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El documento trata sobre los métodos para la obtención de moléculas quirales de forma enantioméricamente pura. Desde finales del siglo XIX ha sido un gran reto sintetizar moléculas quirales de forma estereoselectiva. Se han desarrollado varios métodos como la síntesis asimétrica, la biocatálisis, métodos resolutivos y físicos. Recientemente se han logrado avances significativos gracias a la síntesis asimétrica, catalizadores quirales y la utilización de enz
El documento trata sobre los métodos para la obtención de moléculas quirales de forma enantioméricamente pura. Desde finales del siglo XIX ha sido un gran reto sintetizar moléculas quirales de forma estereoselectiva. Se han desarrollado varios métodos como la síntesis asimétrica, la biocatálisis, métodos resolutivos y físicos. Recientemente se han logrado avances significativos gracias a la síntesis asimétrica, catalizadores quirales y la utilización de enz
El documento trata sobre los métodos para la obtención de moléculas quirales de forma enantioméricamente pura. Desde finales del siglo XIX ha sido un gran reto sintetizar moléculas quirales de forma estereoselectiva. Se han desarrollado varios métodos como la síntesis asimétrica, la biocatálisis, métodos resolutivos y físicos. Recientemente se han logrado avances significativos gracias a la síntesis asimétrica, catalizadores quirales y la utilización de enz
enantiomricamente pura ha permanecido extremadamente limitada hasta muy recientemente. Desde finales del siglo XIX, la sntesis de molculas quirales de forma estereoselectiva ha constituido un reto sinttico de gran magnitud Sntesis asimtrica Una sntesis asimtrica se puede definir como una transformacin en la cual una unidad aquiral, en un conjunto de molculas de sustrato, se convierte en una unidad quiral de forma que los posibles estereoismeros se obtienen en cantidades desiguales. Antiartritico Penicilamina S Mutageno Antiartritico Penicilamina R S Limoneno Sabor a limn S H Limoneno Sabor a limn R S H H Sabor a naranja Talidomida Sedante R Talidomida Sedante Teratogeno R S Antinflamatorio y analgsico Naproxeno Hepatotxico
R S 200 veces ms dulce que el azcar S,S Aspartame
Amargo 200 veces ms dulce que el azcar R,R S,S Aspartame
Chem. Rev. 2006, 106, 27342793
0 2 4 6 8 10 12 14 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 M o l e c u l e s
Pure enantiomer Racemate Compuestos Enantiopuros Biocatlisis Mtodos Resolutivos Mtodos Sintticos Mtodos Fsicos y Qumicos Mtodos Qumicos Acervo de Quiralidad Sntesis Asimtrica -Cristalizacin diastereomrica -Resolucin Dutch -Resolucin dinmica -Cromatografa -Auxiliares quirales -Catalizadores quirales con metales -Organocatlisis -Amino cidos -Carbohidratos -Terpenos -Enzimas -Clulas ntegras -Fermentaciones Cristalizacin diastereomrica Catlisis Resolucin cintica dinmica S R S s P R P S K B K B Rapida Lenta S S , S R = Sustratos P S , P R = Productos Inversion Ki Naproxeno CH 2 NH 2 C 8 H 17 OH H H HO OH H OH H CH 2 OH O (S) O O O (R) O OH + O O OH NOG (0.5 equiv) MeOH Cristales 1) NaOH 140C, H 2 O 2) HCl CH 2 NH 2 C 8 H 17 OH H H HO OH H OH H CH 2 OH O (S) O O O (S) O OH CH 2 NH 2 C 8 H 17 OH H H HO OH H OH H CH 2 OH + Cl CH 2 NH 2 C 8 H 17 OH H H HO OH H OH H CH 2 OH Cl CH 2 NHC 8 H 17 OH H H HO OH H OH H CH 2 OH HCl NaOH rac NOG 44-46% Resolucin cintica dinamica Mtodos no enzimticos Auxiliares quirales Catalizadores quirales
Mtodos Enzimticos
Reacciones de esterificacin e hidrlisis Catlisis con rutenio y enzimas Uso de otros metales de transicin y enzimas
Auxiliares quirales R R X X O O Epimerizacin R Nu O R Nu O Mayoritario Rapido Lenta Nu Nu Br O CO 2 Me Ph O R 1 R 2 R 3 NH 2 R 4 + TBAI, DIEA CH 3 CN o CH 2 Cl 2 O CO 2 Me Ph O R 1 R 2 R 3 H N R 4 -Halo cidos Catalizadores Quirales Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2816. Reacciones de Hidrolisis Reacciones de reduccin biocataltica Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 253 Catlisis con Enzimas y otros Metales Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4331 Ph Ph Ph Ph Ph Ru OC OC X X = Cl, Br Ph H N Ph Ph Ph Ru OC OC Cl Ph O Ph Ph Ph Ru OC OC Cl Catalisis con Rutenio Estable al aire, reciclable, activo a temperatura ambiente
R R' OH R R' OH Catalizador de racemizacin R R' OAc R R' OAc Lipasa donador de acilo Subtilisina donador de acilo Enantimero (R) Enantimero (S) Resolucin Cintica Dinmica de alcoholes secundarios con Novozym 435 y complejos de Rutenio Catalizadores con Metales Organocatalis Auxiliar quiral Compuesto enantiopuro unido a un sustrato para influenciar la estereoqumica de la reaccin en curso.
CONTRAS Se requiere cierto grupo funcional para unirse al auxiliar Etapas sintticas adicionales Cantidades estequiomtricas de auxiliar PROS Auxiliares quirales nico mtodo estereoselectivo disponible. Altamente confiable Alto nivel de predictibilidad En caso selectividad imperfecta se puede enriquecer al diastereomero. Gnas, Y.; Glorius, F. Synthesis, 2006, 1899 Generalidades Algunos ejemplos de auxiliares quirales Modo de Activacin Nature 489, 278281 Organocatalizadores Ph Ph NO 2 Ph NO 2 O O Ph + t-BuO N H N H Ph S O Ph NH 2 R CH 2 Cl 2 48h ta. cat. 15% mol ee 90-95% Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1355 Organocatalizadores N N S CF 3 F 3 C H H Compuesto quiral Base H Nu R H X Tiourea Bifuncional Intermediaros para la biosntesis del colesterol
Rev. Soc. Qum. Mx. 2004, 48 Sntesis quimioenzimtica Synlett 2008, 2869-2873. OCH 3 OH O OCH 3 O O O N H O O O OCH 3 OH N H OH O OCH 3 OH N H O O OCH 3 O O O H 2 N OCH 3 OH Lipasa B de Candida antarctica 2-metil-2-butanol, 30C, 48 h Lipasa B de Candida antarctica 2-metil-2-butanol, 30C, 48 h H 2 N OCH 3 OH PhCH 2 CO 2 H DMAP, DCC CH 2 Cl 2 PhCH 2 CO 2 H DMAP, DCC CH 2 Cl 2 N H 88% 70% 78% 76% 96% Aceite de Ricino KOH 0.2% 85% 1 2 Fenilacetlrinvanil Rinvanil MeOH reflujo, 1 h CH 2 Cl 2 Rend. global 58%