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Nueva Inglaterra
El
diariodemedicamento
establecido en 1812 2 de marzo de 2023 vol. 388 núm. 9

Hidroclorotiazida y prevención de la recurrencia de cálculos renales

Nasser A. Dhayat, MD, Olivier Bonny, MD, Ph.D., Beat Roth, MD, Andreas Christe, MD, Alexander Ritter, MD,
Nilufar Mohebbi, MD, Nicolas Faller, MD, Ph.D., Lisa Pellegrini, MD, Giulia Bedino, MD, Reto M. Venzin, MD,
Philipp Grosse, MD, Carina Hüsler, MD, Irene Koneth, MD, Christian Bucher, MD, Rosaria Del Giorno, MD, Luca
Gabutti, MD, Michael Mayr, MD, Urs Odermatt, MD, Florian Buchkremer, MD, Thomas Ernandez, MD , Catherine
Stoermann‑Chopard, MD, Daniel Teta, MD, Bruno Vogt, MD, Marie Roumet, Ph.D., Luca Tamò, Ph.D.,
Grazia M. Cereghetti, Ph.D., Sven Trelle, MD y Daniel G. Fuster, MD

abstracto

FONDO
La nefrolitiasis es una de las afecciones más comunes que afectan al riñón y se caracteriza por Las afiliaciones de los autores se enumeran
en el Apéndice. Puede ponerse en contacto
un alto riesgo de recurrencia. Los diuréticos tiazídicos se utilizan ampliamente para la
con el Dr. Fuster en daniel.fuster@insel.ch o
prevención de la recurrencia de cálculos renales, pero los datos sobre la eficacia de dichos en el Departamento de Nefrología e
agentes en comparación con el placebo son limitados. Además, los datos dosis-respuesta Hipertensión, Inselspital, Hospital
Universitario de Berna, Universidad de Berna,
también son limitados.
Freiburgstr. 15, 3010 Berna, Suiza.

MÉTODOS En el Apéndice complementario, disponible en

En este ensayo doble ciego, asignamos al azar a pacientes con cálculos renales recurrentes que NEJM.org, se proporciona una lista completa
de los colaboradores del ensayo NOSTONE.
contienen calcio para recibir hidroclorotiazida en dosis de 12,5 mg, 25 mg o 50 mg una vez al
día o placebo una vez al día. El objetivo principal fue investigar el efecto dosis-respuesta para el N Engl J Med 2023;388:781-91.
org/10.48350/179395| descargado: 12.3.2024

DOI: 10.1056/NEJMoa2209275
criterio de valoración principal, una combinación de recurrencia sintomática o radiológica de
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cálculos renales. La recurrencia radiológica se definió como la aparición de nuevos cálculos en
las imágenes o el agrandamiento de los cálculos preexistentes que se habían observado en la CME
imagen inicial. También se evaluó la seguridad. en NEJM.org

RESULTADOS

En total, 416 pacientes fueron aleatorizados y fueron seguidos durante una mediana de 2,9
años. Se produjo un evento de criterio de valoración principal en 60 de 102 pacientes (59 %) en
el grupo de placebo, en 62 de 105 pacientes (59 %) en el grupo de hidroclorotiazida de 12,5 mg
(cociente de tasas versus placebo, 1,33; intervalo de confianza del 95 %). [IC], 0,92 a 1,93), en 61
de 108 pacientes (56%) en el grupo de 25 mg (cociente de tasas, 1,24; IC del 95%, 0,86 a 1,79) y
en 49 de 101 pacientes (49%) en el grupo de 50 mg (cociente de tasas, 0,92; IC del 95 %, 0,63 a
1,36). No hubo relación entre la dosis de hidroclorotiazida y la aparición de un evento de criterio
de valoración principal (P = 0,66). La hipopotasemia, la gota, la diabetes mellitus de nueva
aparición, la alergia cutánea y un nivel de creatinina plasmática superior al 150% del nivel inicial
fueron más comunes entre los pacientes que recibieron hidroclorotiazida que entre los que
recibieron placebo.

CONCLUSIONES
fuente:https://doi.

Entre los pacientes con cálculos renales recurrentes, la incidencia de recurrencia no

pareció diferir sustancialmente entre los pacientes que recibieron hidroclorotiazida una
vez al día en dosis de 12,5 mg, 25 mg o 50 mg o placebo una vez al día. (Financiado por la
Fundación Nacional Suiza para la Ciencia y el Inselspital; número NOSTONE
ClinicalTrials.gov, NCT03057431).

