Clase 3 Epigenetica PDF

Epigenética:
El Futuro es Hoy.
Mariano Grilli
Doctor en Ciencias Médicas U.N.L.P.
Profesor Libre de Ginecología.
Facultad de Ciencias Médicas. U.N.L.P.
Director Científico del Instituto de Ginecología de Mar del Plata
Epigenética: El Futuro es Hoy
 Introducción
 Evolución
 Epigenética
 Mecanismos epigenéticos
 Investigaciones transgeneracionales
 Estres
 Epigenética y cáncer
 Epigenética prenatal
Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es
que no todos ignoramos las mismas cosas.
Albert Einstein
Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de La Plata.

Cátedra “B” de Ginecología. Sub Sede Mar del Plata.
Introducción
"Tan sólo por la educación puede el hombre llegar a ser hombre.

El hombre no es más que lo que la educación hace de él."
Immanuel Kant (1724-1804), filósofo alemán

La genética es la rama de las

ciencias biológicas que investiga
cómo comprender la herencia
biológica que se transmite de
generación en generación.

William Bateson, gran defensor del

trabajo de Mendel, acuñó la palabra
genética en 1905, que, deriva de la
palabra griega ''Génesis''-''γένεσις'',
"origen”.

La genética nos ayuda a comprender la

replicación celular y como en los seres
vivos se transmiten características
biológicas por el genotipo, contenido del
genoma específico de un individuo en
forma de ADN, que a su vez controla la
estructura y el funcionamiento de cada
célula con la capacidad de crear copias
exactas de sí misma.

Definición Conceptual
Qué es el genoma?
Qué es el epigenoma?

Que es el genoma?
Un genoma es el set completo del

acido desoxirribonucleico (ADN)
en la célula, el cual posee las
instrucciones para la construcción
de las proteínas que harán que
cada ser vivo sea único.

Que es el epigenoma?
“Por arriba” del genoma.

Consiste en componentes químicos
que modifican o marcan al genoma
durante su camino:

Que es el epigenoma?
que - donde hacer

cuando - cómo hacerlo
Estas marcas, que no son parte del
ADN, pueden pasar de célula en
mientras esta se divide, y de una
generación a otra.

El epigenoma funciona como un

puente entre el genoma y el
ambiente que rodea al
individuo.

El genoma es estático e inflexible.

Solo puede ser alterado por factores
de carácter violento como, radiación
nuclear, o bien por un largo proceso
evolutivo, que exige siglos y milenios,
para generar cambios en la secuencia
genética.
El ambiente que rodea al individuo,
es altamente variable y dinámico.
El genoma es la colección completa de

ADN de un organismo que hace de cada
uno algo único.
La secuencia de sus nucleótidos
contiene un código que, una vez
expresado, codifica los productos
funcionales (ARN no codificantes y proteínas)
que, junto con el resto de estructuras
celulares, llevan a cabo una variedad de
funciones celulares.
El ADN y las proteínas asociadas

poseen unas marcas químicas que
confieren a las fibras cromatínicas una
configuración bioquímica y espacial,
el epigenoma, responsable de la
activación o desactivación de genes y,
por ende, del control de la funcionalidad
en células específicas sin modificar la
secuencia del ADN.

“Hay que luchar contra el
determinismo genético.
El genoma nos da una
tendencia a ser de cierta
manera, pero es cómo
vivimos lo que hace que
seamos de determinada
manera“
Manuel Esteller
Director de Epigenética del Centro Nacional
de Investigaciones Oncológicas (Madrid) y
del Instituto Catalán de Oncología
El ADN está compuesto de cuatro

bases, A T G y C. El orden de estas
bases en una cadena de ADN se
llama secuencia, las informaciones
genéticas están codificadas en el
orden preciso de esos pares de bases,
los genes son secuencias de pares de
bases.

La información contenida en los genes

sirve para la producción de proteínas
a través de un proceso de dos etapas,
trascripción y traducción:
la expresión génica.
Cada tipo de célula expresa su
conjunto de genes para asegurar
la función y desarrollo normal.

Los genes
no producen proteínas.

