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Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175

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Revisiones de neurociencia y biocomportamiento

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Artículo de revisión

Más allá de lo binario: repensar el sexo y el cerebro

dafna joel
Facultad de Ciencias Psicológicas y Facultad de Neurociencia Sagol, Universidad de Tel-Aviv, Tel-Aviv, Israel

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: El artículo revisa las relaciones entre el sexo y el cerebro a la luz de la conceptualización binaria de estas relaciones y los desafíos que le
Estructura del cerebro plantea la hipótesis del 'mosaico'. Las formulaciones recientes del marco binario van desde argumentar que el cerebro masculino típico es
Resonancia magnética nuclear diferente del cerebro femenino típico hasta afirmar que los cerebros son típicamente masculinos o femeninos porque la estructura del
(RMN) Hipotálamo
cerebro se puede usar para predecir la categoría sexual (femenino/masculino) del propietario del cerebro. . Estas formulaciones se ven
Mosaico
desafiadas por la evidencia de que los efectos sexuales en el cerebro pueden ser opuestos en diferentes condiciones, que los cerebros
continuo masculino-femenino
Típico cerebro femenino
humanos están compuestos por mosaicos de características típicas femeninas y masculinas, y que la categoría sexual explica solo una

Cerebro masculino típico pequeña parte de la variabilidad en humanos. estructura cerebral Estos hallazgos llevaron a un nuevo marco no binario, según el cual los
Estrés cerebros en mosaico residen en un espacio multidimensional que no puede reducirse significativamente a un continuo masculino-
Humano femenino o a una variable binaria. Este marco también puede aplicarse a variables relacionadas con el sexo y tiene implicaciones para la
Rata investigación.

1. Antecedentes: cómo el marco binario afecta la
conceptualización de las relaciones entre el sexo y el cerebro
“El problema con el sexo binario es que nunca ha habido una hipótesis o una
teoría para probar—es un marco epistemológico que va detrás, por encima y
más allá de teorías y proyectos de investigación particulares”Sanz (2017, pág.
20).
Cuando hablamos de genitales femeninos y masculinos, tenemos una comprensión
bastante clara y acordada de lo que esto significa: dos conjuntos distintos de órganos,
uno compuesto solo de órganos genitales con una forma típica (es decir, común) de las
mujeres, y el otro. otro compuesto únicamente por órganos genitales con una forma
típica de los machos. Genitales que no caen en uno de estos conjuntos distintos, debido a
que tienen uno o más órganos genitales con una forma intermedia entre las formas
típicas femeninas y masculinas, o algunos órganos genitales con la forma típica femenina
y otros con la forma masculina típica. forma, se denominan intersexuales, en lugar de
'masculino' o 'femenino'. Las estimaciones de la prevalencia de seres humanos con
genitales intersexuales normalmente no superan el 0,2 % (sobre la base de la Tabla 8 en
Blackless et al., 2000).
Claramente, este no es el caso en el cerebro humano, en el cual, si tuviéramos que
aplicar la terminología utilizada para describir los genitales, la mayoría de los cerebros
serían 'intersexuales'. Esto se debe a que existe superposición entre las distribuciones de
hembras y machos en todas las medidas actualmente conocidas del cuerpo humano.
cerebro que muestran diferencias de sexo/género (es decir, estas medidas no aparecen
en formas distintas femeninas y masculinas, revisadas enJoel, 2011). Sin embargo, a
pesar del hecho de que la mayoría de los científicos hoy en día reconocen esta
superposición y no argumentarían que los cerebros de hombres y mujeres pertenecen a
dos tipos distintos, el marco binario todavía domina el pensamiento sobre las relaciones
entre el sexo y el cerebro, y el "cerebro masculino". La terminología "cerebro femenino" o
"cerebro masculino típico - cerebro femenino típico" todavía prevalece. Estos términos,
sin embargo, pueden tener un significado diferente para diferentes científicos.
Algunos científicos sostienen que existe un cerebro masculino típico que es distinto
del cerebro femenino típico. Esto a menudo se evidencia en frases del tipo:los cerebros
masculinos son así, los cerebros femeninos son así–como en: "Durante los períodos de
desarrollo, los cerebros masculinos tienden a estructurarse para facilitar la conectividad
dentro del lóbulo y dentro del hemisferio…Por el contrario, los cerebros femeninos
tienden a tener una mejor conectividad interhemisférica y una mejor participación
interhemisférica.…” (Tyan et al., 2017, pág. 380). Otros científicos asumen que los
cerebros humanos están alineados a lo largo de un continuo masculino-femenino, pero
aún sostienen que el cerebro femenino típico es diferente del cerebro masculino típico.
Esta hipótesis subyace, por ejemplo, en la teoría extrema del cerebro masculino del
autismo (p. ej.,Baron-Cohen, 2002), como es evidente en esta cita: “para examinar la
probabilidad de trastorno del espectro autista a lo largo de un eje fenotípico normativo
que va desde el fenotipo cerebral característico femenino al masculino” (Ecker et al.,
2017, pág.

Dirección de correo electrónico:djoel@tauex.tau.ac.il.

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.11.018
Recibido el 6 de diciembre de 2019; Recibido en forma revisada el 12 de noviembre de 2020; Aceptado el 14 de noviembre de 2020 Disponible
en línea el 10 de enero de 2021
0149-7634/© 2021 El autor. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
D. Joel
330).
Común a estas descripciones del cerebro femenino y masculino típico es la
suposición implícita de que las diferentes características dentro de un solo cerebro
estarían ubicadas de manera similar a lo largo del continuo masculino-femenino de cada
característica (es decir, todas las características estarían ubicadas en el extremo
masculino).1de su distribución, o todos estarían ubicados en el extremo hembra, o todos
estarían ubicados entre los dos extremos,Figura 1a). Si este fuera el caso, entonces, de
hecho, los cerebros estarían alineados a lo largo de un continuo femenino-masculino,
con el cerebro femenino típico diferente del cerebro masculino típico (Figura 1b). Sin
embargo, en 2015 descubrimos que los cerebros de "mosaico", es decir, cerebros que
consisten en una mezcla de características, algunos ubicados en el extremo masculino de
su distribución y otros ubicados en el extremo femenino, son mucho más comunes que
los cerebros internamente consistentes. que consta de un solo tipo de características2
(Figura 1cd; mira la sección5para más detalles sobre este análisis). Sobre la base
de este hallazgo, concluimos que los cerebros de mujeres y hombres no
pertenecen a dos categorías distintas ni están alineados a lo largo de un continuo
femenino-masculino (Joel et al., 2015).
Para ilustrar la importancia del supuesto de consistencia interna para las
formulaciones binarias de las relaciones entre el sexo y el cerebro descritas
anteriormente, consideremos dos estudios sobre la conectividad del cerebro
humano. Ambos estudios reportaron la existencia de diferencias sexo/género en
algunas conexiones (Ingalhalikar et al., 2014;Joel et al., 2015), pero solo uno evaluó
explícitamente la presencia (o falta de) consistencia interna (Joel et al., 2015). El
primer estudio (Ingalhalikar et al., 2014) concluyó que “Este análisis reveló
diferencias de sexo conspicuas y significativas que sugieren patrones de
conectividad fundamentalmente diferentes en hombres y mujeres” (p. 824, énfasis
añadido) y señaló al lector aFigura 2(reproducido aquí comoFigura 1mi). Esta
figura representa en el par superior de imágenes cerebrales, todas las conexiones
que fueron significativamente más fuertes en los hombres en comparación con las
mujeres, y en el par inferior de imágenes cerebrales, todas las conexiones que
fueron significativamente más fuertes en las mujeres en comparación con los
hombres (el azul aquí representa conexiones intrahemisféricas y naranja para
conexiones interhemisféricas). Aunque esto nunca se dijo explícitamente, este tipo
de presentación y la conclusión que lo acompaña sugieren que la suposición
subyacente de los autores es que las diferencias se suman constantemente dentro
de los cerebros individuales, de modo que las imágenes superiores representan el
patrón de conectividad típico de los hombres: tener características típicas
masculinas. conexiones, mientras que las imágenes inferiores representan el
patrón de conectividad típico de las mujeres: tener conexiones típicas de las
mujeres.Joel et al., 2015). Un análisis de las siete conexiones que mostraban las
mayores diferencias de sexo/género (de más de 4000 conexiones evaluadas),
reveló que ninguno de los cerebros era internamente consistente (es decir, tenía
las siete conexiones en el rango final femenino, o todas en el masculino). -rango
final, ambos definidos con el límite del 33 %), pero aproximadamente la mitad de
los cerebros eran mosaicos (tenían al menos una conexión, de los siete analizados,
en el rango final femenino, y al menos una conexión en el rango final masculino).
rango; para los resultados con puntos de corte adicionales, consulte la Tabla S2 en
Joel et al., 2015). Así, las imágenes del cerebro en Ingalhalikar et al. (2014)no
representan los patrones de conectividad típicos de hombres y mujeres, sino
patrones de conectividad que son inexistentes o extremadamente raros. En
cambio, el patrón de conectividad común tanto en mujeres como en hombres es
un mosaico de conexiones azules (que son más comunes en hombres que en
mujeres) y conexiones naranjas (que son más comunes en mujeres que en
hombres).
