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Revista Europea de Farmacología 907 (2021) 174288

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Revista Europea de Farmacología

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Sacubitrilo/valsartán en la enfermedad renal crónica: del mecanismo

farmacológico a la aplicación clínica

huang kuanga,1, Xin HuangB,1, Zhifeng ZhouC, Xuexin ChengB,**, Gaosi XuB,*
aDivisión Renal, Primer Hospital de la Universidad de Pekín, Instituto de Nefrología de la Universidad de Pekín, Laboratorio Clave de Enfermedades Renales, Ministerio de Salud de China, Pekín, 100034, China

B Departamento de Nefrología, Segundo Hospital Afiliado de la Universidad de Nanchang, Nanchang, 330006, China
CDepartamento de Nefrología, Instituto de Investigación del Riñón, Hospital de China Occidental, Universidad de Sichuan, Chengdu, 610041, China

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: La enfermedad renal crónica (ERC) es una enfermedad irreversible y progresiva caracterizada por daño renal persistente y riesgos significativamente mayores de eventos cardiovasculares.
Sacubitrilo/valsartán Sin embargo, las estrategias terapéuticas para prevenir o retrasar la progresión de la ERC siguen siendo limitadas. Sacubitrilo/valsartán (LCZ696), el representante del primer inhibidor
LCZ696 novedoso del receptor de angiotensina-neprilisina, se ha incorporado a las guías de práctica clínica para mejorar los resultados como un hito en pacientes con insuficiencia cardíaca.
enfermedad renal cronica
Teniendo en cuenta la relación compleja y estrecha entre la ERC y la insuficiencia cardíaca, LCZ696 puede ser beneficioso en el tratamiento de la ERC. Esta revisión resume el mecanismo
Insuficiencia cardiaca
farmacológico y la aplicación clínica de LCZ696 en pacientes con ERC, incluido su efecto sobre el riesgo cardiovascular y el resultado renal, junto con los posibles eventos adversos.
Mecanismo farmacológico
Adicionalmente, Debido a la influencia de la creatinina sérica y la tasa de filtración glomerular estimada en LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca, también discutimos los efectos de
Aplicación clínica
Eventos adversos LCZ696 en pacientes con ERC avanzada y enfermedad renal en etapa terminal. Cabe señalar que los estudios clínicos actuales sobre LCZ696 se llevan a cabo principalmente en pacientes con

insuficiencia cardíaca y los indicadores renales se seleccionan como resultados secundarios. Por lo tanto, se deben realizar más investigaciones en pacientes con CKD solo en el futuro, para

determinar la eficacia y seguridad de LCZ696 en pacientes con CKD. los estudios clínicos actuales sobre LCZ696 se llevan a cabo principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y los

indicadores renales se seleccionan como resultados secundarios. Por lo tanto, se deben realizar más investigaciones en pacientes con CKD solo en el futuro, para determinar la eficacia y

seguridad de LCZ696 en pacientes con CKD. los estudios clínicos actuales sobre LCZ696 se llevan a cabo principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y los indicadores renales se

seleccionan como resultados secundarios. Por lo tanto, se deben realizar más investigaciones en pacientes con CKD solo en el futuro, para determinar la eficacia y seguridad de LCZ696 en

pacientes con CKD.

1. Introducción et al., 2020). En China, la insuficiencia cardíaca representó el 16,9% en

La enfermedad renal crónica (ERC) es una enfermedad progresiva e
irreversible caracterizada por una disfunción renal persistente, que ha sido
considerada uno de los principales problemas de salud pública en el mundo
(Stevens y Levin, 2013). La prevalencia global global de la ERC se estima en
un 13,4 % según un metaanálisis reciente de 100 estudios, incluidos 6,
908.440 participantes (Colina et al., 2016). La prevalencia general de la ERC en
países en desarrollo como China alcanza el 10,8 %, tan alta como la de países
desarrollados como Estados Unidos, que es del 14,8 % (Lv y Zhang, 2019;Saran et
al., 2019;Zhang et al., 2012). La carga de la ERC no se limita a sus implicaciones
para la demanda de terapia de reemplazo renal cuando progresa a enfermedad
renal en etapa terminal (ESRD) (Zhang et al., 2012). Para ser específicos, los
pacientes con ERC tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad
cardiovascular, que a menudo se manifiesta clínicamente como insuficiencia
cardíaca y aumenta con la progresión de la disfunción renal.Haynes
pacientes con ERC (Yang et al., 2020;Zhang et al., 2020). La ERC y la
insuficiencia cardíaca a menudo coexisten, ambas asociadas con una alta
morbilidad y mortalidad.Casa et al., 2019).
Si bien la enfermedad representa una gran carga y tiene efectos importantes
en la población, las estrategias terapéuticas para prevenir o retrasar la progresión
de la ERC siguen siendo limitadas. Sacubitrilo/valsartán (LCZ696), el representante
del primer inhibidor del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), se ha
incorporado a las guías de práctica clínica para mejorar los resultados como un
hito en pacientes con insuficiencia cardíaca (Desai et al., 2019; Salomón et al., 2020
;Vaduganathan et al., 2020). Como un complejo de sal de sodio que consta de los
componentes moleculares en una proporción de 1:1 M: valsartán (un bloqueador
del receptor de angiotensina, ARB) y el profármaco inhibidor de neprilisina (NEPi)
sacubitril, LCZ696 tiene los efectos de inhibir la neprilisina y la renina-
angiotensina. -sistema de aldosterona (SRAA) (Ayalasomayajula et al., 2017). Para
la ERC avanzada, las principales causas de

