Introducción

La diabetes mellitus (DM) está reconocida como uno de los mayores problemas de salud del mundo con
inmensas consecuencias sociales y económicas debido a la carga cada vez mayor de nuevos casos. En el año
2022 se cumplió el centenario del descubrimiento de la insulina en Toronto, Canadá. En el siglo siguiente, se
lograron grandes avances en la comprensión de esta enfermedad omnipresente, pero todavía no hay cura para
la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y hay pocas esperanzas de que la mayoría de las personas con diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) puedan revertirla su condición. La palabra diabetes significa "correr a través" o "un
sifón" en griego, y la condición ha sido reconocida desde la época de los antiguos egipcios. Mellitus (de las
raíces latinas y griegas de “miel”) se añadió más tarde al nombre de este trastorno cuando se apreció que la
orina de los diabéticos tenía un sabor dulce .Se ha producido una epidemia de DM2 en todo el mundo, que
afecta especialmente a los países en desarrollo y a los inmigrantes de estos países a las sociedades
industrializadas. La DM2 es más prevalente en personas de nivel socioeconómico más bajo y su prevalencia.

El descubrimiento de la insulina en 1922 está acreditado a Frederick Banting (arriba a la derecha) y Charles
Best (un estudiante de medicina, arriba a la izquierda), supervisado por JJR MacLeod y asistido por James
Collip. El trabajo se llevó a cabo en la Universidad de Toronto.Un niño de 3 años con diabetes mellitus tipo 1,
fotografiado en 1922, antes de que estuviera disponible el tratamiento con insulina. El único tratamiento
entonces era una dieta de "hambruna"; los pacientes rara vez sobrevivieron más de 2 años. El mismo niño que
se ve en la figura en 1923 después de que el tratamiento con insulina estuvo disponible tras su descubrimiento
por parte del grupo de Toronto. El efecto de esta nueva terapia fue "milagroso". Un niño de 3 años con
diabetes mellitus tipo 1, fotografiado en 1922, antes de que estuviera disponible el tratamiento con insulina. El
único tratamiento entonces era una dieta de "hambruna"; los pacientes rara vez sobrevivieron más de 2 años.

está aumentando más rápidamente en los países de ingresos bajos y medios. Entre la población de EE. UU.,
las estimaciones crudas de la prevalencia de diabetes para 2019 estiman que el 8,7% de la población tiene
diabetes. La prevalencia es mayor entre los indios americanos y los nativos de Alaska (14,5%), seguidos por
los negros no hispanos (12,1%), las personas de origen hispano (11,8%), los asiáticos no hispanos (9,5%) y
los blancos no hispanos (7,4%). %). Según un estudio poblacional, al 0,5% de los adultos estadounidenses se
les había diagnosticado DM1, mientras que al 8,5% se les había diagnosticado DM2. En 2019, la prevalencia
de diabetes en el Reino Unido era del 7% de la población, pero habrá aumentado desde entonces.

La incidencia de DM1 difiere enormemente entre poblaciones. La tasa de incidencia mundial se estima en 15
por 100.000 personas, con tasas de incidencia particularmente altas en Finlandia, Suecia y Arabia Saudita.
Hay una preponderancia masculina (relación hombre-mujer 1,8:1). Hay picos de incidencia antes de la edad
escolar y alrededor de la pubertad, siendo el diagnóstico más frecuente en los meses de primavera e invierno.
Los datos de modelos en niños estadounidenses menores de 20 años mostraron que la incidencia general de
DM1 para el período 2002–2015 aumentó significativamente al igual que, quizás de manera más alarmante, la
DM2. Los costos personales y para la sociedad de la diabetes son muy altos. De cada 4 dólares en salud en
EE.UU.costos, se gasta $1 en el cuidado de personas con diabetes. Cada año se gastan 237 mil millones de
dólares en atención médica directa. y 90 mil millones de dólares por reducción de la productividad. ElEl
Reino Unido, con su población más pequeña, gasta £10 mil millones en atención de la diabetes, alrededor del
10% del gasto anual. Presupuesto del Servicio Nacional de Salud.

DEFINICIÓN DE DIABETES

La DM es un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglucemia. La hiperglucemia resulta de

defectos en la secreción de insulina, en la acción de la insulina o en ambas. La hiperglucemia crónica de la
diabetes se asocia con complicaciones crónicas específicas, que provocan daños o fallos en varios órganos, en
particular los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los vasos sanguíneos.
DIAGNÓSTICO DE DIABETES

Los criterios de diagnóstico de DM fueron confirmados por la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA)
en 2021. En la práctica clínica, establecer el diagnóstico de diabetes rara vez es un problema. Cuando existen
síntomas de hiperglucemia (sed, poliuria, pérdida de peso, etc.), una concentración de glucosa plasmática
aleatoria de ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) o una glucosa plasmática en ayunas (FPG) de ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl)
confirma el diagnóstico. Cuando existe dificultad diagnóstica, el diagnóstico preciso se puede establecer con
una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) utilizando una carga de 75 g de glucosa anhidra disuelta en
agua: un valor de 2 horas ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) establece el diagnóstico. de diabetes. Un criterio
alternativo para el diagnóstico de diabetes es una HbA1C de 48 mmol/l (≥6,5%) utilizando un método de
medición certificado por la NGSP (https://ngsp.org/) y estandarizado según el ensayo del Ensayo de control y
complicaciones de la diabetes (DCCT). Lo ideal sería emplear una prueba de confirmación utilizando uno de
los otros métodos. La OGTT no se recomienda para uso clínico de rutina, pero puede ser una prueba
importante para fines epidemiológicos donde el uso solo de FPG puede conducir a tasas de prevalencia más
bajas que con el uso combinado de FPG y OGTT. Prediabetes es un término utilizado para referirse a
personas cuyos niveles de glucosa no cumplen los criterios para diabetes, pero son demasiado altos para ser
considerados normales Los pacientes con prediabetes pueden clasificarse en tres categorías. Pueden presentar
alteración de la glucosa en ayunas (GAA) definida como la glucosa plasmática en ayunas entre 5,6 mmol (100
mg/dl) y 6,9 mmol/l (125 mg/dl) o pueden tener una glucosa plasmática de 7,8 mmol/l(140 mg/dl) a 11,0
mmol/l (199 mg/dl) a las 2 horas durante un OGTT de 75 g (tolerancia alterada a la glucosa) o IGT). Una
categoría adicional incluye aquellos individuos que tienen una HbA1C aleatoria de 39 a 47 mmol/l. (5,7–
6,4%). Es importante señalar que la prediabetesno debe considerarse una entidad clínica o un diagnóstico,sino
más bien un conjunto de criterios que confieren una mayorriesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares
en el futuro

CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES La etiqueta de diagnóstico DM no se refiere a un únicoenfermedad,

sino más bien a múltiples trastornos de diferente causa. El aumento del conocimiento ha permitidoidentificar
condiciones discretas causadas por factores específicosanomalías genéticas, mientras que otros tipos de
diabetes siguen siendo difíciles de clasificar según su etiologíabase. La ADA ha publicado una clasificación
etiológica de la diabetes, cuya versión adaptadase presenta en la Figura 1.5.

Aunque se puede realizar un diagnóstico definitivo de diabetes mediante la prueba de tolerancia a la glucosa,
ya no se recomienda para uso clínico de rutina. En presencia de síntomas diabéticos, el diagnóstico puede
establecerse al encontrar un nivel de glucosa en plasma aleatorio de ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) o un nivel de
glucosa en plasma en ayunas de ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl). Tanto la alteración de la glucosa en ayunas como la
alteración de la tolerancia a la glucosa se definen en el texto.

La DM1 (anteriormente diabetes mellitus insulinodependiente [IDDM]) se caracteriza por la destrucción

autoinmune de las células β, que generalmente conduce a una deficiencia absoluta de insulina y se asocia con
un inicio generalmente juvenil, una tendencia a la cetosis y la cetoacidosis diabética y una necesidad absoluta
de tratamiento con insulina. La mayoría de los pacientes tienen diabetes tipo 1A, que es causada por una
destrucción autoinmune mediada por células de las células β del páncreas y una minoría tiene diabetes tipo
1B, cuya etiología precisa se desconoce. La diabetes autoinmune latente en la edad adulta (LADA) es una
forma de DM1 que inicialmente puede confundirse con DM2 (que se analiza a continuación).

La DM2 (anteriormente diabetes mellitus no insulinodependiente [NIDDM]) se asocia con obesidad y una
aparición más tardía en la vida (aunque ahora se están reconociendo casos en la infancia en los EE. UU. y
otros lugares). Los pacientes, al menos inicialmente y a menudo durante toda su vida, no necesitan terapia con
insulina para preservar la vida. El trastorno se debe a una pérdida progresiva de la secreción adecuada de
insulina de las células β, frecuentemente en un contexto de resistencia a la insulina. No se ha encontrado una
causa (o causas) precisa. Este tipo de diabetes frecuentemente permanece sin diagnosticar durante muchos
años a pesar de que los individuos afectados corren el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares o
microvasculares graves de la enfermedad. Algunos pacientes pueden hacerse pasar por pacientes con DM2,
pero en última instancia se les reconoce que tienen una DM1 de inicio tardío y progresión lenta mediada por
inmunidad, la llamada diabetes autoinmune latente de la edad adulta o diabetes autoinmune latente en adultos
(LADA). Se han identificado defectos monogenéticos específicos de las células β que generalmente dan lugar
a la diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY). MODY se define como un defecto genético en la
función de las células β subclasificado según el gen específico involucrado y se describe en detalle en el
Capítulo 2. La diabetes puede resultar de cualquier proceso que afecte negativamente al páncreas y dichos
procesos adquiridos incluyen pancreatitis, traumatismo, pancreatectomía y cáncer de páncreas. Por lo general,
para que surja la diabetes debe producirse un daño o una extirpación extensos del páncreas. La fibrosis
quística, la hemocromatosis y la pancreatopatía fibrocalculosa también pueden causar diabetes. La diabetes
también puede ser causada por otras enfermedades endocrinas, particularmente cuando hay una secreción
excesiva de hormonas que antagonizan el efecto normal de la insulina (incluido el síndrome de Cushing, la
acromegalia y el feocromocitoma). Los medicamentos que tienen un efecto similar (glucocorticoides,
diazóxido, tiazidas) o sustancias químicas también pueden causar diabetes. La diabetes también puede ocurrir
como resultado de ciertos trastornos raros asociados con anomalías de la insulina o del receptor de insulina,
que causan una resistencia extrema a la insulina y, a veces, se encuentran asociadas con la acantosis nigricans.
Estos trastornos se clasifican como síndromes de resistencia a la insulina. Existe una amplia gama de otros
síndromes genéticos que a veces se asocian con la diabetes, p. Síndromes de Down, Klinefelter y Turner.
 La Asociación Estadounidense de Diabetes ha propuesto una clasificación etiológica de la diabetes basada
en los resultados de las investigaciones de las últimas dos décadas. La nomenclatura ha cambiado de diabetes
insulinodependiente a diabetes tipo 1 y de diabetes mellitus no insulínica a diabetes tipo 2. Todas las formas
de diabetes se caracterizan según sus etiologías conocidas, ya sean inmunológicas, genéticas o de otro tipo.
Esto abre el concepto de "síndrome diabético". HNF, factor nuclear hepático; MODY, diabetes de inicio en la
madurez en los jóvenes. La diabetes mellitus gestacional (DMG) normalmente se define como cualquier
grado de intolerancia a la glucosa que comienza o se reconoce por primera vez durante el embarazo. Sin
embargo, evidencia reciente sugiere que muchos casos de DMG se dan en personas con hiperglucemia
preexistente detectada mediante exámenes de detección de rutina durante el embarazo y tal vez relacionados
con la prevalencia de la obesidad. Se debe tener cuidado para excluir la DM2 que estaba presente antes del
embarazo y la DM1 diagnosticada durante el embarazo. El estado de tolerancia a la glucosa de la paciente
debe reclasificarse 6 semanas después del parto. El deterioro de la tolerancia a la glucosa ocurre durante el
embarazo normal, especialmente en el tercer trimestre. Los criterios para diagnosticar la tolerancia anormal a
la glucosa en el embarazo no han sido acordados universalmente en todo el mundo: en los EE. UU., se han
adoptado los criterios modificados de O'Sullivan-Mahan, pero estos difieren de los criterios de la
Organización Mundial de la Salud. Los pacientes con DMG tienen riesgo futuro de desarrollar DMT2.

La prediabetes (no es una entidad clínica pero comprende IFG e IGT) se refiere a un estado fisiopatológico
entre la normalidad y la diabetes franca. Los pacientes con IGT sólo pueden manifestar hiperglucemia cuando
se les administra una prueba de glucosa oral. carga. Entre el 5% y el 10% de las personas con prediabetes
progresará a diabetes franca anualmente, aunque las tasas de conversión varían según las características de la
población. Aunque algunos pueden volver a niveles normales de glucosa tolerancia, se cree que la mayoría
probablement eventualmente desarrollar diabetes sin complicaciones significativas cambios en el estilo de
vida. Los pacientes con IGT normalmente no desarrollan las complicaciones microvasculares d diabetes. Sin
embargo, comúnmente presentan otro características del síndrome de resistencia a la insulina (tambié
conocido como síndrome X, el síndrome metabólico síndrome de Reaven), p.e. hipertensión y dislipidemia, y
la IGT se asocia con un importante aumento del riesgo cardiovascular.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DIABETES

La epidemiología de la DM1 es compleja. Las tasas de incidencia generales son comparables en América del
Norte y Europa; sin embargo, esto oculta algunas variaciones marcadas en las tasas de incidencia entre países
e incluso dentro de los países. Dentro de Europa, se encuentran tasas de incidencia particularmente altas en
Finlandia, Suecia y Cerdeña. La mayoría de las poblaciones asiáticas tienen una tasa de incidencia baja. En
general, la incidencia de DM1 parece estar aumentando con un aumento promedio de alrededor del 3% por
año. Aproximadamente la mitad de todos los casos de DM1 se diagnostican a una edad menor de 15 años,
observándose un pico en las tasas de incidencia en niños de 10 a 14 años. Más recientemente, muchos casos
se diagnostican en niños menores de 5 años. En muchas poblaciones de alto riesgo se observa un exceso de
DM1 en los hombres, especialmente después de la pubertad.

