Depres I On Trastorn o Bipolar

Tercera Edición
Psicofarmacología Esencial de Stahl
Depresión y
Trastorno Bipolar
Stephen M. Stahl
Profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad de California en San Diego, California, EE. UU.,
y Experto invitado de honor de la Universidad de Cambridge, Reino Unido
Tercera Edición
Depresión y
Trastorno Bipolar
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Stephen M. Stahl
Profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad de California en San Diego, California, EE. UU., y Experto
invitado de honor de la Universidad de Cambridge, Reino Unido
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Depresión y trastorno bipolar
La exitosa obra La psicofarmacología esencial de Stahl –ahora totalmente revisada y actuali-

zada– mantiene su posición como fuente de información preeminente en su campo. Esta
tercera edición de Depresión y trastorno bipolar está extraída de los capítulos revisados de La
psicofarmacología esencial de Stahl para crear un recurso de lectura obligada para todos los clí-
nicos dedicados al tratamiento de la depresión y el trastorno bipolar. Este libro claro y con-
ciso ofrece una lectura sencilla tanto para los profesionales que ya ejercen, como los para los
estudiantes que aprenden los mecanismos de las reacciones farmacológicas.
Stephen M. Stahl es profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad de California, en

San Diego. Ha llevado a cabo numerosos proyectos de investigación que han obtenido el
reconocimiento del National Institute of Mental Health, la Veterans Administration y la
industria farmacéutica. Autor de más de 350 artículos y capítulos, el Dr. Stahl goza de una
destacada aceptación internacional como clínico, investigador y docente de psiquiatría
especializado en psicofarmacología.
Depresión y
trastorno bipolar
La psicofarmacología
esencial de Stahl
Tercera edición
Stephen M. Stahl
Universidad de California en San Diego
Ilustraciones de
Nancy Muntner
Asistente editorial:
Meghan M. Grady
Se ha realizado un esfuerzo en preparar este libro para proporcionar una información precisa
y actualizada que esté de acuerdo con la práctica y estándares aceptados en el momento de su
publicación. Aunque algunos ejemplos están tomados de casos reales, se ha hecho un esfuerzo para
enmascarar la identidad de los sujetos implicados. Así mismo, el autor, los editores y la casa editorial no
pueden asegurar que la información contenida esté totalmente libre de error, no, al menos,
porque los estándares clínicos están continuamente cambiando por la investigación y la regulación.
El autor, los editores y la casa editorial se excluyen de toda responsabilidad por daños directos
o indirectos resultantes por el uso de la información contenida en este libro. Se estimula
encarecidamente a los lectores que presten especial atención a la información proporcionada
por los fabricantes de cualquier fármaco o equipo que ellos piensen utilizar.
Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cambridge, Inglaterra.

CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS
Cambridge, New York, Melbourne, Madrid, Cape Town, Singapore, São Paulo, Delhi
Título original: Depression and bipolar disorder: Stahl’s essential psychopharmacology, 3rd edition/
Stephen M. Stahl; with illustrations by Nancy Muntner.
ISBN: 978-0-521-71412-9
© Stephen M. Stahl 2008
Esta publicación tiene copyright. Está sujeta a licencia y no se puede reproducir ninguna parte de la
obra sin el permiso escrito de Cambridge University Press.
Tercera edición publicada en inglés por Cambridge University Press en 2008.
Edición española de
Isabel Colbrand, 10-12

28050 Madrid
Teléf. 91 358 64 78 - Fax: 91 358 99 79
www.grupoaulamedica.com
www.libreriasaulamedica.com
ISBN-13: 978-84-7885-506-3
Depósito Legal: CR: 130-2010
Traducción: Arcadio García de León

Revisión: Dra. Mariana G.ª de León Alvarez
Copyright 2010 edición española de GRUPO AULA MÉDICA, S. L.

Febrero 2010
Todos los derechos reservados
Impreso en España
Dedicado a la memoria de Daniel X. Freedman, mentor, colega y padre científico.
A Cindy, esposa y mejor amiga que me brinda su apoyo incansable.
A Jennifer y Victoria, mis hijas, por su paciencia y comprensión

de las exigencias de la autoría.
Índice
Prefacio a la Tercera edición ix

Información sobre formación médica continuada (CME) xiii
Capítulo 1
Trastornos del humor 1
Capítulo 2
Antidepresivos 59
Capítulo 3
Estabilizadores del humor 215
Lecturas recomendadas 269

Índice terminológico 279
| vii
Prefacio a la Tercera Edición
ste libro es una selección de tres capítulos de la Tercera edición de La psicofarmacología esencial
E de Stahl que se centra exclusivamente en la depresión y el trastorno bipolar y su tratamiento

con los agentes psicofarmacológicos modernos. El conocimiento base de psicofarmacología
para depresión y trastornos bipolares ha conocido una explosión desde la publicación de la segunda
edición de La psicofarmacología esencial de Stahl, y esta Tercera edición pretende recoger esos cambios.
Muchos estiman que los antidepresivos se han convertido en el mercado terapéutico más amplio
y con más profesionales prescriptores en cualquier parte del mundo, y de hecho, en cualquier área de la
medicina. Dado que todas las especialidades prescriben estas medicaciones, existe un profundo interés
en este campo terapéutico, representando en realidad los psiquiatras tan solo una minoría entre los que
las prescriben. El campo terapéutico de la psicofarmacología ocupa la sección individual más amplia
del texto íntegro de la obra, y teniendo en cuenta que muchos lectores estarán interesados en este área
exclusivamente, ofrecemos los tres capítulos sobre depresión, trastornos bipolares, antidepresivos y
estabilizadores del humor como trabajo independiente derivado de la tercera edición del libro de La
psicofarmacología esencial de Stahl.
La psicofarmacología no sólo ha experimentado un increíble crecimiento desde la publicación de
la segunda edición de esta obra, sino que también se ha sometido a un cambio paradigmático funda-
mental, pasando de un enfoque limitado sobre los neurotransmisores y receptores a una atención tam-
bién sobre los circuitos cerebrales, neuroimagen, genética y cascadas de transducción de señal. Esta
Tercera edición busca reflejar la transformación en este campo y en cada uno de los capítulos del pre-
sente libro se incorporan elementos de este cambio paradigmático. En los últimos años se han intro-
ducido gran cantidad de nuevos antidepresivos y estabilizadores del humor y muchos otros se encuen-
tran en fase de ensayo clínico; esta edición se encarga de repasarlos. Estos tres capítulos sobre
trastornos del humor y sus tratamientos han sido ampliamente reorganizados, reescritos e ilustrados,
prácticamente con el doble de figuras en cada capítulo. Sin embargo, lo que no ha cambiado en esta
Tercera edición es el estilo didáctico de las dos anteriores.
La redacción del texto se sitúa intencionalmente en un nivel conceptual más que pragmático e
incluye ideas que son simplificaciones y reglas, sacrificando así la precisión y la discusión de las excep-
ciones de las reglas. Por lo tanto, este no es un texto destinado a los especialistas avanzados en psicofar-
macología. Además, tampoco se basa en referencias de trabajos originales, sino más bien en libros de
texto y revisiones, y solo selecciona algunos trabajos originales; de ahí que se ofrezca una lista limitada
de referencias bibliográficas en cada capítulo. Los lectores interesados en información específica de
prescripción terapéutica sobre el centenar de fármacos psicotrópicos más comunes podrán acceder a
esta información en el libro de texto de acompañamiento, Essential Psychofarmacology Prescriber’s
Guide (Psicofarmacología esencial: Guía de prescripción terapéutica). También está disponible un extracto
| ix
de esta obra centrado exclusivamente en antidepresivos: Essential Psychofarmacology Prescriber’s Guide
of Antidepressives (Psicofarmacología esencial: Guía de prescripción terapéutica de antidepresivos). Los esta-
bilizadores del humor se tratan específicamente en una segunda versión sucinta: Essential Psychofar-
macology of Antipsychotics and Mood Stabilizers (Psicofarmacología esencial: Antipsicóticos y estabilizadores
del humor).
A partir de ahora, ofrecemos la opción de acercarse a la psicofarmacología esencial online en
www.essentialpsych.org. Nos complace anunciar este sitio Web, disponible desde el otoño de 2008. El
acceso a este sitio Web permite la búsqueda dentro de la serie completa de Psicofarmacología esencial
que no sólo incluye esta Tercera edición de La psicofarmacología esencial de StahlPsicofarmacología esen-
cial, sino también el texto Psicofarmacología esencial: Guía de prescripción terapéutica. Este sitio Web es
revisado regularmente y supone por lo tanto una fuente actualizada para los conocimientos sobre los
fundamentos de psicofarmacología entre las publicaciones de las subsiguientes ediciones de estos
libros.
Gran parte de los nuevos contenidos de este texto se basa en conferencias, clases, diapositivas y
artículos actualizados del autor. Muchas de las nuevas ilustraciones se encuentran ahora disponibles
en formato de animación en el sitio Web del Neuroscience Education Institute, al igual que lo están las
conferencias, diapositivas, artículos, créditos de formación médica continuada (CME, por sus siglas
en inglés), tests, certificaciones y otros muchos contenidos. Les invito a explorar esta referencia inter-
activa visitando el sitio Web del Neuroscience Education Institute: www.neiglobal.com. Ahora podrá
acceder a ambos sitios Web si desea contar con un material exhaustivo.
En general, este texto pretende presentar los fundamentos de la psicofarmacología de una forma
simplificada y de fácil lectura, de modo que este material debería servir para preparar al lector de cara a
la consulta de libros de texto más complejos y la literatura profesional. La organización de la informa-
ción aquí contenida también aplica principios de aprendizaje programado para el lector, en concreto la
repetición y la interacción, elementos que han demostrado reforzar la retención.
Así pues, es recomendable que los principiantes en la materia estudien en un primer momento el
texto de principio a fin, revisando sólo los gráficos en color y sus respectivas leyendas. Prácticamente
todo lo que abarca el texto está incluido en los gráficos e iconos. Una vez repasados todos los gráficos
en color de estos capítulos, se recomienda al lector que vuelva al principio del libro y lea todo el texto,
revisando los gráficos al mismo tiempo. Tras completar la lectura del texto, será posible revisar el libro
íntegramente de forma rápida simplemente consultando los distintos gráficos en color. Finalmente,
recordamos que los miembros del Neuroscience Education Institute, pueden utilizar el contenido online
disponible en www.neiglobal.com para conseguir créditos de educación médica continuada para esta
actividad o como referencia interactiva de utilidad. Muchos de los gráficos están animados y se
encuentran disponibles en este sitio Web. Además, es posible buscar temas del campo abarcado en la
serie de libros de Psicofarmacología esencial desde Essential Farmacology Online.
Este mecanismo de empleo de los materiales dará lugar a cierta cantidad de aprendizaje progra-
mado mediante la incorporación de la repetición de elementos, así como la interacción con el aprendizaje
visual por medio de gráficos. Esperamos que los conceptos visuales aprendidos a por medio de gráficos
refuercen conceptos abstractos aprendidos del texto escrito, especialmente para aquellos que consideren
que retienen mejor la información a partir de la visualización de los conceptos que de su lectura.
Para aquellas personas que ya estén familiarizadas con la psicofarmacología, este libro debería
aportar una fácil lectura de principio a fin. Al pasar del texto a los gráficos y viceversa se logrará una
positiva interacción. A partir de la revisión del texto completo, resultará sencillo revisar la integridad
del libro mediante el repaso de los gráficos una vez más. Además, el sitio Web del Neuroscience Educa-
tion Institute expande la experiencia didáctica de la Psicofarmacología esencial, facilitando la bús-
queda rápida de temas concretos desde Essential Farmacology Online.
x | Prefacio a la Tercera Edición

Por otro lado, quienes estén interesados en las actualizaciones específicas introducidas en la Ter-
cera edición, encontrarán en el capítulo de trastorno del humor una ampliación de las descripciones de
los trastornos unipolares y bipolares, que además trata todo el espectro bipolar. Se incluyen secciones
sobre la correspondencia de los síntomas del trastorno presentado con distintos circuitos cerebrales
con un hipotético mal funcionamiento. El capítulo sobre antidepresivos no sólo abarca ampliamente
los nuevos fármacos y varios agentes en fase de ensayo avanzada, sino también los fármacos “antiguos”
(con frecuencia dejados a un lado) que siguen teniendo valor terapéutico pero cuya patente se encuen-
tra caducada y no son promocionados comercialmente. En este capítulo hay nuevas secciones sobre
antidepresivos y la mujer, sobre moduladores trimonoaminérgicos y terapias de estimulación cerebral
que podrían aumentar los antidepresivos, y también una exposición sobre algoritmos en la selección
de antidepresivos “basados en síntomas” para la combinación de antidepresivos en el tratamiento de
síntomas residuales y el logro de la remisión en el trastorno depresivo mayor. El capítulo sobre estabi-
lizadores del humor no sólo explica el mecanismo de acción de los agentes empleados para tratar el
trastorno bipolar, sino también el uso de fármacos en combinaciones para tratar este trastorno.
Asistimos a un momento de suma emoción en el campo de la neurociencia y la salud mental,
donde se están creando fascinantes oportunidades para los clínicos en el empleo de la terapéutica
actual y en la anticipación de futuras medicaciones que posiblemente transformarán el campo de la
psicofarmacología. Les deseo lo mejor en sus primeros pasos dentro del viaje a través de este apasio-
nante campo de la psicofarmacología.
Stephen M. Stahl, MD, PhD
Prefacio a la Tercera Edición | xi

Información sobre formación médica
continuada (CME)
Público objetivo
Esta actividad ha sido diseñada para profesionales de la salud, incluidos psiquiatras, neurólogos,
médicos de atención primaria, farmacéuticos, psicólogos, personal de enfermería y otros dedicados al
tratamiento de pacientes con enfermedades psiquiátricas.
Declaración de necesidad (Statement of Need)

El contenido de esta actividad educativa ha sido determinado mediante una rigurosa evaluación,
incluyendo feedback de la actividad, evaluación experta del cuerpo docente, revisión bibliográfica y
nuevos conocimientos médicos, que revelaron las siguientes necesidades no satisfechas:
■ Las enfermedades psiquiátricas como los trastornos del humor tienen una base neurobiológica
y se tratan fundamentalmente con agentes farmacológicos; la comprensión de cada uno de
éstos, así como la relación entre ellos, es esencial para seleccionar el tratamiento adecuado para
el paciente.
■ El campo de la psicofarmacología ha experimentado un crecimiento increíble; también ha asistido
a un cambio paradigmático mayor, pasando de un enfoque limitado sobre neurotransmisores y
receptores a una atención también sobre circuitos cerebrales, neuroimagen, genética y cascadas de
transducción de señal.
Objetivos didácticos
Al término de la presente actividad, usted debería ser capaz de:
■ Aplicar la evidencia neurobiológica y mecanística a la hora de seleccionar estrategias de trata-
miento para poder adaptar el tratamiento a las necesidades particulares del paciente.
■ Utilizar los nuevos datos científicos para modificar las estrategias de tratamiento existentes y así
mejorar los resultados del paciente en los trastornos del humor.
Acreditación y Declaraciones de designación de créditos

El Neuroscience Education Institute cuenta con la acreditación del Accreditation Council for Continuing
Medical Education para ofrecer educación médica continuada para médicos.
El Neuroscience Education Institute otorga a esta actividad educativa un máximo de 24.0 créditos
dentro de la denominación AMA PRA Category 1 CreditsTM. Los médicos solo deberán reclamar los
créditos de manera acorde con su grado de participación en la actividad.
Trastornos del humor | xiii

Instrucciones de la actividad
Esta actividad de CME se presenta en forma de libro impreso e incorpora un diseño instructivo para
reforzar la retención de la información y los conceptos farmacológicos que se imparten. Se reco-
mienda estudiar las figuras de la actividad desde el principio hasta el final, haciendo lo propio a conti-
nuación con el texto y después, completar los posttests y evaluaciones. El tiempo estimado para com-
pletar esta actividad es de 24 horas.
Instrucciones para Crédito de CME

Para recibir un certificado de Crédito de CME o participación es preciso completar el posttest (pun-
tuando por lo menos un 70% para recibir el crédito) y la evaluación disponible online solo en la direc-
ción http://www.neiglobal.com/ep3. Si usted alcanza una puntuación del 70% o más, podrá imprimir
inmediatamente su certificado. Los no miembros del NEI deberán abonar una tarifa por el posttest
(certificado incluido).
Política de revelación de contenido del NEI

La política del Neuroscience Education Institute es garantizar el equilibrio, independencia, objetividad,
y rigor científico en todas sus actividades educativas. El Neuroscience Education Institute asume la res-
ponsabilidad del contenido, calidad e integridad científica de esta actividad de CME.
Todo cuerpo docente que participe en cualquier actividad educativa promovida por el NEI y
todas aquellas personas en posición de influir o controlar el desarrollo del contenido están sometidas a
la exigencia por parte del NEI de declarar a la audiencia de la actividad cualquier relación financiera o
posibles conflictos de intereses que pudieran afectar directamente a la materia de la actividad. Aunque
los conflictos de intereses potenciales se identifican y se resuelven previamente a la actividad, corres-
ponde en todo caso a la audiencia el determinar la existencia de un posible sesgo por intereses externos
de la exposición o las conclusiones presentadas.
Ni el Neuroscience Education Institute ni Stephen M. Stahl, MD, PhD han recibido fondos algu-
nos ni ayudas para apoyar esta actividad educativa.
Declaraciones individuales de revelación de contenido

Autores/Desarrolladores
Stephen M. Stahl, MD, PhD
Profesor adjunto, Departamento de psiquiatría
Universidad de California, San Diego School of Medicine, San Diego, CA
El Dr. Stahl ha sido consultor, miembro de la junta, o ha participado en el departamento de conferen-
ciantes de las siguientes empresas farmacéuticas en los últimos tres años: Acadia, Alkermes, Amylin,
Asahi Kasei, Astra Zeneca, Avera, Azur, Biovail, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb,
Cephalon, CSC Pharmaceuticals, Cyberonics, Cypress Bioscience, Dainippon, Eli Lilly, Forest, Gla-
xoSmithKline, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Labopharm, Lundbeck, Neurocrine Biosciences, Neu-
roMolecular, Neuronetics, Novartis, Organon, Pamlab, Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis, Sche-
ring-Plough, Sepracor, Shire, SK Corporation, Solvay, Somaxon, Takeda, Tethys, Tetragenix, Vanda
Pharmaceuticals y Wyeth.
Meghan Grady
Director, Desarrollo de contenido
Neuroscience Education Institute, Carlsbad, CA
Ninguna otra relación financiera que declarar.
xiv | Información sobre formación médica continuada (CME)

Personal editorial y de diseño
Nancy Muntner
Director, Ilustraciones médicas
Neuroscience Education Institute, Carlsbad, CA
Ninguna otra relación financiera que declarar.
Las relaciones financieras declaradas han sido revisadas por la Junta de asesoramiento en CME del
Neuroscience Education Institute para resolver cualquier conflicto de intereses potencial. Todos los
miembros del cuerpo docente y el comité de planificación han declarado que sus relaciones financieras
no afectan a su capacidad de presentar contenidos equilibrados y basados en la evidencia para esta
actividad.
Revelación de usos no indicados

Esta actividad educativa puede incluir el planteamiento de usos no indicados y/o de investigación de
agentes que no están aprobados por la FDA. Por favor, consulte la información relativa a la prescrip-
ción del fármaco para obtener información completa sobre los usos indicados.
Exención de responsabilidad
Los participantes tienen la responsabilidad implícita de utilizar la información adquirida a partir de
esta actividad para mejorar los resultados de los pacientes y su propio desarrollo profesional. La infor-
mación presentada en esta actividad educativa no está destinada a servir como pautas para la gestión
de pacientes. Ningún procedimiento, medicación, diagnóstico o tratamiento planteado o sugerido en
esta actividad educativa deberá ser utilizado por los clínicos sin la evaluación del estado de sus pacien-
tes y de las posibles contraindicaciones o peligros derivados del uso, la revisión de cualquier informa-
ción pertinente del fabricante del producto y la comparación con las recomendaciones de otras autori-
dades. Es preciso consultar las referencias básicas y toda la información de prescripción.
Fechas de Publicación/Vencimiento
Fecha de publicación original: marzo de 2008.
Fecha de vencimiento de crédito para CME: vencimiento original febrero de 2011 (si esta fecha ya ha
transcurrido, rogamos se pongan en contacto con NEI para recibir información actualizada).
Información de espónsor
Esponsorizado por el Neuroscience Education Institute
Apoyo
Esta actividad tan solo recibe el apoyo de su espónsor, el Neuroscience Education Institute.
Información sobre formación médica continuada (CME) | xv

CAPÍTULO 1
Trastornos del humor
■ Descripción de los trastornos del humor

■ El espectro bipolar
■ ¿Es posible distinguir la depresión unipolar de la depresión bipolar?
■ ¿Son progresivos los trastornos del humor?
■ Neurotransmisores y circuitos en los trastornos del humor
■ Neuronas noradrenérgicas
■ Interacciones monoaminérgicas: regulación de la liberación de 5HT por NA
■ Interacciones monoaminérgicas: regulación de la liberación de NA y DA por 5HT
■ La hipótesis monoaminérgica en la depresión

■ La hipótesis monoaminérgica, receptores monoaminérgicos y expresión génica
■ Síntomas y circuitos en la depresión
■ Síntomas y circuitos en la manía
■ Genes y neuroimagen en los trastornos del humor
■ Resumen
ste capítulo expone los trastornos caracterizados por anormalidades del humor, concreta-
E mente depresión, manía, o ambas. Se incluyen descripciones de una amplia variedad de tras-
tornos del humor que tienen lugar sobre un extenso espectro clínico. También se incluye un
análisis de cómo las anormalidades en la regulación del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
–comprendidos los tres neurotransmisores monoaminérgicos: noradrenalina (NA; también denomi-
nada norepinefrina, o NE), dopamina (DA) y serotonina (también denominada 5-hidroxitriptamina,
o 5HT) – se aplican a la hipótesis para explicar la base biológica de los trastornos del humor. El plan-
teamiento aquí adoptado consiste en deconstruir cada trastorno del humor en sus síntomas y a conti-
nuación establecer la correspondencia de cada síntoma con los circuitos cerebrales que tienen un hipo-
tético mal funcionamiento, cada uno regulado por uno o más de los neurotransmisores del sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico. También se hace una breve referencia a la regulación génica y la
neuroimagen de estos circuitos cerebrales que tienen un hipotético mal funcionamiento. La discusión
de síntomas y circuitos en este capítulo está dirigida a crear el marco adecuado para la explicación de
los conceptos farmacológicos que subyacen en los mecanismos de acción y uso de los fármacos antide-
presivos y estabilizadores del humor revisados en los dos capítulos siguientes (Capítulos 2 y 3).
Trastornos del humor | 1

Gráfico del humor
manía
HIPOMANÍA
eutimia
(humor normal)
DISTIMIA
depresión
FIGURA 1-1 Gráfico del humor. Los trastornos del humor pueden ser ubicados en un gráfico del humor para realizar el
seguimiento del curso de la enfermedad, identificar la fase de la enfermedad y contribuir al diagnóstico diferencial.
Tal como se muestra en este gráfico, el humor puede moverse desde la manía en la parte superior, hacia la hipomanía,
eutimia (humor normal) en la parte media y llegar a la distimia y depresión en la parte inferior.
Las descripciones y criterios clínicos para el diagnóstico de los trastornos del humor se mencio-
nan sólo de pasada. El lector debería consultar las fuentes de referencia habituales para este material.
Aquí exponemos cómo el descubrimiento de distintos neurotransmisores y circuitos cerebrales ha
influido en la comprensión de los síntomas de los trastornos del humor. El objetivo de este capítulo es
perfilar las ideas actuales sobre los aspectos clínicos y biológicos de los trastornos del humor prepa-
rando así al lector para la comprensión de los distintos tratamientos de estos trastornos, que se expo-
nen en capítulos posteriores.
Descripción de los trastornos del humor

Los trastornos del humor a menudo son llamados trastornos afectivos, dado que el afecto es la expre-
sión externa del humor o la emoción que, sin embargo, se sienten internamente. La depresión y la
manía suelen ser considerados como extremos opuestos de un espectro afectivo o del humor. Clásica-
mente, la manía y la depresión son “polos” opuestos, generando así los términos depresión “unipolar”
(es decir, la de los pacientes que sólo sufren el polo depresivo o inferior) y “bipolar” (es decir, la de los
pacientes que padecen en distintos momentos ya sea el polo superior o maníaco, o bien el polo inferior
o depresivo). Sin embargo, en la práctica, la depresión y la manía pueden ocurrir simultáneamente, en
cuyo caso se considera que existe un estado de humor “mixto”. La manía también puede darse en
menor grado, conociéndose como “hipomanía”; por otro lado, el paciente podría cambiar rápidamente
entre la manía y la depresión, lo que se conoce como “ciclo rápido”.
Resulta útil visualizar los trastornos del humor no sólo para distinguir entre sus diferentes tipos,
sino también para resumir el curso de la enfermedad para pacientes específicos mostrándoles sus tras-
tornos ubicados en un gráfico del humor. Así, el humor se mueve entre la hipomanía y la manía en la
parte superior, por la eutimia (o humor normal) en la parte media, y la distimia y depresión en la parte
inferior (Figura 1-1). Las anormalidades del humor para las entidades diagnósticas principales están
resumidas en la Figura 1-2 y se muestran con más detalle en las Figuras 1-3 a 1-29.
2 | Psicofarmacología esencial
maníaco
Episodio maníaco
hipomaníaco Manía (humor anormalmente elevado, expansivo,
unido a otros cuatro síntomas
HIPOMANÍA
Episodio depresivo mayor
Humor depresivo o pérdida de interés unido
a otros cuatro síntomas
Episodio hipomaníaco
Hipomanía (humor elevado, expansivo,
o irritable menos grave y de menor duración
DISTIMIA que en la manía) más otros 3 ó 4 síntomas
Episodio mixto
Cumple los criterios tanto para episodio maníaco
como para episodio depresivo mayor
depresión mixto
FIGURA 1-2 Episodios del humor. El trastorno bipolar se caracteriza generalmente por cuatro tipos de episodios
patológicos: maníaco, depresivo mayor, hipomaníaco y mixto. Un paciente puede presentar cualquier combinación de
estos episodios durante el curso de la enfermedad; también se pueden presentar episodios maníacos o depresivos
subsindrómicos durante el curso de la enfermedad, en cuyo caso no aparecen síntomas suficientes –o con la gravedad
suficiente- para cumplir los criterios de diagnóstico para uno de estos episodios. Así, la presentación de los trastornos del
humor puede variar ampliamente.
Depresión mayor
Episodio aislado o recurrente
HIPOMANÍA
DISTIMIA
Episodio aislado Recurrente
FIGURA 1-3 Depresión mayor. La depresión mayor es el trastorno del humor más común y viene definido por la
ocurrencia de por lo menos un episodio depresivo mayor aislado, aunque la mayoría de los pacientes experimentará
episodios recurrentes.

Distimia
HIPOMANÍA
DISTIMIA
+2 años
FIGURA 1-4 Distimia. La distimia es una forma menos grave de depresión que la depresión mayor pero de larga duración
(más de dos años) y es frecuente que no remita.
El trastorno del humor más común y más fácil de identificar es la depresión mayor (Figura 1-3)
como episodio aislado o en episodios recurrentes. La distimia es una forma de depresión menos grave,
aunque a menudo de mayor duración (Figura 1-4). Se dice que los pacientes tienen “doble depresión”
cuando experimentan un episodio depresivo mayor con una escasa recuperación inter-episodio, sólo
hasta el nivel de distimia, seguido de otro episodio de depresión mayor, de modo que alternan entre
depresión mayor y distimia, pero sin remisión (Figura 1-5).
Los pacientes con trastorno bipolar I presentan episodios maníacos plenos y/o episodios mixtos
de manía plena más depresión plena simultánea, frecuentemente seguidos de un episodio depresivo
completo (Figura 1-6). Cuando la manía recurre por lo menos cuatro veces al año, se denomina ciclo
rápido (Figura 1-17A). Los pacientes con trastorno bipolar I también pueden presentar cambios rápi-
dos de la manía a la depresión y vuelta (Figura 1-17B). Por definición, esto ocurre por lo menos cuatro
veces al año, pero también puede darse con mucha más frecuencia.
El trastorno bipolar se caracteriza por al menos un episodio hipomaníaco y un episodio depresivo
pleno (Figura 1-8). El trastorno ciclotímico se caracteriza por oscilaciones del humor menos graves
que en la manía plena y en la depresión plena, pero que van y vienen por encima y por debajo de los
umbrales del humor normal (Figura 1-9). Podría haber menores grados de variación respecto al
humor normal que sean estables y persistentes, incluyendo tanto el temperamento depresivo (por
debajo del humor normal, pero no un trastorno del humor) (Figura 1-10) y el temperamento hipertí-
mico (por encima del humor normal, pero tampoco un trastorno del humor) (Figura 1-11). Los tem-
peramentos son estilos de personalidad de por vida que marcan la respuesta a los estímulos ambienta-
les; puede tratarse de patrones heredables presentes desde los comienzos y persistentes durante toda la
vida e incluyen dimensiones de personalidad tan independientes como la búsqueda de la novedad, la
evitación del daño y la escrupulosidad. Algunos pacientes podrían tener temperamentos relacionados
con el humor que más tarde podrían hacerlos vulnerables a los trastornos del humor, especialmente a
los trastornos del espectro bipolar.
Depresión doble
HIPOMANÍA
DISTIMIA
+2 años 6-24 meses
FIGURA 1-5 Depresión doble. El caso de los pacientes con distimia sin remisión que también padecen la superposición
de uno o más episodios depresivos mayores se denomina depresión doble. Se trata también de una forma de episodios
depresivos mayores recurrentes con escasa recuperación entre episodios.
Bipolar I
Episodio maníaco o mixto ± Trastorno depresivo mayor
HIPOMANÍA
maníaco mixto
depresivo
(tras
episodio
maníaco
o mixto
DISTIMIA
FIGURA 1-6 Trastorno bipolar I. El trastorno bipolar I se define como ocurrencia de, por lo menos, un episodio maníaco
o mixto (manía plena y depresión plena simultáneamente). Típicamente, los pacientes con trastorno bipolar I también
experimentan episodios depresivos, aunque esto no es necesario para el diagnóstico bipolar I.

Manía de ciclo rápido
HIPOMANÍA
DISTIMIA
A 12 meses
FIGURA 1-7A Manía de ciclo rápido. El curso del trastorno bipolar puede ser de ciclo rápido, lo que significa que por lo
menos se dan cuatro episodios en el periodo de un año. Esto se puede manifestar como cuatro episodios maníacos
diferentes, tal como se muestra aquí. Muchos pacientes con esta forma de trastorno del humor experimentan cambios
con mucha mayor frecuencia que cuatro veces al año.
Cambios de ciclo rápido
HIPOMANÍA
DISTIMIA
B 12 meses
FIGURA 1-7B Cambios de ciclo rápido. Un curso de ciclo rápido (por lo menos cuatro episodios diferentes en un año)
también se puede manifestar como cambios rápidos entre episodios maníacos y depresivos.
Bipolar II
Episodios depresivos e hipomaníacos
HIPOMANÍA
DISTIMIA
FIGURA 1-8 Trastorno bipolar II. El trastorno bipolar se define como un curso de enfermedad consistente en uno o más
episodios depresivos mayores y por lo menos un episodio hipomaníaco.
Trastorno ciclotímico
HIPOMANÍA
DISTIMIA
FIGURA 1-9 Trastorno ciclotímico. El trastorno ciclotímico se caracteriza por oscilaciones del humor entre hipomanía
y distimia pero sin ningún episodio de manía plena o episodio depresivo mayor.

Temperamento depresivo
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
DISTIMIA
FIGURA 1-10 Temperamento depresivo. No todas las variaciones del humor son patológicas. Los individuos con
temperamento depresivo podrían ser tristes o apáticos de manera consistente pero sin llegar a cumplir los criterios para
distimia y sin llegar a experimentar necesariamente ninguna discapacidad funcional. Sin embargo, los individuos con
temperamento depresivo podrían tener un mayor riesgo para el desarrollo de un trastorno del humor en algún momento
de la vida.
Temperamento hipertímico
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
DISTIMIA
FIGURA 1-11 Temperamento hipertímico. El temperamento hipertímico, en el que el humor se sitúa por encima de lo
normal pero sin llegar a ser patológico, incluye características estables como la extroversión, optimismo, exuberancia,
impulsividad, exceso de confianza, grandiosidad y falta de inhibición. Los individuos con temperamento hipertímico
pueden tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor en algún momento de la vida.
El espectro bipolar
specificación
ot r a e ( SO
sin E)
III
II IV
SOE II V
I
VI
I
SOE
?
FIGURA 1-12 Espectro bipolar. Los únicos diagnósticos bipolares formales específicos identificados en el Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV), son bipolar I, bipolar II y trastorno ciclotímico, estando
el resto de las manifestaciones que incluyen síntomas del humor por encima del rango normal agrupados en una sola
categoría denominada “sin otra especificación” (“SOE”). Sin embargo, existe una tremenda variación en las manifestacio-
nes clínicas de los pacientes con esta categoría bipolar SOE. Sería más útil considerar a estos pacientes dentro de un
espectro bipolar e identificar subcategorías de manifestaciones, tal como han hecho Akiskal y otros expertos, y tal como
se ilustra en las siguientes figuras.
El espectro bipolar
Desde un punto de vista diagnóstico estricto, nuestra exposición de los trastornos del humor podría
estar completa. Sin embargo, existe un reconocimiento creciente de que muchos o incluso la mayoría
de los pacientes atendidos en la práctica clínica podrían tener un trastorno del humor que no queda
bien descrito en las categorías que acabamos de detallar. Formalmente, se les denominaría “sin otra
especificación” o “SOE” pero esto crea una categoría única muy grande para muchos pacientes, lo que
oculta la riqueza y la complejidad de sus síntomas. Cada vez más, se considera a estos pacientes como
dentro del “espectro bipolar” (Figura 1-12) y, en particular, en una de las distintas categorías descripti-
vas adicionales propuestas por expertos como Akiskal (Figuras 1-12 a 1-21).
Otras dos formas de trastorno del humor a menudo consideradas como “no lo bastante bipolares”
podrían incluir bipolar 1/4 y bipolar 1/2 (Figuras 1-13 y 1-14). Bipolar 1/4 (o 0,25) podría designar una
forma inestable de depresión unipolar que a veces responde rápidamente pero de manera no mantenida a
los antidepresivos. Este tipo de respuesta tan dispar es conocida como “poop out” o fenómeno por el que el
antidepresivo hace efecto rápidamente pero su efecto no se mantiene (Figura 1-13). Estos pacientes tienen
un humor inestable pero no un trastorno bipolar formal, aunque a veces pueden beneficiarse de tratamien-
tos con estabilizadores del humor añadidos a tratamientos antidepresivos contundentes. Bipolar 1/2
(ó 0,5) puede indicar un tipo de trastorno “esquizobipolar”, también llamado trastorno esquizoafectivo,
combinando síntomas positivos de psicosis con episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos (Figura 1-
14). La identificación de estos pacientes dentro del espectro bipolar puede aportar un fundamento para su
tratamiento con estabilizadores del humor y antipsicóticos atípicos, así como con antidepresivos.
Aunque los pacientes con hipomanía prolongada o recurrente sin depresión no son diagnostica-
dos formalmente como con trastorno bipolar, sin duda forman parte del espectro bipolar y podrían
beneficiarse de los estabilizadores del humor estudiados principalmente en el trastorno bipolar I
(Figura 1-15). Eventualmente esos pacientes suelen desarrollar un episodio depresivo mayor, y su
diagnóstico entonces cambia a trastorno bipolar. Entre tanto, pueden recibir tratamiento para hipo-
manía, a la vez que son seguidos de cerca para vigilar la posible aparición de un episodio depresivo
mayor.

Bipolar 1/4
Episodios depresivos pero “Poop out” rápido con antidepresivos
HIPOMANÍA
poop out poop out poop out
DISTIMIA
antidepresivo antidepresivo
antidepresivo
FIGURA 1-13 Bipolar ¼. Algunos pacientes pueden presentarse sólo con síntomas depresivos, pero mostrar una
respuesta rápida pero no mantenida al tratamiento antidepresivo (a veces denominado “poop out rápido”). Aunque estos
pacientes podrían no tener espontáneamente síntomas por encima de la eutimia, potencialmente, podrían beneficiarse de
un tratamiento de estabilización del humor. Esta manifestación puede ser denominada bipolar 0,25 (o bipolar 1/4).
Bipolar 1/2
Trastorno esquizobipolar
Síntomas positivos de psicosis con episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos
manía + síntomas positivos
hipomanía + síntomas positivos
HYPOMANIA
humor normal + humor normal +
síntomas positivos síntomas positivos
DISTIMIA
depresión + síntomas positivos
FIGURA 1-14 Bipolar 1/2. Bipolar 1/2 ha sido descrito como trastorno esquizobipolar, que combina síntomas positivos
de psicosis con episodios maníacos, hipomaníacos y depresivos.
Bipolar I 1/2
Hipomanía prolongada sin depresión
HIPOMANÍA
DISTIMIA
FIGURA 1-15 Bipolar I ½. Un diagnóstico formal de trastorno bipolar requiere la constatación no sólo de
episodios hipomaníacos sino también de episodios depresivos. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar
hipomanía recurrente sin haber experimentado un episodio depresivo – una manifestación que podría ser denominada
bipolar 1/2. Estos pacientes podrían correr el riesgo de desarrollar eventualmente un episodio depresivo y son candidatos
a tratamiento de estabilización del humor, aunque no existe un tratamiento aprobado formalmente para este estado.
Bipolar II ½ es la designación para pacientes con temperamento ciclotímico que desarrollan epi-
sodios depresivos mayores (Figura 1-16). Muchos pacientes con temperamento ciclotímico simple-
mente son considerados “malhumorados” y no consultan con los profesionales hasta que experimen-
tan un episodio depresivo pleno. Resulta importante reconocer a los pacientes de esta parte del
espectro bipolar porque el tratamiento de sus episodios depresivos mayores con monoterapia antide-
presiva podría en realidad provocar una mayor ciclación del humor o incluso inducir un episodio
maníaco pleno, tal como puede ocurrir en pacientes con trastorno bipolar I o episodios depresivos.
De hecho, los pacientes que desarrollan un episodio maníaco o hipomaníaco cuando están tomando
un antidepresivo a veces son denominados bipolares (Figura 1-17). Sin embargo, según los criterios
diagnósticos formales, cuando un antidepresivo provoca manía o hipomanía, el diagnóstico no es tras-
torno bipolar sino más bien “trastorno del humor inducido por sustancia”. Muchos expertos discrepan de
esta designación y piensan que los pacientes que tienen una respuesta hipomaníaca o maníaca a un anti-
depresivo la tienen porque padecen un trastorno del espectro bipolar y que pueden ser diagnosticados de
manera más adecuada como trastorno bipolar (Figura 1-17) hasta que experimentan un episodio maní-
aco o hipomaníaco espontáneo sin estar tomando ningún fármaco; en ese punto su diagnóstico podría
ser bipolar I o II , respectivamente. La designación bipolar es útil entretanto, recordando a los clínicos
que esos pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva.
Una de las variantes del trastorno bipolar ha sido denominada bipolar III ½ para designar un tipo de
trastorno bipolar asociado con abuso de sustancias (Figura 1-18). Aunque algunos de estos pacientes pue-
den utilizar sustancias de abuso para tratar episodios depresivos, otros han experimentado previamente
manía de forma natural o inducida por drogas y toman sustancias de abuso para inducir la manía. Esta
combinación de un trastorno bipolar con abuso de sustancias es una fórmula caótica y, con frecuencia,
puede ser la historia de un paciente antes de buscar tratamiento con un profesional de la salud mental.

Bipolar II 1/2
Episodios depresivos con temperamento ciclotímico
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
DISTIMIA
FIGURA 1-16 Bipolar II ½. Los pacientes pueden presentarse con un episodio depresivo mayor en el contexto de
temperamento ciclotímico, lo que se caracteriza por oscilaciones entre estados hipertímicos o hipomaníacos (por encima
de lo normal) y estados depresivos o distímicos (por debajo de lo normal) a partir de los cuales tiene lugar un episodio
depresivo mayor (bipolar 1/2). Los individuos con temperamento ciclotímico que reciben tratamiento para los episodios
depresivos mayores pueden correr un mayor riesgo de ciclación del humor inducida por antidepresivos.
Bipolar III
Episodios depresivos con hipomanía inducida por antidepresivos
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
DISTIMIA
antidepresivo
FIGURA 1-17 Bipolar III. Aunque el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, en su cuarta edición (DSM-IV),
define la (hipo)manía inducida por antidepresivos como un trastorno del humor inducido por sustancias, algunos expertos
creen que los individuos que experimentan (hipo)manía inducida por sustancias en realidad tienen una predisposición para
estos estados del humor y que por lo tanto pertenecen al espectro bipolar (bipolar I).
Bipolar III 1/2
Trastorno bipolar, Abuso de sustancias
HIPOMANÍA
abuso de sustancias
DISTIMIA
abuso de sustancias
FIGURA 1-18 Bipolar III ½. Bipolar III ½ es un trastorno bipolar con abuso de sustancias, en el que el abuso de
sustancias está asociado con el intento de lograr una hipomanía. Estos pacientes deberían ser evaluados minuciosamente
para determinar si la (hipo)manía ha aparecido alguna vez en ausencia de abuso de sustancias.
El trastorno bipolar IV es la asociación de episodios depresivos con un temperamento hipertímico

preexistente (Figura 1-19). Los pacientes con hipertimia suelen ser personas alegres, optimistas, extro-
vertidas, con éxito, cuyo temperamento se ha mantenido estable durante años pero que de manera repen-
tina colapsan en una depresión grave. En esos casos, podría ser conveniente estar alerta ante la necesidad
de algo más que monoterapia antidepresiva si el paciente no responde a ese tratamiento o desarrolla ciclo
rápido, estados hipomaníacos o mixtos en respuesta a antidepresivos. A pesar de no tener un trastorno
bipolar formal, esos pacientes podrían responder mejor a los estabilizadores del humor.
El trastorno bipolar V es depresión con hipomanía combinada (Figura 1-20). Los criterios de
diagnóstico formal para estados mixtos requieren la expresión plena tanto de la depresión como de la
manía simultáneamente. Sin embargo, en el mundo real, muchos pacientes deprimidos pueden pre-
sentar síntomas adicionales calificables únicamente como hipomanía o incluso como unos escasos o
leves síntomas maníacos. En la Figura 1-20 se muestra la depresión en coexistencia con hipomanía
plena, que requiere tratamiento de estabilización del humor, no monoterapia antidepresiva.
Los estados relacionados incluyen estados de humor en los que no se alcanzan los criterios de diag-
nóstico completo; éstos pueden variar desde estados mixtos plenos [tanto criterios de diagnóstico de
manía plena (M) y por como criterios de diagnóstico de depresión plena (D)] hasta depresión con hipo-
manía o solo unos pocos síntomas hipomaníacos (mD), como hemos explicado anteriormente. Además,
existen otras combinaciones de manía y depresión que van desde la manía plena con sólo algunos sínto-
mas depresivos (Md, también denominada manía “disfórica”), hasta estados subsindrómicos pero inesta-
bles caracterizados por algunos síntomas de manía y depresión pero sin diagnóstico de ninguna de ellas
(md) (Tabla 1-1). Todos estos estados difieren de la depresión unipolar y pertenecen al espectro bipolar;
podrían requerir tratamiento con los mismos agentes empleados para tratar el trastorno bipolar I o II,
con la precaución debida para la monoterapia antidepresiva. El hecho de que un paciente esté deprimido
no significa que deba comenzar un tratamiento con antidepresivos. Los pacientes con estados mixtos de

Bipolar IV
Episodios depresivos con temperamento hipertímico
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
DISTIMIA
FIGURA 1-19 Bipolar IV. El trastorno bipolar IV se presenta en individuos con temperamento hipertímico prolongado y
estable en los que aparece un episodio depresivo mayor. Los individuos con temperamento hipertímico que reciben
tratamiento para episodios depresivos podrían correr un mayor riesgo de ciclación del humor inducida por antidepresivos
y, sin embargo, podrían responder mejor a estabilizadores del humor.
Bipolar V
Depresión con Hipomanía mixta
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
DISTIMIA
FIGURA 1-20 Bipolar V. El trastorno bipolar V se define como episodios depresivos mayores con síntomas
hipomaníacos que ocurren durante el episodio depresivo mayor pero sin la presencia de episodios hipomaníacos
diferenciados. Dado que los síntomas no cumplen todos los criterios para manía, no se consideraría que estos pacientes
tengan un episodio mixto pleno, a pesar de que muestren una manifestación mixta y que puedan requerir tratamiento con
estabilizadores del humor en oposición a la monoterapia antidepresiva.
TABLA 1-1 Estados mixtos de manía y depresión
Descripción Designación Comentario/Otros nombres
Mixtos del DSM IV MD Criterios de diagnóstico pleno para manía y depresión

Depresión con hipomanía mD Bipolar V
Depresión con algunos mD Bipolar SOE
síntomas maníacos
Manía con algunos Md Manía disfórica
síntomas depresivos
Manía subsindrómica con md Prodrómico o presintomático o estado de remisión
depresión subsindrómica incompleta
Bipolar VI
Bipolaridad en el contexto de demencia
HIPOMANÍA
TEMPERAMENTO
HIPERTÍMICO
TEMPERAMENTO
DEPRESIVO
DISTIMIA
irritabilidad, agitación
FIGURA 1-21 Bipolar VI. Otra subcategoría dentro del espectro bipolar podría ser “bipolaridad en el contexto de
demencia”, denominada trastorno bipolar VI. Aquí la inestabilidad del humor comienza en una etapa avanzada de la vida,
seguida de déficit de atención, irritabilidad, impulso reducido y sueño interrumpido. La manifestación podría ser atribuible
en un primer momento a demencia o ser considerada como depresión unipolar, pero es probable que venga exacerbada
por antidepresivos y podría responder a estabilizadores del humor.
depresión y manía podrían ser especialmente vulnerables a la inducción de activación, agitación, ciclo
rápido, disforia, hipomanía, manía, o intencionalidad suicida al ser tratados con antidepresivos, sobre
todo sin el uso concomitante de un estabilizador del humor o un antipsicótico atípico.
Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 1-21) representa bipolaridad en el contexto de
demencia, donde puede ser atribuido de forma incorrecta a los síntomas conductuales de demencia
más que reconocido como estado comórbido y tratado con estabilizadores del humor e incluso anti-
psicóticos atípicos. Es posible describir muchos otros subtipos de trastornos del humor dentro del
espectro bipolar. Lo más importante que hay que retener de esta exposición es que no todos los
pacientes con depresión tienen un trastorno depresivo mayor que requiera tratamiento con monotera-
pia antidepresiva y que hay muchos estados de trastorno del humor dentro del espectro bipolar justo
detrás de los trastornos bipolares I y II.

¿Qué proporción de trastornos del humor son bipolares?
paradigma antiguo paradigma de cambio
2% 2% 2%
BPI BPII 10% BPI 15%
SOE BPII
86% 50% 33%

MDD MDD Espectro bipolar
FIGURA 1-22 Prevalencia de trastornos del humor. En los últimos años se ha producido un cambio paradigmático en
cuanto al reconocimiento y diagnóstico de pacientes con trastornos del humor. En otras palabras, muchos pacientes que
alguna vez fueron diagnosticados de trastorno depresivo mayor (paradigma antiguo, izquierda) ahora son reconocidos
como con trastorno bipolar u otras formas de enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (paradigma de cambio,
derecha).
¿Es posible distinguir la depresión unipolar de la depresión bipolar?

Uno de los desarrollos importantes en el campo del trastorno del humor en los últimos años, sin duda,
es el reconocimiento de que muchos pacientes que alguna vez fueron considerados como con tras-
torno depresivo mayor en realidad tienen una forma de trastorno bipolar, concretamente trastorno
bipolar o uno de los estados del espectro bipolar (Figura 1-22). Dado que los pacientes sintomáticos
con trastorno bipolar pasan mucho más tiempo en el estado de depresión que en el maníaco, hipoma-
níaco, o mixto, en el pasado, muchos pacientes deprimidos fueron incorrectamente diagnosticados de
depresión unipolar mayor y tratados con monoterapia antidepresiva en lugar de recibir el diagnóstico
de un trastorno del espectro bipolar y ser tratados primero con litio, anticomiciales estabilizadores del
humor y/o antipsicóticos atípicos, antes de recibir un antidepresivo.
A la mitad de los pacientes que alguna vez fueron considerados como con depresión unipolar en
la actualidad se les diagnosticaría un trastorno del espectro bipolar (Figura 1-22), y aunque no serían
necesariamente buenos candidatos para monoterapia antidepresiva, este suele ser el tratamiento que
reciben cuando no se reconoce la naturaleza bipolar de su estado. El tratamiento antidepresivo de un
trastorno bipolar no reconocido podría no sólo aumentar la ciclación del humor, los estados mixtos y
la conversión a hipomanía y manía, como se indicó anteriormente, sino también contribuir al
aumento de la intencionalidad suicida de los pacientes tratados con antidepresivos; en esta situación,
los adultos menores de veinticinco años corren un mayor riesgo de intencionalidad suicida inducida
por antidepresivos que los adultos más mayores, los adolescentes mayor riesgo que los adultos jóvenes,
y los niños mayor riesgo que los adolescentes.
Por eso resulta importante reconocer si un paciente deprimido tiene un trastorno del espectro
bipolar o un trastorno depresivo mayor unipolar. ¿Cómo se puede lograr esto? En realidad, estos
pacientes pueden tener síntomas actuales idénticos (Figura 1-23), de modo que obtener el perfil de la
sintomatología actual, obviamente, no es suficiente para distinguir la depresión unipolar de la bipolar.
TABLA 1-2 ¿Es depresión unipolar o bipolar? Preguntas a plantear
¿Quién es tu papá?
■ Cuál es tu historia familiar de:
■ – Trastorno del humor
■ – Hospitalizaciones psiquiátricas
■ – Suicidio
■ – Alguien que tomara litio, estabilizadores del humor, antipsicóticos, antidepresivos
■ – Alguien que recibiera TEC
Estas pueden ser indicaciones de un trastorno del espectro unipolar o bipolar en familiares.
¿Dónde está tu mamá?
■ Se necesita una historia adicional sobre el paciente por parte de alguien cercano a él, como la madre o la esposa. Los
pacientes podrían concretamente carecer de conciencia sobre sus síntomas maníacos y dar una información sesgada de éstos.
¿Es depresión unipolar o bipolar?

Síntomas actuales idénticos
Paciente A: Paciente B:
Episodio actual Episodio actual
HIPOMANÍA HIPOMANÍA
DISTIMIA DISTIMIA
Hace 7 días Hace 3 días Hoy Hace 7 días Hace 3 días Hoy
FIGURA 1-23 Presentación de depresión unipolar frente a bipolar. Los síntomas que se manifiestan en un episodio
depresivo mayor dentro de la enfermedad bipolar (Paciente B) podrían resultar indistinguibles de los de un episodio
depresivo mayor con depresión unipolar (Paciente A). Así, la clínica presente no es suficiente para hacer el diagnóstico
diferencial. La información suplementaria necesaria incluye la historia familiar, historia de síntomas y respuesta al
tratamiento e información procedente de un amigo o familiar.
La respuesta podría obtenerse formulando las dos preguntas de la Tabla 1-2: “¿Quién es tu papá?” y
“¿Dónde está tu mamá?” Lo que esto significa es “¿Cuál es tu historia familiar?”, ya que la existencia de
un familiar de primer grado con un trastorno del espectro bipolar podría sugerir sólidamente que el
paciente también tiene un trastorno del espectro bipolar más que una depresión unipolar. Esto tam-
bién significa, “Necesito conseguir una historia con datos adicionales de alguien cercano a ti”, dado
que los pacientes tienden a dar una información sesgada de sus síntomas maníacos, y la percepción y
observaciones de un informante externo como la madre o la esposa pueden aportar un historia bas-
tante distinta de la que el paciente presente, ayudando así a establecer un diagnóstico del espectro
bipolar que los propios pacientes no percibirían o negarían.