Los genes no producen proteínas.
Dirigen la formación de una molécula

intermedia, denominada ARNm, que
contiene las instrucciones necesarias
para construir la proteína.

Los genes no producen proteínas, sino que dirigen
la formación de una molécula intermedia, de
estructura complementaria, denominada ácido
ribonucleico mensajero (ARNm), que contiene las
instrucciones necesarias para construir la proteína.
Antes de la epigenética, la relación

genes-ambiente era explicada bajo
la visión del determinismo genético.

Antes de la epigenética, la relación

genes-ambiente era explicada bajo
la visión del determinismo genético.
Tanto el desarrollo como el

fenotipo estaban definidos casi
exclusivamente por los genes.

Comienza el siglo XX:
La Genética era considerada la

ciencia de la herencia y la
Embriología la del desarrollo.

Tatum y Beadle en 1941 describen

los genes (ARNm) que codifican las
proteínas y más tarde en 1953
Watson y Crick determinan que la
estructura del ADN es una doble
hélice de direcciones antiparalelas.

Bajo la dirección de James Watson,

con un alto presupuesto y con un
plazo de 15 años, se inició el
proyecto Genoma Humano, y dos
años antes de lo esperado, en 2003,
se presentó finalmente a toda la
comunidad el genoma completo.

El genoma humano es la secuencia de

ADN de un ser humano, conformado por
los 23 pares de cromosomas (22 pares de
autosomas y 1 par de cromosomas
sexuales) y a su vez contiene entre
25.000 y 30.000 genes distintos.
El genoma humano es único, menos
en los gemelos homocigotas y los
organismos clonados.

A pesar de los extraordinarios

avances, la genética clásica por sí
sola NO puede explicar la diversidad
de fenotipos que existen en una
población, ni tampoco puede revelar
por qué……

…. idénticas secuencias de ADN

en gemelos homocigotas o animales
clonados tienen diferentes fenotipos
y diferentes susceptibilidades a
diversas enfermedades.

Surge entonces la era de la

epigenética, área clave de
investigación que combina la
genética y el medioambiente
para direccionar sistemas
biológicos complejos.
Un ejemplo:

La influencia de la epigénesis
Se ha descubierto que las abejas reinas y
sus trabajadoras son clones. A pesar de la
idéntica secuencia de ADN ( =genoma), las
reinas y sus obreras tienen diferentes
comportamientos, morfologías y capacidad
reproductiva.
La diferenciación estriba en que las reinas
han sido aquellas larvas, a diferencia del
resto, alimentadas exclusivamente con jalea
real.
La composición de la jalea causante

de tal efecto se desconoce, pero sus
efectos en gran medida se pueden
imitar al disminuir los niveles de un
solo regulador epigenético, la ADN
metiltransferasa.

El efecto epigenético aportado desde el

ambioma (en el huevo destinado a ser
reina) es determinante para que, (con la
misma secuencia que sus clones), su
fenotipo sea distinto a todos ellos: los
epigenomas resultantes de los tejidos de
la reina difieren de los epigenomas de sus
clones obreras.

El término epigenética fue concebido

por C. Waddington en el año 1939.
Está provocando que se reavive la
confrontación de las dos grandes
teorías biológicas:
Darwin versus Lamarck

Darwin / Lamarck
"Hay cosas peores que quemar libros, una de ellas es no leerlos."

Ray Bradbury (1920-2012), escritor estadounidense

Darwin / Lamarck
12 de febrero de 1809 1 de agosto de 1744
19 de abril de 1882 18 de diciembre de 1829

Lamarck es sin duda el gran

predecesor intelectual de Darwin
y del evolucionismo moderno.
Las ideas centrales de Lamarck

pueden resumirse apretadamente del
modo siguiente:

1- La vida se origina por generación

espontánea.
Esta era una idea ampliamente
aceptada en la época, y solamente fue
descartada mucho después gracias a los
trabajos de Pasteur

2- La vida tiene una tendencia innata a

la perfección.
Este gran impulso vital (élan vital, como
le llamo la literatura vitalista francesa) es
el verdadero motor de la evolución

3- El camino de la evolución es
esencialmente lineal.
Las formas de vida, impulsadas por su
tendencia innata, evolucionan hacia una
creciente perfección a lo largo de una
única senda esencial

4- A esa gran tendencia debe agregarse

la noción de que las distintas formas de
vida pueden detenerse en los distintos
estadíos, o aún desviarse hacia caminos
laterales.
Esto anticipa en cierto sentido la moderna
y darwinista idea de la evolución como
serie de pasos sucesivos, aunque sin duda
fue una noción secundaria para Lamarck.