Los casos de DM2 superan con creces a los de DM1, representando alrededor del 85% de los casos en Europa
y significativamente más en ciertos grupos étnicos. Se estima que 415 millones de personas viven con
diabetes en todo el mundo y se prevé que esa cifra aumente a 500 millones en 2040, con preponderancia de
casos en el mundo en desarrollo. En muchas poblaciones, hay una edad decreciente de incidencia máxima y
ahora se identifican casos en niños y adolescentes jóvenes, especialmente en grupos altamente susceptibles
como los nativos americanos. En América del Norte, la DM2 es muy prevalente en las comunidades nativas
americanas, como los indios pima, una característica compartida por las poblaciones de Nauru y Papua Nueva
Guinea de las islas del Pacífico. Los hispanos, negros y polinesios de Estados Unidos también presentan altas
tasas de prevalencia. En 2019, se informó que el 7% de la población del Reino Unido vivía con diabetes. Se
han observado tasas más altas en la población del sur de Asia, como también se informó en el subcontinente
indio.

Patogénesis

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es un trastorno de causación multifactorial: genética, ambiental e

inmunológica. En todo el mundo, existe una marcada variación geográfica en la prevalencia. La prevalencia
global en la población general es del 0,4%. La DM1 es causada por una interacción entre factores
ambientales, una predisposición genética heredada y factores desconocidos que resultan en la destrucción
autoinmune de las células beta (β) del páncreas endocrino (Figura 2.1).

Factores genéticos

Sólo entre el 10 y el 15% de los pacientes tienen un familiar de primer o segundo grado con DM1, por lo
que la mayoría de los pacientes no tienen antecedentes familiares de DM1. En monocigoto En gemelos, el
riesgo de desarrollar DM1 a lo largo de la vida es aproximadamente del 50%, y la alta tasa de discordancia
sugiere que hay otros factores de riesgo en juego. El riesgo para un familiar de primer grado es
aproximadamente del 5 al 6%. Los desencadenantes ambientales pueden representar hasta dos tercios de la
susceptibilidad a la enfermedad.

En los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y los metanálisis, se identificaron más de 50 loci de
riesgo genético de DM1. Los vínculos más fuertes informados para la DM1 se encuentran dentro de la región
del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), también conocida como antígeno leucocitario humano
(HLA), ubicada en el cromosoma 6. Los alelos polimórficos del complejo HLA son responsables del 40% al
50% del riesgo genético del desarrollo de DM1. . Otros genes son responsables de otro 15% de la
predisposición genética, incluidos los polimorfismos del gen de la insulina (Ins-VNTR, IDDM2) en el
cromosoma 11 y el gen del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) en el cromosoma 2.
Más del 90% de los pacientes que desarrollan DM1 tienen haplotipos HLA-DR3, DQB1*0201 (DR3-DQ2) o
HLA-DR4, DQB1*0302 (DR4-DQ8), mientras que menos del 40% de los controles normales tienen estos
haplotipos. La heterocigosidad DR3/DR4 es mayor en niños que desarrollan diabetes antes de los 5 años
(50%) y menor en adultos que presentan DM1 (20-30%) en comparación con una prevalencia general de la
población estadounidense del 2,4%. Los polimorfismos específicos del gen DQB1 que codifica la cadena β de
las moléculas DQ de clase II predisponen a la diabetes en los caucásicos, pero no en los japoneses. Por el
contrario, otros alelos DR4, como DRB1*0403 y DPB1*0402, reducen el riesgo de desarrollar DM1 incluso
en presencia del alelo de alto riesgo DQB1*0302. Los antígenos HLA (clases I y II) son glicoproteínas de la
superficie celular que desempeñan un papel crucial en la presentación de fragmentos de péptidos
autoantígenos a los linfocitos T, iniciando así una respuesta inmune. Por lo tanto, los polimorfismos en los
genes que codifican cadenas peptídicas específicas de las moléculas HLA pueden modular la capacidad de los
antígenos derivados de las células β para desencadenar una respuesta autoinmune contra las células β.

Los polimorfismos ubicados en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen que codifica la proinsulina,
pueden representar aproximadamente el 10% de la predisposición genética a la DM1. Este sitio polimórfico
comprende un número variable de repeticiones en tándem (Insulina-VNTR). Otro gen, CTLA-4 (antígeno 4
de linfocitos T citotóxicos), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2q33), también se asocia con el riesgo
de desarrollar DM1. Otras asociaciones genéticas incluyen PTPN22, FoxP3, AIRE (regulador autoinmune,
expresado principalmente en la médula del timo), STAT3, HIP14, ERBB3 e IFIH1.

Factores ambientales

Una fuerte evidencia del papel de los factores ambientales en la causa de la DM1 proviene del hecho de que la
incidencia de DM1 en hermanos gemelos monocigóticos es de alrededor del 50%. Aún no está claro cuál es el
modo de acción preciso de los factores ambientales. El factor ambiental más probable implicado en la causa
de la DM1 es la infección viral. Es de destacar que los niños expuestos a la rubéola durante la vida fetal tienen
una mayor incidencia de DM1. Se ha detectado ARN o proteínas de virus en el páncreas de pacientes con
DM1. Numerosos virus atacan a las células β pancreáticas directamente mediante un efecto citolítico o
desencadenando un ataque autoinmune contra las células β. La evidencia de un factor viral en la etiología
proviene de modelos animales y, en humanos, de la observación de variaciones estacionales y geográficas en
la aparición de la enfermedad. Además, los pacientes que presentan DM1 recientemente pueden presentar
evidencia serológica de infección viral. Los virus que se han relacionado con la DM1 humana incluyen las
paperas, el coxsackie B, los retrovirus, la rubéola, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (Figuras 2.2 y
2.3).

El péptido de 17 aminoácidos ABBOS (albúmina sérica bovina), un componente importante de la leche de

vaca, ha sido implicado como causa de DM1 en niños expuestos a una edad temprana, pero faltan pruebas
definitivas y esto sigue siendo controvertido. Las nitrosaminas (que se encuentran en las carnes ahumadas y
curadas) y la exposición a los nitratos por la ingesta de agua pueden ser diabetogénicas, al igual que las
sustancias químicas que se sabe que son tóxicas para las células β del páncreas, como el aloxano, la
estreptozotocina y el veneno para ratas Vacor. Otros factores ambientales implicados en el desarrollo de DM1
incluyen la ingesta temprana de cereales o gluten en la dieta, la ingesta inadecuada de ácidos grasos omega-3
y la deficiencia de vitamina D (aunque la suplementación con vitamina D no confiere protección). Las
diferencias en la microbiota intestinal también pueden estar implicadas en la patogénesis de la DM1. La DM1
se asocia con la destrucción autoinmune de las células β del páncreas endocrino, muy probablemente
mediante apoptosis. El examen del tejido de los islotes obtenido de una biopsia pancreática o en la autopsia de
pacientes con DM1 de reciente aparición confirma un infiltrado de células mononucleares (denominado
insulitis) conla presencia de linfocitos T CD4 y CD8, linfocitos B y macrófagos, lo que sugiere que estas
células tienen un papel en la destrucción de las células β. Esta inflamación atrófica crónica dentro de los
islotes de LANGERHANS. La glucosa se produce en el hígado mediante el proceso de gluconeogénesis y
glucogenólisis. Los principales sustratos para la gluconeogénesis son los aminoácidos glucogénicos (alanina y
glutamina), glicerol, lactato y piruvato. Muchos factores influyen en la tasa de gluconeogénesis; es suprimido
por la insulina y estimulado por el sistema nervioso simpático. La glucogenólisis (la degradación del
glucógeno hepático para liberar glucosa) es estimulada por el glucagón y las catecolaminas, pero inhibida por
la insulina.
La deficiencia de insulina produce un aumento de la producción hepática de glucosa y, por tanto,
hiperglucemia por aumento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. La deficiencia de insulina
también da como resultado un aumento de la proteólisis que libera aminoácidos tanto
glucogénicos como cetogénicos. La lipólisis aumenta, elevando los niveles de glicerol y de ácidos
grasos no esterificados, que contribuyen aún más a la gluconeogénesis y la cetogénesis,
respectivamente. El resultado final es hiperglucemia, deshidratación, degradación de grasas y
proteínas corporales y acidemia.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Aunque la predisposición genética juega un papel en el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2

(DM2), los principales factores de riesgo son la obesidad, la baja actividad física y una dieta poco
saludable. Varios GWAS de DM2 han demostrado claramente la naturaleza poligénica compleja de
la DM2 en la que la mayoría de los loci aumentan el riesgo de DM2 al reducir la secreción de
insulina, mientras que una minoría actúa reduciendo la acción de la insulina. Ninguna exploración
de todo el genoma ha identificado ninguna región con un efecto tan grande como la región HLA en
la DM1, por lo que el modo exacto de herencia aún no se ha dilucidado. La tasa de concordancia es
alta en gemelos idénticos, pero es mucho menor en gemelos dicigóticos no idénticos. Los
pacientes con DM2 muestran una mayor frecuencia de diabetes en otros miembros de la familia
en comparación con la población no diabética. Sólo una pequeña proporción de pacientes (1 a 5%)
con DM2 tiene un trastorno monogénico (aunque este bajo porcentaje puede reflejar bajas tasas
de diagnóstico de diabetes monogénica). La obesidad es el factor de riesgo más importante para la
DM2 y existe una relación inversa entre el IMC y la edad de diagnóstico de la DM2 (aunque, por
supuesto, no todos los pacientes obesos desarrollan diabetes). Se ha demostrado que el
sedentarismo es otro factor de riesgo de DM2. La actividad física aumenta el flujo sanguíneo en
los músculos esqueléticos, aumentando así la absorción de glucosa. También reduce la grasa
intraabdominal, un factor clave que promueve la resistencia a la insulina.

Patogenia de la DM2

Los sujetos con DM2 presentan anomalías en la homeostasis de la glucosa debido a una secreción
alterada de insulina, resistencia a la insulina en los músculos, el hígado y los adipocitos y anomalías
en la captación esplácnica de glucosa. Las dos características cardinales en términos de causalidad
son la secreción defectuosa de insulina por parte de las células β pancreáticas y la incapacidad de
los tejidos normalmente sensibles a la insulina para responder a la insulina. Secreción de insulina
en DM2

La alteración de la secreción de insulina es un hallazgo universal en pacientes con DM2. En las

primeras etapas de la DM2, la resistencia a la insulina puede compensarse mediante un aumento
en la secreción de insulina, lo que lleva a una tolerancia normal a la glucosa. Con el aumento de la
resistencia a la insulina, la glucosa plasmática en ayunas (FPG) aumentará, acompañada por un
aumento en los niveles de insulina plasmática en ayunas, hasta que se alcance un nivel de FPG
cuando la célula β no pueda mantener su elevada tasa de secreción de insulina, momento en el
que la insulina plasmática en ayunas disminuye bruscamente. aumento de los niveles de ácidos
grasos libres (AGL) e hiperglucemia. La lipotoxicidad y glucotoxicidad resultantes inducen estrés
metabólico y oxidativo que conduce a daño de las células β y disfunción de la señalización. La
hiperglucemia sostenida conduce al depósito de polipéptidos amiloides de los islotes (IAPP o
amilina) que pueden afectar aún más la función de las células β. La producción hepática de glucosa
también comenzará a aumentar. Cuando la FPG alcanza niveles elevados, la respuesta de la
insulina plasmática a una prueba de glucosa se debilita notablemente. Aunque las concentraciones
de insulina en ayunas permanecen elevadas, las tasas de secreción de insulina posprandial y de
péptido C disminuyen. Esta historia natural de la DM2 que comienza con una tolerancia normal a
la glucosa, seguida de resistencia a la insulina, hiperinsulinemia compensatoria y luego una
progresión hacia una tolerancia alterada a la glucosa (IGT) como consecuencia de la disfunción y el
fallo de las células β, como se describió anteriormente, que conduce a una diabetes manifiesta, ha
Se ha documentado en una variedad de poblaciones (Figura 2.18).

La DM2 se caracteriza por la pérdida de la respuesta insulínica de primera fase a una carga de
glucosa intravenosa, aunque esta anomalía puede adquirirse como consecuencia de la
glucotoxicidad. La pérdida de la respuesta de la insulina de primera fase es importante ya que esta
secreción temprana y rápida de insulina prepara los tejidos diana de la insulina, especialmente el
hígado. Existen múltiples causas posibles de la alteración de la secreción de insulina en la DM2,
como se mencionó anteriormente, y se ha demostrado que varias anomalías alteran el delicado
equilibrio entre la neogénesis de los islotes y la apoptosis. Los estudios en familiares de primer
grado de pacientes con DM2 y en gemelos han proporcionado pruebas sólidas de la base genética
de la función anormal de las células β. Los pacientes con DM2 también presentan una respuesta
reducida de la incretina péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) en respuesta a la glucosa oral,
mientras que la administración de GLP-1 mejora la respuesta secretora de insulina posprandial y
puede restaurar la glucemia casi normal. Más recientemente, los cambios en la microbiota
intestinal estuvieron implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina y DM2, pero esta área
de investigación requiere mayor exploración (Figura 2.19).

Resistencia a la insulina en DM2

La resistencia a la insulina es un rasgo característico de personas delgadas y obesas con DM2 y

se describe como una disminución en la respuesta metabólica de las células sensibles a la insulina
a la insulina. El músculo esquelético es el principal sitio de eliminación de glucosa estimulada por
la insulina en los seres humanos. El músculo representa el sitio principal de resistencia a la insulina
en sujetos con DM2, lo que lleva a una marcada disminución de la captación de glucosa en el
músculo periférico. Las mutaciones que reducen la expresión del receptor de insulina o del
transportador de glucosa GLUT4, así como cualquier defecto de la vía de señalización, podrían
reducir la captación de glucosa en el músculo y provocar hiperglucemia. La actividad física
reducida disminuye el flujo sanguíneo hacia los músculos, reduciendo así la absorción de glucosa
en los músculos. La obesidad se ha asociado con cambios inflamatorios en los músculos que
afectan la función de los miocitos, lo que podría provocar resistencia a la insulina.