* Autor correspondiente. Minde Road No. 1, distrito de Donghu, Nanchang, 330006, China.
* * Autor correspondiente. Minde Road No. 1, distrito de Donghu, Nanchang, 330006, China.
Correos electrónicos:chenxuexin2008@sina.com (X. Cheng),gaosixu@163.com (G.Xu).
1Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174288
Recibido el 15 de marzo de 2021; Recibido en forma revisada el 8 de junio de 2021; Aceptado el 25 de junio de 2021
Disponible en línea el 30 de junio de 2021
0014-2999/© 2021 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
H. Kuang et al.
Los eventos cardiovasculares son la arteriosclerosis y la cardiopatía estructural que se
manifiestan como la insuficiencia cardíaca es una enfermedad cardiovascular importante
en pacientes con ERC.Haynes et al., 2020;Juez et al., 2015). Por el contrario, la prevalencia
de la insuficiencia cardíaca a menudo empeora la disfunción renal.Haynes et al., 2020).
Teniendo en cuenta la relación compleja y estrecha entre la ERC y la insuficiencia
cardíaca, así como la evidencia clínica que muestra los beneficios prometedores de
LCZ696 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, puede ser beneficioso en el
tratamiento de la ERC.
Esta revisión resume el mecanismo farmacológico y la aplicación clínica de
LCZ696 en pacientes con ERC, con la esperanza de que pueda brindar nuevos
conocimientos para el tratamiento clínico de la ERC.
2. Mecanismo farmacológico de sacubitrilo/valsartán en la ERC
2.1. Inhibición de neprilisina a través de sacubitrilo
La neprilisina, también conocida como endopeptidasa neutra (encefalinasa,
NEP), es una metaloproteinasa unida a la membrana que se expresa
principalmente en la membrana del borde en cepillo de las células tubulares
renales proximales y es responsable de degradar los péptidos natriuréticos (NP) (
Fu et al., 2018). Las NP están compuestas por una clase de péptidos con
estructuras similares, que ejercen un efecto importante en la regulación del agua-
sodio y el mantenimiento de la homeostasis del sistema cardiovascular,
incluyendo principalmente NP de tipo auricular (ANP), NP de tipo cerebral (BNP) y
NP tipo C (CNP) (Potter et al., 2009;Wilkins et al., 1997). Entre las NP, ANP y BNP
son hormonas cardíacas principalmente sintetizadas y secretadas por miocitos
auriculares cardíacos y miocitos ventriculares, respectivamente, pero CNP es un
neuropéptido sintetizado por el cerebro o la célula endotelial vascular. Para ser
específicos, las NP tienen una variedad de funciones fisiológicas importantes:
inhibir RAAS, suprimir la expresión de endotelina y promover la vasodilatación et
al. (Bayes-Genis et al., 2016;Levin et al., 1998). La inhibición de la actividad de la
NEP aumenta los niveles de NP, lo que a su vez estimula la síntesis de monofosfato
de guanosina cíclico (cGMP) a través de los receptores vinculados a la guanilil
ciclasa. Los niveles elevados de cGMP ejercen efectos sobre la hemodinámica
glomerular, como el aumento de la tasa de filtración glomerular y el flujo
sanguíneo renal al reducir la reabsorción de sodio renal y promover la
vasodilatación de la arteriola aferente, así como una relajación de los músculos
cardíacos.D´Elia et al., 2017;Gu et al., 2010) (Figura 1).
Sacubitrilo es un profármaco que se metaboliza rápidamente en un NEPi
activo, LBQ657, lo que reduce la degradación de las NP y aumenta
2
Revista Europea de Farmacología 907 (2021) 174288
la concentración de NP, que a su vez dilata los vasos sanguíneos, reduce la presión