5- La adaptación de los organismos al

medio se debe, no sólo a su impulso
vital que los empuja hacia una creciente
perfección, sino a un mecanismo
específico de ajuste al medio: la
herencia de los caracteres adquiridos

Las ideas centrales de Darwin sobre la

evolución pueden resumirse de siguiente
modo:
1) Toda la diversidad biológica deriva

de una única forma de vida ancestral, a
partir de la cual la vida evoluciono a lo
largo de múltiples y sucesivas vías
divergentes

2) La evolución puede concebirse como

un proceso de descendencia (de formas
ancestrales a formas derivadas) con
modificación

2) La evolución puede concebirse como

un proceso de descendencia (de formas
ancestrales a formas derivadas) con
modificación

3) La evolución está basada en factores y

procesos puramente mecánicos o
materiales
Entre estos, Darwin aceptó en particular la

herencia de los caracteres adquiridos de
Lamarck.
Rechazó en cambio por la vía de la
omisión, el impulso vital y toda otra forma
de vitalismo Lamarckiano
4) El mecanismo fundamental, aunque

no único, pero el favorito de Darwin a la
hora de explicar la adaptación y diversidad
biológicas, es el de la selección natural
Darwin concibió también el mecanismo

de la selección sexual, que es un caso
particular de selección natural.

5) La evolución es un proceso lento y

gradual
Con frecuencia se dice que

seleccionismo y gradualismo
constituyen la dupla fundamental de
rasgos de la teoría darwinista

En el Origen de las Especies, Darwin

acepta explícitamente el mecanismo de
la herencia de los caracteres adquiridos,
y en menor medida, procesos propuestos
por otros precursores del evolucionismo.
Jamás se preocupó de modificar esta

posición en obras posteriores.

Epigenética
"Cuando las fuerzas se unen,

su eficacia es doble."
Isaac Newton
Epigenética: es el estudio de los cambios

en la función de los genes que son
heredables por mitosis y meiosis, pero
que no conlleva una modificación de la
secuencia del ADN y que pueden ser
reversibles, es decir: variabilidad
genética sin cambios en la secuencia de
nucleótidos.

Es el estudio de los cambios o

modificaciones del código genético
humano que se realizan sin ser
controlados por la secuencia original del
ADN.

Holliday propuso por primera vez en

1987, el posible rol de la epigenética
en la herencia de enfermedades.
Distinguió funciones de los genes en

dos niveles:

1° nivel, en la transmisión del material

genético, generación a generación, lo
que sería el campo de la genética.

1° nivel, en la transmisión del material

genético, generación a generación, lo
que sería el campo de la genética.
2° nivel, cómo ellos funcionan durante el

desarrollo de un organismo desde la
fertilización del óvulo hasta el adulto, lo
que sería el campo de la epigenética.

Los procesos epigenéticos
Estas modificaciones contribuyen

a activar o inhibir los procesos de
transcripción, afectando así el grado
de expresión del ARN mensajero, lo
cual puede influir en el desarrollo de
patologías diversas.

Los procesos epigenéticos
Son modificaciones covalentes por
adición de grupos funcionales
(metilos, acetilos, fosfatos, etc.)
o proteínas (ubiquitina, modificador

relacionado a la ubiquitina «SUMO», etc.)
al ADN o a algunas de sus
proteínas asociadas.

En suma, los genes se activan

y desactivan desde afuera.
Globalmente somos un sistema

diseñado para ser modificado
por la experiencia.