Respuesta bifásica de la insulina a un estímulo constante de glucosa: cuando se estimula la

célula β, hay una respuesta rápida de la insulina de primera fase 1 a 3 minutos después de que
aumenta el nivel de glucosa; esto regresa al valor inicial entre 6 y 10 minutos después. A partir de
entonces, hay una respuesta gradual de insulina de segunda fase que persiste mientras dura el
estímulo. La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por la pérdida de la respuesta insulínica de
primera fase y una respuesta disminuida de segunda fase.

El músculo esquelético es el principal sitio de eliminación de glucosa estimulada por la

insulina en los seres humanos. El músculo representa el sitio principal de resistencia a la insulina
en sujetos con DM2, lo que lleva a una marcada disminución de la captación de glucosa en el
músculo periférico. Las mutaciones que reducen la expresión del receptor de insulina o del
transportador de glucosa GLUT4, así como cualquier defecto de la vía de señalización, podrían
reducir la captación de glucosa en el músculo y provocar hiperglucemia. La actividad física
reducida disminuye el flujo sanguíneo hacia los músculos, reduciendo así la absorción de glucosa
en los músculos. La obesidad se ha asociado con cambios inflamatorios en los músculos que
afectan la función de los miocitos, lo que podría provocar resistencia a la insulina.

En los últimos años el tejido adiposo ha sido reconocido como un tejido metabólicamente
dinámico importante. Una respuesta alterada del tejido adiposo a la insulina constituye resistencia
a la insulina adiposa, por lo que hay una supresión alterada de la lipólisis, una absorción alterada
de glucosa y una mayor liberación de ácidos grasos libres en el plasma. Esto da como resultado
hiperglucemia y acumulación de ácidos grasos libres en el músculo, el hígado y el páncreas. La
acumulación de grasa en el hígado produce una alteración de la señalización de la insulina que
promueve una mayor producción de glucosa hepática a través de la gluconeogénesis y altera la
respuesta de la insulina estimulada por la glucosa. Un aumento de la masa de tejido adiposo
conduce a un aumento de las moléculas proinflamatorias circulantes y el estado inflamatorio
crónico resultante se considera un elemento clave en la patogénesis de la resistencia a la insulina.
En resumen, la resistencia a la insulina a nivel hepático se asocia con una síntesis alterada de
glucógeno, una incapacidad para suprimir la producción de glucosa, un aumento de la lipogénesis
y un efecto proinflamatorio que conduce a glucotoxicidad, lipotoxicidad y un estado inflamatorio
crónico. Una dieta occidental rica en calorías y una actividad física reducida también contribuyen a
la inflamación crónica. Cada vez hay más pruebas de que la disfunción mitocondrial también
puede estar asociada con la resistencia a la insulina y la DM2 resultante. tejidos esplácnicos, Al
igual que el cerebro, son relativamente insensibles a la insulina con respecto a la estimulación de
la absorción de glucosa.

Existe una relación dinámica entre la resistencia a la insulina y la alteración de la secreción

de insulina. La resistencia a la insulina es un rasgo temprano y característico de la DM2 en
poblaciones de alto riesgo. La diabetes manifiesta se desarrolla sólo cuando las células β son
incapaces de aumentar lo suficiente su producción de insulina para compensar el defecto en la
acción de la insulina (resistencia a la insulina).

MONOGÉNICA Y OTROS TIPOS DE DIABETES

La existencia de una causa monogénica de diabetes en algunos casos se sospechó

mediante la observación de dos fenotipos clínicos principales, a saber, la aparición de diabetes en
recién nacidos o lactantes (diabetes mellitus neonatal [NDM]) y familias con varias generaciones
de diabetes que se presenta en adolescentes. o adultos jóvenes que sugieren un modo de
herencia autosómico dominante (diabetes juvenil de inicio en la madurez [MODY]). Existen otros
subtipos de diabetes monogénica e incluyen ciertos síndromes multisistémicos raros, casos de
resistencia severa a la insulina (en ausencia de obesidad) y pacientes con lipodistrofia (total o
parcial). El enfoque actual consiste en definir los casos de diabetes monogénica basándose en la
genética molecular. La clasificación actual de la diabetes monogénica combina la abreviatura
estándar del gen implicado seguida de una abreviatura aceptada del fenotipo clínico. Un ejemplo
de esto sería GCK-MODY. El término MODY no debe confundirse con niños o adultos jóvenes que
presentan DM2 verdadera, un hecho que lamentablemente está aumentando en las sociedades
occidentales y otras sociedades. Las causas más comunes de diabetes monogénica se enumeran
en…

Subtipos de diabetes monogénica

GCK-MODY se caracteriza por una hiperglucemia no progresiva y es la causa más común

de diabetes monogénica con una prevalencia estimada de 1 en 1000 personas. GCK-MODY es
causada por mutaciones inactivadoras heterocigotas en la enzima glucocinasa, que actúa como
sensor de glucosa de las células β. La alteración de la actividad de la GCK provoca un aumento en
el nivel umbral de glucosa necesario para iniciar la secreción de insulina, con el resultado de una
hiperglucemia leve en ayunas del orden de 5,4 a 8,3 mmol/l (97 a 150 mg/dl) y una HbA1C de 5,8 a
7,6. % (40–60 mmol/mol). Por lo demás, la función de las células β es normal. La anomalía está
presente desde el nacimiento y permanece estable. GCK-MODY suele diagnosticarse de forma
incidental y los afectados son asintomáticos, no requieren tratamiento y no presentan
complicaciones diabéticas.

HNF1A-MODY y el menos común HNF4A-MODY son causados por mutaciones en factores

de transcripción de células β que desempeñan funciones en las células β, el hígado y otros
órganos. La importancia de diagnosticar estas formas de diabetes monogénica es que la
hiperglucemia asociada responde bien al tratamiento con sulfonilureas, obviando así la necesidad
de otros fármacos hipoglucemiantes, incluida la insulina. HNFA4A MODY se diferencia de HNF1A-
MODY en que los fetos y los recién nacidos tienen una secreción excesiva de insulina que provoca
un peso excesivo al nacer y una posible macrosomía e hipoglucemia neonatal. HNF1B-MODY se
caracteriza por la presencia de quistes renales con posibles anomalías del desarrollo en múltiples
sistemas. De hecho, es la causa genética más común de enfermedad renal infantil. HNF1B-MODY
generalmente se presenta en la adolescencia o en la edad adulta temprana y frecuentemente se
asocia con una función pancreática exocrina reducida, que puede requerir tratamiento.

KCNJ11-NDM y ABCC8-NDM son causadas por la activación de mutaciones heterocigotas

en cualquiera de los genes que codifican las subunidades del canal KATP de las células β y son las
causas más comunes de diabetes mellitus prenatal permanente (PNDM) y NDM. El tratamiento
con dosis elevadas de una sulfonilurea puede reducir la hiperglucemia de forma estable durante
muchos años. Pueden coexistir anomalías del desarrollo neurológico y responder al tratamiento
con sulfonilureas. La diabetes mellitus neonatal transitoria (TNDM) puede estar asociada con la
sobreexpresión de genes maternos metilados en el cromosoma 6q24 (locus impreso en 6q24). La
diabetes se resuelve espontáneamente durante el primer año de vida, pero suele reaparecer en la
adolescencia o en la edad adulta temprana y, afortunadamente, responde a los agentes orales.

Las mutaciones heterocigotas en el gen de la proinsulina (INS) producen INS-NDM e INS-

MODY, la segunda causa más común de PNDM como resultado de la pérdida progresiva de la
capacidad funcional de las células β debido a la acumulación de proteína proinsulina mal plegada.
Los individuos afectados requieren tratamiento con insulina. Los síndromes multisistémicos
causados por una anomalía genética única incluyen la diabetes mitocondrial y Síndrome de
Wolframio. La diabetes mitocondrial se asocia con sordera neurosensorial y otras posibles
características renales, cardíacas y neurológicas, mientras que el síndrome de Wolfram presenta
sordera neurosensorial, atrofia óptica y diabetes insípida y generalmente es causado por
mutaciones recesivas en WFS1. Como se describió anteriormente, la diabetes puede ser el
resultado de enfermedades manifiestas del páncreas exocrino, secundarias a endocrinopatías
específicas y debidas a fármacos o sustancias químicas. Ciertos virus se han asociado con la
destrucción de las células β (coxsackievirus B, citomegalovirus, adenovirus, paperas, rubéola
congénita), aunque, en la mayoría de los casos, la naturaleza precisa de la asociación aún no está
clara. Muchos otros síndromes genéticos van acompañados de una mayor incidencia de diabetes
(síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi).
 LA EPIDEMIA DE OBESIDAD

En el último cuarto de siglo se ha observado en muchos países un aumento

espectacular de la prevalencia de la obesidad. La obesidad, al menos en las poblaciones
caucásicas, se define como un índice de masa corporal (IMC; peso [kg]/altura [m]2) >30. En las
poblaciones del sur de Asia, un IMC >23 se asocia con un mayor riesgo para la salud, mientras que
un IMC >25 se define como obesidad. Esto se debe a que estas poblaciones tienen un mayor
contenido de grasa corporal con un IMC determinado en comparación con las poblaciones
caucásicas. El IMC no es una medida directa de la grasa corporal, pero tiene una correlación
moderada con la grasa corporal medida directamente. Es posible que el IMC no refleje con
precisión la masa grasa ni su distribución en algunos individuos, particularmente en los atletas de
alto nivel. Se pueden obtener estimaciones bastante precisas de la distribución de la grasa
midiendo la relación cintura-cadera o, más simplemente, la circunferencia de la cintura, las cuales
se correlacionan bien con técnicas más sofisticadas, como la tomografía computarizada o la
resonancia magnética. Los problemas de salud relacionados con el peso son más comunes en
hombres con una circunferencia de cintura superior a 102 cm (40 pulgadas) y en mujeres con una
circunferencia de cintura superior a 89 cm (35 pulgadas). La medición de la circunferencia de la
cintura ha pasado a formar parte de la definición del síndrome metabólico, una condición asociada
a factores de riesgo vascular y que predispone al desarrollo de DM2. La prevalencia general de
obesidad en el Reino Unido fue del 28 % en 2022, mientras que en 2020 era del 42 % en los EE.
UU. (incluso mayor en la población negra no hispana). Uno de cada siete niños en el Reino Unido
es obeso a la edad de 5 años y uno de cada cuatro a la edad de 11 años. La obesidad infantil está
particularmente presente en las zonas desfavorecidas. En 2018, en EE. UU., uno de cada cinco
niños y adolescentes de entre 2 y 19 años era obeso. En Inglaterra, la prevalencia de obesidad en
adultos aumentó un 15% entre 1993 y 2019, con tendencias similares o mayores en otros lugares.
Se estima que el 12% de la población mundial es obesa, una prevalencia que se triplica desde
1975. Aunque se sugiere que la tasa de aumento de la obesidad está disminuyendo en los países
de ingresos altos, sigue aumentando en los países de ingresos bajos y medios. -países de ingresos.
Personas de todas las edades, razas, etnias, niveles socioeconómicos y zonas geográficas están
experimentando un aumento sustancial de peso. Estos datos han llevado a acuñar el término "la
epidemia de obesidad", a veces denominado "la pandemia de obesidad", ya que este problema no
se limita a las naciones desarrolladas del mundo sino que también ocurre en las naciones en
desarrollo, particularmente en los estratos ricos. de la sociedad.

La ingesta de alimentos

Está claro que la obesidad es el resultado de la interacción de muchos factores, incluidos

los genéticos, metabólicos, conductuales y ambientales, pero la La rapidez con la que aumenta la
obesidad, en el contexto de un acervo genético relativamente estable, sugiere que factores
ambientales y de comportamiento explican en gran medida la epidemia. Las tendencias nacionales
en el consumo de alimentos han revelado datos contradictorios; sin embargo, los datos ecológicos
parecen respaldar la idea de que la ingesta de energía ha aumentado, tal vez en relación con un
mayor porcentaje de alimentos consumidos fuera del hogar, incluidas las comidas rápidas, un
mayor consumo de refrescos y porciones más grandes.

Gasto de energía

Aunque es difícil de cuantificar, parece probable que un cambio importante a la baja en la

actividad física y, por tanto, en el gasto de energía, desempeñe un papel importante en el
desarrollo de la obesidad en la sociedad moderna, haya aumentado o no la ingesta de energía.
Esto incluye el nivel de actividad requerido en el trabajo y en el hogar, una menor dependencia de
caminar y andar en bicicleta para el transporte, una menor actividad física en las escuelas y más
empleos de naturaleza sedentaria. En los EE. UU., el 15 % (rango 17,3–47,7) de la población se
describió como físicamente inactiva, definida como no participar en ninguna actividad física de
ocio durante el último mes, mientras que en el Reino Unido, el 25 % de las personas mayores de
16 años estuvieron físicamente inactivos, definidos como realizar menos de 30 minutos de
actividad física de intensidad moderada por semana. Un estudio transversal realizado en Carolina
del Sur, EE.UU., sugirió que los niños obesos dedicaban menos tiempo a actividades físicas
moderadas y vigorosas que sus homólogos no obesos, y en un estudio nacional de EE.UU., los
niños que realizaban la actividad física menos intensa o la más intensa ver televisión tendía a ser el
que tenía más sobrepeso.

