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CONFERENCIA INAUGURAL

Desarrollo y plasticidad del cerebro.

Marta Martínez-Morga, Salvador Martínez

Resumen.Los trastornos de neurodesarrollo están asociados a anomalías funcionales del cerebro que se manifiestan de forma Departamento de Anatomía y
Psicobiología; IMIB-Arrixaca;
temprana en la vida. Clásicamente se asociaban de manera casi exclusiva con la aparición de discapacidad intelectual y retraso
Universidad de Murcia; Murcia (M.
en el desarrollo psicomotor. Las causas de estos trastornos se han descrito parcialmente, incluyendo anomalías por causas Martínez-Morga). Instituto de
Neurociencias; Universidad Miguel
genéticas (síndrome de Down, X frágil, etc.), por exposición a factores tóxicos durante el embarazo (síndrome alcohólico fetal),
Hernández-CSIC; Alicante, España
infecciones (citomegalovirus, toxoplasmosis, etc.) o por otras alteraciones, entre las que cabe citar la gran inmadurez en el (S. Martínez).
momento del nacimiento (grandes prematuros). Datos epidemiológicos apoyados en un mejor conocimiento de las
Correspondencia:
enfermedades del sistema nervioso central indican que algunos trastornos mentales, que aparecen en la adolescencia o la Dr. Salvador Martínez Pérez.
madurez temprana, están originados también por anomalías del desarrollo cerebral. Esta revisión pretende dar una visión Instituto de Neurociencias.
Universidad Miguel Hernández.
general del desarrollo cerebral. También se analizan algunos de los procesos celulares y moleculares que pueden explicar las
Apartado 374. E-03080 Alicante.
similitudes y diferencias en los fenotipos que generan las alteraciones del desarrollo normal. Todo ello con el objetivo de
identificar claramente los procesos sensibles a ser modificados con la actuación terapéutica de un programa de atención Correo electrónico:

smartinez@umh.es
temprana.
Declaración de intereses: Los
Palabras clave.Corteza cerebral. Desarrollo cerebral. Migración neural. Prosencéfalo. Regionalización neural. Sinaptogenia. autores manifiestan la inexistencia
de conflictos de intereses en
relación con este artículo.

Aceptado tras revisión externa:

Introducción nes moleculares que, mediante mecanismos de 20.10.16.

activación y represión mutua, codifican la forma del

Las funciones mentales son el resultado de la acti
vidad de las células neurales que conforman el ce
rebro. Conocer cómo se construye y madura el
cerebro hermano es fundamental para entender
embrión y de su cerebro [1]. El desarrollo normal
depende, pues, de la secuencia normal del código
genético (de la información que está escrita en los
genes) y del equilibrio de su expresión en cantidad,
Cómo citar este artículo: Martínez-
Morga M, Martínez S. Desarrollo y
plasticidad del cerebro. Rev Neurol
2016; 62 (Supl. 1): T3-8.
© 2016 Revista de Neurología

cómo funciona, y es el camino más adecuado para
comprender los mecanismos de la actividad mental y
la conducta humana. Asimismo, entender la función
normal es una necesidad para explicar las anomalías
que producen discapacidad intelectual y abordar un
tratamiento adecuado de sus consecuencias. La
especial riqueza funcional del cerebro depende del
desarrollo de regiones cerebrales con tipos de
neuronas ca racterísticos que establecen un patrón de
conexión mutua. Esto requiere la articulación en el es
pacio y el tiempo de los procesos moleculares y ce
lulares que construyen la estructura del sistema ner
vioso central.
Con el avance de la biología molecular y la
secuenciación de genomas completos se están
empezando a describir los mecanismos por los que la
formación genética regula los procesos básicos del
desarrollo cerebral. Aproximadamente, la mitad de las
instrucciones de nuestro genoma se dedica a la
construcción del cerebro. El patrón espaciotempo ral
de la expresión génica (es decir, cuándo y dónde se
expresan los genes) genera una red de interaccio
tiempo y espacio (de la lectura de la información).
Los trastornos del neurodesarrollo están asociados
a dos anomalías funcionales que se manifiestan tem
pranamente en la vida, con la aparición de
discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo
psicomotor. Las causas de estos trastornos se han
descrito parcialmente, incluyendo anomalías por
causas ge néticas, tóxicas, infecciosas o por otras
alteraciones (grandes prematuros). Datos
epidemiológicos y un mejor conocimiento de las
enfermedades del sistema nervioso central indican
que algunos trastornos mentales, que aparecen en la
infancia o la adolescencia, también están originados
por anomalías del desarrollo cerebral [24].
El desarrollo neurológico, entendido como el proceso
que culmina con la madurez funcional de ce rebro,
discurre desde la vida fetal hasta la adolescencia,
incluyendo la poda sináptica, que ocurre al inicio de la
adolescencia, y la mielinización, que fi naliza al final de la
pubertad. Al nacer, el cerebro inmaduro es influenciado
por los estímulos ambientales que pueden modificar la
expresión de los genes. Esta