Nucleosomas
Epigenética: La La
ciencia del
acetilación (AC) cambio
relaja la cromatina y
permite la entrada de los factores de
transcripción (FT)
Cromatina inactiva
Promotor Se produce la
Por la acción de las histonas transcripción al ARm
deacetilasa, los factores de
transcripción se separan del
nucleosoma y la cromatina se Cromatina activa
compacta.
Cromatina inactiva
Con el ADN envuelto alrededor de un octámero de proteínas histonas, el nucleosoma juega un papel clave en la
Figure 1. Chromatin.
regulación de la replicación, transcripción y reparación del ADN. Las modificaciones postraduccionales en las
Comprising 146 bp of DNA wrapped around an octamer of histone proteins, the nucleosome plays a key part in
proteínas
regulatinghistonas orquestan
the replication, la apertura
transcription, andderepair
la cromatina
of DNA. para la transcripción
Posttranslational de genes oonelhistone
modifications cierre para el
proteins
silenciamiento de genes.
orchestrate chromatin Se muestran
opening for genealgunas de lasormodificaciones
transcription clave,
closing for gene por ejemplo,
silencing. Some ofacetilación de H3K9 y are
the key modifications
metilación
shown — fordeexample,
H3K4, asociadas con cromatina
H3K9 acetylation abierta
and H3K4 y expresión
methylation, génica, ywith
associated trimetilación de H3K27
open chromatin and ygene
H4K20,
asociada conand
expression, silenciamiento génico.trimethylation,
H3K27 and H4K20 En la regulación e interpretación
associated with genedesilencing.
estas modificaciones postraduccionales
A large array of proteins is
involved inuna
interviene regulating and interpreting
gran variedad these incluidos
de proteínas, posttranslational
lectores,modifications, including readers, writers, and erasers.
escritores y borradores
Mecanismos Epigenéticos
Actualmente la epigenética nos dice:

primero, señal del medio ambiente,
luego proteínas cromosómicas.
Bruce H. Lipton. University of Stanford.

Las modificaciones de la secuencia

del ADN han sido denominadas
clásicamente mutaciones y a las
modificaciones epigenéticas:
epimutaciones.
La programación epigenética define
el estado de expresión de los genes:
estado epigenético.

La programación epigenética puede

ser alterada por diversas condiciones
ambientales que influirán en el fenotipo
de un organismo y su comportamiento.
Así, las epimutaciones al ser influidas

por el ambiente y ser reversibles abren
un amplio campo para intervenciones
de prevención y tratamiento.

Hay tres mecanismos que

controlan la expresión de
los genes a nivel molecular.

Primer mecanismo:
Tempranamente en el desarrollo,
uno de los cromosomas X se inactiva,
mientras el otro permanece activo.
Esto ocurre por procesos de metilación
y demetilación del ADN, los cuales
pueden también ocurrir en la etapa post
mitótica de la célula.

Primer mecanismo:
Esto significa que el estado epigenético
puede ser cambiado sin que haya división
celular o en células que no se dividen.

Segundo mecanismo:
Modificación química de las histonas de
la cromatina por acetilación.
La cromatina puede cambiar en su
densidad y permitir el acceso a los genes y
su expresión, a través de este proceso.

Segundo mecanismo:
La metilación del ADN y la acetilación de las
histonas son procesos que funcionan en
forma coordinada.
Uno de los ejemplos de esta mecanismo
es el proceso de descondensación de
la cromatina y de demetilación del
pronúcleo masculino en el cigoto y su
importancia para el desarrollo.

Tercer mecanismo:
Es el descubrimiento de pequeños ARNs
no codificadores denominado microARNs.
Importantes en la regulación de
activación y silenciamiento de los genes.
Estos funcionan en estrecha relación con la
metilación del ADN y las modificaciones de
la cromatina.

Estos mecanismos están relacionados

con cambios en la estructura de la
cromatina.
La cromatina define por medio de su

estructura la forma espacial, por medio
de la que la información genética, está
organizada dentro de una célula.

La cromatina forja el genoma hacia

una estructura compacta y determinada.
Esta organización específica y compacta

del genoma determina qué sets o series
de genes se encontrarán activados o
desactivados (silenciados).