Genética y obesidad

Desde un punto de vista genético, la obesidad puede considerarse monogénica, rara, de

inicio temprano y grave, o poligénica (obesidad común), aunque es probable que exista una
superposición entre los dos fenotipos. Los descubrimientos genéticos sugieren que el sistema
nervioso central y las vías neuronales que controlan los aspectos hedonistas de la ingesta de
alimentos son los principales impulsores de la obesidad, tanto en la obesidad monogénica como
en la poligénica. Los genes de la leptina, una hormona producida por la grasa que reduce la ingesta
de energía, y su receptor se convirtieron en candidatos para la obesidad. En 1997, se identificó una
deficiencia congénita de leptina que conducía a la obesidad y este descubrimiento fue seguido por
la identificación de genes que codifican el receptor de leptina así como genes que codifican
múltiples componentes de la vía de la melanocortina, y se descubrió que todos ellos provocan una
obesidad grave de aparición temprana. Se han identificado otras mutaciones monogénicas de la
obesidad. Los GWAS están en curso, pero las variantes en sólo seis genes muestran una asociación
reproducible con los resultados de la obesidad. Sin embargo, es probable que estos estudios
aporten conocimientos sobre la relación entre los defectos genéticos y el entorno "obesogénico".

Secuelas de la obesidad

La obesidad se asocia con un mayor riesgo de enfermedades cardíacas, hipertensión, una

variedad de cánceres, enfermedades cerebrovasculares, cálculos biliares y osteoartritis; Además,
también se ha asociado con un aumento alarmante en la prevalencia de DM2 con adultos que se
presentan a una edad cada vez más temprana y la apariencia preocupante de DM2 en
adolescentes y niños. Las consecuencias sanitarias y económicas de esto probablemente serán
devastadoras, por lo que la epidemia de obesidad debe considerarse un problema mundial de gran
importancia. Los gobiernos y sus políticos deben abordar esta cuestión y desarrollar políticas y
leyes de salud pública viables para revertir la tendencia a la obesidad.

PREVENCIÓN DE LA DIABETES

DM1

La prevención de la pérdida de masa de células β es un desafío importante en la

investigación de la DM1. Sobre la base de la teoría de que se cree que la DM1 mediada por
mecanismos inmunitarios resulta que tienen un genotipo de alto riesgo más o menos la presencia
de autoanticuerpos de los islotes. Los ensayos de intervención dietética de bajo riesgo en
individuos genéticamente susceptibles sin autoanticuerpos han fracasado en gran medida (NIP,
DAISY, TRIGR, FINDIA, BABYDIET, Diabetes TrialNet).

Los ensayos que utilizan la administración de nicotinamida, que puede prevenir la DM1 en
modelos animales, no han logrado prevenir la diabetes, al igual que los ensayos de administración
de insulina por vía oral, nasal o subcutánea. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales (por
ejemplo, teplizumab, que se dirige a los linfocitos CD8) es la más prometedora en la prevención de
la DM1. El ensayo T1DM TrialNet Study Group demostró por primera vez que el tratamiento con
teplizumab retrasó la aparición de DM1 en un grupo de alto riesgo en una mediana de 2 años.
Teplizumab también se ha probado en pacientes con DM1 establecida, donde se ha demostrado
que es eficaz para preservar la secreción del péptido C cuando se administra temprano en el curso
de la enfermedad. Otros agentes que se han utilizado en prevención terciaria son la ciclosporina A
y la azatioprina con glucocorticoides. Estos han demostrado un efecto sobre la preservación de la
secreción de insulina en algunos individuos pero, desafortunadamente, el efecto no fue
prolongado. El tratamiento de pacientes con DM1 de nueva aparición con una clase de linfocitos
inmunosupresores conocidos como células T reguladoras (Treg) puede retrasar la destrucción de
las células β. Los anticuerpos monoclonales y otros agentes inmunomodificadores parecen ser los
más prometedores como agentes preventivos en la DM1. Las vacunas pueden desempeñar un
papel, pero dicha investigación se encuentra en una etapa inicial.

A partir de la destrucción inmunológica de las células β de los islotes como consecuencia

de una interacción entre la susceptibilidad genética y un agente o agentes ambientales
desencadenantes, parecería posible identificar objetivos potenciales para la prevención de la
enfermedad, aunque sabemos que la teoría discutida anteriormente es en gran medida una
simplificación excesiva del verdadero mecanismo patológico. El desarrollo de DM1 es un proceso
lento y las mejores perspectivas son que las estrategias preventivas se produzcan en las primeras
etapas del proceso de la enfermedad. En esa etapa, la predicción de la enfermedad es menos
precisa y cualquier tratamiento tendría que ser seguro; de lo contrario, un tratamiento podría
perjudicar a personas que nunca desarrollarían la enfermedad. Las estrategias para prevenir la
DM1 incluirían (a) identificación y eliminación de desencadenantes ambientales, (b) identificación
y promoción de factores protectores ambientales y (c) interrupción del proceso inmunológico que
conduce a la destrucción de las células β. Una población objetivo para los ensayos preventivos
serían aquellos DM2

Las crecientes tasas de prevalencia de diabetes tipo 2, tanto en países desarrollados como
en desarrollo, dictan que la prevención de la diabetes tipo 2 es un tema de importancia mundial.
Es evidente que la prevención de la DM2 está estrechamente relacionada con la prevención de la
obesidad. La DM2 se presta a posibles acciones preventivas debido al largo retraso entre el
desarrollo de los primeros defectos metabólicos y la expresión completa de la enfermedad. La
modificación del estilo de vida (pérdida de peso y aumento de la actividad física) es sin duda la
forma más eficaz de prevenir la progresión a una diabetes franca. Se esperaría que la modificación
del estilo de vida o la intervención farmacológica que pueda mejorar la sensibilidad a la insulina
(reducir la resistencia a la insulina) o mejorar o preservar la función de las células β tengan un
impacto en el desarrollo futuro de la DM2.

El primer ensayo importante que demostró el efecto del cambio de estilo de vida en el
desarrollo de la diabetes fue el Estudio Da Qing en China, donde los pacientes con IGT fueron
asignados aleatoriamente a un grupo de control y a uno de tres grupos de tratamiento activo
(cambio de dieta, ejercicio o cambio de dieta). más ejercicio). El grupo que hizo dieta experimentó
una reducción del riesgo relativo de progresión a diabetes franca del 31%, el grupo que hizo
ejercicio del 46% y el grupo combinado del 42%. Los datos de seguimiento revelaron una
reducción del 39% en la diabetes a los 30 años.

A este estudio le siguió el Estudio Finlandés de Prevención de la Diabetes, que comparó la

intervención en el estilo de vida con un grupo de control en pacientes con sobrepeso con IGT. El
grupo de intervención en el estilo de vida recibió asesoramiento dietético detallado y
asesoramiento individualizado sobre actividad física con sesiones de entrenamiento supervisadas.
Durante el primer año del estudio, el grupo de intervención logró una pérdida significativa de 4,2
kg con un cambio mínimo en el grupo de control y después de 2 años, la incidencia acumulada de
progresión a diabetes se redujo en un 58%. Queda abierto al debate si tal intensidad de
intervención en el estilo de vida podría proporcionarse, financiarse y cumplirse fuera del contexto
de un ensayo clínico. Sin embargo, los investigadores informaron de una reducción del 43 % en los
nuevos casos de diabetes después de 7 años de seguimiento.

En Estados Unidos, los investigadores del Programa de Prevención de la Diabetes

asignaron aleatoriamente a pacientes con IGT a uno de tres grupos: placebo, modificación del
estilo de vida o metformina (850 mg dos veces al día). A los pacientes del grupo de intervención en
el estilo de vida se les pidió que lograran y mantuvieran una reducción de al menos el 7% en el
peso corporal a través de una dieta saludable y que realizaran actividad física moderada durante al
menos 150 minutos por semana. Los pacientes recibieron apoyo intensivo y, al igual que en el
estudio finlandés, es poco probable que ese nivel de apoyo esté disponible en la práctica clínica
habitual. El grupo de estilo de vida logró una mayor pérdida de peso (5,6 kg) y un mayor aumento
de actividad física que los otros grupos. A los 3 años, la prevalencia de DM2 se redujo en un 58%
con el cambio de estilo de vida y en un 31% en el grupo de metformina. Después de 15 años de
seguimiento, la incidencia de diabetes se redujo en un 27% mediante la intervención en el estilo
de vida. En consecuencia, la Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda una
modificación intensiva del estilo de vida para la prevención de la diabetes en pacientes con
"prediabetes" y afirma que la terapia con metformina debe recomendarse para aquellos con alto
riesgo de desarrollar DM2 (antecedentes previos de diabetes mellitus gestacional o IMC mayor).
mayor o igual a 35).

El estudio multinacional para prevenir la diabetes mellitus no dependiente de insulina

(ensayo STOP-NIDDM) utilizó acarbosa para prevenir la progresión a diabetes en sujetos con IGT.
Los pacientes que fueron asignados al azar a acarbosa tenían un 25% menos de probabilidades de
desarrollar diabetes, y cuando los datos se corrigieron según los criterios actuales de la ADA para
el diagnóstico de diabetes, hubo una reducción del riesgo relativo aún mayor del 32%. También se
ha demostrado que el tratamiento con glitazona reduce el número de pacientes que desarrollan
diabetes 30 meses después de la diabetes gestacional con una reducción del riesgo relativo del
55% en el estudio Troglitazona en la Prevención de la Diabetes (TRIPOD), aunque la troglitazona ya
no está disponible y la El uso de pioglitazona en sujetos con IGT en el estudio Assessing the
Effectiveness of Communication Therapy in the North West (ACTNOW) redujo la conversión a DM2
en un 72%, mientras que el 42% de los sujetos con pioglitazona volvieron a la tolerancia normal a
la glucosa.

Se han realizado varios otros ensayos de prevención farmacológica de la DM2. En el

estudio Ensayo de prevención de complicaciones cardiovasculares y diabetes tipo 2 con valsartán
y/o nateglinida (NAVIGATOR), el uso de nateglinida no se asoció con ninguna reducción en la
incidencia de diabetes ni en los resultados cardiovasculares. Los sujetos del estudio DREAM
(Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) con IFG o IGT fueron
tratados con ramipril durante 3 años sin una disminución significativa en la incidencia de diabetes
o muerte (aunque hubo un aumento significativo en el número de individuos que regresaron a la
normoglucemia). ). En el estudio Outcome Reduction with Initial Glargine (ORIGIN), las personas
con factores de riesgo cardiovascular y IFG, IGT o T2DM fueron tratadas con una inyección de
insulina glargina basal. Esto tuvo un efecto neutral sobre los resultados cardiovasculares y los
casos de cáncer, pero redujo la aparición de diabetes (30% frente a 35% 3 meses después de
suspender glargina), pero con un aumento de la hipoglucemia y un aumento de peso.

Por tanto, se ha demostrado de forma concluyente que la modificación del estilo de vida y
la terapia farmacológica pueden retrasar la aparición de DM2. Si ha habido una verdadera
“prevención” en aquellos sujetos que no desarrollaron diabetes es un asunto diferente, y puede
parecer contradictorio prevenir la diabetes mediante el uso de agentes para tratar la diabetes.
También habría que tener en cuenta los análisis de rentabilidad, aunque es probable que se
produzcan beneficios para la salud individual.
 Reversión de la DM2

La ingesta excesiva y prolongada de calorías provoca la acumulación de grasa en el hígado.

El aumento de grasa hepática provoca una resistencia relativa a la producción hepática de glucosa
por parte de la insulina. El aumento resultante de la glucemia en ayunas conduce a la
hiperinsulinemia, lo que aumenta aún más la conversión del exceso de calorías en grasa hepática.
Un hígado graso da como resultado una exportación excesiva de triacilglicerol de lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL), lo que aumenta la entrega de grasa a los islotes pancreáticos, lo que
altera la secreción aguda de insulina a los alimentos ingeridos, lo que resulta en hiperglucemia
posprandial. Esto da como resultado un mayor aumento de la secreción de insulina y un mayor
aumento de la deposición de grasa en el hígado y los islotes pancreáticos en un círculo vicioso,
cuyo resultado final es la aparición de diabetes. Esto se conoce como la hipótesis del doble ciclo. El
estudio Counterpoint demostró que los pacientes diagnosticados con DM2 en un plazo de 4 años
que siguieron una dieta líquida muy baja en calorías (600 kcal) durante 8 semanas mientras
llevaban una vida normal y que perdieron una media de 15 kg de peso, presentaron una caída a la
normalidad. niveles previamente altos de grasa hepática y pancreática y disminuyeron su
producción de glucosa hepática y mejoraron la función de sus células β. El setenta y tres por ciento
logró la remisión de la DM2. Estudios posteriores (Counterbalance, Diabetes Remission Clinical
Trial [DiRECT]) confirmaron estos hallazgos, aunque las tasas de remisión son más bajas para los
pacientes con diabetes de mayor duración. La importancia de estos estudios es el conocimiento de
que, para algunas personas, la DM2 puede ser reversible incluso cuando se relaja la restricción
calórica severa.

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1

INTRODUCCIÓN

El tratamiento eficaz de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) fue posible por primera vez con
la introducción de la insulina en la práctica clínica en 1922. Las preparaciones iniciales de insulina
tenían potencia variable y acción corta, requiriendo dosis repetidas con las comidas. En 1936, se
produjo la primera insulina de acción prolongada combinando insulina con protamina y zinc para
crear un producto que se absorbía lentamente después de la inyección subcutánea para permitir
el mantenimiento de los niveles de insulina en sangre a lo largo del día. Como resultado, fue
posible ofrecer un reemplazo de insulina más fisiológico combinando una insulina "basal" de
acción prolongada para reemplazar la secreción de insulina basal con un "bolo" a la hora de las
comidas para imitar el aumento de insulina que se produce en el estado posprandial. Se
produjeron varias insulinas premezcladas, combinando proporciones variables de insulinas de
acción corta y larga, y la mayoría de las personas con DM1 fueron tratadas con dos inyecciones al
día con pruebas ocasionales de glucosa en orina o sangre, con el objetivo de mantener un control
moderado de glucosa y evitando la descompensación metabólica aguda. Los desafíos con el
tratamiento temprano con insulina incluyeron problemas locales en los lugares de inyección,
incluida la lipoatrofia, que se observó más comúnmente con la insulina de secuencia animal que
con las insulinas modernas.
 La necesidad de un enfoque más intensivo y la importancia de mantener un control
estricto de la glucosa en sangre en la DM1 se estableció sin lugar a dudas tras la publicación del
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en 1993. En este estudio participaron más de
1.400 pacientes con DM1 de entre 13 y 13 años. y 39 años de los cuales la mitad no tuvo
complicaciones de diabetes y la otra mitad tenía evidencia de retinopatía o microalbuminuria. Los
pacientes fueron asignados al azar a un régimen "convencional" basado en la práctica estándar en
ese momento (normalmente una o dos inyecciones diarias) o un régimen de tratamiento
"intensivo" que comprendía tres o más inyecciones de insulina al día y pruebas de glucosa en
sangre cuatro veces al día. Un subgrupo del grupo de tratamiento "intensivo" utilizó la entonces
nueva tecnología de administración subcutánea continua de insulina mediante una bomba de
insulina.