arterial y mejora la remodelación ventricular (Singh et al., 2017). El advenimiento
de NEPi ha brindado beneficios prometedores a los pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica y se convirtió en una opción importante para el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca crónica (Jhund y McMurray, 2016).
2.2. Bloqueo del receptor de angiotensina II tipo 1 mediante valsartán
Sin embargo, NEPi no solo aumenta el nivel de NP, sino que también
aumenta la concentración de Ang II en la circulación, lo que contrarresta los
efectos positivos de las NP (Singh et al., 2017). Para abordar este problema,
NEPi debe combinarse con bloqueadores de RAAS para desempeñar un
papel más eficaz, de lo contrario, el RAAS activado empeorará la progresión
de la ERC (Vejakama et al., 2017). Inicialmente, el omapatrilat, un inhibidor
dual NEP/ACE que fue el más estudiado, ejerció efectos de protección renal
en pacientes con ICC y retrasó la progresión de la ERC (Kostis et al., 2004;
Packer et al., 2002). Sin embargo, estudios posteriores encontraron que
omapatrilat causaba una alta incidencia de angioedema, por lo que se
suspendió su aplicación.
El evento adverso de omapatrilat condujo a la aparición de otro
bloqueador dual NEP/RAAS, ARNI. Valsartan es un bloqueador del receptor
de angiotensina (ARB). La aplicación de valsartan puede reducir en gran
medida el nivel de Ang II en el cuerpo. LCZ696 antagoniza la unión de Ang II
a su receptor al combinar NEPi y ARB. Eventualmente, sacubitrilo y valsartán
se coordinan entre sí para ejercer un efecto protector cardiorrenal, lo que
puede reducir efectivamente el riesgo de hipotensión y angioedema.Haynes
et al., 2020).
2.3. Otros
Es bien sabido que el deterioro progresivo de la función renal en la ERC está
relacionado con el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis renal.Meng et al.,
2016;Ruíz et al., 2013). Los estudios han demostrado que, en comparación con
valsartán en modelos animales con ERC, LCZ696 inhibe de manera más
significativa la inflamación (mediante la inhibición de la vía NF-κB), el estrés
oxidativo (mediante la activación de la vía Nrf2/HO-1) y la fibrosis renal (mediante
la disminución de los niveles de PAI). -1, TGF-β y actina α-SM) (Jing et al., 2017).
También se encontró que LCZ696 fue más eficaz para retrasar la disminución de la
función renal en pacientes con ERC, en comparación con los bloqueadores de
RAAS (Ushijima et al., 2017). Además, la concentración de
Figura 1. Mecanismo farmacológico de
sacubitrilo/valsartán en la ERC. El aumento del
nivel de NP redujo la presión arterial a través de
acciones coordinadas en el cerebro, la glándula
suprarrenal, el riñón y la vasculatura. NEPi
sacubitril inhibe la degradación de las NP por
parte de la neprilisina y, por lo tanto, aumenta el
nivel de NP. El RAAS activado ejerce una serie de
efectos negativos sobre el corazón, los riñones y la
vasculatura. Valsartán es un bloqueador de los
receptores de angiotensina y, por lo tanto, inhibe
el SRAA. El aumento de NP eleva la concentración
de Ang II en la circulación y, por lo tanto, activa
RAAS. Sacubitrilo/valsartán (LCZ696) antagoniza
tanto la neprilisina como el receptor AT1 para
ejercer un efecto protector cardiorrenal. ADH,
hormona antidiurética; CNP, NP tipo C; ANP, NP
de tipo auricular; BNP, NP de tipo cerebral; Ang I,
angiotensina I; Ang II, angiotensina II; receptor
AT1, receptor tipo 1 de angiotensina II; VSMC,
célula de músculo liso vascular.
H. Kuang et al. Revista Europea de Farmacología 907 (2021) 174288