En respuesta a Joel y colegas (2015), se formuló una nueva versión
de la visión binaria del cerebro humano, una que no depende
1Como se muestra enFigura 1a, el extremo femenino y el extremo masculino corresponden a
los dos extremos de la distribución, donde existen grandes diferencias entre las frecuencias de
mujeres y hombres. Los datos revisados a continuación se relacionan con una definición
operativa de las zonas finales femeninas y masculinas como las puntuaciones del 33 % de
mujeres y hombres más extremos, respectivamente.
2Esta conclusión fue cierta sobre las definiciones operativas de las zonas de anotación
femenina y masculina con límites del 10 %, 20 %, 33 % y 50 %.
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sobre la existencia de consistencia interna. De acuerdo con esta nueva formulación, “los
cerebros son de hecho típicamente masculinos o típicamente femeninos” (Rosenblatt,
2016, pág. E1966) porque la estructura del cerebro se puede utilizar para predecir si el
propietario del cerebro es hombre o mujer (Chekroud et al., 2016;Del Giudice et al., 2016;
Rosenblatt, 2016). Como explico en la Sección6.3, esta definición de un cerebro masculino
y femenino típico es muy diferente de las anteriores y de nuestra comprensión de los
genitales masculinos y femeninos.
A continuación, resumo brevemente los resultados de los estudios en animales que
llevaron a la hipótesis del mosaico y los estudios en humanos que la respaldan. Luego
discuto la validez y utilidad de las diferentes formulaciones de la visión binaria a la luz de
la evidencia. A continuación, sugiero un nuevo marco no binario para pensar en los
cerebros humanos, según el cual los cerebros en mosaico residen en un espacio
multidimensional que no puede reducirse significativamente a un continuo masculino-
femenino o a una variable binaria (masculino y femenino). cerebro). Por último, discuto
brevemente la naturaleza de mosaico de las variables relacionadas con el sexo, sugiero
que estas también residen en un espacio multidimensional que no puede reducirse
significativamente a una variable binaria y discuto las implicaciones de estas
conclusiones para la investigación.
2. Evidencia que conduce a la hipótesis del mosaico: los efectos del sexo en la
estructura del cerebro pueden ser opuestos en diferentes condiciones
De acuerdo con la visión clásica de los efectos del sexo en el cerebro, el cerebro sufre
una diferenciación sexual, con testosterona, secretada por los testículos del feto,
masculinizando el cerebro del macho lejos de la forma femenina predeterminada. De
acuerdo con este punto de vista, se espera que todas las características dentro de un solo
cerebro que se ven afectadas por la testosterona estén ubicadas de manera similar a lo
largo de su continuo femenino-masculino. Además, se espera que los cerebros estén
ubicados a lo largo de un continuo femenino-masculino, dependiendo de los niveles de
testosterona de cada cerebro durante el desarrollo.
Este escenario, sin embargo, es muy poco probable dado lo que se sabe actualmente
sobre los efectos del sexo en el cerebro en desarrollo (y maduro) (para una revisión
detallada y ejemplos, consulteJoel et al., 2020). Por lo tanto, mientras que los estudios en
animales proporcionaron abundante evidencia de que la testosterona afecta múltiples
aspectos de la estructura del cerebro, la estructura del cerebro también está
influenciada, tanto en hombres como en mujeres, por otras hormonas relacionadas con
el sexo y por genes relacionados con el sexo (para revisiones verArnoldo, 2012;Arnold y
Chen, 2009;Grgurevic y Majdic, 2016;McCarthy y Arnold, 2011;McEwen y Milner, 2017;
Ngun et al., 2011;Sekido, 2014). Se espera que esto conduzca a una mayor variabilidad en
la "feminidad-masculinidad" de diferentes características dentro de un solo cerebro que
la esperada en el caso de un solo factor. Además, las hormonas relacionadas con el sexo,
incluida la testosterona, actúan sobre diferentes funciones cerebrales a través de
múltiples mecanismos independientes, de modo que incluso las funciones afectadas por
la misma hormona pueden variar considerablemente en su ubicación a lo largo de su
continuo femenino-masculino (para una revisión, consulteJoel y McCarthy, 2017;McCarthy
y Arnold, 2011;McEwen y Milner, 2017). Finalmente, al menos algunos de los efectos de
los genes y hormonas relacionados con el sexo pueden seropuestobajo diferentes
condiciones externas, lo que sugiere que dentro de un solo cerebro, algunas
características pueden no solo estar mal correlacionadas en su 'feminidad-masculinidad',
sino ubicarse en extremos opuestos del continuo femenino-masculino de cada
característica (para revisión y referencias ver Joel, 2011,2012;Joel et al., 2020).
En elnivel de grupo, el resultado de esta multitud de mecanismos e interacciones es
que la forma3de una característica particular del cerebro que es típica de las mujeres bajo
un conjunto de condiciones (por ejemplo, alojamiento individual) puede ser típica de los
hombres bajo otro conjunto de condiciones (por ejemplo, alojamiento en grupo), y
viceversa (es decir, la forma típica de los hombres bajo el primer conjunto de condiciones
puede ser típico de las mujeres bajo el segundo conjunto de condiciones).
3"Forma" aquí puede relacionarse con el tamaño de una región del cerebro, la morfología de
las neuronas, la densidad de los receptores o cualquier otra medida de la estructura del cerebro.
Si, por ejemplo, una región es, en promedio, más grande en machos que en hembras, entonces
la forma típica de los machos correspondería a un rango de volumen en el que caen más machos
que hembras, y la forma típica de las hembras correspondería a otra. rango de volumen, en el
que caen más hembras que machos.
D. Joel
En elnivel individual, se espera que la multiplicidad de mecanismos e interacciones dé
como resultado cerebros compuestos por combinaciones únicas de características que
varían mucho en su ubicación a lo largo del continuo femenino-masculino de cada
característica, lo que lleva a cerebros que consisten en un mosaico de características
tanto femeninas como masculinas. Además, estos cerebros de mosaico no estarían
alineados de manera significativa a lo largo de un continuo masculino-femenino (Joel,
2011, consulte también la sección6.2).
167
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175
Figura 1. Consistencia interna versus mosaico.a. El
volumen de materia gris de 116 regiones en los cerebros
de 169 mujeres y 112 hombres se evaluó mediante
morfometría basada en vóxeles (VBM). La figura presenta la
distribución de frecuencias del volumen de materia gris en
mujeres (rojo) y hombres (verde) de dos de las regiones
que muestran las mayores diferencias de sexo/género en
esta muestra (hipocampo izquierdo [arriba, d de Cohen =
0.74, p<0,0001] y caudado izquierdo [abajo, d de Cohen =
0,84, p< 0,0001]). b. Una representación esquemática de
consistencia interna: si todas las regiones de un cerebro
están ubicadas de manera similar en el continuo femenino-
masculino de cada característica, entonces los cerebros
estarían ubicados de manera similar a lo largo de un
continuo femenino-masculino, que van desde un cerebro
en el que todas las características están en el continuo
femenino-masculino. extremo (rosa) a un cerebro en el que
todas las características están en el extremo masculino
(azul). C. Diez regiones del conjunto de datos descrito en
1a, que mostraron las mayores diferencias de sexo/género
(0,70<d≤ 0,84, todas las p<0.0001) fueron elegidos para el
análisis de mosaico. d. Se creó una representación en color
continua de la ubicación de cada región a lo largo de su
continuo masculino-femenino por separado para cada una
de las 10 regiones. Los volúmenes que caen en las zonas de
"extremo masculino" y "extremo femenino" (definidas
como las puntuaciones del 33 % de los hombres y mujeres
más extremos, respectivamente) se colorean usando
escalas continuas azul-blanco y rosa-blanco,
respectivamente; Los volúmenes que caen en la zona
“intermedia” están coloreados en blanco. En las tablas, cada
línea horizontal representa el cerebro de un individuo y
cada columna representa una sola región del cerebro. El
número arriba de cada columna corresponde al número de
la región en 1c. (a y d fueron creados con permiso sobre la
base de la Fig. 1 enJoel et al., 2015; Para obtener más
información sobre la muestra, los métodos de obtención de
imágenes y los análisis de datos, consulteJoel et al., 2015).
mi. Un diagrama resumido de las diferencias de sexo/
género en la conectividad cerebral. El par superior de
imágenes cerebrales muestra conexiones que fueron
significativamente más fuertes en hombres en
comparación con las mujeres, y el par inferior de imágenes
cerebrales muestra conexiones que fueron
significativamente más fuertes en mujeres en comparación
con los hombres. Las conexiones intrahemisféricas se
muestran en azul y las conexiones interhemisféricas se
muestran en naranja. (Reproducido con permiso de la Fig. 2
enIngalhalikar et al., 2014). F. Un resumen esquemático de
los resultados deReich et al (2009). La densidad de
receptores CB1 que es típica de hembras y machos que se
mantienen en condiciones estándar de laboratorio está
marcada en rosa y azul, respectivamente. En ratas macho
expuestas a estrés crónico, la densidad de los receptores
tanto en el hipocampo ventral como dorsal es la típica de
las hembras no estresadas. En ratas hembra expuestas a
estrés crónico, la densidad de receptores en el hipocampo
ventral es la típica de hembras no estresadas, mientras que
la densidad de receptores en el hipocampo dorsal es la
típica de machos no estresados.