La diferencia en los resultados fue sorprendente. Después de 6,4 años de seguimiento, el

grupo intensivo alcanzó una HbA1C media del 7% (53 mmol/mol) en comparación con el 9% (76
mmol/mol) en el grupo convencional. Esta diferencia se asoció con una reducción del 76 % en la
nueva retinopatía y una reducción del 50 al 60 % en la aparición o progresión de la nefropatía y
neuropatía diabética. El seguimiento a largo plazo de la cohorte de pacientes que participaron en
el DCCT ha demostrado que los beneficios observados se mantuvieron durante más de 20 años
con tasas sustancialmente más bajas de nefropatía y retinopatía en el grupo tratado de forma
intensiva y con una mortalidad un tercio menor en el grupo tratado de forma intensiva. estos
pacientes en comparación con aquellos que recibieron tratamiento convencional.

Sobre la base de estos resultados, las directrices posteriores sobre DM1 han evolucionado
para recomendar un control muy estricto de la glucosa en sangre y apuntar a una normoglucemia
cercana con objetivos recomendados para HbA1C que oscilan entre 48 y 53 mmol/mol (6,5 % a 7,0
%). A pesar de estas orientaciones y avances en el tratamiento de la diabetes, la mayoría de los
pacientes siguen teniendo un control subóptimo. En el Reino Unido, sólo el 9,8% de los adultos
con DM1 alcanzaron una HbA1C inferior a 48 mmol/mol y sólo el 19,5% alcanzó un valor inferior a
53 mmol/l, y alrededor del 14,4% tuvo valores superiores a 86 mmol/mol, un límite seleccionado
para identificar una población de muy alto riesgo.

Estos datos reflejan los desafíos del manejo de la diabetes en adultos con DM1. Siguen
existiendo obstáculos importantes para optimizar el control, en particular en relación con evitar la
hipoglucemia y manejar la carga de vivir con DM1 de forma continua. Sin embargo, hay avances en
curso que continúan mejorando el tratamiento de la DM1

La estructura de la proinsulina humana. La insulina se produce en las células β de los

islotes de Langerhans mediante la escisión del precursor proinsulina en insulina y péptido C. La
medición del péptido C, especialmente después de la inyección intravenosa de 1 mg de glucagón,
es un indicador útil de la función de las células β, ya que el péptido C y la insulina se secretan en
cantidades equimolares y el hígado extrae mínimamente el primero. Esta prueba puede utilizarse
para diferenciar entre diabetes mellitus tipo 1 y 2 en casos de confusión diagnóstica.

DESARROLLO DE PREPARADOS DE INSULINA

En el momento del DCCT, la variedad de insulinas disponibles era limitada y desde

entonces ha habido avances significativos en la bioquímica de la insulina con el desarrollo de
análogos de insulina con diferentes tasas de absorción del tejido subcutáneo que pueden permitir
diferentes duraciones de acciones y propiedades.

Para la administración en bolo a la hora de las comidas, las únicas insulinas disponibles
eran humanas o porcinas solubles.

secuencia de insulina, que, si bien es similar a la insulina nativa en la estructura de

aminoácidos, tenía una variabilidad significativa en la absorción después de la inyección
subcutánea. Esto se debe a las propiedades naturales de las moléculas de insulina de combinarse
para formar hexámeros; Después de la inyección subcutánea, estos hexámeros necesitan
disociarse en monómeros para permitir la absorción en la circulación y esto ocurre a un ritmo
variable. Desde entonces, se han desarrollado dos nuevos análogos de la insulina, la insulina
aspart y la insulina lispro, con sustituciones de aminoácidos que dan como resultado que la
insulina exista principalmente como dímeros en lugar de hexámeros, lo que resulta en una
absorción más rápida de la insulina en la circulación y una respuesta de glucosa posprandial más
predecible.
 Para el reemplazo de insulina basal, los pacientes con DCCT utilizaron predominantemente
insulinas isófanas. Tienen una duración de acción efectiva de 12 a 16 horas, pero se produce un
pico pronunciado en los niveles de insulina alrededor de las 6 a 8 horas, lo que, en algunos
pacientes, podría provocar hipoglucemia entre comidas o durante la noche. En el tratamiento de
la DM1, estos han sido reemplazados en gran medida por análogos de insulina de acción
prolongada con una absorción más predecible y ausencia de picos. Los análogos basales de
primera generación, la insulina glargina (comercializada como Lantus y su biosimilar Abasaglar) y la
insulina detemir (Levemir), se introdujeron poco después del milenio y se asociaron con menos
hipoglucemia (particularmente hipoglucemia nocturna) en comparación con las preparaciones de
insulina isofánica. Sin embargo, todavía necesitaban una dosis dos veces al día para un reemplazo
óptimo de la insulina basal. Desde entonces ha aparecido una segunda generación de análogos de
la insulina basal, que comprende la insulina degludec (Tresiba) y Toujeo, una preparación
concentrada de insulina glargina. Ambas insulinas tienen acciones efectivas durante más de 24
horas y, como resultado,

en un enfoque más formalizado para el ajuste de la insulina para los carbohidratos y este
enfoque fue desarrollado y perfeccionado en Dusseldorf, Alemania, como base para un programa
educativo estructurado residencial de cinco días en el que a los pacientes se les enseñó los
principios básicos del ajuste de la insulina basado en proporciones de insulina a carbohidratos. Los
datos de auditoría de este programa mostraron un muy buen logro de los objetivos de HbA1C,
pero con menos hipoglucemia que la observada con niveles similares de control glucémico en
Proporcionan concentraciones de insulina muy estables cuando se administran en dosis una vez al
día. En el caso de Tresiba, esto se logra cuando la insulina se agrega en largas cadenas poliméricas
en el espacio subcutáneo con una lenta disociación para liberar monómeros de insulina. En el caso
de Toujeo, la insulina glargina está estandarizada a 300 u/ml en lugar de las 100 unidades/ml más
habituales, y el aumento de la concentración da como resultado una menor solubilidad y una
absorción más lenta en la circulación. Se ha demostrado que tanto Toujeo como Tresiba se asocian
con menos hipoglucemia en ensayos clínicos en comparación con los análogos de insulina de
primera generación (Figuras 3.8 a 3.11).
 Anteriormente, la insulina para uso terapéutico se producía únicamente a partir de
fuentes porcinas o bovinas. Casi toda la insulina que se utiliza actualmente se produce mediante
biosíntesis de insulina de secuencia humana y análogos creados mediante una mayor sustitución
de aminoácidos y, en algunos casos, la adición de cadenas de ácidos grasos para prolongar la
acción. La insulina porcina y la humana se diferencian sólo en un único residuo en el extremo C de
la cadena β. La conversión enzimática implica la sustitución del residuo de alanina B30 porcina por
treonina para producir la insulina humana semisintética porcina modificada enzimáticamente
(“emp”). La biosíntesis de insulina humana utilizando tecnología de ADN recombinante implica la
inserción de un gen sintético que codifica la proinsulina humana en un plásmido bacteriano, que
luego se introduce en una bacteria como Escherichia coli. En última instancia, el gen sintético se
transcribe en cantidad y su ARN mensajero se traduce en proinsulina.

secuencia de insulina, que, si bien es similar a la insulina nativa en la estructura de

aminoácidos, tenía una variabilidad significativa en la absorción después de la inyección
subcutánea. Esto se debe a las propiedades naturales de las moléculas de insulina de combinarse
para formar hexámeros; Después de la inyección subcutánea, estos hexámeros necesitan
disociarse en monómeros para permitir la absorción en la circulación y esto ocurre a un ritmo
variable. Desde entonces, se han desarrollado dos nuevos análogos de la insulina, la insulina
aspart y la insulina lispro, con sustituciones de aminoácidos que dan como resultado que la
insulina exista principalmente como dímeros en lugar de hexámeros, lo que resulta en una
absorción más rápida de la insulina en la circulación y una respuesta de glucosa posprandial más
predecible.

Para el reemplazo de insulina basal, los pacientes con DCCT utilizaron predominantemente
insulinas isófanas. Tienen una duración de acción efectiva de 12 a 16 horas, pero se produce un
pico pronunciado en los niveles de insulina alrededor de las 6 a 8 horas, lo que, en algunos
pacientes, podría provocar hipoglucemia entre comidas o durante la noche. En el tratamiento de
la DM1, estos han sido reemplazados en gran medida por análogos de insulina de acción
prolongada con una absorción más predecible y ausencia de picos. Los análogos basales de
primera generación, la insulina glargina (comercializada como Lantus y su biosimilar Abasaglar) y la
insulina detemir (Levemir), se introdujeron poco después del milenio y se asociaron con menos
hipoglucemia (particularmente hipoglucemia nocturna) en comparación con las preparaciones de
insulina isofánica. Sin embargo, todavía necesitaban una dosis dos veces al día para un reemplazo
óptimo de la insulina basal. Desde entonces ha aparecido una segunda generación de análogos de
la insulina basal, que comprende la insulina degludec (Tresiba) y Toujeo, una preparación
concentrada de insulina glargina. Ambas insulinas tienen acciones efectivas durante más de 24
horas y, como resultado,

Casi todo el tratamiento convencional con insulina se realiza mediante el uso de “plumas”
de insulina. Estos se introdujeron por primera vez a mediados de la década de 1980 e incluyen
dispositivos totalmente desechables como Lilly Kwikpen® y Novo Nordisk 'Flexpen®' (a) y
dispositivos robustos reutilizables que admiten cartuchos de insulina precargados de 3 ml, como
Lilly Humapen® y Novo Nordisk Novopen® (b). Recientemente, se han introducido nuevas plumas
de insulina "inteligentes" que registran datos sobre la administración de dosis de insulina y tienen
la posibilidad de vincularse mediante tecnología Bluetooth a aplicaciones de control de la
diabetes.

Los lugares habituales de administración de insulina son la parte externa de los muslos, las
nalgas, la parte superior de los brazos y el abdomen, y deben rotarse dentro de cada área
anatómica, ya que la inyección exactamente en el mismo sitio puede causar lipohipertrofia, lo que
puede dificultar la absorción de insulina. La absorción de insulina puede variar de un sitio a otro.

Técnica de inyección de insulina: la práctica moderna consiste en insertar la aguja

verticalmente en el tejido subcutáneo. Se utilizan agujas de 8 mm de longitud con técnica de
pinch-up excepto en pacientes obesos, en quienes se debe utilizar la aguja estándar de 12 mm.
Cuando se inyecta insulina sin pellizcar en los brazos, se recomiendan agujas de 6 mm. Ya no se
considera necesario limpiar la piel con alcohol ni retirar el émbolo cutáneo para comprobar si hay
sangre. Se debe tener cuidado en pacientes delgados para evitar la inyección intramuscular, ya
que esto dará como resultado una absorción más rápida de insulina.

Proporcionan concentraciones de insulina muy estables cuando se administran en dosis

una vez al día. En el caso de Tresiba, esto se logra cuando la insulina se agrega en largas cadenas
poliméricas en el espacio subcutáneo con una lenta disociación para liberar monómeros de
insulina. En el caso de Toujeo, la insulina glargina está estandarizada a 300 u/ml en lugar de las
100 unidades/ml más habituales, y el aumento de la concentración da como resultado una menor
solubilidad y una absorción más lenta en la circulación. Se ha demostrado que tanto Toujeo como
Tresiba se asocian con menos hipoglucemia en ensayos clínicos en comparación con los análogos
de insulina de primera generación

La lipoatrofia por insulina se manifiesta como áreas deprimidas de la piel debido a la

atrofia de la grasa subyacente. Esto era común antes de la llegada de la insulina porcina purificada
y, más especialmente, de la insulina humana. Se han descrito varios síndromes raros de lipoatrofia
asociados con la diabetes y se caracterizan por diabetes resistente a la insulina y ausencia de
tejido adiposo subcutáneo, ya sea generalizada o parcial. Estos síndromes constituyen un grupo
heterogéneo, algunos de los cuales son congénitos y otros adquiridos.