www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (Supl. 1): T3-T8 T3

M. Martínez-Morga, et al.
Figura 1.a) Fotografía de un embrión humano de seis semanas; b) Tubo
neural seccionado por la línea media para exponer las vesículas
cerebrales; las flechas indican el lugar y la dirección de influencia de los
organizadores morfogénicos; c) Esquema de un corte transversal del
telencéfalo donde se han dibujado las migraciones neuronales que
ocurren durante el desarrollo de la corteza cerebral. DI: diencéfalo; M:
mesencéfalo; Rh: rombencéfalo; TEL: telencéfalo.
a b
C
La interacción genambiente puede ser el origen de
ano malías funcionales que conlleven retraso
psicomotor y discapacidad intelectual, y también de
enfermedades mentales como la esquizofrenia y los
tras tornos del espectro autista [5].
Desarrollo prenatal del cerebro
La complejidad del cerebro deriva de la precisa
articulación temporoespacial de los principales
procesos del desarrollo cerebral: la regionalización
cerebral, la migración neural y la sinaptogenia de las
células neurales durante los períodos embrionario y
perinatal. Durante las primeras fases del desarro llo
embrionario (1530 días de desarrollo) ocurren los
procesos que llamamos gastrulación y neurulación. La
neurulación culmina con la formación del tubo neural,
que es el órgano precursor del cerebro y la médula
espinal. En su polo anterior, el tubo neural se dilata y
se pueden apreciar tres vesículas,
T4
que son: el cerebro anterior (prosencéfalo), el cere bro
medio (mesencéfalo) y el cerebro posterior (rom
bencéfalo). Más tarde el prosencéfalo se subdivide en
el telencéfalo y el hipotálamo, por delante, y el
diencéfalo, por detrás (Figs. 1a y 1b).
Las alteraciones en la formación del tubo neural
generan malformaciones graves, que se describen
con el nombre de disrafias. Las más frecuentes se
asocian a malformaciones en niveles lumbares y sa
cros de la médula espinal: mielocistocele o mielome
ningocele con espina bífida. A veces aparecen
asociadas con síndromes (síndromes de Joubert, Di
George, Waardenburg y orofaciodigitales), así como
con el déficit de ácido fólico.
Generación de la diversidad de las áreas
cerebrales: proceso de regionalización cerebral
Numerosos genes se expresan en el tubo neural con
un patrón espacial definido y generan un mosaico de
territorios específicos en cada esbozo de las regiones
cerebrales. El estudio del patrón de expresión génica
nos ha permitido conocer cómo se para el hombre los
dominios histogénicos de las diferentes regiones
funcionales del cerebro [6]. Esta regionalización
muestra la heterogeneidad de los precursores
neurales, que van a producir los diferentes tipos ce
lulares del cerebro. Mutaciones con deleción par cial o
completa de un gen implicado en la regionali zación
causan importantes alteraciones estructurales en la
morfogenia del cerebro, como es la holo
prosencefalia. Alteraciones genéticas menos graves
del patrón o la intensidad de expresión pueden
producir anomalías más sutiles, y pueden
manifestarse como una predisposición a desarrollar
trastornos psiquiátricos [4].
Existen en el tubo neural centros organizadores
donde se generan señales que dirigen la identidad de
las regiones vecinas (Fig. 1b), así como la formación
de circuitos neuronales y de los contactos si nápticos
[7,8]. Alteraciones genéticas que modifican estas
señales originan anomalías en el desarrollo cerebral y
craneofacial: craneosinostosis (incluyen el síndrome
de Apert), hipogonadismo hipogo nadotrópico y los
síndromes de JacksonWeiss, Kall man 2, Pfeiffer y la
trigonocefalia 1 [911]. En todas estas alteraciones se
manifiesta un retraso en el de sarrollo cognitivo por
alteraciones en la regionalización telencefálica o una
menor extensión de la corteza cerebral [12]. Estas
señales regulan también la proliferación de
progenitores de la corteza, por lo que nos podemos
encontrar con microcefalia debi da a mutaciones de
genes comoMCPH1o segundaria asociada a
alteraciones de la nueva migración
www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (Supl. 1): T3-T8

