Transplante de Clulas Madre/Transplants of Mother Cells

Fubdacin Ana_Vasquez ( 2007)[ http://fundacionannavazquez.wordpress.com/transplante-de-celulas-madre/

Las clulas madre (troncales) son clulas inmaduras del cuerpo que actan como una masa iniciadora debido a que pueden hacer copias idnticas de s mismas. Esto mantiene una provisin constante de clulas iniciadoras listas para madurar dentro de varias cap]as distintasinterna, media o externade tejido en respuesta a las necesidades del cuerpo. Las clulas madre maduran dentro de estas capas, reemplazando a clulas envejecidas o daadas en sus tejidos respectivos del cuerpo. Una vez que ellas maduran, las clulas madre pierden la habilidad de duplicarse a s mismas.

Las clulas madre (troncales) de la sangre, conocidas como clulas madre hematopoyticas, residen principalmente en la mdula sea, la porcin interior esponjosa de los huesos. Estas clulas iniciadoras reabastecen tres tipos de clulas sanguneas: eritrocitos, comnmente conocidos como glbulos rojos; plaquetas, tambin conocidas como clulas coaguladoras de la sangre; y leucocitos, los glbulos blancos del sistema inmunolgico. Cuando el cuerpo necesita reemplazar glbulos rojos, plaquetas para la coagulacin de la sangre o clulas inmunes, las clulas madre localizadas en la mdula sea maduran en un proceso conocido como hematopoyesis. La hematopoyesis contina ocurriendo constantemente en el cuerpo humano, pero ciertas condiciones requieren una actividad incrementada. Por ejemplo, cuando una persona se muda a un lugar de gran altitud o intenta recuperarse de un sangrado grave, nmeros incrementados de clulas madre deben movilizarse de la mdula sea hacia adentro del torrente sanguneo.

Las clulas inmunestambin conocidas como glbulos blancos o linfocitossalen de la mdula sea cuando son an inmaduras y ellas migran a travs del torrente sanguneo en su camino al timo y a otros rganos linfoides. Durante su viaje, ellas maduran y se convierten en clulas especializadas T B del sistema inmunolgico. Otros componentes sanguneos, como los glbulos rojos, maduran completamente en la mdula sea antes de ser liberados a la sangre. En general, en cualquier momento dado, hay una clula madre sangunea circulando en el torrente sanguneo de una persona por cada 100 presentes en la mdula sea. Aunque no se entiende precisamente la manera en que el cuerpo hace seales solicitando que ms clulas madre de la sangre se movilicen fuera de la mdula sea, los cientficos estn estudiando algunos factores que parecen incrementar la tasa de liberacin.

En los pacientes con cnceres de la sangre tales como el mieloma, la leucemia o el linfoma, la quimioterapia y la radiacin que destruyen clulas malignas tambin destruyen a la mdula sea sana y a sus residentes, las clulas madre (troncales) de la sangre. Ya sea que el cncer empiece en la mdula sea misma o en los rganos linfoides u otros rganos, el tratamiento contra el cncer puede reducir la mayora de la reserva del cuerpo de clulas madre formadoras de sangre. An los pacientes con enfermedades no cancerosas de la sangre pueden desarrollar una escasez de clulas madre de la sangre, como ocurre en las anemias o trastornos inmunes que ponen en peligro la vida. En todos estos casos, un trasplante de clulas madre de la sangre puede restaurar la hematopoyesis normal. Los trasplantes hematopoyticos o de clulas madre de la sangre tambin se conocen como trasplantes de mdula sea o trasplantes de clulas madre sanguneas perifricas, dependiendo de la localizacin del sitio de recoleccin de las clulas madre.

Para minimizar cualquier dao a las clulas madre (troncales) de la sangre proveniente del tratamiento para el cncer, estas clulas madre de la mdula sea se remueven y se preservan antes de que los pacientes reciban quimioterapia. Las clulas madre entonces se reinfunden en el (la) paciente despus de la quimioterapia, en donde ellas migran a la mdula sea y empiezan a producir nuevas clulas sanguneas. A los pacientes con mieloma mltiple as como linfoma no de Hodgkin y de Hodgkin se les puede ofrecer esta tcnica como parte de su tratamiento.

Una vez colectadas, las clulas madre (troncales) por lo general se infunden inmediatamente al (a la) paciente, en donde ellas migran a la mdula sea y se establecen o se injertan. Una vez ah, las clulas madre pueden repoblar el torrente sanguneo con glbulos rojos normales y clulas inmunes que rescatan al (a la) paciente. Para algunos tipos de cncer, esta proeza es curativa. Alternativamente, se recolectan las clulas madre de una fuente donadora y son criopreservadas, lo cual significa que se congelan en nitrgeno lquido. En un momento posterior, ellas se pueden descongelar e infundir en un(a) paciente.

