Epilepsia

Epidemiologia

 Prevalencia: 1,5 a 57 casos por 1.000 Hab. (1%

de la población General)
 Crisis Generalizadas: 30-40%
 Crisis Parciales: 45-65 %
 Sexo masculino
 Niveles socioeconómicos bajos
 Edad: más frecuente en la primera década de la
vida y a los 50 años
 Disminuye la esperanza de vida
 Epilepsia - Importancia
 La epilepsia altera, en forma dramática, la
calidad de vida del individuo, se acompaña
de un alto grado de discapacidad y cuando
no es controlada de manera adecuada,
interfiere profundamente con:
– El desempeño laboral
– Escolar
– Social.
ANTIEPILEPTICOS
 Clasificación.

1. Antiepilépticos 2. Nuevos antiepilépticos:

clásicos: - Lamotrigina
– Fenobarbital – Gabapentina
(barbitúrico)
– Vigabatrina
– Primidona
– Tiagabina
– Fenitoína
– Topiramato
– Carbamacepina
– Oxcarbamacepina
– Acido valproico
– Levetiracetam
– Etosuximida
– Felbamato
– Benzodiacepinas.
– Pregabalina
¿DIFERENCIAS?
 Fisiopatología y mecanismo de acción de los
antiepilépticos

 Las neuronas localizadas en el foco epileptogénico sufren

fenómenos de despolarización de membrana, con aparición
de potenciales de acción repetitivos y sostenidos, tanto
durante la crisis como en el intervalo interictal.

 En la génesis de tales fenómenos interviene activamente:

– Glutamato, neurotransmisor excitador que interactúa con
varios tipos de receptores postsinápticos:

– Receptor NMDA (N-metil-D-Aspartato): compuerta para la

entrada de iones sodio y calcio, los cuales contribuyen a la
despolarización sostenida de la membrana celular
 El bloqueo selectivo de los receptores glutaminérgicos es una estrategia
efectiva para el control de la epilepsia:
– NMDA o
– Tipo kainato,
Logra inhibir la generación de potenciales postsinápticos excitadores.
 Otra alternativa para impedir la generación y
diseminación de las descargas:
– hiperpolarizar la neurona mediante la activación de
receptores tipo A para ácido gamma aminobutírico
(receptores GABAA) que permiten el paso de iones de cloro
al interior de la célula, disminuyendo el potencial de reposo y
tornando la membrana menos excitable (hiperpolarizacion
negativa).

 Un efecto similar se obtiene sobre los receptores

GABA tipo B (GABAB), los cuales están ligados a
proteínas G de membrana y al ser activados,
indirectamente promueven la apertura de los canales
para salida de potasio.
 Generación de potenciales postsinápticos inhibidores:
– El neurotransmisor GABA activa dos tipos diferentes de receptores produciendo
entrada de cloro y salida de potasio lo cual hiperpolariza la membrana
haciéndola menos excitable
 Otra forma para controlar las crisis epilépticas consiste en
favorecer la acción de los mecanismos inhibidores normales,
mediados por ácido gamma aminobutírico (GABA).
– Benzodiacepinas y barbitúricos, activan los receptores
GABAA.

 Otra estrategia consiste en aumentar los niveles disponibles de

GABA en la terminal sináptica:
– Vigabatrín, bloquea la enzima GABA transaminasa
(encargada de degradar dicho neurotransmisor)
– Tiagabine, inhibe los procesos de recaptación, aumentando
la disponibilidad de GABA en la sinapsis.

 Se puede tambien incrementar de la eficacia de las sinapsis

gabaérgicas:
– Acido valproico, topiramato y gabapentína.
– Benzodiacepinas, barbitúricos, vigabatrín y tiagabine favorecen la actividad
gabaérgica (aumentando la inhibición de las neuronas que generan las
descargas paroxísticas).
Medicamentos clásicos
 Objetivo del tratamiento farmacológico de la
epilepsia: “Reducir al máximo la frecuencia e
intensidad de las crisis, con el mínimo de efectos
colaterales”.

 Medicamentos como fenobarbital, primidona,

carbamacepina, fenitoína, etosuximida, clonazepam
y ácido valproico, han constituido por décadas
alternativas disponibles en el arsenal terapéutico
neurológico.
 Farmacos antiepilepticos clásicos
Medicamento Mecanismo de acción Indicación
Fenobarbital Receptores GABA Crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas.
Crisis neonatales y estatus epileptico.