Los principios generales descritos anteriormente pueden ilustrarse con los
resultados de un único estudio, que evaluó los efectos de tres semanas de estrés
leve sobre la densidad de los receptores cannabinoides CB1 en el hipocampo de
ratas (Reich et al., 2009): En ratas mantenidas en condiciones estándar de
laboratorio, la densidad de los receptores CB1 fue en promedio 3 a 4 veces mayor
en los machos que en las hembras, tanto en el hipocampo ventral como en el
dorsal. Después de la exposición al estrés, los efectos del sexo en el
D. Joel
hipocampo dorsal se invirtieron: la densidad promedio de receptores de las ratas
hembras estresadas fue tan alta como la observada en los machos no estresados,
mientras que la densidad promedio de receptores de los machos estresados fue tan
baja como la encontrada en las hembras no estresadas. En el hipocampo ventral, los
efectos del sexo sobre la densidad del receptor CB1 se revirtieron nuevamente en los
machos, pero no se vieron afectados en las hembras (lo que llevó a la desaparición de la
diferencia de sexo a nivel de grupo que se observó en condiciones sin estrés) (Reich et al.,
2009).
Así, en elnivel de grupo, tanto para el hipocampo ventral como para el dorsal,
la densidad de receptores CB1 que es típica de hembras y de machos depende de
un factor externo (la exposición al estrés). Además, considerando la densidad de
los receptores cannabinoides CB1 en el hipocampo dorsal y ventral juntos, el
hipocampo podría encontrarse en una de tres formas: baja densidad de
receptores tanto en el hipocampo ventral como dorsal (en mujeres no estresadas
y en hombres estresados); alta densidad de receptores tanto en el hipocampo
ventral como dorsal (en hombres no estresados); y alta densidad de receptores en
el hipocampo dorsal y baja densidad de receptores en el hipocampo ventral (en
mujeres estresadas). Estas tres formas del hipocampo no pueden clasificarse
significativamente en una forma típica masculina y una típica femenina, ni
alinearse significativamente a lo largo de un continuo femenino-masculino.
Este ejemplo también demuestra cómo las interacciones entre el sexo y otros
factores pueden conducir a la formación de un cerebro mosaico en el nivel individual.
Considere, por ejemplo, una muestra de ratas, todas las cuales se mantienen en
condiciones estándar de laboratorio. La mayoría de los machos exhibirían una alta
densidad de receptores CB1 en el hipocampo dorsal y ventral, mientras que la mayoría
de las hembras exhibirían una baja densidad de receptores en las dos regiones del
hipocampo.Figura 1F). Algunas ratas de la muestra pueden estar expuestas al estrés
(porque, por ejemplo, fueron alojadas sin querer con una rata dominante y agresiva).
Estas ratas exhibirían características sexuales atípicas: en los machos, la densidad de los
receptores CB1 tanto en la parte ventral
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Fig. 2. Mosaico en la respuesta del cerebro humano al
estrés.El volumen de 68 regiones corticales y 26 estructuras
subcorticales se evaluó en 34 participantes (15 mujeres)
mediante análisis de superficie. Cada participante fue
escaneado dos veces: una vez durante la primera semana
de un curso de preparación de paramédicos premilitares y
otra vez 36 meses después. Durante su servicio militar,
todos los participantes experimentaron al menos un evento
altamente estresante, que fue acompañado de manera
similar en mujeres y hombres por emociones negativas
intensas y un aumento de los síntomas relacionados con el
estrés. a. Siete regiones, en las que el cambio (aumento,
disminución o ausencia de cambio) observado con mayor
frecuencia (es decir, la moda) en el volumen en las mujeres
fue diferente del cambio observado con mayor frecuencia
en los hombres,yla interacción Sexo x Tiempo para la región
fue significativa. b. Las tablas presentan para cada mujer
(izquierda) y cada hombre (derecha) si el cambio en cada
región del cerebro fue el típico de las mujeres (rosa), de los
hombres (azul) o de ninguno (blanco). Cada línea horizontal
representa el cerebro de un individuo y cada columna
representa una sola región del cerebro. El número arriba de
cada columna corresponde al número de la región en 2a.
(Creado con permiso sobre la base de la Fig. 1 y la Tabla 2
enShalev et al., 2020; Para obtener más detalles sobre la
muestra, los métodos de obtención de imágenes y los
análisis de datos, consulteShalev et al., 2020).
y el hipocampo dorsal estaría en el rango típico de las hembras en esta muestra.
En las mujeres, la densidad de receptores en el hipocampo dorsal estaría en el
rango típico masculino, mientras que la densidad de receptores en el hipocampo
ventral estaría en el rango típico femenino. Por lo tanto, en términos de la
densidad de los receptores CB1 en el hipocampo, estas mujeres exhibirían un
mosaico de características típicas femeninas y masculinas.Figura 1F).
Teniendo en cuenta que se han informado interacciones entre el sexo y otros
factores para medidas cerebrales adicionales (p. ej., densidad de la columna,
número de neuronas), regiones del cerebro (p. ej., amígdala, corteza, cerebelo) y
tipos de manipulación (p. ej., condiciones de vivienda, exposición a drogas, para
revisión verJoel, 2011,2012,2020) y pasar de considerar dos características
cerebrales y dos condiciones ambientales a considerar el cerebro completo y la
enorme complejidad del entorno desde el momento de la concepción a lo largo de
la vida, es difícil imaginar que los cerebros serían internamente consistentes en la
'tipicidad sexual' de sus diferentes características. En cambio, la hipótesis del
mosaico sostiene que la mayoría de los cerebros consistirían en mosaicos únicos
de características, algunas en la forma típica de las hembras en esa muestra y
otras en la forma típica de los machos en esa muestra, y que estos mosaicos no se
dividirían en dos. tipos distintos ni estar significativamente alineados a lo largo de
un continuo masculino-femenino (Joel, 2011).
Me gustaría enfatizar que la hipótesis del mosaico nonosostienen que el sexo no
afecta el cerebro o que no hay diferencias sexuales a nivel de grupo en características
cerebrales específicas. Más bien, la hipótesis del mosaico sostiene que la multiplicidad de
mecanismos por los cuales el sexo afecta el cerebro combinado con la observación
repetida de que los efectos relacionados con el sexo dependen de otros factores, dan
como resultado cerebros con características que varían mucho en su ubicación a lo largo
del continuo masculino-femenino de cada característica. .
Una predicción de la hipótesis del mosaico sería, por tanto, que el
mosaicismo sería mayor en condiciones de mayor variabilidad genética
y ambiental. Por lo tanto, se espera poco mosaicismo en un
D. Joel
cepa consanguínea de animales de laboratorio mantenidos bajo las mismas condiciones
externas del útero, se espera más mosaicismo en una cepa consanguínea de animales de
laboratorio mantenidos bajo diferentes conjuntos de condiciones externas, y se espera
mucho mosaicismo en animales de tipo salvaje que viven en el salvaje.
Una nota sobre el mosaico y la varianza.Siempre se espera una variación en los
sistemas biológicos. Existe una gran variabilidad en la forma de los órganos genitales
dentro de las mujeres y dentro de los hombres. Pero la variación en los efectos sexuales
en el cerebro difiere de la variación en los efectos sexuales en los genitales, en que la
primera puede ser tan grande como para llevar a la existencia de características típicas
femeninas y masculinas en el mismo cerebro, una situación que muy rara vez se
presenta. observado en los genitales humanos. Es evidencia de la existencia de este tipo
de varianza lo que condujo a la formulación de la hipótesis del mosaico ya la construcción
de métodos para probarla. (Vea más sobre mosaico versus ruido en la Sección5.2.1).