ronal: mutaciones en los genesLIS1(síndrome de Miller-
Dieker) yNDEL1[13,14]. También podemos encontrar
anomalías de regionalización cerebral asociadas a
dismorfias craneofaciales, como el síndrome de
PallisterHall y la cefalopolisindactilia de Greig.
La modulación del equilibrio entre estos
organizadores determina el tamaño relativo de las
estructuras que se desarrollan en cada región del
cerebro. Además de desequilibrios localizados con
reducción local o la falta de los progenitores, se
asocian a esquisencefalia [15].
Una vez que los procesos de desarrollo han operado,
tanto la actividad neuronal espontánea como la
desencadenada por estímulos externos son esenciales
para estimular y guiar el proceso de desarrollo de las
conexiones entre neuronas (sinapsis). El ambiente puede
influir en el desarrollo neuronal ac tuando a través de
mecanismos de regulación epigenética, que pueden
modificar sus propiedades estructurales y funcionales,
tanto en dirección po sitiva (adaptativa) como negativa
(tóxicos).
Migración neuronal en la corteza cerebral y
sinaptogenia durante el período embrionario
Las neuronas y los progenitores gliales generados en
la región ventricular y subventricular del palio
telencefálico migran radialmente hacia las capas
superficiales para poblar la capa del manto (Fig. 1c).
Gracias a esta migración se forma la placa cortical
(5054 días de gestación), que representa el esbozo de
la corteza cerebral. Oleadas migratorias sucesi vas
irán formando las capas de la corteza de dentro hacia
fuera, desde los tres a los siete meses de gestación. Al
mismo tiempo que se está produciendo la migración
radial, las neuronas pueden seguir movimientos de
migración tangencial [16]. La mi gración tangencial de
las neuronas procedentes de las eminencias
ganglionares del subpalio van a dar lugar a
interneuronas inhibidoras de la corteza ce rebral. Esta
migración comienza a invadir el palio hacia las seis
semanas de gestación, con la generación de
interneuronas de las capas profundas (entre seis y 15
semanas), mientras que durante la segunda mitad de
la gestación, la zona subventricular de la corteza
cerebral. origina localmente el mayor número de
interneuronas que van a poblar las capas
superficiales, que se completan con interneuronas
originadas en la capa granular subpial, en la super
ficie cortical [17]. Defectos en el desarrollo de
posicionamiento neuronal se encuentran combinados
en enfermedades neurológicas y psiquiátricas, y se
cree que son la base de muchos trastornos cogniti vos
y afectivos [1820]. La ausencia de expresión de
www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (Supl. 1): T3-T8
conferencia inaugural
reelina (RELN) conduce a un tipo de lisencefalia con grave
malformación de la corteza cerebral, clasificando cada
como síndrome de NormanRoberts [21].
Desarrollo perinatal del cerebro
El desarrollo completo del cerebro requiere la
coordinación de una serie compleja de procesos en las
etapas prenatal tardía y posnatal, como son: el
crecimiento y remodelado de las prolongaciones de la
neurona (neuritas), la formación de contactos si nápticos
(sinaptogenia). y la eliminación de contactos aberrantes
(poda sináptica), así como la mielini zación de los axones.
Por tanto, este período posna tal temprano es crucial
para el desarrollo cerebral. El cerebro del recién nacido
crece mucho de forma muy rápida, desde el 36% del
tamaño del cerebro adulto a las 24 semanas de edad
hasta aproximadamente el 80% a los 2 años [22]. Este
drástico crecimiento es consecuencia del establecimiento
de las co nexiones entre las neuronas (sinaptogenia), la
proli fermentación de la glía y la mielinización de los
axones.
Influencias ambientales sobre
el desarrollo del cerebro
Las redes neuronales formadas durante el desarrollo bajo
control de la expresión de genes sufren un proceso de
consolidación y refinamiento dependiente de la
experiencia. Los circuitos neuronales definidos nitivos, de
los que dependen de las capacidades funcionales del
cerebro, son modelados por la experiencia del individuo
(por la propiedad de plásticos sinápticos). Esta
sensibilidad a la influencia am biental es especialmente
importante durante los llamados períodos críticos del
desarrollo, de eleva da plasticidad, que permiten la
formación y consolidación estructural de las conexiones
neuronales [23]. Sin embargo, es importante señalar que
los circuitos neuronales definitivos ni están presentes al
nacer ni son invariantes a lo largo de la vida [24]. Esto
quiere decir que un grado de desarrollo funcionalmente
adecuado puede obtenerse con estimulación funcional en