El péptido natriurético tipo B N-terminal pro (NT-proBNP) y la disminución de la
función renal mejoraron significativamente en modelos animales con ERC después
de la administración de LCZ696 (Suematsu et al., 2018). Además, LCZ696 alivió la
hipertrofia y la fibrosis cardíacas, así como la fibrosis aórtica, disminuyó los
marcadores de inflamación cardíaca y estrés oxidativo y mejoró los indicadores de
la función mitocondrial. Estos resultados sugieren que LCZ696 puede mejorar
significativamente la función renal y disminuir el riesgo de eventos
cardiovasculares en la ERC, en comparación con valsartán solo. A continuación se
analizarán los ensayos clínicos para explorar la eficacia y la seguridad de LCZ696
en el tratamiento de pacientes con ERC.
3. Aplicación clínica de sacubitrilo/valsartán en la ERC
3.1. Reducción del riesgo cardiovascular en la ERC
El deterioro progresivo de la función renal se asocia con un mayor riesgo
de eventos cardiovasculares en pacientes con ERC, que a menudo se
manifiesta como insuficiencia cardíaca, hipertensión y muerte súbita
cardíaca.Gansevoort et al., 2013;Ir et al., 2004). UK HARP-III fue un ensayo
aleatorizado doble ciego que incluyó a 414 participantes con ERC de
moderada a grave que fueron asignados al azar a LCZ696 versus irbesartán (
Haynes et al., 2018). En comparación con irbesartán, LCZ696 redujo la
presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) promedio
en 5,4 y 2,1 mmHg (P<0.001), y niveles de troponina I y NT-proBNP en 16% y
18% (P<0,001), respectivamente. De manera similar, los resultados del
ensayo PARAMOUNT, que incluyó a 301 pacientes con ERC e insuficiencia
cardíaca, mostraron que la PA media se redujo en 7,5±15.1/5.1 ±10,8 mmHg
(P = 0,004) en el grupo LCZ696 y por 1,2±16,1/0,2±
11,6 (P = 0,001) mmHg en el grupo de valsartán, y NT-proBNP también se
asoció con una mayor reducción (22,73 % frente a 3,13 %, P = 0,005) que
valsartán (Salomón et al., 2012;Voors et al., 2015). Todavía es controvertido
si la reducción de la presión arterial puede reducir la progresión de la ERC,
pero hay evidencia suficiente para sugerir que reduce los riesgos de eventos
cardiovasculares (Ninomiya et al., 2013;Wright et al., 2015). Es de destacar
que, de acuerdo con la guía de práctica clínica KDIGO 2021 para el manejo
de la presión arterial en pacientes con ERC, se propuso un objetivo de
presión arterial sistólica de menos de 120 mm Hg (Cheung et al., 2021). La
guía revisada indica que los objetivos hipotensivos de menos de 120 mmHg
en pacientes con ERC tienen beneficios en términos de
protección cardiovascular, mejora de la supervivencia y prevención del deterioro
cognitivo, independientemente de la protección renal. Además de reducir la
presión arterial y el NT-proBNP, el ensayo PARADIGM-HF mostró que LCZ696
también redujo los riesgos de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte
cardiovascular en un 27 % (P<0,001) y disminuyó los síntomas y limitaciones físicas
de la insuficiencia cardiaca en pacientes con ERC, en comparación con enalapril (
Damman et al., 2015,2018;McMurray et al., 2014)(tabla 1). Un metanálisis de
ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluyeron un total de 3460 personas
con insuficiencia cardíaca y ERC también indicó que, en comparación con el
bloqueador RAAS, LCZ696 disminuyó significativamente los niveles de presión
arterial y NT-proBNP (P<0,0001), lo que indica nuevamente que podría tener
beneficios cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca y ERC (Kang et
al., 2020).
Además de los tres ECA anteriores, se realizaron algunos estudios
observacionales para explorar los efectos de LCZ696 sobre el riesgo
cardiovascular en pacientes con ERC, y los resultados fueron básicamente
consistentes con los obtenidos por los ECA. Un estudio que incluyó 66
pacientes ambulatorios con ERC con disfunción sistólica seguidos en
atención ambulatoria encontró que el nivel de NTpro-BNP se redujo
significativamente (P<0,05) y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo
(FEVI) mejoraron de 31±9% a 39±15% (P< 0,001) con mejor función renal, al
final del seguimiento (Quiroga et al., 2019). De manera similar, los
resultados de otro estudio observacional que incluyó a 54 pacientes
ambulatorios con ERC e insuficiencia cardíaca mostraron que tanto la PAS
(de 119,0±14,3 a 114,8±15,8 mmHg, P = 0,014) y PAD (72,2±10,1 a 67,5±10,0
mmHg, P = 0,002) se redujeron significativamente durante el seguimiento, y
una mejora estadísticamente significativa en la FEVI (29,7±5,0% a 32,2±7,2%,
P<0,001) se encontró (Spannella et al., 2019). Estos resultados suponen una
importante confirmación fuera del peculiar mundo de los ECA.
3.2. Mejora de los resultados renales en la ERC
Recientemente, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con control activo
(PIONEER-HF) de 8 semanas de duración evaluó la seguridad y la eficacia de LCZ696 en
comparación con enalapril en pacientes estabilizados durante la hospitalización por
insuficiencia cardíaca aguda descompensada (Morrow et al., 2019; Velázquez et al., 2019).
Los resultados mostraron que el inicio de la terapia con LCZ696 condujo a una mayor
reducción en la concentración de NT-proBNP que la terapia con enalapril. Mientras tanto,
la tasa de empeoramiento de la función renal