¿Es depresión unipolar o bipolar?
Síntomas pasados diferentes dan el diagnóstico
Paciente A: Paciente B:
Episodio actual e historia Episodio actual e historia
HIPOMANÍA HIPOMANÍA
DISTIMIA DISTIMIA
antidepresivo
Hace 3 años Hace 6 meses Hoy Hace 3 años Hace 6 meses Hoy
FIGURA 1-24 Historia de depresión unipolar frente a bipolar. Los patrones de síntomas anteriores así como la
historia de respuesta al tratamiento podría ayudar a distinguir entre la enfermedad unipolar y la bipolar. Tal como se
muestra en esta figura, aunque los dos Pacientes A y B presentan episodios depresivos mayores, tienen historias
divergentes que sugieren una patología unipolar para el Paciente A y bipolar para el Paciente B.
El patrón de los síntomas anteriores también puede dar una pista sobre si un paciente tiene una depre-
sión del espectro bipolar más que una depresión unipolar, tal como hemos explicado anteriormente y tal
como se ilustra en la Figura 1-24. Así, la respuesta anterior a los antidepresivos, una hipertimia o hipoma-
nía previa, pueden ser pistas de síntomas pasados que ayuden a distinguir una depresión del espectro uni-
polar de otra bipolar. Algunas pistas, que no serían suficientes para un diagnóstico de certeza, pueden pro-
ceder incluso de síntomas actuales que sugieran una depresión del espectro bipolar, como sería el caso de
más tiempo de sueño, sobrealimentación, ansiedad comórbida, retraso motor, labilidad, pensamientos psi-
cóticos o ideas de suicidio (Figura 1-25). Las pistas de que la depresión pueda situarse en el espectro bipo-
lar pueden proceder del curso de la enfermedad no tratada previa a los síntomas actuales, como aparición
en edad temprana, frecuencia elevada de síntomas depresivos, alta proporción de tiempo con enfermedad y
desaparición o aparición aguda de los síntomas (Figura 1-26). Entre las respuestas anteriores a los antide-
presivos que sugieren depresión bipolar encontramos múltiples fracasos con los antidepresivos, recupera-
ción rápida y la presencia de efectos secundarios como insomnio, agitación y ansiedad (Figura 1-27).
Aunque ninguna de estas características puede discriminar con total certeza la depresión bipolar
de la unipolar, lo importante es estar alerta ante la posibilidad de que lo que parezca una depresión
unipolar pudiera ser en realidad una depresión del espectro bipolar cuando se investiga más detenida-
mente, y cuando se controla la respuesta al tratamiento.
¿Son los trastornos del humor progresivos?

Una de las preguntas principales sobre la historia natural de las enfermedades depresivas es si
son progresivas (Figuras 1-28 y 1-29). Concretamente, se observa que hay muchos más pacientes
en los servicios de salud mental con enfermedades del espectro bipolar que del unipolar, especial-
mente si se compara con unas décadas atrás. ¿Es esto simplemente el producto de cambios en los
Identificación de la depresión bipolar:
Pistas a partir de los síntomas actuales
HIPOMANÍA DEPRESIÓN BIPOLAR

Más:
Tiempo de sueño
Sobrealimentación
Ansiedad comórbida
Retraso motor
Labilidad durante el episodio
DISTIMIA Síntomas psicóticos
Pensamientos suicidas
FIGURA 1-25 Síntomas de depresión bipolar. Aunque todos los síntomas de un episodio depresivo mayor pueden
tener lugar tanto en la depresión unipolar como en la bipolar, algunos síntomas podrían presentarse con mayor frecuencia
en la depresión bipolar que en la unipolar, aportando pruebas, o incluso una certeza de diagnóstico, de que el paciente
tiene un trastorno del espectro bipolar. Estos síntomas incluyen más tiempo de sueño, sobrealimentación, ansiedad
comórbida, retraso psicomotor, labilidad durante los episodios, síntomas psicóticos e ideas de suicidio.

Historia
HIPOMANÍA
cambio desaparición o aparición cambio
aparición en edad temprana divorcio de trabajo aguda de los síntomas de trabajo
DISTIMIA
frecuencia elevada de episodios depresivos, alta proporción de tiempo con enfermedad
FIGURA 1-26 Identificación de la depresión bipolar: historia. Incluso en ausencia de episodios (hipo)maníacos
anteriores, se suelen dar pistas específicas en el curso no tratado de la enfermedad que sugieren depresión como parte
del espectro bipolar. Entre éstas se incluye la aparición en edad temprana, una frecuencia elevada de episodios
depresivos, alta proporción de tiempo con enfermedad, aparición o desaparición aguda de síntomas y síntomas
conductuales como cambios frecuentes de trabajo o de relaciones personales.

Respuesta a los antidepresivos
empeoramiento del insomnio

con antidepresivo
HIPOMANÍA
“recuperación”
tras <2 semanas
DISTIMIA
múltiples fallos de antidepresivos
FIGURA 1-27 Identificación de la depresión bipolar: respuesta a los antidepresivos. La historia de respuesta al
tratamiento, concretamente la respuesta anterior a los antidepresivos, puede proporcionar un base para determinar si la
depresión es unipolar o bipolar. Las respuestas anteriores que sugieren depresión bipolar pueden consistir en múltiples
fallos de antidepresivos, respuesta rápida a un antidepresivo y activación de efectos secundarios como insomnio,
agitación y ansiedad.
¿Es progresivo el trastorno depresivo mayor?
HIPOMANÍA
DISTIMIA
recurrente espectro resistencia

escasa recuperación bipolar al tratamiento
FIGURA 1-28 ¿Es progresivo el trastorno depresivo mayor? Un pregunta todavía sin respuesta es si los trastornos
del humor son progresivos. ¿Podría llevar la falta de un tratamiento suficiente para la depresión unipolar, con síntomas
residuales persistentes y recaídas, a un empeoramiento progresivo de la enfermedad, incluyendo recidivas más
frecuentes y escasa recuperación entre episodios? Y, ¿podría esto terminar progresando a un estado del espectro bipolar
y desembocando finalmente en una resistencia al tratamiento?
¿Es progresivo el trastorno bipolar?
HIPOMANÍA
DISTIMIA
episodios maníacos episodios

y depresivos ciclo rápido mixtos
diferenciados y resistencia y disfóricos
al tratamiento
FIGURA 1-29 ¿Es progresivo el trastorno bipolar? Existe cierta inquietud por el hecho de que la falta de tratamiento
suficiente de los episodios maníacos y depresivos diferenciados pudiera progresar a episodios mixtos y disfóricos y
finalmente a ciclo rápido y resistencia al tratamiento.
criterios de diagnóstico, o realmente evoluciona la depresión unipolar a depresión bipolar? (Figura

1-28).
Como corolario de esta pregunta, cabe plantearse si una falta de tratamiento de manera crónica y
extendida de la depresión, que permita la persistencia de los síntomas residuales y la aparición de recaídas y
recurrencias, puede dar lugar primero a episodios de depresión mayor con una frecuencia más elevada, des-
pués a una escasa recuperación entre episodios, más una progresión a una condición del espectro bipolar y
finalmente, a una resistencia al tratamiento (Figura 1-28). Muchos trastornos del humor resistentes al trata-
miento en la práctica clínica tienen elementos de trastorno del espectro bipolar que pueden ser identifica-
dos, y muchos de estos pacientes requieren tratamiento con algo más que antidepresivos o con estabilizado-
res del humor y antipsicóticos atípicos en lugar de antidepresivos. Esto se explica en detalle en el Capítulo 2,
que aborda el tema de los antidepresivos, y en el Capítulo 3, que trata los estabilizadores del humor.
Para pacientes ya diagnosticados de trastorno bipolar, existe la misma inquietud por el hecho de
que el trastorno pueda ser progresivo, sobre todo sin el tratamiento adecuado. Así, los episodios maní-
acos y depresivos diferenciados pueden progresar a episodios mixtos y disfóricos y finalmente a inesta-
bilidad por ciclo rápido y resistencia al tratamiento (Figura 1-29). La esperanza es que el reconoci-
miento y tratamiento tanto de la depresión unipolar como de la bipolar, haciendo que todos los
síntomas remitan durante largos periodos de tiempo, pueda prevenir la progresión a estados más com-
plicados. Esto no está aún demostrado, pero es una hipótesis principal en este área.
Entretanto, los profesionales deben decidir si cometerán “pecado por omisión” y serán conserva-
dores con el diagnóstico de trastorno del espectro bipolar, errando por exceso de prudencia por el lado
de la falta de tratamiento suficiente, o si cometerán “pecado por obra”, sobrediagnosticando y sobre-
tratando los síntomas con la esperanza de que eso sirva para prevenir la progresión de la enfermedad y
evitar un “aprendizaje diabólico” en los circuitos cerebrales.

Neurotransmisores y circuitos en los trastornos del humor
Ya hace mucho tiempo que se tiene en cuenta la participación de tres neurotransmisores principales
tanto en la patofisiología como en el tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la noradrena-
lina, la dopamina y la serotonina, y componen lo que se suele denominar sistema neurotransmisor tri-
monoaminérgico. Estas tres monoaminas suelen trabajar de manera coordinada. Existe la hipótesis de
que muchos de los síntomas de los trastornos del humor implican la disfunción de distintas combina-
ciones de estos tres sistemas. Básicamente todos los tratamientos conocidos para los trastornos del
humor actúan sobre uno o más de estos tres sistemas.
Aquí presentamos el sistema de la noradrenalina y también algunas interacciones entre estos tres
neurotransmisores del sistema monoaminérgico, mostrando cómo se regulan entre sí. Aunque otros
sistemas de neurotransmisores participan, sin duda, en los trastornos del humor, la mayor parte del
conocimiento se centra en los vínculos entre los neurotransmisores trimonoaminérgicos y los trastor-
nos del humor, por lo que aquí se pone el énfasis sobre estos neurotransmisores.
Neuronas noradrenérgicas
La neurona noradrenérgica utiliza noradrenalina (NA, o norepinefrina) como neurotransmisor. La
noradrenalina es sintetizada, o producida, a partir del aminoácido precursor tirosina, el cual es trans-
portado al sistema nervioso desde la sangre por medio de una bomba de transporte activo (Figura 1-
30). Una vez dentro de la neurona, la tirosina recibe la acción de tres enzimas de forma secuencial: pri-
mero, la tirosina hidroxilasa (TOH), la enzima de limitación del nivel de síntesis de NA, siendo la
enzima mas importante en este proceso. La tirosina hidroxilasa transforma el aminoácido tirosina en
dopa. Entonces pasa a la acción la segunda enzima, en concreto la dopa decarboxilasa (DDC), que
transforma la dopa en dopamina (DA). Por su parte, la DA es un neurotransmisor en las neuronas
dopaminérgicas. Sin embargo, para las neuronas noradrenérgicas, la DA es solo un precursor de NA.
De hecho, la tercera y última enzima sintetizadora de NA, la dopamina beta hidroxilasa (DBH),
transforma la DA en NA. La NA es entonces almacenada en las llamadas vesículas sinápticas hasta
que es liberada por un impulso nervioso (Figura 1-30).
La acción de la NA concluye con dos enzimas principales destructivas o catabólicas que convierte
la NA en metabolitos inactivos. La primera es la monoamino oxidasa (MAO) A o B, que se sitúa en la
mitocondria de la neurona presináptica y en otros lugares (Figura 1-31). La segunda es catecol-O-
metil-transferasa (COMT), que se cree está ubicada ampliamente fuera de la terminación nerviosa
presináptica (Figura 1-31).
La acción de la NA puede ser finalizada no sólo por enzimas que destruyen la NA sino también
por una bomba de transporte para NA que evita que ésta actúe en la sinapsis sin destruirla (Figura 1-
31). De hecho, esa NA desactivada puede ser restaurada para su reutilización en un impulso nervioso
de neurotransmisión posterior. La bomba de transporte que finaliza la acción sináptica de la NA unas
veces se denomina “transportador de la NA” o “NAT” y otras “bomba de recaptación de NA”. Esta
bomba de recaptación de NA se sitúa en la terminación nerviosa presináptica noradrenérgica como
parte de la maquinaria presináptica de la neurona, donde actúa como una aspiradora, extrayendo la
NA fuera de la sinapsis, fuera de los receptores sinápticos, y deteniendo su acción sináptica. Una vez
dentro de la terminación nerviosa presináptica, la NA puede ser bien almacenada de nuevo para una
posterior reutilización cuando llegue otro impulso nervioso, o bien destruida por enzimas de destruc-
ción de la NA (Figura 1-31).
La neurona noradrenérgica es regulada por múltiples receptores de la NA (Figura 1-32). El
transportador de la noradrenalina o NAT es un tipo de receptor, al igual que el transportador vesicular
de monoaminas (VMAT2), que transporta la NA al citoplasma de la neurona presináptica dentro de
Producción de la noradrenalina
transportador
de tirosina
DDC
TYR DOPA
TOH
VMAT2
DBH
NA (noradrenalina)
FIGURA 1-30 Producción de la noradrenalina. La tirosina, un precursor de la noradrenalina (NA), es llevada hasta
las terminaciones nerviosas de NA por medio de un transportador de tirosina y transformada en dopa por la enzima
tirosina hidroxilasa (TOH). La dopa es entonces transformada en dopamina (DA) por la enzima dopa decarboxilasa (DDC).
Finalmente, la DA es transformada en NA por la dopamina beta hidroxilasa (DBH). Tras la síntesis, la NA es almacenada en
vesículas sinápticas por medio del transportador vesicular de monoaminas (VMAT2), donde permanece hasta su liberación
en la sinapsis durante la neurotransmisión.
vesículas de almacenamiento (Figura 1-32). Los receptores de la NA se clasifican como alfa 1A, 1B,
1C o alfa 2A, 2B, o 2C, o como beta 1, beta 2, o beta 3. Todos pueden ser postsinápticos, pero solo los
receptores alfa 2 pueden actuar como autoreceptores presinápticos (Figuras 1-32 a 1-34). Los recep-
tores postsinápticos de noradrenalina alfa 1A, B, o C; alfa 2A, B, o C; o beta 1, 2, ó 3 pueden transfor-
mar su ocupación por noradrenalina en funciones fisiológicas y finalmente en cambios en transduc-
ción de señal y expresión génica en la neurona postsináptica (Figura 1-32).
Los Receptores presinápticos alfa 2 regulan la liberación de noradrenalina, por lo que se les llama
“autoreceptores” (Figuras 1-32 y 1-33). Los autoreceptores alfa 2 presinápticos están situados tanto en
la terminal axonal (es decir, receptores terminales alfa 2; Figuras 1-32 y 1-33) y en el cuerpo de la
célula (soma) y dendritas cercanas; así, estos últimos receptores presinápticos alfa 2 se denominan
receptores somatodendríticos alfa 2 (Figura 1-34). Los receptores presinápticos alfa 2 son importan-
tes porque tanto los receptores terminales como los somatodendríticos alfa 2 son autoreceptores. Es
decir, cuando los receptores presinápticos alfa 2 reconocen la NA, desactivan la liberación de NA
(Figuras 1-33 y 1-34). Así, los autoreceptores alfa 2 presinápticos actúan como freno para la neurona

Finalización de la acción de la noradrenalina
MAO-A o B
destruye NA
MAO-A o B
transportador destruye NA
de noradrenalina
(NAT)
COMT
NA destruye NA
FIGURA 1-31 Finalización de la acción de la noradrenalina. La acción de la noradrenalina puede finalizar mediante
diversos mecanismos. La dopamina puede ser transportada fuera del espacio sináptico y de vuelta a la neurona
presináptica mediante el transportador de noradrenalina (NAT), donde podría ser reenvasada para un uso futuro.
Alternativamente, la noradrenalina podría ser descompuesta extracelularmente por medio de la enzima
catecol-O-metil-transferasa (COMT). Otras enzimas que descomponen la noradrenalina son la monoamino oxidasa A
(MAO-A) y la monoamino oxidasa B (MAO-B), que están presentes en la mitocondria tanto en la neurona presináptica como
en otras células, incluyendo neuronas y glía.
NA y también provocan lo que se conoce como señal reguladora de feedback negativo. La estimulación
de este receptor (es decir, pisar el freno) detiene la descarga de la neurona. Esto, probablemente, ocurre
fisiológicamente para evitar una sobreestimulación neuronal noradrenérgica, dado que la neurona se
puede desconectar a sí misma una vez que el nivel de descarga se eleva demasiado y se estimula el auto-
receptor. Cabe destacar que los fármacos pueden no sólo imitar el funcionamiento natural de la neu-
rona NA estimulando el receptor alfa 2 presináptico sino que los que antagonizan con este mismo
receptor tendrán el efecto de cortar el cable del freno, reforzando así la liberación de NA.
Interacciones de la monoamina: Regulación de la liberación de 5HT por NA

Acabamos de explicar que la noradrenalina regula las neuronas noradrenérgicas (Figuras 1-33 y 1-34).
La serotonina (5HT) también regula las neuronas 5HT. En ambos casos, la regulación es sobre la
inhibición de feedback negativo: ambos neurotransmisores inhiben su propia liberación.
Ahora demostraremos que la NA regula las neuronas 5HT y de manera recíproca, la 5HT tam-
bién regula las neuronas NA. En el caso de la regulación de 5HT por NA (Figuras 1-35 a 1-38), no
solo hay inhibición de feedback negativo de NA sobre la liberación de 5HT en los receptores alfa 2 en
Receptores de la noradrenalina
VMAT
2
transportador de
noradrenalina
(NAT) autoreceptor
presináptico
alfa 2
receptor receptor
receptor postsináptico beta 1
postsináptico alfa 2C receptor
beta 2
receptor alfa 2A receptor
alfa 1 postsináptico receptor
alfa 2B beta 3
FIGURA 1-32 Receptores de la noradrenalina. Aquí se muestran los receptores para la noradrenalina que regulan su
neurotransmisión. El transportador de noradrenalina (NAT) existe presinápticamente y es responsable de eliminar el
exceso de noradrenalina de la sinapsis. El transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) lleva la noradrenalina a las
vesículas sinápticas y las almacena para una futura neurotransmisión. También hay un autorreceptor alfa 2 presináptico,
que regula la liberación de noradrenalina desde la neurona presináptica. Además, existen varios receptores
postsinápticos. Entre estos se incluyen los receptores alfa 1, alfa 2A, alfa 2B, alfa 2C, beta 1, beta 2 y beta 3.
las terminales axonales, actuando así como freno de la liberación de 5HT (Figuras 1-35 y 1-36), sino
también feedback positivo en los receptores alfa 1 del área somatodendrítica, actuando así como acele-
rador de la liberación de 5HT (Figuras 1-35 y 1-37). De este modo, la NA tiene un control bidireccio-
nal de la liberación de 5HT, dependiendo de si predomina el input sobre la terminal axonal del hetero-
receptor alfa 2 o sobre el receptor somatodendrítico alfa 1 (Figura 1-38).
Interacciones de la monoamina: regulación de la liberación de NA y DA por 5HT

En la otra dirección, la 5HT también regula la liberación de NA, pero sólo como feedback negativo en
los receptores 5HT2A o 5HT2C, inhibiendo así la liberación de NA (Figuras 1-39 y 1-40).
Esta misma regulación serotoninérgica de feedback negativo tiene lugar para la liberación de
dopamina. Aquí mostramos la regulación simultánea de feedback negativo de la 5HT tanto en la libe-
ración de NA como de DA en el córtex prefrontal debido a las acciones de la 5HT en el tallo cerebral
sobre los receptores 5HT2A (Figura 1-39) o 5HT2C (Figura 1-40). En ambos casos, la 5HT bloquea
la liberación de NA y de DA en el córtex prefrontal. En realidad, la regulación de la liberación de DA
por la 5HT en los receptores 5HT2A es algo más complicada, pero nuestra explicación trata de sentar

NA
neurona de
noradrenalina
autorreceptor
presináptico
adrenérgico
alfa 2
A
La NA que ocupa el autorreceptor

presináptico adrenérgico alfa 2
detiene la liberación de NA
FIGURA 1-33 Receptores A y B alfa 2 en la terminal axonal. Aquí se muestran los autorreceptores presinápticos
adrenérgicos alfa 2 localizados en la terminal axonal de la neurona noradrenérgica. Estos autorreceptores son “porteros”
de la noradrenalina. Es decir, cuando no están limitados por la noradrenalina, se encuentran abiertos, permitiendo la libera-
ción de noradrenalina (A). Sin embargo, cuando la noradrenalina se une a los receptores “porteros”, cierran la puerta
molecular e impiden la liberación de la noradrenalina (B).
autorreceptor
adrenérgico
somatodendrítico
alfa 2
La NA que ocupa el autorreceptor adrenérgico

somatodendrítico alfa 2 provoca un descenso de
descarga y una disminución de liberación de NA
FIGURA 1-34 Receptores somatodendríticos alfa 2. Los autorreceptores presinápticos adrenérgicos alfa 2 también
están situados en el área somatodendrítica de la neurona noradrenalina, tal como aquí se muestra. Cuando la
noradrenalina se une a estos receptores alfa 2, desconecta el flujo de impulso neuronal en la neurona noradrenérgica
(obsérvese la pérdida de rayos en la neurona de la figura inferior), y esto detiene la liberación de noradrenalina.

Interacciones NA-5HT: Regulación de 5HT por NA
freno
núcleo
del rafe
acelerador
locus
coeruleus
FIGURA 1-35 Regulación de serotonina por noradrenalina. La noradrenalina regula la liberación de la serotonina.
Lo hace actuando como freno en la liberación de la serotonina en receptores alfa 2 de terminales axonales y como
acelerador de liberación de la serotonina en receptores alfa 1 del área somatodendrítica.
una base de conocimiento para comprender las acciones de los antipsicóticos atípicos en los trastornos
del humor; esto no pretende ser una revisión completa de todos los aspectos de la regulación de la libe-
ración de DA por el receptor 5HT2A. Existen otras pruebas que apuntan a que los receptores 5HT2A
en ciertas áreas del cerebro y bajo determinadas circunstancias pueden en realidad aportar liberación
de DA.
Hay un circuito aparte que también regula a través de 5HT2C la inhibición de liberación de DA
en el nucleus accumbens (Figura 1-41). En este caso la 5HT actúa sobre las neuronas GABA del tallo
cerebral, una de las cuales inhibe la proyección de dopamina mesolímbica cuando los receptores
5HT2C están ocupados (Figura 1-41). Las acciones de 5HT sobre una segunda neurona GABA que
se proyecta al córtex prefrontal desembocan en la inhibición de una proyección glutaminérgica excita-
dora descendente hacia la neurona de dopamina, inhibiendo aún más la liberación de dopamina en el
nucleus accumbens (Figura 1-41).
En resumen, sabemos que existen numerosas vías interreguladoras e interacciones de receptor entre
los sistemas neurotransmisores trimonoaminérgicos de modo que pueden influirse mutuamente y cam-
biar la liberación no sólo de sus propios neurotransmisores sino también de otros de este sistema.
La hipótesis monoaminérgica en la depresión

La teoría clásica sobre la etiología biológica de la depresión sostiene la hipótesis de que la depresión se
debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos. En un primer momento hubo una
gran discusión sobre si la deficiencia más importante era la de noradrenalina (NA) o la de serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5HT), quedando la dopamina relativamente relegada a un segundo plano.
Ahora la teoría de la monoamina apunta a que todo el sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
podría presentar un mal funcionamiento en diversos circuitos cerebrales, con la participación de dife-
rentes neurotransmisores dependiendo del perfil sintomatológico del paciente.
5HT
neurona de
serotonina
NA
heterorreceptor
alfa 2
A
freno 5HT
FIGURA 1-36 Noradrenalina A y B como freno de la liberación de la serotonina. Los heterorreceptores

adrenérgicos alfa 2 están situados en la terminal axonal de las neuronas de serotonina. Cuando estos receptores no están
ocupados por la noradrenalina, la serotonina es liberada desde la neurona serotoninérgica (A). Sin embargo, cuando la
noradrenalina se une al receptor alfa 2 se cierra la puerta molecular y se impide la liberación de serotonina (B).

NA 5HT
receptor
alfa 1
acelerador 5HT
FIGURA 1-37 Noradrenalina A y B como acelerador de liberación de la serotonina. Los receptores adrenérgicos
alfa 1 están situados en las regiones somatodendríticas de las neuronas de serotonina. Cuando estos receptores no están
ocupados por la noradrenalina, se libera cierta cantidad de serotonina desde la neurona serotoninérgica (A). Sin embargo,
cuando la noradrenalina se une al receptor alfa 1 se estimula la neurona serotoninérgica, acelerando la liberación de
serotonina (B).
neurona
serotoninérgica
freno
5HT heterroreceptor
postsináptico
alfa 2
autoreceptor
receptor presináptico
acelerador
alfa 1 alfa 2
5HT
autorreceptor
presináptico
alfa 2
neurona
de noradrenalina
FIGURA 1-38 Control bidireccional de serotonina por noradrenalina. La noradrenalina puede actuar como freno de
la liberación de serotonina cuando se une a los receptores alfa 2 en la terminal axonal y como acelerador de liberación de
la serotonina cuando se une a receptores alfa 1 en las regiones somatodendríticas. Así, la noradrenalina tiene un control
bidireccional de la liberación de serotonina.
La conceptualización original era más bien simplista y se basaba en observaciones de que ciertos
fármacos que mermaban estos neurotransmisores podían inducir a depresión, y además, que todos los
antidepresivos efectivos actúan impulsando a uno o más de estos tres neurotransmisores de la monoa-
mina. Así, la idea era que la cantidad “normal” de neurotransmisores de la monoamina (Figura 1-42A)
quedaba reducida de algún modo – quizás por una enfermedad, proceso, estrés, o fármaco descono-
cido (Figura 1-42B) – llevando a los síntomas de depresión.
Aún no contamos con evidencia directa para la hipótesis monoaminérgica. Gran parte del
esfuerzo se dedicó, sobre todo en las décadas de los 60 y 70, a identificar las deficiencias de los neuro-
transmisores monoaminérgicos, teóricamente pronosticadas. Hasta la fecha, desafortunadamente,
este esfuerzo sólo ha cosechado resultados mixtos y en ocasiones confusos. Algunos estudios sugieren
que los metabolitos de la NA son deficientes en algunos pacientes con depresión, pero esto no ha
podido ser observado de manera uniforme. Otros estudios sugieren que el metabolito de la 5HT,

Receptores 5HT2A: Reducen la liberación
de DA y NA en el córtex prefrontal
córtex
prefrontal
sobre activación
normal
línea basal
hipoactivación
neurona
neurona DA
NA locus coeruleus VTA
interneuronas
GABA
5HT2A 5HT2A 5HT2A

5HT2A
neurona
5HT
rafe
centros del neurotransmisor del tallo cerebral

VTA locus coeruleus
FIGURA 1-39 Los receptores 5HT2A regulan la noradrenalina y la dopamina. La serotonina (5HT) regula la
liberación de noradrenalina (NA) y dopamina (DA) en el córtex prefrontal por medio de los receptores 5HT2A ubicados en
los extremos somatodendríticos de las neuronas de NA, DA y ácido gamma-aminobutírico (GABA). La unión de 5HT en
receptores 5HT2A de algunas neuronas NA y DA del tallo cerebral inhibe directamente la liberación de estos
neurotransmisores en el córtex prefrontal. Además, la unión de 5HT en receptores 5HT2A de algunas interneuronas GABA
del tallo cerebral aumenta la liberación de GABA, que por su parte inhibe la liberación de NA y DA.
Receptores 5HT2C: Reducen la liberación
de DA y NA en el córtex prefrontal
córtex
prefrontal
sobre activación
normal
línea basal
hipoactivación
neurona
neurona DA
interneuronas
GABA
5HT2C 5HT2C
neurona
5HT
rafe
centros neurotransmisores
del tallo cerebral
FIGURA 1-40 Los receptores 5HT2C regulan la noradrenalina y dopamina. La serotonina (5HT) también regula la
liberación de noradrenalina (NA) y dopamina (DA) en el córtex prefrontal a través de receptores 5HT2C ubicados en las
interneuronas del ácido gamma-aminobutírico (GABA) del tallo cerebral. La unión de la 5HT a los receptores 5HT2C en
estas interneuronas GABA aumenta la liberación de GABA, que por su parte inhibe la liberación de NA y DA desde sus
respectivas neuronas.

Receptores 5HT2C: Reduce la liberación
de DA en el nucleus accumbens
córtex
prefrontal
neurona
glu
nucleus accumbens
neurona
DA
neuronas
GABA
5HT2C
neurona
5HT
VTA
FIGURA 1-41 Los receptores 5HT2C regulan la dopamina en el nucleus accumbens. La serotonina (5HT) también
regula la liberación de dopamina (DA) en el nucleus accumbens por medio de receptores 5HT2C en dos tipos de neuronas
de ácido gamma-aminobutírico (GABA). Primero, la estimulación de receptores 5HT2C en las interneuronas GABA del tallo
cerebral (a la derecha) provoca la liberación de GABA en ese lugar, lo que por su parte inhibe la actividad de las
proyecciones ascendentes de dopamina mesolímbica. Esto da lugar a una liberación reducida de DA en el nucleus
accumbens. Segundo, la estimulación de receptores 5HT2C en las neuronas GABA que se proyectan hacia fuera del tallo
cerebral y en el córtex prefrontal (a la izquierda) lleva a la inhibición de proyecciones descendentes de glutamato hacia las
neuronas de dopamina del tallo cerebral. Por su parte, esto lleva a una reducción de DA en el nucleus accumbens
Hipótesis monoaminérgica en la depresión
NA
5HT
DA
estado normal – sin depresión
FIGURA 1-42A Hipótesis clásica de la monoamina en la depresión, parte 1. Según la hipótesis clásica de la
monoamina en la depresión, cuando hay una cantidad “normal” de actividad de los neurotransmisores monoaminérgicos,
no existe depresión.
Hipótesis monoaminérgica en la depresión
depresión – causada por

deficiencia de monoaminas
B
FIGURA 1-42B Hipótesis clásica de la monoamina en la depresión, parte 2. La hipótesis monoaminérgica en la

depresión establece que si se reduce o se agota la cantidad “normal” de actividad de los neurotransmisores de la
monoamina, o bien se produce una disfunción por algún motivo, puede sobrevenir la depresión.

Hipótesis de los receptores de monoaminas en la depresión
los receptores regulan al alza

debido a la falta de monoaminas
FIGURA 1-43 Hipótesis de los receptores de monoaminas en la depresión. La hipótesis de los receptores de
monoaminas en la depresión amplía la hipótesis clásica de la monoamina en la depresión, estableciendo que una
actividad deficiente de los neurotransmisores de la monoamina provoca la regulación al alza de los receptores
postsinápticos de los neurotransmisores de la monoamina, llevando esto a la depresión.
5HIAA (ácido 5-hidroxi indolacético) aparece reducido en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes
deprimidos. Sin embargo, tras un examen más profundo, se ha determinado que sólo algunos de los
pacientes deprimidos tienen un nivel bajo de 5HIAA en LCR, y suelen ser aquellos con conductas
impulsivas, como intentos de suicidio de naturaleza violenta. A partir de ahí, también se ha demos-
trado que el nivel bajo de 5HIAA en LCR aparece en otras poblaciones en las que se observa explosio-
nes violentas o bajo control de impulsos pero sin depresión – concretamente, en pacientes con tras-
torno antisocial de la personalidad, pirómanos y en aquellos con trastorno límite de la personalidad
que cometían actos autodestructivos. Así, un bajo nivel de 5HIAA en LCR podría estar más relacio-
nado con problemas de control de impulsos que con depresión.
La hipótesis monoaminérgica, receptores monoaminérgicos y expresión génica

Debido a esta y otras dificultades con la hipótesis monoaminérgica en la depresión, las hipótesis sobre
la etiología de la depresión han pasado a centrarse de los neurotransmisores monoaminérgicos a sus
receptores y los eventos moleculares posteriores que desencadenan, incluyendo la regulación de la
expresión génica. Por ejemplo, la hipótesis de los receptores de los neurotransmisores en la depresión
postula que una anormalidad en los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos lleva a la
depresión (Figura 1-43). Así, si el agotamiento de neurotransmisores monoaminérgicos es el tema
central de la hipótesis monoaminérgica en la depresión (Figura 1-42B), la hipótesis de los receptores
de neurotransmisores en la depresión lleva este tema un paso más allá: el agotamiento de los neuro-
transmisores provoca una regulación compensatoria al alza de los receptores postsinápticos del neuro-
transmisor (Figura 1-43).
No contamos con evidencia directa para respaldar esta afirmación. Los estudios postmortem sí mues-
tran consistentemente niveles aumentados de receptores de serotonina 2 en el córtex frontal de pacientes
que se suicidaron. Además, algunos estudios de neuroimagen han identificado anormalidades en los
receptores de serotonina de pacientes deprimidos, aunque este enfoque aún no ha tenido éxito en identifi-
car lesiones moleculares consistentes y replicables en los receptores de monoaminas en la depresión.
Por lo tanto, no existe evidencia clara y convincente de que la deficiencia de monoaminas contri-
buya a la depresión; es decir, no existe un déficit “real” de monoaminas. Igualmente, tampoco existe
una evidencia convincente de que las anormalidades en los receptores monoaminérgicos contribuyan
a la depresión. En la actualidad la atención se está centrando en la posibilidad de que en la depresión
podría darse una deficiencia en la transducción de señal entre el neurotransmisor de la monoamina y
su neurona postsináptica que ocurre en presencia de cantidades normales neurotransmisores y recep-
tores. Así, el hipotético problema molecular de la depresión podría residir en los eventos moleculares
distales hacia el receptor, en el sistema de cascada de transducción de señal y en la correspondiente
expresión génica. Este es el tema de gran parte de la investigación actual sobre la posible base molecu-
lar de los trastornos afectivos.
Un mecanismo propuesto como lugar de un posible fallo en la transducción de señal de los recep-
tores monoaminérgicos es el gen específico del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
Normalmente, el BDNF mantiene la viabilidad de las neuronas cerebrales; pero en condiciones de
estrés, el gen del BDNF podría quedar reprimido, llevando a la atrofia y posible apoptosis de neuronas
vulnerables en el hipocampo cuando su factor neurotrófico BDNF es desconectado. La idea es que
esto, por su parte, lleva a la depresión y a la consecuencia de repetición de episodios depresivos; con-
cretamente, cada vez más episodios y cada vez menos capacidad de respuesta al tratamiento. Esta
posibilidad de que las neuronas del hipocampo disminuyan de tamaño y pierda funcionalidad durante
los trastornos por depresión y ansiedad está apoyada por estudios recientes de neuroimagen que mues-
tran una disminución del volumen cerebral de las estructuras relacionadas.
Esto aporta una consistente hipótesis molecular y celular de la depresión con un mecanismo dis-
tal al receptor neurotransmisor y con una anormalidad en la expresión génica. Así, la vulnerabilidad
inducida por estrés disminuye la expresión de genes que elaboran los factores neurotróficos como
BDNF, los cuales son cruciales para la supervivencia y funcionamiento de las neuronas clave. Como
corolario de esta hipótesis, los antidepresivos actúan invirtiendo este proceso, haciendo que se activen
los genes responsables de los factores neurotróficos.
Aunque obviamente la hipótesis monoaminérgica es una noción muy simplificada acerca de la
depresión, ésta ha resultado muy útil a la hora de centrar la atención en los tres sistemas de neurotrans-
misión por monoaminas: noradrenalina, dopamina y serotonina. Esto ha conducido a un conoci-
miento mucho mayor de la función fisiológica de estos tres neurotransmisores y en especial de los
diversos mecanismos por los que todos los antidepresivos conocidos actúan para impulsar la neuro-
transmisión en uno o más de estos tres sistemas de neurotransmisión por monoaminas.
Síntomas y circuitos en la depresión

Ahora se está aplicando la hipótesis monoaminérgica en la depresión para dilucidar cómo el sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico regula la eficacia del procesamiento de información en una
amplia variedad de circuitos neuronales que podrían ser los responsables de la mediación de los distin-
tos síntomas de depresión. Obviamente son necesarios numerosos síntomas para el diagnóstico de un
episodio depresivo mayor (Figura 1-44). Cada síntoma está teóricamente asociado a un procesa-

Dimensiones de un episodio depresivo mayor según los síntomas del DSM-IV
apatía/
humor depresivo
pérdida de interés
se requiere uno de éstos
perturbaciones del sueño fatiga

250
cambios o
de peso/
apetito RETRASO
psicomotor se requiere
cuatro
o más
culpa
de éstos
ideación
suicida
inutilidad disfunción ejecutiva
FIGURA 1-44 Síntomas de depresión del DSM-IV. Según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, cuarta edición (DSM-IV), un episodio depresivo mayor consiste en humor depresivo o pérdida de interés
y por lo menos cuatro de los siguientes síntomas: cambios de peso/apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso
psicomotor, fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, disfunción ejecutiva e ideación suicida.
miento ineficiente de información en diversos circuitos cerebrales, con diferentes síntomas localiza-
dos topográficamente en regiones cerebrales específicas (Figura 1-45).
Cada uno de los nueve síntomas de la lista para el diagnóstico de un episodio depresivo mayor, no
sólo puede ser ubicado sobre circuitos cerebrales que teóricamente dan lugar a estos síntomas (Figura 1-
45), sino que la hipotética regulación trimonoaminérgica de cada una de estas áreas del cerebro también
puede ser ubicada sobre cada una de las regiones cerebrales que inervan (Figuras 1-46 a 1-54). Esto crea
una serie de neurotransmisores monoaminérgicos que regulan específicamente cada región cerebral teó-
ricamente con un mal funcionamiento. El tratamiento de cada región con fármacos que actúen sobre los
neurotransmisores relevantes del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico podría potencialmente
llevar a una reducción de cada síntoma individual experimentado por un paciente específico al reforzar la
eficiencia del procesamiento de información en circuitos con un mal funcionamiento para cada síntoma
en particular. Si tiene éxito, este tratamiento de monoaminas en áreas específicas del cerebro podría eli-
minar los síntomas y lograr la remisión del episodio depresivo mayor (Figuras 1-46 a 1-54).
Generalmente, el funcionamiento monoaminérgico de estos circuitos en el trastorno depresivo
mayor viene calificado como deprimido, o reducido, en línea con la hipótesis monoaminérgica. Sin
embargo, la calificación más exacta sería la de “desafinado” más que simplemente deficiente. De
hecho, algunas regiones cerebrales en la depresión, tienen una activación neuronal reforzada, si bien
otras tienen una activación neuronal reducida. Sin embargo, los tratamientos trimonoaminérgicos
disponibles hoy en día para la depresión generalmente impulsan una o más de las monoaminas.
Por ejemplo, el síntoma central de un episodio depresivo mayor es el humor depresivo, que se cree
está relacionado con un procesamiento ineficiente de información en la amígdala y en áreas “emocio-
nales” del córtex prefrontal, especialmente el córtex prefrontal ventromedial (VMPFC) y el área sub-
genual contigua del córtex cingulado anterior (Figura 1-46). Cada uno de los tres neurotransmisores
monoaminérgicos del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico inervan estas áreas; por lo tanto
Correspondencia de cada síntoma diagnóstico del DSM-IV para un episodio
depresivo mayor con circuitos cerebrales con mal funcionamiento teórico
placer fatiga
concentración intereses psicomotora (física)
interés/placer fatiga/
energía
fatiga
psicomotora
(mental)
PFC S T
culpa NA
intencionalidad suicida BF
inutilidad Hy
C
NT
A
H psicomotor
humor SC
culpa fatiga (física)
intencionalidad suicida sueño
inutilidad apetito
humor
FIGURA 1-45 Correspondencia de los síntomas de depresión con los circuitos. Las alteraciones de la actividad
neuronal y de la eficiencia del procesamiento de información en cada una de las once regiones cerebrales aquí mostradas
puede conducir a síntomas de un episodio depresivo mayor. La funcionalidad de cada región cerebral está teóricamente
asociada con una constelación diferente de síntomas. PFC, córtex prefrontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado; NA,
nucleus accumbens; T, tálamo; HY, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros neurotransmisores del tallo
cerebral; SC, médula ósea; C, cerebelo.
no resulta sorprendente que los antidepresivos que impulsan a cualquiera de estos neurotransmisores
puedan mejorar el humor en la depresión (Figura 1-46).
La apatía o pérdida de interés es otro síntoma central de la depresión y puede ser más común en
pacientes mayores con depresión, incluso en ausencia de humor depresivo. ¿Cómo es posible tener apatía
sin humor depresivo? La respuesta es que estos síntomas pueden implicar a diferentes circuitos cerebra-
les y diferentes neurotransmisores. Es decir, la apatía puede implicar al córtex prefrontal de forma difusa,
incluyendo no sólo VMPFC sino también de manera especial el córtex prefrontal dorsolateral, así como
los centros de “impulso” hipotalámico y el centro de “placer” o interés del nucleus accumbens (Figura 1-47).
Además, mientras que un bajo nivel de dopamina y noradrenalina podría regular estas áreas, y estimular-
las con antidepresivos podría ayudar a aliviar los síntomas asociados con ellas, la estimulación de la sero-
tonina en realidad podría actuar reduciendo estos dos neurotransmisores y empeorando los síntomas.
Los mecanismos por los que la serotonina los reduce están explicados al principio de este capítulo e ilus-
trados en las Figuras 1-39 a 1-41. Así, en la Figura 1-47 solo se muestra la NA y DA.
Las perturbaciones del sueño podrían ser representadas de manera difusa por varias áreas del
cerebro, especialmente el hipotálamo, tálamo, prosencéfalo basal y córtex prefrontal, con input de
regulación por parte de las tres monoaminas (Figura 1-48). La fatiga o pérdida de energía está ligada a
un funcionamiento deficiente de la NA y DA en el córtex prefrontal, especialmente en la fatiga men-
tal, así como en el estriado y nucleus accumbens, especialmente en la fatiga física (Figura 1-49). La dis-
función ejecutiva está bastante bien caracterizada con su localización en el córtex prefrontal dorsolate-
ral (DLPFC) y con su regulación principalmente por la DA y NA (Figura 1-50). Los síntomas
psicomotores, bien agitación o retraso, están relacionados con circuitos motores, especialmente en el
estriado pero también en el córtex prefrontal y de forma secundaria, tal vez también en el cerebelo

FIGURA 1-46 A, B y C Circuitos del humor
depresivo. Se cree que el humor depresivo está
relacionado con un procesamiento ineficiente de
información en la amígdala (A) y el córtex
prefrontal ventromedial (VMPFC), los cuales
están inervados por proyecciones serotoninérgicas
(A), noradrenérgicas (B) y dopaminérgicas (C) del
núcleo del tallo cerebral. El funcionamiento
monoaminérgico reducido, disfuncional e
ineficiente de estas regiones se representa aquí
humor depresivo como hipoactivo (color azul).
5HT
A
VMPFC
NA
A
VMPFC
DA
A
VMPFC
FIGURA 1-47 A y B Circuitos de la apatía.
Aunque la apatía y el humor depresivo a menudo
se consideran síntomas similares, están
regulados teóricamente por diferentes
circuitos cerebrales. Se cree que la apatía está
relacionada con un procesamiento ineficiente de
información (representado aquí en azul, como
reducido o hipoactivo) de manera difusa por el
córtex prefrontal (PFC) así como en los
centros hipotalámicos (Hy) y en el nucleus
apatía/pérdida de interés accumbens (NA). Se cree que estas funciones del
córtex prefrontal e hipotálamo están reguladas en
parte por neuronas noradrenérgicas que se
proyectan aquí (A), mientras en el córtex
prefrontal, hipotálamo y nucleus accumbens se
PFC
cree que estas funciones están reguladas por
proyecciones dopaminérgicas (B).
PFC NA
Hy
PFC
NE DA
Hy
(Figura 1-51). Los cambios en el peso y en el apetito, ya sea a más o a menos, tienen importantes
componentes hipotalámicos y serotoninérgicos en su regulación (Figura 1-52). La ideación suicida
(Figura 1-53) así como los sentimientos de culpa e inutilidad (Figura 1-54) tienen profundos vín-
culos con la serotonina y con los circuitos que se conectan a la amígdala y a las áreas de regulación
emocional del córtex prefrontal, incluyendo el córtex prefrontal ventromedial y tal vez el córtex
orbitofrontal.
Muchos de los síntomas de depresión relacionados con el humor pueden ser categorizados como
muy poco afecto positivo o demasiado afecto negativo (Figura 1-55). Esta idea está relacionada con el
hecho de que existan conexiones anatómicas difusas del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
distribuidas por el cerebro, dándose una disfunción dopaminérgica difusa en este sistema que impulsa

FIGURA 1-48 A, B y C Circuitos del sueño.
Se cree que las perturbaciones del sueño están
relacionadas con un procesamiento ineficiente de
información en el hipotálamo (Hy), tálamo (T),
prosencéfalo basal (BF), y de forma difusa
en el córtex prefrontal (PFC), representado aquí
por el color azul que indica hipoactividad. Todas
estas regiones cerebrales están reguladas por
proyecciones serotoninérgicas (A),
noradrenérgicas (B) y dopaminérgicas (C) desde
perturbaciones del sueño el núcleo del tallo cerebral.
PFC
T 5HT
BF
Hy
PFC
T NA
BF
Hy
PFC
T DA
BF
Hy
FIGURA 1-49 A y B Circuitos de la fatiga.
La fatiga o pérdida de energía está relacionada
con un procesamiento de información ineficiente
en distintas regiones cerebrales así como en la
médula ósea, aquí mostrado como hipoactividad
(color azul). Específicamente, la fatiga mental
está relacionada con un funcionamiento
noradrenérgico deficiente en el córtex prefrontal
(PFC), mientras la fatiga física está relacionada
con un funcionamiento noradrenérgico deficiente
fatiga en las proyecciones descendentes de la médula
ósea (SC) (A). La dopamina también tiene su papel
en la fatiga, relacionándose el funcionamiento
dopaminérgico deficiente en el PFC con la fatiga
mental y el funcionamiento dopaminérgico
PFC deficiente en el estriado (S), nucleus accumbens
(na), hipotálamo (Hy) y SC, con la fatiga física (B)
PFC NA
SC A
PFC
NA DA
predominantemente la reducción del afecto positivo, mientras que la disfunción de serotonina difusa
impulsa predominantemente el aumento del afecto negativo, y con implicación de disfunción de nor-
adrenalina en ambos casos. Así, un afecto positivo reducido incluye síntomas como humor depre-
sivo, pero también pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, alerta, energía, entusiasmo y con-
fianza en uno mismo (Figura 1-55, a la izquierda). El refuerzo de la función de la dopamina y
posiblemente también de la noradrenalina podría mejorar el procesamiento de información en los
circuitos que dan lugar a este conjunto de síntomas. Por otro lado, el aumento del afecto negativo
no sólo incluye humor depresivo sino también culpa, disgusto, miedo, ansiedad, hostilidad, irrita-
bilidad y soledad (Figura 1-55, a la derecha). El refuerzo de la función de la serotonina y posible-
mente también de la noradrenalina podría mejorar el procesamiento de información en los circui-

FIGURA 1-50 A y B Circuitos de la disfunción
ejecutiva. La disfunción ejecutiva está asociada
con un procesamiento ineficiente de información
(representado aquí en azul como reducido o
hipoactivo), específicamente en el córtex
prefrontal dorsolateral (DLPFC), que recibe
importantes proyecciones de regulación
de las neuronas noradrenérgicas (A) y
dopaminérgicas (B).
disfunción ejecutiva
DLPFC
NA
DLPFC
DA
tos que en teoría dan lugar a este conjunto de síntomas. Los pacientes con síntomas de ambos conjun-
tos podrían necesitar tratamientos de triple acción que impulsen los tres neurotransmisores trimonoa-
minérgicos.
Síntomas y circuitos en la manía

Se puede aplicar el mismo paradigma general de regulación del sistema neurotransmisor trimonoa-
minérgico de la eficiencia de procesamiento de información en circuitos cerebrales específicos tanto
a la manía como a la depresión, aunque se suele pensar que esto está en la dirección contraria y en
algunas regiones cerebrales diferentes, aunque también algunas solapadas, en comparación con la
depresión. Los numerosos síntomas requeridos para el diagnóstico de un episodio maníaco se mues-
FIGURA 1-51 A, B y C Circuitos de los
síntomas psicomotores. La agitación o el
retraso psicomotor puede estar relacionado con
un procesamiento de información ineficiente en
o diversas regiones del cerebro inervadas por
proyecciones serotoninérgicas (A),
RETRASO noradrenérgicas (B), y/o dopaminérgicas
(C). Estas regiones incluyen el cerebelo, que
psicomotor recibe proyecciones serotoninérgicas y
noradrenérgicas, el estriado y el
nucleus accumbens, que reciben proyecciones
serotoninérgicas y dopaminérgicas, y el córtex
prefrontal (PFC), que recibe proyecciones de las
PFC tres monoaminas. En esta figura, el
funcionamiento monoaminérgico se representa
S como hipoactivo (color azul).
NA
5HT
PFC
NA
PFC
NA DA

FIGURA 1-52 Circuito del peso y apetito.
El apetito y el peso están regulados en gran parte
por el hipotálamo (Hy), que recibe proyecciones
serotoninérgicas. Así, cualquier cambio en
250
el peso o el apetito como síntoma de depresión
puede estar relacionado en parte con el control
serotoninérgico del hipotálamo (aquí mostrado en
azul para indicar hipoactividad).
cambios de peso/apetito
5HT
Hy
FIGURA 1-53 Circuito del suicidio. Se cree que

ideación suicida está regulada por un
procesamiento de información ineficiente (aquí
mostrado en azul para indicar hipoactividad) en
ideación regiones cerebrales asociadas con la
emocionalidad, como la amígdala (A), córtex
suicida
prefrontal ventromedial (VMPFC) y córtex
frontal orbital (OFC). Estas regiones cerebrales
reciben un importante control de regulación para
la intencionalidad suicida a partir de proyecciones
serotoninérgicas.
5HT
A
VMPFC
OFC
FIGURA 1-54 Circuito del sentimiento de
culpa/inutilidad. Al igual que en la ideación
suicida, los sentimientos de culpa o inutilidad
están regulados por regiones cerebrales
“emocionales” como la amígdala (A) y el córtex
prefrontal ventromedial (VMPFC), que están
inervadas por importantes proyecciones
serotoninérgicas reguladoras . Un procesamiento
de información ineficiente en estas regiones
culpa/inutilidad (representadas aquí en azul, hipoactivas) puede
dar lugar a estos síntomas.
5HT
A
VMPFC
humor
normal
afecto positivo afecto negativo

reducido aumentado
+ ++ + - ----
+
humor depresivo
humor depresivo NA culpa/indignación
NA
pérdida de felicidad (alegría) miedo/ansiedad
pérdida de interés/placer hostilidad
pérdida de energía/entusiasmo irritabilidad
disminución de la alerta soledad
disminución de la confianza
en uno mismo
A
dis
nN
fun
ció
ció
5HT
un
DA
nN
f
dis
disfu
5HT
A
nció
n DA nción
disfu
FIGURA 1-55 Afecto positivo y negativo. Los síntomas de depresión relacionados con el humor vienen caracterizados
por su expresión afectiva – es decir, si provocan una reducción del afecto positivo o un aumento del afecto negativo.
Los síntomas relacionados con un afecto positivo reducido incluyen humor depresivo, pérdida de felicidad, interés, o
placer, pérdida de energía o entusiasmo, disminución de la alerta y disminución de la confianza en uno mismo. Un afecto
positivo reducido podría estar teóricamente relacionado con una disfunción dopaminérgica o con una posible disfunción
noradrenérgica también. Los síntomas asociados con un aumento del afecto negativo incluyen humor depresivo, culpa,
indignación, miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad. El aumento del afecto negativo puede estar teóricamente
relacionado con una disfunción serotoninérgica y tal vez con disfunción noradrenérgica también.

