EL CICLO CELULAR

teoría celular fue extensamente aceptada entre los biólogos de la década de 1860, quedó
una gran confusión acerca de cómo se reproducían las células. La mayoría de los
defensores de la teoría celular creía que las nuevas células surgían de las células
preexistentes por un proceso que se parecía al crecimiento de cristales minerales. Sin
embargo, Rudolf Virchow propuso que las nuevas células provenían de la división de
células preexistentes, es decir, la división celular. En los últimos años del siglo XIX,
meticulosas observaciones al microscopio de nuevos individuos en desarrollo, o em-
briones, confirmaron la hipótesis de Virchow.
Estos primeros estudios revelaron dos formas fundamentalmente diferentes de división
nuclear previa a la división celular. En animales, un tipo de división celular lleva a la
producción de los espermatozoides y los óvulos, y el otro tipo de división nuclear lleva
a la formación de todos los demás tipos celulares. Los espermatozoides y los óvulos son
células reproductoras masculinas y femeninas, llamadas gametos; todos los demás tipos
se conocen como células somáticas.

Durante el tipo de división nuclear que lleva a la produc- ción de espermatozoides y

óvulos, la cantidad de material he- reditario encontrado en el núcleo de la célula
parental se re- duce a la mitad. Como resultado, las células hijas que se transforman en
espermatozoides y óvulos no contienen el mismo material genético que la célula
parental. Este tipo de división nuclear se llama meiosis.
Cuando se forman las nuevas células somáticas en eucariotas, la cantidad de material
hereditario en la célula original y las células hijas sigue siendo constante. La mitosis es
una di- visión del material genético que produce células hijas que son genéticamente
idénticas a su célula parental. La mitosis se suele acompañar normalmente de la
citocinesis, la división del citoplasma en dos células hijas.
Todo junto, la mitosis y la citocinesis son los procesos responsables de tres sucesos
clave en los eucariotas pluricelulares.
1. Crecimiento: El ancestro de trillones de células genética- mente idénticas que forma
tu cuerpo puede ser rastreado a través de una serie de divisiones mitóticas hasta llegar a
un único óvulo fecundado, el resultado de la unión de un espermatozoide y un óvulo de
tus padres.
2. Curación: de heridas Cuando sufres un rasguño o un corte, las células que reparan tu
piel y curan la herida se generan mediante mitosis y citocinesis.
3. Reproducción: Cuando las levaduras aumentan enorme- mente su número en la masa
del pan o en un tanque de cer- veza, se están reproduciendo por mitosis y citocinesis. En
ambas especies, unicelular y pluricelular, la mitosis seguida de citocinesis es la base de
la reproducción asexual. La re- producción asexual da lugar a descendencia que es
genéti- camente idéntica al individuo parental.
MITOSIS Y CICLO CELULAR
Durante el estudio de la división celular, los biólogos del siglo XIX descubrieron que
ciertos colorantes químicos mostraban estructuras filiformes visibles en el núcleo de
células Eucariotas en división. En 1879 Walther Flemming continuó este des-
cubrimiento documentando cómo las estructuras filiformes en embriones de salamandra
iban cambiando conforme la célula se dividía.
Justo después de que Flemming realizara ese descubrimiento, se reportaron
observaciones similares para el gusano Ascaris. En 1888 Wilhelm Waldeyer acuñó el
término cromosoma para referirse a las estructuras filiformes observadas durante la
división celular. Los cromosomas están formados en parte por ácido
desoxirribonucleico (DNA). Más específicamente, un cromosoma consiste en una única
y larga doble hélice de DNA que está envuelta por proteínas de una manera altamente
organizada.

Un gen es un segmento de DNA que codifica para una proteína en particular o ácido
ribonucleico (RNA) pre- sente en la célula. Observando cómo se mueven los cromoso-
mas durante la mitosis, los biólogos se dieron cuenta de que el propósito de la mitosis
era distribuir el material genético de la célula parental a las células hijas durante la
división celular. Previamente a la mitosis, cada cromosoma es copiado. Cuando
comienza la mitosis, los cromosomas, además, pasan de formas fibrosas, delgadas y
alargadas a estructuras com- pactas que pueden moverse por la célula de forma
eficiente. Durante el desarrollo de la mitosis, las copias de los cromoso- mas se
distribuyen a cada una de las dos células hijas.
FASE M E INTERFASE
Cuando los primeros investigadores estudiaron el destino de los cromosomas durante la
división celular, se dieron cuenta de que incluso las plantas de crecimiento rápido y las
células animales no se dividían continuamente. Por el contrario, las células en
crecimiento pasaban por una fase de división llamada fase mitótica (o M) y una fase de
no división llamada interfase. Los cromosomas pueden ser teñidos y observados al
microscopio óptico solo durante la fase M, cuando se condensan en estructuras
compactas.