El xito de un trasplante de clulas madre (troncales) de la sangre depende de las interacciones de los marcadores en la superficie de todas las clulas del cuerpo, incluyendo las clulas inmunes tanto del paciente como del donador. Normalmente, todas las clulas del cuerpo del paciente coexisten pacficamente en un estado conocido como autotolerancia debido a que todas ellas portan las mismas protenas automarcadoras. Estas protenas tambin se conocen como antgenos debido a que, si ellas se introducen a un nuevo ambiente, son capaces de estimular una reaccin inmune poderosa. Esto es lo que ocurre cuando una preparacin de clulas madre de la sangre con antgenos extraos es trasplantada en un(a) paciente cuyos antgenos de lo propio son muy diferentes.

Los trasplantes de clulas madre (troncales) de la sangre donadas traen consigo sus propios antgenos distintivos de lo propio. El sistema inmunolgico del (de la) paciente, el cual es conocido como husped, detecta que estos antgenos no hacen juego o son extraos. Esto provoca que las clulas inmunes del paciente ataquen a las clulas donadas (trasplantadas), las cuales se conocen como un injerto y este asalto puede conducir al rechazo del trasplante por parte del paciente (husped vs. injerto). Sin embargo, ms frecuentemente, algunas clulas inmunes donadoras maduras que se mezclan entre las clulas madre de la sangre trasplantadas reconocen a los antgenos en las clulas del cuerpo del paciente (husped) como extraos. Esto causa que el trasplante ataque a los tejidos y rganos del (de la) paciente. El resultado es enfermedad de injerto vs. husped, la cual puede ser muy grave.

El xito en el trasplante de clulas madre (troncales) de la sangre depende de encontrar un apareamiento compatible de los antgenos en las clulas y tejidos del (de la) donador(a) con aqullos del (de la) paciente. En la mayora de los casos, esto significa encontrar juegos que sean levemente diferentes, pero no demasiado diferentes. Los donadores no necesitan estar relacionados con el paciente, pero ellos deben tener una cantidad razonable de compatibilidad. Una prueba de la sangre conocida como tipificacin de tejido (tissue typing) se utiliza para encontrar buenas combinaciones. Cuando los pacientes donan sus propias clulas madre (autlogos), los antgenos de lo propio encuentran antgenos de lo propio y hay la suficiente similaridad para disminuir el riesgo de guerra de parte de las clulas inmunes. Las mismas ventajas estn asociadas con los trasplantes singnicos (de gemelos idnticos), aunque pocos pacientes tienen gemelos idnticos. En la mayora de los casos, el trasplante es alognico, lo cual significa que las clulas madre formadoras de sangre provienen de un donador extrao. Estos trasplantes contendrn antgenos que son algo similares pero no idnticosa aqullos de los del (de la) paciente.

El nombre cientfico para los antgenos de lo propio es protenas del complejo mayor de histocompatibilidad (major histocompatibility complex [MHC] proteins) y cada persona porta un juego nico en su gnero. Para complicar las cosas an ms, cuando estas protenas del complejo MHC marcan la superficie de las clulas inmunes conocidas como leucocitos, los antgenos se denominan antgenos leucocitarios humanos o antgenos de leucocito humano (human leukocyte antigens o HLAs). Debido a que los leucocitos son las clulas utilizadas para la tipificacin de tejidos, los antgenos HLAs son lo que los clnicos utilizan para encontrar combinaciones razonables para sus pacientes. Ya sea que se les llame protenas del complejo MHC o antgenos HLAs, todas son la misma cosaantgenos de lo propio. Los tcnicos remueven los leucocitos humanos de la sangre de donadores potenciales y determinan cules marcadores HLA estn presentes.

Los genes para los antgenos de lo propio se transmiten de una generacin a la siguiente en una agrupacin conocida como haplotipo. Un haplotipo es una combinacin de genesalelos HLA, por ejemploque se localizan agrupados muy cercanamente en el mismo cromosoma y tienden a ser heredados juntos como una transaccin completa. Los alelos son genes que vienen en muchas variedades, todos los cuales funcionan razonablemente bien para elaborar la protena relacionada.

Seis genes importantes para los antgenos leucocitarios humanos son aportados por cada uno de los padres. De esa manera, cada persona hereda un juego doble de seis genes principales que producen seis antgenos correspondientes principales, HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ y -DR. Debido a que existen tantas como 20 variedades para cada uno de estos genes productores de HLA en diferentes individuos, el total posible de antgenos leucocitarios humanos que pueden marcar lo propio y desencadenar una respuesta inmune llega a casi 10,000!