Primidona Receptores GABA Crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas

Fenitoina Canales de sodio Crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas.

Estatus epileptico.

Carbamacepina Canales de sodio Crisis parciales y tonicoclonicas generalizadas

Acido valproico Canales de sodio Epilepsias generalizadas y crisis parciales.

Etosuximida Corrientes T de calcio Ausencias.

Clonazepam Receptores GABA Epilepsia mioclonica, sindrome de Lennox-Gastaut,
espasmos infantiles, estatus epileptico.
 Nuevos fármacos
 META ACTUAL: Controlar la enfermedad por completo y sin
efectos farmacológicos adversos.
 Pocas veces alcanzada, entre 25% y 30% de los pacientes son
refractarios a los esquemas tradicionales.
 Con la introducción de nuevos antiepilépticos, muchos de los
enfermos anteriormente intratables AHORA pueden ser
controlados.
 Felbamato, oxcarbacepina, lamotrigina, vigabatrín,
clobazam, gabapentína, topiramato, levetiracetam,
tiagabine, zonisamida y stiripentol.
 Nuevos antiepilépticos
Medicamento Mecanismo de accion

Felbamato Potencia la inhibición mediada por GABA

Bloquea los receptores NMDA

Gabapentin Potencia sinapsis gabaergicas

Vigabatrin Inhibición de la enzima GABA transaminasa

Oxcarbacepina Bloquea canales rapidos de sodio

Lamotrigine Reduce la liberación de glutamato.

Bloquea los canales de sodio

Clobazam Agonista de receptores GABA

Topiramato Antagonista de receptores de kainato y bloquea los

canales de sodio

Tiagabine Inhibidor de la recaptacion de GABA

Mainly: modulation of voltage activated ion channels, potentiation of GABA, and
inhibition of glutamate
 Principal Mechanisms of Action of the New Antiepileptic Drugs
LaRoche S., Helmers S. JAMA, February 4, 2004—Vol 291, No. 5 605
LEVETIRACETAM
 Analogo etilado de Piracetam
 Levetiracetam es enantiómero único,
es (-)-(S)-a-eti8l-2-oxo-1-pirrolidino
acetamida.
Farmacocinetica
 Es rápida y completamente absorbido
después de la administración oral.
 Farmacocinética lineal e invariable en el
tiempo, con baja variabilidad intra e
interpersonal entre 500 mg y 5000 mg.
 Vida media 6 a 8 horas. Aumenta en
ancianos, y en sujetos con función renal
alterada.
 NO produce interacciones farmacocinéticas
con otras drogas.
 Presenta escasa unión a proteínas (< 10 %) y
su volumen de distribución es cercano al
volumen del agua intra y extracelular.
Absorción y Distribución

 Absorción es rápida, peak plasmático 1 hora

después de su administración oral en ayuno.
 La comida no afecta el grado de absorción.
 La biodisponibilidad es de un 100 %.
 Equilibrio farmacológico se alcanza 2 días
después de comenzada la administración oral 2
veces al día.
 Metabolismo y excreción
 No es extensamente metabolizado en humanos.
 Vía de metabolización más importante (24 % de la dosis) es la hidrólisis
enzimática.
 No depende del citocromo P450 hepático, y el 66 % de la dosis es
excretado sin cambios químicos por la orina.
 Los metabolitos de levetiracetam no presentan actividad farmacológica
y son excretados por vía renal (filtración glomerular con reabsorción
tubular parcial).
Interacción entre Levetiracetam y otros
AEDs
 Levetiracetam no altera las concentraciones de otras AEDs, y estas
tampoco influencian la farmacocinética de Levetiracetam: Fenitoína,
carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y
primidona
Anticonceptivos orales
 No tiene influencia en la farmacocinética de Levetiracetam. No existe
alteración de eficacia anticonceptiva y anticonvulsivante.
Digoxina
 No afecta la farmacocinética de digoxina, y esta no tiene influencia sobre
la farmacocinética de Levetiracetam.
Warfarina
 Levetiracetam no afecta la fármaco-cinética de warfarina, ni afecta el
tiempo de protombina. Warfarina no afecta la farmacocinética de
Levetiracetam.
Probenecid
 No afecta la farmacocinética de Levetiracetam.
 Poblaciones especiales
Ancianos
 El clearence disminuye en un 38 % y la vida media aumenta en 2,5
horas en pacientes ancianos respecto de adultos sanos.
Pediátricos
 La seguridad y efectividad de Levetiracetam en pacientes menores de
16 años no ha sido aún establecida.
Insuficiencia renal
 Se reduce la filtración en:
– 40% en pacientes con alteración leve (CLcr= 50-80 ml/min)
– 50% en pacientes con alteración moderada (CLcr= 30-50 ml/min)
– 60% en pacientes con alteración severa (CLcr<30 ml/min).
 Alrededor del 50% de Levetiracetam es removido durante la
hemodiálisis de 4 horas.
 Las dosis deben ser reducidas en pacientes con alteración de la función
renal, y se deben administrar dosis suplementarias después de la
diálisis.
Insuficiencia hepática
 No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática.
 Metanálisis de la eficacia de los nuevos fármacos antiepilépticos

