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Efectos de la gran altitud sobre los valores de referencia de la frecuencia

respiratoria y la saturación de oxígeno en bebés y niños menores de 2
años sanos en cuatro países: un estudio transversal
Mary E Crocker, Shakir Hossen, Dina Goodman, Suzanne M Simkovich, Miles Kirby, Lisa M Thompson, Ghislaine Rosa, Sarada S Garg,
Gurusamy Thangavel, Eric D McCollum, Jennifer Peel, Thomas Clasen, William Checkley, en nombre de los investigadores de HAPIN

Resumen
FondoEn entornos con recursos limitados, el diagnóstico y tratamiento de la neumonía se basan en umbrales de frecuencia respiratoria Salud global de Lancet2020;

(RR) y saturación de oxihemoglobina (SpO2) recomendado por la OMS. Sin embargo, a medida que aumenta el RR y la SpO2disminuye con 8: e362-73

la elevación, es posible que estos umbrales no sean aplicables en todas las altitudes. Intentamos determinar umbrales superiores para VerComentariopágina e310

RR y umbrales inferiores para SpO2por edad y altitud en cuatro sitios, con altitudes que van desde el nivel del mar hasta los 4348 m. Departamento de Pediatría,
Facultad de Medicina, Universidad
de Washington, Seattle, WA, EE. UU.(
ME Crocker MD); División de
MétodosEn este estudio transversal, inscribimos a niños sanos de 0 a 23 meses de edad que vivían dentro de las áreas de Pulmonar y Sueño

estudio en India, Guatemala, Ruanda y Perú. Se excluyó a los participantes si habían nacido prematuramente (<37 semanas de Medicina, Seattle Children's
Hospital, Seattle, WA, EE. UU. (YO
gestación); tenía un defecto cardíaco congénito; tuvo antecedentes en las últimas 2 semanas de ingreso nocturno a un centro
Crocker); División de Cuidados
de salud, diagnóstico de neumonía, uso de antibióticos o signos respiratorios o gastrointestinales; antecedentes en las Pulmonares y Críticos, (D.
últimas 24 h de dificultad para respirar, respiración rápida, secreción nasal o congestión nasal; y secreción nasal actual, Goodman MSPH,

congestión nasal, fiebre, tiraje torácico o cianosis. Medimos la RR automáticamente con Masimo Rad-97, manualmente o S. Hossen MBBS,
SS Simkovich MD,
ambos, y medimos la SpO2con el Rad-97. Personal capacitado midió el RR por duplicado y la SpO2por triplicado en niños que no
W Checkley MD); Centro de
presentaron síntomas o signos respiratorios en las últimas 2 semanas. Estimamos percentiles suaves para RR y SpO2que varió Investigación y Capacitación
según la edad y el sitio utilizando modelos aditivos generalizados para ubicación, forma y escala. Comparamos estos datos Mundial sobre Enfermedades No

con los RR y SpO de la OMS.2umbrales de taquipnea e hipoxemia para determinar la concordancia. Transmisibles, (S Hossen, D
Goodman, S Simkovich, W Checkley);
División Eudowood de
RecomendacionesEntre el 24 de noviembre de 2017 y el 10 de octubre de 2018, evaluamos la elegibilidad de 2027 niños. 335 no Respiratorio Pediátrico
eran elegibles, lo que dejaba a 1692 participantes elegibles. Se excluyeron 30 niños debido a valores faltantes y 92 debido a Ciencias, Departamento de

errores de medición o ingreso de datos, lo que dejó a 1570 niños en el análisis final. 404 participantes eran de la India (altitud Pediatría,(ED McCollum, MD);
Departamento de Salud
1–919 m), 389 eran de Guatemala (1036–2017 m), 341 de Ruanda (1449–1644 m) y 436 de Perú (3827–4348 m). La edad media fue
Internacional, Escuela de Salud
de 7,2 meses (DE 7,2) y 796 (50,7%) de 1570 participantes eran mujeres. Aunque la edad promedio fue mayoritariamente Pública Bloomberg,(ED McCollum, W
similar entre los entornos, la edad promedio de los participantes en Ruanda fue notablemente más joven, de 5,5 meses (5,9). Checkley); Facultad de Medicina de la

En los 1570 niños incluidos en el análisis, la RR media fue de 31,9 respiraciones por min (DE 7,1) en la India, 41,5 respiraciones Universidad Johns Hopkins,
Baltimore, MD, EE. UU.;
por min en Guatemala (8,4), 44,0 respiraciones por min en Ruanda ( 10,8), y 48,0 respiraciones por min en Perú (9,4). SpO media
Departamento de Salud Ambiental,
2fue 98,3% en India (DE 1,5), 97,3% en Guatemala (2,4), 96,2% en Ruanda (2,6) y 89,7% en Perú (3,5) . En comparación con la Escuela de Salud Pública Rollins,(M
India, el RR medio fue 9,6 respiraciones por minuto más alto en Guatemala, 12,1 respiraciones por minuto más alto en Ruanda Kirby PhD, Profesor T Clasen PhD);

y 16,1 respiraciones por minuto más alto en Perú (prueba de índice de probabilidad p<0,0001). Percentiles suaves para RR y Escuela de Enfermería Nell Hodgson
Woodruff,(Dr. LM Thompson);
SpO2variado según el sitio y la edad. Cuando comparamos los percentiles 95 específicos por edad y específicos del sitio para RR
Universidad Emory, Atlanta, GA,
y los percentiles 5 para SpO2En comparación con los límites de la OMS, encontramos que la proporción de falsos positivos para EE.UU.; Departamento de Control de
taquipnea aumentó con la altitud: 0% en India (IC 95% 0-0), 7,3% en Guatemala (4,1-10,4), 16. 8% en Ruanda (12,9–21,1) y 28,9% Enfermedades, Escuela de Higiene y

en Perú (23,7–33,0). También encontramos una alta proporción de falsos positivos para hipoxemia en Perú (11,6%, IC 95% 7,0– Medicina Tropical de Londres,
Londres, Reino Unido(G Rosa PhD);
14,7).
Departamento de Ingeniería de
Salud Ambiental, Centro ICMR de

InterpretaciónLos límites de la OMS para respiración rápida e hipoxemia se superponen con RR y SpO 2 valores que son normales para Investigación Avanzada sobre
Calidad del Aire, Clima y Salud,
niños en diferentes altitudes. El uso de las definiciones de la OMS para respiración rápida podría dar lugar a una clasificación errónea
Instituto Sri Ramachandra de
de la neumonía en muchos niños que viven en altitudes moderadas a altas y muestran signos respiratorios agudos. El percentil 5 para
Educación Superior e Investigación
SpO2estuvo razonablemente de acuerdo con la definición de hipoxemia de la OMS en todas las regiones excepto en Perú (el sitio de (SRIHER),

mayor altitud). Las clasificaciones erróneas podrían dar como resultado un manejo inadecuado de las enfermedades respiratorias
Chennai, India(SS Garg DNB, G.
pediátricas y una mala dirección de recursos potencialmente escasos, como antibióticos y oxígeno suplementario. Se necesitan
Thangavel MSc); Departamento
estudios futuros a diversas altitudes para validar nuestros hallazgos y recomendar una revisión de las pautas actuales. Todavía es
de Medio Ambiente y
necesario fundamentar la investigación en niños enfermos. Ciencias de la Salud Radiológica,

Universidad Estatal de Colorado, Fort

Collins, CO, EE. UU.