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k
Los cálculos renales son comunes y Tanto la Los pacientes fueron inscritos en 12 centros en
prevalencia como la incidencia han aumentado Suiza. El análisis estadístico fue realizado en la
en todo el mundo en las últimas décadas.1,2 CTU de Berna por un estadístico que desconocía
Los cálculos renales reaparecen con frecuencia y causan las asignaciones de tratamiento; Posteriormente,
enormes gastos en atención médica, exceso de el análisis fue verificado de forma independiente
Una toma rápida
está disponible en enfermedades y reducción de la calidad de vida.3-5La por un segundo estadístico que conocía las
NEJM.org mayoría de los cálculos renales están compuestos de asignaciones de tratamiento. Los dos últimos
oxalato de calcio, fosfato de calcio o una mezcla de estos autores garantizan la integridad y exactitud de los
componentes; de hecho, la hipercalciuria es la anomalía datos y la fidelidad del ensayo al protocolo.
metabólica más común entre los pacientes con cálculos
renales.6Las tiazidas y los diuréticos similares a las Pacientes
tiazidas (denominados colectivamente tiazidas) han sido Los criterios clave de elegibilidad incluyeron una edad de 18
la piedra angular de la prevención farmacológica de la años o más, al menos dos episodios de cálculos renales en
recurrencia durante más de 50 años.7-9 los últimos 10 años y cualquier cálculo renal previo que
Estudios anteriores han sugerido que las tiazidas contuviera al menos un 50 % de oxalato de calcio, fosfato de
previenen eficazmente la recurrencia de cálculos.10-20 calcio o una mezcla de ambos. El ensayo excluyó a pacientes
Para la tiazida más ampliamente prescrita y mejor con causas secundarias de cálculos renales, así como a
estudiada, la hidroclorotiazida, se han investigado dosis aquellos que estaban recibiendo medicamentos que podrían
diarias de 50 o 100 mg, y se ha descubierto que los interferir con la formación de cálculos renales. Los criterios
regímenes de dosificación una vez al día y dos veces al de elegibilidad completos se proporcionan en el protocolo.
día son igualmente eficaces.12,15,17,19,20 Durante el transcurso del ensayo, los pacientes recibieron
Sin embargo, estudios previos han tenido recomendaciones dietéticas para la prevención de cálculos
limitaciones metodológicas como el ocultamiento renales basadas en las directrices actuales.8,9
inadecuado de la asignación del tratamiento, la falta de
doble ciego, la falta de un análisis por intención de
tratar, el uso de recomendaciones dietéticas obsoletas y Aleatorización, tratamiento y seguimiento
el uso de métodos de imagen con baja sensibilidad y Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una
especificidad. .21,22Además, sólo se estudiaron dosis altas proporción 1:1:1:1 para recibir hidroclorotiazida en dosis
de tiazidas; Se sabe que tales niveles de dosis aumentan de 12,5 mg, 25 mg o 50 mg una vez al día o placebo una
el riesgo de efectos adversos.23,24Por lo tanto, ni la vez al día. La duración prevista del tratamiento fue de 3
eficacia de las tiazidas en la prevención de la recurrencia años, excepto para los pacientes inscritos durante el
de cálculos renales ni el efecto dosis-respuesta siguen último año del ensayo, para quienes se planificó que el
sin estar claros. Ahora informamos los resultados del tratamiento durara de 2 a 3 años. La aleatorización se
ensayo NOSTONE, un ensayo doble ciego, aleatorizado y estratificó según la cantidad de episodios de cálculos
controlado con placebo que se llevó a cabo para evaluar renales que tuvo cada paciente durante los 10 años
una variedad de dosis de hidroclorotiazida para la anteriores a la inscripción en el ensayo. Las listas de
prevención de la recurrencia de cálculos renales. aleatorización fueron generadas por un estadístico
independiente de CTU Bern y se implementaron durante
la fabricación de hidroclorotiazida y placebo para
garantizar que la aleatorización se ocultara y que los
Métodos
investigadores, los médicos tratantes, los pacientes y los
Supervisión y diseño de juicios evaluadores de resultados desconocieran las
Los detalles del diseño del ensayo se informaron asignaciones de tratamiento. Los pacientes recibieron
anteriormente.22y se describen brevemente aquí. El paquetes de medicamentos que parecían idénticos en
protocolo del ensayo, disponible con el texto completo de todos los grupos, y cada paquete contenía 90 cápsulas
este artículo en NEJM.org, fue aprobado por las autoridades que parecían idénticas; Se recomendó a los pacientes
reguladoras correspondientes (Swissmedic y el comité de que tomaran una cápsula por vía oral al día por la
ética de cada centro del ensayo participante) antes de la mañana.
inscripción de cualquier paciente. El ensayo se llevó a cabo En el momento de la aleatorización, los pacientes se
de acuerdo con todas las normas aplicables. Todos los sometieron a un estudio de tomografía computarizada
pacientes dieron su consentimiento informado por escrito (TC) de dosis baja, realizado sin la administración de
antes de participar. material de contraste intravenoso, que fue limitado

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a los riñones. Todos los pacientes tuvieron una visita de
seguimiento clínico 3 meses después de la
aleatorización y posteriormente anualmente, así como
una visita telefónica cada 3 meses. El seguimiento
máximo previsto fue de 3 años. La recurrencia
sintomática de cálculos renales se evaluó tanto en las
visitas de seguimiento presenciales como durante las
visitas telefónicas. La recurrencia radiológica (como se
define a continuación) se evaluó al final del tratamiento
con el uso de un segundo estudio de TC de dosis baja de
los riñones que se realizó sin la administración de
el ensayo con al menos un 80 % de potencia, a un nivel alfa
bilateral de 0,05, utilizando una prueba de rango logarítmico
no ponderado para la tendencia, sobre la base de los
siguientes supuestos: inscripción uniforme durante un
período de 2 años, seguimiento de 2 a 3 años, una tasa de
abandono acumulada del 10% y un riesgo de recurrencia
sintomática o radiológica en el grupo de placebo de 0,20 a
los 12 meses y 0,45 a los 36 meses, con índices de tasas de
0,90, 0,65 y 0,50 para el grupo de 12,5 mg. Dosis de
hidroclorotiazida de 25 mg y 50 mg, respectivamente.
12,15,17,19

material de contraste intravenoso. La eficacia se evaluó en la población por intención de