Dimensiones de un episodio maníaco según los síntomas del DSM-IV
síntomas necesarios
para el diagnóstico
humor elevado/ humor irritable
expansivo
aumento de actividad menos necesidad

intencional de sueño
o agitación
autoestima
tres o
exagerada/ exposición más de
grandiosidad a riesgos estos
(cuatro si
and then I went there and then the next
place and so on and then over to there
and then the market and then a dog was
el humor
barking and then I saw a kitty and then
the dog started chasing the kitty and
solo es
then I went into the market and I
bought some cheese and some irritable)
fácilmente salad and dressing and
distraible/
falta de actitud más habladora fuga de ideas/
concentración verborrea aceleración de pensamiento
FIGURA 1-56 Síntomas del DSM-IV para la manía. Según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
cuarta edición (DSM-IV), un episodio maníaco consiste tanto en un humor elevado/expansivo como irritable. Además, por
lo menos tres de los siguientes síntomas deben estar presentes (cuatro si el humor es irritable): autoestima exagerada/
grandiosidad, aumento de actividad intencional o agitación, exposición a riesgos, menor necesidad de sueño,
distraibilidad, verborrea y aceleración de pensamiento.
Correspondencia de cada síntoma diagnóstico del DSM-IV para un episodio

maníaco con circuitos cerebrales teóricamente con un mal funcionamiento
aceleración del pensamiento agitación motora
actividad intencional
grandiosidad
reducción del sueño/excitación
aceleración del pensamiento
grandiosidad
distraibilidad
actitud habladora/
verborrea
PFC S T
NA
BF
Hy
reducción del sueño/
C
excitación
NT
A
humor H
SC
riesgos humor reducción del sueño/
grandiosidad excitación
actitud habladora/verborrea
FIGURA 1-57 Correspondencia de síntomas de manía con circuitos. Las alteraciones en la neurotransmisión en
cada uno de las once regiones cerebrales aquí mostradas pueden estar teóricamente relacionadas con los distintos síntomas
de un episodio maníaco. La funcionalidad de cada región cerebral puede estar asociada con una constelación de síntomas
diferentes. PFC, córtex prefrontal; BF, prosencéfalo basal; S, estriado; NA, nucleus accumbens; T, tálamo; HY, hipotálamo;
A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros neurotransmisores del tallo cerebral; SC, médula ósea; C, cerebelo.
FIGURA 1-58 A, B y C Circuitos del humor
elevado o irritable. El humor elevado/expansivo
o irritable está teóricamente relacionado con un
procesamiento ineficiente de información
(representado aquí en rojo para indicar
hiperactividad) en la amígdala (A), córtex prefrontal
ventromedial (VMPFC) y córtex frontal orbital
(OFC), todos inervados por proyecciones
humor elevado/ humor irritable
serotoninérgicas (A), noradrenérgicas (B)
expansivo
y dopaminérgicas (C) del núcleo del tallo cerebral.
5HT
A
VMPFC
OFC
NA
A
VMPFC
OFC
DA
A
VMPFC
OFC
C

and then I went there and then the next
place and so on and then over to there
and then the market and then a dog was
barking and then I saw a kitty and then
the dog started chasing the kitty and
then I went into the market and I
bought some cheese and some
salad and dressing and
autoestima exagerada/ exposición actitud más habladora fuga de ideas/

grandiosidad a riesgos verborrea aceleración
de pensamiento
DLPFC
NA
5HT
VMPFC
OFC
DLPFC
NA
VMPFC
OFC
DLPFC
NA
DA
VMPFC
OFC
C
FIGURA 1-59 A, B y C Circuitos de los síntomas de manía. Algunos síntomas como grandiosidad o fuga de ideas/
aceleración de pensamiento pueden estar teóricamente relacionados con un procesamiento ineficiente de información
(representado aquí en rojo, como hiperactividad) en las mismas regiones cerebrales asociadas con síntomas positivos de
psicosis [es decir, nucleus accumbens (NA)]. Otros síntomas maníacos, como exposición a riesgos y verborrea, podrían
ser manifestaciones de bajo control de impulsos y estar regulados por el córtex frontal orbital (OFC). Otras áreas del
córtex prefrontal, como el córtex prefrontal dorsolateral (DLPFC) y el córtex prefrontal ventromedial (VMPFC), también
podrían tener una participación en estos síntomas. La regulación de estas áreas de supuesto procesamiento ineficiente de
información en el córtex prefrontal incluyen proyecciones serotoninérgicas (A), noradrenérgicas (B) y dopaminérgicas (C)
mientras el nucleus accumbens está inervado por proyecciones serotoninérgicas (A) y dopaminérgicas (C).
FIGURA 1-60 A, B y C Circuitos del sueño.
Aunque las perturbaciones del sueño se
manifiestan de manera distinta en un episodio
depresivo mayor y en un episodio maníaco (es
decir, insomnio o hipersomnia frente a una
reducción de la necesidad subjetiva de sueño),
podrían, de todos modos, estar reguladas
por buena parte de las mismas regiones
cerebrales. Así, una reducción de la necesidad de
reducción de la necesidad sueño podría estar relacionada con un
procesamiento ineficiente de información en el
de sueño hipotálamo (Hy), tálamo (T) y prosencéfalo basal
(BF), representado aquí por el color rojo, como
hiperactividad. Todas estas regiones cerebrales
están inervadas por proyecciones
serotoninérgicas (A), noradrenérgicas (B) y
dopaminérgicas (C) desde el núcleo del tallo
T 5HT
5HT cerebral.
BF
Hy
T NA
BF
Hy
T DA
BF
Hy

FIGURA 1-61 A y B Circuito de la distracción.
Los problemas cognitivos en la manía, como
la distraibilidad o la falta de concentración, pueden
estar asociados con un procesamiento deficiente
de la información (representado aquí en rojo,
como hiperactivo) específicamente en el córtex
prefrontal dorsolateral (DLPFC), que recibe
importantes proyecciones de regulación tanto de
las neuronas noradrenérgicas (A) como
dopaminérgicas (B).
fácilmente distraible/
falta de concentración
DLPFC
NA
DLPFC
DA
tran en la Figura 1-56. Como en el caso de la depresión mayor, cada síntoma de manía también está
teóricamente asociado con un procesamiento ineficiente de información en diversos circuitos cerebra-
les, con diferentes síntomas topográficamente localizados en regiones cerebrales específicas (Figura
1-57).
Generalmente, el funcionamiento monoaminérgico de estos circuitos en la manía está represen-
tado en rojo, como hiperactivo y por lo tanto, básicamente opuesto al mal funcionamiento teórico de
la depresión (véase Figuras 1-46 a 1-54). En cuanto a la depresión, sin embargo, el calificativo más
exacto sería “desafinado” más que simplemente excesivo, especialmente debido a que pacientes pueden
tener simultáneamente síntomas maníacos y de depresión. Sin embargo, por lo general los tratamien-
FIGURA 1-62 A y B Circuito de la actividad
intencional. El aumento de la actividad
intencional o agitación en la manía puede estar
asociado con un procesamiento ineficiente de
información en el estriado, tal vez relacionado con
una hiperactividad de proyecciones
serotoninérgicas (A) y dopaminérgicas (B)
(representadas en rojo).
aumento de actividad dirigida

a un objetivo o agitación
5HT
DA
tos de manía o bien reducen, o bien estabilizan la regulación trimonoaminérgica de los circuitos aso-
ciados con síntomas de manía.
Como ya se sabe en el caso de la depresión, también cada uno de los nueve síntomas de la lista del
diagnóstico de manía (Figura 1-56) pueden ser situados en circuitos cerebrales que teóricamente dan
lugar a estos síntomas (Figura 1-57) y la hipotética regulación trimonoaminérgica de cada una de
estas áreas del cerebro también puede ser ubicada sobre cada una de las regiones cerebrales que inervan
(Figuras 1-58 a 1-62). El tratamiento dirigido a cada una de las regiones afectas con fármacos que
actúan sobre los neurotransmisores relevantes dentro del sistema neurotransmisor trimonoaminér-
gico podría llevar potencialmente a una reducción de cada síntoma maníaco individual experimentado
por un paciente particular mediante el refuerzo de la eficiencia del procesamiento de información en

Genes claves que teóricamente regulan las Redes del humor:
Convergencia en el sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
5HT2A
CREB TRY-OH
TOH
BDNF
GSK-3
SERT
MAO-A
DAOA
COMT
DISC-1
FIGURA 1-63 Genes claves que teóricamente regulan las redes del humor. Aquí se muestran varios genes claves
que codifican las proteínas que regulan la redes del humor. Muchos de estos genes convergen en el sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico, apoyando la función de estos tres neurotransmisores – serotonina, noradrenalina y
dopamina – tanto en los síntomas como en los tratamientos de los trastornos del humor.
circuitos con mal funcionamiento para cada síntoma específico. Si tiene éxito, este tratamiento especí-
fico sobre las monoaminas en áreas concretas del cerebro podría eliminar los síntomas maníacos y
lograr la remisión de un episodio maníaco (Figuras 1-58 a 1-62).
Por ejemplo, los síntomas básicos de un episodio maníaco son humor elevado, expansivo, o irrita-
ble (Figura 1-58). Así, podrían existir algunos elementos de afecto negativo como irritabilidad y dis-
foria, tal como lo experimentan algunos pacientes deprimidos (Figura 1-55). Tal como ocurre con el
humor depresivo, estos otros estados están teóricamente relacionados con la amígdala, córtex prefron-
tal ventromedial y córtex orbitofrontal, con regulación por parte de los tres neurotransmisores monoa-
minérgicos (Figura 1-58).
Por otra parte, los síntomas de autoestima exagerada, grandiosidad, fuga de ideas y aceleración
del pensamiento podrían estar relacionados con síntomas psicóticos y por tanto con áreas límbicas
como el nucleus accumbens, con exposición a riesgos y verborrea unido a bajo control de impulsos y así,
posiblemente relacionado con el córtex orbitofrontal (Figura 1-59). La perturbación del sueño como
síntoma de un episodio maníaco (Figura 1-60) podría estar relacionada con muchas de las mismas
áreas de perturbación del sueño como síntoma de depresión (Figura 1-48), aunque el síntoma en la
manía no es realmente insomnio sino más bien una menor necesidad subjetiva de sueño. De manera
similar, la distraibilidad y los problemas en la concentración como síntomas de un episodio maníaco
(Figura 1-61) probablemente estén asociados con la misma área del cerebro que la disfunción ejecu-
tiva, como los problemas de concentración en un episodio depresivo mayor (Figura 1-50) – concreta-
mente, el córtex prefrontal dorsolateral. El aumento de actividad intencional o agitación podría estar
relacionado con el estriado en la manía (Figura 1-62).
Activación del cerebro en la depresión:
La actividad en reposo es baja en DLPFC y alta en VMPFC/amígdala
normal - reposo normal - reposo
deprimido – reposo deprimido – reposo
FIGURA 1-64 Neuroimagen de la activación del cerebro en la depresión. Los estudios de neuroimagen de la
activación del cerebro sugieren que la actividad en reposo del córtex prefrontal dorsolateral (DLPFC) de los pacientes
deprimidos es baja en comparación con la de los individuos no deprimidos (izquierda, arriba y abajo), mientras que la
actividad en reposo en la amígdala y córtex prefrontal ventromedial (VMPFC) de los pacientes deprimidos es alta en
comparación con la de los individuos no deprimidos (derecha, arriba y abajo).
Como puede observarse, existe un solapamiento considerable entre manía y depresión, y los sín-
tomas comunes están teóricamente intervenidos por los mismos circuitos. Obviamente, esta es una
visión simplista y reduccionista de la identificación de los síntomas de la manía y la depresión; en reali-
dad participan muchas áreas del cerebro, dado que cada una de ellas está relacionada con otras muchas.
En todo caso, esta idea de construcción de un diagnóstico, su posterior deconstrucción en sus compo-
nentes sintomáticos y después, el establecimiento de una correspondencia entre cada síntoma y un cir-
cuito cerebral teóricamente con mal funcionamiento puede ser útil a la hora de elegir tratamientos
para pacientes concretos. Esta estrategia se suele denominar selección y combinación de tratamiento
basado en los síntomas y se explica con mayor detenimiento en el Capítulo 2, centrado en los antide-
presivos y en el Capítulo 3, centrado en los estabilizadores del humor.
Genes y neuroimagen en los trastornos del humor

Muchos de los problemas a la hora de identificar anormalidades genéticas en los trastornos del humor
son los mismos que los que surgen en la esquizofrenia. De hecho, muchas de las anormalidades gené-
ticas asociadas con la esquizofrenia podrían aplicarse en parte a los trastornos del humor, en especial al

Los pacientes deprimidos podrían ser más sensibles
a la inducción de tristeza que a la inducción de felicidad
felicidad
inducida
tristeza
inducida
deprimido - reposo
FIGURA 1-65 Respuesta neuronal del paciente deprimido a la tristeza inducida frente a felicidad. Los
síntomas emocionales como tristeza o felicidad están regulados por el córtex prefrontal ventromedial (VMPFC) y la
amígdala, dos regiones en las que la actividad es elevada en el estado de reposo de los pacientes deprimidos (izquierda).
Resultan interesantes los resultados de tests de provocación en los que estas emociones son inducidas y donde se
observa que la actividad neuronal en la amígdala es sobre reactiva a la tristeza inducida (abajo a la derecha) pero infra
reactiva a la felicidad inducida (arriba a la derecha).
trastorno bipolar; se piensa que la confluencia de riesgo genético más factores de estrés ambiental per-
tenece al mismo paradigma general. No sorprende, por tanto, que varios de los genes claves que teóri-
camente regulan las redes del humor converjan en el sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
(Figura 1-63). Actualmente se está llevando a cabo una intensa actividad investigadora para determi-
nar el modo en que estos genes influyen en el neurodesarrollo, la plasticidad sináptica, la conectividad
neuronal y la eficiencia del procesamiento neuronal de la información en los trastornos del humor.
En términos de neuroimagen aplicada a los trastornos del humor, existe un consenso general
sobre el hecho de que en la depresión, el córtex prefrontal dorsolateral, asociado con síntomas cogniti-
vos, podría tener una actividad reducida y la amígdala y córtex prefrontal ventromedial, asociado con
diversos síntomas emocionales, incluyendo humor depresivo, podrían tener una actividad aumentada
(Figura 1-64). Es más, un test de provocación en pacientes con trastornos del humor podría aportar
cierta claridad sobre el mal funcionamiento de los circuitos cerebrales que están expuestos a input
ambiental son necesarios para procesarlos. Por ejemplo, algunos estudios de pacientes deprimidos
muestran que sus circuitos neuronales en el nivel de la amígdala y córtex prefrontal ventromedial son
Los pacientes maníacos no activan los circuitos orbito frontales
inhibidores en respuesta a una tarea No-Go (inhibición)
tarea no-go tarea no-go
normal maníaco
FIGURA 1-66 Respuesta neuronal del paciente maníaco a una tarea no-go. Los síntomas impulsivos de la manía,
como exposición a riesgos y verborrea, están relacionados con una actividad en el córtex frontal orbital (OFC). Los datos
de neuroimagen muestran que esta región cerebral es hipoactiva en individuos maníacos (abajo a la derecha) en
comparación con individuos normales (abajo a la izquierda) durante una tarea no-go diseñada para evaluar la inhibición
ante la respuesta.
ampliamente reactivos a la tristeza inducida pero infrarreactivos a la felicidad inducida (Figura 1-65).
Por otra parte, la neuroimagen del córtex orbitofrontal de pacientes maníacos muestra que no logran
activar adecuadamente esta región cerebral en un test que les exige suprimir una respuesta, lo que
sugiere problemas de impulsividad asociados con la manía y con esta región cerebral específica (Figura
1-66). En general, estos resultados de neuroimagen apoyan la localización de síntomas en las regiones
cerebrales expuestas anteriormente en este capítulo, aunque en la actualidad hay una gran cantidad de
trabajos que se están desarrollando en esta línea y que habrán de ser completados antes de que los
resultados de neuroimagen puedan ser aplicados a la toma de decisiones para diagnóstico o terapias en
la práctica clínica.
Resumen
Este capítulo describe los trastornos del humor, incluyendo los pertenecientes al espectro bipolar. De
cara a fines de pronóstico y tratamiento, cada vez resulta más importante ser capaces de distinguir la
depresión unipolar de la depresión del espectro bipolar. Aunque los trastornos del humor son induda-

blemente trastornos que afectan al humor, encierran mucho más y se necesitan varios síntomas distin-
tos además de un síntoma del humor para poder hacer un diagnóstico de un episodio depresivo mayor
o un episodio maníaco. Es posible establecer la correspondencia de cada síntoma con un circuito neu-
ronal con un teórico mal funcionamiento. La hipótesis monoaminérgica en la depresión sugiere que la
disfunción – generalmente debida a hipoactividad – de una o más de las tres monoaminas DA, NA, o
5HT del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico podría estar relacionada con síntomas de
depresión mayor. La estimulación de una o más de las monoaminas en regiones cerebrales específicas
podría mejorar la eficiencia del procesamiento de información en ellas y reducir los síntomas causados
por el mal funcionamiento de estas áreas. Otras áreas del cerebro asociadas con los síntomas de un epi-
sodio maníaco pueden ser identificadas igualmente con distintos circuitos cerebrales teóricamente
con mal funcionamiento. La comprensión de la localización de síntomas en circuitos – así como de los
neurotransmisores que regulan estos circuitos en diferentes regiones cerebrales – puede preparar el
terreno para la selección y combinación de tratamientos destinados a cada síntoma específico de un
trastorno del humor, con el objetivo de reducir todos los síntomas y llegar a conseguir su remisión.
CAPÍTULO 2
Antidepresivos
■ Principios generales de la acción de los antidepresivos

■ Clases de antidepresivos
■ Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs)
■ Inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs)
■ Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRNDs)
■ Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNs)
■ Antagonistas Alfa 2 como desinhibidores selectivos de serotonina y noradrenalina (DISNs)
■ Antagonistas de la serotonina / inhibidores de la recaptación (ASIRs)
■ Antidepresivos clásicos: inhibidores de la monoamino oxidasa
■ Antidepresivos clásicos: antidepresivos tricíclicos
■ Farmacocinética de los antidepresivos
■ Moduladores trimonoaminérgicos (moduladores triples de la monoamina, o TMMs)
■ El estrógeno como trimonoaminérgico, GABA y modulador de glutamato
■ L-metilfolato (6-(S)-5-metiltetrahidrofolato, o MTHF) como modulador de la trimonoamina
(TMM)
■ S-adenosil-metionina (SAMe), MTHF y metilación
■ Hormonas tiroideas
■ Litio
■ Estimulación cerebral: creación de la “tormenta perfecta” en circuitos cerebrales de pacientes
deprimidos
■ Psicoterapia
■ Antidepresivos en la práctica clínica
■ Futuros tratamientos para los trastornos del humor
■ Resumen
ste capítulo revisa los conceptos farmacológicos que subyacen en el uso de fármacos antide-
E presivos. Existen muchas clases diferentes de antidepresivos y se cuentan por docenas los fár-
macos concretos. El objetivo de este capítulo consiste en poner al lector al tanto de las ideas
actuales sobre el funcionamiento de los distintos antidepresivos. Se explican los mecanismos de acción
de estos fármacos partiendo de conceptos farmacológicos generales. También se tratan conceptos
sobre la utilización de estos fármacos en la práctica clínica, incluyendo estrategias de acción cuando
fracasan los tratamientos iniciales y el modo de combinar de forma racional un antidepresivo con otro
o con un agente modulador. Finalmente, se presentan varios antidepresivos nuevos en fase de desarro-
llo clínico.
Antidepresivos | 59
HIPOMANÍA
respuesta
50% respuesta
DISTIMIA
tratamiento
antidepresivo
FIGURA 2-1 Respuesta. Cuando el tratamiento de la depresión obtiene como resultado por lo menos un 50% de mejoría
de los síntomas, se dice que hay una respuesta. Estos pacientes están mejor pero no llegan a estar bien. Anteriormente,
se consideraba que ese era el objetivo del tratamiento de la depresión.
El tratamiento con antidepresivos en este capítulo se sitúa a nivel conceptual, no pragmático. El lec-
tor deberá consultar manuales farmacológicos estándar (como la obra de complementaria Essential Psyco-
pharmacology: Prescriber’s Guide) para averiguar los detalles de las dosis, efectos secundarios, interacciones
farmacológicas y otros aspectos relativos a la prescripción de estos fármacos en la práctica clínica.
Principios generales de la acción de los antidepresivos

Los pacientes que sufren un episodio depresivo mayor y que reciben tratamiento con cualquier antidepre-
sivo suelen experimentar una mejoría de sus síntomas; cuando esta mejoría alcanza el nivel de reducción
de los síntomas hasta un 50% o más, se dice que hay una respuesta (Figura 2-1). Este solía ser el objetivo de
tratamiento con antidepresivos: concretamente, reducir los síntomas sustancialmente, por lo menos en un
50%. Sin embargo, el paradigma del tratamiento antidepresivo ha cambiado drásticamente en los últimos
años, hasta el punto de que ahora el objetivo del tratamiento es la total remisión de los síntomas (Figura 2-
2) y el mantenimiento de ese nivel de mejoría, de modo que el episodio depresivo mayor del paciente no se
reproduzca al poco tiempo de la remisión y que no pase por un episodio recurrente más adelante (Figura
2-3). Teniendo en cuenta los límites conocidos de la eficacia de los antidepresivos disponibles, especial-
mente cuando las múltiples opciones de tratamiento antidepresivo no son desplegadas de manera agre-
siva, este objetivo de tratamiento puede resultar difícil de alcanzar. De hecho, el objetivo de remisión
(Figura 2-3) no se suele lograr con el primer tratamiento antidepresivo administrado.
Existen distintas estrategias para crear un marco de tratamiento antidepresivo para cada
paciente. Esto se suele conseguir mediante la utilización de múltiples mecanismos farmacológicos y
progresivamente requiere prescribir un tratamiento con más de un fármaco para lograr generar las
numerosas opciones terapéuticas que permitan alcanzar el importante, aunque a veces difícil, obje-
tivo de la remisión. Esta estrategia de tratamiento para la depresión es muy diferente a la de la
esquizofrenia, donde la mejoría esperada en la sintomatología podría ser tan solo una reducción de
HIPOMANÍA
remisión recuperación
100%
DISTIMIA
tratamiento
antidepresivo agudo continuación mantenimiento
6-12 semanas 4-9 meses 1 o más años
tiempo
FIGURA 2-2 Remisión. Cuando el tratamiento de la depresión da lugar a la eliminación de prácticamente todos los
síntomas, se lo denomina remisión durante los primeros meses y después, recuperación si esto se mantiene durante más
de seis a doce meses. Esos pacientes no solo están mejor, sino que están bien. Sin embargo, no están curados, dado que
la depresión todavía puede recurrir. La remisión y recuperación son ahora los objetivos del tratamiento de pacientes con
depresión.
HIPOMANÍA
recaídas recurrencia
DISTIMIA
tratamiento
antidepresivo agudo continuación mantenimiento
6-12 semanas 4-9 meses 1 o más años
tiempo
FIGURA 2-3 Recaída y recurrencia. Cuando la depresión vuelve antes de que se produzca una remisión total de los
síntomas o en los primeros meses tras la remisión de los síntomas, se lo denomina recaída. Cuando la depresión vuelve
después de que un paciente se haya recuperado, de dice que hay recurrencia.
Antidepresivos | 61
Medicación
HIPOMANÍA
inicio de la
medicación
67% responden
DISTIMIA
33% no responden
8 semanas
FIGURA 2-4 Tasas de respuesta a antidepresivos. Prácticamente, todos los antidepresivos tienen la misma tasa de
respuesta: el 67% de los pacientes deprimidos responden a cualquier medicación administrada y el 33% no responde.
síntomas entre el 20% y 30%, y escasa en los casos de pacientes que lleguen a ser realmente asinto-
máticos o a lograr la remisión. Por lo tanto, el logro de un estado auténtico de remisión, asintomá-
tico, en la depresión mayor es el reto actual para los profesionales que tratan este trastorno; este es el
motivo de aprender los mecanismos de acción de tantos fármacos, el fundamento biológico complejo
de la combinación de conjuntos específicos de fármacos y las tácticas en la práctica para configurar un
marco de tratamiento farmacológico exclusivo para las necesidades de cada paciente.
Todos los antidepresivos que conocemos, en los ensayos clínicos diseñados para la obtención de su
aprobación comercial, logran la respuesta clínica de aproximadamente dos tercios de los pacientes en 8
semanas tras el inicio del tratamiento (Figura 2-4), mientras el placebo solo logra entorno a un tercio de
respuesta de los pacientes en 8 semanas (Figura 2-5). Además, los pacientes que responden a un antide-
presivo y continúan con él (Figura 2-6) tienen una tasa de recaída mucho menor a la de aquellos que son
cambiados a placebo (Figura 2-7). Estas son afirmaciones clásicas pero ocultan el hecho de que cada vez
resulta más difícil demostrar que los antidepresivos – incluso los que ya cuentan con un amplio bagaje –
funcionen realmente mejor que el placebo en los ensayos clínicos. Este problema de traducir los resulta-
dos de los ensayos clínicos a la práctica clínica podría deberse a unas tasas fluctuantes de respuesta del
placebo, que en ocasiones llegan a ser tan altas como las tasas de respuesta al fármaco en los contextos de
ensayos clínicos, además de otros factores complejos, como el entorno de tratamiento altamente estruc-
turado del contexto de un ensayo clínico, donde algunos reciben placebo, se hacen pagos a los investiga-
dores y a veces a los pacientes, y donde los pacientes con estados comórbidos así como aquellos grave-
mente enfermos, suicidas, o resistentes al tratamiento quedan excluidos de los ensayos clínicos.
Otro elemento que complica aún más la traducción de los resultados de los ensayos clínicos al
contexto de la práctica clínica es el hecho de que hasta un tercio de los pacientes nunca cumple su pri-
mera prescripción de antidepresivos; entre los que sí la cumplen, posiblemente menos de la mitad llega
a recibir un segundo mes de tratamiento y quizás menos de un cuarto logra entrar en un ensayo ade-
cuado de 3 meses o más. Una cosa es cierta sobre los antidepresivos: si no se toman, no funcionan. Así,
la efectividad de los antidepresivos en la práctica clínica queda disminuida por esta falta de “persisten-
Placebo
HIPOMANÍA
inicio de
placebo
33% responden
DISTIMIA
67% no responden
8 semanas
FIGURA 2-5 Tasas de respuesta de placebo. En ensayos clínicos controlados, el 33% de pacientes responde al
tratamiento con placebo y el 67% no responde.
Continuación del fármaco
HIPOMANÍA
tratamiento
antidepresivo 90% continua respuesta
DISTIMIA
10% recaída
FIGURA 2-6 Continuación del fármaco. Los pacientes deprimidos que tienen una respuesta inicial al tratamiento con
un antidepresivo presentarán una tasa de recaída de solo entre el 10% y el 20% si se continua su medicación durante seis
meses hasta un año tras la recuperación.
Antidepresivos | 63
Sustitución por placebo
HIPOMANÍA
sustitución
por placebo
tratamiento
antidepresivo 50% continua la respuesta
DISTIMIA
50% recae
FIGURA 2-7 Sustitución por placebo. Los pacientes deprimidos que tienen respuesta inicial al tratamiento con un
antidepresivo sufrirá recaída en un 50% entre los seis a nueve meses de la retirada de su medicación y sustitución por
placebo.
cia” de tratamiento durante un periodo lo suficientemente largo para que el fármaco tenga la oportu-
nidad de funcionar.
Los ensayos de antidepresivos en el “mundo real” los ponen a prueba en contextos de la práctica
clínica que incluyen a pacientes que normalmente son excluidos de los ensayos comerciales, como el
ensayo para antidepresivos STAR-D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression).
Estos ensayos han aportado últimamente unos resultados que incitan a reflexionar. Solo un tercio
de estos pacientes logra la remisión en su primer tratamiento antidepresivo; incluso después de un
año de tratamiento con una secuencia de cuatro antidepresivos diferentes administrados durante
doce semanas cada uno, solo aproximadamente dos tercios de los pacientes deprimidos logra la
remisión (Figura 2-8).
¿Cuáles son los síntomas más comunes que persisten tras el tratamiento antidepresivo, haciendo
que este trastorno no llegue a la remisión? La respuesta se muestra en la Figura 2-9 y los síntomas
incluyen insomnio, fatiga, múltiples patologías físicas con dolor (incluso si no forman parte de los cri-
terios de diagnóstico formal para depresión), así como problemas de concentración y falta de interés o
motivación. Los antidepresivos parecen funcionar bastante bien en la mejora del humor depresivo, la
ideación suicida y el retraso psicomotor (Figura 2-9).
¿Qué importancia tiene si un paciente alcanza la remisión de la depresión mayor o si simple-
mente tiene unos pocos síntomas persistentes? La respuesta se recoge en la Figura 2-10, que muestra
los aspectos positivos y los negativos del tratamiento antidepresivo a largo plazo. Entre los positivos, si
un antidepresivo logra la remisión de paciente, ese paciente tendrá una tasa de recaída significativa-
mente menor. Entre los negativos, es que sigue habiendo recaídas muy frecuentes entre los que consi-
guen la remisión de la enfermedad, y que estas tasas de recaída empeoran cuantos más tratamientos
debe recibir el paciente para lograr la remisión (Figura 2-10).
Datos como estos han llevado a investigadores y clínicos a tratar a los pacientes hasta el punto de
la remisión de todos los síntomas siempre que sea posible y a intentar intervenir tan pronto como sea
¿Qué proporción de trastornos depresivos mayores llega a la remisión?
HIPOMANÍA
67% alcanza la
20% remisión tras
33% 6-7% 6-7% 4 tratamientos
DISTIMIA
33% no alcanza la
remisión tras
67% 47% 40% 4 tratamientos
3 meses 3 meses 3 meses

tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento
antidepresivo #1 antidepresivo #2 antidepresivo #3 antidepresivo #4
FIGURA 2-8 Tasas de remisión en MDD. Aproximadamente un tercio de pacientes deprimidos consigue la remisión
durante el tratamiento con cualquier antidepresivo inicialmente. Desafortunadamente, para aquellos que no logran la
remisión, la probabilidad de remisión con otra monoterapia antidepresiva disminuye con cada ensayo sucesivo. Por lo
tanto, tras un año de tratamiento con cuatro antidepresivos secuenciales tomados durante doce semanas cada uno, solo
dos tercios de los pacientes logrará la remisión.
¿Cuáles son los síntomas residuales más comunes entre

los pacientes que no logran la remisión?
HIPOMANÍA
remisión
completa 33%
síntomas humor depresivo

residuales 67% los menos ideación suicida
comunes
DISTIMIA retraso psicomotor
insomnio
los más
comunes fatiga/dolor
falta de concentración/interés
antidepresivo
FIGURA 2-9 Síntomas residuales más comunes. En los pacientes que no logran la remisión, los síntomas residuales
más comunes son insomnio, fatiga, patologías físicas dolorosas, problemas de concentración y falta de interés.
Los síntomas residuales menos comunes son humor depresivo, ideación suicida y retraso psicomotor.
Antidepresivos | 65
¿Qué proporción casos de trastorno depresivo mayor sufre recaída?
tras 1 tratamiento tras 2 tratamientos

0% 0%
en remisión
33% en remisión
no
tasa de
recaída
tasa de
recaída
no 50%
en remisión en remisión
60%
67%
100% 100%
3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses
tras 3 tratamientos tras 4 tratamientos

0% 0%
en remisión
en remisión
30%
tasa de
tasa de
recaída
recaída
50% 50%
no
en remisión no
70% en remisión 70%
100% 100%
3 6 12 3 6 12
meses meses meses meses meses meses
FIGURA 2-10 Tasas de recaída. La tasa de recaída de la depresión mayor es significativamente menor en pacientes que
logran la remisión. Sin embargo, existe un riesgo de recaída incluso en los que logran la remisión y la probabilidad aumenta
con el número de tratamientos necesarios para que el paciente consiga la remisión. Por lo tanto, la tasa de recaída para
pacientes que no llegan a la remisión varía entre el 60% a los doce meses después de un tratamiento y el 70% a los seis
meses después de cuatro tratamientos; pero en el caso de los pacientes que consiguen la remisión, solo varía entre el
33% a los doce meses tras un tratamiento y el 70% a los seis meses después de cuatro tratamientos. En otras palabras,
la naturaleza protectora de la remisión prácticamente desaparece una vez que son necesarios cuatro tratamientos para
lograr la remisión.
¿Cuándo comienzan y cuándo dejan de funcionar los antidepresivos
sobre el trastorno depresivo mayor en el ciclo de la vida?
mejor riesgo-
beneficio/
mejor evidencia
peor riesgo-
beneficio/
peor evidencia adolescentes adultos jóvenes adultos adultos
niños
6-12 13-18 19-25 26-64 ≥65
FIGURA 2-11 Antidepresivos en el ciclo de la vida. La eficacia, tolerabilidad y seguridad de los antidepresivos ha sido
estudiada principalmente en sujetos entre los 25 y los 64 años. Los datos actuales procedentes de todos los grupos de
edad sugieren que la ratio riesgo/beneficio es más favorable para los adultos entre 25 y 64 años y algo menor para
adultos entre 19 y 25 debido a un riesgo posiblemente mayor de intencionalidad suicida entre este grupo de adultos más
jóvenes. Los datos limitados en niños y adolescentes también sugieren un mayor riesgo de intencionalidad suicida; esto,
unido a la falta de datos que demuestre una clara eficacia del antidepresivo, otorga a los niños entre 6 y 12 la peor ratio
riesgo/beneficio, situándose los adolescentes en una posición intermedia entre los jóvenes adultos y los niños. Los
pacientes mayores, de 65 en adelante podrían no responder tan bien o tan rápido a los antidepresivos como otros adultos
y podrían también experimentar más efectos secundarios que los adultos más jóvenes.
posible en la depresión mayor, no solo por compasión en el intento de aliviar el sufrimiento que causan
los síntomas depresivos sino también por la posibilidad de que un tratamiento agresivo ayude a evitar
la progresión de la enfermedad. El concepto de progresión de la enfermedad en la depresión mayor es
controvertido, no demostrado y provocador, pero de manera intuitiva parece tener sentido para
muchos clínicos e investigadores. En la actualidad está siendo objeto de una intensa actividad investi-
gadora. Este concepto de progresión de la enfermedad también se discute en el Capítulo 1 y aparece
ilustrado en las Figuras 1-28 y 1-29. La idea es que la cronicidad de la depresión mayor, el desarrollo
de resistencia al tratamiento y la probabilidad de recaída podrían reducirse con un tratamiento agre-
sivo de los episodios depresivos mayores que lleve a la remisión de todos los síntomas, modificando así
potencialmente el curso de la enfermedad. Esto podría plantear un reto especialmente difícil para el
tratamiento de pacientes más jóvenes, donde actualmente se está debatiendo la eficacia y seguridad de
los antidepresivos.
¿Funcionan los antidepresivos de igual manera a lo largo de todo el ciclo vital? La respuesta
parece ser negativa. Los adultos entre 25 y 65 años podrían tener la mayor probabilidad de obtener
una buena respuesta, así como buena tolerabilidad al antidepresivo (Figura 2-11). Sin embargo, los
adultos de más de 65 años podrían no responder tan rápidamente o tan sólidamente a los antidepresi-
vos, especialmente si su primer episodio tiene lugar a esta edad y entre sus síntomas está la falta de
interés y disfunción cognitiva más que el humor depresivo.
Antidepresivos | 67
FIGURA 2-12 Los
Hipótesis monoaminérgica en la depresión: antidepresivos aumentan las
los antidepresivos aumentan las monoaminas monoaminas. Según la
hipótesis monoaminérgica en la
depresión, una deficiencia de
serotonina, noradrenalina, y/o
dopamina conduce a la depre-
sión. Por lo tanto, el aumento de
estos neurotransmisores debería
provocar la vuelta a un estado
normal. En general, todos los
antidepresivos estimulan la
acción sináptica de una o más de
las monoaminas, en la mayoría
de los casos bloqueando los
transportadores presinápticos.
En esta figura, se muestra cómo
un antidepresivo bloquea al
la bomba de transportador de noradrenalina
recaptación es (NAT), aumentando así la
bloqueada por disponibilidad sináptica de la
el antidepresivo noradrenalina y teóricamente
reduciendo los síntomas de
el aumento de los neurotransmisores permite depresión.
volver a un estado normal
En el otro extremo de la franja de edad adulta, los pacientes entre 18 y 24 podrían beneficiarse de
la eficacia de un antidepresivo. En la actualidad se plantea que el riesgo de que los antidepresivos
induzcan al suicidio podría ser mayor en estos jóvenes adultos que en los adultos mayores de 25 años
(Figura 2-11). Por lo tanto, posiblemente exista un mayor riesgo en el tratamiento de estos pacientes
con antidepresivos. Finalmente, cuanto más joven es el paciente, menor es la evidencia de la eficacia
del antidepresivo y mayor la evidencia de la inducción de intencionalidad suicida. Es decir, los niños
presentan el riesgo más elevado y el menor beneficio demostrado con los antidepresivos, mientras que
los adolescentes se sitúan en una posición intermedia en cuanto a beneficio y riesgo de intencionalidad
suicida entre los niños y los adultos jóvenes (Figura 2-11). Estas pesquisas son una parte importante
de las consideraciones a tener en cuenta para decidir si hay que tratar a un paciente, y cómo y cuando
tratarlo con antidepresivos a lo largo del ciclo vital.
Clases de antidepresivos
Aunque los detalles de los mecanismos de acción de los antidepresivos concretos son complejos y se
describen en profundidad a lo largo del resto de este capítulo, el principio general en realidad es bas-
tante sencillo: concretamente, todos los antidepresivos eficaces potencian la acción sináptica de una o
más de las tres monoaminas – dopamina, noradrenalina y serotonina (Figura 2-12). Esto suele reali-
zarse, aunque no siempre, mediante un bloqueo agudo de uno o más de los transportadores presináp-
ticos de estas monoaminas, concretamente el transportador de dopamina (DAT), el transportador de
noradrenalina (NAT) (véase la Figura 1-31), y/o el transportador de serotonina (SERT).
Esta acción farmacológica sobre los transportadores de monoamina está totalmente en conso-
nancia con la hipótesis monoaminérgica en la depresión, que establece que las monoaminas quedan
agotadas en cierta forma (Figura 1-42) y que, cuando son estimuladas por antidepresivos eficaces
(Figura 2-12), alivian la depresión. Sin embargo, un problema para la hipótesis monoaminérgica, es
cantidad de NT
sensibilidad
del receptor
efecto clínico
introducido antidepresivo
FIGURA 2-13 Evolución temporal de los efectos antidepresivos. Esta figura representa las distintas evoluciones en
el tiempo del efecto de tres fármacos antidepresivos – concretamente, cambios clínicos, cambios en el neurotransmisor
(NT) y cambios en la sensibilidad del receptor. Específicamente, la cantidad de NT cambia relativamente rápido tras la
introducción de un antidepresivo. Sin embargo, el efecto clínico se retrasa, al igual que la desensibilización, o regulación a
la baja, de los receptores del neurotransmisor. Esta correlación temporal de efectos clínicos con cambios en la sensibilidad del
receptor ha dado lugar a la hipótesis de que los cambios en la sensibilidad del receptor del neurotransmisor podrían en
realidad facilitar el efecto clínico de los fármacos antidepresivos. Este efecto clínico incluye no solo acciones antidepresivas y
ansiolíticas sino también el desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios agudos de los fármacos antidepresivos.
que la acción de los antidepresivos sobre los transportadores de la monoamina pueden elevar los nive-
les de monoamina con bastante rapidez en algunas áreas del cerebro y sin duda, antes de que tengan
lugar los efectos clínicos antidepresivos en los pacientes, semanas más tarde (Figura 2-13). ¿Cómo
podrían estar relacionados los cambios inmediatos en los niveles de neurotransmisores provocados por
antidepresivos con acciones clínicas observadas mucho más tarde? La respuesta podría ser que los
aumentos pronunciados en los niveles de neurotransmisores provocan cambios adaptativos en la sen-
sibilidad del receptor del neurotransmisor con un desfase temporal consistente con la aparición de la
acción clínica de los antidepresivos (Figura 2-13). Más concretamente, un aumento pronunciado en
los niveles sinápticos de neurotransmisor (Figura 2-14A) podrían llevar a una regulación a la baja y
desensibilización de los receptores postsinápticos del neurotransmisor con el tiempo (Figura 2-14B).
Este concepto de que los antidepresivos provocan cambios en la sensibilidad del receptor del
neurotransmisor también es coherente con la hipótesis de que los receptores de los neurotransmisores
en la depresión provocan en primer lugar una regulación al alza de los mismos (Figuras 1-43). Así, los
antidepresivos revierten teóricamente con el tiempo esta regulación patológica al alza de los recepto-
res (Figura 2-14B). Además, el tiempo de adaptación del receptor encaja tanto con la aparición de los
efectos terapéuticos como con la aparición de la tolerancia a muchos efectos secundarios. Probable-
mente existan diferentes receptores que permitan estas acciones distintas, pero tanto la aparición de la
acción terapéutica como la aparición de tolerancia a los efectos secundarios podría ocurrir con el
mismo desfase temporal.
Los cambios adaptativos en el número de receptores o en su sensibilidad probablemente proce-
dan de alteraciones de la expresión génica (Figura 2-15). Esto podría conllevar no solo la desactiva-
ción de la síntesis de receptores de los neurotransmisores sino también un incremento de la síntesis de
Antidepresivos | 69
Hipótesis de los receptores de los neurotransmisores en la acción antidepresiva
A B
el antidepresivo bloquea la bomba de recaptación, el aumento de NT produce una

haciendo que haya más NT en la sinapsis regulación a la baja de los receptores
FIGURA 2-14 A y B Hipótesis de los receptores de los neurotransmisores en la acción antidepresiva. Aunque los
antidepresivos provocan un aumento inmediato en las monoaminas, no tienen efectos terapéuticos inmediatos. Esto se
podría explicar por la hipótesis de los receptores monoaminérgicos en la depresión, que establece que la depresión es
causada por una regulación al alza de los receptores monoaminérgicos; así, la eficacia del antidepresivo estaría relacionada
con la regulación a la baja de esos receptores, tal como se muestra aquí. (A) Cuando un antidepresivo bloquea una bomba
de recaptación de monoamina, provoca una mayor acumulación de neurotransmisores (NT) (en este caso, noradrenalina)
en la sinapsis. (B) La mayor disponibilidad de NT termina haciendo que los receptores se regulen a la baja. El marco
temporal de adaptación del receptor es consistente tanto con el efecto clínico desfasado de los antidepresivos como con
el desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios del antidepresivo.
distintos factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Figura 2-
15). Esos mecanismos podrían aplicarse ampliamente a todos los antidepresivos efectivos y podrían
proporcionar una vía común final para la acción antidepresiva.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs)

Pocas veces una clase de fármacos ha logrado transformar un campo clínico de manera tan drástica
como lo han hecho los ISRSs en la psicofarmacología clínica (Tabla 2-1). Introducidos a finales de
la década de 1980, la mayoría de ellos ya ha agotado su patente, pero no sin antes haber sido exten-
samente recetados en psiquiatría, salud mental y atención primaria (hasta seis recetas por segundo,
todos los días del año). Las indicaciones clínicas para el uso de ISRSs van desde el trastorno depre-
sivo mayor hasta el trastorno de disforia premenstrual, muchos trastornos de ansiedad diferentes,
trastornos alimenticios y otros. Existen seis agentes principales en este grupo (Tabla 2-1). Estos seis
fármacos comparten la propiedad común de la inhibición de la recaptación de serotonina; así, todos
pertenecen a la misma clase de fármaco, conocida como ISRSs (Figura 2-16). Sin embargo, cada
uno de estos seis fármacos también tiene propiedades farmacológicas exclusivas que lo distinguen
de los demás. Primero trataremos lo que estos seis fármacos tienen en común y después, se estudia-
rán las propiedades distintivas particulares – propiedades que permiten a los encargados de la pres-
cripción adaptar los perfiles específicos de cada fármaco a los perfiles sintomáticos concretos de
cada paciente.
TABLA 2-1 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Fluoxetina (Prozac)
Sertralina (Zoloft)
Paroxetina (Paxil, Aropax, Seroxat)
Fluvoxamina (Luvox, Faverin)
Citalopram (Celexa, Cipramil)
Escitalopram (Lexapro, Cipralex)
Hipótesis monoaminérgica en la acción de los

antidepresivos sobre la expresión génica
2 R
P
a
3
E
7
12
reducción de síntesis de receptores
aumento de síntesis
de distintas proteínas
aumento de síntesis de BDNF
neurogénesis
FIGURA 2-15 Hipótesis monoaminérgica en la acción de los antidepresivos sobre la expresión génica. Las
adaptaciones en el número de receptores o su sensibilidad probablemente se deban a alteraciones de la expresión génica,
tal como aquí se muestra. Se presume que el neurotransmisor de la parte superior es incrementado por un antidepresivo.
La consecuencia última derivada de esto es cambiar la expresión de los genes críticos para dar lugar a una respuesta
antidepresiva. Esto incluye una regulación a la baja de algunos genes de modo que se produzca una reducción de la
síntesis de receptores, así como una regulación al alza de otros genes para que haya un aumento de la síntesis de
proteínas críticas, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
Antidepresivos | 71
FIGURA 2-16 Inhibidores selectivos de la
ISRS recaptación de serotonina. Aquí se muestra un
icono que representa la característica principal de
los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRSs), concretamente la inhibición de
la recaptación de serotonina. Aunque los seis
agentes de esta clase tienen perfiles
IRS farmacológicos únicos, todos comparten la
propiedad común de la inhibición del transportador
de serotonina (SERT).
FIGURA 2-17 Acción ISRS. En esta figura, la porción

Acción ISRS del inhibidor de recaptación de serotonina (IRS) de la
molécula ISRS se muestra insertada en la bomba de
recaptación de serotonina (el transportador de
serotonina, o SERT), que la bloquea y provoca el efecto
antidepresivo.
Lo que los seis ISRSs tienen en común

Estos fármacos son fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram (Tabla
2-1). Todos tienen en común una única característica farmacológica principal: una selectiva y potente
inhibición de recaptación de serotonina, también conocida como inhibición del transportador de
serotonina, o SERT. Este concepto se muestra en la Figura 2-17.
Mecanismo de acción farmacológica y molecular de los ISRSs

Aunque tradicionalmente se ha puesto énfasis sobre la acción de los ISRSs en la terminal axonal presi-
náptica (Figura 2-17), ahora parece que los eventos que tienen lugar en el extremo somatodendrítico
de la neurona serotoninérgica (cerca del cuerpo celular) podrían ser más importantes para la explica-
ción de las acciones terapéuticas de los ISRSs (Figuras 2-18 a 2-22). Es decir, en el estado depresivo, la
hipótesis monoaminérgica en la depresión establece que la serotonina podría ser deficitaria, tanto en
autoreceptor
5HT1A
receptor
postsináptico 5HT
SERT
Estado depresivo: nivel bajo de 5HT, receptores regulados al alza,

bajo número de señales en la neurona para liberar más 5HT
FIGURA 2-18 Mecanismo de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs),
parte 1. Aquí se representa una neurona serotoninérgica (5HT) en un paciente deprimido. En la depresión, se considera
que la neurona 5HT tiene una deficiencia relativa del neurotransmisor 5HT. Además, el número de receptores 5HT está
regulado al alza, incluyendo autoreceptores presinápticos 5HT1A así como receptores postsinápticos 5HT.
las áreas presinápticas somatodendríticas cercanas al cuerpo celular (a la izquierda en la Figura 2-18)
como en la propia sinapsis cerca de la terminal axonal (a la derecha en la Figura 2-18). Esto queda
explicado en el Capítulo 1, con ilustraciones en la Figura 1-42.
Además, la hipótesis de los receptores de los neurotransmisores establece que los receptores pre y
postsinápticos podrían estar regulados al alza; esto también se explica en el Capítulo 1, con ilustración en
la Figura 1-43. Estos dos elementos se muestran para la neurona serotoninérgica en la Figura 2-18, que
representa el estado depresivo antes del tratamiento. Los niveles de activación neuronal para esta neu-
rona también podrían estar desajustadas en la depresión, contribuyendo a la existencia de anormalidades
regionales en el procesamiento de información y el desarrollo de síntomas específicos, dependiendo de la
región afectada, tal como se expone en el Capítulo 1 y se ilustra en las Figuras 1-45 a 1-55.
Cuando un ISRS se administra de manera intensiva, se sabe muy bien que el nivel de 5HT
aumenta debido al bloqueo del SERT. Lo que resulta sorprendente es que, sin embargo, el bloqueo del
SERT presináptico no lleva inmediatamente a la existencia de gran cantidad de serotonina en muchas
sinapsis. De hecho, cuando se inicia el tratamiento con ISRS, el nivel de 5HT aumenta mucho más en
el área somatodendrítica situada en el rafe mesencefálico (a la izquierda en la Figura 2-19), debido al
bloqueo de los SERTs en ese lugar, más que en las áreas del cerebro donde terminan los axones (a la
derecha en la Figura 2-19).
Antidepresivos | 73
autoreceptor
5HT1A
receptor
postsináptico 5HT
SERT
Acción de los antidepresivos: el antidepresivo bloquea la recaptación de 5HT tanto

en las dendritas como en el axón
parte 2. Cuando se administra un ISRS, éste bloquea inmediatamente la bomba de recaptación de serotonina [véase el
icono de una cápsula de Fármaco ISRS bloqueando la bomba de recaptación, o transportador de serotonina (SERT)]. Sin
embargo, esto provoca un aumento inicial de la serotonina solo en el área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica
(izquierda) y no mucho en las terminales axonales (derecha).
El área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica es por tanto donde el nivel de 5HT

aumenta primero (a la izquierda en la Figura 2-19). Los receptores de serotonina en este área del cere-
bro tienen estructura farmacológica 5HT1A. Cuando aumentan los niveles de serotonina en el área
somatodendrítica, se estimulan los autoreceptores de 5HT1A cercanos (también a la izquierda en la
Figura 2-19). Obviamente, estas acciones farmacológicas inmediatas no pueden explicar las acciones
terapéuticas diferidas de los ISRSs. Sin embargo, si podrían explicar los efectos secundarios provoca-
dos por los ISRSs cuando se inicia el tratamiento.
Con el tiempo, los niveles aumentados de 5HT que actúan en los autoreceptores somatodendríticos
5HT1A hacen que éstos se regulen a la baja y que queden desensibilizados (a la izquierda en la Figura 2-
20). Esta desensibilización ocurre debido a que el aumento de serotonina es detectado por estos recepto-
res de 5HT1A presinápticos y esta información es enviada al núcleo celular de la neurona serotoninér-
gica. La reacción del genoma ante esta información consiste en enviar instrucciones que hacen que estos
mismos receptores queden desensibilizados con el transcurso del tiempo. El marco temporal de esta
desensibilización está correlacionado con la aparición de las acciones terapéuticas de los ISRSs.
Una vez que los autoreceptores somatodendríticos 5HT1A quedan desensibilizados, la 5HT ya
no puede desactivar de forma efectiva su propia liberación. Dado que la 5HT ya no inhibe su propia
liberación, la neurona serotoninérgica queda por lo tanto desinhibida (Figura 2-21). Esto da lugar a
autoreceptor
5HT1A
receptor
postsináptico 5HT
SERT
El aumento de 5HT hace que los autoreceptores se desensibilicen/regulen a la baja
FIGURA 2-20 Mecanismo de acción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), parte 3.
La consecuencia del aumento de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona serotoninérgica (5HT), tal como se
representa en la Figura 2-19, es que autoreceptores somatodendrítico 5HT1A se desensibilicen o se regulen a la baja
(círculo rojo).
una explosión de 5HT liberada de los axones y un aumento de flujo del impulso neuronal (mostrado
como rayos en la Figura 2-21 y liberación de serotonina de la terminal axonal a la derecha). Esto es tan
solo otra forma de decir que la liberación de la serotonina es “activada” en las terminales axonales. La
serotonina que ahora brota de las distintas proyecciones de las vías serotoninérgicas del cerebro es lo
que teóricamente hace posible las diversas acciones terapéuticas de los ISRSs.
Mientras los autoreceptores de 5HT1A presinápticos somatodendríticos se desensibilizan
(Figura 2-20), la serotonina se forma en la sinapsis (Figura 2-21) y hace que los receptores postsináp-
ticos de serotonina se desensibilicen también (a la derecha en la Figura 2-22). Esto ocurre debido a
que el aumento de serotonina sináptica es reconocido por los receptores postsinápticos 2A, 2C, 3 y
otros muchos receptores de serotonina localizados allí. Estos diversos receptores postsinápticos de
serotonina, por su parte, envían información al núcleo celular de la neurona postsináptica objetivo de
la serotonina (en el extremo derecho de la Figura 2-22). La reacción del genoma de la neurona postsi-
náptica también se orienta a enviar instrucciones para que se regulen a la baja o se desensibilicen tam-
bién estos receptores. El marco temporal de esta desensibilización está correlacionado con la aparición
de tolerancia a los efectos secundarios de los ISRSs (Figura 2-22).
Esta teoría sugiere que existe un mecanismo de cascada farmacológica por el que los ISRSs ejer-
cen sus acciones terapéuticas: concretamente, una desinhibición potente pero retrasada de la libera-
ción de serotonina en las vías principales del cerebro. Además, los efectos secundarios están teórica-
Antidepresivos | 75
autoreceptor
5HT1A
receptor
postsináptico 5HT
SERT
La regulación a la baja de los autoreceptores hacen que la neurona