EL DESCUBRIMIENTO DEL CICLO CELULAR

La pregunta de cuándo son copiados los cromosomas no se resolvió hasta los primeros
años de la década de 1950, cuando se dispuso de isótopos radioactivos. Para estudiar la
hipótesis de cuál es el momento de la replicación cromosómica, los investigadores
expusieron las células en crecimiento a un isótopo radioactivo que sería incorporado en
el DNA conforme éste estuviera siendo sintetizado. Los componentes específicos
utilizados fueron el fósforo o la timidina radioactivos. El fósforo es un componente de
los desoxirribonucleótidos como la timidina, y los desoxirribonucleótidos son
componentes del DNA (véase el Capítulo 4). La idea era marcar el DNA cuando los
cromosomas estuvieran siendo copiados, y después lavar cualquier isótopo radioactivo
que no se hubiera incorporado.
Para describir la alternancia normal entre la fase M y la interfase, Howard y Pelc
comenzaron a referirse a ello como ciclo celular. El ciclo celular es la secuencia
ordenada de eventos que ocurren desde la formación de una célula eucariota, pasando
por la duplicación de sus cromosomas hasta el momento en que sufre su propia división.
Durante el ciclo tienen lugar dos sucesos clave: la replicación, o copia del material
hereditario en los cromosomas, y el reparto de los cromosomas duplicados a las dos
células hijas durante la fase M. El material hereditario se duplica, con una copia que va
a cada célula hija durante la mitosis. Como resultado, las células hijas contienen
información genética idéntica a la de la célula parental.
EL DESCUBRIMIENTO DE LAS FASES GAP
Howard y Pelc, junto con investigadores de otros laboratorios, continuaron estos
primeros resultados preguntándose cuánto duraba la fase S. Los científicos emplearon la
siguiente estrategia experimental para responder a esta pregunta: exponían a las células
en crecimiento a fósforo o timidina radioactiva y a continuación esperaban varios lapsos
de tiempo antes de mirar las células.
continuación analizaron las células marcadas dos horas después del final del marcaje,
luego cuatro horas después del marcaje, seis horas después del marcaje, etc. Cuando
sacaron la gráfica del porcentaje de células marcadas que estaban sufriendo mitosis
respecto al tiempo de exposición, obtuvieron el resultado indicado. Las células que estos
investigadores estaban estudiando tardaban 24 horas en completar un ciclo celular. Sin
embargo, las células no se dividían simultáneamente; en cualquier momento, las células
de una muestra se encontraban en diferentes momentos de la interfase y la fase M. Así
pues, la clave para interpretar es darse cuenta de que cuando el pulso terminaba, algunas
células debían haber acabado de completar la fase S. Si habían entrado en la fase M
inmediata- mente, algunas células marcadas en fase M debían haber estado presentes
justo después de terminar el pulso. Pero, en su lugar, no aparecían células marcadas en
división hasta cerca de cuatro horas. El brusco intervalo de tiempo de cuatro horas entre
el final del pulso y la aparición del primer núcleo mitótico marcado corresponde al lapso
de tiempo que tiene lugar desde el final de la fase S al comienzo de la fase M.
Este intervalo representa el periodo en el que la replicación cromosómica se completa
pero la mitosis no ha comenzado todavía. Este intervalo en el ciclo celular viene a ser
llamado fase G2, por segundo gap, o intervalo. Fue considerado segundo intervalo
porque los datos indicaban que existía otro. Por lógica, date cuenta de que en los
núcleos marcados sufriendo mitosis se observan durante un periodo de entre seis y ocho
horas. Debido a que todas estas células tenían que estar en algún lugar de la fase S la
timidina radioactiva estaba disponible, es lógico concluir que la fase S dura de seis a
ocho horas. Sin embargo, cuando el tiempo de duración de las fases S, G2 y M es
añadido y comparado con las 24 horas que tardan estas células en completar un ciclo
celular, hay una discrepancia de siete a nueve horas.
¿Cómo tiene lugar la mitosis?
Las primeras observaciones de la división celular se centraron en el destino de los
cromosomas de la célula parental. Debido a primeras observaciones de la división
celular se centraron en el destino de los cromosomas de la célula parental.
SUCESOS EN LA MITOSIS
El primer dibujo muestra los cromosomas encontrados en una hipotética célula de una
planta o un animal. El número de cromosomas en cada célula varía ampliamente entre
especies. Ambos, humanos y plantas de patata, tienen un total de 46 cromosomas en
cada célula; la planta de maíz tiene 20, los perros tienen 66 y las moscas de la fruta
tienen 8. Los cromosomas eucariotas normalmente existen como hebras filiformes
extremadamente largas formadas por DNA asociado con las proteínas globulares
llamadas histonas. En eucariotas, el material DNA-proteína se llama cromatina. El
segundo muestra cromosomas que han sido copiados previamente a la mitosis. Cada una
de las copias de DNA en un cromosoma replicado se llama cromátida. Las dos
cromátidas están unidas a lo largo de toda su longitud, así como en una región
especializada del cromosoma llamada centrómero.
Las cromátidas hermanas representan copias exactas de la misma información genética.
Cada cromátida contiene una larga doble hélice de DNA. Al comienzo de la fase M,
cada cromosoma consiste en dos cromátidas hermanas que están unidas la una a la otra
por el centrómero.
El dibujo final de la Figura muestra que durante la mitosis, las dos cromátidas hermanas
se separan para formar cromosomas independientes, y una copia de cada cromosoma va
a cada una de las dos células hijas. Como resultado, cada célula hija recibe una copia de
la información genética que está contenida en cada cromosoma. Cada célula hija acaba
exactamente con la misma dotación de cromosomas que la célula parental tenía
previamente a la replicación, y así cada célula hija recibe la misma información
genética.
Algunos estudiantes utilizan la regla nemotécnica IPPMAT para recordar que la
interfase viene seguida de las sub fases mitóticas profase, prometafase, metafase,
anafase y telofase.