Puntos finales
El objetivo principal del ensayo fue investigar el
efecto dosis-respuesta para el criterio de valoración
principal, una combinación de recurrencia
sintomática o radiológica de cálculos renales. La
recurrencia sintomática se definió como el paso
visible de un cálculo con o sin síntomas típicos que lo
acompañan (como dolor en el flanco o lomo y
hematuria) o como la presencia de un cálculo
sintomático o asintomático que se determinó que
requería extirpación quirúrgica. Si un paciente tenía
síntomas durante el ensayo que sugerían un posible
paso de cálculo pero no se había observado ningún
cálculo visible, los investigadores locales evaluaban
los síntomas del paciente y juzgaban si se había
producido un paso de cálculo. La recurrencia
radiológica se definió como la aparición de nuevos
cálculos en la TC o el agrandamiento de cálculos
preexistentes que se habían observado en la TC
inicial; Los detalles se proporcionan en el protocolo.
Los criterios de valoración secundarios fueron los
criterios de valoración individuales de recurrencia
sintomática y recurrencia radiológica, así como cambios en
las variables de laboratorio. Los índices de sobresaturación
relativa de la orina, que indican el grado en que la
concentración de oxalato de calcio o fosfato de calcio en la
orina excede la solubilidad de equilibrio, se calcularon con el
uso del software EQUIL2.25Seguridad
las evaluaciones incluyeron el seguimiento del momento adverso de la evaluación de la TC. Cambios en eventos de laboratorio y
pruebas de laboratorio clínico, según se especifique.
ficado en el protocolo.
Análisis estadístico
La hipótesis nula fue que no habría relación (es
decir, ninguna tendencia lineal significativa) entre
la dosis de hidroclorotiazida y la recurrencia
sintomática o radiológica de los cálculos renales.
Estimamos que una muestra de 416 pacientes
(104 pacientes en cada grupo) proporcionaría
tratar, que comprendía a todos los pacientes que se
sometieron a aleatorización. Los análisis se
estratificaron según el número de episodios de cálculos
renales en los 10 años anteriores a la aleatorización.
Para el criterio de valoración principal, también
realizamos un análisis por protocolo, en el que se
consideró que los pacientes continuaban recibiendo las
dosis asignadas hasta que la interrupción del
tratamiento fuera médicamente indicada. El análisis se
basó en la probabilidad inversa de ponderación de
censura para recrear un escenario imparcial.26,27Para
analizar el efecto dosis-respuesta entre la dosis de
hidroclorotiazida y el criterio de valoración principal,
utilizamos una prueba de rango logarítmico para el
efecto de la dosis. Para esta prueba, la hipótesis nula fue
que no hubo efecto de dosis, y la hipótesis alternativa
fue que el efecto de dosis siguió un orden de rango, en
el que los rangos eran 0, 1, 2 y 3, correspondientes a
dosis de 0 (es decir, , placebo), 12,5, 25 y 50 mg,
respectivamente. Los cocientes de tasas en cada grupo
de dosis en comparación con el placebo se calcularon
utilizando el método de Mantel-Cox. Se utilizaron
análisis de subgrupos para investigar si las
características de los pacientes al inicio del estudio
modificaban el efecto del tratamiento. La recurrencia
sintomática se analizó de manera similar a la utilizada
para el criterio de valoración principal. La recurrencia
radiológica se analizó como un punto final binario con el
uso de regresión logística, e incorporó el
Las mediciones durante el ensayo se analizaron como
mediciones repetidas con el uso de un modelo de
efectos mixtos. Los eventos adversos y las variables de
laboratorio de seguridad se evaluaron en la población
de seguridad, que incluyó a todos los pacientes que se
sometieron a aleatorización y recibieron al menos una
dosis de hidroclorotiazida o placebo.
Los intervalos de confianza reflejaron incertidumbre
en las estimaciones específicas del grupo y no se
ajustaron por multiplicidad; por lo tanto, no deben

n engl j med 388;9 nejm.org2 de marzo de 2023 783

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Tabla 1.Características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio del estudio.*

12,5 mg 25 mg 50 mg
Total Placebo Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida
Característica (N= 416) (N= 102) (N= 105) (N= 108) (N= 101)

Edad media (RIC): años 49 (39-55) 47 (35-55) 49 (40-57) 48 (39–56) 50 (42-55)

Sexo femenino: no. (%) 85 (20) 26 (25) 16 (15) 22 (20) 21 (21)
Raza—no. (%)†
Blanco 411 (99) 100 (98) 105 (100) 106 (98) 100 (99)
Negro 2 (<1) 0 0 1 (1) 1 (1)
asiático 2 (<1) 1 (1) 0 1 (1) 0
Otro 1 (<1) 1 (1) 0 0 0
No. de eventos de piedra en el pasado
10 años - no. (%)‡

2o3 277 (67) 70 (69) 68 (65) 73 (68) 66 (65)

≥4 139 (33) 32 (31) 37 (35) 35 (32) 35 (35)
Excreción urinaria media de calcio 244 (165-340) 257 (157–339) 239 (164–317) 256 (167-369) 238 (168–338)
(RIC) — mg/24 h§¶
Hipercalciuria: nº/número total. 258/408 (63) 60/101 (59) 63/103 (61) 69/104 (66) 66/100 (66)
(%)‖

* Es posible que los porcentajes no sumen 100 debido al redondeo. IQR denota rango intercuartil. † La
raza fue determinada por los investigadores.
‡ La mediana del número de eventos de cálculos en los últimos 10 años en los cuatro grupos fue 3 (RIC, 2 a 4).
§ Para convertir los valores de excreción urinaria de calcio de miligramos por 24 horas a milimoles por 24 horas, divida entre 40.
¶ Faltaban datos para ocho pacientes (para uno en el grupo de placebo, para dos en el grupo de 12,5 mg de hidroclorotiazida, para cuatro en el grupo de 25 mg
grupo de hidroclorotiazida y uno en el grupo de hidroclorotiazida de 50 mg).
‖ La hipercalciuria se definió como una excreción urinaria de calcio de más de 200 mg cada 24 horas.