libere más 5HT en el axón
FIGURA 2-21 Mecanismo de acción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), parte 4.
Una vez que los receptores somatodendríticos se regulan a la baja, tal como se representa en la Figura 2-21, deja de
haber inhibición del flujo de impulso en la neurona serotoninérgica (5HT). Así, el flujo de impulso neuronal queda
desactivado. La consecuencia de esto es la liberación de 5HT en la terminal axonal (círculo rojo). Sin embargo, este
aumento está desfasado en relación con el aumento de 5HT en las áreas somatodendríticas de la neurona 5HT,
representada en la Figura 2-20. Este desfase es resultado del tiempo que la 5HT somatodendrítica necesita para regular a
la baja los autoreceptores de 5HT1A y activar el flujo de impulso neuronal en la neurona 5HT. Este desfase podría explicar
por qué los antidepresivos no alivian la inmediatamente depresión. Igualmente, este es el motivo por el que el mecanismo
de acción antidepresiva podría estar relacionado con un aumento del flujo de impulso neuronal en neuronas 5HT, con un
aumento de los niveles de 5HT en las terminales axonales antes de que el ISRS pueda ejercer sus efectos antidepresivos.
mente causados por las acciones agudas de la serotonina en receptores no deseados de vías igualmente
no deseadas. Finalmente, los efectos secundarios podrían atenuarse con el tiempo por la desensibiliza-
ción de los propios receptores que intervienen.
A partir de esta hipótesis surgen atractivos corolarios potenciales. En primer lugar, si es necesario
para efectos terapéuticos el aumento final de 5HT en sinapsis claves, entonces la falta de ello podría
explicar por qué algunos pacientes responden a un ISRS y otros no. Además, si se pudieran diseñar
nuevos fármacos para incrementar la 5HT en los lugares oportunos a un ritmo más rápido o con
mayor grado, se podría llegar a configurar el tan necesario antidepresivo de acción rápida, un antide-
presivo más eficaz que un ISRS, o uno que pudiera ser empleado para aumentar el efecto de un ISRS.
Estas ideas son hipótesis de investigación activas en la actualidad y están llevando a muchos plantea-
mientos nuevos para lograr modular el sistema de serotonina con nuevos fármacos; esto se presenta en
la sección final de este capítulo sobre futuros antidepresivos.
autoreceptor
5HT1A
receptor
postsináptico 5HT
SERT
El aumento de 5HT en el axón hace que los posreceptores sinápticos se

desensibilicen / regulen a la baja, reduciendo los efectos secundarios
parte 5. Finalmente, una vez que los ISRSs han bloqueado la bomba de recaptación [o transportador de serotonina (SERT)
en la Figura 2-19], aumentado la serotonina somatodendrítica (5HT) (Figura 2-19), desensibilizado los autoreceptores
somatodendríticos 5HT1A (Figura 2-20), desactivado el flujo de impulso neuronal (Figura 2-21) y aumentado la liberación
de 5HT de las terminales axonales (Figura 2-21), el paso final (aquí mostrado) podría ser la desensibilización de los
receptores postsinápticos 5HT. Esta desensibilización podría posibilitar la reducción de efectos secundarios de los ISRSs
conforme se desarrolla la tolerancia.
Vías serotoninérgicas y receptores que teóricamente dan lugar a los efectos terapéuticos
y a los efectos secundarios de los ISRSs
Tal como hemos indicado, los ISRSs provocan tanto sus efectos terapéuticas como efectos secunda-
rios aumentando la serotonina en la sinapsis donde se bloquea la recaptación y donde se desinhibe la
liberación de la serotonina. Por lo general, el aumento de serotonina en las vías adecuadas y en los sub-
tipos de receptor designados lleva a las conocidas acciones terapéuticas de estos fármacos. Sin
embargo, los ISRSs aumentan la serotonina en prácticamente todas las vías serotoninérgicas y en
prácticamente cada receptor de serotonina, no resultando deseables algunas de estas acciones; esto es
lo que da lugar a los efectos secundarios. La comprensión de las funciones de las distintas vías seroto-
ninérgicas y la distribución de los distintos subtipos de receptores de serotonina, permite entender las
acciones terapéuticas y los efectos secundarios que comparten los ISRSs como clase.
En lo que respecta a las posibles acciones terapéuticas potenciales de la potenciación de la sero-
tonina para los numerosos síntomas de depresión, el Capítulo 1 explica en detalle las diferentes pro-
yecciones específicas de las neuronas serotoninérgicas desde el rafe mesencefálico como reguladoras
hipotéticas de los síntomas particulares de depresión (Figuras 1-44 a 1-55).
Antidepresivos | 77
Dado que la serotonina no afecta a todas las áreas del cerebro por igual, tampoco tiene por qué afec-
tar a todos los síntomas de depresión por igual. Es más, los efectos terapéuticos de la estimulación de la
serotonina en el cerebro no tendrán el mismo perfil clínico que los efectos terapéuticos que resultan de la
estimulación de otros neurotransmisores, como NA o DA, dado que no existe un solapamiento idéntico
de las aportaciones de las tres monoaminas a todos los circuitos cerebrales. Concretamente, un “síndrome
de deficiencia de serotonina” en la depresión mayor está relacionado con el concepto de “aumento del
afecto negativo” planteado en el Capítulo 1 e ilustrado en la Figura 1-55. Se suele considerar que los
ISRSs tienen un excelente perfil en esos pacientes, los cuales no solo tienen humor depresivo sino tam-
bién culpa, asco, miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y soledad (Figura 1-55).
Por otra parte, debido a la distribución de las vías serotoninérgicas en el cerebro, los ISRSs suelen
fallar en su intento de atacar otros síntomas de depresión mayor con la misma contundencia que han
demostrado para atacar los síntomas de un aumento de afecto negativo. Es decir, los ISRSs suelen
fallar cuando se trata de aliviar síntomas como “un afecto positivo reducido” o incluso pueden producir
algunos de estos síntomas como efectos secundarios, incluyendo pérdida de felicidad, alegría, interés,
placer, energía, entusiasmo, alerta y confianza en uno mismo (Figura 1-55). Cuando los síntomas de
un aumento de “afecto negativo” mejoran pero los síntomas de un “afecto positivo reducido” persisten
o son inducidos por el tratamiento con ISRS, se puede decir que existe una recuperación “apática”.
Para que estos últimos síntomas mejoren, puede ser necesario añadir o cambiar a agentes que actúen
sobre NA y/o DA, tal como se explica más adelante.
En lo que respecta a los efectos secundarios potenciales de los ISRSs, la estimulación aguda de
cualquiera de los numerosos subtipos de receptores de serotonina podría ser responsable de estas
acciones no deseadas. Esto incluye por lo menos a los receptores postsinápticos 5HT2A, 5HT2C,
5HT3 y 5HT4. Dado que muchos de los efectos secundarios de los ISRS son agudos, empezando
desde la primera dosis y se atenúan con el tiempo, podría ser que un pequeño pero agudo aumento de
la serotonina sináptica sea suficiente para dar lugar a estos efectos secundarios (Figura 2-19) pero
insuficiente para posibilitar efectos terapéuticos, hasta que irrumpa una desinhibición mucho más
acusada de la neurona una vez que los autoreceptores se regulen a la baja (Figura 2-22). Si los recepto-
res postsinápticos de la serotonina que teóricamente dan lugar a efectos secundarios se regulan a la
baja o se desensibilizan, los efectos secundarios se atenúan o desaparecen (Figura 2-23). Presumible-
mente, la señal de ocupación del receptor por serotonina en el receptor postsináptico es detectada por
el genoma de la neurona diana y, cambiando la expresión génica de los receptores que dan lugar a efec-
tos secundarios específicos, esos efectos secundarios desaparecerán.
Los efectos secundarios de los ISRSs no parecen limitarse a los subtipos específicos del receptor
de serotonina sino que afectan también a la acción de la serotonina sobre estos receptores en zonas
específicas del cuerpo, incluyendo el cerebro, médula ósea e intestino. La topografía de los subtipos de
receptores de serotonina en diferentes vías serotoninérgicas podría contribuir a explicar cómo surgen
los efectos secundarios. De hecho, las mismas vías que parecen intervenir en los efectos terapéuticos
diferidos de los ISRSs, podrían intervenir también en los efectos secundarios agudos de los ISRSs,
actuando sobre diferentes receptores y en un marco temporal diferente. De este modo, la estimulación
aguda de los receptores de la serotonina 2A y 2C en la proyección de serotonina desde el rafe hasta la
amígdala y córtex límbico, así como el córtex prefrontal ventromedial, podría provocar agitación men-
tal aguda, ansiedad, o ataques de pánico, los cuales se observan con las primeras dosis de un ISRS antes
de la aparición de las acciones ansiolíticas (Figura 1-46). La estimulación aguda de receptores
5HT2A en los ganglios basales podría conducir a cambios agudos en los movimientos motores debido
a la inhibición de la serotonina sobre la neurotransmisión de la dopamina en esas zonas. Así, puede
aparecer akatisia (inquietud), retraso psicomotor, o incluso parkinsonismo leve y movimientos distó-
nicos derivados de la administración aguda de ISRSs. La estimulación de receptores de serotonina 2A
FIGURA 2-23 Propiedades
ISRS farmacológicas secundarias de los
ISRSs. Este icono representa las diversas
propiedades farmacológicas secundarias
DRI que pueden estar asociadas con uno o
5HT2C
más de los seis inhibidores selectivos de
IRN
la recaptación de serotonina (ISRSs).
m- Estas incluyen no solo la inhibición de la
AC
h
recaptación de serotonina (IRS) sino
también grados menores de acciones en
IRS otros neurotransmisores y enzimas,
incluyendo inhibición de la recaptación de
noradrenalina (IRN), inhibición de la
recaptación de dopamina (DRI), acciones
SOE antagonistas 2C de la serotonina (5HT2C),
1A
2 acciones de antagonismo
muscarínico/colinérgico (M1), acciones
CYP
de receptor sigma 1 (∑), inhibición de

CY 4
3A
óxido nítrico sintetasa (SOE) e inhibición

2D6
de CYP450 2D6, 3A4, y 1A2.
en los centros del sueño del tallo cerebral podría contribuir a la inducción de movimientos musculares
rápidos, denominados mioclonos, durante la noche; también podría interrumpir el sueño de onda
lenta y provocar despertares nocturnos (Figura 1-48). La estimulación de los receptores de serotonina
2A y 2C en el médula ósea podría inhibir los reflejos espinales de orgasmo y eyaculación y provocar
disfunción sexual. La estimulación de receptores de serotonina 2A en los centros de placer mesocorti-
cales podría reducir la actividad de la dopamina allí y causar apatía o reducción de la líbido (Figura 1-
47). Así, en un paciente tratado con un ISRS que tiene agitación, ansiedad, disfunción sexual y apatía,
podría resultar difícil determinar si esto representa una recuperación incompleta de la depresión o
efectos secundarios inducidos por fármacos. En cualquiera de los dos casos, la persistencia de estos
síntomas probablemente exigiría añadir o cambiar a un mecanismo farmacológico diferente que esti-
mule DA, NA, y/o GABA (ácido gamma-aminobutírico). Esta estrategia se expone más adelante, en
la sección sobre antidepresivos en la práctica clínica.
La estimulación de los receptores de serotonina 3 en el hipotálamo o tallo cerebral podría provo-
car nauseas o vómitos tras la administración del ISRS (Figura 1-52). La estimulación de los receptores
de serotonina 3 y/o serotonina 4 en el tracto GI podría provocar un aumento de motilidad intestinal,
espasmos gastrointestinales y diarrea. La tolerancia a estos efectos secundarios normalmente se desa-
rrolla rápidamente.
Así, prácticamente todos los efectos secundarios de los ISRSs pueden ser considerados como
acciones no deseadas de la serotonina en vías no apropiadas de subtipos de receptores inadecuados.
Esto parece ser el precio que hay que pagar, ya que para un ISRS administrado sistémicamente no es
posible actuar solo sobre los receptores apropiados en los lugares convenientes; tiene que actuar en
todos los sitios por donde se distribuye, lo que significa por todo el cerebro y por todo el cuerpo. Afor-
tunadamente los efectos secundarios de los ISRS son más una molestia que un peligro y generalmente
se atenúan con el tiempo, aunque pueden provocar que un subconjunto considerable de pacientes
interrumpa la toma del ISRS de manera prematura debido a la intolerancia o falta de remisión de
todos los síntomas de depresión.
Antidepresivos | 79
Los no tan selectivos inhibidores de la recaptación de serotonina: ¿seis únicos fármacos
o una clase de seis fármacos?
Aunque parece claro que los ISRSs comparten el mismo mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y
perfiles de efectos secundarios, cada paciente suele reaccionar de forma muy distinta a uno u otro
ISRS. Generalmente, esto no se observa en grandes ensayos clínicos, donde las diferencias de grupo
entre dos ISRSs tanto en eficacia como en efectos secundarios son muy difíciles de documentar. Más
bien, estas diferencias son apreciadas por los profesionales encargados de la prescripción que tratan a
los pacientes de uno en uno; aquellos pueden observar cómo algunos pacientes experimentan una res-
puesta terapéutica a un ISRS y no a otro, y cómo unos pacientes toleran un ISRS y no otro.
El bloqueo del SERT explica las acciones clínicas y farmacológicas compartidas de los ISRSs,
pero ¿qué es lo que explica sus diferencias? Aunque no existe una explicación generalmente aceptada
que sostenga los fenómenos clínicos comúnmente observados de la diferente eficacia y tolerabilidad
de distintos ISRSs en pacientes concretos, tiene sentido considerar aquellas características farmacoló-
gicas únicas de los seis ISRSs y no compartidas entre ellos como candidatas para explicar la gran varie-
dad de reacciones de cada paciente a los diferentes ISRSs (Figura 2-23 y Tabla 2-1). Cada ISRS tiene
acciones farmacológicas secundarias aparte del bloqueo de SERT, y no hay dos ISRSs que tengan
idénticas características farmacológicas secundarias. Éstas vienen representadas en la Figura 2-23
para la clase de los ISRSs e incluye acciones como el bloqueo de la recaptación de noradrenalina, blo-
queo de la recaptación de dopamina, antagonismo de serotonina 2C, antagonismo muscarínico coli-
nérgico, acciones del receptor sigma 1, inhibición de la enzima óxido nítrico sintetasa e inhibición de
las distintas enzimas 1A2, 2D6 y 3A4 del citocromo P450. Queda por demostrar si estos perfiles de
vinculación secundaria contribuyen a las diferencias de eficacia y tolerabilidad en pacientes concretos.
Sin embargo, conduce a una generación de hipótesis atractivas y aporta una base racional para que no
se niegue el acceso de los médicos a uno u otro ISRS por parte de los encargados de costearlos argu-
mentando que “son todos iguales”. En ocasiones, solo un ensayo empírico de diferentes ISRSs permi-
tirá encontrar el mejor fármaco para un paciente concreto.
Fluoxetina: un ISRS con acción antagonista 5HT2C y por tanto con propiedades
de desinhibición de noradrenalina y dopamina (DIND)
Este ISRS tiene acción antagonista 5HT2C, lo que podría explicar muchas de sus exclusivas propie-
dades clínicas (Figura 2-24). Se trata de un concepto novedoso para la acción de los antidepresivos
(Tabla 2-2) y en la actualidad es una propiedad reconocida de varios antidepresivos habituales (reco-
gido más adelante en las secciones sobre distintos antidepresivos) y antipsicóticos atípicos y es una
importante acción de algunos antidepresivos nuevos que aún están en fase de pruebas (recogido en la
sección sobre futuros antidepresivos).
La acción de la serotonina en los receptores 5HT2C normalmente inhibe tanto la liberación de
NA como de DA, tal como se expuso en el Capítulo 1, con ilustración en las Figuras 1-40 a 1-42. Los
fármacos que bloquean los receptores 5HT2C tienen la acción opuesta y por eso desinhiben tanto la
liberación de NA como de DA (Figura 2-25). Por eso la fluoxetina, como antagonista 5HT2C, no
solo es un ISRS sino también un inhibidor de la noradrenalina y dopamina, o DIND. Las acciones del
DIND podrían dar lugar a incrementos en la liberación de DA y NA en el córtex prefrontal (Figura 2-
25) y contribuir a acciones terapéuticas en la depresión mayor.
Lo bueno de esta acción es que generalmente es activadora y ese podría ser el motivo por el que
muchos pacientes, incluso desde la primera dosis, notan un efecto energizante y de reducción de la
fatiga con la fluoxetina, a lo que se añade una mejoría en la concentración y atención. Este mecanismo
quizás sea más apropiado para pacientes deprimidos con un afecto positivo reducido, hipersomnia,
retraso psicomotor, apatía y fatiga, y probablemente menos adecuado para pacientes con agitación,
TABLA 2-2 Supuestos mecanismos antidepresivos
ISRS Inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina

IRSN Inhibidor de la recaptación de serotonina - noradrenalina
IRND Inhibidor de la recaptación de noradrenalina dopamina
IRN selectivo Inhibidor de la recaptación selectiva de noradrenalina
A2A Antagonista alfa 2
ASIR Antagonista de la serotonina/inhibidor de la recaptación de serotonina
IMAO Inhibidor de monoamino oxidasa
ADT Antidepresivos tricíclicos
Antagonista 5HT2C* Antagonista de serotonina 2C
DISN Desinhibidor de serotonina - noradrenalina
DIND Desinhibidor de noradrenalina dopamina
TMM Modulador trimonoamina
* Nuevos conceptos/mecanismos.
FIGURA 2-24 Icono de fluoxetina.

fluoxetina Además de la inhibición de la recaptación
de serotonina, la fluoxetina tiene acciones
de inhibición de la recaptación de
5HT2C noradrenalina (IRN), inhibición de CYP450
IRN 2D6 y 3A4, y de antagonista de la
serotonina 2C (5HT2C). Los efectos
activadores de la fluoxetina podrían
deberse a sus acciones en los receptores
de serotonina 2C. La inhibición de la
IRS recaptación de noradrenalina podría ser
clínicamente relevante solo a muy altas
dosis.
CYP
CY 4
3A
2D6
insomnio y ansiedad que podrían experimentar una activación no deseada e incluso un ataque de
pánico si se les administra un agente que los active más aún.
El antagonismo 5HT2C también podría contribuir a las acciones terapéuticas sobre la anorexia y
bulimia aprobadas solo para este ISRS y solo con altas dosis. Finalmente, el antagonismo 5HT2C podría
explicar la capacidad de la fluoxetina para estimular la acción antidepresiva de olanzapina en la depresión
bipolar. La olanzapina también tiene acciones antagonistas 5HT2C. Sumando las acciones de antago-
nista 5HT2C de ambos fármacos se podría teóricamente producir una liberación más intensa de DA y
NA en el córtex para facilitar la acción de los antidepresivos en la depresión bipolar, ya que la combina-
ción de ambos fármacos está autorizada para el tratamiento de esta patología, mientras que ninguno de
los fármacos individualmente está aprobado como monoterapia para esta indicación.
Antidepresivos | 81
La serotonina normalmente inhibe la liberación
de DA y NA mediante los receptores 5HT2C
NA DA
córtex prefrontal
sobre activación
normal
línea basal
hipoactivación
neurona
neurona DA
interneuronas
GABA
5HT2C
añadir fluoxetina
5HT 5HT
neurona
5HT
rafe
centros neurotransmisores del tallo cerebral

A
FIGURA 2-25A La serotonina inhibe la liberación de noradrenalina y dopamina. Además de sus efectos
farmacológicos directos, la fluoxetina también puede aumentar indirectamente la liberación de noradrenalina y dopamina
mediante el bloqueo de receptores 5HT2C. Normalmente, la serotonina que se une a los receptores 5HT2C sobre las
interneuronas de ácido gamma-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior) inhibe la liberación de noradrenalina y dopamina
en el córtex prefrontal (círculo rojo superior).
Otra propiedad exclusiva de la fluoxetina (Figura 2-24) es su débil bloqueo de la recaptación de NA,
lo que puede llegar a ser clínicamente relevante a muy altas dosis, junto con la inhibición de CYP 2D6 y
3A4 por el compuesto original y su metabolito activo. Además, la fluoxetina tiene una vida media muy
prolongada (dos a tres días); su metabolito activo tiene una vida media todavía más larga (dos semanas).
Esta prolongada vida media supone una ventaja en cuanto a que parece reducir las reacciones de absti-
nencia características de una interrupción brusca de algunos ISRSs, pero también significa que hace falta
mucho tiempo para eliminar el fármaco y su metabolito activo después de la interrupción de la fluoxetina
y antes de empezar con otros agentes, como un inhibidor MAO. La fluoxetina está disponible no solo
Mecanismo de fluoxetina como antagonista 5HT2C y inhibidor
de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal
liberación de NA liberación de DA
córtex prefrontal
sobre activación
normal
línea basal
hipoactivación
neurona
neurona DA
locus coeruleus VTA
NA
interneuronas
GABA
5HT2C
fluoxetina fluoxetina
neurona
5HT
rafe
FIGURA 2-25B La fluoxetina desinhibe la liberación de noradrenalina y dopamina. Cuando la fluoxetina se une a
los receptores 5HT2C en neuronas de ácido gamma-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior), evita que la serotonina se
una allí y evita así la inhibición de la liberación de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal; en otras palabras,
desinhibe su liberación (círculo rojo superior).
como formulación de una toma al día sino también de una vez a la semana por vía oral; sin embargo, la
formulación semanal no ha logrado una buena aceptación del público.
Sertralina: un ISRS con inhibición del transportador de dopamina (DAT)

Este ISRS tiene dos mecanismos posibles que lo distinguen: la inhibición del transportador de dopamina
(DAT) y la unión del receptor sigma 1 (Figura 2-26). También podría presentar propiedades débiles de
inhibición de CYP 2D6 con altas dosis. Las acciones de inhibición del DAT acarrean cierta controversia
debido a que son más débiles que las acciones de inhibición del SERT, lo que lleva a algunos expertos a
Antidepresivos | 83
FIGURA 2-26 Icono de sertralina.
sertralina La sertralina ejerce inhibición de la recaptación
de dopamina (DRI) y unión del receptor sigma
1 además de inhibición de recaptación de
DRI serotonina (IRS). Se desconoce la relevancia
clínica de la DRI de la sertralina, aunque podría
mejorar la energía, motivación y
concentración. Sus propiedades sigma
podrían contribuir a acciones ansiolíticas y
también podría resultar útil en pacientes con
IRS depresión psicótica.
sugerir que no existe suficiente ocupación de DAT por la sertralina como para que sea clínicamente rele-
vante. Sin embargo, tal como se explica más adelante en la sección sobre inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y dopamina (IRNDs), no está claro que los altos grados de ocupación DAT sean necesarios
o incluso convenientes para contribuir a la acción de los antidepresivos. Es decir, es posible que solo una
pequeña cantidad de inhibición de DAT sea suficiente para provocar una mejoría de la energía, motiva-
ción y concentración, especialmente cuando se añade a otra acción como la inhibición de SERT. De
hecho, la inhibición de DAT de gran impacto es la propiedad característica de los estimulantes de
refuerzo, incluyendo cocaína y metilfenidato y por lo general, no sería conveniente en un antidepresivo.
De manera anecdótica, los clínicos han observado las acciones suaves y convenientes de activación
de la sertralina en algunos pacientes con “depresión atípica”, mejorando los síntomas de hipersomnia,
falta de energía y reactividad del humor. Una de las combinaciones favoritas de algunos clínicos para sus
pacientes deprimidos consiste en añadir bupropión a la sertralina (es decir, Wellbutrin a Zoloft, que a
veces recibe el nombre de “Welloft”), juntando las propiedades de inhibición débil de DAT de cada
agente. Los clínicos también han observado la sobre activación de algunos pacientes con trastorno de
pánico por la sertralina, requiriendo así un aumento de dosis más lento en algunos pacientes con sínto-
mas de ansiedad. Todas estas acciones de la sertralina son coherentes con las acciones de inhibición débil
de DAT que ejerce la misma, contribuyendo a su cartera de acciones clínicas. La combinación del IRND
bupropión con ISRSs se explica más adelante en la sección sobre IRNDs.
Las acciones sigma 1 de la sertralina aún no son bien comprendidas pero podrían contribuir a sus
efectos ansiolíticos y especialmente a sus efectos en la depresión psicótica y delirante, donde la sertra-
lina podría tener efectos terapéuticos ventajosos en comparación con otros ISRSs. Las acciones sigma
1 teóricamente podrían contribuir tanto a los efectos ansiolíticos como a efectos antipsicóticos, tal
como se desarrolla en la sección sobre fluvoxamina más adelante.
Paroxetina: un ISRS con acciones muscarínicas anticolinérgicas y de inhibición

del transportador de noradrenalina (NAT)
Este ISRS es el que muchos clínicos eligen para pacientes con síntomas de ansiedad. Tiende a ser más
calmante, incluso sedativo, al principio del tratamiento en comparación con las acciones más activa-
doras de la fluoxetina y la sertralina anteriormente expuestas. Quizás las acciones anticolinérgicas
leves de la paroxetina contribuyan a este perfil clínico (Figura 2-27). La paroxetina también tiene pro-
piedades inhibidoras débiles NAT, que podrían contribuir a su eficacia en la depresión, especialmente
FIGURA 2-27 Icono de paroxetina. Además
paroxetina de la inhibición de la recaptación de serotonina
(IRS), la paroxetina tiene acciones
anticolinérgicas leves (M1), que pueden ser
IRN calmantes o incluso sedativas, inhibición de la
M1 recaptación de noradrenalina leve (IRN), que
podría contribuir a otras acciones
antidepresivas e inhibición de la enzima oxido
nítrico sintetasa (SOE), que podría provocar
IRS disfunción sexual. La paroxetina también es un
potente inhibidor de CYP450 2D6.
SOE
CYP
2D6
a altas dosis. Las ventajas de la combinación de propiedades de recaptación-inhibición de serotonina

más noradrenalina, o acciones IRSN, se exponen más adelante en la sección sobre IRSNs. La posibili-
dad de que una inhibición del NAT entre débil y moderada pudiera en todo caso resultar una impor-
tante contribución a las acciones antidepresivas se explica más adelante no solo en la sección sobre
IRSNs sino también en la sección sobre IRNDs.
La paroxetina es un potente inhibidor 2D6 y también podría inhibir la enzima oxido nítrico sin-
tetasa, que teóricamente podría contribuir a la disfunción sexual, especialmente en los hombres. La
paroxetina también es bien conocida por provocar reacciones de abstinencia tras una interrupción
brusca, con síntomas como akatisia, agitación, malestar gastrointestinal, mareo y hormigueo, especial-
mente tras un tratamiento a largo plazo con altas dosis. Probablemente esto sea debido no solo a las
propiedades de inhibición del SERT, dado que todos los ISRSs pueden provocar reacciones de absti-
nencia, sino también a los efectos adicionales por rebote anticolinérgico cuando se interrumpe rápida-
mente la paroxetina. Además, la paroxetina es tanto un substrato como un inhibidor para CYP 2D6,
lo que conduce a un declive muy rápido de los niveles plasmáticos farmacológicos cuando se inte-
rrumpe su administración, contribuyendo posiblemente a síntomas de abstinencia. La paroxetina está
disponible en una formulación de liberación controlada, lo que ayuda a mitigar algunos de sus efectos
secundarios, incluyendo reacciones derivadas de su interrupción, pero esta forma del fármaco no está
muy extendida en la práctica clínica.
Fluvoxamina: un ISRS con propiedades de unión a receptor sigma 1

Este ISRS fue de los primeros introducidos para el tratamiento de depresión a nivel mundial pero
nunca ha sido oficialmente aprobado para la depresión en Estados Unidos, donde ha sido considerado
más como agente para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo y la ansiedad. Una propiedad
secundaria de unión de la fluvoxamina, como la sertralina, es su interacción en la zona de sigma 1, pero
esta acción es más potente en la fluvoxamina que en la sertralina (Figura 2-28). La función fisiológica
de las ubicaciones de sigma 1 sigue siendo un misterio, a veces llamado “el enigma sigma”, pero ha sido
asociado con la ansiedad y la psicosis. Aunque no está del todo claro cómo definir un agonista o anta-
gonista en ubicaciones sigma 1, estudios recientes sugieren que la fluvoxamina podría ser un agonista
en los receptores sigma 1 y esta propiedad podría contribuir a una acción farmacológica añadida para
Antidepresivos | 85
FIGURA 2-28 Icono de fluvoxamina.
fluvoxamina Las propiedades secundarias de la
fluvoxamina incluyen acciones en los
receptores sigma 1, que podrían ser
ansiolíticas así como beneficiosas para la
depresión psicótica y la inhibición de
CYP450 1A2 y 3A4.
IRS
1A
2
CY 4
3A
P
FIGURA 2-29 Icono de

citalopram citalopram. El citalopram está
H1 compuesto por dos
enantiómeros, R y S. El
enantiómero R tiene propiedades
antihistamínicas leves y es un
inhibidor débil de CYP450 2D6.
SRI IRS
R S
CYP2D6
ayudar a explicar las propiedades ansiolíticas bien conocidas de la fluvoxamina. La fluvoxamina tam-
bién ha demostrado actividad terapéutica en la depresión psicótica y delirante donde, como la sertra-
lina, podría tener ventajas sobre otros ISRSs.
La fluvoxamina ahora se encuentra disponible como formulación de liberación controlada, lo que
hace posible la administración de una toma diaria, a diferencia de la fluvoxamina de liberación inme-
diata, cuya menor vida media suele requerir una administración dos veces al día. A esto hay que añadir
que los ensayos recientes sobre la liberación controlada de fluvoxamina demuestran impresionantes
tasas de remisión tanto en el trastorno obsesivo compulsivo como en el trastorno de ansiedad social así
como posiblemente una menor sedación en el pico máximo de la dosis.
Citalopram: un ISRS con un enantiómero “bueno” y uno “malo”

Este ISRS (Figura 2-29) engloba dos enantiómeros, R y S, siendo uno el espejo del otro (Figura 2-
30). La mezcla de estos enantiómeros es conocida como citalopram racémico, o simplemente como
S ma R
m rpo
lo pra lat
cita ic
FIGURA 2-30 Enantiómeros de citalopram R y S. Los enantiómeros de citalopram R y S son imágenes reflejadas una
en la otra pero tienen propiedades clínicas ligeramente diferentes. El enantiómero R tiene unas propiedades
antihistamínicas débiles y una débil inhibición de CYP450 2D6, mientras el enantiómero S no presenta estas propiedades.
Los enantiómeros R y S también podrían diferir en sus efectos sobre el transportador de serotonina, como se muestra en
la Figura 2-31.
citalopram y tiene débiles propiedades antihistamínicas y una leve inhibición de CYP450 2D6, resi-
diendo ambas propiedades en el enantiómero R (Figura 2-29). El citalopram racémico es general-
mente uno de los ISRSs mejor tolerados y ha permitido resultados satisfactorios en el tratamiento de
la depresión en ancianos. Sin embargo, su acción terapéutica muestra cierta inconsistencia en la dosis
más baja, requiriendo frecuentemente incrementos en la dosis para optimizar el tratamiento. Esto
también puede deberse a un descubrimiento reciente que sugiere que el enantiómero R podría ser far-
macológicamente activo en el SERT de una forma que no inhiba el SERT, sino que en realidad inter-
fiera con la capacidad del enantiómero S activo para inhibir el SERT. Esto podría llevar a una reduc-
ción de la inhibición del SERT, de la 5HT sináptica y posiblemente de las acciones terapéuticas netas,
especialmente a bajas dosis (Figura 2-31).
Escitalopram: la quintaesencia de los ISRSs

La solución para mejorar las propiedades del citalopram racémico (que es un ISRS muy seguro y efec-
tivo) pasa por eliminar el enantiómero R no deseado. El fármaco resultante es conocido como escita-
lopram, y está compuesto solamente por el enantiómero S puro activo (Figura 2-32). Esta maniobra
permite eliminar las propiedades antihistamínicas e inhibidoras de CYP450 2D6 (compárense las
Figuras 2-29 y 2-32). Además, la eliminación del isómero R, que potencialmente interfiere, hace que
la dosis más baja de escitalopram sea eficaz de manera más predecible (Figura 2-31). Por lo tanto el
escitalopram es el ISRS para el que la inhibición pura del SERT podría explicar mejor casi todas sus
acciones farmacológicas. El escitalopram está probablemente considerado como el ISRS mejor tole-
rado, con el menor número de interacciones farmacológicas por CYP450, aunque aún es un agente
que resulta caro en muchos países, ya que no está disponible como genérico.
Antidepresivos | 87
A escitalopram inhibe sólidamente el
SERT y aumenta fuertemente la 5HT
S S
S
S
B R-citalopram compite con el

escitalopram para reducir la
inhibición del SERT
R
S
S
S
S
C R-citalopram reduce
el aumento de 5HT
S escitalopram
S
R
R-citalopram
serotonina
Inhibición total
del SERT
S
Inhibición parcial
del SERT
FIGURA 2-31 A, B y C Enantiómero R frente a S en el transportador de serotonina. (A) El enantiómero S de

citalopram (escitalopram) inhibe sólidamente el transportador de serotonina (SERT) y aumenta fuertemente la serotonina
(5HT) (A). El enantiómero R de citalopram (R-citalopram) se une al SERT pero no lo inhibe (B). Así compite con el
escitalopram para reducir la inhibición del SERT (B), lo que disminuye la capacidad del enantiómero S para aumentar la
5HT (C).
TABLA 2-3 Inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina
Venlafaxina XR (Effexor XR; Efexor XR)

Desvenlafaxina XR (Pristiq)
Duloxetina (Cymbalta, Xeristar)
Milnacipran (Ixel, Toledomin)
FIGURA 2-32 Icono de escitalopram.

escitalopram El enantiómero S de citalopram ha sido
desarrollado y comercializado como el
antidepresivo escitalopram. Este agente es
el más selectivo de los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRSs).
IRS
S
FIGURA 2-33 Icono de un inhibidor de la

IRSN recaptación de serotonina/noradrenalina
(IRSN). Los inhibidores duales de la
recaptación de serotonina y noradrenalina por
definición combinan las acciones tanto de un
IRS inhibidor de recaptación de serotonina (IRS)
como de un inhibidor de la recaptación de
noradrenalina (IRN).
IRN
Inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs)

Los antidepresivos que bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina – conocidos como
IRSNs –han pasado rápidamente a formar parte de las clases de antidepresivos más recetados, sobre
todo en la práctica de la salud mental (Tabla 2-3). Estos agentes combinan la sólida inhibición del
SERT de los ISRSs con distintos grados de inhibición del transportador de noradrenalina (o NAT)
(Figura 2-33). Esto ha llevado a la siguiente pregunta, objeto de un intenso debate: ¿es mejor dos
mecanismos que uno (Figura 2-34)?
Antidepresivos | 89
¿Es mejor dos mecanismos
antidepresivos que uno?
mecanismos selectivos individuales =
pérdida de efectos secundarios
¿pérdida de eficacia?
SSRI
múltiples
mecanismos
múltiples terapéuticos
mecanismos = =
efectos eficacia
secundarios SNRI mejorada
TCA
NaSSA
FIGURA 2-34 ¿Es mejor dos mecanismos antidepresivos que uno? Originalmente, hablar de mecanismos
farmacológicos múltiples era sinónimo de “fármacos sucios”, porque implicaban efectos secundarios no deseados. Esto
se muestra como antidepresivos tricíclicos a la izquierda, con inhibición de recaptación de serotonina y noradrenalina pero
también con acciones anticolinérgicas, antihistamínicas y antiadrenérgicas. La tendencia a desarrollar fármacos selectivos
(centro) condujo a la eliminación de efectos secundarios no deseados y a la inclusión una sola acción terapéutica. Más
recientemente, la tendencia se ha vuelto a centrar en la adición de múltiples acciones terapéuticas juntas para mejorar la
tolerabilidad y reforzar la eficacia. La mejora de la eficacia a partir de mecanismos farmacológicos sinérgicos podría
aumentar la respuesta en algunos pacientes, especialmente en aquellos resistentes a agentes de mecanismo individual.
¿Es mejor dos mecanismos antidepresivos que uno solo?

Los antidepresivos tricíclicos originales (ADTs) tenían múltiples mecanismos farmacológicos y se los
conocía como “fármacos sucios” debido a que muchos de estos mecanismos eran no deseados ya que
causaban efectos secundarios (Figura 2-34). Entonces la idea consistía en “limpiar” estos agentes
haciéndolos selectivos; así nacía el ISRS. Efectivamente, el desarrollo de esos agentes selectivos logró
que quedaran desprovistos de propiedades farmacológicas que dieran lugar a los efectos secundarios de
los antidepresivos tricíclicos de primera generación, como efectos secundarios anticolinérgicos, anti-
histamínicos y antiadrenérgicos (los antidepresivos tricíclicos se tratan más adelante). Sin embargo, la
selectividad los hacía menos atractivos cuando esto implicaba pérdida de múltiples mecanismos tera-
péuticos (Figura 2-34). En la práctica, muchos casos difíciles, graves o resistentes al tratamiento
requieren múltiples mecanismos terapéuticos antes de poder lograr un efecto terapéutico adecuado y
la acción serotoninérgica por sí sola a menudo no es suficiente para esos pacientes.
Así, el desarrollo de fármacos psicotrópicos está volviendo a la incorporación de múltiples meca-
nismos farmacológicos con la esperanza de poder explotar las sinergias potenciales entre dos o más
mecanismos terapéuticos independientes. En lo que respecta a los antidepresivos, esto ha llevado al
desarrollo de fármacos que muestran una “polifarmacia intramolecular”, como la acción dual de los
IRSNs aquí recogida (Figura 2-35). También ha llevado a un aumento del uso de dos antidepresivos a
la vez para el tratamiento de casos resistentes, combinando dos o más mecanismos terapéuticos sinér-
gicos; esto se trata a continuación, en la sección sobre antidepresivos en la práctica clínica.
Acción IRSN
FIGURA 2-35 Acciones IRSN. En esta figura se muestran las acciones duales de los inhibidores de la recaptación de
serotonina / noradrenalina (IRSNs). Tanto la porción de la molécula IRSN del inhibidor de recaptación de serotonina (IRS)
(panel de la izquierda) como la porción de la molécula IRSN del inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN) (panel de
la derecha) son introducidas en sus respectivas bombas de recaptación. Consiguientemente, ambas bombas quedan
bloqueadas y el fármaco facilita un efecto antidepresivo.
Por supuesto, no hay “barra libre”; es decir, el añadir más mecanismos casi siempre implica añadir
más efectos secundarios relacionados con esos mecanismos. No obstante, el distintivo que marca la era
actual del tratamiento antidepresivo es buscar una remisión mantenida de todos los síntomas, y nor-
malmente se necesitan más de un mecanismo para alcanzar este grado de eficacia terapéutica. De
hecho, este campo se dirige al empleo de tantos mecanismos como sean necesarios para lograr la remi-
sión, ya sea utilizando un fármaco con varios mecanismos diferentes o bien varios fármacos, cada cual
con mecanismos diferentes a los otros.
Clínicos y expertos debaten en la actualidad si las tasas de remisión son más elevadas con IRSNs
en comparación con ISRSs o si los IRSNs son más útiles en pacientes que no llegan a responder a los
ISRSs que otras opciones. Los datos podrían inclinarse a favor de tasas de remisión más elevadas para
los IRSNs en comparación con los ISRSs, pero realmente esta no es la cuestión. Lo que importa rete-
ner es la necesidad de lograr la remisión en todos los pacientes y hacerlo de una forma que funcione. El
tratamiento con ISRS suele conseguir la remisión. Cuando no es el caso, no cabe duda de que habría
que considerar un IRSN de acción dual. Sin embargo, cuando el tratamiento con cualquier antidepre-
sivo no da lugar a la remisión, el objetivo es intentar otra cosa, generalmente la sustitución o adición de
un mecanismo farmacológico complementario hasta que se logre la remisión. Esto se explica detalla-
damente en la sección siguiente sobre antidepresivos en la práctica clínica.
Teóricamente, debería haber alguna ventaja terapéutica al añadir la inhibición del NAT a la inhi-
bición del SERT, ya que un mecanismo puede añadir eficacia al otro al ampliar el alcance del sistema
neurotransmisor trimonoaminérgico a través de más regiones cerebrales (Figuras 1-46 a 1-55). Una
indicación práctica de que los mecanismos duales monoaminérgicos podrían aportar una mayor efica-
cia es el descubrimiento de que el IRSN venlafaxina con frecuencia presenta una mayor eficacia con-
forme se aumenta la dosis, teóricamente debido a la incorporación de más y más inhibición del NAT
(es decir, el “estímulo” noradrenérgico).
Antidepresivos | 91
La inhibición del NAT aumenta la DA en el córtex prefrontal
Aunque los IRSNs suelen denominarse agentes de serotonina-noradrenalina de “acción dual”, en
realidad tienen una tercera acción sobre la dopamina en el córtex prefrontal pero no en el resto del
cerebro. Así pues, no son agentes de triple acción “plena”, dado que no inhiben el transportador
de dopamina (DAT); pero tal vez podría considerarse que los IRSNs tienen “dos acciones y
media” (Figura 2-36) y no solo una (Figura 2-35). Es decir, los IRSNs no solo estimulan la sero-
tonina y noradrenalina por todo el cerebro (Figura 2-35) sino también la dopamina en el córtex
prefrontal específicamente (Figura 2-36). Este tercer mecanismo de estimulación de la dopamina
en un área importante del cerebro asociada con varios síntomas de depresión debería añadir otra
ventaja teórica a la farmacología de los IRSNs y a su eficacia en el tratamiento de depresión
mayor.
¿Cómo estimula la inhibición del NAT a la DA en el córtex prefrontal? La respuesta aparece ilus-
trada en la Figura 2-36. En el córtex prefrontal, los SERTs y NATs tienen una abundante presencia en
las terminaciones nerviosas de serotonina y noradrenalina, respectivamente, pero hay muy pocos
DATs sobre las terminaciones nerviosas de dopamina en esta parte del cerebro (Figura 2-36). La con-
secuencia de esto es que una vez liberada la DA, está libre para salir de la sinapsis (Figura 2-36A). El
radio de difusión de la DA es por tanto (Figura 2-36A) más amplio que el de la NA en el córtex pre-
frontal (Figura 2-36B), al haber NAT en la sinapsis de NA (Figura 2-36B) pero no DAT en la sinapsis
de DA (Figura 2-36A). Esta disposición podría reforzar la importancia como regulador de la dopa-
mina en el funcionamiento del córtex prefrontal, dado que la DA en esta parte del cerebro puede
interactuar con los receptores de DA no solo en su propia sinapsis sino también a distancia, quizás
reforzando la capacidad de DA para regular la cognición en un área completa dentro de su radio de
difusión, no solo en una sinapsis única.
Por lo tanto la acción de la dopamina no acaba en el DAT en el córtex prefrontal sino mediante
otros dos mecanismos. Es decir, la DA se difunde fuera de su sinapsis hasta que encuentra la enzima
COMT (catecol-O-metil transferasa), que la degrada, o bien hasta que encuentra una bomba de
recaptación de noradrenalina o NAT que la transportes a la neurona NA (Figura 2-36A). Los NATs,
de hecho, tienen una mayor afinidad con la DA que con la NA, de modo que bombearán DA así como
NA en las terminaciones nerviosas de NA, deteniendo la acción de cualquiera de ellas.
Resulta interesante lo que ocurre cuando el NAT es inhibido en el córtex prefrontal. Tal como
se espera, la inhibición del NAT refuerza los niveles de sinápticos de NA y aumenta el radio de
difusión de NA (Figura 2-36B). Puede resultar sorprendente el hecho de que la inhibición del
NAT también refuerce los niveles de DA y aumente el radio de difusión de DA (Figura 2-36C).
Por último, la inhibición del NAT aumenta la NA y DA en el córtex prefrontal. De esta manera,
los IRSNs tienen “dos mecanismos y medio”: estimular la serotonina y la noradrenalina por todo el
cerebro y la dopamina en el córtex prefrontal (pero no en otras áreas de proyección de DA).
Vías y receptores serotoninérgicos, noradrenérgicos y dopaminérgicos como mediadores

de acciones terapéuticas y efectos secundarios de IRSNs
El papel de los receptores de serotonina y las vías de efectos terapéuticos y efectos secundarios de los
ISRSs quedó expuesto anteriormente y esta exposición se refiere también al aspecto serotoninérgico
de las acciones de los IRSNs. Además, los IRSNs conllevan consideraciones añadidas debido a sus
acciones inhibidoras del NAT. Por tanto, para una comprensión completa del mecanismo de las accio-
nes terapéuticas y los efectos secundarios de los IRSNs, debemos añadir una explicación sobre el papel
de las vías y receptores de noradrenalina y, en el córtex prefrontal, el papel de las vías y receptores de
dopamina.
FIGURA 2-36 A, B y C Bloqueo del
Liberación normal de DA en PFC: transportador de noradrenalina y
Sin DAT, Difusión a NAT dopamina en el córtex prefrontal. (A)
Aunque los transportadores de serotonina
neurona (SERTs) y transportadores de noradrenalina
NA (NATs) son abundantes en el córtex
prefrontal, los transportadores de
dopamina (DATs) son muy escasos. Esto
significa que la dopamina puede difundir
NAT fuera de la sinapsis y por lo tanto ejercer
sus acciones sobre un mayor radio. Las
acciones de la dopamina concluyen en las
terminales axonales de noradrenalina, dado
que la DA es recaptada por el NAT. (B) El
neurona bloqueo bloqueo del NAT en el córtex
Difusión de DA
DA prefrontal lleva a un aumento de la
“normal” A
noradrenalina sináptica, aumentando así el
NAT bloqueado en PFC: Difusión de NA radio de difusión de la noradrenalina. (C)
Aumento de NA “normal”
Dado que el NAT absorbe tanto dopamina
como noradrenalina, El bloqueo del NAT
también lleva a un aumento de la dopamina
sináptica, aumentando aún más su radio de
difusión. Así, los agentes que bloquean el
NAT aumentan la noradrenalina por el
cerebro y la noradrenalina y dopamina en el
córtex prefrontal.
Bloqueo del NAT
aumenta difusión
de NA
NAT bloqueado en PFC:

Aumento de DA
Difusión
de DA
“normal”
Bloqueo del
NAT aumenta
difusión de DA
Antidepresivos | 93
Es decir, el aumento de noradrenalina y/o dopamina en las sinapsis y receptores noradrenérgicos
o dopaminérgicos adecuados teóricamente llevaría a las propiedades terapéuticas de los IRSNs. Sin
embargo, el aumento de noradrenalina o dopamina en los lugares no adecuados teóricamente llevaría
a efectos secundarios que serían “el precio que hay que pagar” por la inhibición del NAT, aumentando
así la noradrenalina en prácticamente todas las vías noradrenérgicas y en prácticamente todos los
receptores noradrenérgico. Tal como hemos explicado, la inhibición del NAT también aumenta la DA
en algunas vías de dopamina y en algunos de los receptores de dopamina en el córtex prefrontal. La
comprensión de las funciones de las distintas vías de noradrenalina y dopamina prefrontal y la distri-
bución de los distintos subtipos de receptores noradrenérgicos y dopaminérgicos, permite un mejor
entendimiento de las acciones terapéuticas y efectos secundarios atribuidos a las acciones inhibidoras
del NAT de los IRSNs.
En términos de acciones terapéuticas de inhibición del NAT, el Capítulo 1 repasa extensamente
las distintas proyecciones específicas de neuronas noradrenérgicas desde el locus coeruleus mesencefá-
lico y de las neuronas dopaminérgicas desde los centros dopaminérgicos mesencefálicos como ele-
mentos reguladores de diversos síntomas específicos de la depresión (Figuras 1-44 a 1-55).
Dado que la noradrenalina no influye a todas las áreas del cerebro por igual, tampoco llega a
influir en todos los síntomas de depresión por igual. Es más, los efectos terapéuticos de la estimulación
de noradrenalina o dopamina en el cerebro no tendrán el mismo perfil clínico que los efectos terapéu-
ticos resultantes de la estimulación de otros neurotransmisores como 5HT, dado que no existe un
solapamiento idéntico de las tres entradas de monoamina en todos los circuitos cerebrales. Concreta-
mente, el “síndrome de deficiencia noradrenalina” en la depresión mayor se asocia con un concepto de
“afecto positivo reducido” (Figura 1-55), aunque este concepto podría encajar mejor con la idea de un
“síndrome de deficiencia de dopamina” (explicado más adelante en la sección sobre IRNDs e inhibi-
dores de MAO). De hecho, la noradrenalina, podría estar vinculada con el espectro afectivo, inclu-
yendo tanto “un afecto positivo reducido” como un “afecto negativo aumentado”, y sin duda tiene un
espectro clínico teórico más amplio que la serotonina (véase Figura 1-55). Este podría ser el motivo
por el que los IRSNs mejoran un mayor número de síntomas que los ISRSs en algunos pacientes. Si a
esto añadimos la estimulación regional de DA en el córtex prefrontal, tendremos un amplio conjunto
de objetivos farmacológicos dentro del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico vinculados con el
mecanismo de acción terapéutica de los IRSNs.
No obstante, al igual que los ISRSs, no es raro que los IRSNs no logren aliviar todos los síntomas
de “afecto positivo reducido” o incluso originar algunos de estos síntomas como efectos secundarios,
incluyendo pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, energía, entusiasmo, alerta y confianza en uno
mismo (Figura 1-55). Ya hemos señalado que cuando los síntomas de aumento del “afecto negativo”
mejoran pero persisten los síntomas de “afecto positivo” reducido, o bien estos síntomas son inducidos
por un tratamiento con ISRS o IRSN, se puede considerar que existe una recuperación “apática”. Para
que esos síntomas mejoren, podría ser necesario aumentar la dosis del IRSN o añadir o cambiar a
agentes que actúen más intensamente sobre la DA, particularmente en regiones cerebrales fuera del
córtex prefrontal, tal como se explica a continuación.
En cuanto a los efectos secundarios potenciales de inhibición del NAT por IRSNs, teórica-
mente podrían estar vinculados con una estimulación aguda de varios subtipos de receptor noradre-
nérgico clínicamente importante en distintas partes del cerebro y del cuerpo: receptores adrenérgicos
alfa 1, alfa 2, y/o beta 1. Los efectos secundarios asociados a la inhibición del NAT podrían implicar
no solo a los subtipos específicos de receptores de noradrenalina sino también la acción de NA en
receptores de áreas del cuerpo concretas, incluyendo el cerebro, médula ósea, sistema nervioso autó-
nomo periférico, corazón y vejiga. La topografía de los subtipos de receptores de NA en diferentes vías
NA y tejidos periféricos podría servir para explicar cómo se originan los efectos secundarios.
Así, la estimulación aguda de receptores beta 1 y/o beta 2 en el cerebelo o sistema nervioso sim-
pático periférico podría provocar activación motora o temblores (Figura 1-51). La estimulación aguda
de los receptores noradrenérgicos en la amígdala o el córtex límbico, como el córtex prefrontal ventro-
medial, podría provocar agitación (Figura 1-46). La estimulación aguda de receptores noradrenérgi-
cos en los centros cardiovasculares del tallo cerebral, y descendiendo a la médula ósea, podría alterar la
tensión arterial. Esto puede resultar un efecto secundario particularmente problemático en algunos
pacientes que reciben IRSNs, especialmente empleando altas dosis. La estimulación de receptores
beta 1 en el corazón podría provocar cambios en el ritmo cardíaco.
La estimulación de receptores noradrenérgicos en el sistema nervioso simpático también podría
provocar una reducción neta del tono colinérgico parasimpático, dado que estos sistemas a menudo
tienen funciones recíprocas en órganos y tejidos periféricos. Así, el aumento de la actividad de nor-
adrenalina en los receptores alfa 1 podría producir síntomas que recuerdan los efectos secundarios
“anticolinérgicos”. Esto no se debe a un bloqueo directo de receptores muscarínicos colinérgicos sino a
una reducción indirecta del tono parasimpático neto debido a un aumento del tono simpático. Así, un
síndrome de “pseudo-anticolinérgico” de sequedad bucal, estreñimiento y retención urinaria podría
estar provocado por un alto grado de inhibición del NAT, a pesar de que los IRSNs no tienen acciones
directas sobre los receptores muscarínicos colinérgicos. Sin embargo, normalmente la reducción indi-
recta del tono colinérgico comporta síntomas más suaves que los producidos por el bloqueo directo de
los receptores muscarínicos colinérgicos.
Por lo tanto, prácticamente todos los efectos secundarios de la inhibición selectiva del NAT pue-
den ser considerados acciones no deseadas de la noradrenalina sobre vías indeseadas de subtipos de
receptores no deseados. Al igual que en el caso de los ISRSs, esto ocurre porque un fármaco adminis-
trado de manera sistémica no tiene la posibilidad de actuar solo en los receptores convenientes de los
lugares adecuados; tiene que actuar en todos los lugares donde se distribuye, lo que significa por todo
el cerebro y por todo el cuerpo. Afortunadamente, los efectos secundarios de la inhibición del NAT
son más una molestia que un peligro y generalmente se atenúan con el tiempo, aunque pueden hacer
que una importante parte de pacientes abandone el tratamiento.
Venlafaxina
La venlafaxina es el primer IRSN que se comercializó en Estados Unidos (Figura 2-37 y Tabla 2-3).
Ha pasado a ser el antidepresivo individual recetado con mayor frecuencia por la mayoría de los profe-
sionales de la salud mental y por muchos médicos de atención primaria en muchos países. Depen-
diendo de la dosis, la venlafaxina tiene diferentes niveles de inhibición de recaptación de 5HT (más
potente y con mayor presencia incluso a bajas dosis) frente a la recaptación de NA (de potencia mode-
rada y presente a más altas dosis) (Figura 2-37). Sin embargo, no hay acciones significativas sobre
otros receptores.
La venlafaxina ha sido impulsora del concepto de que múltiples mecanismos farmacológicos en
un único agente podrían suponer una mayor eficacia que la de un único mecanismo farmacológico,
tanto en términos de mayores tasas de remisión, como de una remisión mantenida más sólidamente
en el tratamiento a largo plazo, o una mayor eficacia en la depresión resistente al tratamiento. Los
estudios de prevención de la recurrencia a largo plazo con venlafaxina revelan unas tasas de recurrencia
muy bajas no solo en el primer año, sino sorprendentemente también en el segundo año de trata-
miento de mantenimiento. Aún no está claro si estas tasas de recurrencia son más bajas que las de
ISRSs de mecanismo único, pero parecen ser más bajas que las detectadas a partir del estudio STAR-
D que incluye variedad de antidepresivos (Figura 2-10). Sin embargo, las poblaciones de estos estu-
dios podrían no ser comparables. Aunque este concepto de mayor eficacia mediante mecanismos múl-
tiples está ampliamente aceptado como estrategia para alcanzar y mantener la remisión en la
Antidepresivos | 95
FIGURA 2-37 Icono de venlafaxina.
venlafaxina La venlafaxina inhibe la recaptación de
serotonina (IRS) y noradrenalina (IRN),
combinando dos mecanismos terapéuticos
en un agente. Las acciones
serotoninérgicas de la venlafaxina están
IRS presentes a bajas dosis, mientras sus
acciones noradrenérgicas se refuerzan
progresivamente conforme la dosis
aumenta.
IRN
IRS
venlafaxina
CYP
IRN
2D6
IRS
desvenlafaxina
IRN
FIGURA 2-38 Conversión de venlafaxina en desvenlafaxina. La venlafaxina se convierte a su metabolito activo

desvenlafaxina por CYP450 2D6. Como la venlafaxina, la desvenlafaxina inhibe la recaptación de serotonina (IRS) y
noradrenalina (IRN), pero sus acciones de IRN son mayores respecto a sus acciones de IRS en comparación con la
venlafaxina. La administración de venlafaxina suele dar lugar a niveles plasmáticos de venlafaxina que son aproximada-
mente la mitad de los de desvenlafaxina; sin embargo, esto puede variar dependiendo de los polimorfismos genéticos de
CYP450 2D6 y si los pacientes están recibiendo fármacos inhibidores o inductores de CYP450 2D6. Así, el grado de
inhibición del NAT con la administración de venlafaxina podría resultar impredecible.
depresión, sigue existiendo controversia sobre si la combinación específica de SERT y la inhibición

del NAT por venlafaxina es de manera sólida y consistente más eficaz que solo la inhibición del SERT
por ISRSs para el tratamiento de la depresión.
La venlafaxina es un sustrato para CYP450 2D6, que lo convierte en el metabolito activo desven-
lafaxina (Figura 2-38). En comparación con venlafaxina, la desvenlafaxina tiene una mayor inhibición
del NAT en relación a la inhibición del SERT (Figuras 2-37 a 2-39). Después de la administración de
FIGURA 2-39 Icono de desvenlafaxina.
desvenlafaxina La desvenlafaxina, el metabolito activo de la
venlafaxina, ha sido desarrollada como
fármaco independiente. Tiene una inhibición
relativa de la recaptación de la noradrenalina
(IRN) mayor que la venlafaxina pero es más
IRS potente en el transportador de serotonina.
IRN
venlafaxina, los niveles plasmáticos de venlafaxina normalmente son la mitad de los de la desvenlafa-
xina. Sin embargo, esto es muy variable, dependiendo de si el paciente está recibiendo otro fármaco
que sea inhibidor de CYP450 2D6, lo que modifica los niveles plasmáticos hacia más venlafaxina y
menos desvenlafaxina, reduciendo también la cantidad relativa de inhibición del NAT. La variabilidad
en los niveles de venlafaxina en plasma frente a desvenlafaxina también se debe a polimorfismos gené-
ticos para CYP450 2D6, de modo que los metabolizadores pobres cambiarán el ratio de estos dos fár-
macos hacia más venlafaxina y menos metabolito activo desvenlafaxina, reduciendo así la cantidad
relativa de inhibición del NAT. Como resultado de estas consideraciones, la cantidad de inhibición del
NAT que una dosis determinada de venlafaxina ejercerá en un paciente concreto y en un momento
dado puede resultar algo impredecible. Los clínicos expertos han aprendido a solucionar este pro-
blema con un ajuste exacto de la dosis, pero el reciente desarrollo de desvenlafaxina como fármaco
independiente también podría solucionar este problema con una menor necesidad de ajuste de la dosis
y una inhibición más consistente del NAT a una dosis determinada para todos los pacientes.
La venlafaxina está disponible como formulación de liberación retardada (venlafaxina XR), que
no solo permite la administración de una toma diaria sino una significativa reducción de los efectos
secundarios, especialmente náuseas. En contraste con varios otros fármacos psicotrópicos disponibles
en formulaciones con control de liberación, la venlafaxina XR supone una considerable mejora sobre
la formulación de liberación inmediata, que prácticamente ha caído en desuso por provocar unas nau-
seas inaceptables y otros efectos secundarios asociados a la formulación de liberación inmediata, espe-
cialmente cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento. Sin embargo, la venlafaxina incluso en for-
mulación de liberación retardada puede provocar reacciones de abstinencia, a veces bastante
preocupantes, especialmente tras una interrupción brusca de un tratamiento a largo plazo con dosis
elevadas. No obstante, la formulación de liberación retardada es la preferida con diferencia por su
mayor tolerabilidad. La venlafaxina también cuenta con autorización y se utiliza ampliamente en el
tratamiento de diversos trastornos de ansiedad.
Desvenlafaxina
Es el metabolito activo de venlafaxina (Figura 2-38); tiene una inhibición del NAT relativamente
mayor que la venlafaxina pero sus acciones son menos potentes sobre NAT que sobre SERT (Figura
2-39). No es un substrato de enzimas CYP450, incluyendo 2D6, de modo que sus concentraciones
farmacológicas en plasma no se ven influidas por los inhibidores 2D6 o por polimorfismos genéticos
Antidepresivos | 97
FIGURA 2-40 Icono de duloxetina. La
duloxetina duloxetina inhibe la recaptación tanto de
serotonina (IRS) como de noradrenalina
(IRN). Sus acciones noradrenérgicas podrían
contribuir a la eficacia para el tratamiento
de síntomas físicos dolorosos. La duloxetina
IRS también es un inhibidor de CYP450 2D6.
IRN
en 2D6, como en el caso de la venlafaxina. El resultado final es que los niveles de desvenlafaxina en
plasma deberían ser más consistentes que los de venlafaxina y que la cantidad relativa del NAT frente a
SERT generalmente debería ser más consistente y mayor a dosis comparables.
Aún queda por ver si esto permitirá obtener alguna ventaja en el tratamiento de la depresión,
aunque podría resultar más fácil de dosificar y más predecible que la venlafaxina. Lo que tal vez sea
más interesante es que debido a su relativamente más sólida y predecible inhibición del NAT, la des-
venlafaxina ha sido probada en dos nuevas indicaciones: síntomas vasomotores y fibromialgia, pero
teóricamente se cree que requieren una inhibición robusta del NAT así como del SERT. Muchas
mujeres perimenopáusicas sufren sofocos y otros síntomas vasomotores, incluyendo sudoración noc-
turna, insomnio e incluso depresión, pero no desean recibir terapia sustitutiva estrogénica. La desven-
lafaxina parece contar con una sólida eficacia en la reducción de los síntomas vasomotores en estas
mujeres y aporta una alternativa a la terapia sustitutiva estrogénica. Otras consideraciones, como el
tratamiento de mujeres perimenopáusicas que presentan síntomas vasomotores y depresión o riesgo
de depresión serán expuestos más adelante en este capítulo, dentro de la sección sobre moduladores
trimonoaminérgicos y estrógeno.
La desvenlafaxina, como los otros IRSNs milnacipran y duloxetina, también está siendo some-
tida a ensayos clínicos con resultados prometedores para el tratamiento de la fibromialgia.
Duloxetina
Se trata de un IRSN (Figura 2-40 y Tabla 2-3) que no solo está indicado en el tratamiento de la
depresión y trastornos de ansiedad sino que también es el primer IRSN autorizado como trata-
miento para neuropatía dolorosa asociada con diabetes. Cabe señalar que la duloxetina ha demos-
trado su eficacia no solo en la depresión y el dolor crónico sino también en pacientes depresivos con
síntomas físicos y crónicos de dolor. Estos síntomas a menudo son ignorados pasados por alto por
pacientes y clínicos. Hasta hace poco, no se apreciaba bien el vínculo entre estos síntomas con la
depresión mayor, en parte porque los síntomas físicos dolorosos no están incluidos en la lista de sín-
tomas de los criterios formales de diagnóstico de depresión. No obstante, ahora ha quedado amplia-
mente constatado que los síntomas físicos dolorosos suelen estar asociados con un episodio depre-
sivo mayor y que también están entre los principales síntomas residuales tras el tratamiento con un
FIGURA 2-41 Icono de milnacipran.
milnacipran Milnacipran inhibe la recaptación de
serotonina (IRS) y noradrenalina (IRN) pero
es un inhibidor más potente del
transportador de noradrenalina (NAT) que
IRS del transportador de serotonina (SERT). Su
sólida inhibición del NAT podría contribuir a
su eficacia para síntomas físicos dolorosos.
IRN
antidepresivo (Figura 2-9). Las acciones de IRSN dual de la duloxetina y otros IRSNs podrían ser
superiores a las acciones selectivas serotoninérgicas de los ISRSs para el tratamiento de patologías
como el dolor neuropático de diabetes y síntomas físicos dolorosos crónicos asociados con la depre-
sión. La duloxetina también parece ser efectiva en el tratamiento de la fibromialgia.
La duloxetina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de los síntomas cognitivos de depre-
sión, prominentes en la depresión geriátrica, posiblemente explotando la inhibición del NAT del
mecanismo de IRSN en el córtex prefrontal (véase Figura 2-36).
La duloxetina en principio se puede administrar una vez al día, pero normalmente esto es conve-
niente solo una vez que el paciente presenta una mayor tolerancia a ella tras iniciar el tratamiento con
un dosis de dos veces al día, especialmente durante el ajuste hacia las dosis más altas que se suelen uti-
lizar en psiquiatría y en el tratamiento de estados dolorosos. La duloxetina podría requerir dosis por
encima del rango de prescripción normal en algunos pacientes difíciles de tratar; en este caso, sería
preferible una dosificación de dos veces al día. La duloxetina podría estar asociada con una menor
incidencia de hipertensión y reacciones de abstinencia más suaves que la venlafaxina. La duloxetina es
un inhibidor CYP450 2D6, que podría provocar algunas interacciones farmacológicas (véase la sec-
ción sobre farmacocinética de los antidepresivos, más adelante).
Milnacipran
Milnacipran es el primer IRSN comercializado en Japón y muchos países europeos como Francia,
donde actualmente se comercializa como antidepresivo. A fecha de esta publicación, el milnacipran
aún no está comercializado en Estados Unidos (Tabla 2-3).
Milnacipran es en cierto modo un IRSN atípico en cuanto a que es más potente como NAT que
como inhibidor de SERT (Figura 2-41) mientras que los otros son más potentes como SERTs que como
inhibidores del NAT (Figuras 2-37 a 2-40). Este perfil farmacológico único podría explicar el perfil clí-
nico de milnacipran algo diferente en comparación con otros IRSNs. Dado que los efectos noradrenér-
gicos podrían ser igual o más importantes para el tratamiento de estados relacionados con dolor en com-
paración con las acciones serotoninérgicas, la sólida inhibición NAT del milnacipran sugiere que podría
ser especialmente útil en estados que van desde los síntomas físicos dolorosos asociados con depresión
hasta el dolor neuropático crónico pasando por la fibromialgia. Dentro de estas patologías, el milnaci-
pran probablemente esté mejor estudiado en la fibromialgia, donde muestra pruebas positivas de eficacia
y ya se encuentra en las últimas fases de ensayos clínicos en Estados Unidos y otros países.
Antidepresivos | 99
venlafaxina
bicifidina
desvenlafaxina
IRS
IRSNs
milnacipran IRN
LuAA34893
(más 5HT2A,
propiedades alfa
1A, 5HT6)
duloxetina sibutramina
FIGURA 2-42 Otros inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs). Además de venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran existen otros IRSNs como la sibutramina, comercializada como supresor del
apetito; la bicifidina, que está siendo probada para estados dolorosos y depresión; y LuAA34893 que, además de sus
acciones de IRSN, es un antagonista en los receptores de serotonina 2A, alfa 1A y 6.
La potente inhibición del NAT del milnacipran también sugiere un perfil farmacológico poten-
cialmente favorable para el tratamiento de síntomas cognitivos, incluyendo síntomas cognitivos de
depresión así como los que frecuentemente se asocian con fibromialgia, también conocidos como
“fibrofog”.
Otras observaciones clínicas posiblemente relacionadas con la sólida inhibición del NAT del
milnacipran incluyen el hecho de que puede ser más energizante y activador que otros IRSNs,
pudiendo provocar más sudoración y dificultades urinarias. Para los pacientes con dificultades urina-
rias, por lo general debido teóricamente a acciones pro-noradrenérgicas consistentes en receptores
alfa 1 de la vejiga, podría ser útil un antagonista alfa 1. El milnacipran se debe administrar general-
mente dos veces al día debido a su vida media relativamente corta.
Otros IRSNs (Figura 2-42)

La sibutramina se comercializa como supresor del apetito y también tiene propiedades farmacológicas
de IRSN; aún no está autorizado para el tratamiento de la depresión. La bicifidina es un agente en fase
de ensayo clínico para el dolor de espalda, otras patologías dolorosos y depresión. LuAA34893 es un
compuesto en fase temprana de investigación con propiedades “IRSN plus”, concretamente acciones
IRSN más acciones antagonistas 5HT2A, alfa 1A y 5HT6.
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRNDs)

El bupropión es el agente prototípico de este grupo (Figura 2-43 y Tabla 2-2). Durante muchos años,
el mecanismo de acción de bupropión ha resultado confuso y aún sigue acarreando cierta controversia.
El bupropión por sí mismo solo tiene propiedades débiles de bloqueo de la recaptación de dopamina
(inhibición de DAT) y de noradrenalina (inhibición del NAT) (Figura 2-44). No se ha podido identi-
ficar de forma consistente ninguna otra acción farmacológica específica o potente para este agente.
Sin embargo, las acciones del bupropion como antidepresivo y sobre la neurotransmisión de noradre-
nalina y dopamina siempre han parecido ser más potentes de lo que estas débiles propiedades podrían

FIGURA 2-43 Icono de un inhibidor de
IRND la recaptación de noradrenalina y
dopamina (IRND). Otra clase de
antidepresivo está constituida por los
inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y dopamina (IRNDs), para
DRI los que el agente prototípico es bupro-
pión. El bupropión tiene propiedades
débiles de bloqueo de la recaptación de
dopamina (DRI) y noradrenalina (IRN) pero
es un antidepresivo eficaz, lo que podría
explicarse en parte por las propiedades
inhibidoras más potentes de sus
metabolitos.
IRN
Acciones del IRND
FIGURA 2-44 Acciones del IRND. En esta figura la porción de la molécula del IRND del inhibidor de la recaptación de
noradrenalina (IRN) (panel izquierdo) y la porción de la molécula del IRND del inhibidor de la recaptación de dopamina (DRI)
(panel derecho) son introducidas en sus respectivas bombas de recaptación. Como consecuencia ambas bombas son
bloqueadas y el fármaco produce un efecto antidepresivo.
explicar, llevando a la teoría de que el bupropión actúa más bien vagamente como modulador adrenér-
gico de algún tipo.
Más recientemente, se ha demostrado que el bupropión se metaboliza en una serie de metaboli-
tos activos, algunos de los cuales son inhibidores NAT más potentes que el propio bupropión (e igual-
mente potentes inhibidores DAT) y además se concentran en el cerebro. En cierto modo, el bupro-
pión es tanto un fármaco activo como un precursor para otros fármacos activos (es decir, un
Antidepresivos | 101
FIGURA 2-45 Conversión de
bupropión a sus metabolitos. El
DRI bupropión se convierte en múltiples
metabolitos activos, siendo el más
potente de ellos el (+)-6-hidroxi-bupropión,
también denominado radafaxina.
bupropión
IRN
radafaxina otros metabolitos activos

IRND IRNDs
(+)-6-hidroxi-bupropión
metabolito activo
profármaco para múltiples metabolitos activos) (Figura 2-45). El más potente de éstos es el + enantió-
mero del metabolito 6-hidroxi del bupropión, también conocido como radafaxina (Figura 2-45). La
radafaxina también es un IRND débil (Figura 2-44).
¿Podrían los efectos netos de bupropión sobre NAT (Figura 2-46A and 2-46B) y DAT (Figura
2-46C) contribuir a sus acciones clínicas en pacientes deprimidos con dosis terapéuticas? Si consi-
deramos que se precisa el 90% de la ocupación del transportador de DAT y NAT para lograr accio-
nes antidepresivas, la respuesta sería no. La tomografía por emisión de positrones (PET) en huma-
nos revela que tan solo estarían ocupados entre el 10% y el 15%, y posiblemente no más del 20% al
30%, de los DATs del estriado con dosis terapéuticas de bupropión. La ocupación del NAT segura-
mente estaría en estos mismos niveles. ¿Es esto suficiente para explicar la acción antidepresiva del
bupropión?
Mientras que numerosos estudios constatan que los ISRSs deben dosificarse de modo que ocu-
pen una fracción substancial de SERT, posiblemente hasta un 80% ó 90% de estos transportadores
para que tengan efecto antidepresivo, este punto resulta mucho menos claro para la ocupación del
NAT o DAT, particularmente en el caso de fármacos con un mecanismo farmacológico adicional que
podría ser sinérgico con la inhibición NAT o DAT. Es decir, cuando la mayoría de los IRSNs se admi-
nistran a dosis que ocupan entre el 80% y el 90% de SERT, quedan ocupados muchos menos NATs,
aunque existe evidencia de ambas acciones terapéuticas suplementarias y los efectos secundarios de
estos agentes causados por NA con quizás tan solo un 50% de ocupación del NAT.
Además, parece que incluso puede existir “demasiada ocupación del DAT”. Es decir, cuando el
50% o más de los DATs son ocupados rápida y brevemente, esto puede conducir a efectos clínicos no
deseados, como euforia y refuerzo. De hecho, alto grado de ocupación del DAT rápido y breve es la
característica farmacológico de estimulantes de abuso como la cocaína. Cuando el 50% o más de los
DATs son ocupados de forma más lenta y duradera, especialmente con formulaciones de liberación
controlada, los estimulantes pasan a tener un menor riesgo de abuso y mayor utilidad para el trastorno
de déficit de atención por hiperactividad (ADHD). El punto a valorar aquí es si un bajo nivel de ocu-
pación del DAT de aparición lenta y duradera sería la llave de oro para que este mecanismo resultase

Acción de IRND en el córtex prefrontal: el bloqueo del NAT incrementa NA y DA
Difusión
“normal” de NA
Neurona
NA
Difusión
El bloqueo
“normal”
del NAT
de DA
incrementa
la difusión El bloqueo
de NA del NAT
incrementa
D la difusión
A B de DA
Acción de IRND en el estriado:

el bloqueo del DAT incrementa la DA
El bloqueo del DAT
incrementa
la difusión de DA
Difusión
“normal” de DA
Neurona
DA
C DAT
FIGURA 2-46A, B y C Acciones de IRND en el córtex prefrontal y estriado. Los inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y dopamina (IRNDs) bloquean los transportadores de noradrenalina (NAT) y dopamina (DAT). (A) El bloque del
NAT en el córtex prefrontal lleva a un aumento de la noradrenalina sináptica, y así al aumento del radio de difusión de
noradrenalina. (B) Dado que el córtex prefrontal carece de DATs y NAT que transporten dopamina y noradrenalina, el
bloqueo del NAT también lleva a un aumento de la dopamina sináptica así como de NA en el córtex prefrontal, aumentando
aún más el radio de difusión DA. Así, a pesar de la ausencia de DAT en el córtex prefrontal, los IRNDs siguen aumentando la
dopamina en el córtex prefrontal. (C) El DAT está presente en el estriado y por tanto la inhibición de DAT incrementa la
difusión de dopamina en ese área.
útil como antidepresivo; es decir, ni “muy caliente” (tendiendo al abuso), ni “muy frío” (ineficaz), sino
“en su justa medida”, lo que se dice un antidepresivo. Este aspecto también se menciona más adelante
en la sección sobre futuros antidepresivos en relación con los nuevos inhibidores triples de la recapta-
ción en desarrollo clínico, que actualmente están determinando la cantidad óptima de inhibición
DAT a añadir a la inhibición del SERT y NAT.
En todo caso, el hecho es que el bupropión no es conocido particularmente como sustancia de
abuso, no es una sustancia bajo control y ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de la adicción a
la nicotina, lo cual concuerda con la posibilidad de que ocupe los DATs del estriado y nucleus accumbens
de manera suficiente para mitigar la ansiedad de la abstinencia pero no suficiente para provocar abuso
FIGURA 2-47 Otros inhibidores de la
bupropión
recaptación de adrenalina y dopamina
(IRNDs). Hay por lo menos dos IRNDs en
DRI
ensayos clínicos: radafaxina (el metabolito
activo de bupropión) y SEP 227,279.
IRNDs
radafaxina IRN
SEP 227,279
(Figura 2-46C). Quizás este también sea el modo de funcionamiento de bupropión en la depresión,
combinado con una acción igual sobre los NATs (Figura 2-46A y 2-46B). Las observaciones clínicas de
pacientes deprimidos también son consistentes con la inhibición de DAT y NAT como mecanismo de
acción del bupropión (Figura 2-46A, B y C), dado que este agente parece especialmente útil en el trata-
miento de los síntomas de “afecto positivo reducido” dentro del espectro afectivo (véase Figura 1-55),
incluyendo una mejoría en los síntomas de pérdida de felicidad, alegría, interés, placer, energía, entu-
siasmo, alerta y confianza en uno mismo.
El bupropión en un principio fue comercializado solo en Estados Unidos con formulación de
liberación inmediata con una administración de tres veces al día, como antidepresivo. El desarrollo de
una formulación de dos veces al día (bupropión SR) y más recientemente una formulación de una vez
al día (bupropión XL) no solo ha reducido la frecuencia de los efectos indeseables en los picos de nive-
les plasmáticos farmacológicos, que son reducidos con estas formulaciones, sino que también ha per-
mitido una mayor tolerabilidad y un mejor cumplimiento. Así, el uso de bupropión de liberación
inmediata ha sido abandonado en favor del administrado una o dos veces al día.
Por lo general, el bupropión tiene un efecto activador o incluso estimulante. Resulta interesante
que el bupropión no parece causar la preocupante disfunción sexual que se da frecuentemente con los
antidepresivos que actúan mediante inhibición de SERT, probablemente porque el bupropión carece
de un componente serotoninérgico significativo para su mecanismo de acción. De este modo, el
bupropión ha demostrado ser un útil antidepresivo no solo para los pacientes que no toleran los efec-
tos secundarios serotoninérgicos de los ISRSs sino también para aquellos cuya depresión no responde
a la estimulación serotoninérgica por ISRSs. Como hemos indicado anteriormente, debido a su perfil
farmacológico, el bupropión está especialmente dirigido a los síntomas del “síndrome de deficiencia
de dopamina” y “un afecto positivo reducido” (Figura 1-55). Casi todos los médicos en activo están al
tanto de que los pacientes con síntomas residuales de un “afecto positivo” reducido tras el tratamiento
con un ISRS o un IRSN o que desarrollan estos síntomas como efecto secundario de un ISRS o IRSN
frecuentemente obtienen un beneficio al cambiar a bupropión o al aumentar su tratamiento ISRS o
IRSN con bupropión. La combinación de bupropión con un ISRS o un IRSN tiene un fundamento
racional como estrategia de cobertura de todo el conjunto de síntomas, desde los síntomas de un
“afecto positivo reducido” hasta los síntomas de un “afecto negativo” incrementado (Figura 1-55).
Otros IRNDs
Por lo menos dos IRNDs más han pasado a la fase de ensayo clínico, incluyendo no solo el metabolito
activo de bupropión, radafaxina, sino también SEP 227,279 (Figura 2-47).

FIGURA 2-48 Icono de un inhibidor
IRN selectivo de la recaptación de
noradrenalina. La reboxetina y la
reboxetina atomoxetina son dos antidepresivos
que tienen acciones selectivas en el
inhibidor de la recaptación de
noradrenalina (IRN).
IRN
atomoxetina
Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNs)

Si bien algunos antidepresivos tricíclicos (por ej., desipramina, maprotilina) bloquean la recaptación
de noradrenalina de forma más potente que la recaptación de serotonina, en realidad no son selectivos,
dado que bloquean otros muchos receptores como alfa 1, histamina 1 y los receptores muscarínicos
colinérgicos, al igual que todos los tricíclicos. Los antidepresivos tricíclicos se tratan más adelante en
este capítulo.
El primer inhibidor realmente selectivo de la recaptación de noradrenalina comercializado en
Europa y otros países es la reboxetina; el primero en Estados Unidos es la atomoxetina (Figura 2-48 y
Tabla 2-2). Ambos compuestos son IRNs selectivos (Figura 2-49) y carecen de las propiedades adi-
cionales no deseadas de unión de los antidepresivos tricíclicos. La reboxetina está aprobada como
antidepresivo en Europa pero no en Estados Unidos. Amplios estudios llevados a cabo en Estados
Unidos sugirieron una eficacia inconsistente en depresión mayor con posibilidad de menor efectivi-
dad que los ISRSs, de modo que la reboxetina fue apartada de su desarrollo como antidepresivo. La
atomoxetina nunca fue desarrollada como antidepresivo pero se comercializa para el tratamiento del
trastorno de déficit de atención por hiperactividad en Estados Unidos y otros países.
Muchos de los conceptos importantes sobre la inhibición del NAT ya han sido abordados en la
sección anterior sobre IRSNs. Entre ellos se incluye la observación de que la inhibición del NAT
eleva no solo la NA de forma difusa en todas las proyecciones neuronales de NA sino también los
niveles de DA en el córtex prefrontal (Figura 2-36). Esto también incluye tanto el perfil del efecto
terapéutico como el del efecto secundario de la inhibición del NAT. Se cuestiona si la inhibición del
NAT por si mismo tiene algún perfil clínico diferente que cuando la inhibición del NAT ocurre
simultáneamente con la inhibición de SERT, como cuando se administra un IRSN o un IRN con un
ISRS. Se podría pensar que lo que puede ser diferente es que los inhibidores NAT que son selectivos
tienden a ser dosificados de modo que exista una mayor proporción de ocupación del NAT, cercana a
la saturación, en comparación con la ocupación NAT cuando se dosifican como IRSN o como
FIGURA 2-49 acciones de un IRN. En esta
Acción de un IRN figura, el inhibidor de la recaptación de
noradrenalina (IRN) es introducido en la bomba de
recaptación de noradrenalina, bloqueándola así y
facilitando los efectos farmacológicos.
IRND lo que, como se ha explicando anteriormente, podría ocupar apreciablemente menos NATs
con dosis de antidepresivo clínicamente efectivas. Este alto grado de ocupación del NAT de inhibi-
dores selectivos del NAT podría ser necesario para lograr una eficacia óptima tanto en depresión
como en ADHD si no existe una inhibición simultánea de SERT o DAT a la que añadirse o con la
que establecer una sinergia. Una de las observaciones interesantes es que los niveles altos de inhibi-
ción selectiva del NAT, aunque normalmente tienen un efecto activador, también pueden tenerlo de
tipo sedativo en algunos pacientes. Quizás esto se deba a un input noradrenérgico “pasado de rosca”
hacia las neuronas piramidales corticales.
Existe menos documentación que sostenga que la inhibición del NAT sea tan útil para los tras-
tornos de ansiedad como la inhibición del SERT y ninguno de los IRNs selectivos aquí mostrados
(Figura 2-48) está autorizado para su uso en los trastornos de ansiedad, aunque la atomoxetina está
autorizada para el tratamiento de ADHD en adultos, que suele tener carácter comórbido con los tras-
tornos de ansiedad.
Antagonistas alfa 2 como desinhibidores de serotonina - noradrenalina (DISNs)

Bloquear las bombas de recaptación de monoaminas no es el único modo de aumentar sus niveles o su
liberación. Otra forma de aumentar los niveles de serotonina y noradrenalina consiste en bloquear los
receptores alfa 2 (Figura 2-50 y Tabla 2-2). Esto da lugar a la desinhibición de la liberación de seroto-
nina y noradrenalina por un mecanismo que será explicado a continuación y que se suele denominar
DISN (Tabla 2-2).
Recordemos que la noradrenalina desconecta (inhibe) su propia liberación interactuando con los
autoreceptores alfa 2 presinápticos en las neuronas noradrenérgicas (Figuras 1-33 y 1-34); la noradre-
nalina también desconecta la liberación de la serotonina interactuando con los heteroreceptores presi-
nápticos alfa 2 en las neuronas serotoninérgicas (Figura 1-36). Cuando se administra un antagonista
alfa 2, la noradrenalina deja de ser capaz de desconectar su propia liberación y así las neuronas noradre-

Antagonistas alfa 2
mirtazapina
mianserina
2
risperidona
asenapina
clozapina
paliperidona
perospirona
quetiapina
FIGURA 2-50 Antagonistas alfa 2. El bloqueo de receptores alfa 2 por antagonistas alfa 2 puede aumentar la
neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica debido a que el antagonismo alfa 2 provoca la desinhibición de
serotonina y noradrenalina. El refuerzo dual de liberación de serotonina y noradrenalina por antagonismo alfa 2 genera así
un efecto antidepresivo. Los antagonistas alfa 2 incluyen mirtazapina, mianserina, risperidona, paliperidona, quetiapina,
perospirona, clozapina y asenapina.
nérgicas quedan desinhibidas (Figura 2-51). Es decir, el antagonista alfa 2 “corta el cable del freno” de
la neurona noradrenérgica y por lo tanto se incrementa la liberación de noradrenalina.
De igual manera, los antagonistas alfa 2 no permiten a la noradrenalina inhibir la liberación de la
serotonina. Por lo tanto, las neuronas serotoninérgicas quedan desinhibidas (Figura 2-52). Igual que
en las neuronas noradrenérgicas, los antagonistas alfa 2 actúan en las neuronas serotoninérgicas para
“cortar el cable del freno” de la inhibición noradrenérgica (el freno NA sobre la 5HT se muestra en las
Figuras 1-36 y 1-38). La liberación de la serotonina queda por tanto incrementada (Figura 2-52).
Un segundo mecanismo para aumentar la liberación de la serotonina tras la administración de
un antagonista alfa 2 podría resultar aún más importante. Recordemos que las neuronas noradre-
nérgicas del locus coeruleus inervan los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe
mesencefálico (Figuras 1-35 y 1-38). Esta entrada noradrenérgica refuerza la liberación de la sero-
tonina a través de un receptor postsináptico alfa 1. Así, cuando la noradrenalina es desinhibida en la
vía noradrenérgica hacia el rafe, aumentará la liberación de noradrenalina en ese área, estimulando
los receptores alfa 1 y provocando una mayor liberación de serotonina (Figura 2-53). Esto sería
como pisar sobre el acelerador de la serotonina. De esta manera, los antagonistas alfa 2 “cortan el
cable del freno” y además “pisan el acelerador” de la liberación de la serotonina (Figura 2-54). En
fondo de la cuestión es que un antagonista alfa 2 actúa como desinhibidor de serotonina y noradre-
nalina (DISN) (Tabla 2-2).
FIGURA 2-51 Antagonistas alfa 2 y
noradrenalina. Los antagonistas alfa 2
pueden aumentar la neurotransmisión
noradrenérgica “cortando el cable del
freno” de las neuronas noradrenérgicas. Es
decir, los antagonistas alfa 2 bloquean los
autoreceptores alfa 2 presinápticos (círculo
rojo), que son los “frenos” de las neuronas
noradrenérgicas. Esto provoca la
desinhibición de las neuronas
noradrenérgicas, dado que la noradrenalina
no puede seguir bloqueando su propia
liberación. Así se refuerza la
neurotransmisión noradrenérgica.
FIGURA 2-52 Antagonistas alfa 2 y serotonina.

Los antagonistas alfa 2 también pueden aumentar la
neurotransmisión serotoninérgica “cortando el cable
del freno” de las neuronas serotoninérgicas (comparar
con Figura 2-51). Es decir, los antagonistas alfa 2
bloquean los heteroreceptores presinápticos alfa 2
(círculo rojo), los “frenos” de las neuronas
serotoninérgicas. Esto provoca la desinhibición de las
neuronas serotoninérgicas, dado que la noradrenalina
no puede seguir bloqueando la liberación de
serotonina. Así se incrementa la neurotransmisión
serotoninérgica.
Así pues, las acciones del antagonista alfa 2 comportan un refuerzo dual de liberación de 5HT y
NA (véase Figuras 2-51 a 2-54) pero, a diferencia de los IRSNs, tienen este efecto mediante un meca-
nismo independiente de bloqueo de transportadores de monoamina. Estos dos mecanismos, el blo-
queo del trasporte de monoamina y el antagonismo alfa 2, son sinérgicos, de modo que su bloqueo
simultáneo aporta una señal de desinhibición mucho más potente para estos dos neurotransmisores
que si solo se bloqueara un mecanismo. Por este motivo, el antagonista alfa 2 mirtazapina suele ser
combinado con un IRSN para tratar pacientes que no responden a un solo IRSN. Esto se explica con

receptor
alfa 1
autoreceptor
presináptico
alfa 2
FIGURA 2-53 Antagonistas alfa 2 y serotonina. Los antagonistas alfa 2 también pueden incrementar la
neurotransmisión serotoninérgica “pisando el acelerador de la serotonina”. Primero, el antagonismo de los autoreceptores
alfa 2 incrementa la producción de noradrenalina de las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus (parte inferior).
Entonces la noradrenalina estimula los receptores postsinápticos alfa 1 de excitación en los cuerpos celulares de las
neuronas serotoninérgicas del rafe mesencefálico. Esto incrementa la descarga neuronal serotoninérgica y la liberación de
la serotonina desde el terminal nervioso serotoninérgico (derecha).
mayor detalle en la sección sobre antidepresivos en la práctica clínica más adelante en este capítulo
(“Combustible para cohetes”).
Aunque no hay ningún antagonista alfa 2 selectivo disponible para su uso como antidepresivo,
existen varios fármacos con destacadas propiedades alfa 2 (Figura 2-50), incluyendo algunos antipsi-
cóticos atípicos y por lo menos un antidepresivo, la mirtazapina (Figura 2-55). Si bien la mirtazapina
no bloquea ningún transportador de la monoamina, ésta sí tiene potentes acciones añadidas de anta-
gonista sobre los receptores 5HT2A, receptores 5HT2C, receptores 5HT3 y sobre los receptores de
histamina H1 (Figura 2-55).
En la Figura 2-56A se muestra un resumen de las acciones serotoninérgicas de la mirtazapina.
Cuando la mirtazapina desinhibe la liberación de la serotonina por el mecanismo antagonista alfa 2,
provoca la liberación de la serotonina en todos los receptores de serotonina; sin embargo, la mirtaza-
pina simultáneamente bloquea la acción de la serotonina en los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3,
dejando una estimulación neta solo de los receptores de 5HT1A (Figura 2-56).
Antagonistas alfa 2:
desinhibidores de serotonina y noradrenalina (DISNs)
heterorreceptor
alfa 2
postsináptico
neurona
serotoninérgica
corta el cable
del freno
de 5HT
pisa el acelerador
receptor
de 5HT alfa 1
autorreceptor
alfa 2
presináptico
autorreceptor
alfa 2
autorreceptor presináptico
alfa 2
presináptico
neurona
noradrenérgica
FIGURA 2-54 Antagonistas alfa 2: desinhibidotes de serotonina y noradrenalina (DISNs). Esta figura muestra
como tanto la neurotransmisión noradrenérgica como la serotoninérgica son reforzadas por los antagonistas alfa 2. La
neurona noradrenérgica de la parte inferior interactúa con la neurona serotoninérgica de la parte superior. La neurona
noradrenérgica queda desinhibida en todos sus terminales axonales porque un antagonista alfa 2 bloquea todos sus
autorreceptores alfa 2 presinápticos. Esto tiene el efecto de “cortar el cable del freno” para la liberación de noradrenalina
(NA) en todos sus terminales nerviosos noradrenérgicos (liberación de NE en los tres círculos rojos). La liberación de
serotonina (5HT) es reforzada por la NA mediante dos mecanismos distintos. En primer lugar, los antagonistas alfa 2
“pisan el acelerador de 5HT” cuando la NA estimula los receptores alfa 1 en el cuerpo celular y las dendritas
serotoninérgicas (círculo rojo de la izquierda). En segundo lugar, los antagonistas alfa 2 “cortan el cable del freno de 5HT”
cuando los heteroreceptores alfa 2 presinápticos son bloqueados en la terminal axonal 5HT (círculo rojo del centro).
La acción agonista 5HT1A neta de mirtazapina, debido a que la propia serotonina estimula los
receptores de 5HT1A, produce una liberación de dopamina. Teóricamente esto sería útil para la
depresión y cognición (Figura 2-56). Curiosamente, la mirtazapina es útil en muchos trastornos de
ansiedad pero no está autorizada para este uso.
Las acciones antagonistas 5HT2A/5HT2C de mirtazapina teóricamente deberían contribuir a
efectos ansiolíticos, de restablecimiento del sueño y antidepresivos, sin provocar disfunción sexual

FIGURA 2-55 Icono de
mirtazapina mirtazapina. La mirtazapina a
veces recibe la denominación
de noradrenérgico y
antidepresivo serotoninérgico
2 específico (NaSSA). Su acción
terapéutica principal es el
antagonismo alfa 2, tal como se
muestra en Figuras 2-51 a
2-54. También bloquea tres
receptores de la serotonina
NaSSA (5HT): 5HT2A, 5HT2C y 5HT3.
Finalmente, bloquea los
H1
5HT3 receptores de histamina 1 (H1).
A
T2
5H
2C
5HT
(Figura 2-56). De hecho, la mirtazapina es uno de los pocos antidepresivos que pueden aumentar la
liberación de serotonina sin provocar una disfunción sexual significativa. En cuanto a los efectos anti-
depresivos, la acción antagonista 5HT2A puede resultar difícil de separar de la acción antagonista
5HT2C. Ambas pueden contribuir a un incremento de liberación de dopamina y noradrenalina,
como se explica en el Capítulo 1 sobre antidepresivos y se ilustra en la Figura 1-40.
La acción antagonista 5HT2C como mecanismo para incrementar la liberación de NA y DA
en el córtex prefrontal podría revestir mayor importancia que la acción antagonista 5HT2A para
un fármaco como la mirtazapina, que carece del antagonismo D2 de un antipsicótico atípico. De
esto se desprende que la regulación 5HT2A de la liberación de dopamina es bastante compleja y
depende del circuito específico, el área del cerebro donde los receptores 5HT2A estén situados y
la cantidad basal de liberación de dopamina y serotonina así como de la presencia de otros meca-
nismos farmacológicos simultáneos, como el antagonismo D2. Sin embargo, el antagonismo
5HT2C podría estar asociado de manera más consistente con la desinhibición de noradrenalina y
dopamina en el córtex prefrontal independientemente de estos factores. En conclusión, además
de ser un DISN (desinhibidor de serotonina - noradrenalina; Tabla 2-2) debido a sus propiedades
antagonistas alfa 2, la mirtazapina es también un DIND (desinhibidor de noradrenalina y dopa-
mina; Tabla 2-2) debido a propiedades antagonistas 5HT2C (y posiblemente 5HT2A). Ambos
conceptos de DISN y DIND son explicaciones novedosas de las acciones farmacológicas de este
antidepresivo por otra parte ya bien establecido (Tabla 2-2). Estos nuevos conceptos también
podrían ayudar a explicar la acción antidepresiva no solo de algunos antipsicóticos atípicos sino
también de varios fármacos nuevos en desarrollo (tratados más adelante en la sección sobre futu-
ros antidepresivos).
Aunque no está claro que las propiedades antagonistas 5HT2C por sí solas puedan provocar un
aumento de peso corporal, cuando se combina con las propiedades antihistamínicas simultáneas H1 la
mirtazapina (Figura 2-55), es más probable que se produzca ese aumento de peso.
5HT1A
ansiolítico
antidepresivo
mejora de la cognición
5HT2A ansiolítico antidepresivo
sin disfunción sexual

restablecimiento del sueño
5HT2C ansiolítico
antidepresivo
250
aumento de peso
5HT3
sin problemas gastrointestinales sin náuseas
FIGURA 2-56 Acciones de la mirtazapina en la sinapsis serotoninérgica (5HT). Cuando la mirtazapina bloquea los
heterorreceptores alfa 2 presinápticos, se libera 5HT con capacidad de activar cualquier receptor 5HT. Sin embargo, dado
que la mirtazapina bloquea los receptores 5HT2C, 5HT2A y 5HT3, el incremento de la liberación de la serotonina se dirige
ampliamente al receptor 5HT1A. Como resultado, las acciones antidepresivas y ansiolíticas se mantienen pero los efectos
secundarios asociados con la estimulación de 5HT2A, 5HT2C y 5HT3 quedan bloqueados. Por otro lado, el antagonismo
de los receptores 5HT2C de la mirtazapina podría contribuir al aumento de peso.
La acción antagonista 5HT3 teóricamente debería reducir cualquier problema de nauseas o gas-
trointestinal provocado por la capacidad de la mirtazapina para aumentar la liberación de la seroto-
nina (Figura 2-56).
Las acciones antihistamínicas H1 de la mirtazapina (Figura 2-57) teóricamente deberían aliviar
el insomnio por la noche y mejorar la ansiedad por el día, pero también podrían causar somnolencia
por el día. En combinación con las propiedades antagonistas 5HT2C descritas anteriormente, las
acciones antihistamínicas H1 de la mirtazapina también podrían provocar un aumento de peso
(Figura 2-57). Es interesante señalar que las propiedades antagonistas de histamina 1 de la mirtaza-
pina son tan potentes que tanto la mirtazapina como su enantiómero activo esmirtazapina pueden ser
administrados en dosis tan bajas que resultan esencialmente antagonistas selectivos de histamina 1. El
enantiómero activo a muy bajas dosis se encuentra en investigación como nuevo hipnótico.
Por lo tanto, podemos decir que la mirtazapina es una molécula con una farmacología muy com-
pleja que no bloquea ningún transportador monoaminérgico pero que resulta ser un antidepresivo
muy efectivo. En resumen, se cree que las acciones terapéuticas de la mirtazapina son facilitadas prin-
cipalmente por sus propiedades antagonistas alfa 2 y 5HT2C. Las otras propiedades que se suman a

neurona histamina
histamina (HA)
hipnótico
somnolencia
ansiolítico
H1
receptor
250
aumento de peso
FIGURA 2-57 Mirtazapina en receptores de histamina 1. Cuando la mirtazapina bloquea los receptores de histamina
1, puede provocar acciones ansiolíticas y posiblemente reducir el insomnio nocturno, aunque también podría contribuir a
un aumento de peso y somnolencia diurna.
las acciones terapéuticas, causan algunos efectos secundarios, pero probablemente hacen que los
pacientes puedan tolerar las potentes acciones antagonistas alfa 2 y 5HT2C que estimulan la seroto-
nina, noradrenalina y posiblemente dopamina. En la Figura 2-58 se presenta una visión integrada de
las acciones farmacológicas de la mirtazapina. Debido a estas propiedades farmacológicas únicas,
merece la pena comprender esta molécula y añadirla al armamentarium terapéutico para la depresión,
especialmente como agente potenciador para casos difíciles.
Existen otros dos antagonistas alfa 2 comercializados como antidepresivos en algunos países
(aunque no en Estados Unidos): la mianserina (en todo el mundo excepto en Estados Unidos) y la
setiptilena (en Japón). A diferencia de la mirtazapina, la mianserina cuenta con potentes propiedades
antagonistas alfa 1 que mitigan su capacidad de reforzar la neurotransmisión serotoninérgica, de
modo que este fármaco refuerza mayormente la neurotransmisión noradrenérgica, si bien con propie-
dades antagonistas 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e histamina 1 asociadas. La yohimbina también es un
antagonista alfa 2, pero sus propiedades antagonistas alfa 1 mitigan igualmente sus acciones pro-sero-
toninérgicas. Se han probado varios antagonistas alfa 2 selectivos, incluyendo idazoxan y fluparoxan,
pero no han demostrado una eficacia antidepresiva lo suficientemente sólida, ni una tolerabilidad
suficiente ya que pueden provocar pánico, ansiedad y erecciones prolongadas en los hombres, efectos
secundarios que normalmente no se observan con los antagonistas alfa 2 como la mirtazapina, ya que
estos cuentan con propiedades farmacológicas adicionales que bloquean estos efectos secundarios.
Inhibidores de la recaptación de serotonina / antagonistas (ASIRs)

Hay varios antidepresivos que comparten la capacidad de bloquear los receptores de serotonina 2A y
2C así como la recaptación de serotonina. El fármaco prototípico de este mecanismo antidepresivo es
la trazodona (Figura 2-59), clasificada como antagonista de la serotonina/inhibidor de la recaptación
de serotonina (ASIR) (Tabla 2-2) o, más completamente, como antagonista de la serotonina 2A/2C e
inhibidor de recaptación de serotonina (Figura 2-60). Sin embargo, se requieren dosis entre modera-
das y altas de trazodona para lograr la inhibición de los receptores SERT y 5HT2C así como de los
receptores 5HT2A de forma suficiente para que la trazodona sea un antidepresivo efectivo.
perfil de
tolerabilidad
neurona de
serotonina
cortar el cable
del freno
pisar
el acelerador
receptor
beta
neurona de
noradrenalina
receptor
H1
FIGURA 2-58 Síntesis de las acciones de la mirtazapina. Las acciones de la mirtazapina incluyen las del
antagonismo alfa 2, ya mostradas en la Figura 2-54: acciones terapéuticas del corte del cable del freno de noradrenalina
(NA) a la vez que se pisa sobre el acelerador de la serotonina (5HT) (círculo de la izquierda) así como el corte del cable del
freno de 5HT (círculo central). Esto incrementa la neurotransmisión 5HT y NA. A la derecha se muestran las acciones
adicionales de la mirtazapina, aparte del antagonismo alfa 2. Estas acciones postsinápticas explican principalmente el
perfil de tolerabilidad de la mirtazapina.
En el tratamiento efectivo del insomnio, frecuentemente se utilizan dosis de trazodona inferiores

a las dosis efectivas para la acción antidepresiva. Las dosis bajas sirven para explotar las potentes accio-
nes de la trazodona como antagonista 5HT2A y también sus propiedades como antagonista de recep-
tores de histamina 1 y alfa 1 adrenérgicos, pero no explotan adecuadamente sus propiedades de inhibi-
ción SERT o 5HT2C, que son más débiles (Figura 2-59). Como se explica en Bloqueo del sistema de
alerta del cerebro con antagonismo mediante histamina 1 y alfa 1, esto puede provocar sedación o
sueño; junto con las propiedades antagonistas 5HT2A, esto podría explicar el mecanismo de funcio-
namiento como hipnótico de una baja dosis de trazodona. Dado que el insomnio es uno de los sínto-
mas residuales de depresión más frecuentes tras el tratamiento con un ISRS (expuesto anteriormente
en este capítulo e ilustrado en Figura 2-9), suele ser necesario un hipnótico para los pacientes con episo-
dio depresivo mayor. El hipnótico no solo puede potencialmente aliviar el insomnio por sí mismo sino
que –tal como apuntan datos recientes– el tratamiento del insomnio en pacientes con depresión mayor
también incrementa las tasas de remisión debido a la mejoría de otros síntomas, como la anergia y el
humor depresivo. Esta capacidad de las bajas dosis de trazodona para mejorar el sueño en pacientes

H1 IRN
1 1
IRS IRS
Trazodona Nefazodona
5HT2A 5HT2C 5HT2A 5HT2C
FIGURA 2-59 Antagonistas de la serotonina / inhibidores de la recaptación de serotonina. Aquí se muestran los
iconos de dos antagonistas de la serotonina 2A/ inhibidores de la recaptación de serotonina (ASIRs): trazodona y
nefazodona. Estos agentes tienen una acción dual, pero los dos mecanismos son diferentes de la acción dual de los
inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs). Los ASIRs actúan mediante un potente bloqueo de los
receptores de serotonina 2A (5HT2A) así como un bloqueo de receptores de serotonina 2C (5HT2C) y el transportador de
serotonina (IRS) que depende de la dosis. Los ASIRs también bloquean los receptores adrenérgicos alfa 1. Además, la
trazodona tiene la propiedad única del antagonismo del receptor de histamina 1, mientras que la nefazodona tiene la
propiedad única de inhibición de la recaptación de noradrenalina (IRN).
FIGURA 2-60 Acciones del ASIR en las

Acciones del ASIR en las sinapsis 5HT sinapsis de serotonina (5HT). Esta figura
muestra las acciones duales de un antagonista de
la serotonina 2A / inhibidor de la recaptación de
serotonina (ASIR). Este agente actúa tanto
presinápticamente como postsinápticamente. Las
acciones presinápticas vienen indicadas por la
porción del inhibidor de recaptación de serotonina
SERT
inhibición (IRS) del icono, que es insertada en la bomba de
recaptación de serotonina, bloqueándola. Las
acciones postsinápticas vienen indicadas por la
porción del antagonista del receptor de serotonina
2A del icono (5HT2A) insertada en el receptor
5HT2A y por la porción del antagonista de la
5HT2A 5HT2C serotonina 2C del icono (5HT2C) insertada en el
antagonismo antagonismo
receptor 5HT2C. Se cree que las tres acciones de
bloqueo contribuyen a los efectos antidepresivos
de los ASIRs. Las acciones antagonistas de la
5HT2C
5HT2A son más potentes que las propiedades de
5HT2A recaptación de serotonina o antagonismo de
5HT2C.
FIGURA 2-61A Mecanismo de acción de
los ASIRs, parte 1: Acciones
Mecanismo de acción de los ASIRs: postsinápticas en la línea basal. Aquí se
Acción postsináptica en la línea basal representa una neurona serotoninérgica
postsináptica con descarga en la línea basal.
5HT2A
5HT1A
deprimidos podría por lo tanto resultar un importante mecanismo por el que la trazodona puede
aumentar la eficacia de otros antidepresivos.
Más allá del tratamiento del insomnio asociado con depresión, captar la inhibición del SERT con
trazodona aumentando la dosis es un importante mecanismo farmacológico que puede ser potencial-
mente sinérgico con el antagonismo 5HT2A/5HT2C para lograr acciones antidepresivas más
amplias (Figuras 2-61 a 2-64). Sin embargo, para llegar a esta sinergia de múltiples mecanismos con
monoterapia de trazodona, se debe emplear una dosis entre moderada y alta, que a menudo puede ser
alcanzada sin llegar a una sedación diurna inaceptable mediante un ajuste lento de la dosis, permi-
tiendo el desarrollo de la tolerancia, o administrando la dosis principalmente por la noche para evitar
esa sedación diurna inaceptable. También están en fase de ensayo algunas formulaciones de liberación
controlada de trazodona para reducir la sedación en los picos de la dosis. Como alternativa, es posible
añadir dosis de trazodona entre bajas y moderadas a una dosis completa de un conocido inhibidor
SERT como un ISRS o un IRSN para explotar la sinergia 5HT2A/SERT, tal como se muestra en las
Figuras 2-60 a 12-63. Un aspecto interesante de las acciones de la trazodona es la relativa ausencia de
efectos secundarios sexuales con cualquier dosis, algo que comparte con la mirtazapina, otro antago-
nista 5HT2A/ 5HT2C.
¿Cómo se establece la sinergia entre el antagonismo 5HT2A/2C y la inhibición del SERT para
reforzar el tratamiento de síntomas depresivos distintos al insomnio? Esto se puede dar de cuatro for-
mas posibles (ilustradas en las Figuras 2-61 a 2-64).