MANEJO DIETÉTICO Y EDUCACIÓN DEL PACIENTE

Ha habido poco consenso a lo largo del tiempo sobre el asesoramiento dietético óptimo
para pacientes con DM1. Los principios generales han sido mantener una restricción moderada de
carbohidratos y un contenido bajo en grasas en la dieta. En el DCCT sólo se proporcionó
asesoramiento dietético amplio, pero se observó que la regularidad de la dieta y algunos ajustes
de la insulina para los carbohidratos se asociaron con mejores resultados. Al mismo tiempo, en
Europa crecía el interés medidas distintas a los consejos generales sobre salud Se enseña a los
participantes a ajustar el horario de las comidas. insulina comida por comida utilizando una
proporción de insulina a porciones de carbohidratos (1 porción es 10 g) y ajustar la reposición de
insulina basal según los patrones generales de glucosa observadoscon el tiempo. En un ensayo
controlado aleatorio, el Se demostró que el programa DAFNE está asociadocon HbA1C mejorada y
calidad de vida percibida, y esto ha sido confirmado desde entonces en el mundo real.datos de
auditoría recopilados a escala en todo el Reino Unido con Se están observando pruebas
adicionales de una reducción de la hipoglucemia grave y de una mejoría. en la concienciación
sobre la hipoglucemia. Sobre la base de estos resultados, DAFNE y educación estructurada
similarLos programas se han convertido en un estándar de atención paraGestión del tipo 1 en
directrices nacionales y diversas herramientas, incluidas tablas y aplicaciones de carbohidratos.han
sido desarrollados para apoyar la autogestión. el DCCT. En el Reino Unido, el modelo de
Dusseldorf fue adaptado para formar la base del ajuste de dosis Educación estructurada para la
Alimentación Normal (DAFNE) programa, y este y programas similares ahora han formado la base
de la educación para el autocontrol de la DM1. DAFNE aboga por el ajuste deinsulina para una
dieta "normal" y no impone ninguna Consejos sobre la ingesta de carbohidratos u otras dietas.Este
paciente tiene insulina lipídicahipertrofia y lipoatrofia. La hiperlipidemiaEl trofeo se ve en la parte
lateral del muslo y la nalga.regiones donde se ha inyectado insulina. Si elSe utiliza el mismo lugar
de inyección durante muchos años, un suaveNódulo dérmico graso, a menudo de tamaño
considerable,se desarrolla, posiblemente debido a la acción lipogénicade insulina. Se debe disuadir
a los pacientes de utilizar sitios como la variación en la absorción de insulinapuede ocurrir, lo que
lleva a un control errático. e paciente tiene áreas de lipohiper-trofeo en ambos codos. Esto es muy
inusualsitio para encontrar hipertrofia lipídica y una altaSitio inusual para la inyección de insulina.
Su glucemiaComo consecuencia, el control era muy inestable.pero mejoró cuando lo convencieron
de inyectarse en otros lugares de forma rotatoria.

MONITOREO DE GLUCOSA

Un factor limitante en el manejo de la DM1 ha sidoHa sido necesario un control frecuente

de la glucosa en sangre y muchos pacientes necesitan medir la glucosa con más frecuencia.de
ocho veces al día para alcanzar la glucosa óptimacontrol. Los desafíos que supone realizar un gran
número de análisis de sangre mediante punción digital han significado que muchos pacientes les
resultó difícil mantener la práctica. En los últimos años, el despliegue generalizado, de los sistemas
subcutáneos de monitorización continua de glucosa ha transformado la vida de las personas con
diabetes, reduciendo la carga de las pruebas y mejorando los resultados. Estos sistemas se basan
principalmente en el uso de la reacción de la glucosa oxidasa para medir la glucosa en el líquido
subcutáneo a través de un filamento subcutáneo. Los datos de glucosa se actualizan cada 5
minutos y se transmiten a un teléfono inteligente o a un dispositivo de monitoreo dedicado, ya sea
de manera intermitente usando tecnología de conexión de campo cercano (descrita como
monitoreo de glucosa "Flash") o continuamente a través de una conexión Bluetooth.

El NICE en el Reino Unido, la Asociación Estadounidense de Diabetes y muchas otras

pautas de manejo han respaldado el uso de monitoreo de glucosa continuo o con escaneo
intermitente como el estándar de atención para pacientes con DM1. Esto sigue a la demostración
de eficacia en ensayos clínicos y particularmente en revisiones de datos a gran escala del mundo
real. Cabe destacar que la auditoría ABCD del Reino Unido sobre el uso de Abbott Freestyle Libre,
el primer sistema de monitorización 'Flash', incluyó datos de más de 10.000 personas que viven
con diabetes que comenzaron a utilizar Freestyle Libre. Para los pacientes con más de 7 meses de
datos disponibles, hubo una reducción significativa en la HbA1C de 67,5 mmol/l a 62,3 mmol/l
(8,3% a 7,9%) y una reducción más marcada entre aquellos que tenían una HbA1C más alta al
inicio. Además, se observaron reducciones significativas en la frecuencia de las hipoglucemias y en
la asistencia hospitalaria por hipoglucemia o cetoacidosis.

La tecnología de detección continua de glucosa continúa desarrollándose con una

precisión cada vez mayor, una mayor duración de la vida útil de los sensores individuales y la
disponibilidad de sensores que no requieren calibración mediante mediciones de glucosa en
sangre. Si bien la mayoría de los sistemas utilizados en el tratamiento de la DM1 se basan en un
filamento subcutáneo, recientemente se ha lanzado un sistema transcutáneo sin aguja (My Sugar
Watch). Este dispositivo puede registrar la glucosa durante hasta 14 horas y puede ofrecer una
alternativa para los pacientes que han tenido problemas recurrentes con la colocación de los
sensores más convencionales y aquellos en los que el control intermitente de la glucosa para guiar
la titulación de la insulina puede ser suficiente para apoyar el control de la diabetes.

Con el aumento de la monitorización continua de la glucosa, ha surgido la necesidad de

una presentación estandarizada de los datos continuos de la glucosa, y esto se ha cumplido con el
desarrollo del perfil de glucosa ambulatorio que muestra un resumen estadístico de los datos de la
glucosa durante 24 horas estandarizadas junto con los datos a tiempo. en el rango, con una
definición estándar aceptada de tiempo en el rango de 3,9 a 10 mmol/l para este fin. Los datos
continuos de glucosa también se pueden utilizar para estimar la HbA1C, utilizándose para este fin
el término "indicador de gestión de la glucosa". Cuando hay datos disponibles para más de 60 días,
el indicador de gestión de glucosa calculado está estrechamente correlacionado con la HbA1C de
laboratorio y se utiliza cada vez más como medida de control en la práctica clínica

TRATAMIENTO CON BOMBA DE INSULINA Y ENTREGA DE INSULINA EN CIRCUITO

CERRADO

Las bombas de insulina se introdujeron por primera vez en la década de 1980 para permitir
la infusión subcutánea continua de insulina (ISCI), pero la experiencia inicial fue variable y se vio
obstaculizada por las limitaciones de la tecnología disponible en ese momento. Un problema
particular en la experiencia temprana con la bomba fue un mayor riesgo de cetoacidosis diabética
debido a la falla en la administración subcutánea de insulina; Este es un riesgo mayor para los
usuarios de bombas, ya que no hay un amortiguador subcutáneo de insulina que ingrese a la
circulación si falla la administración. Durante la década de 1990, las bombas de insulina
evolucionaron con mejoras en la microelectrónica y comenzaron a incorporarse a la atención
generalizada de la diabetes.

Automonitoreo tradicional de glucemia basado en la reacción de la glucosa oxidasa

creando una corriente eléctrica proporcional a su concentración de glucosa. El autocontrol
frecuente ha sido reemplazado por el uso generalizado de sistemas de monitoreo continuo de
glucosa, pero aún es necesario para confirmar una glucosa anormal y, en algunos países, para
cumplir con los requisitos legales para conducir. La ISCI tiene la ventaja sobre la administración de
insulina en bolo basal al poder imitar más estrechamente los niveles fisiológicos de insulina y
permitir variaciones en las tasas de administración de insulina basal a lo largo del día para igualar
las variaciones diurnas en la sensibilidad a la insulina y los efectos del ejercicio. Las dosis en bolo
se pueden adaptar con precisión a los carbohidratos y el momento de la administración de insulina
en bolo se puede ajustar para diferentes tipos de comidas y para permitir un vaciamiento gástrico
retrasado en pacientes con disfunción autonómica y gastroparesia.

Estas ventajas se han traducido en un mejor control general de la glucosa en sangre y una
reducción de la carga de hipoglucemia, incluida una reducción de las hipoglucemias graves. Con la
llegada de la tecnología de sensores de glucosa, se han desarrollado sistemas de bombas de
insulina de circuito cerrado que modulan la administración de insulina en función de los cambios
en la glucosa. Si bien aún requieren el ingreso de datos de carbohidratos para optimizar la
administración de insulina a la hora de las comidas, estos sistemas pueden Minimizar las
variaciones de glucosa y permitir un control notablemente estricto de la glucosa en sangre con
riesgos muy bajos de hipoglucemia.

ASPECTOS PSICOLÓGICOS

DEL MANEJO DE LA DIABETES TIPO 1

A pesar de los avances en el tratamiento médico que se han producido en los últimos
años, muchas personas con DM1 todavía luchan por mantener un control óptimo de la diabetes y
la complejidad del tratamiento puede en sí misma crear una carga psicológica significativa. Cada
vez se reconoce más el impacto psicológico de la diabetes y ha surgido un concepto específico de
“angustia por diabetes”, que refleja sentimientos de estar abrumado o de fracasar en el control de
la diabetes. Además, se ha identificado un estado de "agotamiento por diabetes" que puede
dificultar que un individuo mantenga el alto nivel de automotivación necesario para una
autogestión óptima. Actualmente se reconoce que la incorporación de la consideración del
impacto psicológico de la atención de la diabetes en el manejo clínico de rutina es un elemento
central de la prestación de servicios y las consultas.
 El perfil ambulatorio de glucosa se ha desarrollado como una forma estándar de resumir
datos a lo largo del tiempo de los sistemas de monitorización continua de glucosa (CGM) y ahora
se utiliza en muchas plataformas. La línea azul oscuro muestra la mediana de glucosa y está
superpuesta a una representación del rango intercuartil de glucosa. En este caso, según los datos
continuos recopilados durante 60 días, existe un patrón de fluctuaciones altas de glucosa después
del desayuno a pesar de que, por lo demás, el control general de la glucosa es bueno.

Con la llegada de la tecnología de circuito cerrado, se ha demostrado que es posible

obtener un control de glucosa en sangre muy consistente con una variación prandial mínima y
ausencia de hipoglucemia, como se ve en este perfil de glucosa ambulatorio de un paciente que
utiliza un sistema de circuito cerrado.

Se han desarrollado herramientas que incluyen la consideración de la angustia por

diabetes y otras medidas de resultado y experiencia informadas por los pacientes, con evidencia
de que su implementación se asocia con mejoras tanto en el bienestar psicológico como en el
control glucémico. Con la complejidad cada vez mayor de la atención de la diabetes, el desarrollo
de vías de manejo efectivas para controlar las demandas psicológicas de la diabetes será esencial
para lograr resultados óptimos y ayudar a evitar la morbilidad que puede estar asociada con la
DM1 manejada de manera subóptima.
 Con el creciente reconocimiento del impacto de los factores psicológicos en la diabetes, se
ha recomendado que las herramientas de atención brinden retroalimentación simple sobre el
control del paciente en diversas dimensiones de la atención y la experiencia. Esta herramienta de
consulta sobre diabetes tipo 1 fue ideada por la SE London Health Innovation Network y presenta
datos sobre la concienciación sobre la hipoglucemia, la angustia por diabetes y el control
glucémico en un diagrama de "diana". Se ha demostrado que el uso de la herramienta se asocia
con una mayor satisfacción del paciente en la consulta y una mejora en la angustia y la HbA1C en
el seguimiento.

Trata DMT2

En los primeros años del tratamiento de la diabetes con insulina, se reconoció que había
un subconjunto de pacientes que tenían trastornos metabólicos menos graves y que podían
tratarse mediante medidas dietéticas sin insulina, particularmente con pérdida de peso. Estos
individuos generalmente desarrollaron diabetes a una edad más avanzada y, por lo tanto, el
término "diabetes de aparición en la madurez" se volvió prevalente. Los estudios realizados a
finales de la década de 1940 y principios de la de 1950 utilizando bioensayos de insulina mostraron
que estos individuos habían conservado la insulina circulante, aunque a un nivel más bajo que en
los sujetos de control sanos. De este trabajo surgió el concepto de que este tipo de diabetes se
debía a una resistencia a la insulina y a un deterioro relevante en la secreción de insulina, en
contraste con la deficiencia absoluta de insulina del síndrome clásico de lo que hoy consideramos
diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Este síndrome se describió de diversas formas como "diabetes de
aparición en la madurez" y "diabetes no dependiente de insulina" hasta que se adoptó una
terminología estandarizada tras un informe de consenso de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) en 1999, cuando las clasificaciones actuales de DM1 y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) )
fueron adoptados.

Históricamente, lo que ahora llamamos DM2 se consideraba una forma de diabetes menos
grave que la DM1 porque la descompensación metabólica aguda era rara. Muchos pacientes
fueron tratados únicamente para evitar los síntomas osmóticos asociados con una marcada
hiperglucemia. Sin embargo, los datos epidemiológicos demostraron que, lejos de ser una
enfermedad leve, la DM2 se asociaba con una morbilidad y mortalidad significativas y con una
gama similar de complicaciones de la diabetes a las observadas en la DM1.

Esto llevó a que se llevaran a cabo estudios para evaluar el impacto del control de la
glucosa en las complicaciones de la diabetes y la evidencia concluyente de esto llegó con la
publicación del estudio Prospective Diabetes Study del Reino Unido (UKPDS) en 1998. Este gran
estudio de intervención a largo plazo reclutó a un Cohorte de más de 5.000 personas con DM2
desde el momento del diagnóstico con asignación aleatoria a un control estándar basado en el
tratamiento sintomático de la diabetes versus un régimen de "control estricto de la glucosa en
sangre" basado en alcanzar niveles de glucosa casi normales. En un subestudio, 1.148 pacientes
también fueron asignados al azar a grupos de control de presión arterial "estrictos" versus grupos
de control estándar. Dadas las limitaciones de la medicación con glucosa en el momento del inicio
del estudio, el tratamiento se basó primero en sulfonilurea para la mayoría de los pacientes y en
metformina para un subconjunto de aquellos que tenían sobrepeso en el momento del
reclutamiento.

Después de una mediana de 10 años de seguimiento, hubo una diferencia del 0,9% en la
HbA1C entre los dos grupos (7,0% para el grupo intensivo y 7,9% para el grupo convencional). Esta
diferencia se asoció con tasas significativamente más bajas de desarrollo y progresión de
enfermedad microvascular en el grupo de tratamiento intensivo con una reducción del riesgo de
criterios de valoración microvasculares del 25 % y una tendencia no significativa a reducir los
eventos cardiovasculares. En aquellos que comenzaron con metformina como tratamiento de
primera línea, la reducción general del riesgo fue mayor. En el subestudio de presión arterial, una
diferencia en la PA alcanzada de 12/7 mmHg (142/82 mmHg versus 154/87 mmHg en una mediana
de 8,4 años) lograda con el uso de inhibidores de la ECA o betabloqueantes redujo el riesgo de
enfermedad tanto microvascular como enfermedad macrovascular.