FondosInstitutos Nacionales de Salud de EE. UU., Fundación Bill y Melinda Gates.
(Prof. J. Peel PhD)

Derechos de autor© 2020 El autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY
4.0.

www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020 e362

 Artículos
Correspondencia a:
Dr. William Checkley, División de Investigación en contexto
Cuidados pulmonares y críticos
Universidad Johns Hopkins, Evidencia antes de este estudio
Baltimore, MD 21287, EE. UU. Se realizaron búsquedas en PubMed con varias combinaciones de los términos
wcheckl1@jhmi.edu
“respiratory rate”, “oxygen saturation” o “oxyhaemoglobin saturation”,
“children”, “neonates” y “altitude” para artículos en inglés publicados en
cualquier momento antes del 26 de junio de 2019. Estudios anteriores han
demostrado que la frecuencia respiratoria es mayor y la saturación de
oxihemoglobina es menor en los niños que viven en altitudes elevadas en
comparación con los que viven en altitudes más bajas; sin embargo, los
estudios anteriores generalmente incluyeron solo uno o dos entornos y
utilizaron métodos diferentes entre sí, lo que dificulta las comparaciones entre
los estudios. Además, las directrices de la OMS comúnmente utilizadas para el
diagnóstico y tratamiento de la neumonía se desarrollaron utilizando datos de
estudios realizados en altitudes inferiores a 1600 m. En consecuencia, es
posible que estas pautas no sean directamente aplicables a los niños que viven
en altitudes más altas.
Valor añadido de este estudio
Comparamos la frecuencia respiratoria y la saturación de
oxihemoglobina de niños sanos menores de 2 años en
Introducción
La neumonía es una de las principales causas de muerte en niños
menores de 5 años y provoca entre 700.000 y 900.000 muertes al
año.1,2Según la OMS, 15 países representan el 70% de la
mortalidad mundial por neumonía infantil.3Diez de estos países
incluyen personas que viven en elevaciones superiores a 1500 m
sobre el nivel del mar, y cinco (India, Pakistán, Etiopía, China y
Afganistán) tienen personas que viven en elevaciones superiores
a 3000 m. En muchos países con recursos limitados ubicados a
gran altitud, el diagnóstico y tratamiento de la neumonía infantil
se basa en umbrales de frecuencia respiratoria (RR) y saturación
de oxihemoglobina (SpO2) recomendado por la OMS.4,5Sin
embargo, las poblaciones locales en estos lugares también
tienden a tener RR más altos y SpO2 más bajos que las de
elevaciones más bajas debido a la presión parcial de oxígeno más
baja.6–9Hay evidencia limitada detrás del desarrollo de los
umbrales de la OMS, particularmente cuando se tiene en cuenta
la altitud.
Los estudios anteriores que se utilizaron para desarrollar los
umbrales de RR de la OMS se realizaron en un rango de altitudes
desde el nivel del mar hasta 1600 m, pero no incluyeron datos de
elevaciones más altas.10-14En el algoritmo de la OMS, la respiración
rápida se define como al menos 60 respiraciones por minuto en
niños de 0 a 1 mes, al menos 50 respiraciones por minuto en
niños de 2 a 11 meses y al menos 40 respiraciones por minuto en
niños de 12 meses. a 4 años. Si un niño tiene tos o dificultad para
respirar y se identifica que tiene un RR elevado, las pautas
recomiendan el tratamiento con antibióticos para una posible
neumonía.5Los umbrales RR están destinados a todos los niños
independientemente de la altitud y, por lo tanto, el uso de las
directrices de la OMS en altitudes elevadas podría conducir a un
sobrediagnóstico de neumonía en niños con signos respiratorios.
Se necesita más evidencia para delinear los rangos normales de
RR en niños que viven a distintas alturas.
e363
altitudes de cuatro sitios que van desde el nivel del mar hasta 4348 m y
utilizando protocolos y métodos consistentes. Como se esperaba, la frecuencia
respiratoria fue mayor y la saturación de oxihemoglobina fue menor a mayores
altitudes. Como resultado, la aplicación de las directrices de la OMS daría lugar
a una clasificación errónea de una gran proporción de niños que viven en
altitudes elevadas y que acuden a un centro de salud con signos respiratorios
como si tuvieran taquipnea o hipoxemia.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Nuestro estudio cuantifica el alcance de la posible clasificación errónea
que resulta del uso de las directrices de la OMS, que no tienen en cuenta
adecuadamente la altitud. Estos resultados exigen un nuevo examen de
las definiciones de taquipnea e hipoxemia utilizadas en las directrices
mundiales para el tratamiento de la neumonía y sugieren que el
desarrollo de nuevos umbrales que tengan mejor en cuenta la altitud
podría conducir a una mejor gestión de casos y un uso más apropiado de
los escasos recursos.
SpO2medido al aire ambiente es un criterio crucial para
Clasificación de la gravedad de la neumonía. 15 Según la OMS
directrices, hipoxemia (SpO2de <90%, o <87% en altitudes
superiores a 2500 m) es un indicador de un niño con
neumonía grave que requiere oxígeno suplementario.dieciséisLa
hipoxemia se asocia con un mayor riesgo de fracaso del
tratamiento y muerte en niños en países con recursos
limitados, un efecto que se exacerba a gran altitud.17-20Varios
estudios han informado que la SpO promedio2en niños sanos
es menor en altitudes mayores que al nivel del mar.7–9Sin
embargo, las recomendaciones de la OMS para el manejo de
la neumonía no tienen en cuenta adecuadamente la altitud
con los umbrales actuales.
2 s Intentamos determinar el límite superior normal específico de
la edad para RR y el límite inferior normal para SpO2en niños
sanos en cuatro países a distintas altitudes, incluida una altitud
moderada (1000 a 2499 m sobre el nivel del mar) y gran altitud
(más de 2500 m sobre el nivel del mar). Esperábamos que el RR
medio aumentara y la SpO media2disminuir con mayores
altitudes. También esperábamos que el RR disminuyera con la
edad y que la SpO2ser menor durante el período neonatal
temprano que en niños mayores (debido a la transición de la
circulación fetal a la neonatal), pero estabilizarse posteriormente.
Nuestra hipótesis es que muchos niños sanos serían clasificados
erróneamente como con RR o SpO anormales.2según las
directrices de la OMS. También informamos sobre la viabilidad de
utilizar el contador de frecuencia respiratoria automatizado
Rad-97 en nuestros diferentes entornos.
Métodos
Entorno del estudio, diseño y participantes.
Realizamos este estudio en cuatro sitios en India, Guatemala, Ruanda
y Perú que participan en el ensayo de la Red de Intervención sobre la
Contaminación del Aire en los Hogares (HAPIN), un gran
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Todas las regiones India (Nagapattinam y Guatemala Ruanda Perú (Región Puno)
Villupuram, Tamil Nadu) (Distrito de Jalapa) (Distrito de Kayonza)

Altitud media (rango), m 2175 (1–4348) 464 (1-919) 1362 (1036-2107) 1547 (1449-1644) 4088 (3827–4348)
Total 1570 (100%) 404 (25·7%) 389 (24·8%) 341 (21,7%) 436 (27·8%)
Femenino 796 (50·7%) 206 (51·0%) 195 (50·1%) 175 (51·3%) 220 (50·4%)
Masculino 774 (49·3%) 198 (49·0%) 194 (49·9%) 166 (48,7%) 216 (49,6%)
Edad 0 a <2 meses 609 (38·8%) 150 (24·6%) 147 (24·1%) 149 (24·5%) 163 (26·8%)
Edad ≥2 a <12 meses 519 (33·0%) 126 (24·3%) 119 (22,9%) 126 (24·3%) 148 (28,5%)
Edad ≥12 a <24 meses 442 (28·1%) 128 (29·0%) 123 (27·8%) 66 (14·9%) 125 (28·3%)

Los datos son n (%) a menos que se especifique lo contrario. Los rangos de edad se desglosaron por porcentaje del total de participantes por sitio.