3. Mosaico en la respuesta del cerebro a eventos externos.
La observación de que varias manipulaciones alteran cómo el sexo
afecta el cerebro significa que los efectos de estas manipulaciones en el
cerebro son diferentes en mujeres y hombres (p. ej., el estrés
disminuyó la densidad de los receptores CB1 en el hipocampo dorsal
en los hombres, pero la aumentó en las mujeres,Reich et al., 2009). De
hecho, la mayoría de los estudios que reportaron interacciones entre el
sexo y otros factores enmarcaron sus resultados como diferencias
sexuales en los efectos del otro factor (p. ej., el título del estudio de
Reich et al. (2009)descrito anteriormente es: “Efectos diferenciales del
estrés crónico impredecible en los receptores CB1 del hipocampo en
ratas macho y hembra”). ¿Podría ser que los cerebros de las mujeres y
los hombres sean distintos no en su estructura sino más bien en su
respuesta a las condiciones ambientales (por ejemplo, hay una
respuesta neural al estrés típica de las mujeres y de los hombres)? Este
sería el caso si todas las funciones en un solo cerebro respondieran a
un evento ambiental (como el estrés) de la manera típica de las mujeres
o si todas respondieran de la manera típica de los hombres. Este no
sería el caso, sin embargo, si en un cerebro individual, algunas
características cambiaran de la manera típica de los hombres mientras
que otras cambiaran de la manera típica de las mujeres, es decir, si la
respuesta de cada cerebro consistiera en un mosaico de Cambios
típicos femeninos y masculinos.
Los estudios con animales rara vez se diseñan de una manera adecuada para
responder a esta pregunta, es decir, rara vez prueban los efectos de una
manipulación específica (p. ej., estrés) en diferentes condiciones (p. ej.,
alojamiento individual versus grupal) en hembras y machos. Los resultados de un
estudio, diseñado de esta manera, sugieren que los efectos de una manipulación
en mujeres y hombres pueden depender de otros factores.Horovitz et al. (2014)
evaluó los efectos conductuales del estrés experimentado en la edad adulta en
ratas macho y hembra que estuvieron expuestas al estrés en una etapa temprana
de la vida o no. Así, fue posible apreciar si las diferencias de sexo en la respuesta
al estrés experimentado en la edad adulta dependen de otros factores, en este
caso, la exposición temprana al estrés.Horovitz et al. (2014)encontró que en el
nivel de grupo, la exposición temprana al estrés interactuó con el sexo para
determinar la respuesta promedio al estrés experimentada en la edad adulta. En
elnivel individual, mientras que la respuesta conductual al estrés de la edad
adulta que era típica (es decir, común) de las mujeres expuestas al estrés
temprano era diferente de la típica de los hombres expuestos al estrés temprano,
hubo algunas mujeres y hombres que exhibieron la respuesta típica del otro sexo .
Estas observaciones sugieren que factores adicionales, que no fueron medidos o
manipulados en Horovitz et al's (2014), interactuaron con el sexo para determinar
la respuesta de un individuo al estrés, y que el mosaicismo también puede ocurrir
en las respuestas al estrés relacionadas con el sexo.
La posibilidad de que el mosaicismo también se pueda ver en las respuestas al estrés
relacionadas con el sexo fue respaldada recientemente por un estudio de imágenes de
resonancia magnética (MRI) a pequeña escala en humanos expuestos a un estrés
extremo de la vida real.Shalev et al., 2020). Considerando siete regiones (enumeradas en
Figura 2) en el que el cambio de volumen que fue más común en las mujeres (aumento,
disminución o no cambio) fue diferente del cambio más común en
169
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175
hombres, encontramos que 25 de los 34 participantes exhibieron un mosaico de
cambios estructurales típicos femeninos y masculinos, mientras que en solo un
participante todos los cambios fueron del mismo tipo (Figura 2, creado con
permiso sobre la base deFigura 1y la Tabla 2 enShalev et al., 2020).
4. Una nota sobre los efectos sexuales y las diferencias sexuales.
Los estudios en los que los genes u hormonas relacionados con el sexo se
manipulan directamente demuestran que el sexo afecta la estructura y función del
cerebro (para revisiones verArnoldo, 2012;Arnold y Chen, 2009;Grgurevic y Majdic,
2016;McCarthy y Arnold, 2011;McEwen y Milner, 2017;Ngun et al., 2011;Sekido,
2014). Sin embargo, la mayor parte de la evidencia de los efectos sexuales en el
cerebro se deriva de estudios que informan una diferencia entre un grupo de
mujeres y un grupo de hombres en algunos puntos finales (p. ej., volumen
regional, densidad de receptores). Si bien tales estudios muestran que las
variables relacionadas con el sexo afectan el criterio de valoración, no son
suficientes para identificar la(s) variable(s) responsable(s) de este efecto, ni
siquiera para proporcionar información sobre si estas variables son parte del
“sexo mismo” (es decir, el sexo). genes y hormonas relacionados,Richardson, 2013
), se ven afectados por genes u hormonas relacionados con el sexo (p. ej., el
tamaño del cuerpo), o están correlacionados con la categoría del sexo (p. ej.,
vivienda individual versus grupal) (para una discusión detallada de los efectos
directos e indirectos del sexo, consulteJoel y McCarthy, 2017). Este problema se
intensifica en los estudios del cerebro humano, ya que muchas más variables
(ambientales, psicológicas y sociales) se correlacionan con la categoría sexual (por
ejemplo,Fausto-Sterling, 2000;Bien, 2010;Joel y Fausto-Sterling, 2016; Joel y
McCarthy, 2017;Jordan-Young y Rumiati, 2012;Káiser, 2012;Maney, 2015;Rippon et
al., 2014). Por lo tanto, me abstengo de usar el término 'efectos sexuales' cuando
hablo del cerebro humano, y uso en su lugar 'diferencias de sexo/género'.
5. Mosaico en la estructura del cerebro humano.
Para evaluar si las diferencias de sexo se suman de manera consistente o se
'mezclan' para crear mosaicos, se deben considerar al menos dos medidas que muestren
las diferencias de sexo para cada cerebro. A continuación, describo dos estudios que
probaron la hipótesis del mosaico en el cerebro humano: uno usó datos post mortem del
tipo que a menudo se evalúa en animales de laboratorio (a saber, el número de neuronas
en dos núcleos hipotalámicos,Joel et al., 2020); el segundo utilizó diferentes tipos de
medidas obtenidas de estudios de resonancia magnética de todo el cerebro (Joel et al.,
2015).
5.1. Mosaico en el hipotálamo humano: análisis de datos post-mortem
Nosotros (Joel et al., 2020) han coanalizado recientemente tres medidas
hipotalámicas que muestran grandes diferencias de sexo/género, diferencias que
se encuentran entre las más grandes conocidas hasta la fecha en el cerebro
humano. Específicamente, evaluamos el mosaicismo en el número total de
neuronas en el núcleo intersticial del hipotálamo anterior, subdivisión 3 (INAH3,
un subnúcleo del núcleo uncinado), y en el número de neuronas teñidas y no
teñidas con galanina en el INAH1 (también llamado núcleo sexualmente dimórfico
o núcleo intermedio) (García-- Falgueras et al., 2011;García-Falgueras y Swaab,
2008). Hubo relativamente poca superposición entre la distribución de puntajes
para mujeres y hombres en cada una de las tres medidas: la probabilidad de que
un hombre elegido al azar tenga un puntaje más alto que una mujer elegida al
azar (Del Giudice, 2019) fue de 0,88, 0,74 y 0,73, respectivamente. Esto permitió la
delineación de un rango de puntajes típico masculino y femenino (un rango de
puntajes que son muy comunes en hombres pero raros en mujeres, o son muy
comunes en mujeres pero raros en hombres, respectivamente).4), y
posteriormente la evaluación del mosaicismo dentro de cada cerebro. Nosotros
4Por ejemplo, en el INAH3, el rango de puntajes típico femenino y masculino se definió como
puntajes por debajo y por encima de 2000 neuronas, ya que el 82 % de las mujeres de la muestra
tenían menos de 2000 neuronas y el 93 % de los hombres tenían menos de 2000 neuronas. más
de 2.000 neuronas (Joel et al., 2020).
D. Joel
encontró que incluso cuando se consideraban solo tres medidas cerebrales, cada una de las
cuales mostraba una gran diferencia de sexo/género, aproximadamente la mitad de los cerebros
contenían una mezcla de medidas típicas femeninas y masculinas, una proporción
significativamente más alta de lo esperado si los cerebros fueran internamente consistentes (Joel
et al., 2020).
5.2. Mosaico en el cerebro humano: análisis de datos de resonancia magnética
Analizamos datos de MRI de más de 1400 cerebros de cuatro conjuntos de datos (el
análisis de un conjunto de datos se describe enFigura 1). Debido a que la mayoría de las
medidas cerebrales derivadas de resonancias magnéticas no muestran o muestran solo
pequeñas diferencias sexuales, analizamos solo unas pocas (7 a 12) medidas cerebrales
en cada conjunto de datos, aquellas que muestran las mayores diferencias de sexo/
género (por ejemplo, en el análisis del conjunto de datos descrito enFigura 1, la d de
Cohen de la diferencia de sexo en las regiones incluidas en el análisis osciló entre 0,70 y
0,84). Además, debido a que la superposición entre mujeres y hombres en las medidas
cerebrales obtenidas a partir de datos de resonancia magnética es mucho mayor que la
observada en las medidas hipotalámicas humanas descritas anteriormente, no se pudo
definir un rango de puntajes típico femenino y masculino, incluso para las medidas que
muestran las mayores diferencias de sexo/género (porque las puntuaciones comunes en
las mujeres también son comunes en los hombres, y viceversa, por ejemplo,Figura 1a).