interpretarse como pruebas de hipótesis que se aplican y Tabla S1). La mediana de edad de los pacientes fue de
a cada grupo por separado. Los detalles completos 49 años (rango intercuartil, 39 a 55) y 85 pacientes (20%)
sobre los análisis estadísticos se proporcionan en el plan eran mujeres. La mediana del número de eventos de
de análisis estadístico (que está disponible con el cálculos renales durante los 10 años anteriores a la
protocolo) y en el Apéndice complementario (disponible aleatorización fue de 3 (rango intercuartil, 2 a 4), y 139
en NEJM.org), que también proporciona resultados pacientes (33%) habían tenido 4 o más eventos de
adicionales del ensayo. cálculos durante los 10 años anteriores a la
aleatorización. Los resultados iniciales de las pruebas de
laboratorio en sangre y orina se muestran en las Tablas
Resultados
1 y 2. Al inicio del estudio, 258 pacientes (63%) tenían
Pacientes hipercalciuria, que se definió como una tasa de
Entre el 30 de marzo de 2017 y el 31 de octubre de 2019, un excreción urinaria de calcio de más de 200 mg en 24
total de 1335 pacientes se sometieron a pruebas de horas.
detección (Fig. S1 en el Apéndice complementario); de estos,
416 cumplieron los criterios de elegibilidad, dieron su Adherencia y seguimiento
consentimiento informado por escrito y fueron asignados La mediana de duración del seguimiento fue de 2,9
aleatoriamente para recibir dosis de 12,5 mg (105 años (rango intercuartílico, 2,0 a 3,0) y 387 pacientes
pacientes), 25 mg (108 pacientes) o 50 mg (101 pacientes) de (93%) completaron el seguimiento según lo previsto.
hidroclorotiazida una vez al día o placebo. una vez al día La falta de adherencia, que se definió como omitir
(102 pacientes). Las características demográficas y clínicas más del 20% de las dosis diarias de hidroclorotiazida
de los pacientes estaban bien equilibradas entre los grupos o placebo según el informe del paciente, fue del 26%
del ensayo al inicio del estudio (Tabla 1 (27 pacientes, de los cuales 12 no cumplieron).

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Tabla 2.Resultados de pruebas de laboratorio en orina al inicio y durante el seguimiento.*

Efecto versus placebo

Variable Base Hacer un seguimiento (IC del 95%)

No. de No. de
Pacientes Significar Evaluaciones Significar

Volumen total de orina: litros/24 horas

Placebo 101 1,74±0,80 252 2,06±0,74 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 103 1,90±0,74 267 2,12±0,75 − 0,01 (−0,16 a 0,13)
25 mg de hidroclorotiazida 104 1,93±0,82 277 2,15±0,80 0,07 (-0,09 a 0,22)
50 mg de hidroclorotiazida 100 1,68±0,66 245 2,06±0,68 0,05 (-0,10 a 0,19)
Excreción urinaria de sodio.
mmol/24 h
Placebo 101 170,82±76,95 252 183,16±81,91 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 103 179,65±85,04 267 181,89 ± 79,69 − 4,32 (−19,81 a 11,18)
25 mg de hidroclorotiazida 104 197,06±85,65 277 191,80±83,87 − 0,37 (−16,87 a 16,13)
50 mg de hidroclorotiazida 100 168,93±71,63 245 198,58±81,34 15,67 (-0,72 a 32,07)
Excreción urinaria de calcio.
mg/24 h
Placebo 101 256,90±124,66 252 277,46±137,07 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 103 256,15±132,02 267 231,96±119,53 − 42,01 (−68,05 a −15,97)
25 mg de hidroclorotiazida 104 280,69±159,96 277 232,52 ± 156,80 −40,54 (−67,88 a −13,21)
50 mg de hidroclorotiazida 100 274,39±154,14 245 236,82±139,19 − 51,13 (−78,87 a −23,39)
Excreción urinaria de citrato
mg/24 h
Placebo 101 575,28±326,39 252 588,74±314,08 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 103 530,00±267,89 267 588,38±328,68 32,20 (-20,26 a 84,66)
25 mg de hidroclorotiazida 104 522,16±246,10 276 520,57±292,50 − 8,47 (−58,75 a 41,81)
50 mg de hidroclorotiazida 100 554,09±288,86 245 536,51 ± 309,71 −36,28 (−85,48 a 12,92)
Excreción urinaria de oxalato
mg/24 h
Placebo 101 30,02±18,41 252 34,98±20,60 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 103 29,92±17,33 267 37,24±19,63 2,62 (-1,47 a 6,71)
25 mg de hidroclorotiazida 104 29,90±18,55 276 39,58±24,08 4,68 (0,25 a 9,11)
50 mg de hidroclorotiazida 100 28,39±13,52 245 34,98±20,52 0,12 (-4,09 a 4,34)
Sobresaturación relativa de la orina
proporción, oxalato de calcio†

Placebo 100 7,92±5,25 244 7,93±6,19 Referencia

12,5 mg de hidroclorotiazida 102 6,96±4,10 256 6,65±4,19 − 0,7 (−1,67 a 0,26)
25 mg de hidroclorotiazida 104 6,74±3,80 266 7,18±6,05 − 0,28 (−1,42 a 0,86)
50 mg de hidroclorotiazida 98 8,12±4,40 236 6,80±6,86 − 1,23 (−2,49 a 0,02)
Sobresaturación relativa de la orina
proporción, fosfato de calcio†
Placebo 100 2,70±2,76 244 2,52±2,55 Referencia
12,5 mg de hidroclorotiazida 102 2,42±2,58 256 1,83±2,19 − 0,54 (−1,04 a −0,04)
25 mg de hidroclorotiazida 104 2,27±1,70 266 2,00±2,16 − 0,38 (−0,85 a 0,10)
50 mg de hidroclorotiazida 98 2,80±2,62 236 2,21±2,39 − 0,38 (−0,85 a 0,10)

* Los valores más-menos son medias ±DE. Para convertir los valores de excreción urinaria de calcio de miligramos por 24 horas a
milimoles por 24 horas, divida entre 40. Para convertir los valores de excreción urinaria de citrato de miligramos por 24 horas a
milimoles por 24 horas, divida entre 192. Para convertir los valores para la excreción urinaria de oxalato de miligramos por 24
horas a micromoles por 24 horas, multiplique por 11,36. IC denota intervalo de confianza.
† Los índices de sobresaturación relativa de la orina indican el grado en que la concentración de oxalato de calcio o fósforo de calcio
El fósforo en la orina excede la solubilidad de equilibrio.