Tabla 1:Participantes por sitio, edad y sexo.

ensayo de intervención controlado aleatorio diseñado para medir
los efectos de la contaminación del aire en el hogar sobre los
resultados de salud en mujeres embarazadas, sus hijos y mujeres
adultas mayores que viven en el mismo hogar. Los sitios de
estudio y sus altitudes se enumeran en la tabla 1.
El estudio fue diseñado para determinar el RR medio y la
SpO2valores por edad y ubicación para niños sanos en cada
uno de los cuatro sitios HAPIN. También intentamos probar
la viabilidad de medir la RR utilizando el oxímetro de pulso
Masimo Rad-97 (Masimo Corporation, Irvine, CA, EE. UU.),
que mide la RR automáticamente mediante pletismografía.
Nuestro objetivo era inscribir a 400 niños sanos en cada sitio
entre el 24 de noviembre de 2017 y el 10 de octubre de 2018
(150 niños de menos de 2 meses, 125 de 2 a 11 meses y 125
de 12 a 23 meses). Se reclutó a los niños utilizando una
muestra de conveniencia de guarderías, guarderías
hospitalarias para recién nacidos y centros de salud para
pacientes ambulatorios a los que acudían para visitas de
rutina. Se hicieron esfuerzos para incluir instalaciones
públicas y privadas en cada sitio.
Se evaluó la elegibilidad de los niños mediante una encuesta
estructurada administrada a los padres y una breve evaluación visual
del niño. Los niños elegibles eran menores de 24 meses y residían
dentro del área de estudio. Los criterios de exclusión incluyeron parto
prematuro informado por los padres (<37 semanas de gestación);
antecedentes de defectos cardíacos congénitos informados por los
padres; ingreso nocturno a un centro de salud en las últimas 2
semanas; diagnóstico de neumonía; uso de antibióticos; signos
respiratorios (incluyendo tos, sibilancias, flema o dificultad para
respirar); signos gastrointestinales (diarrea, heces blandas, sangre en
las heces o tratamiento de rehidratación oral); antecedentes
autoinformados en las últimas 24 h de fiebre, dificultad para respirar,
respiración rápida, secreción nasal o congestión nasal; y secreción
nasal, congestión nasal, fiebre, tiraje torácico o cianosis según lo
observado por el personal del estudio. Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de los padres o tutores de los niños elegibles.
El personal capacitado utilizó el Rad-97 para obtener 2 precisión la SpO
se difundió en cada sitio de estudio, y cada sitio fue responsable de la
capacitación del personal local. Las mediciones de Rad-97 se tomaron
utilizando un accesorio de envoltura de espuma en la base del pie o
una sonda de dedo colocada en el primer dedo o en el dedo gordo del
pie. La selección del tipo de sonda y la ubicación del sensor siguió las
recomendaciones del fabricante según la edad y el tamaño del niño. El
sitio seleccionado se limpió con una toallita con alcohol. Después de la
colocación del sensor, se permitió que el Rad-97 se estabilizara (con
una forma de onda uniforme y una medición válida indicada en el
dispositivo) durante al menos 1 minuto antes de tomar lecturas, y solo
se registraron lecturas válidas. Las mediciones se registraron mientras
el niño estaba tranquilo, despierto o dormido.
Tres SpO consecutivos2Las mediciones se recogieron con el
Rad-97 a 60, 90 y 120 s. Se recolectaron dos mediciones de RR
automatizadas con al menos 60 s de diferencia. Luego, el
personal de campo tomó inmediatamente dos mediciones
manuales consecutivas de RR, cada una durante 60 s. La RR
manual se midió observando el movimiento del pecho desnudo
del niño, contando una subida y bajada del pecho como una
respiración. El mismo miembro del personal realizó mediciones
tanto automáticas como manuales y, por lo tanto, no quedó
oculto a los resultados iniciales de Rad-97 RR. Todos los sitios
debían recolectar Rad-97 y RR manuales en un subconjunto de 40
niños para su validación y, a partir de entonces, recolectar RR
automatizados solo con el Rad-97. Sin embargo, a varios sitios les
resultó problemático recopilar mediciones de RR con el Rad-97
debido al tiempo adicional necesario para obtener una lectura de
RR automatizada válida, lo que resultó inviable para el estudio.
Finalmente, modificamos el protocolo del estudio para permitir
que los sitios obtengan datos con el Rad-97 o manualmente.
FR y SpO promedio 2mediciones
Revisamos todas las mediciones en busca de posibles
errores y excluimos valores imposibles, como SpO2mayor al
100%. Una SpO2El valor era inferior al 70% y se reemplazó
por un 70% ya que la oximetría de pulso no puede medir con
21
2por debajo del 70%. Desde SpO2se obtuvo en

mediciones automatizadas de SpO y RR, y luego realizó dos 60 s, 90 s y 120 s, calculamos la correlación de Pearson
mediciones manuales de RR. El equipo del estudio desarrolló entre pares de mediciones y las correlaciones intragrupo
un protocolo estándar con instrucciones detalladas para (ICC) entre todas las mediciones.
recopilar todas las mediciones, tanto automáticas como Luego calculamos las medias de los RR medidos por el Rad-97
manuales, incluidas fotografías y un vídeo. El protocolo fue (RRRad97), manualmente (RRmanual), o todas las mediciones de RR

www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020 e364

 Artículos
juntos (RR medio). Dado que no existe un estándar de oro para el
RR, utilizamos el RR medio para estimar percentiles uniformes
por edad y sitio. Calculamos la SpO media2promediando los tres
valores obtenidos, y utilizó este valor para estimar percentiles
suaves por edad y sitio.
Métodos bioestadísticos
El objetivo analítico principal fue estimar las curvas percentiles
para el RR medio y la SpO2 media.2por edad y sitio y para
comparar con los umbrales de RR y SpO de la OMS para
taquipnea e hipoxemia. Basamos nuestros métodos estadísticos
para la generación de percentiles suaves para RR y SpO2por edad
y sitio sobre la base de los métodos utilizados para desarrollar
los percentiles de la OMS para los estándares de crecimiento
infantil por edad y sitio.22,23Utilizamos análisis de tablas estándar
de 2 × 2 para estimar la precisión, las tasas de falsos positivos y
negativos y las tasas totales de clasificación errónea de
hipoxemia y taquipnea.
Para estimar curvas percentiles suaves para RR y SpO por edad2
y sitio, construimos un modelo de regresión aditiva generalizada
para ubicación, forma y escala (GAMLSS)24donde significa RR o
SpO2se utilizó como resultado, y la edad y el sitio se utilizaron
Para más informaciónRver www.r-project. como covariables. Usamos la distribución Box-Cox Power
organización
Exponential (BCPE), una familia de distribuciones altamente
flexible que usa cuatro parámetros para describir la ubicación (μ,
mediana), escala (σ, coeficiente de variación aproximado),
asimetría (ν, transformación a simetría). y curtosis (τ, parámetro
exponencial de potencia).22-24Descubrimos que la mejor
distribución para ajustar la frecuencia respiratoria y la saturación
de oxihemoglobina era la distribución BCPE (apéndice, páginas 1
VerEn líneapara apéndice y 2). Modelamos cada parámetro de la distribución BCPE con un
B-spline penalizado para la edad, variables indicadoras para el
sitio y un coeficiente variable penalizado para la interacción entre
la edad y el sitio tanto para RR como para SpO.2(apéndice p. 2).
Utilizamos un Criterio de Información de Akaike (AIC)
generalizado como medida de bondad de ajuste para determinar
cuántas
de los parámetros de la distribución BCPE fueron requeridos. Comité (No.357/RNEC/2018), y Washington El
modelo que utilizó los cuatro parámetros del BCPE Universidad de San Luis (201611159). Nuestro estudio fue un
la distribución tuvo el AIC más bajo (apéndice p 1).
Calculamos percentiles para RR (50, 90 y 95) y SpO2(5.º, 10.º y
50.º) por edad y sitio utilizando el modelo de regresión
GAMLSS final. Evaluamos la bondad mediante gráficos
residuales y descubrimos que los modelos se ajustan
adecuadamente a los datos (apéndice p. 9).
Calculamos las tasas de falsos positivos y falsos negativos y las
tasas totales de clasificación errónea de taquipnea si utilizamos
los umbrales recomendados por la OMS en lugar de los límites
del percentil 95 por edad y sitio (apéndice p. 10). Hicimos cálculos
similares para la hipoxemia si utilizamos los umbrales de la OMS
(<90% en altitudes ≤2500 m y <87% por encima de 2500 m) en
lugar de los límites del percentil 5 por edad y sitio. Calculamos las
tasas de clasificación errónea tanto generales como específicas
del sitio. Dadas las incertidumbres en las funciones percentiles
estimadas del ajuste GAMLSS, calculamos IC de arranque del 95
% para las tasas de clasificación errónea utilizando 50 muestras
de arranque.
e365
Hicimos dos tipos de análisis de sensibilidad. En primer lugar,
calculamos las tasas de falsos positivos y falsos negativos y las
tasas totales de clasificación errónea de taquipnea si se utilizó el
percentil 90 para RR y de hipoxemia si se utilizó el percentil 10
para SpO.2. En segundo lugar, también calculamos las tasas de
falsos positivos y falsos negativos y las tasas totales de
clasificación errónea de taquipnea (o hipoxemia) si cualquiera de
los RR Rad97 o RR manual fue usado solo.
En los análisis secundarios, estimamos la concordancia entre
2 las dos mediciones de RR obtenidas usando Masimo Rad-97 y las
obtenidas manualmente, y también estimamos la concordancia
entre los valores medios obtenidos con cada método (RR
promedioRad97vsEl RR medio utilizó el método de Bland-Altman
). Nosotros manual
para estimar la concordancia. Las diferencias entre el RR medio 25
Rad97y los RR medios estaban sesgados a la derecha. manual
25a
Sin embargo, como señalaron anteriormente Bland y Altman,
la distribución anormal de las diferencias podría no ser tan grave
cuando se utiliza el enfoque de Bland-Altman como en otros
contextos estadísticos. Siguiendo recomendaciones adicionales
de Bland y Altman, también calculamos límites de acuerdo no
paramétricos utilizando los percentiles 5 y 95 de las diferencias
en los RR. Todos los análisis se realizaron en R y el paquete
GAMLSS.
Revisión de ética
El protocolo del estudio fue revisado y aprobado por los comités
de ética de la Universidad Johns Hopkins (00007464), la
Universidad Emory (00089799), el Instituto Sri Ramachandra de
Educación Superior e Investigación (IEC-N1/16/JUL/54/49) y el
Consejo Indio. de Investigación Médica – Comité de Detección del
Ministerio de Salud (5/8/4-30/(Env)/Indo-US/2016-NCD-I),
Universidad del Valle de Guatemala (146-08-2016/11-2016) y
Guatemala Comité Nacional de Ética del Ministerio de Salud
(11-2016), AB PRISMA (CE3571.16), la Escuela de Higiene y
Medicina Tropical de Londres (11664-5) y el Comité Nacional de
Ética de Ruanda
trabajo formativo para el ensayo HAPIN, que está registrado en
ClinicalTrials.gov (Identificador NCT02944682).
Papel de la fuente de financiación
Los financiadores del estudio hicieron recomendaciones para el
diseño del estudio, pero los investigadores del estudio tomaron las
decisiones finales de forma independiente. Los financiadores no
tuvieron ningún papel en la recopilación, el análisis o la interpretación
de los datos, en la redacción del informe ni en la decisión de enviar el
artículo para su publicación. El autor correspondiente tuvo acceso
total a los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la
decisión de enviarlos para su publicación.
Resultados
Entre el 24 de noviembre de 2017 y el 10 de octubre de 2018, se
evaluó la elegibilidad de 2027 niños en centros de India,
Guatemala, Perú y Ruanda. 1692 cumplieron con los criterios de
elegibilidad. 30 participantes fueron excluidos por falta
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valores (siete sin sexo registrado, cuatro sin SpO y 19 sin2, 90 India
RR), y 92 participantes fueron excluidos posteriormente Guatemala