Que hemos visto hasta aquí???

Uno de los principales mecanismos
epigenéticos son las modificaciones químicas
que son introducidas enzimáticamente en el
ADN (metilaciones) y en histonas (metilaciones,
acetilaciones, fosforilaciones…).
Las histonas son proteínas que regulan la
condensación del ADN dentro del núcleo de la
célula y, en consecuencia, la expresión génica,
pues para que se exprese un determinado gen
la región de ADN donde está ubicado no ha de
estar condensada.
Las modificaciones epigenéticas que sufren

las histonas alteran su afinidad por el ADN
afectando a su condensación y, por lo tanto,
a su capacidad de expresarse.
Las metilaciones en ADN ocurren en los
promotores génicos que son regiones, previas
al inicio de un gen determinado, cuya función
es la regulación de la expresión de este gen.

En general, cuantas más metilaciones tenga

un gen en su promotor más silenciada estará
su expresión.
Dado que nuestra descendencia hereda
nuestros cromosomas (compuestos por
nuestro ADN, histonas y otras proteínas)
estas marcas epigenéticas, así como sus
efectos en la expresión génica, pueden ser
transmitidas a nuestros hijos.

Investigaciones
transgeneracionales
importantes.
"Algunas cosas del pasado pueden desaparecer,

pero otras abren una brecha al futuro."
Mario Benedetti (1920-2009), escritor y poeta uruguayo

Durante los seis meses de la Hambruna

Holandesa de Invierno, entre 1944 y 1945,
alrededor de 20.000 personas murieron de
hambre y unos 4,5 millones más fueron
drásticamente víctimas de la desnutrición.
Entre ellas se encontraban cientos de
mujeres embarazadas que se vieron
obligados a sobrevivir con menos de 900
calorías por día.

Un embargo alimentario impuesto

por el gobierno nazi en Holanda occidental
(área con una elevada densidad de
población y con sus campos fértiles para
uso agroganadero, despoblados por rapiña
enemiga, destruidos o inundados).
A lo que se sumó un invierno inusualmente
riguroso en sus condiciones climáticas.
.

Esto condujo a una población de alrededor

de 20.000 personas a una hambruna
severa.
Las investigaciones que documentaron los
nacimientos de la época y el seguimiento a
largo término de los niños nacidos de
madres que sufrieron tales privaciones
señalaron la presencia en estos de una
serie de alteraciones en el desarrollo y en
la adultez.

Bajo peso al nacer, diabetes, obesidad,

coronariopatías, diversas patologías
oncológicas y presencia de partos en su
descendencia (segunda y tercera
generación) de fetos anormalmente
pequeños.
Claro caso este por cierto, en donde
caracteres adquiridos se transmiten a la
descendencia.

Epigenética y estres
“La psicoterapia es eficaz y produce cambios a largo plazo en el

comportamiento; presumiblemente lo hace mediante el aprendizaje, que
produce cambios en la expresión de genes que alteran el patrón
anatómico de interacciones entre neuronas”. Erik Kandel. Nobel. 2000

El estrés, en el significado más amplio de la

palabra, es inherente a la vida.
Actualmente, sabemos de la existencia de
mecanismos que, actuando a diferentes
niveles, permiten a nuestro cuerpo
reaccionar, cambiar, adaptarse y
evolucionar ante el ambiente que le
rodea. Son los mecanismos epigenéticos.

El estrés agudo y crónico puede causar un

desequilibrio de los circuitos neuronales
que favorece la cognición, la toma de
decisiones, la ansiedad y el estado de
ánimo con el aumento o la disminución de
la expresión de los comportamientos. Este
desequilibrio afecta a la fisiología sistémica
a través de mediadores neuroendócrinos,
autonómicos, inmunes y metabólicos.

Los mecanismos epigenéticos dan forma a

las respuestas ante el estrés a corto plazo
(las que duran unas horas) o a largo plazo
(las que persisten durante meses, años o
toda la vida).
Algunas investigaciones indican incluso que
los cambios epigenéticos podrían afectar a
la generación siguiente.