períodos diferentes. El pe ríodo posnatal temprano y la
infancia son tiempos de oportunidad para modelar las
bases de las estructuras del cerebro; pero, del mismo
modo, también re presentan períodos de gran
vulnerabilidad para al terar el desarrollo normal. La
ausencia de estímulos sensoriales o sociales adecuados
durante los primeros años de la vida puede dar como
resultado circuitos mal conectados, que responden de
manera adecuada a las experiencias. Tenemos que
aceptar
T5
M. Martínez-Morga, et al.
Figura 2.Cronograma del desarrollo cerebral pre y posnatal. a) Representación gráfica a lo largo del
tiempo (eje horizontal) de los principales procesos del desarrollo cerebral en forma de columnas
sombreadas; los efectos de las potenciales alteraciones de estos procesos (descritos en la parte superior)
están representados por una flecha en la parte alta del esquema; b) Reconstrucción morfológica del
cerebro en los diferentes estadios del desarrollo prenatal y secciones horizontales de resonancia
magnética en diferentes edades posnatales; c) Imagen de embriones y niños en los correspondientes
estadios de desarrollo.
a función neural incluyen la inestabilización en repeticiones
b Plasticidad neural como mecanismo común
C La plasticidad neuronal se puede definir como la
pues, que la patogenia de anomalías en la función
mental puede deberse a factores tanto genéticos
como a mecanismos epigenéticos, de forma aislada o
combinada (Fig. 2).
Una alteración epigenética es cualquier cambio en
la función de genes no asociados con variación de su
secuencia de nucleótidos (ADN), que pueden o no ser
heredables. Aunque a menudo se limitan a
modificaciones de la cromatina que envuelve a los
genes para ser expresados o reprimidos, los
mecanismos epigenéticos también incluyen el control
de la expresión por ARN no codificantes y microARN
(que modifican el procesamiento del ARN mensa jero
y su traducción). a proteínas). Cada día es más
evidente que los procesos epigenéticos son muy
importantes en el control funcional del cerebro y per
miten una regulación dinámica, tanto en las neuronas
en desarrollo como en los circuitos funcionales, en
respuesta a las características ambientales. Así, en las
neuronas maduras, los factores epigenéticos son
críticos para los procesos de plasticidad sináptica. Esta
plasticidad es dependiente de la función y se refiere a
estímulos externos o internos con capacidad para
producir cambios estables en las conexiones, cuya
consecuencia es la posibilidad de adaptar.
T6
el comportamiento a nuevas circunstancias ambien
tales [25,26].
En los seres humanos, el proceso de maduración del
cerebro continúa en la adolescencia (Fig. 2); por lo tanto,
tenemos un largo período de inmadurez cerebral donde
la influencia de la epigenética es relevante para el
desarrollo de enfermedades mentales [27]. Los
mecanismos epigenéticos que contribuyen a déficits en la
de trinucleótidos o la impresión e inactivación
cromosómica (caso del cromosoma X), el síndrome de
Rett (causado por mutaciones en la metilación de ADN
que codifica la proteína de unión MECP2), el síndrome de
RubinsteinTaybi (causado por mutaciones en la histona
acetiltransferasa CBP) y el síndrome de CoffinLowry
(causado por mutaciones en la histona fosforilasa [28]).
en los trastornos del neurodesarrollo.
capacidad de una neurona o red neuronal para mo
dificarse funcional o estructuralmente en respuesta a
los cambios de su actividad. Durante el período
posnatal, en la infancia y la adolescencia, la
plasticidad neural es un mecanismo importante en el
desarrollo y el refinamiento de circuitos. Las espinas
son diminutas protuberancias dendríticas donde se
producen las sinapsis excitadoras. En trastornos del
sistema nervioso, el mal funcionamiento de la
plasticidad conduce a la morfología aberrante (caso
del síndrome X frágil) oa la alteraciones en el número
de espinas dendríticas (caso del síndrome de Down).
Sinapsis y discapacidad intelectual
Las sinapsis son las unidades básicas de la conexión vidad
entre neuronas y del intercambio de información en el
cerebro. La transmisión sináptica requiere re la función
coordinada de estructuras altamente especializadas a
ambos lados de la hendidura sináptica. Si tenemos en
cuenta que una neurona típica puede contener de 1.000 a
10.000 sinapsis, que cada sinapsis contiene más de 1.000
componentes de las proteínas [29], y que las redes
neuronales regularán los resultados del comportamiento
de una manera dinámica, se hace evidente que la
sinaptogenia es un proceso altamente sensible a efectos
positivos (plasticidad adaptativa) y negativos (toxicidad y
de terio en las conexiones). Los complejos de multi