Una vez finalizado el estudio aleatorizado UKPDS, se siguió a los participantes durante 10
años más. Durante este tiempo, la diferencia en el control de la glucosa en sangre entre los dos
brazos se perdió con la intensificación del manejo en los sujetos de control. Sin embargo, persistió
la separación entre los dos grupos en los resultados.
 con una reducción del 24% en los criterios de valoración microvasculares. Además,
surgieron reducciones significativas del riesgo relativo de infarto de miocardio (15%) y de
mortalidad por todas las causas (12%). Estos resultados indicaron un "efecto heredado" del
control temprano y estricto de la glucosa en sangre que persistió durante muchos años. También
se observó un efecto heredado similar en otros estudios de resultados más pequeños, pero, por el
contrario, los estudios de intensificación del control en etapas posteriores del curso de la diabetes
han mostrado menos beneficios y, en un caso, un aumento de los eventos cardiovasculares.

Estos resultados tuvieron un profundo impacto en el desarrollo del tratamiento de la DM2

en los primeros años del siglo XX, ayudado por la aparición de una gama ampliada de fármacos
para el tratamiento de la DM2. Las directrices actuales ahora recomiendan aspirar a una
normoglucemia cercana después del diagnóstico, con un objetivo ideal de HbA1C de 48 mmol/mol
(6,5 %) para pacientes que toman medicamentos con bajo riesgo de hipoglucemia y de 53
mmol/mol (7,0 %) para aquellos que toman otros agentes. .

TRATAMIENTO DIETÉTICO PARA LA DM2

Aunque la mayoría de las personas con DM2 comenzarán la farmacoterapia poco después
del diagnóstico de diabetes, la dieta sigue siendo un aspecto fundamental del tratamiento. Más
del 80% de las personas con DM2 tienen sobrepeso o son obesas en el momento del diagnóstico, y
apuntar a la pérdida de peso debería ser un aspecto clave del manejo dietético. En una revisión
reciente de la literatura, se requirió una pérdida de peso de aproximadamente el 5% del peso
corporal para lograr un efecto significativo en el control de la glucosa en sangre y esto se asoció
con una caída de 7 mmol/mol en la HbA1C en pacientes con diabetes establecida y hasta 13
Reducción de mmol/mol en personas con diabetes recién diagnosticada. Además, los pacientes
que lograron perder peso tenían más probabilidades de mantener el objetivo de HbA1C durante
un período más largo.

Un simple consejo inicial sobre la restricción calórica y la evitación de alimentos y bebidas

dulces puede conducir a una mejoría sintomática y una reducción de los niveles de glucosa en
sangre antes de que se detecte cualquier reducción en el peso corporal, pero para una
intervención efectiva se requiere apoyo continuo y un enfoque estratégico para apoyar el control
del peso. . Sigue habiendo poco consenso sobre los componentes dietéticos, aparte de la
necesidad de restricción calórica. Generalmente se recomienda una restricción moderada de
carbohidratos y una reducción general de grasas (particularmente saturadas).

Existe un creciente interés en medidas dietéticas más marcadas destinadas a lograr

mayores niveles de pérdida de peso y remisión total de la diabetes en los primeros años después
del diagnóstico. Este fue el enfoque del estudio DIRECT, que utilizó un programa de sustitución de
comidas de 800 kCal seguido de una reintroducción gradual de una dieta normal, con el objetivo
de lograr y mantener una pérdida de peso de 15 kg. En un estudio inicial aleatorizado por grupos
de la intervención, se observó una reducción de peso promedio de 10 kg y el 46% de los
participantes lograron la remisión de la diabetes, con mayores tasas de remisión entre aquellos
con la mayor pérdida de peso lograda.

En la mayoría de los servicios clínicos, se brinda orientación sobre el autocontrol dietético

como parte de un programa educativo estructurado, como el programa de educación y
autocontrol de la diabetes para la diabetes en curso y recién diagnosticada (DESMOND), cuyo
objetivo es brindar asesoramiento general sobre cómo vivir con diabetes y apoyo. el desarrollo de
la autoeficacia. En estudios aleatorizados, se demostró que esta y otras intervenciones similares se
asocian con una mayor pérdida de peso y una mayor comprensión de la diabetes, pero a
diferencia de los programas en DM1, el impacto observado en la HbA1C ha sido limitado, lo que
refleja la dificultad para mantener el control en la DM2 sin lograr un peso significativo. pérdida o la
introducción de farmacoterapia.

TRATAMIENTO CON MEDICAMENTOS PARA LA DM2

Las alternativas orales a la insulina para el tratamiento de la DM2 surgieron por primera
vez con la introducción de las sulfonilureas y la metformina en la década de 1950. Estos siguieron
siendo el pilar del tratamiento de la diabetes hasta la década de 1990, cuando los rápidos avances
en la comprensión de la DM2 llevaron a la aparición de una variedad de nuevos medicamentos con
nuevos mecanismos de acción. En los últimos 20 años se ha observado una mejora progresiva en
la farmacoterapia de la DM2, incorporando lo aprendido en ensayos clínicos a gran escala de estos
agentes más nuevos (Figura 4.1).

SULFONILUREAS

La primera sulfonilurea disponible comercialmente se lanzó al mercado en 1956, y esta

clase de fármacos se convirtió en el pilar del tratamiento de la diabetes hasta principios del siglo
XXI. Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina de la célula beta (célula β) uniéndose e
induciendo el cierre de los canales de potasio sensibles al ATP que desempeñan un papel clave en
la regulación de la secreción de insulina. Debido a su mecanismo de acción, las sulfonilureas sólo
son eficaces en pacientes con secreción de insulina conservada y,

por tanto, su efecto disminuye con el tiempo ya que la insuficiencia progresiva de las
células β es una característica de la DM2. Como estimulan la secreción de insulina en una amplia
gama de niveles de glucosa, conllevan cierto riesgo de hipoglucemia, especialmente en situaciones
en las que el fármaco y sus metabolitos activos pueden acumularse, como en la insuficiencia renal.
Ha habido una evolución gradual de las sulfonilureas con agentes más antiguos (clorpropamida y
glibenclamida) que tienen una acción de larga duración y una excreción renal predominante, lo
que resulta en un mayor riesgo de hipoglucemia. Los agentes más nuevos, como la glimepirida y la
gliclazida, se metabolizan predominantemente en el hígado y se asocian con menos hipoglucemia.

Si bien existe una sólida base de evidencia sobre la eficacia de las sulfonilureas (que fueron
un tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes en el UKPDS), su uso está
disminuyendo debido a su asociación con el aumento de peso y la hipoglucemia y la falta de
medidas cardiovasculares específicas. Beneficios en comparación con los agentes más nuevos.

BIGUANIDAS (METFORMINA)

La primera biguanida, fenformina, entró en uso clínico en 1958, pero luego fue retirada
debido a una asociación con acidosis láctica, un trastorno metabólico agudo potencialmente letal.
Una segunda biguanida, la metformina, seguía disponible en Europa, pero no fue aprobada en
Estados Unidos hasta 1994. La metformina reduce la glucosa plasmática principalmente al inhibir
la producción de glucosa hepática y aumentar la sensibilidad del tejido periférico a la insulina. No
suele provocar hipoglucemia pero, como se excreta por vía renal, puede acumularse y su uso está
relativamente contraindicado en pacientes con insuficiencia renal y hepática debido al riesgo
asociado de acidosis láctica. Es neutral en cuanto al peso y, por esta razón, se utilizó como
tratamiento de primera línea en un subgrupo de pacientes con sobrepeso en el estudio UKPDS. Los
resultados generales en términos de reducción de riesgo en este grupo fueron ligeramente
mejores que los de aquellos que comenzaron con sulfonilurea y, como resultado, la metformina se
ha convertido en un pilar del tratamiento de la diabetes, permaneciendo como el agente oral de
primera línea para la mayoría de los pacientes.

Los efectos secundarios gastrointestinales son comunes, como hinchazón, dispepsia y

alteración del gusto. Estos efectos dependen de la dosis y generalmente pueden minimizarse
mediante un ajuste gradual de la dosis. Para minimizar la aparición de efectos secundarios, los
pacientes deben comenzar con una dosis baja. El aumento de peso no suele ser un problema con
la metformina, posiblemente porque tiene un ligero efecto anoréxico.

Figura 4.1 Cronología de la introducción de medicamentos para el tratamiento de la

diabetes tipo 2.

44 Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA

Estos medicamentos, que incluyen la acarbosa (Glucobay®, Bayer), se introdujeron a

mediados de la década de 1990 y se han utilizado ampliamente como tratamiento de primera
línea en algunos países. Retrasan la absorción de carbohidratos complejos del tracto
gastrointestinal y son valiosos para controlar la hiperglucemia posprandial; sin embargo, su efecto
reductor de la glucosa en sangre es modesto e inferior al de la metformina o las sulfonilureas, y los
efectos secundarios de flatulencia y diarrea a menudo limitan su tolerabilidad. Como resultado, su
uso ha disminuido con la aparición de agentes más nuevos.

MEGLITINIDAS

Esta clase de agentes comprende dos fármacos, repaglinida y nateglinida. Se introdujeron

por primera vez a finales de la década de 1990 y son similares en su acción a las sulfonilureas,
actuando mediante el cierre de los canales K-ATP en las células β, aunque sus características de
unión al receptor son diferentes. En comparación con las sulfonilureas, su efecto sobre la insulina
es de corta duración y depende de la concentración de glucosa. Por lo tanto, tomados antes de las
comidas, restauran hacia la normalidad la respuesta alterada de la insulina a las comidas
observada en la DM2, con un riesgo general menor de hipoglucemia que el observado con las
sulfonilureas. Sin embargo, debido a su corta duración de acción, es necesario tomarlos con cada
comida para que sean eficaces. Si bien ofrecen una alternativa a las sulfonilureas, para algunos
pacientes su uso ha sido limitado y ha disminuido con la llegada de agentes más nuevos.

TIAZOLINIDIONES (GLITAZONAS)

Estos fármacos actúan activando el receptor gamma activado por el proliferador de

peroxisomas (PPARγ), que se encuentra predominantemente en el tejido adiposo, pero también
en el músculo esquelético y el hígado. Esto conduce a la regulación positiva de la expresión de
varias proteínas en la vía de señalización de la insulina, sensibilizando eficazmente los tejidos diana
a la insulina y dando como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática y un
aumento de la captación periférica de glucosa. Las tiazolidinedionas actúan para aumentar la
absorción de ácidos grasos en los adipocitos, reduciendo así los niveles de triglicéridos y ácidos
grasos no esterificados, lo que también contribuye a los efectos favorables de los fármacos sobre
el metabolismo de la glucosa descritos anteriormente. Estos agentes pueden ser muy eficaces para
reducir la glucosa en pacientes con marcada resistencia a la insulina y, en el momento de su
lanzamiento inicial, hubo un interés considerable en su potencial para influir en los resultados
cardiovasculares debido a un efecto aparentemente favorable sobre los lípidos.

Cronología de la introducción de medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

 Acciones de los agonistas del receptor de GLP-1 relevantes para la homeostasis de la
glucosa. La acción principal del GLP-1 es promover la secreción de insulina dependiente de glucosa
en las células β pancreáticas. Además, el tratamiento con GLP-1 AR se asocia con una ralentización
del vaciamiento gástrico y una reducción de la secreción de glucagón de las células alfa
pancreáticas. Esto da como resultado una reducción en la absorción máxima de glucosa
posprandial y la producción hepática de glucosa, lo que, junto con el aumento de la secreción de
insulina, conduce a una reducción de la hiperglucemia posprandial. Además del efecto sobre el
vaciamiento gástrico, el GLP-1 RA tiene efectos directos, pero aún no completamente dilucidados,
sobre el control del apetito en el sistema nervioso central y la promoción de la saciedad es un
importante contribuyente a la pérdida de peso observada después del tratamiento con GLP-1 RA. .

INHIBIDORES DE SGLT-2

El primer inhibidor del SGLT-2 (cotransportador de sodio-glucosa) entró en la práctica

clínica a finales de 2013 y, desde entonces, esta clase de fármacos se ha convertido en un pilar del
tratamiento de la DM2, con tres agentes (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en uso.
uso extendido. El principio detrás de su acción es que la glucosa se filtra libremente en el
glomérulo del riñón, pero la mayor parte de la glucosa filtrada se reabsorbe en el sistema tubular
renal mediante cotransportadores de sodio y glucosa. Hay dos tipos principales de
transportadores en el riñón (SGLT-1 y SGLT-2), este último presente principalmente en el túbulo
proximal y responsable de la reabsorción de aproximadamente 90% de la glucosa filtrada. La
inhibición de SGLT-2 produce una excreción renal significativa de glucosa con una reducción
concomitante de la glucosa en sangre y una posible pérdida de peso. En ensayos clínicos, se
descubrió que los inhibidores de SGLT-2 eran muy eficaces para reducir la glucosa en sangre y, en
general, toleraban el peso. Además, se demostró que tienen múltiples efectos adicionales de
beneficio potencial, incluida la reducción de la presión arterial y la reducción de la proteinuria en
pacientes con enfermedad renal diabética establecida. Existen algunos efectos adversos
potenciales; la carga elevada de glucosa en orina predispone a infecciones genitourinarias,
particularmente candidiasis genital, y esto puede ser un factor limitante para algunos pacientes.
Además, en pacientes con deficiencia importante de insulina, el tratamiento con SGLT-2 puede
predisponer al desarrollo de cetoacidosis y a un fenómeno específico de cetoacidosis que se
produce sin una elevación marcada de la glucosa (cetoacidosis euglucémica). Por esta razón, se
debe considerar la monitorización de cetonas en pacientes que también están en tratamiento con
insulina y se deben suspender los inhibidores de SGLT-2 durante enfermedades intercurrentes que
puedan predisponer a la descompensación metabólica.