tabla 1
Efectos de LCZ696 sobre los resultados renales y los riesgos cardiovasculares, así como los eventos adversos en pacientes con ERC entre los ECA.

Reino Unido HARP-III SUPREMO PARADIGMA-HF

LCZ696 (n = 207) irbesartán (n = LCZ696 (n = 149) Valsartán (n = 152) LCZ696 (n = Enalapril (n =

207) 1333) 1412)

Efectos sobre los riesgos cardiovasculares

Cambio en la PAS (mmHg)a 146 (1.1)-128 146 (1.1)-133 − 7.5±15.1 − 1.2±16.1 − 6,7 (− 7,2 a − 3,6 (-4,1 a -3,1)
(2.5) (2.2) − 6.2)
Cambio en la PAD (mmHg) 81 (0,8)-72 (1,6) 80 (0,8)-75 (1,3) − 5.1±10.8 − 0.2±11.6 − 4,0 (− 4,3 a − 2,5 (-2,8 a -2,2)
− 3.6)
Cambio en NTpro-BNP (pg/ 245,5 (22)-210,2 250,9 (22)-247,5 783 (670–914)-496 862 (733–1012)-607 NR NR
ml) (11) (12) (401–613) (484–760)
Efectos sobre los resultados
renales Cambio en eGFR (ml/min/ 34,0 (0,8)-29,8 34,7 (0,8)-29,9 − 1.5±13.1 − 5.2±11.4 − 7,8 (− 9,6 a − 10,2 (− 12,1 a
1,73 metros2) (0.5) (0.5) − 6.0) − 8.3)
Cambio en UACR (mg/mmol) 34,1 (4,6)-16,3 33,9 (4,5)-17,9 2,4 (1,8–3,2)-2,9 2,1 (1,6–2,6)-2,0 (1,5–2,6) 1,2 (1,04–1,36) 0,9 (0,77–1,03)
(0.6) (0.7) (2.1–4.8)
Eventos adversos
EA gravesB 62 (30%) 60 (29%) 22 (15%) 30 (20%) 46,09%C 50,65%
Hipotensión 17 (8,2%) 7 (3,4%) 28 (19%) 27 (18%) 16,7% 10,6%
angioedema 1 (0,5%) 0 1 (0,7%) 0 0,4% 0,3%
hiperpotasemia 66 (32%) 50 (24%) 12 (8%) 9 (6%) 4,3% 5,6%
Tos NR NR NR NR 11,3% 14,3%

PAS, presión arterial sistólica; PAD, presión arterial diastólica; NTpro-BNP, péptido natriurético de tipo B N-terminal; FGe: filtrado glomerular estimado; UACR: cociente
albúmina/creatinina en orina; EA, eventos adversos; NR, no reportado.
aLos datos se presentan como media (intervalo de confianza del 95 %) o media (SE) o media±DE o n(%), según tres ECA.

BLa categoría de EA graves también difiere en tres ECA, pero incluye principalmente muerte, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, infección, etc.
CLos datos sobre eventos adversos de PARADIGM-HF se basan en todos los participantes, no en pacientes con ERC.