proteicos de las sinapsis median la plasticidad si náptica y
los cambios dinámicos que ocurren du
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rante la maduración del cerebro, contribuyendo al
establecimiento de vínculos específicos entre las
células presinápticas y postsinápticas y el control de
dónde y cuándo se forman o se destruyen las si napsis
[30]. Los complejos de adhesión sináptica se
componen de elementos presinápticos y
postsinápticos que se unen a través de la hendidura,
como es el caso de la neurexina presináptica (NRXN) y
las proteínas SHANKS [31]. Se han descrito variaciones
génicas deNRXN1yVÁSTAGOSen trastornos men tales
como el autismo, la esquizofrenia y el síndrome de
Asperger [32].
Desequilibrio excitatorio/inhibitorio
En la corteza de los mamíferos, aproximadamente el
80% de las neuronas son excitatorias (células pi
ramidales) y el 20% son interneuronas inhibidoras. Las
células piramidales se especializan en la transmisión
de información entre diferentes áreas corticales y
entre la corteza y otras regiones del cerebro, mientras
que las interneuronas contribuyen princi palmente a
los circuitos neuronales locales, donde generan un
efecto inhibidor de las entradas excitatorias.
Establecer y mantener la proporción ade cuada de las
sinapsis excitadoras frente a la inhibición es un factor
crítico que permite la definición de umbral de función
del circuito y equilibra la ca pacidad de respuestas de
salida. Durante la adolescencia, la poda sináptica
afecta sobre todo a las si napsis excitatorias.
Alrededor de los 46 años es cuando los hemisferios
telencefálicos empiezan a desarrollar los primeros
patrones de asimetría funcional, para ir distribuyendo
de forma preferente funciones específicas al
hemisferio izquierdo y el derecho. Es también en este
período cuando co mienza la poda sináptica y se van a
incrementar las sinapsis inhibidoras que refinan la
función de los circuitos corticales y van estableciendo
el equilibrio excitatorioinhibitorio en cada región
cortical.
Especialmente relevante es la adolescencia, cuan do la
eliminación de sinapsis excitatorias y la formación de
inhibidoras es especialmente importante te en las áreas
de asociación (prefrontales y fronta les, principalmente),
las áreas relacionadas con la personalidad y los centros
ejecutivos del cerebro. Se observa un aumento de la
relación de excitación/inhibición en los sistemas
cerebrales implicados en funciones sensoriales,
cognitivas, sociales y emocionales de los pacientes
autistas y algunos casos que cursan con discapacidad
intelectual. Se cree que esto contribuye a un pobre
contraste en la relación se ñalruido, lo que provoca
hiperexcitabilidad en los circuitos corticales. En el
síndrome X frágil se exhi
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conferencia inaugural
ben déficits de sinapsis gabérgicas que conducen a
hiperexcitabilidad en los circuitos corticales [33]. El
desequilibrio excitación/inhibición también puede
afectar a la forma de las espinas dendríticas, debido a
que los cambios plásticos en el citoesqueleto
neutronal se activan en neuronas en respuesta a la
recepción de neurotransmisión excitatoria [34].
Conclusiones
El diseño básico del cerebro está regulado por los
programas codificados en la información genética, así
como por la actividad intrínseca de los circuitos
neuronales. Los circuitos de conexión neuronal se
refinan activamente por el medio ambiente. Esto se
lleva a cabo de una manera sensible a patrones de
tiempo, incluyendo cambios en el patrón tempo
roespacial de la expresión génica y modificaciones
epigenéticas que regulan la arborización y poda si
náptica. Esta es la base biológica de la capacidad de
modificar el funcionamiento del cerebro mediante la
aplicación de estímulos adecuados. El conocimiento
de que ha sido la selección natural en pro ceso la que
ha permitido un desarrollo cerebral, en concordancia
con el mundo exterior del que pro vienen los
estímulos relevantes para la superviven cia, nos
sugiere fuertemente que los estímulos idea les para
nuestro cerebro son los que reflejan de for ma más
precisa el ambiente normal (emocional, social y de
actividad) que corresponde a cada época de nuestra
vida.
Las alteraciones en el desarrollo y la maduración
de las conexiones neuronales es la hipótesis
explicativa va que está predominando en la patogenia
de las alteraciones en el neurodesarrollo, puesto que
propone un nexo causal a un espectro de enfermeda
des como la esquizofrenia, el autismo y la
discapacidad intelectual.
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Desarrollo cerebral y plasticidad.