debido a errores de medición o ingreso de datos, Ruanda

Perú
dejando 1570 niños incluidos en el análisis final 80
(apéndice p. 11).
Analizamos datos de 404 participantes de la India, 389
de Guatemala, 341 de Ruanda y 436 de Perú. Las edades 70
promedio fueron similares entre India (7,7 meses, DE
7,4), Guatemala (7,8 meses, 7,5) y Perú (7,4 meses, 7,3)
60

RR media (respiraciones por minuto)

pero menores en Ruanda (5,5 meses). , 5·9). El 51% de los
participantes eran niñas y no hubo diferencias
apreciables en la proporción de niñas entre los sitios 50
(p=0,97; tabla 1).
RR medio y SpO2por edad y sitio se muestran en la figura 1.
La RR media fue más alta en Perú (altitud 3827–4348 m), 40
seguido de Ruanda (1449–1644 m), Guatemala (1036–2107
m) e India (1–919 m). , seguimiento con elevación (de mayor
a menor). El RR medio fue de 31,9 respiraciones por min en 30
la India (DE 7,1), 41,5 respiraciones por min en Guatemala
(8,4), 44,0 respiraciones por min en Ruanda (10,8) y 48,0
20
respiraciones por minuto en Perú (9·4). SpO media2fue 98,3%
en India (DE 1,5), 97,3% en Guatemala (2,4), 96,2% en Ruanda
(2,6) y 89,7% en Perú (3,5) . En comparación con la India, el
100
RR medio fue 9,6 respiraciones por minuto más alto en
Guatemala, 12,1 respiraciones por minuto más alto en
Ruanda y 16,1 respiraciones por minuto más alto en Perú
(prueba de índice de probabilidad p<0,0001). La edad fue un
determinante importante del RR medio (p<0,0001) y el RR fue
menor a mayor edad en todos los percentiles y en todos los
sitios.
90
En la figura 2 se muestran los percentiles suaves 50, 90
y 95 para el RR medio por edad y sitio, y las diferencias
promedio entre los percentiles estimados. Las curvas de
SpO media2(%)

percentiles muestran un RR medio mayor con mayor

altitud, siendo India el más bajo, Guatemala y Ruanda el
intermedio. , y Perú el más alto. Estas diferencias fueron
bastante consistentes entre los percentiles. 80
La Figura 2 muestra los umbrales de RR de la OMS para
permitir la visualización del alcance de la clasificación errónea si
estos límites se aplicaran a niños con signos respiratorios en
nuestra población de estudio. Proporcionamos gráficos
específicos del sitio en el apéndice (p. 12). El percentil 95 del RR
de Perú y Ruanda estuvo por encima del límite de la OMS, el de
Guatemala se superpuso con él, pero el de la India cayó 70
considerablemente por debajo. Las curvas del percentil 95 para 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Perú y Ruanda fueron bastante similares a pesar de una gran Edad (meses)
diferencia de altitud. Cuando comparamos el percentil 95 del RR
Figura 1:RR y SpO₂ medios por edad en meses, estratificados por sitio
por edad y sitio con los umbrales de RR definidos por la OMS, las
RR=frecuencia respiratoria. SpO₂=saturación de oxihemoglobina. Cada observación está representada por un círculo de color según el sitio.
tasas de falsos positivos para taquipnea fueron del 0% en la
India, el 7,3% en Guatemala, el 16,8% en Ruanda y el 28,5%. 9%
en Perú (tabla 2). Encontramos resultados similares cuando las diferencias dentro de los dos RR Rad97 las medidas fueron
utilizamos el subconjunto de niños de 2 a 11 meses (apéndice p. cercano a cero, al igual que la media de las diferencias dentro de
5). los dos RRmanualmediciones. Hubo mayor acuerdo dentro de RRmanual
En el análisis secundario, el método de Bland- mediciones, con límites de concordancia cercanos a 5
Altman mostró el grado de acuerdo dentro del RRRad97 respiraciones por minuto, mientras que los límites de
medidas, dentro de RRmanualmediciones, y entre RR concordancia para RRRad97estaban más cerca de 10 respiraciones
Rad97y RR manualmedidas (figura 3). la media de por minuto. La diferencia media entre RR manual y RR Rad97

www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020 e366

 Artículos

Perú (3827–4348 m) Ruanda (1449-1644 m) Guatemala (1036-2107 m) India (1–919 metros)

percentil 50 percentil 90 percentil 95

Guatemala Ruanda Perú Guatemala Ruanda Perú Guatemala Ruanda Perú
India 9·6 9·1 15·3 India 11·2 14·0 15·4 India 11·3 15·4 15·3
Guatemala 0·7 5·6 Guatemala 2·7 4·0 Guatemala 4·0 4·0
Ruanda 6·1 Ruanda 1·4 Ruanda 0·4
80

70

60
Frecuencia respiratoria (respiraciones por minuto)

50

40

30

20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Edad (meses) Edad (meses) Edad (meses)

Figura 2:Percentiles 50, 90 y 95 por edad y sitio para el RR medio

RR=frecuencia respiratoria. Percentiles estimados obtenidos de un modelo de regresión aditiva generalizada para ubicación, forma y escala ajustados a datos RR. Los puntos de datos
observados para todos los entornos se representan en gris. Las líneas suaves representan percentiles estimados por edad específicos del sitio. La línea de paso azul indica los umbrales
recomendados por la OMS para determinar el RR anormal. La tabla en la parte superior de cada panel resume la diferencia media en RR entre pares de países.