3
H. Kuang et al.
(definido como un aumento de la creatinina sérica>0,5 mg/dL y empeoramiento
de eGFR>25%) no difirió significativamente entre los dos grupos. Los beneficios
terapéuticos de LCZ696 con respecto a los resultados renales también se informan
entre pacientes con insuficiencia cardíaca y ERC. El eGFR generalmente se reduce
en la progresión de la ERC. Los estudios clínicos han demostrado que LCZ696
puede retrasar la disminución de eGFR. Los ensayos UK HARP-III, PARAMOUNT y
PARADIGM-HF evaluaron los efectos de LCZ696 en la TFGe en pacientes con ERC (
Damman et al., 2018;Haynes et al., 2018;Voors et al., 2015). Los resultados
sugirieron que la asignación a LCZ696 dio lugar a una tasa más lenta de
disminución de la eGFR hasta cierto punto, en comparación con los bloqueadores
RAAS (tabla 1). Mientras que ARB inhibe el SRAA y reduce la TFGe, las NP pueden
inhibir la reabsorción de sodio en la nefrona proximal y distal, aumentar la
excreción urinaria de sodio y el flujo de orina, y regular la retroalimentación
tubuloglomerular, que puede ser uno de los mecanismos por los cuales LCZ696
retarda la reducción de la TFGe.Juez et al., 2015;Metra et al., 2012). La diabetes es
la principal causa de la ERC. Los estudios han encontrado que el aumento de los
niveles de neprilisina en pacientes diabéticos conduce a una disminución de los
niveles de NP, lo que provoca un aumento de los niveles de cGMP en el túbulo
renal, lo que a su vez activa el RAAS, promueve la fibrosis renal, empeora la
hemodinámica glomerular y finalmente produce ERC (Malek et al., 2019). Por lo
tanto, LCZ696 puede ejercer beneficios en el tratamiento de pacientes con
diabetes y ERC. La evidencia clínica actual, como el ensayo PARADIGM-HF, mostró
que, en comparación con los pacientes diabéticos tratados con enalapril, los
tratados con LCZ696 tenían una tasa más lenta de disminución de la eGFR en
comparación con los que no tenían diabetes. Aunque este estudio no analizó el
efecto de LCZ696 sobre la función renal en pacientes con diabetes y CKD,
proporcionó evidencia de que LCZ696 puede prevenir la aparición de CKD al
retrasar la disminución de eGFR en pacientes diabéticos, y la investigación futura
debe centrarse en el impacto de LCZ696 en pacientes con diabetes y ERC (Packer
et al., 2018).
Aunque LCZ696 reduce la disminución de eGFR y retrasa el deterioro de la
función renal, los estudios clínicos actuales han sido controvertidos con respecto
al efecto de LCZ696 sobre la albúmina urinaria en pacientes con ERC,
independientemente de que LCZ696 reduzca la albúmina urinaria en estudios con
animales (Jing et al., 2017;Suematsu et al., 2018; Ushijima et al., 2017). Por un lado,
un estudio abierto evaluó la eficacia y seguridad de LCZ696 en pacientes
japoneses con hipertensión y ERC, y los resultados mostraron que la
administración de LCZ696 condujo a una reducción del 15,1 % en la proporción de
albúmina urinaria a creatinina (UACR) desde la línea de base hasta los puntos
finales (Ito et al., 2015). UK HARP-III trail también encontró que la asignación al
grupo LCZ696 condujo a una reducción no significativa del 9% (P = 0.08) en UACR
que la del grupo irbesartan en comparación con la línea de base (Haynes et al.,
2017). Por otro lado, los análisis secundarios de datos de los ensayos PARAMOUNT
y PARADIGM-HF mostraron que LCZ696 retrasó la disminución de la función renal
en comparación con los bloqueadores RAAS, pero un aumento en UACR (P<0.001) (
Damman et al., 2018;Voors et al., 2015). Con base en los resultados de los ECA
anteriores, un metanálisis evaluó el efecto de LCZ696 sobre UACR en pacientes
con CKD, es decir, en comparación con los bloqueadores de RAAS, LCZ696 no tuvo
un efecto adicional sobre la albuminuria y no causó diferencia (p = 0,59) en UACR (
Kang et al., 2020). Dados estos resultados, las razones de la diferencia en UACR
causada por LCZ696 en pacientes con ERC pueden ser un efecto intrínseco del
fármaco o bien dentro de la variabilidad de la medición y la variabilidad día a día
de la excreción urinaria de albúmina (Ito et al., 2015). Se necesitan más
investigaciones para aclarar el efecto de LCZ696 sobre la albúmina urinaria en el
futuro.
3.3. Efectos de sacubitrilo/valsartán en ERC avanzada y ESRD
En la práctica clínica, la preocupación por el deterioro de la función renal a menudo
dificulta la prescripción de bloqueadores del SRAA en pacientes con insuficiencia
cardíaca, y los niveles elevados de NP pueden inhibir la actividad de la neprilisina en la
ERC, lo que hace que NEPi se implemente con precaución en pacientes con ERC
avanzada.Emrich et al., 2019). Sin embargo, sacubitrilo/valsartán tiene beneficios
potenciales sobre la función renal y el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC
avanzada (estadio 4 o posterior) e incluso ESRD.
Hasta donde sabemos, hubo tres estudios para evaluar LCZ696 en
4
Revista Europea de Farmacología 907 (2021) 174288