Por lo tanto, definimos para cada una de estas medidas un rango de puntajes para
mujeres y hombres, cada uno en un extremo de la distribución, donde hay grandes
diferencias entre las frecuencias de mujeres y hombres (Figura 1a). Por ejemplo, con los
rangos de extremo femenino y extremo masculino definidos como las puntuaciones del
33 % de mujeres y hombres más extremos, respectivamente, el porcentaje promedio de
hombres con puntaje de extremo femenino y de mujeres con puntaje de extremo
masculino fue del 17 % (por lo tanto, las posibilidades de caer en la zona de anotación del
otro sexo eran la mitad de las posibilidades de caer en la zona de anotación del propio
sexo;Joel et al., 2015). Luego evaluamos si los cerebros eran consistentes internamente
(es decir, todas las medidas caían en la zona de anotación masculina, o todas caían en la
zona de anotación femenina) o mosaico (al menos una medida caía en la zona de
anotación masculina y al menos una medida cayó en zona de anotación femenina,Figura
1d).
Encontramos que independientemente de la muestra, la medida derivada de
la resonancia magnética analizada (volumen, grosor cortical o conectividad), o el
punto de corte del extremo masculino - extremo femenino (50 %, 33 %, 20 % o 10
%), los cerebros en mosaico eran más comunes que los cerebros internamente
consistentes (dependiendo de la muestra, con un límite del 33 %, el porcentaje de
cerebros en mosaico osciló entre 23 y 53, y el porcentaje de cerebros
internamente consistentes osciló entre 0 y 8,2; los cerebros restantes estaban
compuestos por extremos masculinos e intermedios, o de extremos femeninos e
intermedios,Joel et al., 2015). (Los resultados con puntos de corte de 10 %, 20 % y
50 % se pueden encontrar en la Tabla S2 enJoel et al., 2015).
Claramente, el número de cerebros internamente consistentes y en
mosaico depende de la elección del punto de corte. Cuanto más indulgente
sea el límite (es decir, más participantes se incluyan en los rangos finales
masculinos y femeninos), mayor será el número de cerebros tanto
internamente consistentes como mosaicos. Por lo tanto, el número de
cerebros internamente consistentes o de cerebros en mosaico por sí mismo
no tiene sentido; es la comparación entre los dos lo que es importante. La
hipótesis del mosaico se apoya cuando los cerebros en mosaico prevalecen
más que los cerebros internamente consistentes, mientras que el escenario
inverso sugiere la existencia de dos tipos distintos (Joel et al., 2015, 2016). De
hecho, en un análisis de la morfología facial de tres especies de primates (es
decir, tipos distintos,Del Guidice et al., 2016). (Para un resumen y discusión
de la crítica del análisis del mosaico, verJoel, 2020;Joel et al., 2020).
5.2.1. Mosaico versus ruido
Quiero enfatizar que con la definición anterior de un mosaico, un cerebro se considera un
mosaico solo si muestra una gran variabilidad en la ubicación de sus características en el
continuo masculino-femenino de cada característica. Por ejemplo, con un límite del 33 %, el
cerebro de un hombre se consideraría un mosaico solo si al menos una medida del cerebro (de
las 7 a 12 analizadas en ese conjunto de datos) caía en la zona final masculina (donde el 33 % de
los machos caen), y al menos una medida cayó
170
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175
en el otro extremo, a saber, la zona final femenina (donde, en promedio, solo cae el 17 %
de los hombres). Variación más pequeña que da como resultado que algunas
características caigan en el extremo masculino (o femenino) y todas las demás caigan en
el rango intermedio (donde, en promedio, ~50 % de hombres y mujeres caen, Figura 1a),
no se clasificaría como mosaico (ni como internamente consistente).
Quiero reiterar que la hipótesis del mosaico se construyó sobre la base de la
observación de que los efectos del sexo en las características del cerebro pueden ser
opuestos en diferentes condiciones, y que las interacciones del sexo con otras variables
pueden ser diferentes para diferentes características del cerebro. El análisis de mosaico
se construyó específicamente para detectar este tipo de variabilidad, creada por
características ubicadas en los extremos opuestos de su continuo masculino-femenino, e
ignorar la variabilidad debida al ruido aleatorio. Usando simulaciones, hemos
demostrado que el patrón de resultados (es decir, el número de cerebros internamente
consistentes y de cerebros en mosaico) obtenidos por el análisis en mosaico de las
medidas del cerebro humano es diferente del esperado si estas medidas fueran
internamente consistentes pero ruidosas (ver Fig. .S1 enJoel et al., 2015).
Finalmente, me gustaría señalar que el análisis de mosaico es más
sensible que los coeficientes de correlación para detectar la consistencia
interna y diferenciar entre mosaicismo y ruido. Claramente, si el coeficiente
de correlación entre dos variables es muy bajo (como fue el caso de la
mayoría de las correlaciones entre las medidas hipotalámicas descritas
anteriormente,Joel et al., 2020), entonces las dos variables no son
internamente consistentes (y un análisis de mosaico revelaría muchos
cerebros de mosaico y muy pocos cerebros internamente consistentes, ver
Fig. S1E enJoel et al., 2015). De manera similar, si el coeficiente de
correlación entre dos variables está cerca de 1, entonces las dos variables
son internamente consistentes (y un análisis de mosaico revelaría algunos
cerebros internamente consistentes y no cerebros de mosaico, ver Fig. S1A
enJoel et al., 2015). Sin embargo, los coeficientes de correlación altos entre
variables (es decir, en el rango de 0,7 a 0,8) pueden reflejar un sistema
internamente consistente con algún grado de ruido aleatorio (Fig. S1B y S1C
enJoel et al., 2015) o un sistema sin coherencia interna subyacente (los datos
simulados enDel Giudice et al., 2016). El análisis de mosaico puede
diferenciar entre las dos posibilidades: en el primer caso, habría cerebros
más consistentes internamente que cerebros en mosaico, mientras que en
el segundo caso, sería cierto lo contrario (para una discusión más detallada,
consulteJoel et al., 2016y el Material Suplementario deJoel et al., 2015).
6. La validez y utilidad de las diferentes formulaciones de la
visión binaria del cerebro humano
Que los cerebros humanos no pertenezcan a dos tipos distintos, como lo hacen los
genitales humanos, se deriva de la observación de que los cerebros de mosaico son
comunes mientras que los cerebros internamente consistentes son raros (en contraste
con los genitales humanos, donde ocurre lo contrario).
6.1. ¿Es el cerebro femenino típico diferente del cerebro masculino típico?
Pero, ¿la prevalencia de los cerebros en mosaico también contradice la opinión de
que el cerebro femenino típico es diferente del cerebro masculino típico? Recientemente
probamos esta pregunta utilizando datos de resonancia magnética de más de 2100
cerebros de dos conjuntos de datos, y llegamos a la conclusión de que las arquitecturas
cerebrales típicas de las mujeres también son típicas de los hombres, y viceversa (Joel et
al., 2018; Tenga en cuenta que en estos análisis utilizamos todas las medidas del cerebro,
no solo las que muestran las mayores diferencias de sexo/género, como habíamos hecho
en el análisis de mosaico). Específicamente, si el cerebro femenino típico fuera diferente
del cerebro masculino típico, deberíamos esperar un algoritmo de detección de
anomalías que fue entrenado en cerebros de mujeres para marcar muchos más cerebros
de hombres como anómalos en comparación con los cerebros de mujeres. En cambio, el
algoritmo de detección de anomalías marcó números muy similares de cerebros de
hombres y mujeres como anómalos, lo que sugiere que las arquitecturas cerebrales
típicas de las mujeres también son comunes en los hombres (Joel et al., 2018). Entrenar el
algoritmo en cerebros de hombres y luego probarlo en cerebros de hombres y mujeres
arrojó el mismo resultado: las arquitecturas cerebrales típicas de los hombres también
son comunes en las mujeres (Joel et al., 2018). Un análisis de conglomerados no
supervisado apoyó esta conclusión al mostrar que los conglomerados grandes:
D. Joel
que representan arquitecturas cerebrales humanas comunes, incluyen un número
similar de cerebros de mujeres y hombres. Se encontraron grandes diferencias de
sexo/género solo en algunos de los grupos pequeños, que representan
arquitecturas cerebrales raras (Joel et al., 2018). (Aunque esto no se ha probado,
estos pequeños grupos podrían explicar las diferencias de sexo/género en la
prevalencia de algunas afecciones neurológicas/psiquiátricas, como el autismo,
que son raras en la población pero muestran grandes diferencias de sexo/género).
