Tema: Síntesis de fármacos aromáticos

2020– I
VII
I
 INTRODUCCIÓN
Objetivo de la química farmacéutica
Conocer estrategias de síntesis de fármacos
representativos agrupados según su estructura

Se necesita tener en cuenta la reactividad de

los compuestos orgánicos
Para:
 Su utilización como reactivos
 Desconexiones posibles en la estructura objeto
de síntesis
•Compuestos alifáticos: importancia menor como
agentes terapéuticos

La mayoría de los fármacos:

• Compuestos aromáticos monocíclicos y
policíclicos
Antiparkinsoniano Antiinflamatorio
HO
CH3
HO CH2CH2NH2 i-Bu C
COOH
Dopamina Ibuprofeno H

Antihistamínico
Sulfonamidas antibacterianas

N CH2 Cl S
N H2N SO2NH
CH2CH2N(CH3)2 N
Clopiramina sulfatiazol
DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

1
6 2 Hibridación sp2
5 3 Experimentalmente Enlaces de igual longitud
Estabilidad  1,3,5-ciclohexatrieno
4
benceno NO reacciones de adición

Resonancia

- Compuesto aromático
-Cíclico
- Plano
- Conjugado
anillos conjugados
- Regla de Hückel planos
nº de electrones  6
= 4n+2, n = 0, 1,
 • Compuesto aromático bencenoide

Anillos de benceno fusionados o no

Clasificación
de los
benceno naftaleno antraceno
compuestos
aromáticos CH3 NH2 OH

tolueno anilina fenol

• Compuesto aromático heterocíclico

Anillos aromáticos que contienen heteroátomos

N
N O S
piridina H furano
tiofeno pirr 7
ol
 REACTIVIDAD

Reacciones del benceno

 Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
 Oxidación
 Reducción

9
 SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA (SEAR)

H E
+ E+ + H+

E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2+, CH3CO+

• Benceno: rico en electrones Puede ser atacado por electrófilos

Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitución de uno de los hidrógenos
del anillo por E+
- Mecanismo de la SEAr
NO adición electrófila

+
-H+
E+
+ +
H E H E H E E
10
 Reacciones de SEAr más importantes
X
X2  
1. Halogenación X AlX3
AlX3 X
Halobenceno

NO2 H
HO NO2 + H H O NO2
2. Nitración HNO3 H
H2SO4 H O NO2 NO2

Nitrobenceno

SO3H

3. Sulfonación SO3
H2SO4
A. bencenosulfónico 11
 R
4.
R-X 
Alquilación
de Friedel-  AlX3
Crafts AlX3 R X
Alquilbenceno

O
O C R
5. Acilación
de Friedel- R-C X
Crafts
AlX3
Acilbenceno


AlX3
 12
RC X
• Efecto de los sustituyentes en la
SEAr Se estudian:
- Activación-desactivación del anillo
- Regioselectividad

¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma

posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?
NO2

NH2

Benceno Nitrobenceno Anilina

E+ E+
E+
14
■ Activación y desactivación del anillo aromático

- Sustituyentes o grupos activantes

Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica
ACTIVAN EL ANILLO  facilitan la introducción de
un
nuevo sustituyente

- Sustituyentes o grupos desactivantes

Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO  dificultan la introducción
de un nuevo sustituyente

15
Mecanismos de cesión y atracción: inducción o
■ Clasificación de los sustituyentes

Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-NR3+
-OH
-CF3, -CCl3

Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes

-CN
-NHCOR
-SO3H
-OCOR -COOH, -COOR, -CONHR
-OR -CHO, -COR
Débilmente desactivantes
Débilmente activantes
-X
-R
-Ph

16
Ejercicio

Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente

de reactividad frente a la nitración

Br CH3 NO2
NO2 CH3 Br

NO2 OCH3 Br
1 2 3 4 5 6

Respuesta: 2  4 6  5  3 1

17
• Efecto de los sustituyentes en la SEAr
Se estudian:
- Activación-desactivación del

anillo
- Regioselectividad

¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,

nitrobenceno o anilina?
NO2
Benceno Nitrobenceno
NH2 Anilina

E+ E+
E+
18
Efecto de los sustituyentes sobre la orientación
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes Fuertemente desactivantes
- NH2, -NHR, -NR2 -NO2
-NR3+
-OH
-CF3, -CCl3

Moderadamente activantes Moderadamente desactivantes

-CN
-NHCOR
-SO3H
-OCOR -COOH, -COOR, CONHR
-OR -CHO, -COR

Débilmente activantes
-R
-Ph
Débilmente desactivantes
-X 19
Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los
siguientes compuestos.

CN NH2 CF3 NO2

O
+ +
PPh 3 NMe3

C OCH3 O C CH3

O O

20
Solución

CN NH2 CF3 NO2

O
PPh3 NMe3

COOCH3 OCOCH3

21
  Regioselectividad con varios sustituyentes

- Todos activantes
Varios sustituyentes - Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes

La sustitución está controlada por el carácter activante

El activante más fuerte (o el desactivante más débil)

controla la regioselectividad

22
Ejercicio
¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos

que se muestran a continuación

NH2 NH2 NH2
CH3 NO2

NO2

Respuesta
NH2 NH2 NH2
CH3 NO2

NO2
E+ E+ E+

NH2 NH2 NH2

CH3 NO2

NO2
E E E
23
 REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN

A. REDUCCIÓN DEL BENCENO

1. Hidrogenación
2. Reducción de Birch
3. Hidrogenólisis bencílica

B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS

CADENAS LATERALES

25
A. REDUCCIÓN DEL BENCENO

Ni
1. Hidrogenación + 3 H2
100 at

Na
2. Reducción de Birch

NH3(l)

CH2O CH3
3. Hidrogenólisis bencílica R

H2
+ ROH
Pd/C

26
B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES

CHR2 COOH

KMnO4

27
 SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)

NH2 NN
1. SÍNTESIS HNO2
sal de diazonio

Cl

2. REACCIONES
CuCl
N N
- Reacciones de Sandmeyer Br
CuBr

CuCN
CN

- Sustitución por -I N N I
KI

29
4. Sustitución por -OH

N N OH

H2 O
calor

5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación

N N H

H3PO2

6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio

N N OH
SEar
+ N N OH

30
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo
bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se señalan

Cl Cl

D)
Cl
NO2 Cl

A) C)
Cl Cl
Cl
B)

Cl Cl 31
 Bencilaminas C N

 Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamínicos H1

 uno de los grupos amino está unido a un bencilo

y a un arilo

N CH2 Cl
N
CH2CH2N(CH3)2
Cloropiramina

34
 SÍNTESIS:
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromática
1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N
R2

B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff

[H]
N CH NH CH2

Imina o base de Schiff

35
SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromática

1. XCH2Ar
R1
2. XCH2CH2 N
R2
Ar NH2 Ar N CH2Ar
R1
CH2CH2N

R2
NH2 N CH2 1942. Uno de
los primeros
CH3
CH2CH2 N antiH1
Fenbenzamina
CH3

N CH2

CH2CH2 N
36
Histapirrodina
¡Gracias!