niños con niños con niños con Niños con RR Falsos positivos para falso negativo para Total
RR ≥ percentil RR ≥OMS superior RR ≥ percentil < percentil y taquipnea, % taquipnea, % clasificación errónea, %
yOMS superior umbral* pero pero <OMS superior OMS superior (IC de arranque del 95%) (IC de arranque del 95%) (IC de arranque del 95%)

límite* < percentil límite* límite*

(verdaderos positivos; (falsos positivos; (falsos negativos; (verdaderos negativos;

a) b) C) d)
percentil 95
India 1 0 21 382 0·0 (0–0) 95,5% (87,4–100) 5,2% (3,2–6,9)

Guatemala 20 27 0 342 7,3% (4,1–10,4) 0·0 (0–9·7) 6,9% (4,0–9,9)

Ruanda 19 54 0 268 16,8% (12,9–21,1) 0·0 (0–1·7) 15,8% (12,1–20,2)

Perú 14 122 0 300 28,9% (23,7–33,0) 0·0 (0–1·9) 28,0% (22,6–31,9)

percentil 90
India 1 0 42 361 0·0 (0–0) 97,7% (92,9–100) 10,4% (7,3–12,4)

Guatemala 33 14 7 335 4,0% (1,8–6,5) 17,5% (0,8–36,8) 5,4% (3,6–7,8)

Ruanda 32 41 0 268 13,3% (8,8–17,7) 0·0 (0–8·4) 12,0% (8,1–16,3)

Perú 31 105 0 300 25,9% (20,4–30,1) 0·0 (0–7·5) 24,1% (18,6–28,0)

RR=frecuencia respiratoria. Los datos son n, a menos que se especifique lo contrario. *Umbral superior de la OMS ≥60 respiraciones por min para niños de 0 a 1 mes, ≥50 respiraciones por min para niños de 2 a 11 meses, ≥40

respiraciones por min para niños de 12 a 23 meses. Definimos la tasa de falsos positivos para taquipnea como b/(b +d), la tasa de falsos negativos para taquipnea como c/(a + c), y la tasa total de clasificación errónea de

taquipnea como (b + c)/(a + b +c+d).

Tabla 2:Tasas de clasificación errónea de la taquipnea cuando se utiliza el RR medio

fue mayor que RR manual a 5,8 respiraciones por minuto con tasa de clasificación si RR Rad97 o RR fueron utilizados solos,
manual

tasas manuales medias más altas. Diferencias entre RR y

manual pero no encontró diferencias importantes en estas tasas en
RRRad97fueron mayores en niños con RR más altos. Dada la comparación con las obtenidas al utilizar el RR medio (apéndice,
apreciable diferencia en el acuerdo entre los enfoques páginas 6 y 7).
para medir el RR, recalculamos las tasas de falsos SpO2fue mayor en altitudes bajas y menor en altitudes
positivos y negativos para taquipnea y errores totales. elevadas (figura 1). Hubo grandes variaciones entre

e367 www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020

 Artículos

A B C
percentil 46 58 46 55
40 Límites del acuerdo 40 40

Primero menos segundo RRmanual(respiraciones por minuto)

Primero menos segundo RRRad97(respiraciones por minuto)

Diferencia entre RRmanualy RRRad97

20 20

(respiraciones por minuto)

20

0 0 0

– 20 – 20
Sesgo=–0·58 Sesgo=–0·02 – 20 Sesgo=5·84

25 50 75 100 25 50 75 100 25 50 75 100

Promedio de RRRad97(respiraciones por minuto) Promedio de RRmanual(respiraciones por minuto) Promedio de RRmanualy RRRad97
(respiraciones por minuto)

Figura 3:Gráfico de Bland-Altman que muestra el acuerdo entre los RR

RR=frecuencia respiratoria. (A) Acuerdo entre el primer y segundo RR Rad-97. (B) Acuerdo entre el primer y segundo RR manual. (C) Concordancia entre el RR manual medio y el RR medio
Rad-97. Representamos tanto los límites de concordancia utilizando el método estándar de Bland-Altman como un método de percentiles no paramétrico utilizando los percentiles 5 y
95. Los cuatro valores superiores a 40 respiraciones por minuto en (C) se representan en gris en la parte inferior del panel y se alinean horizontalmente.

los percentiles 5, 10 y 50 (figura 4). La SpO media fue del 2 100

98,3% en la India (DE 1,5), del 97,3% en Guatemala (2,4), del
50
96,2% en Ruanda (2,6) y del 89,7% en Perú (3,5). 5). En 50
10mo 50
comparación con la India, la SpO media2fue 1% menor en 5to
95
Guatemala, 2,1% menor en Ruanda y 8,6% menor en Perú 10mo
5to 10mo
(p<0,0001. La edad también fue un determinante importante
5to
de la SpO media2(p<0·0001), y SpO media2fue mayor con la
SpO media2(%)

90 50
edad avanzada, especialmente para los percentiles 5.
Percentiles suaves estimados 5, 10 y 50 para SpO2por edad y
sitio se muestran en la figura 5. Proporcionamos gráficos 10mo
85
específicos del sitio en el apéndice (p. 13). Las líneas percentiles 5to
de India, Guatemala y Ruanda estaban muy juntas, mientras que
las de Perú eran más bajas. Las líneas del percentil 50 para los
80
tres países de menor altitud estaban entre mediados y altos de
70, 71·7, 75, 76, 76, 76·7, 80
los 90, mientras que las del Perú estaban justo por encima del
90%. La línea del percentil 5 para Perú estaba entre 81% y 86%. India Guatemala Ruanda Perú
percentil 10 96·7% 94·7% 93·3% 86·0%
Las saturaciones aumentaron después del nacimiento, se
5to percentil 95·7% 93·3% 91·7% 83·7%
estabilizaron temporalmente y luego volvieron a aumentar
alrededor de los 18 meses de edad. Cuando se utiliza la SpO Figura 4:Gráfico de violín que muestra los percentiles 5, 10 y 50 de SpO₂ en niños de todas las edades por sitio
Las líneas horizontales dentro de los diagramas de caja modificados representan los percentiles 5, 10, 25, 50, 75 y 90. Los siete valores de SpO₂
definida por la OMS2Con cortes de menos del 90% para India,
de 80% o menos en Perú están representados en gris debajo del gráfico de violín. SpO₂=saturación de oxihemoglobina.
Guatemala y Ruanda, y menos del 87% para Perú, encontramos
que las tasas de falsos positivos para la hipoxemia entre los niños
cuya SpO2estaba por debajo del percentil 5 era 0% en India, 0% ajustes a diferentes altitudes. Encontramos que las curvas
en Guatemala, 0% en Ruanda y 11,6% en Perú (cuadro 3). del percentil 95 para RR y las curvas del percentil 5 para SpO2
Encontramos resultados similares cuando utilizamos el por edad siguió un patrón general de aumento de RR y
subconjunto de niños de 2 a 11 meses (apéndice p. 8). disminución de SpO2con el aumento de la altitud.
La correlación de Pearson entre pares de mediciones Los umbrales definidos por la OMS dieron como resultado una
consecutivas de saturación de oxihemoglobina con el Rad-97 clasificación errónea de una gran proporción de niños sanos en
mostró una alta correlación entre las mediciones de todos nuestra muestra como con taquipnea o hipoxemia, particularmente
los sitios (figura 6). Los CCI estimados fueron similares para en altitudes elevadas. Con base en este hallazgo, los niños que viven a
India (CCI 0,88, IC 95% 0,86–0,89), Guatemala (0,84, 0,82– gran altura y que acuden a consulta con signos de las vías
0,87), Ruanda (0,89, 0,87–0 ·90) y Perú (0,86, 0,83–0,87). respiratorias superiores y sin infección del tracto respiratorio inferior
también podrían clasificarse erróneamente como taquipneicos o
hipoxémicos utilizando los mismos umbrales. Según las directrices de
Discusión la OMS para el Manejo Integrado de las Enfermedades Infantiles
Examinamos la distribución de niños menores de de
2 años con
saludable 2 (AIEPI), la presencia de taquipnea en niños con signos respiratorios es
RR y SpO en cuatro países de bajos recursos. un indicador de neumonía, por lo que

www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020 e368

 Artículos

Perú (3827–4348 m) Ruanda (1449-1644 m) Guatemala (1036-2107 m) India (1–919 metros)