La conclusión de que las arquitecturas cerebrales típicas de las mujeres también son
comunes en los hombres, y viceversa, es consistente con la observación de que cuando
se tiene en cuenta el tamaño total del cerebro, hay pocas y en su mayoría pequeñas
diferencias de sexo/género en el cerebro derivado de la resonancia magnética. medidas
(por ejemplo, Jancke et al., 2015;Sanchis-Segura et al., 2019) y la categoría de sexo/
género representa menos del 2% de la variación en la estructura del cerebro humano (
Eliot, 2020).
Nótese que mientras que la falta de grandes diferencias en la proporción de
mujeres y hombres en los conglomerados grandes indica que la categoría de sexo
es menos importante que otras variables (como edad,Jancke et al., 2015) al
explicar la variabilidad humana en la estructura del cerebro, no indica que
171
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175
no hay diferencias de sexo/género en el cerebro o que estas diferencias no
pueden usarse para agrupar cerebros según la categoría de sexo (Joel, 2011; Joel
et al., 2016,2018, consulte también la sección6.3).
6.2. De un continuo masculino-femenino a considerar cerebros de mosaico en un
espacio multidimensional
La visión que surge de los dos estudios (Joel et al., 2015,2018) es que, cuando
los cerebros humanos se describen por el vector de sus valores característicos
(por ejemplo, el volumen de 116 regiones de materia gris,Fig. 3a), los cerebros
humanos constituyen una nube de puntos en un espacio multidimensional, con
mujeres y hombres compartiendo por igual la parte central densa, y difiriendo en
parte de la periferia más dispersa. Incluso en el diagrama de dispersión bivariado
de los dos componentes principales que más diferencian a mujeres y hombres (
Fig. 3b), la superposición lo abarca todo.
Sugiero que esta nueva descripción multidimensional debería reemplazar la
imagen de cerebros alineados a lo largo de un continuo masculino-femenino (por
ejemplo,Baron-Cohen, 2002;Ecker et al., 2017;Philips et al., 2019). El continuo
masculino-femenino puede ser útil para describir las distribuciones de
Fig. 3. De un continuo masculino-femenino a un espacio
multidimensional.a. El volumen de materia gris de las 116 regiones
de materia gris en mujeres (izquierda) y en hombres (derecha) de la
muestra descrita enFigura 1a,c,d se representa usando una escala
continua verde (grande) – blanca – amarilla (pequeña). Cada línea
horizontal representa el cerebro de un individuo y cada columna
representa una sola región del cerebro. La escala continua grande-
pequeña representa el volumen de una región del cerebro en un
cerebro determinado en relación con el volumen de esta región del
cerebro en todos los demás cerebros (tanto de mujeres como de
hombres). (Creado con permiso sobre la base de la Fig. 3 enJoel et
al., 2015). b. Se realizó un análisis de componentes principales del
conjunto de datos presentado en (a) y se seleccionaron los dos
componentes principales que más diferencian a mujeres y hombres.
El gráfico presenta el diagrama de dispersión bivariado de las
puntuaciones de cerebros de mujeres (rojo) y hombres (azul) en
estos dos componentes. C. Un gramo de dispersión bivariado del
número de regiones (de las diez regiones enumeradas en Figura 1c)
en el “extremo femenino” (eje x) y en el “extremo masculino” (eje y)
en hembras (rojo) y machos (verde) en esa muestra (los mosaicos
reales se pueden encontrar en Figura 1d). d. La diferencia entre el
número de características del extremo femenino y el número de
características del extremo masculino se calculó para cada cerebro y
se presenta en un histograma. mi. Un histograma del número de
todas las combinaciones posibles de características del extremo
femenino, intermedio y masculino para cada “puntaje de
características del extremo femenino menos el extremo masculino”.
F. Cerebros hipotéticos con diferentes combinaciones de
características de "extremo masculino" (azul), "intermedio" (blanco)
y "extremo femenino" (rosa).
D. Joel
mujeres y hombres en una sola característica del cerebro (p. ej.,Figura 1a),
pero no tiene en cuenta las observaciones obtenidas cuando se consideran
juntas varias características del cerebro (o el cerebro como un todo) (Joel,
2020;Joel et al., 2015,2018,2020). Además, afirmo que aunque es
matemáticamente posible alinear los cerebros en un continuo masculino-
femenino (hay muchas formas matemáticas de lograr esto, por ejemplo,
Philips et al., 2019), tal alineación llevaría poca información.
Para ilustrar esto, tomemos por ejemplo el conjunto de cerebros que se muestra en
Fig. 3a. Un análisis de mosaico de las diez regiones del cerebro que muestran las
mayores diferencias de sexo/género en este conjunto de datos (enumeradas enFigura 1c)
revela que la mayoría de las mujeres tienen más rasgos femeninos que masculinos,
mientras que lo contrario es cierto para los hombres (higos. 1d,3C). Por lo tanto,
podemos alinear los cerebros en un continuo femenino-masculino asignando a cada
cerebro una puntuación calculada como la diferencia entre el número de sus
características de extremo femenino y masculino (Fig. 3d; Baron-Cohen y sus colegas han
utilizado un método similar para alinear a los humanos a lo largo de un continuo
sistematizador-empatizador, por ejemplo,Greenberg et al., 2018). En este continuo, los
cerebros con solo características de extremo femenino estarían en un polo (+10), y los
cerebros con solo características de extremo masculino estarían en el otro polo (-10). Los
dos polos están así bien definidos, teniendo todas las regiones en forma de extremo
hembra o todas las regiones en forma de extremo macho. Tenga en cuenta que estos
polos no representan cerebros masculinos y femeninos típicos, sino tipos de cerebro que
son extremadamente raros (Fig. 3cd). Por el contrario, las puntuaciones a lo largo del
resto del continuo, donde reside la mayoría de los cerebros, están mal definidas, ya que
pueden incluir mosaicos cerebrales muy diferentes. Continuando con el ejemplo de las
diez regiones, un cerebro con una puntuación de +3 puede estar compuesto por
cualquiera de las siguientes cuatro combinaciones de características del extremo
femenino, intermedio y masculino: [3,7,0], [4,5, 1], [5,3,2], [6,1,3] – y cada una de estas
combinaciones incluye potencialmente muchos mosaicos diferentes, dependiendo de
cuál de las diez regiones tiene qué forma. Por ejemplo, el número de posibles cerebros
en mosaico con cinco características del extremo femenino, tres características
intermedias y dos características del extremo masculino es 2520 (Fig. 3mi; los mosaicos
reales observados entre las 169 mujeres y los 112 hombres de este conjunto de datos se
representan enFigura 1C). Por lo tanto, dos mosaicos con la misma puntuación de
extremo femenino - extremo masculino (por ejemplo, mosaicos 1 y 2 enFig. 3f) o incluso
el mismo número de características de extremo femenino, intermedio y extremo
masculino (por ejemplo, mosaicos 1 y 3 enFig. 3f) pueden ser muy diferentes entre sí, y
más similares a otros mosaicos con una puntuación diferente entre el extremo femenino
y el extremo masculino (por ejemplo, mosaicos 1 y 4 enFig. 3F). De manera más general,
es la composición específica de un cerebro, no la diferencia entre el número de
características del extremo femenino y masculino, lo que determina si es similar o
diferente de otros cerebros. De hecho, el análisis de conglomerados no supervisado
descrito anteriormente reveló que las posibilidades de que una mujer y un hombre estén
en el mismo conglomerado son muy similares a las posibilidades de que dos mujeres o
dos hombres estén en el mismo conglomerado (Joel et al., 2018).
El ejemplo anterior demuestra el tipo de información que se pierde cuando la
información que reside en un espacio de diez dimensiones (1c) se reduce a una
sola dimensión (Fig. 3d). Además, los cerebros tienen muchas características
además de las que muestran diferencias de sexo/género (por ejemplo, Fig. 3a), y la
información sobre estas características también se pierde cuando los cerebros se
alinean a lo largo de un continuo masculino-femenino. Dado que el sexo/género
representa una parte muy pequeña de la variabilidad en la estructura del cerebro
humano (Eliot, 2020) y probablemente también funcionan (p. ej.,Kersey et al., 2019
;Mitricheva et al., 2019) está claro por qué, aunque las diferencias de sexo/género
se pueden utilizar para alinear los cerebros en un continuo masculino-femenino,
tal alineación aporta poca información sobre la estructura cerebral de un
individuo.