Algunos antgenos de lo propio del donador son ms antignicos que otros, lo cual significa que ellos son mejores para desencadenar una reaccin inmune no deseada en el paciente que recibe el trasplante. Estudiando casos exitosos de trasplantes de clulas madre (troncales) de la sangre, los mdicos han identificado los tres antgenos ms importantes que se deben aparear cuando se elige a donadores extraos para un trasplante. El aparear estos antgenos ayuda a minimizar las probabilidades de que se presenten ataques de injerto vs. husped o de husped vs. injerto. Los antgenos son HLA-A, HLA-B y HLA-DR.

Un apareamiento ideal de antgeno 6:6, conocido como un apareamiento clnico, significa que ambos juegos de los tres antgenos leucocitarios humanos heredados ms importantes en el donador se aparean perfectamente con aqullos en las clulas del cuerpo (e inmunes) en el paciente. En el dibujo o representacin grfica, slo el Nio E servira como un donador con apareamiento clnico 6:6 para el Nio A; una hermana tiene una falta de apareamiento total; los otros hermanos y ambos padres seran haplo-idnticos debido a que slo uno de sus dos haplotipos heredados se aparean con los del Nio A.

Debido a que ciertos haplotipos son heredados entre los hermanos ms frecuentemente que lo simplemente esperado al azar, hay de un 25 a un 30 por ciento de probabilidad de encontrar un apareamiento 6:6 en una familia. Si un antgeno es mal apareado, es un apareamiento 5:6, lo cual los clnicos aceptarn debido a que aumenta las probabilidades de encontrar a un donador. Cuando los mdicos aceptan un apareamiento 4:6, la probabilidad de encontrar un donador aumenta an ms. A medida que el nmero de los apareamientos de antgeno HLA disminuye entre los donadores y receptores, las probabilidades de encontrar un donador aumentan:

Apareamiento de antgeno Apareamiento de 6 antgenos Apareamiento de 5 antgenos Apareamiento de 4 antgenos Apareamiento de 3 antgenos

Porcentaje de probabilidad de encontrar a un donador: 25-30% 40-50% 50-60% >90%

Ms de un 90 por ciento de pacientes pueden encontrar a un donador haplo-idntico si ellos estn dispuestos a aceptar un apareamiento de 3 antgenos. Algunas veces es mdicamente necesario, como cuando pacientes gravemente enfermos no pueden esperar los varios meses que puede tomar para encontrar a un donador apareado con 4, 5 6 antgenos. Los pacientes que aceptan un apareamiento haplo-idntico con 3 antgenos tambin aceptan un riesgo grave de sufrir un ataque de clulas inmunes en sus tejidos por parte del trasplante (enfermedad injerto vs. husped) o de que su cuerpo rechace el trasplante (husped vs. injerto).

Los trasplantes haplo-idnticos pueden proporcionar un posible beneficio. Ellos pueden permitir que ocurra un ataque sobre el cncer. Un efecto de injerto vs. tumor o injerto vs. leucemia ocurre cuando las clulas inmunes maduras de un(a) donador(a) vienen tambin con las clulas madre (troncales) en el trasplante y estas clulas inmunes reconocen y atacan como extraas a las clulas cancerosas encontradas en el cuerpo del paciente. Este fenmeno ayuda a prevenir una recada y, en algunos cnceres, puede hasta ser curativo. Para estimular este efecto de injerto vs. tumor, se les proporciona a los pacientes algunas veces una infusin de clulas inmunes (glbulos blancos) haplo-idnticas de un donador junto con el trasplante de clulas madre. Un riesgo con los trasplantes haplo-idnticos es que permiten que ocurra un ataque contra los tejidos del paciente. Esto puede ocurrir cuando las clulas inmunes maduras de un donador, conocidas como clulas T, contaminan el injerto de clulas madre. Para minimizar este riesgo, los investigadores algunas veces reducen por completo todas las clulas T del trasplante, dejando al injerto con clulas madre solamente. Aunque esto puede minimizar la probabilidad de una enfermedad de injerto vs. husped, tambin reduce la habilidad del trasplante de atacar cualquier clula cancerosa rezagada. Una opcin alternativa es que el mdico prescriba medicamentos esteroides al paciente previo al trasplante y despus de ste. Esto ayuda a prevenir una enfermedad de injerto vs. husped y al mismo tiempo deja disponibles a las clulas T para la accin de injerto vs. tumor.