Límite de la OMS (≤2500 m) Límite de la OMS (>2500 m)

5to percentil percentil 10 percentil 50

100
SpO media2(%)

90

87

80 80 75 71·7 70 74·3 76·7 76 76 80 75 71·7 70 74,3 76·7 76 76 80 75 71·7 70 74·3 76·7 76 76

0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Edad (meses) Edad (meses) Edad (meses)

Figura 5:Percentiles 50, 90 y 95 por edad y sitio para la SpO media₂

SpO₂=saturación de oxihemoglobina. Los percentiles estimados se obtuvieron a partir de un modelo de regresión aditiva generalizada para ubicación, forma y escala ajustados a los datos de SpO₂.
Trazamos los puntos de datos observados en gris. Las líneas suaves representan percentiles específicos del sitio por edad. Los siete valores de SpO₂ de 80% o menos en Perú están representados en gris
por edad en la parte inferior del panel.

niños con niños con niños con niños con Falsos positivos para Falsos negativos para Total
SpO₂ <percentil SpO₂ <OMS SpO₂ <percentil SpO₂ ≥percentil hipoxemia, % hipoxemia, % clasificación errónea, %
y la OMS baja umbral inferior* pero ≥OMS yOMS superior (IC de arranque del 95%) (IC de arranque del 95%) (IC de arranque del 95%)

límite* pero ≥ percentil umbral inferior* límite*

(verdaderos positivos; (falsos positivos; (falsos negativos; (verdaderos negativos;

a) b) C) d)
5to percentil
India 0 0 24 380 0·0 (0–0) 100·0% (100–100) 5,9% (4,1–7,3)

Guatemala 4 0 22 363 0·0 (0–0) 84,6% (65,1–100) 5,7% (3,0–7,5)

Ruanda 8 0 11 322 0·0 (0–0,4) 57,9% (36,6–85,5) 3,2% (1,3–5,3)

Perú 13 49 0 374 11,6% (7,0–14,7) 0·0 (0–0) 11,2% (6,7–14,2)

percentil 10
India 0 0 49 355 0·0 (0–0) 100·0% (100–100) 11,4% (8,2–12,3)

Guatemala 4 0 44 341 0·0 (0–0) 91,7% (83,5–100) 11,3% (9,0–13,2)

Ruanda 8 0 28 305 0·0 (0–0) 77,8% (67,7–93) 8,2% (5,7–11,5)

Perú 34 28 0 374 7,0% (2,4–10) 0·0 (0–8·5) 6,4% (2,3–9,4)

Los datos son n, a menos que se especifique lo contrario. SpO₂=saturación de oxihemoglobina. *Umbral inferior de la OMS <90% en altitudes ≤2500 m y <87% en altitudes superiores a 2500 m. Aquí, definimos una tasa de

falsos positivos para hipoxemia como b/(b + d), una tasa de falsos negativos para hipoxemia como c/(a + c) y una tasa total de clasificación errónea de hipoxemia como (b + c)/(a + b). +c+d).

Tabla 3:Tasas de clasificación errónea de la hipoxemia

esta clasificación falsa podría dar lugar a tratamientos innecesarios y
potencialmente perjudiciales.
Estos resultados refuerzan hallazgos previos sobre la fisiología
respiratoria en altitud.6Sin embargo, vale la pena centrarse en las
implicaciones teniendo en cuenta el algoritmo AIEPI de la OMS,
comúnmente utilizado, que utiliza la respiración rápida según la edad
como uno de los signos clave para la identificación de la neumonía.
Nuestras comparaciones de los percentiles 95 para RR con los límites
de la OMS muestran tasas crecientes de falsos positivos y
clasificación errónea de taquipnea con la altitud, alcanzando un índice
alarmante en el Perú. Esta clasificación errónea podría conducir a un
sobrediagnóstico de neumonía y, por tanto, a un uso excesivo de
antibióticos y otros recursos en niños con signos respiratorios. Por el
contrario, la línea del percentil 95 para RR en la India cayó muy por
debajo del límite de la OMS, lo que indica que el límite de la OMS
podría tener una sensibilidad inadecuada para detectar taquipnea allí.
Para SpO22, muchos niños en altitudes mayores serían clasificados
erróneamente como hipoxémicos usando el

e369 www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020

 Artículos

APerú
ρ=0·85 ρ=0·84 ρ=0·87
100 100

SpO2(%) a 120 s
SpO2(%) a 90 s

90 90

80 80

BRuanda
ρ=0·9 ρ=0·86 ρ=0·9
100 100
SpO2(%) a 120 s
SpO2(%) a 90 s

90 90

80 80

CGuatemala
ρ=0·86 ρ=0·81 ρ=0·88
100 100
SpO2(%) a 120 s
SpO2(%) a 90 s

90 90

80 80

DIndia
ρ=0·86 ρ=0·86 ρ=0·91
100 100
SpO2(%) a 120 s
SpO2(%) a 90 s

90 90

80 80

80 90 100 80 90 100 80 90 100

SpO2(%) a 60 s SpO2(%) a 60 s SpO2(%) a 90 s

Figura 6:Correlaciones de Pearson entre mediciones consecutivas de SpO₂

SpO₂=saturación de oxihemoglobina. Se proporcionan diagramas de dispersión de SpO₂ a 60 frente a 90 s, 60 frente a 120 s y 90 frente a 120 s para cada sitio, con coeficientes de correlación de Pearson
asociados (ρ). Las elipses rojas representan el IC del 95 % para los datos de cada panel.