6.3. La versión de "predicción" de la visión binaria de los cerebros humanos
Esta discusión nos lleva a la cuestión de la predicción, y específicamente
a cómo se reconcilia esta nueva visión multidimensional de los cerebros
humanos con la observación repetida de que la estructura y función del
cerebro pueden usarse para predecir con alta precisión (a menudo 80% o
más). mayor) si el propietario del cerebro es hombre o mujer (p. ej.,anderson
172
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 122 (2021) 165–175
et al., 2019;Chekroud et al., 2016;Del Giudice et al., 2016;Joel et al., 2016,2018;Rosenblatt, 2016;van Putten et al., 2018v;Zhang et al.,
2018; Tenga en cuenta, sin embargo, queSanchis-Segura et al., 2020mostró que la precisión de la predicción del sexo sobre la base de
la estructura del cerebro se reduce a alrededor del 60 % cuando se controla correctamente el tamaño total del cerebro). Aquí, en
lugar de reducir la información en el espacio multidimensional a una sola dimensión (un continuo femenino-masculino), se reduce a
una variable binaria: femenina o masculina. Claramente, esta variable binaria contiene muy poca información sobre el mosaico
cerebral específico de una persona. Simplemente nos asegura que si hubiéramos conocido la estructura del cerebro de esta persona,
podríamos haber adivinado su categoría sexual con gran precisión. Sin embargo, es la categoría de sexo de una persona lo que nos
llevó a predecir que tiene un cerebro femenino o masculino en primer lugar, entonces, ¿qué tipo de información hemos obtenido de
la definición de "predicción" de un cerebro masculino y uno femenino? ? Saber que alguien es, digamos, hombre, le da mucha más
información sobre la forma de sus órganos genitales que es muy probable que concluya que es un hombre si hubiera visto sus
genitales. Esto último es por supuesto cierto, pero saber que alguien es hombre te permite además predecir con mucha seguridad
que tiene pene, escroto, próstata y conducto deferente y seguramente no tiene clítoris, labios menores y mayores, vagina, trompas
de Falopio. y útero. Los estudios citados en la presente revisión demuestran claramente que no solo no es posible tal predicción para
la estructura del cerebro (porque la mayoría de los cerebros son mosaicos únicos de características típicas femeninas y masculinas),
sino que la categoría de sexo proporciona poca información sobre la estructura del cerebro de un individuo. cerebro. pero saber que
alguien es varón te permite además predecir con mucha seguridad que tiene pene, escroto, próstata y conducto deferente y
seguramente no tiene clítoris, labios mayores y menores, vagina, trompas de falopio y útero. Los estudios citados en la presente
revisión demuestran claramente que no solo no es posible tal predicción para la estructura del cerebro (porque la mayoría de los
cerebros son mosaicos únicos de características típicas femeninas y masculinas), sino que la categoría de sexo proporciona poca
información sobre la estructura del cerebro de un individuo. cerebro. pero saber que alguien es varón te permite además predecir
con mucha seguridad que tiene pene, escroto, próstata y conducto deferente y seguramente no tiene clítoris, labios mayores y
menores, vagina, trompas de falopio y útero. Los estudios citados en la presente revisión demuestran claramente que no solo no es
posible tal predicción para la estructura del cerebro (porque la mayoría de los cerebros son mosaicos únicos de características típicas
femeninas y masculinas), sino que la categoría de sexo proporciona poca información sobre la estructura del cerebro de un individuo.
cerebro.
Entonces, ¿vale la pena mantener la formulación de "predicción" del
cerebro masculino y femenino solo para preservar una visión binaria del
cerebro humano?
No lo creo.
6.4. “Costos” de la visión binaria del cerebro humano
Mantener el marco binario interfiere con nuestros esfuerzos por comprender
el cerebro humano porque nos desvía del estudio de otras variables, que pueden
ser más importantes para comprender el cerebro humano en la salud y la
enfermedad (p. ej.,Mitricheva et al., 2019). Además, el enfoque en las diferencias
sexuales a menudo lleva a los investigadores y lectores a sobrestimar su
importancia. El título de demasiados estudios declara que las mujeres y los
hombres difieren en la estructura, función o conectividad del cerebro, mientras
que la lectura cuidadosa de las secciones de Métodos y Resultados revela que de
los cientos o incluso miles de variables evaluadas, se encontró una diferencia de
sexo significativa en solo un pocos. Por ejemplo, un estudio reciente de
conectividad funcional en el útero se tituló “Diferencias de sexo en la conectividad
funcional durante el desarrollo del cerebro fetal”, aunque no hubo diferencias de
sexo en los patrones de conectividad, y de las 128 correlaciones entre sexo y edad
que se evaluaron, hubo hubo diferencias significativas en sólo tres (Wheelock et
al., 2019).
La visión binaria del cerebro humano y la práctica que la acompaña de buscar
diferencias sexuales también puede hacer que los investigadores busquen resultados
falsos positivos. Como explico en otra parte (por ejemplo,Joel, 2011,2020;Joel y Fausto-
Sterling, 2016), cuando la población es muy heterogénea y las muestras son
relativamente pequeñas (como, por ejemplo, en estudios de resonancia magnética
funcional), es probable que la comparación de dos muestras de esta población (una de
mujeres y otra de hombres) arroje algunas diferencias significativas. Pero esto no
reflejaría diferencias de sexo genuinas que valga la pena investigar, sino más bien
errores de falsos positivos. Los resultados de un estudio reciente respaldan esta
afirmación.David et al. (2018)evaluó las relaciones entre el tamaño de la muestra y el
número de diferencias significativas de sexo/género en estudios de resonancia
magnética funcional humana. Si la "predicción", o cualquier otra definición, del cerebro
masculino y femenino típico fuera significativa, entonces muestras más grandes, que
tienen mayor poder, deberían haber descubierto más diferencias de sexo/género. Sin
embargo, no se encontró correlación entre el tamaño de la muestra y el número de
diferencias significativas de sexo/género (David et al., 2018). Los autores concluyeron: “La
prevalencia extremadamente alta de resultados “positivos” y la falta de la relación
esperada entre el tamaño de la muestra y el número de focos descubiertos reflejan un
probable sesgo de notificación y un exceso de significación.
D. Joel
sesgo en esta literatura” (David et al., 2018).
7. ¿Mosaicos de variables relacionadas con el sexo?
La discusión anterior revela que, contrariamente a la posición privilegiada y la acción
coordinada de las variables relacionadas con el sexo para determinar la forma de los genitales,
estas variables son un fragmento de una gran variedad de variables que interactúan para
determinar la estructura del cerebro. Estas interacciones dan como resultado correlaciones
deficientes entre los efectos del sexo en diferentes medidas cerebrales y, como resultado, la
categoría de sexo proporciona poca información sobre la estructura específica de un cerebro.
Como se mencionó anteriormente (Sección4), hay muchas variables que se
correlacionan con la categoría sexual (es decir, variables en las que las mujeres y
los hombres difieren a nivel de grupo) y muchas de ellas pueden afectar la
estructura y función del cerebro. Estas variables relacionadas con el sexo incluyen
aspectos del "sexo mismo", es decir, genes y hormonas relacionados con el sexo,
así como muchas fisiológicas (p. ej., tamaño corporal), psicológicas (p. ej., empatía)
y sociales/ambientales (p. ej., estado). ) variables (p. ej.,Fausto-Sterling, 2000;Bien,
2010; Joel y Fausto-Sterling, 2016;Joel y McCarthy, 2017;Jordan-Young y Rumiati,
2012;Káiser, 2012;Maney, 2015;Rippon et al., 2014;Ritz et al., 2014). Estas variables
pueden verse afectadas por el sexo mismo, por el género (es decir, la construcción
social de las categorías sexuales), por ambos y por muchas otras variables (p. ej.,
la altura de una persona también depende de la variación genética y ambiental (p.
ej., la nutrición) no relacionados con el sexo) (p. ej.,Joel y McCarthy, 2017;Joel et al.,
2020).
Como lo señalómaney (2016), la categoría de sexo/género de uno proporciona muy
poca información sobre los valores específicos de una persona en todas estas variables
relacionadas con el sexo. Esto es particularmente problemático porque solo el
cromosoma Y, las gónadas y los genitales aparecen en forma binaria (p. ej., presente o
ausente para el cromosoma Y; ovarios o testículos para las gónadas). Para todas las
demás variables relacionadas con el sexo, incluidas las hormonas relacionadas con el
sexo (para una revisión reciente, consulte,Hyde et al., 2019), hay superposición entre los
valores observados en mujeres y hombres, superposición que a menudo es considerable
(por ejemplo,Hyde, 2005,2014;Hyde et al., 2019;Zell et al., 2015). Además, hay pocas
razones para creer que las muchas variables relacionadas con el sexo están altamente
correlacionadas. Por ejemplo, no hay una razón a priori para creer que la proporción de
músculo a grasa esté fuertemente correlacionada con la empatía o el estatus
socioeconómico, o incluso con la altura. Por lo tanto, específicamente porque los
hombres y las mujeres difieren en promedio en muchas variables, es muy probable que
la mayoría de los humanos posean un mosaico de valores en estas variables, con algunos
valores en el extremo masculino de la distribución y otros en el extremo femenino.