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aquí al régimen por razones no médicas) en el grupo
de placebo, 15% (16 pacientes, de los cuales 3 tenían
razones no médicas) en el grupo de 12,5 mg de
hidroclorotiazida, 24% (26 pacientes, de los cuales 13
tenían razones no médicas) en los 25 -mg de
hidroclorotiazida y el 26% (26 pacientes, de los
cuales 10 tenían razones no médicas) en el grupo de
50 mg de hidroclorotiazida.
Variable principal
En el grupo de placebo, 60 de 102 pacientes (59%)
tuvieron recurrencia sintomática o radiológica de
cálculos renales. Se produjo un evento de criterio de
valoración principal en 62 de 105 pacientes (59 %) en el
grupo de hidroclorotiazida de 12,5 mg (cociente de tasas y 46 cálculos nuevos en 90 pacientes del grupo de
frente a placebo, 1,33; intervalo de confianza [IC] del 95
%, 0,92 a 1,93), en 61 de 108 pacientes. (56%) en el
grupo de hidroclorotiazida de 25 mg (cociente de tasas,
1,24; IC del 95%, 0,86 a 1,79), y en 49 de 101 pacientes
(49%) en el grupo de hidroclorotiazida de 50 mg
(cociente de tasas, 0,92; 95 % IC, 0,63 a 1,36) (Fig. 1A y
Tabla S2). No encontramos evidencia de una relación
entre la dosis de hidroclorotiazida y la aparición de un
evento de criterio de valoración principal (índice de
tasas de tendencia, 0,98; IC del 95 %, 0,87 a 1,09; prueba
de tendencia, P = 0,66). Estos resultados fueron
confirmados mediante análisis de sensibilidad (Tablas S3 fueron consistentemente más bajos que los del grupo de
a S6 y Fig. S2). Los análisis de subgrupos no mostraron
evidencia de heterogeneidad del efecto dosis-respuesta
(Fig. 2). En el análisis por protocolo, no observamos
pacientes (45%) en el grupo de hidroclorotiazida de 12,5
mg (odds ratio versus placebo, 0,85; IC del 95%, 0,48 a
1,50), en 32 de 101 pacientes (32%) en el grupo de
hidroclorotiazida de 25 mg (odds ratio, 0,49; IC del 95 %,
0,27 a 0,87), y en 31 de 90 pacientes (34 %) en el grupo
de hidroclorotiazida de 50 mg (odds ratio, 0,54; IC del 95
%, 0,29 a 0,98) (Fig. 1C y Tabla S12) . Entre los pacientes
que tuvieron recurrencia radiológica, se detectaron 67
cálculos nuevos en la TC en 94 pacientes del grupo de
placebo, 59 cálculos nuevos en 98 pacientes del grupo
de hidroclorotiazida de 12,5 mg (cociente de tasas frente
a placebo, 0,84; IC del 95 %, 0,48 a 1,47), 45 cálculos
nuevos en 101 pacientes del grupo de hidroclorotiazida
de 25 mg (índice de tasas, 0,61; IC del 95 %, 0,34 a 1,09)
hidroclorotiazida de 50 mg (índice de tasas, 0,72 ; IC del
95 %, 0,40 a 1,29) (Tabla S13).
Los efectos del tratamiento sobre las mediciones de
laboratorio en orina y sangre se muestran en la Tabla 2 y las
Tablas S14 y S15. Los pacientes que habían sido asignados
para recibir hidroclorotiazida tuvieron una excreción
urinaria de calcio más baja que aquellos que habían sido
asignados para recibir placebo; sin embargo, los índices de
sobresaturación relativa en orina para el oxalato de calcio y
el fosfato de calcio en los grupos de hidroclorotiazida no
placebo.
Seguridad

evidencia de una relación entre la dosis de La diabetes mellitus de nueva aparición, la

hidroclorotiazida y la aparición de un evento de criterio
de valoración principal (índice de tasas para la
tendencia, 0,98; IC del 95 %, 0,88 a 1,09) (Tabla S7).
Puntos finales secundarios
La recurrencia sintomática de cálculos renales se produjo en
35 de 102 pacientes (34%) en el grupo de placebo, en 40 de
105 pacientes (38%) en el grupo de 12,5 mg de
hidroclorotiazida (cociente de tasas versus placebo, 1,23; IC
del 95%, 0,78). a 1,95), en 43 de 108 pacientes (40%) en el
grupo de hidroclorotiazida de 25 mg (cociente de tasas,
1,26; IC del 95%, 0,81 a 1,97) y en 28 de 101 pacientes (28%)
en el grupo de 50 mg. grupo de hidroclorotiazida (cociente
de tasas, 0,84; IC del 95 %, 0,51 a 1,38) (Fig. 1B y Tabla S9).
Estos hallazgos fueron confirmados mediante un análisis de
sensibilidad (Tabla S10).
La recurrencia radiológica de cálculos renales (el criterio
de valoración secundario binario) se produjo en 46 de 94
pacientes (49%) en el grupo de placebo, en 44 de 98
hipopotasemia, la gota, la alergia cutánea y un nivel
de creatinina plasmática superior al 150% del nivel
inicial fueron más comunes entre los pacientes de
los grupos de hidroclorotiazida que entre los del
grupo de placebo (Tabla 3 y Tabla S16). La incidencia
de eventos adversos graves no fue mayor entre los
pacientes que recibieron hidroclorotiazida que entre
los que recibieron placebo.
Discusión
En este ensayo doble ciego, 416 pacientes con cálculos
renales recurrentes que contienen calcio fueron
asignados aleatoriamente para recibir hidroclorotiazida
en dosis de 12,5 mg, 25 mg o 50 mg una vez al día o
placebo una vez al día y fueron seguidos durante una
mediana de 2,9 años. . No pudimos confirmar nuestra
hipótesis; no observamos relación entre la dosis de
hidroclorotiazida y la