El conjunto de mecanismos epigenéticos y

su relación con otros procesos regulatorios
de la expresión génica y de respuesta a
estrés es un complejísimo mundo en el que
aún solo hemos arañado la superficie. Cada
vez existen más evidencias en las que el
entorno y nuestro estilo de vida influyen,
directa e indirectamente, en los patrones
epigenéticos.

Se ha observado que factores como

la nutrición, la actividad física, el
tabaquismo, el consumo de alcohol, la
contaminación ambiental e incluso el estrés
psicológico y los cambios de horario
pueden alterar los patrones de metilación.
La alteración de las marcas epigenéticas ya
se han asociado con enfermedades
cardiovasculares, respiratorias,
neurodegenerativas y cáncer.
La alostasis se refiere a los múltiples
procesos neurales y sistémicos adaptativos
que promueven la supervivencia y que se
activan ante experiencias nuevas y
potencialmente amenazadoras.
Los mediadores, son el cortisol y la
adrenalina, el sistema nervioso
parasimpático, hormonas metabólicas, y
citoquinas pro y antiinflamatorias. El cerebro
utiliza mediadores que interactúan para
alterar los circuitos/funciones neuronales.
La carga y sobrecarga alostática hablan de los
grados de severidad de un efecto acumulativo
en el cuerpo y cerebro, que reconocen los
mismos mediadores, cuando se usan en
exceso y se desregulan entre sí (p. Ej.,
demasiado cortisol o inflamación, insuficiente
tono parasimpático, resistencia a la insulina),
particularmente si son sostenidos en el
tiempo.
Los mecanismos celulares y moleculares
epigenéticos producen cambios continuos en
la expresión génica. Por lo tanto, uno no
puede "hacer retroceder el reloj" después de
que una experiencia estresante haya
terminado, y debemos hablar
de "resiliencia" y "recuperación" en lugar
de "reversión". Si bien las alteraciones en la
estructura y función neuronal pueden parecer
“revertidas”, no son las mismas que antes.

desequilibrio de los circuitos neuronales que
favorece la cognición, la toma de decisiones,
la ansiedad y el estado de ánimo con el
aumento o la disminución de la expresión de
los comportamientos. Este desequilibrio
afecta a la fisiología sistémica a través de
mediadores neuroendócrinos, autonómicos,
inmunes y metabólicos.
Los mecanismos celulares y moleculares
epigenéticos producen cambios continuos en
la expresión génica. Por lo tanto, uno no
puede "hacer retroceder el reloj" después de
que una experiencia estresante haya
terminado, y debemos hablar
de "resiliencia" y "recuperación" en lugar
de "reversión". Si bien las alteraciones en la
estructura y función neuronal pueden parecer
“revertidas”, no son las mismas que antes.

desequilibrio de los circuitos neuronales que
favorece la cognición, la toma de decisiones,
la ansiedad y el estado de ánimo con el
aumento o la disminución de la expresión de
los comportamientos. Este desequilibrio
afecta a la fisiología sistémica a través de
mediadores neuroendócrinos, autonómicos,
inmunes y metabólicos.
A corto plazo, como para aumentar la
vigilancia temerosa y la ansiedad en un
entorno amenazador, estos cambios pueden
ser adaptativos; sin embargo, si el peligro
pasa y el estado de comportamiento y los
cambios en los circuitos neuronales se
"atascan", tal mala adaptación puede
necesitar una intervención con una
combinación de terapias farmacológicas y de
comportamiento para "desentenderse", como
es el caso de la ansiedad crónica o los
trastornos depresivos .
Las alteraciones circadianas afectan al
cerebro, así como a la fisiología sistémica, lo
que lleva a la disminución de las dendritas de
la corteza prefrontal y la rigidez cognitiva, así
como a la resistencia a la insulina y la leptina.
Del mismo modo, el sueño deficiente
perjudica el equilibrio parasimpático /
simpático, aumenta la inflamación sistémica
e impide la regulación de la glucosa
Epigenética y cáncer
Cuestionar continuamente, explorar nuevos caminos, no dar nunca

nada por sentado y tener distintos puntos de vista requiere ser
imaginativo, pero es la clave del avance científico.
Albert Einstein.