Si las variables relacionadas con el sexo residen en un espacio
multidimensional que no puede reducirse de manera significativa a una variable
binaria (femenino, masculino), entonces la práctica actual de estudiar el sexo
principalmente en el contexto de las diferencias sexuales debe reemplazarse con
la medición de sexo- variables relacionadas y la evaluación de sus asociaciones
con el fenómeno en estudio.
7.1. Implicaciones para la investigación y el diagnóstico: considerar el sexo como una
variable biológica
La exclusión de las mujeres de los ensayos clínicos, así como de muchas áreas
de investigación básica perjudicó no solo la salud de las mujeres, sino también el
avance de la ciencia y la medicina (para ver varios ejemplos, véase https://
géneroedinnovaciones.stanford.edu). Las solicitudes del Instituto Nacional de
Salud (NIH) y otras agencias de financiación para incluir mujeres en ensayos
clínicos (Ley de revitalización de NIH, 1993) y luego a considerar el sexo como una
variable biológica en la investigación básica (por ejemplo,Clayton y Collins, 2014)
eran medidas necesarias para corregir esta situación. El problema es que el
llamado justificado a incluir a ambos sexos en la investigación a menudo va
seguido de una conceptualización binaria de la fisiología de mujeres y hombres.
Esta conceptualización binaria es más evidente en el entendimiento común de la
solicitud de considerar el sexo como una variable biológica como una solicitud
para estudiar las diferencias sexuales (verRitz et al. (2014)para una advertencia
similar contra un enfoque binario simplista del sexo y las diferencias sexuales).
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La implicación más obvia de la conclusión de la sección anterior, que las
variables relacionadas con el sexo residen en un espacio multidimensional que no
puede reducirse significativamente a una variable binaria (femenino, masculino),
está reemplazando la práctica común de comparar un grupo de mujeres. a un
grupo de varones con un intento de asociar variables relacionadas con el sexo con
el fenómeno en estudio. Como se ha señalado anteriormente (por ejemplo, Ritz et
al., 2014), encontrar una diferencia entre mujeres y hombres puede proporcionar
la primera pista de que las variables relacionadas con el sexo son relevantes, pero
es solo un primer paso para comprender las relaciones entre el sexo y este
fenómeno. Los pasos subsiguientes deben intentar detectar la(s) variable(s)
relacionada(s) con el sexo que afectan el fenómeno estudiado, un esfuerzo que
requeriría la evaluación de muchas variables relacionadas con el sexo a nivel
individual y el uso de herramientas estadísticas que permitan la detección de
interacciones complejas. entre variables (Joel y Fausto-Sterling, 2016; Joel et al.,
2020;Ritz et al., 2014).
En la práctica, sugiero incluir siempre machos y hembras en una muestra,
para capturar toda la variabilidad de las especies estudiadas, humanas o no
humanas (Joel, 2015;Joel y Fausto-Sterling, 2016;Joel y McCarthy, 2017). Esto es
importante tanto en la investigación básica como en la clínica y debe hacerse
independientemente de si se han informado previamente diferencias de sexo en
los criterios de valoración estudiados. Sin embargo, el conocimiento previo de la
existencia o ausencia de diferencias sexuales debe orientar al investigador en el
diseño del estudio y en la decisión de utilizar la categoría sexual como variable en
el análisis de los resultados. Hay tres escenarios posibles: no hay o hay pocos
estudios previos sobre las diferencias de sexo en el fenómeno estudiado; existe
una fuerte evidencia de la falta de diferencias sexuales; existe una fuerte evidencia
de la existencia de diferencias sexuales.
En el primer escenario, sin estudios relevantes o con pocos, se deben evaluar
las diferencias de sexo como una forma cruda de evaluar la posible participación
de variables relacionadas con el sexo, que podrían evaluarse en estudios
posteriores. En los estudios en los que se utiliza la categoría de sexo como
variable, se debe tener cuidado con las generalizaciones de los resultados entre
condiciones ambientales, cepas y especies, porque los efectos del sexo pueden ser
diferentes bajo diferentes condiciones genéticas, de desarrollo o ambientales (Joel
y Fausto-Sterling, 2016;Joel y McCarthy, 2017). Se requiere especial cautela al
generalizar los resultados de los estudios con animales, en los que la variabilidad
de estas otras variables suele ser muy limitada.
En el segundo escenario - fuerte evidencia de la falta de diferencias sexuales
- Puede ser mejor no incluir la categoría de sexo como variable al analizar los
resultados. Esto se debe a que agregar una variable que no tenga en cuenta la
variabilidad en los criterios de valoración resta valor al poder del estudio para
detectar diferencias en otras variables (debido a la reducción de los grados de
libertad).
En el tercer escenario - pruebas sólidas de la existencia de diferencias sexuales
- sería prudente recopilar datos sobre variables relacionadas con el sexo que
puedan ser relevantes para el fenómeno que se estudia, porque el simple hecho
de encontrar (nuevamente) una diferencia sexual no avanzaría mucho en nuestra
búsqueda. comprensión del fenómeno ni de sus relaciones con el sexo. Un famoso
ejemplo de la importancia de ir más allá de las diferencias sexuales para
considerar variables relacionadas con el sexo es el caso del zolpidem. La diferencia
de sexo en la eliminación del fármaco, que probablemente contribuye a la mayor
tasa de efectos secundarios adversos en las mujeres, dejó de ser significativa
cuando se tuvo en cuenta el peso de los participantes (Greenblatt et al., 2014).
Otro ejemplo es el sistema cardiovascular, que se ve afectado por variables que se
correlacionan con la categoría del sexo, como el tabaquismo, la altura y la
actividad física. Claramente, es mejor preguntarle a un paciente si fuma y cuánto,
luego confiar en su categoría de sexo y la diferencia promedio entre mujeres y
hombres en el tabaquismo para predecir el resultado o asignar el tratamiento.
En los últimos años se ha visto un aumento bienvenido en el número de estudios que
evalúan variables relacionadas con el sexo/género además de la categoría de sexo.
Desafortunadamente, en lugar de usar las poderosas herramientas del aprendizaje
profundo para descubrir las relaciones probablemente complejas entre estas variables y
los criterios de valoración específicos (p. ej., el resultado de la enfermedad), muchos de
estos estudios reducen los datos a un único continuo: la probabilidad de que el
participante es una mujer (o un hombre) – y luego evaluar las correlaciones de este
D. Joel
variable con los puntos finales (p. ej.,Ballering et al., 2020;Norris et al.,
2017;Pelletier et al., 2015;Smith y Koehoorn, 2016).
El marco binario y el enfoque en las diferencias sexuales también tienen
implicaciones para los entornos clínicos y de diagnóstico. Claramente, la categoría de
sexo de uno proporciona información crucial para el diagnóstico en algunas situaciones,
por ejemplo, un paciente que presenta dolor pélvico agudo, y seguramente debe
registrarse, junto con otros datos como edad, presión arterial, enfermedad crónica, etc.,
en cualquier encuentro médico. Pero, como demuestran los ejemplos anteriores,
proporcionar una buena medicina y, sin duda, una medicina personalizada, requiere
mucho más que la categoría sexual de una persona.
– requiere recopilar información sobre una variedad de variables que están
relacionadas con el sexo y el género (además de muchas otras variables).
La categoría de sexo no solo es aburrida en la información que
proporciona, el dominio actual del marco binario puede conducir a un
diagnóstico erróneo cuando un paciente padece una afección o presenta
síntomas asociados con el otro género. Un ejemplo es la depresión, y
especialmente la posparto, que está infradiagnosticada en los hombres,
aunque no es tan rara como se cree. Por ejemplo, un estudio reciente reveló
una proporción de 10:9 de madres a padres que sufren de depresión
posparto (Cheng et al., 2018). Otro ejemplo es la enfermedad cardíaca, que
se considera una enfermedad de hombres, aunque es la principal causa de
muerte de mujeres en los Estados Unidos (Canto y Kiefe, 2014). La asociación
entre la enfermedad cardíaca y los hombres conduce a un sesgo de género
en las derivaciones para procedimientos diagnósticos y terapéuticos, lo que
puede dar lugar a peores resultados (p. ej.,Eberly et al., 2019; Humphries et
al., 2017).
8. Resumen
El binario sexual es un marco poderoso a través del cual entendemos no
solo el mundo social sino también la fisiología. Sin embargo, los datos
actuales sugieren que este marco no es apropiado para comprender los
efectos sexuales en el cerebro o incluso el sexo mismo. Además, el
predominio del marco binario interfiere con el esfuerzo científico por
comprender el sexo, el cerebro y las relaciones entre ellos. El desafío para el
futuro es desarrollar nuevos métodos analíticos que tengan en cuenta la
variabilidad humana en todas las medidas, incluidas las relacionadas con el
sexo (Joel, 2014;Joel y Fausto-Sterling, 2016).
Reconocimiento
Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación de Ciencias de Israel
(subvención No. 217/16).
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