Resumen.Los trastornos del neurodesarrollo están asociados a anomalías funcionales del cerebro que se manifiestan en una etapa
temprana de la vida. Tradicionalmente se han relacionado casi exclusivamente con la aparición de discapacidad intelectual y retraso en
el desarrollo psicomotor. Las causas de estos trastornos han sido parcialmente descritas, e incluyen anomalías debidas a causas
genéticas (síndrome de Down, síndrome del X frágil, etc.), exposición a factores tóxicos durante el embarazo (síndrome de alcoholismo
fetal), infecciones (citomegalovirus, toxoplasmosis, etc.) u otras alteraciones, incluido un estado de gran inmadurez al nacer (muy
prematuro). Los datos epidemiológicos basados en un mejor conocimiento de las enfermedades que afectan al sistema nervioso
central sugieren que algunos trastornos mentales, que aparecen en la adolescencia o en la edad adulta temprana, también tienen su
origen en anomalías del desarrollo cerebral. Esta revisión tiene como objetivo ofrecer una visión general del desarrollo del cerebro.
También se analizan algunos de los procesos celulares y moleculares que pueden explicar las similitudes y diferencias en los fenotipos
que generan alteraciones que afectan el desarrollo normal. El estudio se realiza con el objetivo de identificar claramente los procesos
susceptibles de modificación mediante una intervención terapéutica consistente en un programa de atención temprana.

Palabras clave.Desarrollo cerebral. Corteza cerebral. Cerebro anterior. Migración neuronal. Regionalización neuronal. Sinaptogénesis.

T8 www.neurologia.com Rev Neurol 2016; 62 (Supl. 1): T3-T8