Una alternativa a un trasplante haplo-idntico entre individuos relacionados es un trasplante apareado entre individuos que no son familiares. Para los pacientes japoneses, debido a que su geografa de islas aumenta la probabilidad de matrimonio dentro de un grupo de genes limitados, las probabilidades de encontrar un apareamiento clnico 6:6 son mejores que para los pacientes en grupos de genes mayores. Claro, mucho depende de obtener suficientes donadores. Como los caucsicos norteamericanos, los pacientes afroamericanos y asiticos forman parte de un grupo de genes grande, pero ellos tienen una representacin baja en el grupo de donadores y slo tienen una probabilidad de un 50 por ciento de encontrar un apareamiento clnico 6:6. Entre los diferentes grupos tnicos, la probabilidad de encontrar un apareamiento 6:6 es, de mayor a menor, japons (99%), caucsico norteamericano (93%), afro-americano y asitico (50%).

Antes de recibir trasplantes alognicosel tipo ms comnlos pacientes con cnceres de la sangre deben someterse a un rgimen de acondicionamiento de quimioterapia o radiacin de dosis alta para destruir cualquier clula cancerosa residente, suprimir el sistema inmunolgico del paciente y dejar un ambiente libre de enfermedad en el cual nuevas clulas madre (troncales) de la sangre saludables se puedan infundir. Conocido como mieloablacin, el rgimen prepara al paciente para aceptar un injerto extrao sin activar un ataque severo en el paciente por el trasplante (enfermedad de injerto vs. husped).

Debido a que muchos pacientes no pueden resistir la mieloablacin, los investigadores clnicos estn estudiando la viabilidad de regmenes no mieloablativos de intensidad reducida. Antes de infundir las clulas madre (troncales) formadoras de sangre donadas, el paciente recibe quimioterapia y/o radioterapia de dosis baja o de dosis estndar. Despus de ello, se le administra al (a la) paciente frmacos (medicamentos) esteroides inmunosupresores para ayudar a prevenir que el cuerpo rechace el trasplante. Algunas veces el paciente tambin recibe una infusin de clulas inmunes donadas (glbulos blancos del mismo donador que proporcion las clulas madre) para aumentar el ataque del injerto sobre el cncer del paciente (beneficio de injerto vs. tumor). Este enfoque es nuevo, por lo que los investigadores clnicos no tienen datos extensos sobre su efectividad. La enfermedad de injerto contra el husped ocurre algunas veces. Hasta el momento, las tasas de enfermedad de injerto vs. husped utilizando este enfoque son similares a aqullas despus de los regmenes de acondicionamiento con dosis altas, pero el inicio frecuentemente se retrasa por semanas y meses. Las compaas de seguros y los administradores de Medicare, que consideran a los trasplantes con intensidad reducida como experimentales, frecuentemente no los cubren.

Las clulas madre (troncales) de la sangre se extraen ms frecuentemente de la sangre perifrica de los donadores y ocasionalmente de su mdula sea. Debido a que hay significativamente menos clulas madre en la sangre perifrica que en la mdula sea, los mdicos preparan a los donadores de sangre perifrica inyectndolos con una serie de factores de crecimiento para movilizar a las clulas madre sanguneas contenidas en su mdula sea hacia su torrente sanguneo. Esto incrementa la concentracin de clulas madre sanguneas de 10 a 100 veces en la sangre perifrica. Si las clulas madre se recolectan de la mdula sea, el donador se somete a anestesia general. En un procedimiento que toma alrededor de una hora, se remueve la mdula a travs de una jeringa grande insertada en los huesos plvicos del (de la) donador(a) y se procesa para remover sangre y fragmentos de hueso. Despus de que se complete la recoleccin, se le puede proporcionar al donador una transfusin de sus propios glbulos rojos de las unidades de sangre que haban sido autodonadas una semana antes.

Las enfermeras recolectan clulas madre (troncales) sanguneas de la sangre perifrica de un(a) donador(a) utilizando un proceso conocido como afresis. Este proceso involucra la remocin de sangre completa del donador. A medida que se extrae la sangre del donador, las clulas madre circulantes (y algunas veces clulas inmunes maduras) se extraen. Una mquina tipo centrfuga entonces separa los componentes. La sangre misma, menos las clulas madre, se regresa al donador. La afresis no requiere anestesia pero puede tomar varias horas.