Prometafase: Una vez que los cromosomas se han condensado, el nucleolo desaparece
y la membrana nuclear se fragmenta. Después de que la membrana nuclear se haya
desintegrado, las fibras del huso de cada huso mitótico se unen a una de las dos
cromátidas hermanas de cada cromosoma. Estos sucesos ocurren durante la prometafase
Metafase: Durante la metafase, los centrosomas en animales completan su migración a
los polos opuestos de la célula. En todos los grupos, los microtúbulos del cinetocoro
acaban moviendo los cromosomas a la mitad de la célula. Cuando la metafase se
termina, los cromosomas están alineados a lo largo del plano imaginario llamado placa
metafásica. En este punto, la formación del huso mitótico se completa. Cada cromátida
se une a las fibras del huso que discurren desde su cinetocoro a uno de los dos polos de
la célula. Cada cromosoma es sostenido por las fibras del cinetocoro alcanzando los
polos opuestos y ejerciendo la misma cantidad de tensión o arrastre. Está ocurriendo un
juego de tira y afloja, con las fibras del huso del cinetocoro tirando de cada cromosoma
en direcciones opuestas.
Anafase: Al comienzo de la anafase, los centrómeros que están manteniendo las
cromátidas hermanas juntas se separan. Debido a que se encuentran bajo tensión, las
cromátidas hermanas son separadas por igual para crear cromosomas independientes.
Las fibras del huso del cinetocoro comienzan entonces a acortarse. Conforme lo hacen,
las proteínas motoras arrastran a los cromosomas a los polos opuestos de la célula. Los
dos polos de la célula son también alejados el uno del otro por las proteínas motoras
asociadas con los microtúbulos, que no se encuentran unidos a los cromosomas.
Telofase: Durante la telofase, una membrana nuclear comienza a formarse alrededor de
cada juego de cromosomas. El huso mitótico se desintegra, y los cromosomas empiezan
a des condensarse. La mitosis se completa una vez que los dos núcleos independientes
se han formado.
Citocinesis
Antes de la aparición de la fase M, las mitocondrias, los lisosomas, los cloroplastos y
otras organelas se han replicado, y el resto del contenido celular ha crecido. Durante la
citocinesis, el citoplasma se divide para formar dos células hijas, cada una con su propio
núcleo y su juego completo de organelas. La citocinesis ocurre normalmente justo
después de la mitosis.