La génesis de un tumor, es un proceso

progresivo complejo y multifactorial de la
transformación de células normales en
células malignas, se caracteriza por la
acumulación de múltiples fenotipos
hereditarios específicos de cáncer
provocados por eventos mutacionales y/o
no mutaciones (epigenética).

Muchos procesos celulares, incluyendo la

expresión de genes y la replicación del ADN, a
menudo se rigen por mecanismos que entran en
la categoría de “la genética clásica”. Esto
significa generalmente que son controlados por
elementos tales como promotores,
potenciadores, o sitios de unión para proteínas
represoras, que están presentes o ausentes en
la secuencia de ADN.

Un ejemplo de este tipo de

regulación es el control de la
expresión de un oncogen.

En células normales (no cancerosas), este

gen no se expresa. Sin embargo, en una
célula cancerosa, este gen podría haber
adquirido una mutación, que es un cambio
en la secuencia de ADN, que permite que
el oncogen se exprese, y por lo tanto,
pueden contribuir a la progresión del
cáncer.

Las alteraciones epigenéticas y genéticas

son consideradas como 2 mecanismos
independientes que participan en la
carcinogénesis.
La secuenciación completa del exoma de
varios tipos de cáncer ha dado como
resultado el inesperado
descubrimiento de muchas mutaciones,
que inactivan a los genes que controlan el
epigenoma.
Estas mutaciones tienen la capacidad de

alterar los patrones de metilación del ADN,
modificar las histonas y reubicar a los
nucleosomas.
La alteración genética del epigenoma
contribuye al cáncer al igual que el
proceso epigenético puede causar
mutaciones puntuales y desactivar los
mecanismos de reparación del ADN.

Esta interferencia entre el genoma y

el epigenoma abre nuevas
posibilidades para la terapia contra
el cáncer.

Las modificaciones de las histonas son

mecanismos epigenéticos que regulan la
expresión de genes y cuando están
desequilibrados conducen al cáncer. Las
histonas ya no son consideradas como
proteínas simples de “embalaje de ADN”,
ya que ellas están sujetas a un gran
número de modificaciones
postraduccionales incluyendo:

Acetilación, metilación, fosforilación,

ubiquitinación, sumoilación (modificación
postraduccional implicada en diversos
procesos celulares, tales como el transporte
nuclear citosólico, la regulación
transcripcional, la apoptosis, la estabilidad de
proteínas, respuesta a estrés, y la progresión a
través del ciclo celular), ribosilación de ADP,
deiminación (citrulinación) e isomerización
de la prolina.

Los cambios en la metilación clínicamente

relevantes son conocidos en cánceres
humanos comunes tales como de cuello
uterino, próstata, mama, colon, vejiga,
estómago y pulmón. La metilación
diferencial puede tener un papel central en
el desarrollo y el resultado de la mayoría de
los tumores malignos humanos

El advenimiento de la secuenciación
profunda representa una gran promesa
para epigenómica, con herramientas
bioinformáticas listas para revelar un
gran número de nuevos objetivos para el
pronóstico y la intervención terapéutica.

Alteraciones epigenéticas, tales como

modificaciones en los patrones de
metilación del ADN y modificaciones
postraduccionales de las colas de las
histonas, son fácilmente reversibles por
“fármacos” epigenéticos tales como
inhibidores de transferasas e inhibidores
desacetilasas de histonas.

La terapia epigenética tiene su futuro

asegurado contra los tumores sólidos.
Esta posibilidad se basa en la eficacia
clínica de los medicamentos existentes en
el tratamiento de neoplasias
hematopoyéticas, junto con nuevos datos
prometedores de los estudios preclínicos y
clínicos que examinan estos agentes en
los tumores sólidos.

Epigenética Prenatal
La ciencia es la progresiva aproximación del hombre al mundo real.

Max Planck. Nobel. 1918

Hay ventanas epigenéticas,

donde hay un aumento de la
susceptibilidad a cambios en el
epigenoma, como ser la época
fetal y posnatal.