Como los donadores alognicos, los pacientes que donan su propia sangre perifrica para un trasplante autlogo de clulas madre (troncales), as como los gemelos idnticos realizando una donacin singnica, reciben inyecciones de factor de crecimiento antes de recolectar por afresis. Esto amplifica el nmero de clulas madre de la sangre en el torrente sanguneo. Casi todos los trasplantes autlogos/singnicos ahora son tomados de sangre perifrica. Claro, el paciente tambin recibir quimioterapia de dosis alta antes de que sus clulas madre autodonadas sean reinfundidas. Algunos estudios clnicos hasta repiten el procedimiento dos veces para estos trasplantes autlogos, para que as la quimioterapia de dosis alta sea seguida por un trasplante autodonado dos veces. Este protocolo clnico consecutivo se conoce como un trasplante en tndem.

Las clulas madre (troncales) ms primitivas del cuerpo humano se forman en el saco vitelino fetal y se movilizan al hgado fetal antes de entrar a la mdula sea del beb durante el tercer trimestre del embarazo. Cuando nace un beb, la placenta y el cordn umbilical an contienen una provisin rica de clulas madre inmaduras en el proceso mismo de migracin. Estas clulas madre son capaces de reconstruir todos los tres tipos de clulas sanguneas en el cuerpo (glbulos rojos, clulas inmunes y plaquetas). Primero utilizado en 1989 para ayudar a los nios con leucemia, los trasplantes de sangre de cordn umbilical tambin han comprobado ser efectivos para adultos.

La sangre del cordn umbilical y placentaria se recupera en un procedimiento individual inmediatamente despus de que un beb nace. Las enfermeras remueven la mayora de los glbulos rojos y el plasma (los cuales no son necesarios para el trasplante) y concentran las clulas madre inmunes. Entonces, ellas aaden un agente para proteger a estas clulas del dao durante el almacenamiento a temperaturas extremadamente bajas. Esto ayuda a asegurar que suficientes clulas madre formadoras de sangre sean criopreservadas con xito para la infusin ms tarde en un(a) paciente.

Los estudios clnicos que utilizan unidades de sangre de cordn umbilical de dos diferentes donadores para incrementar el nmero de clulas madre infundidas en un trasplante individual muestran que las clulas de una unidad pueden dominar a la otra, aunque ambas pueden atacar al sistema inmunolgico del husped. Este fenmeno, el cual parece facilitar el injerto y estimular la tasa de hematopoyesis, es el tema de investigacin en progreso.

Para muchos pacientes que estn en espera de ser apareados con un donador apropiado o para aqullos que no pueden encontrar uno, la sangre de cordn umbilical es ahora una alternativa fcilmente disponible y fcil de almacenarse. An con 1 2 fallas de apareamiento de antgenos, los trasplantes de sangre de cordn umbilical tienen xito en un mayor porcentaje de casos que lo que ocurre con trasplantes de mdula sea igualmente mal apareados. Este descubrimiento aumenta grandemente las opciones de trasplante para las minoras que tienen una baja representacin en el grupo conjunto de donadores. Y la sangre del cordn umbilical es improbable que albergue un virus conocido como el citomegalovirus que puede causar infecciones que ponen en peligro la vida y que contamina alrededor de un 10 por ciento de las donaciones de mdula sea. Por otro lado, hay un riesgo leve de que las clulas maternales o enfermedad gentica en el beb podran contaminar la donacin de sangre del cordn umbilical. Y los trasplantes de cordn umbilical contienen slo alrededor de 1/10 del nmero de clulas que se pueden recolectar de un trasplante de mdula sea. Otra preocupacin es que los trasplantes de sangre de cordn umbilical requieren ms tiempo para que agarren en la mdula sea del receptor, dejando al paciente vulnerable a la infeccin por un periodo ms extenso de tiempo.

Los investigadores estn investigando diferentes mtodos ex vivo para amplificar y acumular clulas madre hematopoyticas. Si tienen xito, estos enfoques, junto con un uso incrementado de placentas y cordones umbilicales como donadores, ofrecern nueva esperanza para los pacientes que no pueden encontrar un apareamiento HLA cercano.

Las nuevas clulas trasplantadas se dirigen hacia su residencia, la mdula sea, se injertan y despus empiezan a producir nuevas clulas sanguneas saludables. Las clulas madre (troncales) sanguneas perifricas por lo general restauran la mdula sea en alrededor de dos semanas pero pueden tomar hasta cinco semanas si las clulas madre provienen de la mdula sea misma. El restaurar la funcin inmune completa puede tomar varios meses en trasplantes autlogos y de uno a dos aos en trasplantes alognicos. Durante la recuperacin del paciente, los mdicos pueden determinar si el cncer ha regresado tomando muestras de sangre o aspirando cantidades pequeas de mdula sea a travs de una aguja para biopsia.