En animales, hongos y mohos, la citocinesis comienza con la formación del surco de

división. El surco aparece debido a que un anillo de filamentos de actina se forma justo
en el interior de la membrana plasmática, en un plano que divide a la célula en dos. Una
proteína motora llamada miosina se une a estos filamentos de actina. Cuando la miosina
une ATP o ADP, parte de la proteína se mueve de forma que permite que los filamentos
de actina se deslicen. Conforme la miosina se desplaza, el anillo de filamentos de actina
del interior de la membrana plasmática se contrae en tamaño y se estrecha. Debido a que
el anillo se encuentra unido a la membrana plasmática, la contracción empuja a la
membrana con él. Como resultado, la membrana plasmática se introduce hacia dentro.
Los filamentos de actina y miosina continúan deslizándose el uno sobre el otro,
estrechando aún más el anillo, hasta que la membrana original se divide en dos y la
división celular se ha completado.

¿Cómo se mueven los cromosomas durante la mitosis? Para comprender cómo se

separan las cromátidas hermanas y cómo migran hacia las células hijas, los biólogos se
han centrado en el entendimiento de cómo funcionan las fibras del huso.
Fuerzas del huso mitótico Las fibras del huso están compuestas por microtúbulos. Los
microtúbulos están formados por dímeros de a-tubulina y b-tubulina, que la longitud de
un microtúbulo está determinada por el número de dímeros de tubulina que contiene,
que los microtúbulos son asimétricos y los microtúbulos crecen por su extremo. Durante
la mitosis, las fibras del huso crecen del centro organizador de microtúbulos hasta que
su extremo se une al cinetocoro.

Estas proteínas motoras están pensadas para unirse a las fibras de la corona del
cinetocoro y ser capaces de por debajo de los microtúbulos. Esta observación sugiere
que el mecanismo del movimiento cromosómico es reminiscente de la forma en que la
quinesina se mueve por los microtúbulos durante el transporte vesicular o la dineína lo
hace por debajo de los dobletes de microtúbulos en los flagelos.
Los esfuerzos para comprender la estructura y el movimiento del huso llevan a la
frontera de la investigación sobre la mitosis. Habiendo explorado cómo se desarrolla el
proceso, nos centraremos en cómo es controlado.
CONTROL DEL CICLO CELULAR
Aunque los eventos de la mitosis son virtualmente idénticos en todas las células
eucariotas, otros aspectos del ciclo celular son variables. Por ejemplo, la longitud del
ciclo celular puede variar entre diferentes tipos celulares, incluso en el mismo individuo.
En humanos, las células intestinales se dividen rutinariamente más de dos veces al día
para renovar el tejido que se pierde durante la digestión; fibras nerviosas maduras
humanas y células musculares no se dividen nada. La mayoría de estas diferencias son
debidas a la variación en la duración de la fase G1. En células de división rápida, G1
está esencialmente eliminado. Por el contrario, la mayoría de células que no se dividen
se mantienen en G1. Los científicos definen este estado de reclusión como estado G0, o
simplemente «G cero». Las células que están en G0 salen del ciclo celular y son
referidas a veces como postmitóticas. Las neuronas, las células musculares y otros
muchos tipos celulares entran en el G0 una vez que han madurado. La tasa de división
celular puede también variar en res- puesta a cambios en las condiciones.
El descubrimiento de las moléculas reguladoras del ciclo celular
La primera evidencia sólida de las moléculas de control del ciclo celular se hizo visible
en la década de 1970, cuando los investigadores publicaron los resultados de
experimentos de fusión de parejas de células de mamíferos que estaban creciendo en
cultivo. En la presencia de ciertos químicos, virus o descargas eléctricas, las membranas
de las dos células que estaban creciendo en cultivo pueden fusionarse, creando una sola
célula con dos núcleos.
Puntos de control del ciclo celular
El MPF es solo uno de los múltiples complejos proteicos implicados en la regulación
del ciclo celular. Por ejemplo, una ci- clina y una quinasa diferentes están implicadas en
la activación del paso de la fase G1 a la fase S, y diversas proteínas reguladoras están
implicadas en el mantenimiento del estado G0 de las células quiescentes. Una compleja
variedad de molé- culas reguladoras se encuentra involucrada en el mantenimiento de
las células en determinados estados, o bien estimulando el paso a la siguiente fase.
Hay tres puntos de control diferentes durante las cuatro fases del ciclo celular. En
efecto, las interacciones entre moléculas reguladoras en cada punto de control permiten
a la célula si procede dividirse. Si estas moléculas reguladoras son defectuosas, el punto
de control puede fallar. Como resultado, las células pueden empezar a crecer de una
forma descontrolada.
El mensaje general aquí es que los componentes del punto de control G1 tienen la
misma función: asegurar que la célula esté sana y pueda replicar su DNA y dividirse. El
segundo punto de control ocurre después de la fase S, en el límite entre las fases G2 y
M. Específicamente, las células se detienen en el punto de control G2 si la replicación
cromosómica no se ha completado correctamente o si el DNA está dañado. Debido a
que el MPF es la señal clave activadora de la aparición de la fase M, los investigadores
no se sorprendieron al encontrar que estaba implicado en el punto de control G2.
Aunque queda mucho por aprender, los datos sugieren que si el DNA es dañado o si los
cromosomas no se replican correctamente, queda bloqueada la desfosforilación y
activación de MPF. Cuando el MPF no es activado, las células continúan en fase G2.
Algunos datos indican que las células en este punto de control pueden responder
también a señales de otras células y a señales internas en relación con su tamaño. El
punto de control final ocurre durante la mitosis. Si no todos los cromosomas están
unidos correctamente al huso mitótico, la fase M se detiene en metafase.
Cáncer: división celular fuera de control
Pocas enfermedades inspiran más miedo que el cáncer. El miedo nace de la dificultad
para tratar muchas formas de cáncer, la naturaleza potencialmente fatal de muchos
cánceres, y su alta frecuencia. La mayoría de nosotros conoce a alguien que ha sufrido
algún tipo de cáncer, y la mayoría también conoce a alguien que ha fallecido a
consecuencia de la enferme- dad. De acuerdo con la Sociedad Americana del Cáncer, un
50 por ciento de los hombres y un 33 por ciento de las mujeres, ambos estadounidenses,
desarrollarán cáncer durante el trans- curso de su vida. En EE.UU., uno de cada cuatro
fallecimientos es por cáncer. Se trata de la segunda causa de muerte, su- perada solo por
las enfermedades cardiacas. Cáncer es un término general para la enfermedad causada
por células que están creciendo de una manera descontrolada, que invaden tejidos
cercanos y se extienden a otros lugares del cuerpo. Las células cancerígenas causan
enfermedad debido a que emplean nutrientes y espacio que necesitan las células
normales e interrumpen la función de los tejidos normales.