FIGURA 2-61B Mecanismo de acción de
Mecanismo de acción de los ASIRs: los ASIRs, parte 2: la serotonina (5HT) es
excitadora en los receptores 5HT2A.
La serotonina es excitadora en
La estimulación de los receptores 5HT2A por
los receptores 5HT2A 5HT (círculo rojo) incrementa la descarga de la
neurona 5HT postsináptica respecto a la línea
basal.
5HT2A
5HT1A
El antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2A potencia la acción inhibidora

de la serotonina en los receptores de 5HT1A (Figura 2-61A)
Recordemos que los receptores de serotonina 1A en general pueden tener las acciones opuestas de los
receptores de serotonina 2A. Así, la propia serotonina tiene un efecto de excitación en los receptores
5HT2A (comparar Figuras 2-61A y 2-61B) y de inhibición en los receptores de 5HT1A (comparar
Figuras 2-61A y 2-61C). El que la serotonina excite o inhiba la neurona depende de la densidad de
cada receptor en una sinapsis determinada y la cantidad de liberación de serotonina. Si la acción exci-
tadora de la serotonina en los receptores 5HT2A queda bloqueada, se potencia la acción inhibidora de
los receptores de 5HT1A (comparar Figura 2-61D con Figuras 2-61C y 2-61A).
La trazodona provocará la inhibición de 5HT2A con prácticamente cualquier dosis clínica, pero
para lograr la potenciación de la inhibición de serotonina en los receptores de 5HT1A, debe haber una
inhibición del SERT que incremente la serotonina en la sinapsis y por lo tanto que incremente los
niveles de serotonina, de modo que la propia serotonina pueda interactuar en los receptores de
5HT1A al mismo tiempo que la trazodona bloquea los receptores 5HT2A (Figura 2-61D). Esto se
puede lograr tanto aumentando la dosis de trazodona como añadiendo un inhibidor del SERT. La
potenciación de la inhibición 5HT1A de las neuronas serotoninérgicas también puede ser útil para
aliviar la ansiedad y reducir la sobre actividad en los circuitos neuronales de algunas regiones cerebra-
les asociadas con los distintos síntomas de depresión (véase reducción del flujo del impulso nervioso
FIGURA 2-61C Mecanismo de acción de
Mecanismo de acción de los ASIRs: los ASIRs, parte 3: la serotonina (5HT)
tiene una acción inhibidora en los
La serotonina es inhibidora en
receptores de 5HT1A. La estimulación de
los receptores de 5HT1A los receptores de 5HT1A por 5HT (círculo rojo)
disminuye la descarga de la neurona 5HT
postsináptica en comparación con la línea
basal.
5HT2A
5HT1A
mostrada en la Figura 2-61D y áreas hipotéticas de hiperactividad neuronal en la depresión, en la

Figura 1-64).
El antagonismo de serotonina 2A potencia la expresión génica estimulada

por receptores de 5HT1A (Figura 2-62)
Otra acción de la serotonina en los receptores de 5HT1A opuesta a sus acciones en los receptores
5HT2A es la estimulación de la expresión génica. Es decir, los receptores de 5HT1A estimulan la
expresión génica mediante transducción de señal a través de un sistema de segundo mensajero que uti-
liza cAMP (Figura 2-62A). La serotonina bloquea este sistema de cascada de señales por medio de
acciones aguas abajo de los receptores 5HT2A (Figura 2-62B). Cuando esta acción de la serotonina en
los receptores 5HT2A es bloqueada, se potencia la estimulación de la expresión génica por acciones de
la serotonina en los receptores de 5HT1A (Figura 2-62C). Una vez más, cualquier dosis clínica de
trazodona bloqueará los receptores 5HT2A, pero se necesita una dosis más alta de trazodona o un
inhibidor SERT administrado simultáneamente para aumentar los niveles de serotonina de modo que
se produzca una estimulación de los receptores de 5HT1A y por lo tanto, una sinergia 5HT2A/SERT
(Figura 2-62C). La potenciación de la expresión génica podría ser útil para posibilitar la regulación de
receptores de los neurotransmisores o factores neurotróficos asociados con la mejoría de los síntomas
de depresión.

FIGURA 2-61D Mecanismo de
Mecanismo de acción de los ASIRs: acción de los ASIRs, parte 4:
El antagonismo de los receptores de serotonina sinergia entre la estimulación
de tipo 2A potencia la acción inhibidora de la 5HT1A y el antagonismo
serotonina en los receptores de 5HT1A 5HT2A. Cuando los receptores
5HT2A son farmacológicamente
bloqueados en lugar de
estimulados, se potencian las
acciones inhibidoras de 5HT en
los receptores de 5HT1A.
5HT2A
5HT1A
El antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2A potencia la acción inhibidora

de serotonina 1A sobre la liberación de glutamato de las neuronas piramidales corticales
(Figura 2-63)
La serotonina estimula liberación de glutamato desde las neuronas piramidales en el córtex prefrontal
mediante sus acciones en los receptores 5HT2A (Figura 2-63A) pero inhibe la liberación de glutamato
de estas mismas neuronas por sus acciones en los receptores de 5HT1A (Figura 2-63B). Cuando se blo-
quea los receptores 5HT2A, se potencia las acciones inhibidoras de la serotonina en los receptores de
5HT1A (Figura 2-63C), pero esto solo ocurre cuando las potentes propiedades antagonistas 5HT2A de
trazodona se unen a una inhibición simultánea del SERT. Al impedir la liberación de demasiado gluta-
mato desde las neuronas piramidales disfuncionales que tienen un procesamiento ineficiente de infor-
mación se puede mejorar el procesamiento de información y reducir los síntomas de depresión en
pacientes que presentan un funcionamiento anormal de las células piramidales en distintas áreas del cór-
tex prefrontal que dan lugar a los síntomas específicos de depresión (Figura 2-63C y Figura 1-64).
Potenciación de serotonina 2A/2C de la desinhibición de NA y DA en los receptores

de serotonina 1A (Figura 2-64)
Finalmente, como ya se ha explicado en las secciones sobre la fluoxetina (Figura 2-25) y la mirtaza-
pina, las acciones de la serotonina en los receptores 5HT2C inhiben tanto la liberación de DA como
de NA (Figura 2-64). Esta misma inhibición también podría darse bajo determinadas circunstancias
Mecanismo de acción de los ASIRs:
La serotonina estimula la expresión génica en los receptores de 5HT1A
receptor 5HT1A
Gs
AC
cAMP ATP
PKA mRNAs
CREB
FIGURA 2-62A La serotonina (5HT) estimula la expresión génica a través de los receptores de 5HT1A. Esta
figura presenta las consecuencias moleculares de la estimulación de 5HT1A solamente; el resultado es una cierta cantidad
de expresión génica correspondiente a las acciones farmacológicas mostradas en la Figura 2-61C. La ocupación de 5HT
de su receptor 5HT1A (círculo rojo superior) da lugar a cierta cantidad de trascripción génica (círculo rojo inferior
derecho). El receptor 5HT1A está unido a una proteína G estimulante (Gs) y a la adenilciclasa (AC), que produce el segundo
mensajero cíclico AMP a partir del ATP. Esto, a su vez, activa la proteína quinasa A (PKA), de modo que los factores de tras-
cripción como la proteína ligada al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) pueden activar la expresión génica (mRNAs).
en receptores 5HT2A. También se ha explicado ya cómo la estimulación de receptores de serotonina 1A

reduce de manera aguda la inhibición serotoninérgica de liberación de DA y NA en los receptores
5HT2C y posiblemente en los receptores 5HT2A, desinhibiendo así la liberación de DA y NA (Figura
2-64). Dado que este mecanismo 5HT1A tiende a desensibilizar, podría ser importante potenciar esta
acción de la serotonina en los receptores de 5HT1A mediante un bloqueo simultáneo de receptores
5HT2C y/o 5HT2A, llevando a la liberación de DA y NA en el córtex prefrontal (Figura 2-64). El
fondo de la cuestión es que la producción de desinhibición de NA y DA en el córtex prefrontal por cual-
quier mecanismo, teóricamente podría ayudar a reforzar la eficiencia de procesamiento de información
allí y lograr una reducción de los síntomas de depresión con origen en esta región cerebral.
La nefazodona es otro ASIR con fuertes acciones antagonistas de la 5HT2A y un antagonismo
5HT2C e inhibición del SERT más débil, pero está cayendo en desuso debido a una rara toxicidad
hepática (Figura 2-59). Varios antidepresivos tricíclicos – como la amitriptilina, nortriptilina, doxe-
pina y amoxapina – también presentan una combinación de antagonismo de serotonina 2A y 2C con
inhibición de la recaptación de serotonina junto con otras acciones farmacológicas; estás se tratan más
adelante en este capítulo en la sección sobre antidepresivos tricíclicos. Dado que la potencia de blo-
queo de los receptores de serotonina 2A y 2C varía considerablemente entre los tricíclicos, no está

La serotonina en los receptores 5HT2A bloquea la transducción de señal
y la expresión génica de los receptores de 5HT1A
receptor 5HT1A receptor 5HT2A
Gs Gs
AC PLC
cAM ATP PI DAG
mRNAs
PKA PKC
CREB
FIGURA 2-62 B La serotonina (5HT) en los receptores 5HT2A bloquea expresión génica de los receptores de
5HT1A. Las consecuencias moleculares de la estimulación del receptor 5HT2A concomitante con la receptor 5HT1A
estimulación consisten en la reducción de la expresión génica de la estimulación aislada de 5HT1A (lo mostrado en la
Figura 2-62A). Estas consecuencias molecular se corresponden con las acciones farmacológicas de la estimulación
simultánea de 5HT1A y 5HT2A. La activación simultánea del receptor 5HT2A por 5HT (círculo rojo superior derecho)
alterará las consecuencias de la activación de receptores de 5HT1A (círculo rojo superior izquierdo) de forma negativa y
reducirá la expresión génica de los receptores de 5HT1A cuando actúan de manera aislada (Figura 2-62A). Así, la
ocupación de receptor 5HT2A (círculo superior) provoca un acoplamiento de una proteína G estimulante (Gs) con la enzima
fosfolipasa C (PLC). Por su parte, esto activa el flujo de calcio y convierte el fosfatidilinositol (PI) en diacilglicerol (DAG). Por
su parte, éste activa la enzima fosfoquinasa C (PKC), que tiene una acción inhibidora sobre la fosfoquinasa A (PKA). Esto
reduce la activación de factores de trascripción como la proteína ligada al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB) y
lleva a un descenso de la expresión génica (círculo rojo inferior).
claro el grado de importancia de esta acción para las acciones terapéuticas de los antidepresivos tricí-
clicos en general.
Otros muchos fármacos son antagonistas 5HT2A/2C, incluyendo la mirtazapina, que ha sido
tratada en la sección anterior y los antipsicóticos atípicos, todos ellos potentes antagonistas 5HT2A y
algunos, también potentes antagonistas 5HT2C. El uso de antipsicóticos atípicos como agentes
potenciadores para la depresión resistente al tratamiento se expone más adelante en este capítulo, en la
sección sobre antidepresivos en la práctica clínica; su empleo para el tratamiento de la depresión bipo-
lar se trata en el Capítulo 3, que versa sobre estabilizadores del humor.
El YM992 es otro ASIR (antagonista de la serotonina 2A/2C con propiedades de inhibición de la
recaptación de serotonina de potencia moderada) que está siendo probado como antidepresivo. Los
antagonistas 5HT2A selectivos, sin embargo, no resultan antidepresivos efectivos. Por otro lado, se están
El bloqueo de serotonina en los receptores 5HT2A potencia
la expresión génica estimulada por receptores de 5HT1A
receptor 5HT1A receptor 5HT2A
Gs Gs
AC PLC
cAM ATP PI DAG mRNAs
PKA PKC
CREB
FIGURA 2-62C El bloqueo de serotonina (5HT) en los receptores 5HT2A potencia la expresión génica desde
los receptores de 5HT1A. En esta figura se muestra la consecuencia molecular de la desinhibición del receptor 5HT1A
por el bloqueo del receptor 5HT2A –concretamente, la expresión génica reforzada. Estos eventos moleculares son la
consecuencia de las acciones farmacológicas mostradas en la Figura 2-61D. La inhibición simultánea del receptor 5HT2A
(círculo superior derecho) puede detener las consecuencias negativas que puede tener la estimulación del receptor 5HT2A
por 5HT sobre la expresión génica, tal como se muestra en la Figura 2-62B. Así, la expresión génica del receptor 5HT1A
es reforzada cuando los receptores 5HT2A quedan bloqueados (círculo rojo inferior) en lugar de disminuida cuando son
estimulados (Figura 2-62B).
realizando ensayos de fármacos con propiedades antagonistas 5HT2A/2C más propiedades agonistas
5HT1A de acción directa como nuevos antidepresivos potenciales y desinhibidores de liberación de DA
para mejorar la disfunción sexual, incluyendo los agentes flibanserina, adatanserina, BMS181,101 y
otros. Un agente particularmente novedoso con propiedades de antagonista 5HT2C en fase de ensayo
como antidepresivo es la agomelatina, recogida en la sección sobre futuros antidepresivos a continuación.
Antidepresivos clásicos: inhibidores de la monoamino oxidasa

Los primeros antidepresivos clínicamente efectivos descubiertos fueron los inhibidores de la enzima mono-
amino oxidasa (MAO). Se descubrieron accidentalmente al observar que un fármaco antituberculoso, la
iproniazida, ayudaba en la depresión que coexistía en algunos de los pacientes con tuberculosis. Eventual-
mente se demostró que este fármaco antituberculoso funcionaba en la depresión al inhibir la enzima MAO.
Sin embargo, la inhibición de la MAO no estaba relacionada con sus acciones antituberculosas.
Este hallazgo no tardó en conducir a la síntesis de más fármacos en la década de 1950s y 1960s
que inhibían la MAO pero carecían de propiedades adicionales no deseadas (como propiedades anti-
tuberculosas y toxicidad hepática). Aunque son más conocidos como potentes antidepresivos, los

La serotonina estimula la liberación de glutamato en los receptores 5HT2A
acelerador
5HT2A:
estimula liberación
de glutamato
estimula liberación
neurona de glutamato
GLU
neuronas
5HT
rafe rafe
sobre activación
hipoactivación freno de glutamato 5HT1A
normal
línea basal acelerador de glutamato 5HT2A
A
FIGURA 2-63A La serotonina (5HT) estimula la liberación de glutamato en los receptores 5HT2A. Las
proyecciones 5HT desde la sinapsis del rafe mesencefálico con neuronas piramidales de glutamato en el córtex prefrontal
(derecha). La unión de 5HT a receptores 5HT2A estimula la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales
(izquierda).
IMAOs también presentan una alta eficacia como agentes terapéuticos para ciertos trastornos de
ansiedad, como el trastorno de pánico y la fobia social. Sin embargo, los inhibidores MAO, suelen
estar infrautilizados en la práctica clínica. Existen muchos motivos para esto, incluyendo el hecho de
que hoy en día hay otras muchas opciones de tratamiento, lo que hace que los clínicos actuales no lle-
guen a familiarizarse con su uso. Dado que se trata de fármacos antiguos y que prácticamente no existe
comercialización alguna para ellos, abundan las informaciones inexactas y la mitología sobre sus peli-
gros dietéticos y de interacción farmacológica. Por ello, estos agentes son presentados en el capítulo
actual, que a este respecto no está en línea con los textos modernos de psicofarmacología. Por
supuesto, los lectores que no tengan interés en los inhibidores MAO pueden saltarse esta sección así
como la sección siguiente sobre antidepresivos tricíclicos y pasar a la farmacocinética de los antidepre-
sivos, pero al hacerlo estarán perdiendo información sobre algunas armas secretas del armamentarium
terapéutico para aquellos pacientes que no responden a los agentes más conocidos.
Tres de los inhibidores MAO originales disponibles para uso clínico hoy en día son fenelzina,
tranilcipromina e isocarboxazida (Tabla 2-4). Todos estos son inhibidores enzimáticos irreversibles y
uniéndose a la MAO de forma covalente e irreversible, y destruyendo su función para siempre. La
actividad enzimática sólo vuelve después de que se sintetiza una nueva enzima. En ocasiones, estos
La serotonina inhibe la liberación de glutamato en los receptores de 5HT1A
freno 5HT1A:
inhibe la liberación
de glutamato
neurona inhibición
GLU de liberación
de glutamato
neuronas
5HT
rafe rafe
freno de glutamato 5HT1A
acelerador de glutamato 5HT2A

B
FIGURA 2-63B La serotonina (5HT) inhibe la liberación de glutamato en los receptores de 5HT1A. La unión de
5HT a los receptores de 5HT1A inhibe la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales (izquierda).
inhibidores de la enzima reciben el nombre de “inhibidores suicidas”, ya que una vez que este tipo de
inhibidor se une a la enzima, la enzima se suicida en cuanto a que no podrá volver a funcionar hasta
que se sintetice una nueva proteína enzimática por el ADN neuronal en el núcleo de la célula. Se trata
de una terminología desafortunada para una clase de antidepresivos muy efectiva y quizás sea un con-
cepto mejor empleado por los enzimólogos, pero no por los clínicos.
La propia anfetamina es un débil inhibidor MAO (Tabla 2-5). Algunos inhibidores MAO, como
la tranilcipromina, tienen estructuras químicas modeladas sobre la anfetamina; así, además de propie-
dades de inhibición de la MAO, también presentan propiedades de liberación de dopamina como la
anfetamina (Tablas 2-4 y 2-5). La anfetamina actúa sobre el transportador de dopamina (DAT) para
activar la liberación de dopamina. La tranilcipromina también tiene estas mismas acciones sobre el
DAT. La propia selegilina no tiene propiedades como la anfetamina pero se metaboliza en l-anfeta-
mina y l-metanfetamina, que sí tienen acciones inhibidoras sobre el DAT y propiedades de liberación
de dopamina (Tablas 2-4 y 2-5). Así, existe un cercano vínculo de mecanismo de acción entre algunos
inhibidores MAO y la inhibición del DAT así como entre las propiedades de inhibición de la MAO y
las propiedades de inhibición del DAT de la propia anfetamina (Tablas 2-4 y 2-5). Por lo tanto, no
sorprende que uno de los agentes potenciadores utilizados para estimular los inhibidores MAO en

El antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2A potencia
la acción inhibidora de los receptores de serotonina 1A
freno 5HT1A:
inhibe la liberación
de glutamato
neurona inhibición de
GLU liberación
de glutamato
neuronas
5HT
rafe rafe
freno de glutamato 5HT1A
acelerador de glutamato 5HT2A

C
FIGURA 2-63C El antagonismo de la serotonina (5HT) 2A potencia la acción inhibidora en los receptores de
5HT1A. El bloqueo de los receptores 5HT2A puede potenciar las acciones inhibidoras de la serotonina en los receptores
de 5HT1A sobre la liberación de glutamato (izquierda).
pacientes resistentes al tratamiento es la anfetamina, administrada por los expertos con suma cautela
mientras se controla la tensión arterial.
Subtipos de MAO
La MAO tiene dos subtipos, A y B (Tabla 2-6). Ambas formas son inhibidas por los inhibidores
MAO originales, que por lo tanto son no selectivos (Tabla 2-4). La forma A preferentemente meta-
boliza las monoaminas más estrechamente ligadas a la depresión (es decir, serotonina y noradrena-
lina), mientras que la forma B metaboliza preferentemente “trace amines” como fenetilamina (Tabla
2-6). Tanto la MAO-A como la MAO-B metabolizan dopamina y tiramina (Tabla 2-6). Ambas
están en el cerebro (Tabla 2-6). Se cree que las neuronas noradrenérgicas (Figura 1-31) y dopami-
nérgicas contienen tanto MAO-A como MAO-B, tal vez con predominio de actividad MAO-A,
mientras que las neuronas serotoninérgicas contendrían solo MAO-B. A excepción de las plaquetas
y linfocitos, que tienen MAO-B, la MAO-A es la forma principal de esta enzima fuera del cerebro
(Tabla 2-6).
La estimulación serotoninérgica de los receptores de 5HT1A potencia
la desinhibición NA y DA de 5HT2A y antagonismo 5HT2C
NA A
córtex prefrontal
sobre activación
hipoactivación
normal
línea basal
Neurona
Neurona DA
locus coeruleus VTA
NA
interneuronas
GABA 5HT2C
5HT2C
5HT2A 5HT2A
5HT2A
5HT2C 5HT2C
neurona
5HT rafe
5HT1A
= ASIR
FIGURA 2-64 Estimulación de receptores de 5HT1A: desinhibición de noradrenalina y dopamina. Las acciones
de la serotonina (5HT) en los receptores 5HT2C y 5HT2A inhiben tanto la liberación de noradrenalina (NA) como de
dopamina (DA). La estimulación indirecta de receptores de 5HT1A presinápticos por medio de la inhibición del SERT con
altas dosis de trazodona puede reducir esta inhibición de NA y DA mediante 5HT con la reducción de las concentraciones
de 5HT en las zonas postsinápticas de las neuronas NA y DA. Además, si los receptores 5HT2C y 5HT2A son bloqueados,
esto podría potenciar los efectos de desinhibición de la estimulación de 5HT1A en NA y DA.

TABLA 2-4 Inhibidores MAO actualmente autorizados
Inhibición de Inhibición de Propiedades de

Nombre (nombre comercial) MAO-A MAO-B anfetamina
Fenelzina (Nardil) + +
Tranilcipromina (Parnate) + + +
Isocarboxazida (Marplan) + +
Anfetaminas (con altas dosis) + + +
Sistema transdérmico selegilina (Emsam)
Cerebro + + +
Intestino +/− + +
Selegilina oral a baja dosis (Deprenyl, Eldepryl) − + +
Rasagilina (Agilect/Azilect) − + −
Moclobemida (Aurorix, Manerix) + − −
TABLA 2-5 ¿Inhibidores MAO con acciones de anfetamina o anfetaminas inhibición MAO?
Fármaco Comentario
Anfetamina Inhibidor MAO con altas dosis
Tranilcipromina (Parnate) También denominada fenilciclopropilamina
Selegilina Metabolizada en L-metanfetamina
Metabolizada en L-anfetamina
Menos anfetamina formada transdérmicamente
TABLA 2-6 Enzimas MAO
MAO-A MAO-B
Substratos 5-HT Feniletilamina

NA DA
DA Tiramina
Tiramina
Distribución tisular Cerebro, intestino, hígado, placenta, piel Cerebro, plaquetas, linfocitos
La MAO-A del cerebro debe ser inhibida para que tenga lugar la eficacia antidepresiva (Figura
2-65). No resulta sorprendente, ya que es la forma de MAO que preferentemente metaboliza la sero-
tonina y noradrenalina, dos de los tres componentes del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico
ligados a la depresión y a la acción de los antidepresivos; ambos componentes presentan un aumento
de los niveles cerebrales tras la inhibición de la MAO-A (Figura 2-65). La MAO-A, junto con la
MAO-B, también metaboliza dopamina, pero la inhibición de MAO-A sola no parece llevar a un
fuerte incremento de los niveles de dopamina en el cerebro, ya que la MAO-B todavía puede metabo-
lizar dopamina (Figura 2-65).
La inhibición de MAO-B no resulta efectiva como antidepresivo, ya que no hay un efecto directo
sobre el metabolismo de serotonina o noradrenalina y se acumula poca o ninguna dopamina debido a
la acción continuada de MAO-A (Figura 2-66). Por lo tanto, ¿cuál es el valor terapéutico de la inhibi-
ción de la MAO-B? Cuando esta enzima es inhibida selectivamente, puede estimular la acción de
levodopa administrada de manera concomitante en el tratamiento del Parkinson. Evidentemente, en
MAO-A inhibida
Acción antidepresiva
neurona 5HT neurona 5HT 5HT estimulada

a elevadas
concentraciones
B B
MAO-B destruye 5HT sólo inhibición MAO-B destruye 5HT sólo

en elevadas concentraciones MAO-A en elevadas concentraciones
A
A
MAO-A
destruye 5HT
B B
MAO-B MAO-B
destruye 5HT destruye 5HT
sólo en elevadas sólo en elevadas
concentraciones concentraciones
Neurona NA Neurona NA NA estimulada

a elevadas
MAO-A concentraciones
destruye NA
A inhibición A
MAO-A
A A
B MAO-A B
destruye NA
MAO-B MAO-B
destruye NA destruye NA
sólo en elevadas sólo en elevadas
concentraciones concentraciones
neurona DA neurona DA
DA estimulada
MAO-A
destruye DA moderadamente
A A
inhibición
MAO-A
A A
B MAO-A B
destruye MAO-B
DA destruye
MAO-B DA
destruye DA
FIGURA 2-65 Inhibición de la monoamino oxidasa A (MAO-A). La enzima MAO-A metaboliza serotonina (5HT) y
noradrenalina (NA) así como dopamina (DA) (paneles de la izquierda). La monoamino oxidasa B (MAO-B) también
metaboliza DA, pero metaboliza 5HT y NA solo en elevadas concentraciones (paneles de la izquierda). Esto significa que la
inhibición MAO-A incrementa 5HT, NA y DA (paneles de la derecha) pero el aumento de DA no es tan grande como el de 5HT
y NA porque la MAO-B puede continuar destruyendo DA (panel inferior, a la derecha). La inhibición de la MAO-A es una eficaz
estrategia antidepresiva.

MAO-B inhibida
Sin acción antidepresiva
neurona 5HT neurona 5HT
B B
MAO-B destruye 5HT sólo inhibición

en elevadas concentraciones MAO-B
A A
MAO-A
MAO-A destruye
B destruye 5HT 5HT
B
MAO-B inhibición
destruye NA MAO-B
sólo en elevadas
concentraciones irrelevante
neurona NA neurona NA
MAO-A MAO-A
destruye destruye
NA NA
A inhibición
A
MAO-B
A
A
B MAO-A
MAO-A
B destruye
destruye NA
NA
MAO-B inhibición
destruye NA MAO-B
sólo en elevadas
concentraciones irrelevante
neurona DA neurona DA
MAO-A MAO-A DA estimulada
destruye destruye moderadamente
DA DA
A A
inhibición
MAO-B
A A
B MAO-A B
destruye MAO-A
DA destruye
MAO-B DA
destruye DA
FIGURA 2-66 Inhibición de la monoamino oxidasa B (MAO-B). Los inhibidores selectivos de la MAO-B no tienen
eficacia antidepresiva. Esto se debe a que la MAO-B metaboliza serotonina (5HT) y noradrenalina (NA) solo en elevadas
concentraciones (los dos paneles superiores de la izquierda). Dado que el papel de la MAO-B en la destrucción de 5HT y NA
es reducido, su inhibición no parece relevante para las concentraciones de estos neurotransmisores (los dos paneles
superiores de la derecha). La inhibición selectiva de MAO-B también tiene unos efectos algo limitados sobre las
concentraciones de dopamina (DA), debido a que la MAO-A continúa destruyendo DA. Sin embargo, la inhibición de la
MAO-B sí aumenta la DA hasta cierto punto, lo que puede resultar terapéutico en otras enfermedades como el Parkinson.
presencia de una gran carga de dopamina derivada de la administración de una fuerte dosis de su pre-
cursor levodopa, la inhibición selectiva de la MAO-B es suficiente para estimular la acción de la dopa-
mina en el cerebro. También se piensa que la MAO-B convierte algunos sustratos del entorno deriva-
dos de aminas, protoxinas, en toxinas que podrían provocar daños a las neuronas y posiblemente
contribuir a la causa o declive de la función en la enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B
podría así detener este proceso y se cree que esto podría ralentizar el curso degenerativo de distintos
trastornos neurodegenerativos, incluyendo el Parkinson. De este modo, dos de los inhibidores de la
MAO en la Tabla 2-4, selegilina y rasagilina, cuando son administrados oralmente a dosis selectivas
para la inhibición de MAO-B, cuentan con autorización para su uso en pacientes con Parkinson pero
no son efectivos como antidepresivos a estas dosis selectivas de MAO-B.
Tal vez el papel más importante de la MAO-B en psicofarmacología se dé al ser inhibida simul-
táneamente con la MAO-A (Figura 2-67). En ese caso, se produce una estimulación monoaminérgica
triple y muy sólida de dopamina junto con serotonina y noradrenalina (Figura 2-67). Teóricamente,
esto aportaría la eficacia antidepresiva más potente dentro del rango de los síntomas depresivos, desde
afecto positivo disminuido hasta afecto negativo incrementado (véase Figura 1-55). Así, la inhibición
de la MAO-A más la B es una de las pocas estrategias terapéuticas disponibles para aumentar la dopa-
mina en la depresión y, por lo tanto, para tratar los síntomas refractarios de un afecto positivo dismi-
nuido. Esta supone una buena razón para que los especialistas en psicofarmacología se conviertan en
adeptos de la administración de inhibidores de la MAO, de modo que puedan contar con una estrate-
gia adicional en su armamentarium para pacientes con síntomas resistentes al tratamiento de “afecto
positivo reducido”, un problema muy común en la práctica clínica.
Reacciones a la tiramina y restricciones dietéticas

Uno de los mayores obstáculos a la utilización de inhibidores MAO tradicionalmente ha sido el riesgo de
que el paciente que tome estos fármacos pueda desarrollar una reacción hipertensiva tras la ingesta de
tiramina en la dieta. ¿Cómo puede la combinación de tiramina en la dieta sumada a una inhibición de
MAO-A en el intestino llevar a un aumento peligroso de la tensión arterial? La tiramina trabaja para ele-
var la tensión arterial debido a que es un potente liberador de noradrenalina. Normalmente, la NA no
llega a acumularse en niveles peligrosos, debido en parte a una destrucción eficaz de la NA por MAO-A
una vez que la NA es liberada durante la neurotransmisión (Figura 2-68). Así, no hay vasoconstricción y
tampoco tensión arterial alta porque no hay una estimulación excesiva de receptores alfa 1 postsinápticos
u otros receptores adrenérgicos (Figura 2-68). Cuando se ingieren alimentos ricos en tiramina –como las
cervezas de barril, la carne o el pescado ahumado, las habas, los quesos curados, el chucrut, o la soja–
(Tabla 2-7), la MAO-A de la pared intestinal comienza a trabajar, destruyendo de forma segura la tira-
mina antes de que sea absorbida; la MAO-A del hígado destruye de forma efectiva cualquier tiramina
que llegue a ser absorbida; e incluso si alguna tiramina alcanza la neurona noradrenérgica simpática
(Figura 2-69), la MAO-A allí ubicada destruye cualquier noradrenalina sináptica que esta tiramina
pudiera liberar. Así, el organismo tiene una gran capacidad para procesar tiramina y la persona media es
capaz de asimilar unos 400 mg de tiramina ingerida antes de que la tensión arterial llegue a ser elevada.
En todo caso, una comida rica en tiramina, tan solo supone unos 40 mg de tiramina.
Sin embargo, cuando se inhibe la MAO-A, esta capacidad para asimilar la tiramina de la dieta se
reduce mucho y una comida rica en tiramina es suficiente elevar la tensión arterial cuando se inhibe una
cantidad sustancial de MAO-A de forma irreversible (Figura 2-70). De hecho, bastaría con 10 mg de tira-
mina procedente de la dieta para aumentar la tensión arterial cuando la MAO-A queda fuera de juego por
el uso de altas dosis de un inhibidor MAO. Algunas subidas de la tensión arterial pueden llegar a ser muy
fuertes, repentinas y dramáticas, provocando un estado conocido como crisis hipertensivas (Tabla 2-8), que
en raras ocasiones puede provocar hemorragia intracerebral o incluso la muerte. Este riesgo normalmente

MAO-A y MAO-B inhibidas
Fuerte acción antidepresiva

incluyendo acción de dopamina
neurona 5HT neurona 5HT 5HT estimulada a
concentraciones
muy elevadas
B B
MAO-B destruye 5HT sólo inhibición

en elevadas concentraciones MAO-A+B
A A
MAO-A
B destruye 5HT
B
MAO-B
destruye
5HT sólo en elevadas
concentraciones
Neurona NA Neurona NA NA estimulada a

destruye muy elevadas
NA
A inhibición A
MAO-A+B
A A
B MAO-A B
destruye
NA
MAO-B destruye
NA sólo en elevadas
concentraciones
neurona DA neurona DA DA estimulada a

destruye muy elevadas
DA
A A
inhibición
MAO-A+B
A A
B MAO-A
destruye
B
DA
MAO-B
destruye DA
FIGURA 2-67 Inhibición combinada de monoamino oxidasa A (MAO-A) y monoamino oxidasa B (MAO-B). La
inhibición combinada de MAO-A y MAO-B puede tener una fuerte acción antidepresiva debido al aumento no solo de
serotonina (5HT) y noradrenalina (NA) sino también de dopamina (DA). La inhibición de ambas MAO-A, que metaboliza 5HT,
NA y DA y MAO-B, que metaboliza principalmente DA (paneles de la izquierda), conduce a un mayor incremento de cada
uno de estos neurotransmisores que la inhibición de cualquiera de las dos enzimas de forma aislada.
TABLA 2-7 Modificaciones de la dieta de tiramina sugeridad para inhibidores MAO*
Alimentos a evitar Alimentos permitidos

Carne, aves y pescados desecados, curados Carne, aves y pescados frescos o procesados
ahumados, fermentados, estropeados, o
almacenados de forma inadecuada
Habas Resto de verduras
Quesos curados Queso procesado y queso fresco, requesón, yogurt
Cervezas de barril y no pasteurizadas Cervezas y bebidas alcohólicas en lata o en botella
(tienen poca tiramina)
Extracto de levadura, chucrut Levadura de cerveza y levadura de repostería
Productos derivados de la soja/tofu
* No son necesarias modificaciones en la dieta para bajas dosis de selegilina transdérmica o para bajas dosis orales de inhibi-
dores selectivos de MAO-B.
Destrucción
normal de NA
MAO-A
destruyendo NA
sustancia
transportador NA inactiva
(NAT)
NA
A
MAO-A
destruyendo NA
sin vasoconstricción
sin aumento de
tensión arterial
receptores
alfa 1
FIGURA 2-68 Destrucción normal de noradrenalina. La monoamino oxidasa A (MAO-A) es la enzima que normalmente
actúa para destruir la noradrenalina (NA) y mantener su equilibrio. Dado que la NA acumulada puede provocar
vasoconstricción y una tensión arterial elevada mediante una unión aumentada en alfa 1 y otros receptores adrenérgicos,
su destrucción normal por la MAO-A ayuda a evitar estos efectos negativos.
se controla mediante la restricción de la dieta de modo que se eliminen aquellos alimentos con un conte-
nido peligrosamente alto de tiramina (Tabla 2-7). Hasta hace poco, el riesgo de crisis hipertensiva y las
molestias de la restricción de la dieta habían sido generalmente el precio que los pacientes debían pagar para
obtener los beneficios terapéuticos de los inhibidores MAO en el tratamiento de la depresión.
Debido al peligro potencial de una crisis hipertensiva por una reacción a la tiramina en pacientes
que reciben inhibidores MAO irreversibles, se ha creado cierta mitología alrededor de la cantidad de

La tiramina, como la del
queso, incrementa la
liberación de NA (1) y el
exceso de ésta es
destruido por la 2
MAO-A (2) en
neuronas NA A
1
1
2
1
transportador NA
(NAT)
A
sin aumento de
tensión arterial
receptores
alfa 1
= 40 mg de
alimentos
ricos en tiramina
FIGURA 2-69 La tiramina incrementa la liberación de noradrenalina. La tiramina es una amina presente en
diversos alimentos, incluyendo el queso. En esta figura se muestra cómo una comida rica en tiramina (40 mg, aquí
representados como queso) actúa aumentando la liberación de noradrenalina (NA) (1). Sin embargo, en circunstancias nor-
males la enzima monoamino oxidasa A (MAO-A) destruye puntualmente el exceso de NA liberada por la tiramina (2) y no se
produce ningún daño (es decir, no hay vasoconstricción o elevación de la tensión arterial).
tiramina que pueden contener diversos alimentos y por lo tanto sobre qué restricciones dietéticas son
necesarias. Dado que la reacción a la tiramina a veces se denomina “reacción al queso”, existe el mito de
que es preciso restringir todo el queso. Sin embargo, eso es cierto solo para los quesos curados como el
Stilton inglés, pero no para la mayoría de los quesos procesados (Figura 2-71), ni la para mayoría de
los quesos utilizados en las cadenas comerciales de pizza (Figura 2-72). Así, no es cierto que un
paciente que reciba un inhibidor MAO deba evitar toda ingestión de queso. Además, tampoco es
cierto que esos pacientes deban evitar todo el vino y la cerveza. La cerveza enlatada y embotellada es
baja en tiramina; generalmente, solo es necesario evitar la cerveza de barril y las cervezas no pasteuri-
zadas (Tabla 2-8), y muchos vinos, como el Chianti, en realidad solo tienen un contenido bastante
bajo en tiramina (Figura 2-73). Así, aunque alguien que estuviera recibiendo un inhibidor de MAO-
A irreversible se dispusiera a comer entre 25 y 100 pizzas o a beber entre 25 y 100 copas de vino o cer-
veza en una fiesta, todavía podría pasarlo moderadamente bien. Por supuesto, todo profesional encar-
gado de la prescripción deberá aconsejar sobre la dieta a los pacientes que tomen los inhibidores MAO
clásicos y mantenerlos al tanto del contenido de tiramina en los alimentos que deseen comer.
Nuevos desarrollos para los inhibidores MAO

Se han producido dos desarrollos en los últimos años que parecen mitigar el riesgo de las reacciones a
la tiramina. Uno es la producción de inhibidores que no solo son selectivos para la MAO-A sino tam-
bién reversibles. El otro es la producción de un inhibidor MAO que puede ser administrado mediante
TABLA 2-8 Crisis hipertensiva
Definida por tensión arterial diastólica >120 mm Hg

Potencialmente reacción fatal caracterizada por:
Dolor de cabeza occipital que podría irradiar frontalmente
Palpitaciones
Rigidez o dolor muscular en el cuello
Nauseas
Vómitos
Sudoración (ocasionalmente con fiebre)
Pupilas dilatadas, fotofobia
Taquicardia o bradicardia, que puede estar asociada con dolor opresivo en el pecho
Aquí, la tiramina incrementa

la liberación de NA (1) y el
inhibidor MAO-A irreversible
hace que la enzima MAO
detenga la destrucción
de NA (2).
Este aumento de
NA (3) puede
A
conducir 2 El inhibidor MAO-A
a elevaciones detiene destrucción
peligrosas de NA por parte
de la tensión 1 de la enzima
1
arterial.
A
3
vasoconstricción
alfa 1 e hipertensión
receptores
FIGURA 2-70 Inhibición de monoamino oxidasa A (MAO-A) y tiramina. Aquí la tiramina está liberando noradrenalina
(NA) (1), tal como se muestra en la Figura 2-69 anterior. Sin embargo, en esta ocasión la MAO-A también está siendo
inhibida por un inhibidor MAO-A irreversible (2). Como resultado la MAO-A detiene su destrucción de NA (2). Tal como se
muestra en la Figura 2-65, esa inhibición de la MAO-A provoca por sí misma una acumulación de NA. Cuando la inhibición
de la MAO-A tiene lugar en presencia de tiramina, la combinación puede llevar a una acumulación muy grande de NA (3).
Esa gran acumulación de NA puede llevar a una estimulación excesiva de los receptores adrenérgicos postsinápticos (3) y
por lo tanto a una peligrosa vasoconstricción y elevación de la tensión arterial.
un parche cutáneo de modo que tanto la MAO-A como la MAO-B sean inhibidas en el cerebro pero
que se inhiba mucha menos MAO-A en el intestino. Ninguna de estas innovaciones incrementan la
eficacia de la inhibición de la MAO en la depresión, pero ambas reducen el riesgo de crisis hiperten-
siva, que puede ocurrir cuando la tiramina se ingiere en la dieta una vez que la MAO-A es inhibida en
el intestino. Una de estas innovaciones aparece recogida en la Tabla 2-4 como moclobemida, un inhi-

Contenido de tiramina en el queso
Queso mg por porción

de 15 g
STILTON 17,3
inglés
PARMESANO 0,2
rallado PARMESAN
de Kraft ®
QUESO
CREMOSO PHILADELPHIA 0
CREAM CHEESE
Philadelphia ®
FIGURA 2-71 Contenido de tiramina en el queso, parte 1. El contenido de tiramina en diferentes tipos de quesos
varía. Los quesos curados como el Stilton inglés son ricos en tiramina; sin embargo, la mayoría de los quesos procesados
son bastante bajos en tiramina.
bidor de MAO-A selectivo y reversible, en ocasiones también denominado RIMA (siglas en inglés
para inhibidor reversible de la MAO-A). Este agente está aprobado en Canadá, México, muchos paí-
ses europeos y otros, pero no en Estados Unidos.
La otra innovación recogida en la Tabla 2-4 es el sistema de liberación transdérmico para la sele-
gilina, hábilmente dosificada en altas dosis cuando se libera en el cerebro para inhibir ahí tanto la
MAO-A como la MAO-B logrando una acción antidepresiva y también simultáneamente adminis-
trada a bajas dosis cuando se libera en el intestino para inhibir, preferentemente, la MAO-B de modo
que se reduzcan las posibles reacciones hipertensivas a la tiramina. La selegilina transdérmica está dis-
ponible actualmente solo en Estados Unidos. A continuación se explica cómo logra esta inteligente
inhibición diferencial de la MAO-A del cerebro frente a la del intestino.
RIMAs
Los RIMAs suponen un ingenioso desarrollo en la nueva terapéutica farmacológica para la depresión
porque tienen el potencial de aportar inhibición MAO-A pero con un riesgo menor de reacción a la
tiramina (Figura 2-74). ¿Cómo es posible inhibir la MAO-A para que tenga una acción antidepresiva
y no inhibir la MAO-A para evitar reacciones a la tiramina? Aquí entran en juego los inhibidores
reversibles de la MAO-A. Cuando alguien que está recibiendo un RIMA come queso curado con un
alto contenido de tiramina, una vez que la tiramina sea absorbida ésta liberará noradrenalina, pero ello
sacará al inhibidor reversible fuera de la enzima MAO-A, reactivando la MAO-A en el intestino,
hígado y neuronas simpatomiméticas y permitiendo por tanto la destrucción de las peligrosas aminas
Contenido de tiramina de las pizzas de las cadenas comerciales
Porción mg por
porción
1/2 media
de doble queso, 0,378
a o’s
doble
zz in
Pi om
pepperoni
D
™
1/2 media
de doble queso, 0,063
doble
pepperoni
1/2 media
de doble queso,
0
doble
pepperoni™
FIGURA 2-72 Contenido de tiramina en el queso, parte 2. Aquí se muestra el contenido de tiramina en las pizzas de varias
cadenas comerciales. Observamos que estos tipos de queso en realidad tienen un contenido bastante bajo de tiramina.
(Figuras 2-74 y 2-75). Esto sería como tener un pastel –o un queso– y comérselo. Los RIMAs podrían
por tanto tener el mismo perfil terapéutico que los inhibidores irreversibles de la MAO, particular-
mente cuando se dosifican adecuadamente, pero sin la misma probabilidad de una reacción al queso si
un paciente ingiere sin darse cuenta una dieta peligrosa por su contenido de tiramina. Sin embargo,
muchas autoridades reguladoras de diferentes países siguen haciendo la advertencia sobre las reaccio-
nes a la tiramina asociadas con moclobemida; por eso generalmente se sigue recomendando el grado
necesario de precaución en la dieta o de restricción de tiramina para este fármaco.
Liberación transdérmica de inhibidor selectivo de la MAO-B

Cuando el inhibidor selectivo de la MAO-B es administrado a bajas dosis, no se inhibe una cantidad
significativa de MAO-A y el riesgo de hipertensión por las aminas de la dieta es muy bajo. Los
pacientes que toman un inhibidor de la MAO-B para evitar la progresión del Parkinson, por ejemplo,
no necesitan ninguna dieta especial. Por otra parte, los inhibidores de la MAO-B no son antidepresi-
vos efectivos a dosis que son selectivas para la MAO-B. Este agente resulta efectivo por vía oral como
antidepresivo solo cuando el inhibidor de la MAO-B selegilina es administrado por vía oral a dosis
que le hacen perder su selectividad e inhibir la MAO-A también. Pero estas dosis orales también pro-
vocan reacciones a la tiramina.
¿Cómo puede ser administrada la selegilina de modo que inhiba irreversiblemente la MAO-A y la
MAO-B en el cerebro para aportar una fuerte acción antidepresiva pero inhibir la MAO-B solo en el
intestino y así evitar las reacciones a la tiramina? La solución pasa por liberar selegilina mediante un par-

Contenido de tiramina en el Vino
Vino mg por servicio

de 120 ml
Ruffino 0,36
CHIANTI
Blue Nun ® 0,32

BLANCO
Cinzano
VERMOUTH
CINZANO 0
FIGURA 2-73 Contenido de tiramina en el vino. Aunque los pacientes que reciben un inhibidor de la monoamino
oxidasa (IMAO) ha escuchado tradicionalmente que deben evitar absolutamente el vino y la cerveza por el riesgo de la
reacción a la tiramina, las cervezas enlatadas y embotelladas así como muchos vinos en realidad tiene un contenido
bastante bajo de tiramina.
che transdérmico (Figura 2-76). Es decir, la administración transdérmica mediante un parche cutáneo es
como una infusión intravenosa pero sin la aguja, liberando el fármaco directamente en la circulación sisté-
mica, llegando al cerebro en altas dosis y evitando un primer paso a través del hígado (Figura 2-76). Para
cuando el fármaco es recirculado hasta el intestino e hígado, ya tiene unos niveles mucho menores e inhibe
solo la MAO-B en estos tejidos. Esta acción es suficientemente fuerte, de modo que, por lo menos en
bajas dosis de selegilina transdérmica, no son necesarias restricciones dietéticas (Figura 2-77).
Para mostrar la profunda reducción de riesgo de reacciones a la tiramina con selegilina transdérmica,
es útil comparar cuánta tiramina hace falta para elevar la tensión arterial cuando los pacientes toman
diversos inhibidores MAO, recordando que una dieta alta en tiramina es de 40 mg de tiramina y que una
persona normal puede asimilar unos 400 mg de tiramina sin que aumente su tensión arterial (Figura 2-
77). Como hemos dicho, quizás tan solo 10 mg de tiramina en la dieta sea suficiente para que un inhibidor
de la MAO oral tradicional, no selectivo e irreversible provoque una reacción a la tiramina (Figura 2-77,
primera columna). En ese caso, la MAO-A y MAO-B son inhibidas en el cerebro para una acción antide-
presiva y también lo son en el intestino, lo que incrementa el riesgo de reacciones a la tiramina.
Esto contrasta con el paciente que toma un inhibidor selectivo de la MAO-B por vía oral, cuya
MAO-B solo está inhibida en el cerebro y en el intestino y que puede ingerir tanta tiramina como
cualquiera que no tome un inhibidor MAO (Figura 2-77, las dos columnas de la derecha). No se da
reacción a la tiramina, pero tampoco acción antidepresiva.
Cómo los RIMAs reducen el riesgo de reacciones a la tiramina
el dilema: la solución:
inversión
inversión
A A
A A
inversión
A A
debe inhibir la MAO-A la inhibición simultánea cuando la tiramina incrementa

en el cerebro para tener de la MAO-A en el hígado y la liberación de NA, esto invierte la
acción antidepresiva la mucosa intestinal inhibición MAO-A y la NA puede ser destruida,
provoca el riesgo de reduciendo el riesgo de reacciones a la tiramina
reacciones a la tiramina
FIGURA 2-74 Inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa A (RIMAs). La inhibición de monoamino oxidasa A
(MAO-A) en el cerebro es necesaria para lograr un efecto antidepresivo. Sin embargo, la MAO-A está presente no solo en el
cerebro sino también en el intestino. La inhibición de MAO-A en el hígado y la mucosa intestinal plantea el riesgo de una
reacción a la tiramina. ¿Cómo se pueden preservar los efectos en el cerebro evitando a la vez los del intestino? Los
inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa A (RIMAs) pueden ser eliminados de la enzima mediante competidores.
Así, cuando la tiramina incrementa la liberación de noradrenalina (NA), ésta aumenta la competencia por la MAO-A, lo que
lleva a una inversión inhibición de la MAO-A; de este modo, se puede destruir la NA, reduciendo el riesgo de una reacción
a la tiramina.
En el caso de un inhibidor
reversible de la MAO-A,
la NA liberada por la tiramina
(1) puede desplazar el
RIMA (2), permitiendo 2
una destrucción
normal del 3
exceso A
de NA (3).
1
1
1
2
A 3
sin aumento de
tensión arterial
receptores
alfa 1
FIGURA 2-75 Inhibición reversible de la monoamino oxidasa A (MAO-A). En esta figura se muestra la combinación
de un inhibidor de la MAO-A y la tiramina. Sin embargo, en este caso el inhibidor de la MAO-A es de tipo reversible (inhibidor
reversible de la MAO-A, o RIMA). La acumulación de noradrenalina (NA) liberada por la tiramina (1) puede desplazar al
RIMA (2), permitiendo una destrucción normal del exceso de NA (3).