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 Hidroclorotiazida y prevención de cálculos renales

Figura 1.Punto final primario y puntos finales secundarios Placebo HCT de 12,5 mg HCT de 25 mg HCT de 50 mg

clave.
ARecurrencia sintomática o radiológica de cálculos renales
El criterio de valoración principal fue una combinación de
100
recurrencia sintomática o radiológica de cálculos renales. La
recurrencia radiológica se definió como la aparición de nuevos

Incidencia acumulada (%)

cálculos en la tomografía computarizada (TC) o el agrandamiento 75
de los cálculos preexistentes que se habían observado en la TC
inicial. El panel A muestra la incidencia acumulada de eventos de
criterio de valoración primario. El índice de tasas para la tendencia 50
y el intervalo de confianza asociado se calcularon utilizando el
método de Mantel-Cox. El valor de P, que se calculó mediante el
25
uso de una prueba de rango logarítmico para la tendencia, fue
0,66. Los criterios de valoración secundarios clave fueron la
Relación de tasas para la tendencia, 0,98 (IC 95 %, 0,87–1,09)
recurrencia sintomática y la recurrencia radiológica de cálculos 0
renales; el último criterio de valoración se analizó como un criterio 0 1 2 3
de valoración binario, una combinación de la aparición de nuevos Años desde la aleatorización
cálculos en la TC o el agrandamiento de los cálculos preexistentes.
No. en riesgo
El panel B muestra la incidencia acumulada de recurrencia Placebo 102 85 59 25
sintomática de cálculos renales. En los Paneles A y B, se HCT de 12,5 mg 105 79 50 14
excluyeron los eventos que ocurrieron durante las primeras 6 HCT de 25 mg 108 83 57 15
HCT de 50 mg 101 77 56 17
semanas después de la aleatorización y las curvas se truncaron en
el tiempo máximo de seguimiento. El panel C muestra las
frecuencias observadas de recurrencia radiológica de cálculos BRecurrencia sintomática de cálculos renales
renales. HCT denota hidroclorotiazida. 100

Incidencia acumulada (%)

75
criterio de valoración principal, una combinación de
recurrencia sintomática o radiológica de cálculos 50
renales. La incidencia de recurrencia fue similar en los
grupos de 12,5 mg, 25 mg y 50 mg de hidroclorotiazida 25
y en el grupo de placebo. El ensayo tuvo el poder
estadístico adecuado; Se cumplió el objetivo de
0
inscripción de 416 pacientes. Además, la tasa de 0 1 2 3
abandono fue menor de lo esperado (10% esperado Años desde la aleatorización
versus 7% observado) y el porcentaje de pacientes con No. en riesgo
un evento de criterio de valoración principal en el grupo Placebo 102 85 59 25
HCT de 12,5 mg 105 79 50 14
de placebo fue mayor de lo esperado (45% esperado HCT de 25 mg 108 83 57 15
versus 59% observado). . HCT de 50 mg 101 77 56 17
La recurrencia sintomática fue similar en los cuatro
grupos. Estos resultados fueron confirmados por varios CRecurrencia radiológica de cálculos renales

análisis de sensibilidad, incluido un análisis que se limitó 100

a pacientes que no habían tenido cálculos renales al

inicio del estudio y análisis en los que se excluyeron los 75
eventos sintomáticos que habían ocurrido dentro de los
Frecuencia (%)

primeros 6 o 12 meses después de la aleatorización para

50 49
permitir un lavado. período para cálculos preexistentes. 45

La incidencia de recurrencia radiológica, una 32 34

combinación de crecimiento de cálculos o formación de 25

nuevos cálculos, fue más baja entre los pacientes que
recibieron la dosis de 25 mg o 50 mg de
0
hidroclorotiazida. Placebo HCT de 12,5 mg HCT de 25 mg HCT de 50 mg

Las tiazidas reducen la excreción urinaria de (N=94) (N=98) (N=101) (N=90)

calcio y su supuesta eficacia en la prevención

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Subgrupo No. de Eventos/No.Total Relación de tasas (IC del 95 %) Ratio de tasas para la tendencia

Número de eventos de cálculos en los últimos 10 años

2o3
Placebo 38/70 0,92 (0,80–1,07)
HCT de 12,5 mg 37/68 1,34 (0,84–2,14)
HCT de 25 mg 37/73 1,05 (0,66–1,66)
HCT de 50 mg 26/66 0,78 (0,47–1,30)
≥4
Placebo 22/32 1,05 (0,88–1,25)
HCT de 12,5 mg 25/37 1,33 (0,73–2,41)
HCT de 25 mg 24/35 1,68 (0,91–3,09)
HCT de 50 mg 23/35 1,18 (0,64–2,16)
Hipercalciuria
No
Placebo 23/41 0,95 (0,78–1,14)
HCT de 12,5 mg 24/40 1,46 (0,79–2,71)
HCT de 25 mg 21/35 1,68 (0,88–3,19)
HCT de 50 mg 13/34 0,68 (0,32–1,43)
Sí
Placebo 37/60 0,99 (0,84–1,07)
HCT de 12,5 mg 36/63 1,19 (0,74–1,93)
HCT de 25 mg 38/69 1,13 (0,71–1,79)
HCT de 50 mg 35/66 1,01 (0,63–1,48)
Composición de piedra

> 50% oxalato de calcio

Placebo 53/89 0,95 (0,84–1,07)
HCT de 12,5 mg 56/94 1,47 (0,99–2,18)
HCT de 25 mg 56/100 1,30 (0,88–1,93)
HCT de 50 mg 38/87 0,84 (0,55–1,28)
> 50% fosfato de calcio
Placebo 7/12 1,23 (0,83–1,82)
HCT de 12,5 mg 5/10 0,35 (0,07–1,75)
HCT de 25 mg 3/5 0,95 (0,21–4,31)
HCT de 50 mg 8/11 1,96 (0,73–5,52)
Cualquier cálculo al inicio del estudio