www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020 e370

 Artículos
Directrices de la OMS, incluso aquellas especificadas para su uso en
altitudes superiores a 2500 m. Esto podría dar lugar a una designación
errónea de niños con enfermedades menores como si tuvieran una
enfermedad más grave y dar lugar a ingresos o tratamientos
hospitalarios innecesarios. Nuestros hallazgos muestran una variación
2 realizó después de la medición automatizada de RR y por el
en la FR y la SpO en sitios de diversas altitudes que no es inesperada,
pero que podría desafiar una categorización clara en un enfoque
único para todos, como las directrices de la OMS.
También tuvimos la oportunidad de evaluar la viabilidad de utilizar
un dispositivo automatizado para medir el RR. Tanto el conteo manual
como el Rad-97 mostraron una consistencia interna razonable con
mediciones repetidas. Sin embargo, el Rad-97 informó un RR más bajo
que las evaluaciones manuales (un error que se volvió más
pronunciado con RR más altos). Esto fue inesperado, dado que las
mediciones manuales se realizaron en último lugar, y nos llevó a
concluir que el Rad-97 mostró un rendimiento deficiente a frecuencias
respiratorias más altas. Además, el personal de campo encontró que
el Rad-97 no era factible para su uso en niños pequeños, ya que
requería varios minutos para alcanzar una forma de onda de
pletismografía uniforme y válida, lo que se atribuyó a que el
movimiento de los participantes interfería con la señal. La RR manual
fue el método de evaluación preferido por nuestro equipo de estudio.
Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes. Primero, incluimos
cuatro sitios en una variedad de altitudes utilizando equipos y
protocolos consistentes. La mayoría de los estudios previos de RR
o SpO2en niños sanos en altitud han examinado solo uno o dos
sitios y varían en los métodos entre los estudios, lo que hace que
sacar conclusiones entre los estudios sea difícil y propenso a
errores. Por el contrario, nuestro método permite sacar
conclusiones más fiables sobre las diferencias entre altitudes. En
segundo lugar, tenemos un tamaño de muestra grande en un
rango de edad estrecho, con buena representación en los
primeros meses de vida, cuando el RR disminuye y la SpO2
aumenta más rápidamente. Este aumento de SpO2es una
consecuencia del cambio de hemoglobina fetal a hemoglobina
adulta. Nuestros datos, sin embargo, revelaron un aumento más
lento de la SpO2de lo esperado durante el período neonatal
temprano. La fundamentación de este hallazgo mediante
estudios futuros significaría que los umbrales de la OMS deben
ajustarse adecuadamente para su uso en recién nacidos.
Existen algunas limitaciones potenciales. Primero, nuestro
estudio determinó percentiles para RR y SpO2en niños
aparentemente sanos sin signos respiratorios. Sin embargo, el
algoritmo de la OMS para el diagnóstico de neumonía está
destinado a niños con signos respiratorios, a quienes excluimos
de nuestro estudio. Para verificar la conclusión de que los
criterios de la OMS clasificarán erróneamente a los niños como
con neumonía, es necesario validar los umbrales determinados a
partir de percentiles en niños con tos y dificultad para respirar.
En segundo lugar, utilizamos el informe de los padres para
documentar afecciones que podrían provocar hipoxemia crónica,
como la cardiopatía congénita. En tercer lugar, hicimos todas Rad97
las
mediciones de RR de manera consistente antes de RR.manual. Los
diseños futuros podrían utilizar un enfoque cruzado, o
preferiblemente uno en el que las mediciones se obtengan en
paralelo, o que exista un panel de referencia de video.
e371
Nuestro estudio utilizó una muestra de conveniencia de
niños que acudieron a centros de atención médica y
guarderías y, por lo tanto, podría no ser generalizable a una
población más grande. El recuento manual de RR siempre se
mismo miembro del personal. Es posible que cualquier
interacción con el niño para colocar el sensor Masimo haya
causado ansiedad y elevación sistemática del RR en todos los
niños. Sin embargo, cada sitio siguió el mismo protocolo y se
deben mantener las diferencias entre sitios. El personal no
estaba ciego al resultado de RR automatizado, lo que podría
haber influido en su resultado de RR manual. No
documentamos si el niño estaba durmiendo o despierto
durante las mediciones, por lo que no podemos estar
seguros de si este estado general influyó en las diferencias
entre los sitios. Los cuatro sitios utilizaron el mismo
protocolo altamente detallado, pero cada uno estaba a cargo
de capacitar a su propio personal, lo que podría haber
generado inconsistencias durante la implementación. De
hecho, uno de los cuatro países tuvo al principio valores
atípicos que se explicaron por errores en la interpretación
del protocolo y fueron excluidos de nuestro análisis.
Además, debido a que este fue un trabajo formativo realizado
para informar un ensayo más amplio, no pudimos tener en
cuenta algunos factores que podrían haber influido en las
diferencias en RR o SpO2entre nuestros sitios de estudio. Por
ejemplo, no tomamos en cuenta las variaciones genéticas en la
adaptación a vivir en altitud. Nuestras muestras de cada país
podrían haber incluido niños de diversas etnias, que podrían
responder de manera diferente a la altitud en términos de RR y
SpO2. Tampoco medimos ni controlamos la anemia, que es
común y su prevalencia varía entre nuestros sitios.26-29La baja
concentración de hemoglobina en la anemia produce un
aumento del RR,30por lo tanto, no podemos estar seguros de que
algunas de las diferencias en el RR entre sitios no se deban a
diferencias en la prevalencia de la anemia; lo mismo ocurre con
el estado nutricional o el tamaño corporal. Finalmente, el grado
de exposición a la contaminación del aire doméstico también
podría haber influido en nuestros resultados de interés, pero no
se midió en este estudio.
Las directrices de la OMS para SpO2y RR se han utilizado para
desarrollar definiciones de neumonía ampliamente utilizadas tanto en
entornos clínicos como de investigación. Las definiciones apropiadas
de neumonía son cruciales para la clasificación adecuada de los niños
enfermos, el tratamiento adecuado y la distribución adecuada de
recursos escasos, como el oxígeno suplementario. En los ensayos de
intervención sobre neumonía, es esencial contar con una definición de
caso de neumonía muy específica para detectar los efectos de la
intervención.31Por lo tanto, es imperativo que las definiciones de
neumonía utilizando SpO2y RR utilizan los umbrales más precisos
posibles. Nuestro estudio muestra que un enfoque único, como lo
recomiendan las definiciones AIEPI de la OMS de respiración rápida
para la edad y la hipoxemia, podría dar lugar a una clasificación
errónea de una proporción sustancial de niños que presentan signos
respiratorios en altitudes moderadas a altas. Utilizando modelos
predictivos, pudimos generar el límite superior de RR normal y el
límite inferior de
www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020