Valoran la respuesta como reducción del número total de crisis superior al

50%

Las OR más altas indican mayor eficacia.

REV NEUROL 2002; 35 (3): 227-230
Arroyo S.
 Mecanismo de acción
Levetiracetam previene selectivamente la hipersincronización del
estallido epileptiforme y la propagación de la actividad convulsiva:

 Bloquea los Canales de Ca++ de alto voltaje, reduciendo en esta

forma el potencial de convulsión.

 Revierte la inhibición de corrientes de Cl-, dependientes de GABA y

Glicina

 Inhibe las corrientes de K+ de rectificación retardada

 En resumen, Levetiracetam tiene una acción selectiva sobre los

patrones anormales de actividad neuronal, actuando por un
mecanismo diferente al de los demás AEDs
Indicaciones y Uso

 Levetiracetam está indicado en los

pacientes adultos con epilepsia, como
terapia concomitante en el tratamiento de
las crisis convulsivas de inicio parcial, con
o sin generalización secundaria.

Contraindicaciones
 Hipersensibilidad
 Precauciones y advertencias
 Si se ha de suprimir la medicación con Levetiracetam se
recomienda retirarlo de forma gradual.
 Pacientes con insuficiencia renal pueden requerir un
ajuste de la dosis.
 No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática leve a moderada.
EMBARAZO
 No debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea
estrictamente necesario.
LACTANCIA
 No se recomienda la lactancia natural durante el
tratamiento.
FENOBARBITAL (PB)

 Ventajas: una toma diaria; muy barato; forma parenteral, que

permite iniciar el tratamiento por vía intravenosa y alcanzar niveles
séricos terapéuticos con rapidez.
 Inconvenientes: cinética desfavorable; es inductor e inducido por
otros, con frecuentes interacciones farmacocinéticas. Efectos
adversos con mucha frecuencia, de tipo excitador con niveles
séricos < 20 mg/L, o de tipo depresor con niveles > 30 mg/L. Puede
afectar las funciones cognitivas en niños tratados crónicamente con
PB.
 FENITOÍNA (PHT)

 Ventajas: eficaz en crisis focales y secundariamente generalizadas

con dos tomas diarias; puede instaurarse de manera rápida con la
forma parenteral.
 Inconvenientes: es el FAE con cinética más desfavorable, dosis
dependiente creciente, y puede pasar de concentraciones
plasmáticas terapéuticas o subterapéuticas a concentraciones
tóxicas por aumentos muy leves de la dosis de fármaco, lo que
obliga a utilizar nomogramas para su adecuada dosificación. Es muy
inductor y muy inducido por numerosos fármacos. Frecuentes
efectos adversos, tanto sobre las funciones cognitivas, como de
tipo cosmético –hipertricosis, hiperplasia gingival–. Con niveles
tóxicos pueden inducir una encefalopatía, con afectación de la
conciencia y convulsiones, que pueden confundirse con ineficacia
del fármaco y motivar el aumento de la dosis de PHT, lo que
empeora más todavía el curso clínico.
PRIMIDONA (PRM)