pacientes con ERC avanzada. Entre ellos, el ensayo UK HARP-III es el único ECA que
sugiere que LCZ696 tiene el efecto adicional de reducir la PA y los biomarcadores
cardíacos en pacientes con ERC avanzada, en comparación con irbesartán, como
mencionamos anteriormente (Haynes et al., 2018). El segundo estudio de la
experiencia del mundo real también examinó los efectos de LCZ696 en la ERC
avanzada y la IC (Chang et al., 2019). FG basal bajo<30 ml/min/1,73 m2se identificó
como un predictor independiente de muerte por muerte cardiovascular u
hospitalización por insuficiencia cardíaca. Sin embargo, de los pacientes con ERC
en etapa 4 o 5, los tratados con LCZ696 tuvieron un 28 % (P = 0,041) menos de
muerte cardiovascular u hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca que los que
recibieron la terapia estándar. El tercer estudio encontró que la reducción media
de la PAS y la PAD fue de 20,5±11.3 y 8.3±6,3 mm Hg, respectivamente, después
del tratamiento con LCZ696, y se mostró seguro y bien tolerado sin disminución
de la función renal en pacientes japoneses con ERC avanzada e hipertensión (Ito et
al., 2015). Además, también se estudió la eficacia y seguridad de LCZ696 en IC con
ESRD en diálisis. Un estudio reciente que incluyó a 23 pacientes con insuficiencia
cardíaca con ESRD en diálisis mostró que LCZ696 redujo de forma segura los
niveles de biomarcadores cardiovasculares troponina T de alta sensibilidad (hsTnT,
de 236,2±355,3 a 97,0±14,0 pg/mL, P = 0,002), y ST2 soluble (sST2, de 40,4±44,0 a
19,6±14,1 ng/mL, P = 0,005), y la FEVI mejoró significativamente de 29,7±4,4% a
40,8±10,4% (P = 0,002) (Lee et al., 2020) (Tabla 2). En resumen, los estudios
existentes sugieren que LCZ696 puede beneficiarse hasta cierto punto en varias
etapas de la enfermedad renal, independientemente de la ERC avanzada e incluso
de la ESRD. Todavía se necesitan estudios prospectivos de seguimiento a largo
plazo más grandes que incluyan ECA.
3.4. Eventos adversos de la administración de sacubitrilo/valsartán en la ERC
En general, LCZ696 fue generalmente bien tolerado y no se informaron
eventos adversos (AA) significativos en pacientes con ERC. La hipotensión es una
respuesta más frecuente a la mayoría de los fármacos antihipertensivos. En los
ensayos UK HARP-III y PARADIGM-HF, se observaron tasas más altas de
hipotensión en los pacientes asignados al grupo LCZ696 que en los asignados a
los bloqueadores RAAS (Haynes et al., 2018;McMurray et al., 2014). Sin embargo,
en el ensayo PARAMOUNT, el número de pacientes con hipotensión no difirió
entre los grupos, lo que puede atribuirse al hecho de que el número de pacientes
incluidos en el estudio es menor que en los estudios anteriores, lo que genera
efectos insignificantes (Salomón et al., 2012). Dado su efecto más fuerte sobre la
reducción de la presión arterial, la aparición de hipotensión es predecible y estos
eventos rara vez requirieron la interrupción del fármaco del estudio. El
angioedema es el principal EA que lleva a la suspensión del omapatrilat, un
inhibidor dual de NEP/ACE, que se estudió ampliamente antes (Kostis et al., 2004).
Sin embargo, entre estos ECA es rara la incidencia de angioedema, que no precisó
ningún tratamiento específico ni precisó ingreso hospitalario. La hiperpotasemia
es un hallazgo frecuente en pacientes con ERC. El aumento del nivel de potasio
sérico está estrechamente relacionado con enfermedades relacionadas con la ERC,
como la insuficiencia cardíaca. La hiperpotasemia aumenta el riesgo de arritmia y
muerte súbita. Por tanto, controlar el aumento de potasio es fundamental para
reducir la tasa de mortalidad de esta población. Se ha informado el efecto de
LCZ696 sobre el potasio sérico en pacientes con insuficiencia cardíaca y ERC. El
ensayo PARADIGM-HF mostró que el grupo LCZ696 tenía una menor proporción
de hiperpotasemia (>6,0 mmol/l) que el grupo de enalapril (4,3 % frente a 5,6 %, P
= 0,007), lo que afirmó la seguridad de LCZ696 en pacientes con IC y ERC (
McMurray et al., 2014). Además, no hay diferencia entre LCZ696 y los
bloqueadores RAAS en el caso de experimentar disfunción renal, daño hepático y
otros EA.
Es de destacar que los estudios han demostrado que la neprilisina tiene un efecto
estabilizador sobre la beta amiloide (Aβ), cuya agregación está asociada con la
enfermedad de Alzheimer (EA), por lo que la disminución del nivel de neprilisina causada
por NEPi puede promover la aparición de la EA (Hersh y Rogers, 2008;Singh et al., 2017).
Mientras tanto, los modelos animales han confirmado que los ratones deficientes en
neprilisina tienen síntomas similares a los de la EA (Turrel et al., 2017). Además, la
mayoría de los pacientes con ERC son pacientes de edad avanzada, que son vulnerables a
la demencia con un alto riesgo. En vista de esto, LCZ696 puede causar
H. Kuang et al. Revista Europea de Farmacología 907 (2021) 174288