Cómo la selegilina transdérmica reduce el riesgo de reacciones a la tiramina
el dilema: la solución:
parche
transdérmico
de selegilina
A
A B
alta liberación evita la liberación
A en el cerebro en el intestino
(primer paso)
A B A
debe inhibir la MAO-A la inhibición simultánea

y la MAO-B en el de la MAO-A en hígado A
cerebro para y mucosa intestinal
tener acción provoca riesgo de sin riesgo de
antidepresiva reacciones a la tiramina acciones antidepresivas reacciones a la tiramina
a baja dosis
FIGURA 2-76 Selegilina transdérmica. El inhibidor selectivo de la monoamino oxidasa B (MAO-B) selegilina tiene eficacia
antidepresiva solo cuando se administra una dosis lo suficientemente alta para también inhibir la monoamino oxidasa A
(MAO-A); aún así, cuando es administrado por vía oral a estas dosis, también puede provocar una reacción a la tiramina.
¿Cómo puede la selegilina inhibir la MAO-A y la MAO-B en el cerebro para que tenga efectos antidepresivos mientras se
inhibe solo la MAO-B en el intestino, para evitar la reacción a la tiramina? La administración transdérmica de selegilina libera
el fármaco directamente en la circulación sistémica, alcanzando el cerebro en altas dosis y por lo tanto con efectos
antidepresivos, pero evitando un primer paso por el hígado y reduciendo así el riesgo de una reacción a la tiramina.
Resultan interesantes las dos columnas de la Figura 2-77 para la selegilina transdérmica, que
muestran que el paciente medio puede ingerir más de 40 mg de tiramina en una comida antes de llegar
a presentar una reacción hipertensiva. Con bajas dosis de selegilina transdérmica, existe una inhibi-
ción sustancial de MAO-A y MAO-B en el cerebro pero suficiente inhibición selectiva de MAO-B
en el intestino como para que no se precisen restricciones dietéticas. Con altas dosis de selegilina
transdérmica, probablemente se dé cierta inhibición de la MAO-A en el intestino, siendo por lo tanto
necesaria menos tiramina para elevar la tensión arterial pero de todos modos, el doble de lo que con-
tiene una comida rica en tiramina. Por lo tanto, con altas dosis de selegilina transdérmica, sería pru-
dente recomendar cierta precaución en la dieta ante una posible ingestión elevada de tiramina.
Interacciones farmacológicas peligrosas: descongestivos y fármacos que estimulan

las aminas simpatomiméticas
A pesar de que los inhibidores MAO son bien conocidos en cualquier libro de texto de farmacología
por sus notorias reacciones a la tiramina, lo cierto es que las interacciones farmacológicas son poten-
cialmente más importantes clínicamente que las interacciones dietéticas porque las interacciones far-
macológicas son potencialmente más comunes, y algunas interacciones farmacológicas pueden ser
mucho más peligrosas e incluso letales. Así, cuando se añade fármacos que impulsan la estimulación
adrenérgica por otros mecanismos a los inhibidores MAO que impulsan la estimulación adrenérgica
por inhibición MAO, pueden derivarse reacciones hipertensivas peligrosas (Tabla 2-8). Estas interac-
ciones son bien conocidas, pero al igual que con las reacciones a la tiramina, se ha creado cierta mitolo-
gía entorno a qué fármacos pueden ser administrados de manera segura con los inhibidores MAO.
Es cierto, por ejemplo, que muchos descongestivos pueden interactuar negativamente con los
inhibidores MAO, elevando la tensión arterial (Tabla 2-9 y Figura 2-78). Sin embargo, eso no signi-
¿Qué cantidad de tiramina es peligrosa con los
inhibidores irreversibles de la MAO-A?
450
400 mg 400 mg+

400
350
300
dosis 250 mg
media 250
presora
200
40 mg
de
150 alimentos
ricos
100 80 mg en
tiramina
50
10 mg
tranilcipromina altas dosis de bajas dosis de bajas dosis tiramina oral

y fenelzina selegilina selegilina orales de sola,
(MAO-A & transdérmica transdérmica selegilina en ayunas
MAO-B (MAO-A de (MAO-A de (inhibición (sin inhibición
irreversible) CNSSNC CNSSNC selectiva MAO)
& Inhibición de la & Inhibición de la de MAO-B
MAO-B; MAO-B MAO-B; MAO-B en CNSSNC
en intestino > en intestino > & intestino)
inhibición MAO-A) inhibición MAO-A)
A B A B A B A B A B
CEREBRO
A B A B A B A B A B
INTESTINO
FIGURA 2-77 Niveles peligrosos de tiramina con inhibidores irreversibles de la monoamino oxidasa A (MAO-A)
. Cuando alguna comida contiene 40 mg de tiramina se considera que tiene un alto contenido de esa sustancia; sin
embargo, en personas normales (es decir, aquellas que no toman un inhibidor de la MAO-A) se precisan 400 mg de
tiramina para elevar la tensión arterial (última columna de la derecha). Los pacientes que reciben selegilina oral a bajas
dosis, que inhibe solo la monoamino oxidasa B (MAO-B), podrían ingerir tanta tiramina como una persona que no recibe
ningún inhibidor MAO; sin embargo, tampoco experimentarán efectos antidepresivo (cuarta columna). Por el contrario, los
pacientes que toman inhibidores MAO irreversibles no selectivos como tranilcipromina o fenelzina, podrían ingerir tan solo
10 mg de tiramina y experimentar una reacción a la tiramina (primera columna). Estos pacientes experimentan efectos
antidepresivos pero tienen un alto riesgo de reacción a la tiramina. La selegilina transdérmica, por otra parte, inhibe la
MAO-A y la MAO-B en el cerebro pero solo la MAO-B en el intestino; esto significa que logra una eficacia antidepresiva pero
tiene menor probabilidad de provocar reacciones a la tiramina. Los pacientes que reciben selegilina transdérmica podrían
ingerir una comida con alto contenido de tiramina (40 mg o más) con seguridad.
fica que un paciente nunca pueda tomar cualquier preparado anticatarral con un inhibidor MAO. Lo
que se debe evitar son los agentes que se suman a las acciones pro-noradrenérgicas de la inhibición de
la MAO para estimular los receptores alfa 1 postsinápticos vasculares de forma excesiva (Figura 2-78).
Actualmente, esto se aplica principalmente a la fenilefrina, un agonista alfa 1, relativamente selectivo,
ya que otros tres agentes seleccionados han sido retirados del mercado estadounidense y de otros paí-

TABLA 2-9 Combinados hipertensivos potencialmente peligrosos: agentes que combinados con los
IMAOs pueden provocar hipertensión (teóricamente mediante la estimulación adrenérgica)
Descongestivos
Fenilefrina (agonista alfa 1 selectivo)
Efedrina (ma huang, ephedra) (agonista alfa y agonista beta; liberador de NA y DA central)
Pseudoefedrina* (estereoisómero activo de efedrina – mismo mecanismo que la efedrina)
Fenilpropanolamina (agonista alfa 1; liberador de NA y DA central menos efectivo que la efedrina)
Estimulantes
Anfetaminas
Metilfenidato
Antidepresivos con IRN
ADTs
IRNs
IRSNs
IRNDs
Supresores del apetito con IRN
Sibutramina
Fentermina
* Retirado del mercado en Estados Unidos y otros países.
ses –concretamente efedrina, pseudoefedrina y fenilpropanolamina (Tabla 2-9). Otro ingrediente de

los preparados anticatarrales que se debería evitar es el inhibidor de la tos y derivado opiáceo dextro-
metorfano, más ampliamente tratado en la sección siguiente.
Los estimulantes como el metilfenidato, que potencian la NA en la sinapsis adrenérgica mediante el
bloqueo de la recaptación de NA y las anfetaminas, que además de esto mismo, también liberan NA y DA,
pueden elevar la tensión arterial; en combinación con los inhibidores MAO, deberían ser evitados o bien
solo empleados con suma precaución y seguimiento en casos de extrema necesidad (Tabla 2-10). Todo
fármaco que bloquee la recaptación de noradrenalina, desde antidepresivos hasta fármacos supresores del
apetito ADHD, también deberían ser evitados o bien solo empleados por expertos cuando los riesgos y
beneficios estén justificados en un paciente concreto que reciba un seguimiento adecuado.
El mecanismo de excesiva estimulación noradrenérgica cuando los inhibidores MAO se combi-
nan con estos diversos agentes mencionados en la Tabla 2-9 aparece ilustrado en la Figura 2-78. Espe-
cíficamente, los descongestivos funcionan mediante vasoconstricción de los vasos sanguíneos nasales.
Sin embargo, cuando se administran de manera tópica o bien en dosis orales razonables, generalmente
no tienen suficientes acciones sistémicas para elevar la tensión arterial por sí mismos (Figura 2-78A).
No obstante, en algunos pacientes vulnerable, estos agentes pueden elevar la tensión arterial incluso
por sí solos. Los inhibidores MAO administrados de manera aislada potencian la noradrenalina, pero
generalmente esto no es suficiente para causar hipertensión, tal como se muestra en la Figura 2-78B y
tal como ya ha sido explicado anteriormente. De hecho, en todo caso, los inhibidores MAO adminis-
trados de forma aislada podrían tener una mayor probabilidad de causar hipotensión, especialmente
hipotensión ortoestática. El problema surge cuando se combinan los dos mecanismos de descongesti-
vos e inhibidores MAO, especialmente en pacientes vulnerables, en los que las acciones pro-noradre-
nérgicas de la inhibición de la MAO concertada con la estimulación directa de receptores alfa 1 por un
agente como la fenilefrina pueden dar lugar a una elevada tensión arterial o incluso a una crisis hiper-
tensiva (Figura 2-78C).
Interacción de descongestivos e inhibidores MAO
descongestivo nasal aislado inhibición MAO aislada
MAO-A
destruye
NA
A A
A A
B MAO-A
B
destruye
NA
MAO-B
destruye NA
A descongestivo nasal B sin vasoconstricción

leve vasoconstricción sin aumento de la tensión arterial
sin aumento de la tensión arterial
acciones combinadas de descongestivo y IMAO
= receptor alfa 1
C vasoconstricción
= NA
e hipertensión
= PE (fenilefrina)
FIGURA 2-78 A, B y C Interacción de descongestivos e inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs). Los

descongestivos que estimulan los receptores alfa 1 postsinápticos, como la fenilefrina, podrían interactuar con inhibidores
de la MAO aumentando el riesgo de una reacción a la tiramina. Los descongestivos funcionan mediante la constricción de
los vasos sanguíneos nasales, pero normalmente no elevan la tensión arterial con las dosis empleadas (A). Un Inhibidor de
la MAO administrado de manera aislada (y sin la ingestión de tiramina) incrementa la noradrenalina pero normalmente no
causa vasoconstricción o hipertensión (B). Sin embargo, las acciones noradrenérgicas de un inhibidor de la MAO
combinadas con la estimulación directa de alfa 1 de un descongestivo podría ser suficiente para causar hipertensión o
incluso una crisis hipertensiva (C).

TABLA 2-10 Combinados potencialmente letales: agentes que, combinados con IMAOs, pueden cau-
sar hipertemia/síndrome de la serotonina (teóricamente por inhibición del SERT)
Antidepresivos
ISRSs
IRSNs
ADTs (especialmente clomipramina)
Otras estructuras ADTs
ciclobenzaprina
carbamazepinaacepina
Supresores del apetito con IRS
sibutramina
Opiáceos
dextrometorfano
meperidina
tramadol
metadona
propoxifeno
Interacciones farmacológicas peligrosas: combinando inhibición MAO con bloqueo

de la recaptación de serotonina
Más peligroso que la combinación de estimulantes adrenérgicos con inhibidores MAO podría ser la
combinación de los agentes que inhiben la recaptación de serotonina con inhibidores MAO. Aunque los
expertos en ocasiones puede administrar con cautela algunos de los agentes listados en la Tabla 2-9 en
concomitancia con inhibidores MAO bajo circunstancias extremas, básicamente, no se puede combinar
nunca agentes que tengan una potente inhibición de la recaptación de serotonina (listada en la Tabla 2-
10) con fármacos administrados a dosis que provoquen una inhibición sustancial de la MAO. Esto
incluye obviamente cualquier ISRS (inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina), cualquier IRSN
(inhibidor de la recaptación de serotonina - noradrenalina, incluyendo el supresor del apetito, sibutra-
mina) y el antidepresivo tricíclico, clomipramina (Tabla 2-10). Eventualmente, los tricíclicos con una
débil inhibición de la recaptación de serotonina pueden ser combinados por expertos con inhibidores
MAO para casos extremos, pero esto ya no se hace sino en muy raras ocasiones debido a la presencia de
muchas otras opciones terapéuticas más potentes y menos peligrosas. Los opiáceos que bloquean la
recaptación de serotonina, especialmente meperidina y también metadona o incluso propoxifeno, dex-
trometorfano y tramadol, especialmente altas dosis, deben ser evitados cuando se administra un inhibi-
dor de la MAO. La coadministración de un inhibidor de la MAO con una inyección de mepiridina
podría ser la combinación farmacológica de las listas de las Tablas 2-9 y 2-10 que más frecuentemente
provoca complicaciones graves e incluso la muerte. De hecho, cualquier agente con bloqueo de la recap-
tación de serotonina tiene potencial para provocar un “síndrome serotoninérgico” fatal, caracterizado por
hipertermia, coma, convulsiones, daño cerebral y muerte. Teóricamente, los agentes con una estructura
tricíclica como carbamacepina y ciclobenzaprina entran en esta lista solo como medida de precaución,
pero no son conocidos por un potente bloqueo de la recaptación de serotonina (Tabla 2-10).
El mecanismo por el que la inhibición de la recaptación de serotonina combinada con inhibición
MAO-A provoca el síndrome de serotonina y sus complicaciones queda ilustrado en la Figura 2-79.
También se trata la bomba de recaptación de serotonina, o transportador de serotonina, conocido
también como SERT y las consecuencias de inhibición del SERT (véase Figura 2-79A y Figura 2-
17). También hemos explicado las acciones de inhibidores irreversibles de la MAO-A y B en el
niveles de serotonina tras niveles de serotonina tras la
la inhibición de SERT inhibición de MAO-A y MAO-B
MAO-A
destruye
5HT
A A
A A
B MAO-A B
destruye
5HT
SERT MAO-B SERT

destruye 5HT
A B
niveles de serotonina tras la inhibición de SERT

y MAO-A y MAO-B
SERT
= 5HT2A C
= 5HT
FIGURA 2-79 A, B y C Interacción de los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSs) y los inhibidores de
la monoamino oxidasa (MAO). La inhibición del transportador de serotonina (SERT) lleva a un aumento de la
disponibilidad sináptico de serotonina (A). Igualmente, la inhibición de MAO conduce a un aumento de los niveles de
serotonina (B). Estos dos mecanismos en combinación pueden causar una excesiva estimulación de los receptores de
serotonina postsinápticos, lo que podría llevar a hipertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular, o incluso la
muerte.

TABLA 2-11 Algunos antidepresivos tricíclicos que siguen en uso
Nombre genérico Nombre comercial

Clomipramina Anafranil
Imipramina Tofranil
Amitriptilina Elavil, Endep, Tryptizol, Loroxyl
Nortriptilina Pamelor, Endep, Aventyl
Protriptilina Vivactil
Maprotilina Ludiomil
Amoxapina Asendin
Doxepina Sinequan, Adapin
Desipramina Norpramin, Pertofran
Trimipramina Surmontil
Dotiepin Prothiaden
Lofrepramina Deprimyl, Gamanil
Tianeptina Coaxil, Stablon
aumento de las concentraciones sinápticas de serotonina por el mecanismo de inhibición de la MAO

(véase Figura 2-79B, y las Figuras 2-65 a 2-67). Cuando estos dos mecanismos se combinan, pueden
derivarse peligrosas consecuencias (Figura 2-79C).
Teóricamente, la estimulación excesiva de receptores de serotonina postsinápticos, de los que posi-
blemente el más importante sea el receptor 5HT2A en el hipotálamo, provoca entre otras cosas una dis-
rupción de la termorregulación, dando lugar a una hipertermia peligrosa y temperaturas por encima de
los 40º C. Quizás debido a que la neurona serotoninérgica tiene MAO-B (la forma “incorrecta” de
MAO para un substrato que es metabolizado preferentemente por la MAO-A), la prevención de la acu-
mulación de concentraciones excesivas de serotonina podría depender en gran medida de la bomba de
recaptación de serotonina. Por el contrario, la noradrenalina y las dopamina neuronales están equipadas
con la forma “correcta” de MAO (concretamente, la MAO-A). Así, el bloqueo aislado del SERT eleva la
5HT fuertemente en las neuronas 5HT y cuando la extracción extrasináptica de 5HT por la MAO-A
también es inhibida, puede ocurrir una acumulación de 5HT potencialmente desastrosa. Las consecuen-
cias pueden ir desde migrañas, mioclonos, diarrea, agitación e incluso psicosis, en la parte más leve del
espectro de la sintomatología potencial, hasta hipertermia, convulsiones, coma, colapso cardiovascular,
daño cerebral permanente por hipotermia e incluso la muerte, en la parte más grave del espectro de sín-
tomas. Por este motivo, es importante controlar atentamente toda la medicación concomitante de los
pacientes que reciban inhibidores MAO, incluso en pacientes que reciben los nuevos RIMAs o el parche
de selegilina, donde también podrían darse estas interacciones farmacológicas.
Antidepresivos clásicos: antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos (Tabla 2-11) recibieron ese nombre por su estructura química, que con-
tiene tres anillos (Figura 2-80). Los antidepresivos tricíclicos fueron sintetizados en la misma época
que otras moléculas de tres anillos que demostraron ser tranquilizantes efectivos para la esquizofrenia
(es decir, los primeros fármacos neurolépticos antipsicótico como la clorpromazina) (Figura 2-80).
Los antidepresivos tricíclicos decepcionaron en sus ensayos como antipsicóticos. A pesar de que
tenían una estructura de tres anillos, no eran efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia y práctica-
mente quedaron descartados. Sin embargo, durante los ensayos para la esquizofrenia, se descubrió su
acción antidepresiva. Concretamente, tras un estudio clínico más profundo se detectaron propiedades
FIGURA 2-80 Estructura de los
tricíclicos. En la parte superior se
encuentra la estructura química de un
1 2 3 antidepresivo tricíclico (ADT). Los tres
anillos muestran cómo este grupo de
fármacos llegó a recibir su nombre. En la
N parte inferior se encuentra la fórmula
química general de las fenotiazinas,
fármacos antipsicóticos. Estos fármacos
R
también tienen tres anillos y los primeros
antidepresivos –los ADTs– fueron
diseñados a partir de estos fármacos.
S
1 2 3
N R
B
antidepresivas en pacientes esquizofrénicos, aunque no antipsicóticas. Así, las propiedades antidepre-

sivas de los antidepresivos tricíclicos fueron descubiertas accidentalmente en las décadas de 1950 y
1960 y eventualmente, los ADTs fueron comercializados para el tratamiento de la depresión.
Mucho después de que se observaran sus propiedades antidepresivas, se descubrió que los antide-
presivos tricíclicos bloqueaban la bomba de recaptación de noradrenalina o ambas bombas de nora-
drenalina y de serotonina. Algunos tricíclicos tienen mucha más potencia para la inhibición de la
bomba de recaptación de serotonina (por ej., clomipramina) (Figuras 2-81A y 2-82); otros son más
selectivos para la noradrenalina que para la serotonina (por ej., desipramina, maprotilina, nortriptilina,
protriptilina) (Figuras 2-81B y 2-83). Sin embargo, la mayoría hasta cierto punto bloquean tanto la
recaptación de serotonina como de noradrenalina.
Además, algunos antidepresivos tricíclicos tienen acciones antagonistas en los receptores
5HT2A y 5HT2C. Aunque estas propiedades no han sido resaltadas en las explicaciones clásicas
del mecanismo de acción de estos fármacos, recientes desarrollos que demuestran la importancia
del bloqueo de los receptores 5HT2A y 5HT2C en la mediación del mecanismo de acción terapéu-
tica de otros fármacos sostienen con firmeza que estas propiedades podrían contribuir al perfil tera-
péutico de esos tricíclicos, que tienen esas acciones farmacológicas (Figuras 2-84 y 2-85). Concre-
tamente, el bloqueo de receptores 5HT2A está asociado con una mejoría del sueño y tiene una
acción antidepresiva potente por derecho propio (Figura 2-84), posiblemente ligada a la capacidad
del bloqueo del receptor 5HT2A/5HT2C para desinhibir tanto la liberación de DA como de NA.
Esto quedó ampliamente expuesto anteriormente en relación con la acción del ASIR y la trazo-
dona, e ilustrado en la Figura 2-64.
La limitación principal de los antidepresivos tricíclicos nunca ha sido su eficacia: se trata de agen-
tes bastante eficaces. El problema con los fármacos de esta clase es el hecho de que todos ellos compar-
ten por lo menos otras cuatro acciones farmacológicas no deseadas, tal como se muestra en la Figura

FIGURA 2-81 Iconos de antidepresivos tricíclicos.
ADT Todos los antidepresivos tricíclicos bloquean la
recaptación de noradrenalina y son antagonistas de los
receptores de histamina 1, alfa 1 adrenérgicos y
H1 bloqueador del
canal de sodio muscarínicos colinérgicos; también bloquean los
canales de sodio sensibles al voltaje (A, B y C).
1 Na+
Algunos antidepresivos tricíclicos también son
potentes inhibidores de la bomba de recaptación de
IRS serotonina (A) y algunos además pueden ser antagonistas
de los receptores de serotonina 2A y 2C (C).
M1
IRN
H1 bloqueador del
canal de sodio
Na+
1
M1
IRN
bloqueador del
H1 canal de sodio
Na+
1
IRS
IRN
M1
C 5HT2C 5HT2A
2-81, a saber, bloqueo de receptores muscarínicos colinérgicos, de receptores de histamina 1, de recep-

tores adrenérgicos alfa 1 y de los canales de sodio sensibles al voltaje (véase Figuras 2-86 a 2-88).
El bloqueo de los receptores de histamina 1, también denominada acción antihistamínica, causa
sedación y podría provocar aumento de peso (Figura 2-86). El bloqueo de los receptores M1 muscarí-
nicos colinérgicos, también conocido por sus acciones anticolinérgicas, provoca sequedad de boca,
IRS insertado
SERT
la depresión desaparece
FIGURA 2-82 Acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos (ADTs), parte 1. En esta figura, el icono del
ADT se muestra con su porción de inhibidor de la recaptación de serotonina (IRS) insertada en el transportador de
serotonina (SERT), bloqueándolo y provocando un efecto antidepresivo.
IRN insertado
NAT
FIGURA 2-83 Acciones terapéuticas de los antidepresivos tricíclicos (ADTs), parte 2. En esta figura, el icono de la
ADT es mostrado con su porción de inhibidor de la recaptación de noradrenalina (IRN) insertada en el transportador de
noradrenalina (NAT), bloqueándola y provocando un efecto antidepresivo. Así, tanto la porción de la recaptación de
serotonina (véase Figura 2-82) como la porción de recaptación de noradrenalina del ADT actúan farmacológicamente para
originar un efecto antidepresivo.
visión borrosa, retención urinaria, y estreñimiento (Figura 2-87). En tanto que estos agentes pueden
bloquear los receptores M3 colinérgicos, podrían interferir con la acción de la insulina. El bloqueo de
los receptores adrenérgicos alfa 1 causa hipotensión ortoestática y mareo (Figura 2-88). Los antide-
presivos tricíclicos también bloquean débilmente los canales de sodio sensibles al voltaje en el corazón
y el cerebro; en caso de sobredosis, se cree que esta acción podría provocar coma y convulsiones debido

5HT2A insertado
receptor
5HT2A
el sueño mejora
ADT se muestra con su porción de 5HT2A insertada en el receptor 5HT2A, bloqueándolo y provocando un efecto
antidepresivo, y potencialmente, mejorando el sueño.
5HT2C insertado
receptor
5HT2C
ADT se muestra con su porción de 5HT2C insertada en el receptor 5HT2C, bloqueándola y provocando un efecto
antidepresivo.
H1 insertada
neurona de histamina
histamina (HA)
250
receptor
H1 aumento somnolencia
de peso
FIGURA 2-86 Efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos (ADTs), parte 1. En esta figura, el icono del
ADT se muestra con su porción H1 (antihistamínica) insertada en los receptores de histamina, provocando los efectos
secundarios de aumento de peso y somnolencia.
M1 insertado
neurona colinérgica
ACh visión
estreñimiento
borrosa
LAXANTE E
P Q
P
receptor
M1
sequedad
bucal
somnolencia
ADT se muestra con su porción M1 (anticolinérgica / antimuscarínica) insertada en los receptores de acetilcolina,
provocando los efectos secundarios de estreñimiento, visión borrosa, sequedad bucal y somnolencia.
a acciones sobre el sistema nervioso central (SNC) así como arritmias cardiacas y parada cardiaca y
muerte debido a efectos cardiacos periféricos (Figura 2-89).
El término “antidepresivo tricíclico” resulta arcaico en la farmacología actual. En primer lugar,
hoy en día, no todos los antidepresivos que bloquean los transportadores de la monoamina son tricícli-
cos: los nuevos agentes pueden tener uno, dos, tres, o cuatro anillos en sus estructuras. En segundo
lugar, los antidepresivos tricíclicos no son simplemente antidepresivos, dado que algunos de ellos tie-

Alfa 1 insertada
neurona de noradrenalina NA
NA
mareo
receptor
alfa 1
somnolencia
bajada de
tensión arterial
ADT se muestra con su porción alfa (antagonista adrenérgico alfa) insertada en los receptores adrenérgicos alfa 1,
provocando los efectos secundarios de mareo, somnolencia y bajada de tensión arterial.
nen propiedades contra el trastorno obsesivo-compulsivo y otros tienen efectos antipánico. Debido a
sus efectos secundarios y potencial letal con sobredosis, los antidepresivos tricíclicos han pasado a un
uso de segunda fila para la depresión. Sin embargo, sigue habiendo un considerable uso de estos agen-
tes en pacientes de difícil tratamiento; además, el coste económico de estos agentes es bastante bajo.
Farmacocinética de los antidepresivos

Las enzimas CYP450 y las acciones farmacocinéticas que representan deben ser contrastadas con las
acciones farmacodinámicas de los antidepresivos tratados en las secciones anteriores de este capítulo,
con atención a los diversos mecanismos de acción de los antidepresivos. Aunque la mayor parte de este
libro trata la farmacodinámica de agentes psicofarmacológicos, y especialmente del modo en que los
fármacos actúan sobre el cerebro, la sección siguiente aporta una rápida visión general de la farmacoci-
nética de los antidepresivos.
CYP450 1A2
Una enzima CYP450 específicamente relevante para los antidepresivos es la 1A2 (Figuras 2-90, 2-91
y 2-92). Ciertos antidepresivos tricíclicos (ADTs) son sustratos de esta enzima, especialmente las
aminas secundarias como la clomipramina y la imipramina (Figura 2-90). La CYP450 1A2 desmetila
a estos ADTs pero no por ello los inactiva. En este caso, el metabolito desmetil del ADT sigue siendo
un fármaco activo (por ej., desmetilclomipramina, desipramina y nortriptilina; véase Figura 2-90).
El CYP450 1A2 es inhibido por la fluvoxamina, inhibidor de la recaptación selectiva de seroto-
nina (ISRS) (Figura 2-91). Así, cuando la fluvoxamina es administrada en concomitancia con otros
Sobredosis
coma
canal
de sodio
convulsiones
arritmia
canal muerte
de sodio
ADT se muestra con su porción del bloqueador del canal de sodio bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje en
el cerebro (arriba) y corazón (abajo). En caso de sobredosis, esta acción puede ocasionar coma, convulsiones, arritmia e
incluso la muerte.
fármacos que usan 1A2 para su metabolismo, esos fármacos ya no pueden ser metabolizados con la
misma eficiencia. Dos casos de interacciones farmacológicas potencialmente importantes son los que
se observan cuando la fluvoxamina es administrada junto con duloxetina o teofilina (Figura 2-92). En
esos casos, es frecuente que se deba reducir la dosis de duloxetina (o teofilina) porque de lo contrario,
los niveles de fármaco en sangre subirían y provocarían efectos secundarios, pudiendo incluso llegar a
ser tóxicos. Esto mismo podría ocurrir con la cafeína.
CYP450 2D6
Otra enzima CYP450 importante para los antidepresivos es la 2D6. Los antidepresivos tricíclicos son
sustratos de 2D6, que hidroxila y por lo tanto inactiva los ADTs. Otros antidepresivos de la clase de los
ISRS son sustratos de CYP2D6 y algunos son tanto sustratos como inhibidores. Ya hemos explicado que
la venlafaxina es un importante sustrato de la CYP2D6, ya que este antidepresivo es transformado en su
metabolito activo, la desvenlafaxina, por CYP2D6, tal como se muestra en la Figura 2-37. Sin embargo,
la mayoría de los antidepresivos sustratos de la CYP2D6 son transformados en metabolitos activos, (por
ej., los metabolitos de duloxetina, paroxetina, atomoxetina y antidepresivos tricíclicos son inactivos)
(Figura 2-93). Existe un amplio rango de potencia de inhibición del 2D6 por muchos antidepresivos,

Desmetilación
intestino
torrente sanguíneo
Me
Me
Me Me
Me
Me
Me
= IRS = IRN
= CMI = clomipramina IA2

M
e
= De-CMI = desmetilclomipramina
FIGURA 2-90 Sustratos de la CYP450 1A2. Ciertos antidepresivos tricíclicos, especialmente las aminas secundarias
como la clomipramina y la imipramina, son sustratos de la CYP450 1A2. Mediante desmetilación, esta enzima convierte
los tricíclicos en metabolitos activos para formar desmetilclomipramina y desipramina, respectivamente.
FIGURA 2-91 Inhibidores de

la CYP450 1A2. La
fluvoxamina, inhibidor selectivo
F
de la recaptación de serotonina
(ISRS) es un potente inhibidor
de la enzima CYP450 1A2.
IA2
inhibidor
F = fluvoxamina
estando la paroxetina, fluoxetina, y duloxetina entre los inhibidores más potentes, y la reboxetina, bupro-
pión, fluvoxamina, sertralina y citalopram, entre los menos potentes (Figura 2-94).
Una de las interacciones farmacológicas más importantes que los antidepresivos pueden originar
mediante inhibición de la 2D6 es la elevación de los niveles plasmáticos farmacológicos de los antide-
presivos tricíclicos (ADTs) cuando se administra los ADTs en concomitancia con ISRSs o cuando
hay un cambio entre ADTs y ISRSs. Dado que los ADTs son sustratos de la 2D6 y distintos antide-
intestino torrente sanguíneo
inhibidor sustrato IA2

= teofilina
F = fluvoxamina
= duloxetina
FIGURA 2-92 Consecuencias de la inhibición de CYP450 1A2. La teofilina y la duloxetina son sustratos de la
CYP450 1A2. Así, en presencia del inhibidor CYP450 1A2, fluvoxamina, sus niveles aumentarán; por lo tanto, a menudo
sus dosis deben ser reducidas para evitar efectos secundarios.
Hidroxilación
2D6
sustrato
= venlafaxina
duloxetina
paroxetina
atomoxetina
FIGURA 2-93 Sustratos de la CYP450 2D6. La venlafaxina, duloxetina, paroxetina y atomoxetina son sustratos para la
CYP450 2D6, que convierte estos antidepresivos en metabolitos activos (desvenlafaxina) o inactivos.
presivos son inhibidores de la 2D6 (Figura 2-94), su administración concomitante aumentará los
niveles de ADT, posiblemente hasta niveles tóxicos (Figura 2-95). La administración concomitante
de un ISRS y un ADT requiere por lo tanto el control de las concentraciones farmacológicas en
plasma del ADT y probablemente también requiera una reducción de la dosis del ADT.

FIGURA 2-94 Inhibidores de la CYP450
2D6. Algunos antidepresivos (paroxetina,
fluoxetina, duloxetina) son inhibidores de la
CYP450 2D6.
2D6
inhibidores
= paroxetina
fluoxetina
duloxetina
No hidroxilación
2D6
sustratos inhibidores
= ADT = paroxetina
tioridazina fluoxetina
codeína duloxetina
algunos beta bloqueantes
atomoxetina
FIGURA 2-95 Consecuencias de la inhibición de la CYP450 2D6. Si un antidepresivo tricíclico (un sustrato de la
CYP450 2D6) es administrado en concomitancia con un inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina o un inhibidor
de la recaptación de serotonina - noradrenalina que sea inhibidor de la CYP450 2D6, aumentarán los niveles de los
antidepresivos tricíclicos, pudiendo llegar a ser tóxicos. Por eso, es preciso tanto el seguimiento de los niveles de
concentración en plasma de los tricíclicos con reducción de la dosis, como evitar esta combinación.
Entre otros sustratos de la 2D6 cuyos niveles plasmáticos farmacológicos pueden ser elevados por
antidepresivos que son inhibidores de esta enzima se encuentra la venlafaxina, duloxetina, paroxetina
y atomoxetina; sin embargo, la experiencia clínica sugiere que, normalmente, sólo la atomoxetina
requiere una reducción de la dosis cuando se administra con un inhibidor 2D6. Para los prescriptores
que suelen emplear un antidepresivo para aumentar otro o que cambian el tratamiento de los pacientes
sustrato
CYP3A4
sustratos inhibidores 3A4

= pimozida = fluvoxamina
alprazolam fluoxetina
triazolam nefazodona
buspirona eritromicina
inhibidores de la ketoconazol
reductasa HMG-CoA inhibidores de la
(simvastatina, proteasa
atorvastatina,
lovastatina)
FIGURA 2-96 Sustratos e inhibidores de la CYP450 3A4. El antipsicótico pimozida, las benzodiacepinas alprazolam y
triazolam, el ansiolítico buspirona y los inhibidores de la reductasa HMG-CoA son sustratos de CYP450 3A4. Fluvoxamina,
fluoxetina y nefazodona son inhibidores moderados de CYP450 3A4, como algunos agentes no psicotrópicos.
de un antidepresivo a otro sin un lavado completo del primer antidepresivo, es importante tener pre-
sentes estas interacciones entre antidepresivos. La administración concomitante de un antidepresivo
que sea inhibidor de 2D6 teóricamente podría interferir con las acciones analgésicas de la codeína
(que debe ser convertida a un metabolito activo por la 2D6 para que funcione) y también podría elevar
los niveles plasmáticos farmacológicos de algunos beta bloqueantes, así como de tioridazina, y provo-
car arritmias peligrosas.
CYP450 3A4
Una tercera enzima CYP450 importante para los antidepresivos es la 3A4 (Figura 2-96). Algunos
antidepresivos son sustratos de la 3A4 y otros son inhibidores de esta enzima. Muchos fármacos,
incluyendo algunos antidepresivos que son sustratos de la 3A4, también son sustratos de varias vías
metabólicas; en estos casos, la inhibición de la 3A4 no siempre eleva necesariamente los niveles plas-
máticos farmacológicos de esos agentes. Generalmente, lo más importante que el clínico debe saber es
qué fármacos pueden tener un incremento significativo de sus niveles plasmáticos farmacológicos al
inhibir la 3A4. Por lo tanto, es conveniente saber cuáles de estos fármacos son sustratos y cuáles son
inhibidores de 3A4.
Entre los fármacos psicotrópicos, el antipsicótico pimozida, el anticomicial y estabilizador del
humor carbamacepina, las benzodiacepinas alprazolam y triazolam y el ansiolítico buspirona son
todos sustratos de 3A4 (Figura 2-96). Entre los fármacos no psicotrópicos, algunos inhibidores de la
HMG-CoA reductasa que disminuyen el colesterol (por ej., simvastatina, atorvastatina y lovastatina,
pero no la pravastatina, ni la fluvastatina) son también sustratos de 3A4 (Figura 2-96).
Entre los antidepresivos, la fluvoxamina, fluoxetina y nefazodona son inhibidores moderada-
mente potentes de la 3A4, mientras que la reboxetina y la sertralina son inhibidores algo más débiles

de la 3A4 (Figura 2-96). Entre los fármacos no psicotrópicos, algunos inhibidores de la proteasa para
el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), algunos antifúngi-
cos azólicos (por ej., ketoconazol) y antibióticos macrólidos (por ej., eritromicina) son potentes inhi-
bidores de la 3A4 (Figura 2-96).
Consecuencias clínicamente importantes de la combinación de sustratos de la 3A4

con inhibidores de la 3A4
La combinación de un inhibidor de la 3A4 con el sustrato de la 3A4, pimozida, puede dar lugar a unos eleva-
dos niveles de pimozida en plasma, y por consiguiente a un intervalo QT prolongado y peligrosas arritmias
cardiacas. La combinación de un inhibidor de la 3A4 con carbamacepina, alprazolam, o triazolam puede
provocar una sedación significativa debido a los elevados niveles plasmáticos farmacológicos de esos agentes.
La combinación de un inhibidor de la 3A4 con ciertos fármacos que reducen el colesterol y que son sustratos
de la 3A4 (por ej., simvastatina, atorvastatina y lovastatina, pero no pravastatina, ni fluvastatina) puede
aumentar el riesgo de daño muscular y rabdomiolisis por los elevados niveles plasmáticos de estas estatinas.
Las interacciones farmacológicas producidas por las enzimas CYP450 están en continuo descu-
brimiento; el clínico activo que combina fármacos deberá estar atento y actuar conforme a la relevan-
cia de esas interacciones farmacológicas. Aquí presentamos solo los conceptos generales de las inter-
acciones farmacológicas en los sistemas de la enzima CYP450, pero antes de realizar una prescripción,
se deberán consultar los datos específicos en una fuente de referencia actualizada.
Inductores de la CYP450
Finalmente, los fármacos no solo pueden ser sustratos o inhibidores de las enzimas CYP450; también
pueden ser inductores. Un inductor incrementa la actividad de la enzima con el tiempo porque induce
la síntesis de más copias de la enzima. Un ejemplo de esto son los efectos del anticonvulsivo y estabili-
zador del humor, carbamacepina, que induce la 3A4 con el tiempo. Otro ejemplo de inducción de la
enzima CYP450 es el consumo de cigarrillos, que induce la 1A2 a largo plazo. La consecuencia de esa
inducción enzimática es que los sustratos de la enzima inducida serán peor metabolizados con el
tiempo y así, sus niveles plasmáticos caerán. Por lo tanto, sería necesario aumentar las dosis de esos fár-
macos sustrato con el tiempo para compensarlo.
Por ejemplo, la carbamacepina es tanto un sustrato como un inductor de la 3A4. Así, conforme el
tratamiento se vuelve crónico, la 3A4 es inducida y los niveles de carbamacepina en sangre caen. El no
reconocer este efecto y aumentar la dosis de carbamacepina para compensarlo podría conducir a un
fallo de la eficacia anticomicial o de estabilización del humor, y a la aparición de síntomas.
Otro elemento importante a considerar sobre los inductores de la CYP450 es lo que ocurre
cuando se interrumpe su administración. Así, si se deja de fumar, los niveles de los fármacos sustratos
de la 1A2 aumentarán. Si de deja de tomar carbamacepina, los niveles de fármacos sustratos de la 3A4
también aumentarán.
En resumen, muchas interacciones farmacológicas de antidepresivos requieren un ajuste de la
dosis de uno de los fármacos. Existen algunas combinaciones que se debe evitar de manera estricta.
Muchas interacciones farmacológicas son significativas estadísticamente, pero no clínicamente.
Siguiendo los principios aquí señalados, el profesional cualificado sabrá detectar la relevancia clínica
de las posibles interacciones farmacológicas.
Moduladores trimonoaminérgicos (moduladores triples de la monoamina, o TMMs)

Últimamente, se está observando que un número creciente de agentes modula el sistema neuro-
transmisor trimonoaminérgico de 5HT, NA y DA mediante mecanismos distintos a la inhibición de
transportadores de monoamina y de un modo que podría ser más efectivo cuando se administra con
TABLA 2-12 Moduladores de la trimonoamina (TMMs)
■ Folato
■ L-MTHF (L-metil-tetrahidrofolato)
■ Estrógeno
■ Terapia sustitutiva estrogénica
■ Hormonas tiroideas (T3/T4)
■ Litio
■ Estimulación cerebral
■ Psicoterapia
un inhibidor del transporte de la monoamina y no como monoterapia (Tablas 2-2 y 2-12). Estas inter-
venciones terapéuticas van desde las hormonas hasta las vitaminas, alimentos médicos, iones, estimu-
lación cerebral eléctrica y magnética e incluso psicoterapia (Tabla 2-12). Algunas de ellas se repasan
aquí muy brevemente para aportar una visión general de este concepto en evolución. Todos entran en
la categoría de “moduladores trimonoaminérgicos,” o TMMs (Tablas 2-2 y 2-12), debido a que sus
distintos mecanismos de acción comparten la modulación de una o más de las monoaminas. Así, teó-
ricamente los TMMs potencian la acción de los antidepresivos en el tratamiento de episodios depresi-
vos, particularmente cuando se administran como agentes potenciadores para el tratamiento de episo-
dios depresivos que no remiten con el tratamiento antidepresivo tradicional.
El estrógeno como trimonoaminérgico, GABA y modulador de glutamato

El estrógeno es una hormona que tiene un profundo impacto sobre el humor y sobre el sistema neuro-
transmisor trimonoaminérgico y por lo tanto puede ser considerado como modulador trimonoami-
nérgico (TMM). El estrógeno también modula la actividad de otros neurotransmisores, incluyendo
GABA (ácido gamma aminobutírico) y glutamato, y será expuesto a continuación. Muchos efectos de
los estrógenos sobre diversos sistemas neurotransmisores parecen ser resultado de la unión del estró-
geno a los receptores hormonales nucleares, conocidos como receptores de estrógeno (Figura 2-97).
Los receptores de estrógeno también existen en las membranas celulares de las neuronas, pero aún no
han sido bien definidos. Sin embargo, está bien asentado el concepto de que los ligandos de los recep-
tores nucleares específicamente para el estrógeno son transformados en factores de trascripción
nuclear activados por ligando cuando el estrógeno se une a ellos.
Estrógeno y receptores hormonales nucleares

El estrógeno modula la expresión génica mediante su unión a receptores hormonales nucleares de estró-
geno – es decir, “receptores de estrógeno” (Figura 2-97A). Los receptores de estrógeno difieren de un
tejido a otro y puede diferir también de una región cerebral a otra. Además de diversos subtipos de recep-
tores de estrógeno, también existen receptores hormonales nucleares de progesterona y andrógenos ade-
más de otros esteroides como los glucocorticoides y los mineralocorticoides. A diferencia de los recepto-
res de los neurotransmisores ubicados en las membranas neuronales, los receptores nucleares activados
por ligandos para el estrógeno se sitúan en el núcleo celular de la neurona, de modo que el estrógeno debe
penetrar en la membrana neuronal y la membrana nuclear para encontrar sus receptores, que están loca-
lizados cerca de los genes bajo la influencia del estrógeno (Figura 2-97). Estos genes se denominan ele-
mentos de respuesta estrogénica (Figura 2-97B). La activación de los elementos de respuesta estrogénica

FIGURA 2-97 A, B y C Estrógeno y
El estrógeno actúa en los receptores hormonales receptor nuclear hormona. El
nucleares: un factor de trascripción nuclear estrógeno modula la expresión
activado por ligando
génica uniéndose a los receptores de
estrógeno. Los receptores de
estrógeno difieren de un tejido a otro
y también pueden diferir de una
receptor
región cerebral a otra. (A) A
estrógeno
elemento de respuesta diferencia de los receptores de los
E
estrogénica (gen) 2
neurotransmisores ubicados en las
estradiol
membranas neuronales, los
receptores del estradiol se sitúan en
el núcleo celular neuronal, de modo
receptor que el estradiol debe penetrar en la
estrógeno membrana neuronal y la membrana
nuclear para encontrar a sus
núcleo celular receptores, que por tanto están
A localizados cerca de los genes que
serán influidos. Estos genes se
denominan elementos de respuesta
estrogénica. (B) La expresión de los
elementos de respuesta estrogénica
elemento de
en el ADN de la neurona debe ser
E2
respuesta iniciada por el estrógeno y su
estrogénica (gen) receptor. La activación de estos
genes por el estradiol requiere una
dos receptores de estrógeno “dimerización” (es decir, el
se unen y forman un acoplamiento de dos copias del
TF activado receptor de estrógeno) cuando el
estrógeno se une al receptor para
formar un factor de trascripción (TF)
B activo capaz de “activar” el elemento
de respuesta estrogénica. (C) Una
vez activados los receptores de
estrógeno por el estradiol en factores
de trascripción, éstos activan la
expresión génica por los elementos
de respuesta estrogénica en el ADN
de la neurona. Los productos génicos
E2
el gen se expresa expresados incluyen factores tróficos
directos como el factor de crecimiento
del nervio (NGF) y el factor
neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), que pueden facilitar la
sinaptogénesis y prevenir la apoptosis
y neurodegeneración.
C
por el estrógeno requiere una “dimerización” del receptor (es decir, el acoplamiento de dos copias del
receptor de estrógeno) cuando el estrógeno se une a ellos; esto forma un factor de trascripción activo
capaz de “activar” los elementos de respuesta estrogénica (Figura 2-97B). Una vez que los receptores de
estrógeno son activados como factores de trascripción, éstos activan la expresión génica en la neurona
uniéndose a los elementos de respuesta estrogénica del ADN en la neurona (Figura 2-97C).
Estrógeno y acciones tróficas en la formación de la espina dendrítica
Los productos génicos que están regulados por estrógeno incluyen factores tróficos como el factor neuro-
trófico derivado del cerebro (BDNF) así como las enzimas de síntesis y metabolismo del neurotransmisor
y distintos receptores del neurotransmisor. Contamos con pruebas evidentes de las propiedades tróficas
del estrógeno observadas en las neuronas del hipotálamo e hipocampo en experimentación animal con
hembras adultas en días y a lo largo de un ciclo menstrual individual (estro) (Figuras 2-98 y 2-99).
Durante la primera fase del ciclo, los niveles de estradiol aumentan, provocando la formación de espinas
dendríticas específicamente en el hipotálamo ventromedial y en las neuronas piramidales del hipocampo
de hembras de rata. La administración de progesterona potencia rápidamente este efecto, de modo que la
formación espinal alcanza su punto álgido cuando el estrógeno y la progesterona llegan a su máximo justo
después de la primera mitad del ciclo (Figura 2-98). Sin embargo, una vez que los niveles de estrógeno
descienden significativamente y la progesterona sigue subiendo, la presencia de progesterona sin estró-
geno desencadena una regulación a la baja de estas espinas al término del ciclo estral (Figura 2-98).
El estrógeno como inhibidor GABA (ácido gamma-aminobutírico)

Una hipótesis para explicar el mecanismo de esta formación cíclica y la posterior pérdida de espinas
dendríticas es que el estrógeno regula a tipo de formación espinal que ocurre cuando las neuronas
están activas y que se revierte cuando las neuronas están inactivas; esto se conoce como formación
espinal dendrítica “dependiente de actividad” (Figura 2-99). A medida que los niveles de estrógeno
aumentan y después disminuyen durante el ciclo menstrual, el estrógeno puede provocar una activa-
ción correspondiente de neuronas en ciertas áreas del cerebro, que es más cíclica que continua. La acti-
vación cíclica de estas neuronas se explica por el hecho de que el estrógeno ejerce una influencia inhi-
bidora cíclica sobre las interneuronas GABA (Figura 2-99). El estrógeno inhibe esta inhibición. No
se trata de un juego de palabras psicofarmacológico sino de un fenómeno bien conocido denominado
desinhibición, simplemente una forma bonita de decir “activación”.
Al inhibir la inhibición GABAérgica, el estrógeno activa las neuronas piramidales (Figura 2-
99B). El estrógeno lo hace mediante regulación a la baja y por lo tanto, reduciendo la síntesis de de
ácido glutámico decarboxilasa (GAD), la enzima que sintetiza GABA. A su vez, esto reduce la propia
síntesis de GABA, disminuyendo la liberación de GABA de las interneuronas GABAérgicas. Sin
GABA, no hay inhibición; sin inhibición, las neuronas piramidales son activadas.
El estrógeno como activador de glutamato

Cuando el estrógeno activa las neuronas piramidales, estas neuronas liberan glutamato (Figuras 2-
99B y 2-99C). Conforme aumentan los niveles de estrógeno durante la primera mitad del ciclo mens-
trual, también lo hace la activación de la neurona piramidal por el glutamato de otras neuronas pira-
midales (Figura 2-99B); conforme los niveles de estrógeno descienden durante la segunda mitad del
ciclo menstrual, las células piramidales pierden su activación (Figura 2-99C).
En la Figura 2-99 A, B, y C, se muestra la formación cíclica de espinas dendríticas, consecuencia
de estos cambios cíclicos en los niveles de estrógeno, para un ciclo menstrual individual (estro). Así, al
principio del ciclo, los niveles de estrógeno son bajos, de modo que las interneuronas GABA están
activas. Cuando las interneuronas GABA están activas, inhiben las neuronas piramidales (Figura 2-
99A). Sin embargo, conforme aumentan los niveles de estrógeno durante la primera parte del ciclo, las
interneuronas GABA son progresivamente inhibidas, provocando una desinhibición progresiva de las
neuronas piramidales (Figura 2-99B).
Las neuronas piramidales desinhibidas dan lugar a una liberación de glutamato (Figura 2-99B). El
glutamato interactúa entonces en una serie de receptores de glutamato, incluyendo los receptores NMDA
postsinápticos de otras neuronas piramidales (Figura 2-99B). La activación mantenida de los receptores

Hormonas reproductoras y sinaptogénesis
a lo largo del ciclo menstrual
estradiol progesterona
20
E2
10
P
0
85
LH
10 FSH
ovulación menstruación
FIGURA 2-98 Hormonas reproductoras y sinaptogénesis a lo largo del ciclo menstrual. Contamos con pruebas
evidentes de las propiedades tróficas del estrógeno observadas en las neuronas del hipotálamo e hipocampo en
experimentación animal con hembras adultas en días y a lo largo de un ciclo menstrual individual (estro) (Figuras 2-98 y
2-99). Durante la primera fase del ciclo, los niveles de estradiol aumentan, provocando la formación de espinas dendríticas
específicamente en el hipotálamo ventromedial y en las neuronas piramidales del hipocampo de hembras de rata. La
administración de progesterona potencia rápidamente este efecto, de modo que la formación espinal alcanza su punto
álgido cuando el estrógeno y la progesterona llegan a su máximo justo después de la primera mitad del ciclo (Figura 2-98).
Sin embargo, una vez que los niveles de estrógeno descienden significativamente y la progesterona sigue subiendo, la
presencia de progesterona sin estrógeno desencadena una regulación a la baja de estas espinas al término del ciclo estral
(Figura 2-98).
NMDA puede desencadenar una potenciación a largo plazo y cambios tróficos en las neuronas postsináp-
ticas, incluyendo la formación de espinas dendríticas en la mitad del ciclo (Figura 2-99C). Una vez que los
niveles de estrógeno descienden al final del ciclo, las neuronas glutaminérgicas vuelven a quedar inactivas y
la formación espinal dendrítica dependiente de actividad no se mantiene (vuelta a la Figura 2-99A).
Formación espinal dependiente de actividad por estradiol
sin estradiol
GABA
inicio del ciclo: inhibición GABA

sin estrógeno: estrógeno: reduce
pérdida de la inhibición GABA
activación
y formación espinal
estradiol estradiol
Glu Glu
formación
espinal
al principio del ciclo: activación de entre la mitad y el final del ciclo:

células piramidales por glutamato máxima formación espinal
FIGURA 2-99 Formación espinal dependiente de actividad por estradiol. El estrógeno ejerce una influencia inhibidora
cíclica sobre las interneuronas de ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que a su vez regula las neuronas piramidales.
Cuando los niveles de estrógeno son bajos, las interneuronas GABA están activas; así, las neuronas piramidales quedan
inhibidas (A). Conforme los niveles de estrógeno aumentan al principio del ciclo menstrual, GABA se reduce la inhibición,
dando así lugar a la desinhibición de las neuronas piramidales y a una liberación de glutamato (B). La activación mantenida
de los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) por glutamato, hacia la mitad o final del ciclo, puede desencadenar una
potenciación a largo plazo y cambios tróficos entre los que se encuentra la formación de espinas dendríticas (C). Cuando
los niveles de estrógeno descienden al final del ciclo menstrual, las interneuronas GABA recuperan su actividad y terminan
la inhibición de las neuronas piramidales, evitando el mantenimiento de la formación de espinas dendríticas (A).
Regulación del estrógeno y depresión mayor a lo largo del ciclo vital de la mujer
Los niveles de estrógeno cambian dramáticamente a lo largo del ciclo vital de la mujer en relación con los
diferentes tipos de eventos reproductivos (Figura 2-100). Esos cambios también están ligados a la aparición
o a la recurrencia de episodios depresivos mayores (Figuras 2-100 y 2-101). En los hombres, la incidencia
de la depresión aumenta en la pubertad y después se mantiene prácticamente constante a lo largo de la vida,
a pesar de un lento descenso del nivel de testosterona desde los veinticinco años en adelante (Figura 2-102).

Riesgo de depresión a lo largo del ciclo vital de la mujer
magnificación
menstrual
PMS
mayor mayor mayor
primer riesgo riesgo riesgo
episodio
estrógeno
ERT?
nacimiento pubertad embarazo posparto embarazo posparto perimenopausia menopausia
10-14 18-40 37-55 51-100

media = 51
FIGURA 2-100 Riesgo de depresión a lo largo del ciclo vital de la mujer. Aquí presentamos varios puntos
importantes para la evaluación de la vulnerabilidad de la mujer ante la aparición y recurrencia de la depresión. Entre estos
se incluye la primera aparición en la pubertad y en la adultez temprana, el síndrome premenstrual (PMS) y magnificación
menstrual como precursores de futuros episodios o estados de recuperación incompleta de episodios de depresión
anteriores. Estos son dos periodos de una vulnerabilidad especialmente alta para los primeros episodios o para la
recurrencia de la depresión si una mujer ya ha sufrido un episodio, concretamente, el periodo posparto y el periodo
perimenopáusico. ERT, es la terapia sustitutiva estrogénica.
PORCENTAJE DE
PRODUCCIÓN
TASA DE DEPRESIÓN RELATIVA A LA EDAD
DE ESTRÓGENO
0,025 100
0,02 75
0,015 50
0,01 25
0,005 0
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-44 50-54 55-59 60-64 80-100
edad en la aparición
FIGURA 2-101 Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo vital de la mujer. La incidencia de la depresión en las
mujeres refleja en muchos modos sus cambios en los niveles de estrógeno a lo largo del ciclo vital (Figura 2-101). Cuando
los niveles de estrógeno aumentan durante la pubertad, la incidencia de la depresión también aumenta; más tarde,
después de la menopausia, vuelve a descender (Figura 2-102). Así, las mujeres tienen la misma frecuencia de depresión
que los hombres antes de la pubertad y después de la menopausia. Sin embargo, durante los años de fertilidad, cuando el
estrógeno es alto y tiene secreción cíclica, la incidencia de la depresión es de dos a tres veces superior en la mujer que en
el hombre (véase Figuras 2-102).
PORCENTAJE DE
TASA DE DEPRESIÓN PRODUCCIÓN DE
RELATIVA A LA EDAD TESTOSTERONA
0,025 100
0,02 75
0,015 50
0,01 25
0,005 0
0
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 80-100
FIGURA 2-102 Incidencia de la depresión a lo largo del ciclo vital del hombre. En los hombres, la incidencia de la
depresión aumenta en la pubertad y después se mantienen prácticamente constante a lo largo de la vida, a pesar de un
lento descenso de los niveles de testosterona desde los veinticinco años en adelante.
Por el contrario, en las mujeres, la incidencia de depresión refleja de muchas formas sus cambios en los nive-
les de estrógeno a lo largo del ciclo vital (Figura 2-101). Es decir, cuando los niveles de estrógeno aumentan
durante la pubertad, la incidencia de la depresión se dispara en la mujer; más tarde, después de la menopau-
sia, vuelve a descender (Figura 2-101). Así, las mujeres tienen la misma frecuencia de depresión que los
hombres después de la pubertad y después de la menopausia. Sin embargo, durante los años de fertilidad,
cuando el estrógeno es alto y tiene ciclos menstruales, la incidencia de la depresión es de dos a tres
veces superior en la mujer que en el hombre (comparar Figuras 2-101 y 2-102).
La depresión y su tratamiento durante los años de fertilidad y el embarazo

Cuando los niveles de estrógeno empiezan a aumentar y después entran en el ciclo menstrual durante la
pubertad, suelen aparecer los primeros episodios de depresión (Figura 2-100). Desafortunadamente,
estos episodios con frecuencia no son reconocidos y tampoco tratados. Aunque la eficacia antidepresiva
no está bien documentada por debajo de los dieciocho años en la mayoría de los antidepresivos y se cree
que la intencionalidad suicida es más elevada en pacientes por debajo de los veinticinco años para todos
los antidepresivos, el tratamiento de los primeros episodios de depresión a cualquier edad debería ser cui-
dadosamente considerado , incluyendo la evaluación e iniciación de tratamiento antidepresivos para
depresión unipolar o con estabilizadores del humor para trastorno bipolar (Figura 2-103).
A lo largo de los años de fertilidad, la mayoría de las mujeres sufre cierta irritabilidad durante la fase
lútea tardía, justo antes de la menstruación; sin embargo, si esto tiene un efecto realmente discapacitante,
podría ser una forma de trastorno del humor conocida como trastorno disfórico premenstrual (TDPM) o
como síndrome premenstrual (PMS) (Figura 2-100). El TDPM puede ser tratado cíclicamente con hor-
monas contraceptivas orales o alternativamente con antidepresivos, a veces justamente durante la fase
lútea tardía (Figura 2-103). En algunas pacientes, este empeoramiento del final del ciclo no es sino la reve-
lación de un trastorno del humor que en realidad está presente durante todo el ciclo pero que empeora lo
suficiente al final del ciclo como para que resulte obvio; se trata de un fenómeno denominado “magnifica-
ción menstrual ” (Figura 2-100). Esto podría ser un elemento precursor de un empeoramiento adicional o

Integración del use de estrógeno y/o antidepresivos
a lo largo del ciclo vital de la mujer
¿usa o evita los
antidepresivos?
¿antidepresivos
y lactancia?
inicia la toma
de antidepresivos ¿vuelve a los antidepresivos
para el primer para evitar una recaída?
episodio
sofocos/insomnio
estrógeno
ERT?
¿E2 a corto
¿mantenimiento de antidepresivos? plazo?
¿IRSN?
nacimiento pubertad embarazo posparto embarazo posparto perimenopausia menopausia
10-14 18-40 37-55 51-100

media = 51
FIGURA 2-103 Uso de estrógeno y/o antidepresivos a lo largo del ciclo vital de la mujer. Esta figura ilustra
algunos de los aspectos relacionados con la integración de cambios endocrinos y eventos relacionados con el ciclo vital
de la mujer en tratamiento de un trastorno del humor con antidepresivos y/o estrógeno. Entre ellos se incluye el uso de los
antidepresivos antes de los dieciocho años si es necesario, el cálculo de los riesgos y beneficios del mantenimiento del
tratamiento antidepresivo durante el embarazo y la lactancia, y la decisión de incluir estrógenos o antidepresivos en el
tratamiento de síntomas perimenopáusicos o tras la menopausia. E2, estradiol; IRSN, inhibidor de la recaptación de
serotonina - noradrenalina; ERT, terapia sustitutiva estrogénica.
también podría representar un estado de recuperación incompleta de un episodio de depresión anterior.