No
Placebo 13/26 0,99 (0,77–1,27)
HCT de 12,5 mg 14/29 1,33 (0,59–2,97)
HCT de 25 mg 15/39 1,05 (0,49–2,25)
HCT de 50 mg 13/33 1,00 (0,44–2,23)
Sí
Placebo 46/71 1,00 (0,87–1,14)
HCT de 12,5 mg 44/69 1,27 (0,83–1,96)
HCT de 25 mg 44/64 1,40 (0,91–2,17)
HCT de 50 mg 34/57 0,93 (0,59–1,47)

0,25 0,50 1.00 2.00 4.00

HCT mejor Placebo mejor

Figura 2.Análisis de subgrupos de recurrencia sintomática o radiológica de cálculos renales.

Se utilizaron análisis de subgrupos para investigar si la gravedad de la enfermedad, la presencia de hipercalciuria y la composición de los cálculos al inicio del
estudio pueden modificar el efecto esperado del tratamiento. El análisis se realizó en cada subgrupo tal como se realizó en el análisis primario. El ratio de tasas
para la tendencia es un ratio de ratios de tasas. Indica la diferencia (en una escala multiplicativa) en el efecto del tratamiento para un aumento de una unidad en
un grupo de dosis (p. ej., una proporción de 0,92 indica que un aumento en la dosis en un grupo da como resultado un efecto del tratamiento [proporción de
tasas] que es 0,92 veces el efecto del grupo de dosis más baja). En el momento de la aleatorización, ocho pacientes tenían cálculos compuestos por 50 % de
oxalato de calcio y 50 % de fosfato de calcio. Debido a que estos pacientes no pudieron clasificarse de manera inequívoca y un subgrupo que los incluyera sería
demasiado pequeño para el análisis, los pacientes fueron excluidos del análisis de subgrupos de la composición de los cálculos. Las flechas en las barras del
intervalo de confianza indican que el límite superior o inferior del intervalo de confianza está fuera de la escala.

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Tabla 3.Eventos adversos durante el período de tratamiento.

12,5 mg 25 mg 50 mg
Placebo Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida Hidroclorotiazida
Evento (N= 102) (N= 105) (N= 108) (N= 101)

No. de No. de No. de No. de No. de No. de No. de No. de

pacientes (%) eventos pacientes (%) eventos pacientes (%) eventos pacientes (%) eventos

Eventos adversos seleccionados

de especial interés*

Total 8 (8) 8 11 (10) 12 18 (17) 21 16 (16) 20

hipopotasemia 1 (1) 1 1 (1) 1 3 (3) 3 6 (6) 8
Gota 0 0 1 (1) 1 1 (1) 2 0 0
Diabetes de nueva aparición 1 (1) 1 2 (2) 2 7 (6) 7 2 (2) 2
mellitus
Evento adverso grave 30 (29) 34 17 (16) 18 24 (22) 27 14 (14) dieciséis

* Los eventos adversos de especial interés incluyeron hipopotasemia (definida como un nivel de potasio de <3 mmol por litro), hiponatremia
(definida como un nivel de sodio de <125 mmol por litro), hipomagnesemia (definida como un nivel de magnesio de <0,5 mmol por litro), un
nivel de creatinina plasmática de más del 150% del nivel inicial, gota (definida como >3 episodios por año o la recepción de terapia para
reducir el ácido úrico), diabetes mellitus de nueva aparición y alergia cutánea.

El número de recurrencia de cálculos se ha atribuido principalmente al nivel inicial y era más común entre ellos a esta
propiedad única. Los hallazgos en nuestros pacientes que recibieron hidroclorotiazida en comparación con el ensayo
fueron consistentes con este concepto; pacientes
Los pacientes que recibieron hidroclorotiazida tuvieron
una disminución de la excreción urinaria de calcio. Sin
embargo, los índices de sobresaturación relativa en
orina para el oxalato de calcio y el fosfato de calcio
(valores que se utilizan como indicadores establecidos
para el riesgo de formación de cálculos que contienen
calcio e incorporan los promotores e inhibidores de
cálculos clave que se miden en la rutina clínica) no
fueron más bajos entre los pacientes. que recibieron
hidroclorotiazida que entre los que recibieron placebo.
La excreción urinaria de citrato tendió a ser menor entre
los pacientes que recibieron hidroclorotiazida que entre
los que recibieron placebo, y hubo un aumento desde el
inicio en la excreción urinaria de oxalato en los cuatro
grupos. Las diferencias en la excreción de citrato y
oxalato entre los grupos de hidroclorotiazida y el grupo
de placebo pueden haber contrarrestado la menor
excreción urinaria de calcio observada que fue inducida
por la hidroclorotiazida, lo que no resultó en diferencias
evidentes entre los pacientes que recibieron
hidroclorotiazida y aquellos que recibieron placebo con
respecto a los índices de sobresaturación relativa. .
La frecuencia general de eventos adversos fue similar en
los cuatro grupos, pero la hipopotasemia, la gota, la
diabetes mellitus de nueva aparición, la alergia cutánea y un
nivel de creatinina plasmática superior al 150% de
entre los pacientes que recibieron placebo. Estos
resultados despiertan preocupación sobre el uso a largo
plazo de hidroclorotiazida para la prevención de cálculos
renales.
Los puntos fuertes de nuestro ensayo incluyen el
diseño multicéntrico, prospectivo, doble ciego; el gran
tamaño de la muestra; y las visitas de seguimiento
anuales en persona, complementadas con visitas
telefónicas. Por lo tanto, es muy poco probable que
existan sesgos comunes en los ensayos clínicos (p. ej.,
sesgo de selección y deserción o sesgo de realización) y
que no se notifiquen las recurrencias sintomáticas.
Utilizamos imágenes altamente sensibles y específicas,
que agregan una capa de diagnóstico adicional que casi
elimina la posibilidad de subdetección de eventos de
criterio de valoración primario. Los puntos finales que se
eligieron incluyen el más significativo clínicamente
(recurrencia sintomática) y el más sensible (recurrencia
radiológica); juntos, proporcionan una visión integral de
cualquier efecto potencialmente relevante. Finalmente,
la farmacoterapia investigada fue acompañada de
asesoramiento dietético según las directrices actuales.8,9
Nuestro ensayo tiene limitaciones de importancia para
traducir los resultados a la práctica clínica (Tabla S17). El
ensayo tuvo una representación insuficiente de mujeres y la
mayoría de los pacientes eran blancos. Aún así, la
prevalencia de cálculos renales es, con diferencia, la