Tabla 2
Características, resultados y eventos adversos de LCZ696 en pacientes con CKD y ESRD entre estudios observacionales.

Chang et al. (Chang et al., 2019) Ito et al. (Ito et al., 2015) Lee et al. (Lee et al., 2020)

eGFR<30 (n = 102) eGFR 30 (n = 262) eGFR<30 (n = 7) FGe 30 (n = 25) eGFR<15 (n = 23)

Características
Años de edad) 61.3±14.5a 65.8±9.1 67±9.0
Seguimiento 15 meses 8 semanas 132 días
tipo de población HFrEF con ERC Hipertensión con ERC HFrEF con ERC
hipertensión NR 9.4±6.4 NR
(años)
FEVI (%) 27,0±6.8 NR 29.7±2.4
Resultados
28 % menos de 14 % menos de Reducción de 17,7/5,5 mm Hg Reducción de 21,3/9,1 mmHg Se redujeron hsTnT y sST2, y
hospitalizaciones por ECV o IC hospitalizaciones por ECV o IC para mSBP/mDBP para mSBP/mDBP también se mejoró la FEVI
Eventos adversos
Cualquier adverso NR 4 (57,1%) 10 (40%) 5 (21,7%)
evento
Hipotensión 0 0 4 (17,3%)
Mareo 0 0 1 (4,4%)

FGe: filtrado glomerular estimado; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HFrEF, insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida; NR, no reportado; ECV, muertes
cardiovasculares; IC, insuficiencia cardiaca; mSDP, presión arterial sistólica media; PADm, presión arterial diastólica media; hsTnT, troponina T de alta sensibilidad; sST2, ST2 soluble.
aLos datos se presentan como media±DE o n(%).

EA relacionados con el deterioro cognitivo, como pérdida de memoria y demencia Declaración de competencia de intereses
en pacientes con ERC. Sin embargo, ninguno de los estudios actuales sobre la
seguridad de LCZ696 en pacientes con ERC ha explorado el efecto de LCZ696 Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
sobre la función cognitiva. Por lo tanto, la influencia de LCZ696 en la cognición en
pacientes con ERC debe investigarse en futuros estudios clínicos. Expresiones de gratitud

4. Conclusiones Ninguna.

En resumen, la activación de RAAS y NEP juega un papel crucial en la Referencias

patogénesis de la insuficiencia cardíaca y la ERC. LCZ696 es el primer fármaco
representativo que antagoniza simultáneamente RAAS y NEP que se desarrollará.
Evidencia de experimentos con animales y estudios clínicos, LCZ696 puede reducir
el riesgo de enfermedad cardiovascular y retrasar la disminución de la función
renal en pacientes con ERC. En comparación con los bloqueadores de RAAS,
LCZ696 generalmente se tolera bien y no se observan eventos adversos graves,
independientemente de una alta tasa de hipotensión y una UACR elevada. Es de
destacar que, debido al efecto de la NEP en el sistema nervioso central y en los
pacientes de edad avanzada con ERC que son susceptibles a la demencia, los
estudios futuros deben evaluar el impacto de LCZ696 en la función cognitiva de los
pacientes con ERC. Con la aplicación de este fármaco, los EA irán aumentando
paulatinamente, y aún vale la pena explorar más mecanismos farmacológicos. La
seguridad de LCZ696 también debe mejorarse aún más. También se debe tener en
cuenta que LCZ696 se explora principalmente en pacientes con insuficiencia
cardíaca y los indicadores renales se seleccionan como resultados secundarios en
los estudios clínicos actuales. Por lo tanto, se deben realizar más estudios en
pacientes con CKD solo en el futuro, para determinar aún más la eficacia y
seguridad potenciales de LCZ696 en pacientes con CKD.
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Xin Huang y Huang Kuang contribuyeron igualmente a escribir el
documento; ZhiFeng Zhou contribuyó a organizar el periódico y escribir
gramáticas; Gaosi Xu fue responsable de la revisión de la idea, el fondo y el
papel. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión
enviada.
Fondos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de
China (No. 81970583) y la Fundación de Ciencias de la Naturaleza de la provincia
de Jiangxi (No. 20181BAB205016).
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