Propiedades de las células cancerígenas Incluso cuando una sola célula de un organismo
pluricelular comienza a dividirse de una manera descontrolada, se origina una masa de
células llamada tumor. Por ejemplo, la mayoría de células en el cerebro humano adulto
no se divide. Pero si una sola neurona anormal comienza una división descontrolada, el
tumor en crecimiento que resulta puede interrumpir la función cerebral. ¿Qué se puede
hacer? Si el tumor puede ser extraído sin dañar el órgano afectado, se podría curar. Esta
es la razón por la que la extracción quirúrgica del tumor es normalmente el primer paso
en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, a menudo, la cirugía no cura el cáncer, ¿por
qué? Además de crecer rápidamente, las células cancerígenas son invasivas, es decir,
son capaces de extenderse por todo el cuerpo por medio de los vasos linfáticos, que
recogen el exceso de fluido de los tejidos y lo devuelven al flujo sanguíneo, o por medio
del propio flujo sanguíneo. La invasividad es una característica que define un tumor
maligno Las masas de células no invasivas son no cancerígenas y dan lugar a tumores
benignos.
Cáncer es una familia de enfermedades
Uno de los más amplios mensajes revelados por la investigación de p53, Rb y otras
moléculas involucradas en la detención del crecimiento celular es que una gran variedad
de defectos puede llevar al fallo del punto de control de G1 y al desarrollo de cáncer.
Debido a que muchas proteínas son esenciales para el punto de control G1, muchos
defectos diferentes pueden hacer que falle este punto de control. Además, los
investigadores se dan cuenta ahora de que raras veces el cáncer se debe a un solo
defecto. La mayoría de los cánceres se desarrolla sola- mente después de que varios
genes hayan sido dañados. El daño combinado es entonces suficiente para romper el
control del ciclo celular e inducir un crecimiento descontrolado y metástasis. Cada tipo
de cáncer se debe a una única combinación de errores. Visto de otro modo, el cáncer
puede ser causado por cientos, si no miles de defectos diferentes.