Los primeros estudios han mostrado la

asociación entre la calidad de la vida
familiar –vínculo materno– y el desarrollo
de diferencias individuales en el
comportamiento y en la presencia de
enfermedades crónicas a lo largo de
la vida como respuestas alteradas al
estrés.

Los procesos epigenéticos tienen

ciertas características como:
- capacidad para transmisión de
memoria celular o heredabilidad
transgeneracional
- interacción en la diferenciación
espacial y temporal de las células
totipotenciales

La placenta, es influenciada por

hábitos alimentarios, sean restrictivos
o no, lo cual modifican negativamente
su actividad endócrina y metabólica.

La placenta, es influenciada por

hábitos alimentarios, sean restrictivos
o no, lo cual modifican negativamente
su actividad endócrina y metabólica.

Esta disfunción, es el primer paso

para el desarrollo de patología
placentaria o a futuro de las
Enfermedades Crónicas
No Transmisibles

Epigenética Prenatal
Comentario final
Gran parte de las dificultades por las que atraviesa el mundo se deben a que los
ignorantes están completamente seguros y los inteligentes llenos de dudas.
Sir Bertrand Russell. Nobel. 1950

La epigenética tendrá un rol
fundamental en la comprensión de los
procesos de programación fetal, la
génesis del cáncer, la diferenciación
celular, el porqué de las diferencias
entre gemelos monocigóticos y el
desarrollo de las ECNT, sobre todo
cuando se relaciona e interactúa con
el medioambiente, el estrés y la
dieta.
En definitiva, la epigenética (es un
conjunto de mecanismos activos de
adaptación ante una perturbación en
el entorno con efectos a largo plazo y
heredables.
La alteración de estos mecanismos
puede producir trastornos fisiológicos
que, en algunos casos, podríamos
transmitir a nuestra descendencia.

Está demostrado que el estilo de
vida deja huella en nuestros genes:
patrones epigenéticos.
Los malos hábitos alteran nuestras
marcas epigenéticas, pero la
reversibilidad de las modificaciones
epigenéticas nos indica la importancia
de eliminar estos hábitos de nuestro
estilo de vida para revertir, en parte,
los efectos negativos fisiológicos
causados por dichas modificaciones.
Por lo tanto, el medio ambiente, la
nutrición, nivel de estrés, hábitos
y estilo de vida y los factores
psico-sociales en que un individuo
se cría y se forma podrían
potencialmente modificar nuestro
epigenoma. Ejemplo:

Curso P.I.N.E.
Mariano Grilli
Doctor en Ciencias Médicas U.N.L.P.
Profesor Libre de Ginecología.
Facultad de Ciencias Médicas. U.N.L.P.
Director Científico del Instituto de Ginecología de Mar del Plata


Clase 3 Epigenetica PDF

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Epigenética:

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"Tan sólo por la educación puede el hombre llegar a ser hombre.

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La genética es la rama de las

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William Bateson, gran defensor del

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La genética nos ayuda a comprender la

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Un genoma es el set completo del

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“Por arriba” del genoma.

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que - donde hacer

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El epigenoma funciona como un

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El genoma es estático e inflexible.

El genoma es la colección completa de

El ADN y las proteínas asociadas

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El ADN está compuesto de cuatro

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La información contenida en los genes

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Los genes no producen proteínas.

Dirigen la formación de una molécula

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Antes de la epigenética, la relación

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Antes de la epigenética, la relación

Tanto el desarrollo como el

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Comienza el siglo XX:

La Genética era considerada la

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Tatum y Beadle en 1941 describen

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Bajo la dirección de James Watson,

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El genoma humano es la secuencia de

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A pesar de los extraordinarios

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…. idénticas secuencias de ADN

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Surge entonces la era de la

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La composición de la jalea causante

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El efecto epigenético aportado desde el

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El término epigenética fue concebido

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"Hay cosas peores que quemar libros, una de ellas es no leerlos."

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Lamarck es sin duda el gran

Las ideas centrales de Lamarck

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