SpO normales 2por edad en cada uno de nuestros cuatro sitios de estudio. Estos
Se podrían adoptar modelos para guiar el diagnóstico y el
tratamiento de la neumonía y reducir las tasas de clasificación
errónea, y se podrían generar e implementar curvas predictivas
similares en otras áreas con alta mortalidad por neumonía para
aumentar la eficacia tanto de la atención clínica como de la
investigación.
Colaboradores
MEC y WC dirigieron el estudio y escribieron el primer borrador del manuscrito.
MEC también contribuyó al diseño del estudio, la recopilación de datos y el análisis
e interpretación de datos. SH hizo análisis e interpretación de datos y diseñó las
figuras. DG, MK, LMT, GR, SSG, GT, JP y TC contribuyeron al diseño del estudio, la
recopilación de datos y la redacción del manuscrito. SS y EDM contribuyeron a la
interpretación de datos y la redacción de manuscritos. WC contribuyó al diseño del
estudio, análisis e interpretación de datos, diseño de figuras y redacción de
manuscritos. Todos los coautores participaron en el desarrollo del manuscrito,
realizaron una revisión completa del artículo, aprobaron la versión final del
manuscrito y son responsables de todo el contenido.
Declaración de intereses
No declaramos intereses en competencia.
Investigadores de HAPIN (enumerados en orden alfabético)
Comité Directivo de HAPIN:Kalpana Balakrishnan (Instituto Sri Ramachandra para
la Educación Superior y la Investigación, Chennai, India), William Checkley
(Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Thomas Clasen (Universidad
Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), John McCracken (Universidad del Valle de Guatemala,
Ciudad de Guatemala, Guatemala), Joshua Rosenthal (Centro Internacional
Fogarty, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE. UU.), Jennifer Peel
(Universidad Estatal de Colorado, Ft. Collins, CO, EE. UU.), Ghislaine Rosa (Escuela
de Higiene y Medicina Tropical, Londres, Reino Unido), Kyle Steenland (Universidad
Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Lisa Thompson (Universidad Emory,
Atlanta, Georgia, EE. UU.).
Centro de investigación HAPIN India:Vigneswari Aravindalochanan (Instituto Sri
Ramachandra de Educación Superior e Investigación, Chennai, India), Kalpana
Balakrishnan (Instituto Sri Ramachandra de Educación Superior e Investigación,
Chennai, India), Sarada Garg (Instituto Sri Ramachandra de Educación Superior
e Investigación, Chennai, India) , Gurusamy Thangavel (Instituto Sri
Ramachandra de Educación Superior e Investigación, Chennai, India),
Krishnendu Mukhopadhyay (Instituto Sri Ramachandra de Educación
Superior e Investigación, Chennai, India), Naveen Puttaswamy (Instituto
Sri Ramachandra de Educación Superior e Investigación, Chennai,
India), Sankar Sambandam (Instituto Sri Ramachandra de Educación
Superior e Investigación, Chennai, India) .
Centro de investigación HAPIN Guatemala:Oscar De Leon (Universidad del Valle
de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala), Erick Mollinedo (Universidad
del Valle de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala), Anaité Diaz
(Universidad del Valle de Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala), Irma
Sayury Pineda Fuentes (Universidad del Valle de Guatemala, Ciudad de
Guatemala, Guatemala), John McCracken (Universidad del Valle de Guatemala,
Ciudad de Guatemala, Guatemala), Lisa Thompson (Universidad Emory, Atlanta,
GA, EE. UU.).
Centro de investigación HAPIN Perú:Vanessa Burrowes (Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Eduardo Canuz (Asociación Benéfica
PRISMA, Lima, Perú), William Checkley (Universidad Johns Hopkins,
Baltimore, MD, EE. UU.), Marilú Chiang (Asociación Benéfica PRISMA, Lima,
Perú ), Juan Gabriel Espinoza Asociación Benéfica PRISMA, Lima, Perú),
Stella Hartinger (Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú),
Phabiola Herrera (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.),
Margaret Laws (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.),
Lawrence Moulton (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.),
Suzanne Simkovich (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.),
Lindsay Underhill (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.),
Kendra Williams ( Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.).
Centro de investigación HAPIN Ruanda:Jean de Dieu Ntivuguruzwa (Eagle
Research Center, Kayonza, Ruanda), Miles Kirby (Emory University, Atlanta,
GA, EE. UU.), Fiona Majorin (London School of Hygiene and
www.thelancet.com/lancetghVolumen 8 de marzo de 2020
Artículos
Medicina Tropical, Londres, Reino Unido), Abidan Nambajimana (Centro de
Investigación Eagle, Kayonza, Ruanda), Florien Ndagijimana (Centro de
Investigación Eagle, Kayonza, Ruanda), Ghislaine Rosa (Escuela de Higiene y
Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido), Jean Uwizeyimana (Centro
de Investigación Eagle, Kayonza, Ruanda).
Núcleo de economía del comportamiento de HAPIN:Steven Harvey (Universidad
Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Marjorie Howard (Universidad Emory,
Atlanta, GA, EE. UU.), J. Jaime Miranda (Universidad Peruana Cayetano Heredia,
Lima, Perú), Elisa Puzzolo (Global LPG Partnership, New York, NY, EE. UU.), Ashlinn
Quinn (Centro Internacional Fogarty, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda,
MD, EE. UU.), Zoe Sakas (Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres,
Londres, Reino Unido), Kendra Williams (Universidad Johns Hopkins, Baltimore ,
MD, EE. UU.).
Núcleo del biomarcador HAPIN:Dana Barr (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE.
UU.), Julia McPeek Campbell (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Maggie
Clark (Universidad Estatal de Colorado, Ft. Collins, CO, EE. UU.), Savannah
Gupton (Universidad Emory, Atlanta , GA EE.UU.),
Sarah Rajkumar (Universidad Estatal de Colorado, Ft. Collins, CO, EE. UU.),
Barry Ryan (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Bonnie Young
(Universidad Estatal de Colorado, Ft. Collins, CO, EE. UU.)
Núcleo de gestión de datos HAPIN:Howard Chang (Universidad Emory, Atlanta, GA,
EE. UU.), Yunyun Chen (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Lisa Elon
(Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Lindsay Jaacks (Universidad Harvard,
Cambridge, MA, EE. UU.) ), Shirin Jabbarzadeh (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE.
UU.), Amy Lovvorn (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Azhar Nizam
(Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Amit Verma (Universidad Emory, Atlanta,
GA , EE. UU.), Lance Waller (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.).
Núcleo clínico y de imágenes de HAPIN:William Checkley (Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Rachel Craik (Universidad de Oxford, Oxford,
Reino Unido), Rachel Merrick (Universidad de Washington en St. Louis, St. Louis,
MO, EE. UU.), Victor Davila-Roman ( Washington University in St. Louis, St. Louis,
MO, EE. UU.), Lisa de la Fuentes (Washington University in St. Louis, St. Louis,
MO, EE. UU.), Aris Papageorghiou (Universidad de Oxford, Oxford, Reino
Unido), Ashley Toenjes (Universidad de Washington en St. Louis, St. Louis, MO,
EE. UU.).
Núcleo de exposición HAPIN:Michael Johnson (Grupo de Monitoreo del Aire de
Berkeley, Berkeley, CA, EE. UU.), Jiawen Liao (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE.
UU.), Luke Naeher (Universidad de Georgia, Atenas, GA, EE. UU.),
Ricardo Piedrahita (Grupo de Monitoreo del Aire de Berkeley, Berkeley, CA, EE.
UU.), Ajay Pillarisetti (Universidad de California, Berkeley, CA, EE. UU.),
Jeremy Sarnat (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Kirk Smith
(Universidad de California, Berkeley, Berkeley, CA, EE. UU.).
Grupo de trabajo de nutrición de HAPIN:Marilú Chiang (Asociación Benéfica
PRISMA, Lima, Perú), Anaité Diaz (Universidad del Valle de Guatemala,
Ciudad de Guatemala, Guatemala), Lindsay Jaacks (Harvard University,
Cambridge, MA, USA), Miles Kirby (Emory University, Atlanta, GA, EE.UU.),
Usha Ramakrishnan (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE.UU.),
Lisa Thompson (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Sheela Sinharoy
(Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.).
Grupo de trabajo sobre neumonía de HAPIN:William Checkley (Universidad
Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Thomas Clasen (Universidad Emory,
Atlanta, GA, EE. UU.), Mary Crocker (Universidad de Washington,
Seattle, WA, EE. UU.), Dina Goodman (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD,
EE. UU.), Shakir Hossen (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Miles
Kirby (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Eric McCollum (Universidad Johns
Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), John McCracken (Universidad del Valle de
Guatemala, Ciudad de Guatemala, Guatemala), Jennifer Peel (Universidad Estatal
de Colorado, Ft. Collins, CO, EE. UU.), Ghislaine Rosa (Escuela de Higiene de
Londres y Medicina Tropical, Londres, Reino Unido), Suzanne Simkovich
(Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.), Kyle Steenland (Universidad
Emory, Atlanta, GA, EE. UU.), Sarada Garg (Instituto Sri Ramachandra de Educación
Superior e Investigación, Chennai, India), Gurusamy Thangavel (Instituto Sri
Ramachandra para la Educación Superior y la Investigación, Chennai, India),
Lisa Thompson (Universidad Emory, Atlanta, GA, EE. UU.). Gestión de
Proyectos HAPIN:Eduardo Canuz (Asociación Benéfica PRISMA, Lima, Perú),
Anaité Diaz (Universidad del Valle de Guatemala, Ciudad de Guatemala,
Guatemala), Margaret Laws (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE.
UU.), Amy Lovvorn (Universidad Emory, Atlanta, GA , EE.UU.), Phabiola
Herrera (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD,
e372
 Artículos
EE.UU.), Gurusamy Thangavel (Instituto Sri Ramachandra para la Educación
Superior y la Investigación, Chennai, India), Jean Uwizeyimana (Centro de
Investigación Eagle, Kayonza, Ruanda).
Junta de seguimiento de datos y seguridad
Una Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos (DSMB) multidisciplinaria e
independiente designada por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la
Sangre (NHLBI) monitorea la calidad de los datos y protege la seguridad de los
pacientes inscritos en el ensayo HAPIN.
NHLBI DSMB: Nancy R Cook, Stephen Hecht, Catherine Karr,
Katie H Kavounis, Dong-Yun Kim, Joseph Millum, Lora A Reineck, Nalini
Sathiakumar, Paul K Whelton, Gail G Weinmann.
Coordinación del programa:Gail Rodgers, Fundación Bill y Melinda Gates; Claudia
L Thompson, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental; Mark J
Parascandola, Instituto Nacional del Cáncer;
Danuta M Krotoski, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano
Eunice Kennedy Shriver; Joshua P Rosenthal, Centro Internacional Fogarty;
Conception R Nierras, Fondo Común de la Oficina de Coordinación Estratégica de
los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.; Antonello Punturieri y Barry S
Schmetter, NHLBI. Los hallazgos y conclusiones de este informe son
responsabilidad de los autores y no necesariamente representan la posición oficial
de los Institutos Nacionales de Salud o el Departamento de Salud y Servicios
Humanos de EE. UU.
Expresiones de gratitud
Este estudio está financiado por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH;
acuerdo cooperativo UM1 HL134590) en colaboración con la Fundación Bill y
Melinda Gates (OPP1131279). Las organizaciones NIH participantes incluyen el
NHLBI, el Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, el Instituto Nacional
del Cáncer, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice
Kennedy Shriver, el Centro Internacional Fogarty y el Fondo Común de los NIH.
MEC recibió fondos de las subvenciones NIH T32 HL007106-41 y D43 TW009340.
SMS recibió el apoyo de las subvenciones NIH T32 HL007534-36 y F32
HL143909-01. Queremos agradecer a Masimo Corporation (Irvine, CA, EE. UU.) por
prestarnos los COoxímetros de pulso Rad-97 utilizados durante el estudio.
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