 Ventajas: características análogas al PB, pero con mejor

tolerabilidad, al parecer porque la propia PRM contrarresta de
algún modo los efectos negativos del PB, principal metabolito del
fármaco. Es eficaz en crisis focales y tonicoclónicas generalizadas,
pero también en algunas crisis mioclónicas. Dos tomas diarias.
 Inconvenientes: cinética desfavorable, por ser inductor e inducido
por otros fármacos, lo que condiciona interacciones. Efectos
adversos similares, pero menos frecuentes que los del PB.
 CARBAMACEPINA (CBZ)
 Ventajas: muy eficaz en crisis focales, con la administración
generalmente de dos tomas diarias.
 Inconvenientes: tres tomas diarias en algunos pacientes, en los que
dos tomas inducen efectos adversos fluctuantes, coincidentes con las
concentraciones máximas de CBZ –mareo, diplopía–. Cinética
desfavorable, con autoinducción de su eliminación en tratamiento
crónico, por lo que debe esperarse un mes para alcanzar el nivel
plasmático estable y poder analizarlo con fiabilidad. Interacciones
muy frecuentes. Metabolito tóxico –epóxido-CBZ– cuya proporción
puede aumentar al asociarlo con algunos FAE, aunque no se
incremente el nivel sérico de CBZ.
 Exantema hasta en 20% de pacientes durante las primeras semanas
de tratamiento. Leucopenia ocasional en tratamiento crónico.
Empeoramiento en algunos niños con epilepsias rolándicas, con
riesgo de inducir estado eléctrico durante el sueño.
VALPROATO (VPA)

 Ventajas: único FAE clásico de amplio espectro, eficaz

potencialmente en todos los tipos de crisis, focales y generalizadas,
en espasmos infantiles del síndrome de West, en crisis mioclónicas
y en el síndrome de Lennox-Gastaut. Dos tomas diarias. Formas
pediátrica y parenteral.
 Inconvenientes: cinética no lineal, dosis dependiente decreciente,
por reducirse la ligazón a las proteínas plasmáticas. Frecuentes
interacciones. Efectos adversos iniciales transitorios –náuseas,
vómitos, dolor abdominal– y efectos a largo plazo –aumento de
peso, trastornos menstruales, alteraciones del cabello, temblor,
fluctuaciones de las transaminasas hepáticas, hiperamonemia y
somnolencia con dosis elevadas.
BENZODIACEPINAS (clobazam CLB,
clonacepam CZP)
 Ventajas: amplio espectro terapéutico, potencialmente eficaces en
todos los tipos de crisis. Dos tomas diarias. Cinética favorable,
escasas interacciones. Forma parenteral del CZP.
 Inconvenientes: eficacia discreta; se deben asociar siempre a los AE
‘mayores’. Desarrollo de tolerancia a los 3-4 meses de su
administración, que no mejora o incluso empeora con el aumento
de la dosis. Frecuentes efectos adversos: sueño, hipotonía
muscular, cansancio, broncorrea, alteraciones de la conducta,
afectación de las funciones cognitivas –especialmente la atención y
la memoria–. Potenciación de los efectos depresores de PB, PRM y
VPA.
 VIGABATRINA (VGB)
 Ventajas: cinética muy favorable. Eficaz en pacientes con crisis focales y en
niños con espasmos del síndrome de West, especialmente en los
condicionados por esclerosis tuberosa. Cómodo en politerapia, porque
sólo induce ligeramente a la PHT, cuyo nivel plasmático reduce en un 25%.
Dos tomas diarias. Forma pediátrica.
 Inconvenientes: aumento de peso y del apetito, especialmente asociado a
VPA; reacciones psicóticas, aunque mucho menos frecuentes de lo que se
consideró al principio. Un efecto adverso grave es la reducción periférica
del campo visual, que se produce en 15,4% de niños y en 22,6% de adultos
que toman VGB, y se detecta todavía en 5,9% de niños y en 16,2% de
adultos que tomaron previamente el fármaco, lo que indica una
reversibilidad del efecto tóxico, al menos en muchos casos. Por esta
problemática, la VGB se debe administrar exclusivamente en niños con
síndrome de West sintomático y en pacientes con crisis focales rebeldes a
los otros fármacos, y realizar periódicamente campimetrías, cuando tienen
edad y capacidad para colaborar.
 LAMOTRIGINA (LTG)
 – Ventajas: amplio espectro, eficaz en crisis focales y generalizadas,
tanto las convulsivas como las no convulsivas (ausencias), aunque
con posibilidad de empeoramiento de algunos pacientes con
epilepsias mioclónicas. Una o dos tomas al día. No induce a otros
FAE ni a los anticonceptivos orales. Eficaz en otras patologías: dolor
neuropático, migraña, estados bipolares.
 – Inconvenientes: debe instaurarse muy lentamente, a lo largo de 8-
10 semanas, para obviar fenómenos de hipersensibilidad cutánea
que, en algunos casos, pueden ser muy graves, y se han
identificado como factores predisponentes: tratamiento
simultáneo con VPA, inicio con dosis altas de LTG y de manera
brusca. La LTG se modifica por fármacos inductores enzimáticos, lo
que modula sensiblemente su dosificación en politerapia y justifica
la existencia de diversas formas de presentación del fármaco.
GABAPENTINA (GBP)

 Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Cinética muy

favorable, sin interacciones farmacocinéticas, muy cómoda cuando
se asocia con otros fármacos, útil en ancianos, que suelen tomar
otros fármacos simultáneamente. Eficaz en otras patologías: dolor
neuropático, estados bipolares, migraña, etc.
 Inconvenientes: cinética dosis dependiente decreciente, lo que
previene de posibles intoxicaciones por sobredosis, pero obliga a
incrementar considerablemente la dosis diaria de GBP, hasta 2.400
mg diarios en niños y 3.600 mg o más en adultos. Tres tomas
diarias. Empeoramiento de las mioclonías.
 TOPIRAMATO (TPM)
 Ventajas: cinética aceptable, con interacciones que tienen poca
repercusión clínica; amplio espectro terapéutico; dos dosis diarias.
Eficaz en otras patologías: dolor neuropático, migraña, estados
bipolares, etc.
 Inconvenientes: introducción lenta, a lo largo de 8 semanas, pare evitar
la repercusión sobre las funciones cognitivas. Durante los 6 primeros
meses de tratamiento, el TPM puede reducir el apetito y el peso
corporal. A medio plazo, parestesias en manos y pies, especialmente en
monoterapia, que pueden mitigarse u obviarse con la ingestión de
muchos líquidos. Con dosis excesivas de TPM o en algunos pacientes
con especial sensibilidad al fármaco, afectación de las funciones
cognitivas, especialmente de la habilidad verbal. A largo plazo, riesgo de
litiasis renal, efecto adverso excepcional, casi exclusivo de personas con
litiasis renal previa.
TIAGABINA (TGB)

 Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales, aprobado

exclusivamente para su utilización en politerapia, con buena
tolerabilidad a corto y a largo plazo.
 Inconvenientes: para mejorar la tolerabilidad inicial sobre SNC debe
introducirse lentamente, durante 8 semanas. Tres tomas diarias.
Riesgo de inducir estado no convulsivos. No hay forma pediátrica.
 OXCARBACEPINA (OXC)
 – Ventajas: eficaz en pacientes con crisis focales. Induce exantemas
con mucho menos frecuencia que CBZ, a la que incluso puede
sustituir en muchos casos cuando produce esos síntomas de
hipersensibilidad. Por esto y por su cinética más favorable, puede
introducirse con más rapidez que la CBZ, y se maneja mejor en
politerapia, al tener menor capacidad para interaccionar con otros
fármacos. No produce leucopenia. Dos tomas diarias. Forma
pediátrica.
 – Inconvenientes: ocasionalmente produce hiponatremia, que es
excepcional en niños, lo que hace recomendable el control del
sodio plasmático en algunos pacientes, especialmente en los
ancianos. Exantema en 5-10% de casos. Aunque tiene menos
interacciones que la CBZ, reduce también la eficacia de los
anticonceptivos orales.
LEVETIRACETAM (LEV)

 Ventajas: es el FAE con la cinética más próxima a la ideal. No induce

ni se induce por otros fármacos, tampoco por los anticonceptivos
orales, lo que permite su cómoda utilización en politerapia. Buena
tolerabilidad. Indicada, de momento, en pacientes mayores de 16
años con crisis focales de cualquier tipo. Parece eficaz en crisis
mioclónicas y en otros tipos de crisis. Dos tomas diarias. Efectos
estimulantes en algunos casos.
 Inconvenientes:puede ocasionar somnolencia inicial, por lo que
debe ajustarse la dosis a lo largo de 2-3 semanas hasta alcanzar la
dosis total. No hay forma pediátrica.
 Resumen: aportes de los nuevos FAE:
– Mejor conocimiento de la fisiopatología intrínseca de las
crisis epilépticas y de los mecanismos y lugares de acción
de los FAE.
– Cinética bastante más favorable que la de los FAE clásicos.
– Eficacia en algunos pacientes rebeldes a los FAE clásicos.
– Mejor control clínico de algunos síndromes epilépticos
concretos: síndrome de West (VGB, TPM), epilepsias
mioclónicas (TPM, LEV), síndrome de Dravet (TPM),
síndrome de Lennox-Gastaut (LTG, TPM, LEV) y epilepsias
fotosensibles (LEV).
– Mejor tolerabilidad, en general, que la de FAE clásicos.
 Bibliografía
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