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más alto entre los hombres blancos.28Por lo tanto, el ensayo
informa directamente las decisiones de tratamiento para la
población más afectada. La duración media del ensayo fue
cercana a los 3 años, pero no podemos descartar la
posibilidad de que la hidroclorotiazida tenga un efecto sobre
la formación de cálculos sólo después de un período de
tratamiento más prolongado. De hecho, el análisis de la
recurrencia radiológica mostró que los pacientes que
recibieron las dosis de 25 mg y 50 mg de hidroclorotiazida
tuvieron la menor incidencia de la combinación de
crecimiento de cálculos o formación de nuevos cálculos.
Para investigar más a fondo este hallazgo, probamos el
efecto de la dosis de hidroclorotiazida en el criterio de
valoración principal en dos análisis de sensibilidad: el primer
análisis incluyó solo pacientes que no habían tenido cálculos
renales al inicio del estudio, y el segundo incluyó solo
eventos que habían ocurrido después. 6 o 12 meses de
tratamiento. Al igual que el análisis principal, estos análisis
adicionales no revelaron ningún efecto marcado. Dada la
falta de efecto observada sobre la recurrencia sintomática,
cualquier efecto del tratamiento con hidroclorotiazida
después de 3 años de seguimiento tendría que ser
espectacular para poder mostrar una diferencia significativa
entre los grupos de hidroclorotiazida y el grupo de placebo
con respecto al criterio de valoración principal. si la duración
del ensayo se hubiera extendido por 1 o 2 años, un
escenario poco probable para un tratamiento
farmacológico. Esta idea está respaldada por la falta de
efecto del tratamiento con hidroclorotiazida sobre la
recurrencia sintomática en pacientes que no habían tenido
cálculos renales en el momento del tratamiento.
línea de base y en la formación de nuevos cálculos que se
identificaron en las imágenes durante el seguimiento.
Realizamos un análisis por protocolo para investigar
si hubo un efecto de dosis entre los pacientes que
cumplieron el protocolo. La similitud de los resultados
del análisis por intención de tratar y el análisis por
protocolo proporciona evidencia de que las
interrupciones del tratamiento que no fueron indicadas
médicamente no pueden explicar los resultados. Sin
embargo, la alta incidencia de incumplimiento puede
haber sesgado los efectos del tratamiento a favor de la
hipótesis nula. De manera similar, la ingesta elevada de
líquidos y sodio durante el seguimiento, así como el
aumento desde el inicio en la excreción urinaria de
oxalato, pueden haber disminuido un posible efecto
beneficioso del tratamiento. Queda por determinar si
nuestros resultados también se aplican a las tiazidas de
acción más prolongada.
Los resultados de nuestro ensayo muestran que el
tratamiento con hidroclorotiazida no pareció diferir
sustancialmente del placebo en la prevención de la
recurrencia de cálculos renales en pacientes con alto
riesgo de recurrencia.
Con el apoyo de la Fundación Nacional Suiza para la Ciencia (subvención
33IC30_166785) y el Inselspital, Hospital Universitario de Berna, Universidad
de Berna.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Una declaración de intercambio de datos proporcionada por los autores está
disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a todos los pacientes participantes y sus familias, al
equipo del ensayo NOSTONE por sus contribuciones y a los miembros
del comité asesor Rudolf Wüthrich, Bernhard Hess y Dominik
Uehlinger por sus aportes.

Apéndice
Las afiliaciones de los autores son las siguientes: los Departamentos de Nefrología e Hipertensión (NAD, NF, BV, LT, GMC, DGF),
Urología (BR) y Radiología (AC), Inselspital, Hospital Universitario de Berna y CTU Bern (MR , ST), Universidad de Berna, Berna,
Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Lausana, Universidad de Lausana, Lausana (OB), Departamento de Nefrología,
Hospital Universitario de Zurich, Zurich (AR, NM), Departamento de Nefrología, Hospital Regional Lugano (LP, GB) y Università della
Svizzera Italiana (RDG, LG), Lugano, el Departamento de Nefrología, Hospital Cantonal Graubünden, Chur (RMV, PG), el
Departamento de Nefrología y Medicina de Trasplantes, Hospital Cantonal St. Gallen, St. Gallen (CH, IK, CB), el Departamento de
Medicina Interna, Hospital Regional de Bellinzona, Bellinzona (RDG, LG), el Departamento Médico Ambulatorio, Hospital Universitario
de Basilea, Universidad de Basilea, Basilea (MM), el Departamento de Nefrología, Luzerner Kantonsspital LUKS, Lucerna (UO),
División de Nefrología, Diálisis y Trasplantes, Hospital Cantonal de Aarau, Aarau (FB), Departamento de Nefrología, Hospital
Universitario de Ginebra, Universidad de Ginebra, Ginebra (TE, CS-C .), y el Servicio de Nefrología, Centre Hospitalier du Valais
Romand, Sion (DT), todos en Suiza.

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