INSULINA

Si el control glucémico no se mantiene a pesar del tratamiento farmacológico oral óptimo

o del tratamiento con agonistas de GLP-1, puede estar indicada la terapia con insulina. La insulina
es el único tratamiento eficaz en la DM2 una vez que se ha producido una insuficiencia significativa
de las células β. Los agentes orales no logran reducir adecuadamente los niveles de glucosa en
sangre una vez que la reserva de células β cae por debajo de aproximadamente el 15% de lo
normal.

Aproximadamente la mitad de todos los T2DM requerirán terapia con insulina debido a
una disminución progresiva en la función de las células β. La terapia con insulina puede estar
asociada con un aumento de peso y un mayor riesgo de hipoglucemia en comparación con otros
regímenes de tratamiento, y es necesario un refuerzo del manejo dietético específico para
minimizar el aumento de peso.
 Hay muchas formas de administrar insulina a pacientes con DM2 y no existe un consenso
universal sobre la mejor manera de administrarla. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de un
enfoque que comienza con una dosis diaria de insulina de acción prolongada y, si es necesario, con
la introducción posterior de una insulina de acción rápida a la hora de las comidas. También hay
pruebas de que los análogos de insulina de acción más prolongada (p. ej., Tresiba [insulina
degludec] y Toujeo [insulina glargina 300 unidades/ml]) se asocian con un menor riesgo de
hipoglucemia y una mayor probabilidad de alcanzar los objetivos de control de la glucosa sin
hipoglucemia.

Hay pruebas de que el uso de un agonista de GLP-1 en combinación con un reemplazo de

insulina basal puede ser más eficaz que el uso de insulina basal sola, y dos preparaciones que
combinan un análogo de insulina basal y un agonista de GLP-1 (Xultophy, que comprende
degludec y liraglutida y Suliqua, que comprenden lixisenatida y glargina), han entrado ahora en la
práctica clínica y se ha demostrado que proporcionan un excelente control de la glucosa con
menos aumento de peso e hipoglucemia, lo que refleja requisitos de dosis generales de insulina
más bajos que los regímenes de insulina sola.

ESTUDIOS DE RESULTADOS CARDIOVASCULARES

Un cambio importante en el tratamiento de la diabetes ha sido el reconocimiento de que

algunos de los agentes más nuevos tienen ventajas en términos de resultados cardiovasculares y
reducción de la mortalidad que son independientes de sus efectos sobre la reducción de la glucosa
en sangre. A raíz de las preocupaciones sobre la seguridad de la rosiglitazona, la Administración de
Alimentos y Medicamentos de EE. UU. encargó estudios de resultados cardiovasculares para la
aprobación de todos los nuevos medicamentos para reducir la glucosa, y esto condujo al
desarrollo de estudios de resultados a muy gran escala diseñados para mostrar no Inferioridad
respecto al comparador en parámetros de seguridad cardiovascular.

El primero de ellos en informar positivamente fue EMPA-REG, un estudio sobre

empagliflozina, seguido por el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Assessment of
Cardiovascular Outcome Results (LEADER) sobre la seguridad cardiovascular de la liraglutida. En
ambos estudios, se observaron beneficios significativos en términos de reducción de un criterio de
valoración cardiovascular compuesto. Desde entonces, estudios adicionales han demostrado
evidencia de beneficio para otros agonistas del receptor de GLP-1 (dulaglutida y semaglutida) y
otros inhibidores de SGLT-2 (dapagliflozina y canagliflozina). Los efectos observados han sido
variables entre los estudios, lo que refleja diferencias en el diseño pero, en general, muestran
beneficios claros de estas nuevas clases de agentes sobre los tratamientos anteriores para la
diabetes. Se han observado beneficios adicionales con los inhibidores de SGLT-2 en relación con la
insuficiencia cardíaca y la progresión de la proteinuria en la nefropatía diabética y han llevado a
que estos agentes se utilicen más temprano en el tratamiento de la DM2, particularmente en
pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente y alto nivel general. riesgo cardiovascular.

ESTRATEGIAS Y DIRECTRICES DE TRATAMIENTO

 La gran cantidad de información nueva que ha aparecido en los últimos años ha llevado a
una revisión exhaustiva de las directrices para el tratamiento de la DM2, con especial énfasis en
considerar el riesgo cardiovascular de un individuo y los requisitos para el control del peso al elegir
los medicamentos iniciales y posteriores.

La metformina sigue siendo el tratamiento de primera línea para la mayoría de los

pacientes en los que se tolera y en ausencia de contraindicaciones (principalmente en relación con
la función renal). Sin embargo, para aquellos con alto riesgo cardiovascular, la guía actual
recomienda ahora la adición de un inhibidor de SGLT-2, ya sea simultáneamente como
tratamiento conjunto de primera línea o inmediatamente después de comenzar con metformina.
Para los pacientes obesos, se puede considerar el uso temprano de agonistas de GLP-1 (que ahora
también están autorizados para el tratamiento de la hiperglucemia prediabética). Para aquellos
con Si no hay ningún motivo específico para utilizar ninguno de estos agentes, el tratamiento de
segunda línea queda a criterio individual y se puede elegir cualquiera de los agentes establecidos.
Para muchos, el costo de adquisición sigue siendo un factor importante en la elección del fármaco,
ya que los agentes más nuevos son significativamente más caros que los tratamientos más
antiguos para la diabetes; En el Reino Unido, los agonistas del GLP-1 permanecen relativamente
retrasados en las recomendaciones de tratamiento del NICE en comparación con otros agentes, lo
que refleja su alto costo.

Todas las directrices actuales ponen un fuerte énfasis en determinar un objetivo glucémico
individual basado en factores que incluyen la edad y la duración de la diabetes y en equilibrar los
beneficios de un control estricto de la glucemia con los riesgos asociados con la hipoglucemia,
particularmente en los ancianos. Si bien hay pruebas sólidas de que el tratamiento intensivo
temprano reduce la morbilidad, el impacto de la diabetes está relacionado con la edad en el
momento del diagnóstico: los riesgos de complicaciones son altos en aquellos diagnosticados a
una edad temprana, mientras que aquellos diagnosticados a los 70 años o más tienen un riesgo
mucho menor. Por lo tanto, se puede establecer un objetivo ideal de HbA1C de menos de 48 o 53
mmol/mol (6,5-7%) para una persona joven con DM2 de nueva aparición, mientras que un
objetivo de 64 mmol/mol (8%) puede ser aceptable en una persona mayor. edad. Una vez
establecido, es importante que el tratamiento se intensifique rápidamente cuando el control se
mantenga por encima del objetivo, ya que los análisis de datos del mundo real han demostrado
que existe un problema importante con la inercia del tratamiento y los pacientes individuales a
menudo tienen un control deficiente durante muchos años antes de que se intensifique el
tratamiento.

Además, el tratamiento de la hiperglucemia en la DM2 debe considerarse sólo como un

aspecto del tratamiento. La DM2 es un síndrome multifacético con fuertes asociaciones con
hipertensión, hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares, y un enfoque integral para
controlar estos otros factores de riesgo es esencial para optimizar los resultados. También se debe
prestar la debida atención a la importancia de un autocuidado eficaz, ya que el tratamiento de
estos diversos factores de riesgo puede conllevar una carga emocional significativa que debe
abordarse para ayudar a una persona a lograr una buena salud física y psicológica a pesar de vivir
con una enfermedad crónica.

Un algoritmo de tratamiento simplificado para el control de la diabetes tipo 2, basado en

la ADA/

Orientación EASD y NICE 2022. El tratamiento debe estar dirigido a mantener un objetivo
de HbA1C <53 mmol/ mol (7,0%) o a un objetivo individualizado basado en una evaluación
holística del individuo. Se debe realizar una evaluación específica del riesgo cardiovascular y de la
presencia o ausencia de insuficiencia cardíaca u otra enfermedad cardiovascular para guiar el
tratamiento.

El tratamiento de la diabetes tipo 2 a menudo resulta en una polifarmacia extensa, lo que

crea desafíos particulares en la concordancia y puede crear una carga significativa para quienes
viven con diabetes. La consideración de la carga psicológica y el apoyo a la autoeficacia son
aspectos importantes de una gestión exitosa.

Tratamiento de niños y adolescentes con diabetes.

DIABETES TIPO 1

La importancia de estrategias efectivas para el tratamiento de la diabetes en niños y

adolescentes se ve acentuada por el conocimiento de que los datos de tendencia temporal, para
los países donde están disponibles, han demostrado un claro aumento en la incidencia de diabetes
mellitus tipo 1 (DM1) en estas edades. grupos. Tal aumento sugiere cambios en los factores
ambientales, siendo mayor el aumento en los niños <5 años de edad, en las primeras etapas de la
vida.

Las estrategias de tratamiento deben incorporar el conocimiento de los hitos del

desarrollo y los factores conductuales, fisiológicos, psicológicos y sociales que operan en este
grupo de edad y que tienen un impacto tan fuerte en cualquier programa de manejo de
enfermedades crónicas en niños. Los problemas emocionales son comunes y algunos estudios han
sugerido que la aparición de diabetes está asociada con trastornos de adaptación, que parecían
conferir un mayor riesgo de problemas psiquiátricos en el futuro. Un estudio prospectivo reciente
de adolescentes con DM1 de Australia documentó la exposición de una amplia gama de
morbilidad psicológica 10 años después del inicio de la enfermedad, con mujeres y adolescentes
con problemas psicológicos preexistentes que corren un riesgo particular.

El tratamiento de la diabetes en los jóvenes necesita un enfoque multidisciplinario integral

que incluya al pediatra, la enfermera especialista, el dietista y el psicólogo, previendo una
transición progresiva a la atención de adultos, generalmente a partir de los 13 años. Es esencial
mantener un estrecho vínculo con las escuelas para garantizar que se realicen los ajustes
adecuados que permitan al alumno controlar la diabetes de forma eficaz y evitar cualquier estigma
relacionado con tener que recibir tratamiento para la diabetes en la escuela. Históricamente,
algunos niños con diabetes han sido excluidos de algunos deportes en la escuela, pero la filosofía
actual de tratamiento es normalizar la diabetes en las actividades cotidianas y evitar cualquier
restricción.

En los últimos años, se ha hecho mayor hincapié en la optimización temprana del control
de la glucosa en sangre, siempre que esto pueda lograrse sin hipoglucemia problemática. Como
resultado, ha habido un cambio gradual de los regímenes de insulina premezclada (que a menudo
se usaban en la práctica pediátrica en aras de la simplicidad) a regímenes de insulina en bolo basal
y tratamiento con bomba de insulina. En el Reino Unido, el tratamiento con bomba de insulina
ahora se recomienda como opción principal para niños menores de 12 años y para niños mayores
con un control deficiente sostenido de la glucosa o HbA1C >72 mmol/mol (8,5%). Los
requerimientos diarios totales de insulina en niños con DM1 son alrededor de 0,8 unidades/kg/24
horas, aumentando a 1,0 a 1,5 unidades/kg/24 horas a mediados de la pubertad.

El uso de la monitorización continua de la glucosa se ha convertido ahora en el estándar de

atención para la DM1 en niños y jóvenes y tiene la ventaja adicional en los menores de que la
mayoría de los sistemas ahora tienen la posibilidad de monitorización remota, lo que permite a los
padres mantener a la vista los niveles de glucosa en sangre del niño. cuando en la escuela.

DIABETES TIPO 2 EN NIÑOS Y JÓVENES

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de inicio temprano que aparece en niños y adolescentes
comenzó a surgir hace unos 30 años como un fenómeno poco común. Desde entonces, la
prevalencia de esta condición ha aumentado progresivamente, reflejando un aumento de la
obesidad infantil en el mundo desarrollado. En el Reino Unido, estimaciones basadas en datos de
2018 sugirieron que había alrededor de 800 niños con un diagnóstico de DM2 y la mayoría de los
servicios de diabetes pediátrica ahora atenderán a varios niños con esta afección. Los niños con
DM2 tienen más probabilidades de provenir de entornos familiares socialmente desfavorecidos, lo
que refleja el impacto de la pobreza y los factores dietéticos en la etiología de la obesidad y la
diabetes. En los EE. UU., la prevalencia de diabetes infantil es mayor, con una prevalencia
poblacional estimada recientemente de 0,67 casos por cada 1.000 niños de edades comprendidas
entre 10 y 19 años.

Las altas tasas de DM2 que aparecen en niños son motivo de especial preocupación, ya
que están surgiendo pruebas de que la historia natural de la enfermedad es peor que en la DM2
de inicio tardío, con tasas muy altas de complicaciones microvasculares tempranas. Un gran
estudio, Opciones de tratamiento para la diabetes tipo 2 en adolescentes y jóvenes (TODAY),
diseñado para estudiar la eficacia del tratamiento para la DM2 en jóvenes ha proporcionado
información considerable sobre la gravedad de la afección. En el estudio TODAY, la incidencia
acumulada de cualquier complicación microvascular fue del 50% a los 9 años y del 80% a los 15
años de duración de la DM2. La retinopatía estuvo presente en el 50% de los participantes de
TODAY a los 25 años, con una incidencia acumulada de nefropatía del 35%. Esto se compara con
una prevalencia de complicaciones microvasculares de alrededor del 25% después de 10 años de
DM1.

Hasta el momento, hay relativamente pocos datos específicos para guiar el tratamiento de
la DM2 en niños y jóvenes; Al igual que en la práctica de adultos, la metformina puede
considerarse como tratamiento de primera línea, pero hay escasez de evidencia en relación con
otros tratamientos orales y muchos niños progresan a insulina en una etapa temprana del curso
de su afección. Sin embargo, existe un uso cada vez mayor de agonistas del receptor GLP-1 y la
liraglutida ha obtenido ahora una licencia específica para su uso en el grupo de edad pediátrica.
Dada la asociación con la obesidad, es probable que el uso de agonistas de GLP-1 asuma un papel
cada vez más importante en el tratamiento de la DM2 infantil.