No obstante, tanto el PMS como la magnificación menstrual son importantes no solo por los síntomas
que causan a corto plazo sino también por el riesgo que representan de una posible recurrencia en el futuro,
indicando la necesidad potencial de tratamiento sintomático y preventivo (Figura 2-103).
La secreción cíclica de estrógenos persiste durante los años de fertilidad excepto durante el
embarazo, cuando los niveles de estrógeno de la mujer se disparan (Figura 2-100). Después, los niveles
de estrógeno descienden de forma precipitada inmediatamente tras el posparto y el ciclo menstrual
regular vuelve a comenzar una vez que la mujer deja de dar el pecho (Figura 2-100). Los cambios rápi-
dos en los niveles de estrógeno en el periodo de posparto se consideran un factor de riesgo mayor para
la aparición o recurrencia de un episodio depresivo mayor, un episodio psicótico depresivo, o un episo-
dio maníaco bipolar (Figura 2-100).
Una de las áreas de mayor controversia y menos definidas de la psicofarmacología moderna es la
selección de intervenciones terapéuticas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la pre-
vención de la recurrencia de la depresión en las mujeres durante sus años de fertilidad, es decir, cuando
están o pueden quedar embarazadas (Figura 2-103).
¿Qué podemos decir sobre los riesgos del tratamiento de la niña, adolescente, o mujer con potencial
de maternidad? Los antidepresivos generalmente no están aprobados para el tratamiento de la depresión
mayor e incluso podrían causar un aumento de la intencionalidad suicida en las niñas menores de diecio-
cho años, representando una de las situaciones de menor beneficio y mayor riesgo de los antidepresivos
durante el ciclo vital de la mujer (Figura 2-11). Los antidepresivos, aunque han demostrado su eficacia en
las mujeres entre los dieciocho y los veinticinco años, también podrían causar un aumento de la intencio-
nalidad suicida hasta los veinticinco años, con un ratio riesgo-beneficio muy lejos de lo ideal para un trata-
miento antidepresivo (Figura 2-11).
TABLA 2-13 Riesgos del uso o evitación de los antidepresivos durante el embarazo
Riesgos: “Condenado si…”

Malformaciones cardíacas congénitas (especialmente en el primer trimestre; paroxetina)
Hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (tercer trimestre; ISRSs)
Síndrome de abstinencia neonatal (tercer trimestre; ISRSs)
Prematuros: bajo peso en el nacimiento
A largo plazo: anormalidades en el desarrollo neuronal
Aumento de la intencionalidad suicida debido al uso de antidepresivos (hasta los 25 años)
Riesgos médico-legales por el uso de antidepresivos
Riesgos: “Condenado si no…”
Recaída de depresión mayor
Aumento de la intencionalidad suicida debido a la no utilización de antidepresivos
Pobre cuidado personal
Pobre motivación para el cuidado prenatal
Disrupción del vínculo madre-hijo
Bajo peso en el nacimiento, retraso del desarrollo en niños de mujeres con depresión no tratada
Autolesión
Daños al niño
Riesgos médico-legales por el no uso de antidepresivos
¿Qué podemos decir de los riesgos del tratamiento para el feto de la paciente? Algunos antidepresi-
vos pueden entrañar riesgos para el feto, incluyendo un mayor riesgo de malformaciones congénitas gra-
ves si se administran durante el primer trimestre; un mayor riesgo de otras anormalidades fetales y de
síntomas de abstinencia fetal tras el nacimiento si se administran durante el tercer trimestre; y un mayor
riesgo de nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y posiblemente anormalidades de desarrollo neuronal
a largo plazo cuando se administran en cualquier momento del embarazo (Tabla 2-13).
Al mismo tiempo, la falta de tratamiento durante el embarazo tampoco transcurre sin riesgos para
la madre y el feto (Tabla 2-13). Para la madre con depresión no tratada, los riesgo incluyen recaída o
empeoramiento de la depresión, pobre cuidado personal y posible autolesión (Tabla 2-13). No solo existe
un riesgo aumentado de la intencionalidad suicida cuando las madres jóvenes son tratadas con antide-
presivos; también hay riesgo de suicidio cuando las madres con depresión grave de cualquier edad no
reciben un tratamiento con antidepresivos (Tabla 2-13). También son numerosos los riesgos para el bebé
si la madre no es tratada con antidepresivos, incluyendo el riesgo de un pobre cuidado prenatal debido a
una escasa motivación en la madre, riesgo de bajo peso en el nacimiento y retraso del desarrollo tem-
prano, disrupción del vínculo madre-hijo en los niños de mujeres con depresión no tratada e incluso
riesgo de daños al bebé por parte de madres gravemente deprimidas en el periodo posparto (Tabla 2-13).
Así pues, parece que el psicofarmacólogo estará “condenado si” trata a la paciente embarazada
con antidepresivos y también “condenado si no” la trata (Tabla 2-13, Figura 2-103). A falta de unas
directrices claras, lo mejor que pueden hacer los clínicos es evaluar los riesgos y beneficios para la
madre y el niño caso por caso. En los casos de depresión leve, podría bastar la psicoterapia y el apoyo
psicosocial. Sin embargo, en muchos casos, los beneficios de la continuación del tratamiento antide-
presivo durante embarazo superan a los riesgos. Dado que las pacientes con depresión unipolar o
bipolar (especialmente niñas y adolescentes) podrían estar más inclinadas a una conducta impulsiva,
resulta conveniente que las niñas y mujeres con potencial de maternidad, que toman antidepresivos,
reciban asesoramiento y posiblemente anticonceptivos para reducir el riesgo de embarazos no planifi-
cados y la exposición en el primer trimestre del feto a los antidepresivos.

La depresión y su tratamiento durante el periodo de posparto y la lactancia
¿Qué ocurre cuando se toma antidepresivos durante el periodo posparto, cuando la madre es lactante y
puede estar dando el pecho a su bebé (Figura 2-103)? Se trata de un periodo de muy alto riesgo para la
aparición o recurrencia de un episodio depresivo mayor en las mujeres (Figura 2-100). ¿Debería la madre
con depresión evitar los antidepresivos para así evitar el riesgo de exponer al bebé a los antidepresivos con-
tenidos en la leche materna (Figura 2-103)? ¿Qué ocurre cuando la madre ha padecido una depresión en
el pasado, ahora en fase de remisión, que tiene que sopesar el riesgo de su propia recaída con el riesgo de
exponer al bebé a los antidepresivos contenidos en la leche materna (Figura 2-103)? En estas circunstan-
cias no existen pautas firmes que se adecuen a todos los casos y se debe calcular el ratio de riesgo–beneficio
en cada situación, tomando en cuenta el riesgo de recurrencia para la madre si no toma los antidepresivos
(considerando su historia personal y la historia familiar de trastornos del humor) y el riesgo para su vínculo
con el bebé si no le da el pecho, o para éste último si existe exposición a cantidades residuales de los antide-
presivos en la leche materna. Aunque la terapia sustitutiva estrogénica (ERT) ha demostrado ser efectiva
en algunas pacientes con depresión posparto o psicosis posparto, esto se considera todavía algo experi-
mental y su uso debería reservarse en todo caso a pacientes resistentes a los antidepresivos.
Mientras que el riesgo para el niño por la exposición a pequeñas cantidades de antidepresivos en
la leche materna está empezando a ser aclarado recientemente, sí parece bastante claro que la madre
con una depresión posparto anterior que rechaza tomar antidepresivos tras un posterior embarazo tie-
nen un riesgo de recurrencia del 67% si no toma antidepresivos y solo una décima parte de ese riesgo
de recurrencia si toma antidepresivos en el posparto. Igualmente, hasta el 90% de todas las psicosis
posparto y episodios bipolares ocurren en las cuatro primeras semanas después de dar a luz. Estas
pacientes de alto riesgo precisaran un tratamiento adecuado de su trastorno del humor, de modo que la
decisión se centrará en si es preciso amamantar al bebé, y no en si la madre debe ser tratada.
La depresión y su tratamiento durante la perimenopausia

Otro periodo de alto riesgo para la aparición o recurrencia de depresión mayor es la perimenopausia (Figura
2-100). El ciclo regular estrogénico se detiene durante la transición perimenopáusica a la menopausia,
cuando los ciclos menstruales se reinician y después vuelven a parar de nuevo, con periodos anovulatorios
intermitentes antes de su cese definitivo (Figura 2-100). Los ciclos irregulares de estrógeno podrían supo-
ner un desencadenante para la aparición o recurrencia de episodios depresivos mayores en las mujeres
durante la perimenopausia. Este es un periodo de riesgo prolongado, ya que la perimenopausia puede durar
entre cinco y siete años hasta el comienzo de la propia menopausia (es decir, el cese total de la menstrua-
ción). Los niveles hormonales pueden ser por tanto caóticos e impredecibles durante muchos años y estas
fluctuaciones a menudo se padecen como factores de estrés fisiológico y psicológico. Los síntomas vasomo-
tores (es decir, sofocos o “acaloradas”), frecuentemente acompañados por sudoración e insomnio, son facto-
res de estrés bien conocidos que acompañan a la perimenopausia y que son una señal clínica de la presencia
de niveles de estrógeno con una fluctuación irregular. Los síntomas vasomotores también podrían ser pre-
cursores de la aparición o recaída de depresión mayor, dado que los niveles de estrógeno fluctuantes podrían
ser el desencadenante fisiológico de episodios depresivos mayores durante la perimenopausia.
Los vínculos entre los síntomas vasomotores y la depresión son tanto clínicos como neurobioló-
gicos. El vínculo clínico se expresa por medio del alto grado de solapamiento entre los síntomas de
depresión y los síntomas de perimenopausia y menopausia (Figura 2-104). El vínculo neurobiológico
entre los síntomas vasomotores y depresión consiste en que ambos están regulados por el sistema neu-
rotransmisor trimonoaminérgico. Los circuitos específicos que en teoría podrían dar lugar a los diver-
sos síntomas del trastorno depresivo mayor ya han sido tratados en el Capítulo 1 e ilustrados en las
Figuras 1-45 a 1-55. También se ha mencionado en el presente capítulo el hecho de que el estrógeno
afecta al sistema neurotransmisor trimonoaminérgico mediante la regulación de la expresión génica
¿Depresión, perimenopausia o menopausia?
depresión perimenopausia/
poca energía menopausia
humor depresivo mala concentración
anhedonia insomnio
sofocos
inutilidad/culpa aumento de peso
sudoración
agitación/retardo líbido reducida
sequedad vaginal
ideación suicida
FIGURA 2-104 ¿Depresión, perimenopausia o menopausia? También existe un alto grado de solapamiento entre los
síntomas de depresión y los de perimenopausia y menopausia. Entre los síntomas solapados se incluye baja energía, mala
concentración, insomnio, aumento de peso y reducción de la líbido.
de numerosos receptores de los neurotransmisores, sintetizando y metabolizando enzimas (reflejado

conceptualmente en la Figura 2-97).
Así, la desregulación de los sistemas neurotransmisores trimonoaminérgicos en circuitos que
provocan los diferentes síntomas de depresión causados por una fluctuación irregular de los niveles de
estrógeno podría llevar a deficiencias del neurotransmisor que desencadenen u episodio depresivo
mayor (Figura 2-105A), en línea con la hipótesis monoaminérgica en la depresión (Figura 1-42). De
manera similar, la desregulación de los sistemas de neurotransmisores en los centros termorregulado-
res del hipotálamo por una fluctuación irregular de los niveles de estrógeno podría llevar a deficiencias
del neurotransmisor que desencadenen síntomas vasomotores (Figura 2-106A). Por lo tanto, no
resulta sorprendente que puedan darse otros síntomas relacionados con la desregulación de neuro-
transmisores en el hipotálamo tanto en la perimenopausia como en la depresión (Figura 2-104), en
concreto insomnio, aumento de peso y reducción de la líbido (Figuras 1-47, 1-48, y 1-52).
¿Cómo se facilita la aparición de los síntomas vasomotores? Parece ser que los centros termorregu-
ladores del hipotálamo son las áreas de control homeostático para la integración de la temperatura
interna corporal y las señales de temperatura periférica con señales vasculares y neuroquímicas. Las
entradas noradrenérgicas y serotoninérgicas al hipotálamo son dos de las señales neuroquímicas claves.
Si el estrógeno causa una desregulación de los circuitos noradrenérgicos y serotoninérgicos por todo el
cerebro, parece normal que esto pueda conducir no solo a los diversos síntomas de depresión (Figura 2-
105A y Figuras 1-45 a 1-55) sino también a síntomas vasomotores y otros síntomas de perimenopausia y
menopausia (Figura 2-106A), con un solapamiento considerable entre ellos (Figura 2-104).
Los vínculos clínicos y neurobiológicos entre los síntomas vasomotores y la depresión hacen pre-
ver vínculos entre los tratamientos de estos dos estados también. Tradicionalmente, la terapia sustitu-
tiva estrogénica (ERT) ha sido el tratamiento aprobado para los síntomas vasomotores, ya que
supuestamente aliviaría las caóticas fluctuaciones o los niveles deficientes de estrógeno que causan los
síntomas en las mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas. Numerosos estudios sugieren que la
ERT también podría ser efectiva en el tratamiento de la depresión o que podría ser útil en la potencia-
ción de los antidepresivos en algunas mujeres durante la perimenopausia, aunque la ERT nunca ha
sido aprobada para este uso (Figura 2-103). Es más, últimamente, han surgido preocupaciones de

Niveles de estrógeno fluctuantes o bajos y humor depresivo:
¿Deficiencia del neurotransmisor trimonoaminérgico
en áreas límbicas?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
neurona NA
neurona 5HT
VMPFC neurona DA
amígdala
A humor depresivo
FIGURA 2-105A La interacción del estrógeno con las monoaminas podría llevar a un humor depresivo. La
fluctuación irregular de los niveles de estrógeno puede provocar desregulación de los sistemas neurotransmisores
trimonoaminérgicos en los circuitos que provocan los síntomas de depresión, como humor depresivo y contribuir así al
desarrollo de un episodio depresivo mayor.
peso sobre la seguridad a largo plazo de la ERT y muchas mujeres y sus médicos rechazan ahora el tra-
tamiento ERT.
Esto ha dado lugar a la necesidad de un nuevo tratamiento para los síntomas vasomotores y dado
el vínculo clínico y neurobiológico entre los síntomas vasomotores y los síntomas de depresión, parecía
lógico fijarse en los antidepresivos que tratan el sistema neurotransmisor trimonoaminérgico para
encontrar un tratamiento de los síntomas vasomotores. Estudios recientes han demostrado resultados
prometedores, aunque inconsistentes, con algunos ISRSs (Figura 2-106B) así como con el agonista
alfa 2 clonidina, e incluso el anticonvulsivante y tratamiento del dolor crónico, gabapentina. Sin
embargo, los resultados más prometedores hasta la fecha parecen darse con los IRSNs, y especial-
mente con desvenlafaxina. Quizás sea preciso tratar la regulación de temperatura hipotalámica pro-
funda tanto con noradrenalina como con serotonina para lograr una eficacia óptima en el tratamiento
de síntomas vasomotores (Figura 2-106C) más que tratar solo la regulación serotoninérgica de tem-
peratura con un ISRS (Figura 2-106B). Los estudios del tratamiento con desvenlafaxina de mujeres
con síntomas vasomotores (pero no depresión mayor) muestran que lograron una reducción del 50%
Tratamiento de mujeres deprimidas con niveles de estrógeno fluctuantes
o bajos: ¿basta con estimular la serotonina con un ISRS?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
ISRS
neurona NA
neurona 5HT
VMPFC neurona DA
amígdala
humor depresivo B
FIGURA 2-105B Tratamiento de mujeres deprimidas con niveles fluctuantes de estrógeno: ISRS. Los primeros
estudios aportan unos resultados inconsistentes respecto a la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRSs) para el humor depresivo en mujeres postmenopáusicas que no reciben terapia sustitutiva estrogénica.
Esto sugiere que la presencia de estrógeno podría estimular la eficacia de los ISRSs y que la ausencia de estrógeno podría
reducir la eficacia de ISRSs en algunas mujeres deprimidas.
de los sofocos en torno a una semana, llegando aproximadamente la mitad de las mujeres a alcanzar
una reducción del 75%.
La cuestión ahora es si los psicofarmacólogos deberían identificar y tratar los síntomas vasomo-
tores además de los síntomas de depresión tradicionales en las mujeres perimenopáusicas (Figura 2-
104). Dado que los tratamientos para estos dos estados se solapan, esto no debería resultar difícil.
Cuando persisten los síntomas vasomotores, además de resultar estresantes para la paciente, pueden
interponerse en el camino de la mujer perimenopáusica hacia una remisión completa de un episodio
depresivo mayor o postergar esa remisión a largo plazo. La remisión de los síntomas de depresión clá-
sicos cuando los síntomas vasomotores persisten probablemente sea una señal de que los niveles de
estrógeno fluctuantes estén afectando al cerebro, al menos en los centros de regulación hipotalámicos.
Sería necesaria una investigación más completa para determinar si el tratamiento de los síntomas
vasomotores en las mujeres con depresión (Figuras 2-105A y 2-106A) podría aportar una mayor pro-
babilidad de lograr y mantener la remisión de la depresión; por otro lado, también habría que estudiar
si el tratamiento de los síntomas vasomotores en las mujeres que no tienen depresión, pero sí tienen
riesgo de aparición o recurrencia de depresión, prevendría nuevos episodios. Entretanto, resulta razo-
nable que los psicofarmacólogos consideren adoptar esta estrategia de tratamiento no solo de los sín-

Tratamiento de mujeres deprimidas con niveles de estrógeno
fluctuantes o bajos:
¿Es necesario estimular la serotonina y la noradrenalina?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
IRNS
neurona NA
neurona 5HT
VMPFC neurona DA
amígdala
mejoría del humor C
FIGURA 2-105C Tratamiento de mujeres deprimidas con estrógeno fluctuante: IRSN. Los datos más recientes
sugieren que los inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs) podrían tener eficacia para tratar el
humor depresivo en mujeres postmenopáusicas, independientemente de si están tomando estrógeno. Es posible que se
requieran acciones sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico para tratar la depresión en algunas mujeres
cuando los niveles de estrógeno son bajos.
tomas de humor clásicos de la depresión (Figura 2-105A), sino también de los síntomas vasomotores
en mujeres perimenopáusicas (Figura 2-106A).
Depresión y su tratamiento durante la menopausia

La menopausia es la fase final de la transición de estrógeno en el ciclo vital de la mujer y se trata bien
de un estado de deficiencia relativa de estrógeno o bien, en un número cada vez más escaso de mujeres,
un estado asociado a la terapia sustitutiva estrogénica (ERT). A pesar de la ausencia de fluctuaciones
caóticas de estrógeno, muchas mujeres continúan experimentando síntomas vasomotores tras la apa-
rición de la menopausia. Ello podría deberse a la pérdida de expresión de un número suficiente de
transportadores de glucosa cerebral debido a bajas concentraciones de estrógeno. Teóricamente, esto
podría causar un transporte de glucosa ineficiente al SNC, que sería detectado en los centros hipotalá-
micos que a su vez reaccionarían desencadenando una alarma noradrenérgica, con respuesta vasomo-
tora, aumento de flujo sanguíneo al cerebro y un incremento compensatorio de transporte de glucosa
al cerebro. La situación empeoraría potencialmente en el extenso grupo de mujeres menopáusicas con
diabetes y prediabetes. Supuestamente, el tratamiento con IRSN podría reducir un hipotálamo sobre
reactivo y así minimizar los consiguientes síntomas vasomotores.
Niveles de estrógeno fluctuantes o bajos y síntomas vasomotores:
¿Deficiencia del neurotransmisor trimonoaminérgico en el hipotálamo?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
hipotálamo
síntomas
vasomotores A
(FIGURA 2-106A La interacción del estrógeno con las monoaminas puede llevar a síntomas vasomotores. La
fluctuación irregular de los niveles de estrógeno puede provocar una desregulación de las proyecciones del
neurotransmisor trimonoaminérgico al hipotálamo y así dar lugar a síntomas vasomotores.
¿Qué podemos decir del tratamiento de la depresión en las mujeres postmenopáusicas (Figuras
2-103, 2-104, 2-105B y 2-105C)? Aunque la depresión tiene menor riesgo tras la menopausia que
durante la perimenopausia y todos los antidepresivos son potencialmente útiles, hay algunas conside-
raciones especiales a la hora de tratar a las mujeres con depresión tras la menopausia. Un aspecto a des-
tacar es la observación de que los ISRSs parecen funcionar mejor en las mujeres cuando hay presencia
de estrógeno que en ausencia de esta sustancia (Figura 2-105B). Así, los ISRSs podrían tener una efi-
cacia más fiable en las mujeres premenopáusicas (con niveles de ciclo estrogénico normal) y en muje-
res postmenopáusicas que reciben ERT, que en las mujeres postmenopáusicas que no reciben ERT.
Por el contrario, los IRSNs parecen demostrar una eficacia consistente tanto en mujeres pre como post
menopáusicas independientemente de si reciben ERT o no (Figura 2-105C). Es más, parece que
existe una ventaja relativa de los IRSNs sobre los ISRSs para el tratamiento de la depresión en mujeres
que han superado los cincuenta años, especialmente aquellas mujeres que no están recibiendo ERT.
Así, el tratamiento de la depresión en mujeres postmenopáusicas debería tomar en cuenta si existen
síntomas vasomotores y si se está empleando ERT, antes de decidir sobre la prescripción de un ISRS
(Figura 2-105B) o un IRSN (Figura 2-105C).

Tratamiento de síntomas vasomotores en las mujeres con niveles de estrógeno
fluctuantes o bajos: ¿Es suficiente estimular la serotonina con un ISRS?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
hipotálamo
ISRS
síntomas
vasomotores B
FIGURA 2-106B Tratamiento de síntomas vasomotores: ISRS. Los primeros estudios aportan unos resultados
inconsistentes en cuanto a la capacidad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) para mejorar
los síntomas vasomotores.
L-metilfolato (6-(S)-5-metil-tetrahidrofolato, o MTHF) como modulador de la trimonoamina (TMM)

El MTHF, derivado del folato (Figura 2-107), es un importante regulador de un cofactor crítico para la
síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico, concretamente tetrahidrobiopterina o BH4 (Figura 2-
108A). Dado que el BH4 es un cofactor enzimático crítico, existen varios mecanismos que producen su
formación, dos de los cuales están íntimamente ligados al metabolismo del MTHF (Figura 2-108).
Las enzimas sintéticas trimonoaminérgicas que necesitan el BH4 como cofactor son la triptó-
fano hidroxilasa, la enzima que limita la tasa de síntesis de la serotonina, y la tirosina hidroxilasa, la
enzima que limita la tasa de síntesis de la dopamina y noradrenalina (Figura 2-109). El MTHF se
considera por lo tanto un TMM (modulador trimonoaminérgico) debido a su función como regula-
dor indirecto de la síntesis del trineurotransmisor y concentraciones de la monoamina.
Numerosos estudios sugieren ahora que los bajos niveles plasmáticos, un bajo recuento de glóbulos
rojos, y/o bajos niveles de folato o MTHF en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (Figura 2-107) podrían
estar asociados con la depresión en algunos pacientes (Figura 2-110). Dado que el MTHF regula indirec-
tamente los niveles de monoamina (Figuras 2-108 y 2-109), unos bajos niveles de MTHF en el SNC
podrían dar lugar a una actividad reducida de enzimas de síntesis del neurotransmisor trimonoaminér-
gico, provocando deficiencia monoaminérgica (Figura 2-110A), en línea con la hipótesis de la monoa-
mina en la depresión (Figura 1-42).
Tratamiento de síntomas vasomotores en las mujeres con niveles de
estrógeno fluctuantes o bajos: ¿Es necesario estimular la serotonina
sobreactivación
y noradrenalina con un IRSN?
hipoactivación
normal
línea basal
hipotálamo
IRSN
síntomas
vasomotores C
FIGURA 2-106C Tratamiento de síntomas vasomotores: IRSN. Los datos más recientes sugieren que los inhibidores
de la recaptación de serotonina - noradrenalina (IRSNs), especialmente la desvenlafaxina, podrían tener eficacia sobre los
síntomas vasomotores. Es posible que sean necesarias acciones tanto sobre el sistema serotoninérgico como sobre el
noradrenérgico para mejorar estos síntomas.
El mayor riesgo de niveles bajos de MTHF en el SNC serían aquellas pacientes con una variante
genética común de una enzima que reduce su capacidad de convertir el folato en MTHF (concreta-
mente, la variante C677T de la enzima metileno THF-R, o metileno tetrahidrofolato reductasa, que
convierte el ácido fólico en MTHF) (véase Figuras 2-107 y 2-108). Esta variante genética podría estar
presente más frecuentemente en pacientes deprimidos que en sujetos que no lo están.
Varios estudios han demostrado que la administración de folato, MTHF, u otro derivado del
folato conocido como ácido folínico (Leucovorin) podría estimular la eficacia terapéutica de los anti-
depresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor que no responden adecuadamente a su antide-
presivo y que podrían tener o no tener una deficiencia medible de folato. La investigación actual
apunta específicamente a que el MTHF podría estar indicado en pacientes deprimidos con bajos
niveles en plasma, glóbulos rojos y/o bajos niveles de folato en el LCR y que no han respondido ade-
cuadamente a los antidepresivos (Figura 2-110B). Teóricamente, los pacientes con respuestas inade-
cuadas a un antidepresivo potenciador de la monoamina podrían beneficiarse del tratamiento con
MTHF, que eleva sus niveles BH4 (Figura 2-108), llevando a un refuerzo de la síntesis del neuro-
transmisor trimonoaminérgico (Figuras 2-109 y 2-110B).

Formación de L-metilfolato (MTHF) a partir de ácido fólico (F)
ácido fólico (sintético)

DHFR
CH3
(dihidrofolato reductasa)
H H
MTHF
DHF
metionina sintetasa
H H
H H
dihidrofolato (dietético)
MTHFR
DHFR (metileno
tetrahidrofolato
CH2 reductasa)
H H SHMT H H
(serina hidroxi
metil transferasa)
THF
THF metileno
H H H H
tetrahidrofolato
FIGURA 2-107 L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF). El MTHF es un modulador de la trimonoamina sintetizado de forma

natural a partir del folato de la vitamina para su uso en el sistema nervioso central. El ácido fólico (sintético) es
transformado en dihidrofolato (DHF) por la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) y el DHF, a su vez, es transformado en
tetrahidrofolato (THF), de nuevo por DHFR. La serina hidroxil metil transferasa (SHMT) entonces convierte el THF en
metileno THF. Finalmente, el metileno THF es transformado por el metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) en MTHF.
¿Por qué emplear el MTHF antes que el ácido fólico en la depresión?

El folato es una de las trece vitaminas esenciales. El dihidrofolato, una combinación de poliglutamatos
(es decir, numerosas moléculas de ácido glutámico) es la forma de folato obtenida a partir de la ingesta
por la dieta de verdura, levadura, hígado, riñón y yema de huevo. El ácido fólico es la forma sintética de
folato contenida en los complementos vitamínicos que se obtienen sin receta (normalmente combina-
dos con otras vitaminas y nutrientes y presente en bajas dosis). El ácido fólico también es la forma sin-
tética de folato contenida en las prescripciones escritas por los profesionales autorizados en dosis más
elevadas para uso médico.
El dihidrofolato y el ácido fólico son transformados en moléculas de monoglutamato por la
enzima alfa-L-glutamil transferasa en la pared intestinal al ser absorbidos. Una vez a absorbidas, las
entidades de monoglutamato son transformadas en MTHF, la única forma de folato que pasa al cere-
bro y es utilizada por las neuronas trimonoaminérgicas para facilitar la síntesis del neurotransmisor
(Figura 2-107). Normalmente, la ingesta de folato bien a partir de dihidrofolato en la dieta o de ácido
fólico en complementos sintéticos producirá una aportación adecuada de niveles de MTHF al cere-
bro, especialmente en aquellos sujetos con la variante más eficiente de la enzima metileno THF
reductasa y aquellos que no tienen depresión.
Sin embargo, es más probable alcanzar niveles sólidos de MTHF en el cerebro que podrían ser
necesarios para optimizar las posibilidades de la estimulación de la síntesis del neurotransmisor tri-
monoaminérgico (Figuras 2-108, 2-109 y 2-110B) tras la administración de MTHF que de ácido
El L-metilfolato (MTHF) regula la producción de BH4
CH3 CH2
H H H H
MTHF metileno
THF
H H H H
MTHFR
BH
qBH
Cuatro mecanismos de producción de BH4
CH3
qBH H H BH
MTHF
H H
NADP +
NADH
MTHFR
DHPR 2 3 3
CH 2
síntesis de H H NADPH
neurotransmisor NAD +
metileno
THF
BH H
NADPH
H
NADPH
H H
4 THF
DHF DHFR H H
H H 4
1
1 Síntesis de novo
GTP
2 DHPR (dihidropteridina reductasa)
3 MTHFR (metileno tetrahidrofolato reductasa)
B 4 DHFR (dihidrofolato reductasa)
FIGURA 2-108A y B El L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF) regula la producción de tetrahidrobiopterina (BH4).

El BH4 es un cofactor enzimático crítico para la síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico. Existen varios
mecanismos que llevan a su producción (B), de los que el más importante sería la acción del MTHF para crear BH4 (A).
fólico. Así el MTHF podría tener ventajas significativas sobre el ácido fólico como TMM para
pacientes deprimidos que no responden adecuadamente al tratamiento antidepresivo, que podrían
tener o no deficiencia de folato, que podrían tener o no tener la forma ineficiente de la MTHF enzima
de síntesis del metileno THF reductasa, y que podrían estar o no estar recibiendo distintos anticomi-
ciales estabilizadores del humor que interfirieran con la absorción del ácido fólico.

Cofactor BH4 para la síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico
BH
BH BH DA NA
tirosina
tirosina tirosina
BH
BH BH 5HT
triptófano
triptófano triptófano
FIGURA 2-109 Tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor para la síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico.
L BH4 es un cofactor enzimático critico para la tirosina hidroxilasa, la enzima que limita los niveles de síntesis de dopamina
y noradrenalina y triptófano hidroxilasa, la enzima que limita los niveles para la serotonina. Dado que el
L-5-metiltetrahidrofolato (MTHF) regula la producción de BH4, éste juega un papel indirecto en la regulación de la síntesis
de trimonoamina y sus concentraciones. Así, el MTHF se considera como un modulador trimonoaminérgico.
Concretamente, se necesitan hasta 7 mg de ácido fólico oral para generar los mismos niveles en
plasma de MTHF que si se administrara 1 mg del propio MTHF oral. ¿Cuánto ácido fólico viene a ser
esto? La cantidad diaria recomendada de ácido fólico a partir de la ingesta de alimentos o de complemen-
tos dietéticos es de 0.4 mg (0.8 mg para las mujeres embarazadas); los complementos multivitamínicos sin
receta aportan típicamente entre 0.25 y 1 mg de ácido fólico; la concentración normal en la prescripción de
ácido fólico es de 1 mg de ácido fólico puro; la prescripción de ácido fólico a altas dosis en el tratamiento de
mujeres embarazadas para reducir el riesgo de defectos del tubo neural se sitúa entre 4 y 5 mg de ácido
fólico. En comparación, la dosis más pequeña de MTHF estudiada en depresión para aumentar el trata-
miento antidepresivo es 7.5 mg, prácticamente el equivalente a 52 mg de ácido fólico. Aunque las altas
dosis de ácido fólico se pueden administrar por vía oral, los precursores de MTHF podrían competir con
el MTHF por la entrada en el cerebro uniéndose a los receptores de transporte de folato y limitando así la
cantidad de MTHF que puede entrar en el cerebro (Figura 2-110B). De esta forma, las altas dosis del pro-
pio MTHF tienen mayor probabilidad de aportar sustancialmente más proporción de MTHF activo al
cerebro que las altas dosis de ácido fólico. La dosis exacta de MTHF para tratar la depresión no está total-
mente determinada, pero dado que el MTHF funciona indirectamente para estimular la síntesis monoa-
minérgica, probablemente sean necesarias altas dosis para optimizar esta acción.
El propio MTHF está disponible por prescripción en Estados Unidos como “alimento médico”,
también denominado L-metilfolato (Deplin) y no como complemento dietético o vitamina sin receta.
Según la FDA, un alimento médico es diferente tanto de un fármaco como de un alimento, y se define
como un alimento formulado para ser consumido por vía oral “bajo la supervisión de un médico y des-
tinado a la gestión dietética específica de una enfermedad o estado para el que se establecen exigencias
nutricionales particulares, a partir de principios científicos reconocidos, mediante evaluación médica”.
Los alimentos médicos son necesarios cuando la gestión dietética no puede cubrir las exigencias de un
nutriente específico. El tratamiento con MTHF parece seguro, en principio con pocos, si es que
Deficiencia del neurotransmisor trimonoaminérgico posiblemente
asociada a la deficiencia de deficiencia de folato
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
FIGURA 2-110A Deficiencia de folato y monoaminas. Dado que el L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF) regula
indirectamente la síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico, la deficiencia de folato, del que se deriva, puede dar
lugar a niveles reducidos de monoamina y por lo tanto a síntomas de depresión. De hecho, hay estudios que demuestran
que los niveles bajos de folato o MTHF podrían estar relacionados con la depresión en algunos pacientes.
alguno, efectos secundarios y es generalmente menos caro que el aumento con un segundo antidepre-
sivo. Es necesaria una investigación más profunda para determinar la prioridad exacta que se debería
otorgar a este planteamiento en los algoritmos de tratamiento de la depresión mayor.
S-adenosil-metionina (SAMe), MTHF y metilación

El MTHF podría tener acciones adicionales sobre el metabolismo del neurotransmisor monoaminér-
gico por medio de otro mecanismo – concretamente, es bien conocida la capacidad de regular las reac-
ciones de metilación (Figura 2-111). Otro agente posiblemente útil para aumentar los antidepresivos
en pacientes con respuestas inadecuadas es la S-adenosil-metionina (SAMe), que comparte con el
MTHF la capacidad de regular la metilación (Figura 2-111). Tanto el MTHF como la SAMe
podrían por tanto afectar a la regulación de distintos componentes críticos de la actividad del neuro-
transmisor monoaminérgico no solo mediante modulación indirecta de la síntesis del neurotransmi-
sor fomentando la síntesis del cofactor enzimático BH4 sino también modulando enzimas catabóli-
cas, transportadores monoaminérgicos y receptores de los neurotransmisores mediante metilación y
sus consiguientes efectos (Figura 2-111). Estos complejos mecanismos se encuentran sometidos a una
activa investigación para determinar cómo los productos naturales y supuestos TMMs MTHF y
SAMe podrían contribuir al tratamiento de la depresión.

Inversión de la deficiencia de síntesis trimonoaminérgica por
el L-metilfolato (MTHF): Posible potenciación de las acciones
de los antidepresivos CH 3
H H
MTHF
barrera F
hemato-encefálica H H
bloqueado
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
FIGURA 2-110B L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF) y antidepresivos. La administración de MTHF, folato, o ácido

folínico en conjunción con un antidepresivo podría potenciar los efectos terapéuticos de una monoterapia antidepresiva.
Las altas dosis de MTHF oral podrían ser la solución más eficaz para la potenciación de la producción de BH4 en el central
sistema nervioso y así reforzar los niveles cerebrales del neurotransmisor trimonoaminérgico.
Hormonas tiroideas
La hormonas tiroideas son otro ejemplo de hormonas que se unen a los ligandos de los receptores
nucleares para formar un factor de trascripción activado por ligando nuclear. Las anormalidades en los
niveles de la hormona tiroidea han sido asociadas tradicionalmente con la depresión (Figura 2-112A)
y se han empleado durante mucho tiempo diversas formas y dosis de hormonas tiroideas como agen-
tes potenciadores de los antidepresivos, tanto para potenciar su eficacia en pacientes con respuesta
inadecuada o para acelerar la aparición de su acción (Figura 2-112B). Las hormonas tiroideas tienen
complejas acciones celulares, incluyendo acciones que podrían potenciar los neurotransmisores trimo-
noaminérgicos como consecuencias posteriores de las capacidades reconocidas de la tiroides para
regular la organización, arborización y formación de sinapsis neuronales (Figura 2-112B). Por eso
sería conveniente clasificar las hormonas tiroideas como otra forma de modulador trimonoaminér-
gico para explicar su capacidad de reforzar la acción antidepresiva en algunos pacientes.
Acciones de modulador de trimonoamina (TMM) del L-metilfolato (MTHF)
y la S-adenosil-metionina (SAMe):
Metilación y síntesis del neurotransmisor
SAMe
SAH metilación
homocisteína metionina
CH 3
H H
MTHF
NADP + H H
qBH2
síntesis de metionina
MTHFR neurotransmisor sintetasa
BH4
NADPH
CH 2
H H
metileno
THF
BH2 BH4
H H H H
THF
DHFR DHF
H H
H H
NAD+ NADH
FIGURA 2-111 Modulación trimonoaminérgica (TMM) del L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF) y la

S-adenosilmetionina (SAMe). El MTHF regula las reacciones de metilación, al igual que la SAMe, otro agente que ha sido
empleado para potenciar los antidepresivos. La regulación de la metilación puede afectar a la modulación de enzimas
catabólicas, transportadores y receptores monoaminérgicos y así se obtiene otro medio para regular la actividad de la
monoamina.
Litio
El mecanismo de acción del litio aún se encuentra en fase de discusión y no está firmemente esta-
blecido. Las acciones del litio en otros puntos de la cascada de transducción de señal para los neu-
rotransmisores se explican en el Capítulo 3, que trata los estabilizadores del humor. Además de
estas acciones, el litio puede estimular las acciones de la monoamina, tal vez mediante una de estas
acciones o mediante otros mecanismos que aún no se comprenden bien (Figura 2-113). Sí parece
claro que, además de las acciones de estabilización del humor, el litio puede ser efectivo como
agente potenciador de muchos antidepresivos en pacientes con episodios depresivos mayores con
respuesta inadecuada a los antidepresivos, aunque quizás no como monoterapia para estos pacien-
tes. El litio como monoterapia de estabilización del humor, especialmente para la manía, se trata

Niveles de tiroides deficientes y humor depresivo:
¿Deficiencia del neurotransmisor trimonoaminérgico en áreas límbicas?
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
neurona DA
neurona 5HT
VMPFC neurona DA
amígdala
humor depresivo A
FIGURA 2-112A Niveles tiroideos y humor depresivo. Los niveles anormales de tiroides ha sido asociados a la
depresión. Esto se debe a que las hormonas tiroideas participan en la organización neuronal, arborización y formación de
sinapsis, lo que a su vez puede afectar a los niveles de neurotransmisores trimonoaminérgicos. La deficiencia en los
niveles tiroideos podría estar asociada con la deficiencia de monoaminas en las regiones límbicas y provocar así humor
depresivo.
en el Capítulo 3, sobre estabilizadores del humor. Las acciones del litio sobre los antidepresivos
pueden considerarse como una forma de modulación trimonoaminérgica y el litio debería ser
parte del armamentarium terapéutico para la depresión unipolar en pacientes con respuestas inade-
cuadas a un tratamiento previo con antidepresivos (Figura 2-113).
Estimulación cerebral: creación de la “tormenta perfecta” en circuitos cerebrales

de pacientes deprimidos
La terapia electroconvulsiva (TEC) es la forma terapéutica clásica de estimulación cerebral en la
depresión. La TEC resulta un tratamiento muy efectivo para la depresión y cuyo mecanismo de acción
sigue siendo un misterio. La falta de respuesta a los diversos antidepresivos, de manera individual o en
combinación, es un factor clave para considerar la TEC, aunque también se puede emplear en circuns-
tancias de alto riesgo, urgentes e incapacitantes por su gravedad como las depresiones psicóticas, suici-
das o posparto. La TEC es el único agente terapéutico para el tratamiento de depresión que tiene un
resultado rápido; sus acciones terapéuticas pueden empezar incluso después de un único tratamiento y
típicamente, al cabo de unos pocos días. El mecanismo es desconocido, aunque se cree que está rela-
cionado con una probable movilización de neurotransmisores causada por el ataque; así, la TEC
Inversión de la deficiencia del neurotransmisor
trimonoaminérgico con la hormona tiroidea
T3/T4
barrera
sobreactivación hemato encefálica
hipoactivación
normal
línea basal
VMPFC
amígdala
mejoría del humor B
FIGURA 2-112B La hormona tiroidea como agente potenciador. La administración de la hormona tiroidea (T3/T4)
en pacientes con deficiencia tiroidea podría potenciar los niveles de monoamina y así contribuir a la mejoría del humor en
pacientes con depresión.
podría ser considerada como un tipo de modulador trimonoaminérgico. En animales de experimenta-

ción, la TEC regula a la baja los receptores beta 1 (análogos a los antidepresivos) pero regula al alza los
receptores 5HT2A (el opuesto a los antidepresivos). La pérdida de memoria y el estigma social son los
principales problemas asociados con la TEC, que limitan su uso. También pueden darse tremendas
diferencias regionales entre los distintos países del mundo en cuanto a la frecuencia de uso y las técni-
cas de la TEC. Por ejemplo, la TEC se suele emplear más habitualmente en Europa y Reino Unido y
en la Costa Este de Estados Unidos; sin embargo, su empleo es menos común en la Costa Oeste.
Si se pudiera desentrañar el mecanismo de acción terapéutico de la TEC, se podría llegar a nue-
vos tratamientos antidepresivos capaces de aportar una rápida aparición de los efectos antidepresivos
o con un valor especial para pacientes refractarios. En los últimos tiempos, han surgido por lo menos
tres nuevas y prometedoras formas de estimulación cerebral terapéutica que solo mencionaremos bre-
vemente aquí, ya que no entran en el objetivo de este capítulo, centrado en los tratamientos psicofar-
macológicos. Sin embargo, estas tres nuevas formas de tratamientos de estimulación cerebral terapéu-
tica se recogen aquí como “moduladores trimonoaminérgicos” potenciales, y sus hipotéticos
mecanismos de acción se muestran en las Figuras 2-114 a 2-116.

Litio: potenciador trimonoaminérgico
litio
barrera
hemato encefálica
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
VMPFC
amígdala
mejoría del humor
FIGURA 2-113 Litio en la depresión. Aunque el mecanismo de acción del litio no está del todo claro, parece que
potencia las acciones de las monoaminas, lo que podría convertirlo en un eficaz agente potenciador en el tratamiento de la
depresión.
La estimulación del nervio vago, o VNS, es un tratamiento para la depresión aprobado en Esta-
dos Unidos y en algunos otros países; aporta un tren continuo de impulsos eléctricos mediante un dis-
positivo parecido a un marcapasos que se implanta quirúrgicamente en la parte izquierda de la pared
torácica junto con un terminal alrededor del nervio vago en la parte izquierda del cuello. El generador
de impulsos implantado se programa entonces con un dispositivo telemétrico mediante un ordenador
para que envíe impulsos al nervio vago, normalmente durante treinta segundos cada cinco minutos,
veinticuatro horas al día. Entre los parámetros ajustables está el ancho de impulso, la frecuencia de
señal, la corriente de salida, el tiempo de “encendido” y “apagado” de la señal. El tratamiento requiere
por tanto implantación quirúrgica, normalmente con anestesia general. La vida de la batería del gene-
rador de impulsos implantado oscila entre tres y diez años.
El nervio vago tiene conexiones anatómicas directas e indirectas con el sistema neurotransmisor
trimonoaminérgico en el tallo cerebral, especialmente el locus coeruleus noradrenérgico y el rafe mesen-
cefálico serotoninérgico (Figura 2-114). Es posible que la excitación trans-sináptica de los centros
neurotransmisores procedente del input recibido por medio del nervio vago sea capaz de potenciar la
producción de neurotransmisores desde estos centros neurotransmisores monoaminérgicos y por lo
tanto potenciar la acción terapéutica de fármacos en pacientes deprimidos con respuesta insuficiente a
¿Estimulación del nervio vago como método
potenciador trimonoaminérgico?
nervio
vago
cuello
VNS cardíaca
intestino
FIGURA 2-114 Estimulación del nervio vago. El nervio vago tiene conexiones con centros neurotransmisores del tallo
cerebral, en particular del rafe mesencefálico (serotonina) y locus coeruleus (noradrenalina) y así puede modular la
actividad monoaminérgica. La estimulación del nervio vago es un tratamiento por el que se implanta un dispositivo similar a
un marcapasos en la pared torácica con un cable alrededor del nervio vago en el cuello. Este dispositivo envía impulsos al
nervio vago, estimulándolo así para potenciar la neurotransmisión monoaminérgica.

Estimulación magnética transcraneal (EMT):
¿Un método potenciador trimonoaminérgico?
DLPFC
VMPFC
sobreactivación
hipoactivación amígdala
normal
línea basal
FIGURA 2-115 Estimulación magnética transcraneal. La estimulación magnética transcraneal es un tratamiento por
el que una rápida corriente alterna pasa a través de una pequeña bobina colocada sobre el cráneo. Esto genera un campo
magnético que induce una corriente eléctrica en las áreas del cerebro subyacentes (córtex prefrontal dorsolateral, o
DLPFC). Las neuronas afectadas entonces envían señales a otras áreas del cerebro. Supuestamente, la estimulación de
las regiones cerebrales en las que existe una deficiencia de monoaminas daría lugar a una potenciación de la actividad
monoaminérgica, aliviando así los síntomas depresivos.
los antidepresivos (Figura 2-114). Así, la estimulación del nervio vago podría ser una forma única de
modulador trimonoaminérgico (TMM). La aparición de la acción antidepresiva mediante VNS
generalmente se retrasa varias semanas y el mayor efecto secundario podría ser una ronquera derivada
de la expansión de la estimulación eléctrica por el cuello hasta las cuerdas vocales.
La estimulación magnética transcraneal, o EMT, es otro nuevo tratamiento de estimulación
cerebral para la depresión que se encuentra en las últimas fases de los ensayos clínicos en varios países;
emplea una rápida corriente alterna que pasa por una pequeña bobina colocada sobre el cráneo. La
EMT genera una campo magnético que induce una corriente eléctrica en las áreas subyacentes del
cerebro. Esta corriente eléctrica despolariza las neuronas corticales afectadas, provocando así impulsos
nerviosos que se extienden hacia las áreas subyacentes del cerebro (Figura 2-115). Durante el trata-
miento, el paciente está despierto y cómodamente reclinado en un sillón mientras se le ajusta la bobina
magnética contra el cráneo. Los efectos secundarios son escasos, a parte de un posible dolor de cabeza.
El aparato de la EMT se coloca de tal modo que provoque un impulso eléctrico sobre el córtex
prefrontal dorsolateral (Figura 2-115). En principio, la estimulación diaria de este área del cerebro
Estimulación cerebral profunda (DBS):
¿Un método potenciador trimonoaminérgico?
electrodo
DLPFC
VMPFC
OFC
sobreactivación
hipoactivación amígdala
normal
línea basal
FIGURA 2-116 Estimulación cerebral profunda. La estimulación cerebral profunda emplea un generador de impulsos
alimentado con batería que se implanta en la pared torácica. Desde ahí se disponen uno o dos cables directamente hasta
el cerebro. El dispositivo envía entonces breves impulsos repetidos al cerebro, lo que podría dar lugar a una estimulación
de la actividad monoaminérgica y aliviar así los síntomas depresivos.
durante una hora, varias semanas, da lugar a la activación de diversos circuitos cerebrales y de esta
manera a un efecto antidepresivo. Si este procedimiento logra activar un circuito cerebral empezando
en el córtex prefrontal dorsolateral y conectando con otras áreas del cerebro, como el córtex prefrontal
ventromedial y amígdala, con conexiones con los centros del tallo cerebral del sistema neurotransmi-
sor trimonoaminérgico, el resultado neto podría ser la modulación trimonoaminérgica, especialmente
para pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento con antidepresivos (Figura 2-115).
Finalmente, existe un tratamiento de carácter todavía altamente experimental para las formas más
graves de depresión conocido como estimulación cerebral profunda (Figura 2-116). La estimulación cere-
bral profunda de las neuronas en algunas áreas del cerebro ha demostrado su efectividad para el trata-
miento de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson y ahora está en estudio para la
depresión resistente al tratamiento. El dispositivo de estimulación consiste en un generador de impulsos
alimentado con una batería, que se implanta en la pared torácica, como un marcapasos o como un disposi-
tivo VNS. Se disponen uno o dos cables bajo el cráneo y hasta el cerebro, guiados mediante neuroimagen y
con registro de estimulación cerebral durante el procedimiento de implantación para facilitar la situación
exacta del cable en el área del cerebro a tratar. El extremo de cada cable está compuesto por varias áreas de
contacto que normalmente se extienden secuencialmente para cubrir partes adicionales de la zona anató-

mica objetivo. El generador envía impulsos de corriente breves y repetidos, que son ajustados según la
impedancia de cada tejido individual. Los efectos secundarios más comunes proceden del propio procedi-
miento. Existe una discusión sobre el lugar donde colocar los electrodos de estimulación para el trata-
miento de la depresión y sobre cómo funcionaría la estimulación para tratar la depresión en pacientes con
respuesta inadecuada a los antidepresivos. Actualmente, una de las zonas más corrientemente aceptadas
para la colocación de los electrodos es el área subgenual del córtex cingulado anterior, parte del córtex pre-
frontal ventromedial (Figura 2-116). Este área del cerebro tiene importantes conexiones a otras áreas del
córtex prefrontal, incluyendo otras áreas del córtex prefrontal ventromedial, córtex orbitofrontal y córtex
prefrontal dorsolateral, así como la amígdala (Figura 2-116). Se puede suponer que la estimulación eléc-
trica de este área del cerebro de lugar a la activación de circuitos que reconducen a los centros monoaminér-
gicos del tallo cerebral, actuando por tanto como moduladores trimonoaminérgicos en estos pacientes.
Algunos de los informes de esta estrategia de tratamiento resultan bastante alentadores.
Psicoterapia
En los últimos años, la investigación de psicoterapia moderna ha empezado a normalizar y someter a
pruebas concretas determinadas estrategias psicoterapéuticas para el tratamiento de manera análoga a
la forma en que los antidepresivos son sometidos a los ensayos clínicos. Así, los tratamientos psicote-
rapéuticos están siendo actualmente probados mediante una administración acorde con protocolos
estándar a cargo de terapeutas que reciben una formación también normalizada y que emplean
manuales normalizados, así como “dosis” estándar durante periodos prefijados. Estos usos de las psi-
coterapias están siendo comparados en ensayos clínicos con placebo o antidepresivos. Los resultados
demuestran que una terapia breve interpersonal (TIP) y una terapia cognitivo conductual (TCC) para
el tratamiento de la depresión podrían ser tan efectivas como los antidepresivos en ciertos pacientes.
La prueba de la eficacia de determinadas psicoterapias está empezando por lo tanto a evolucionar.
La investigación no está sino empezando a mostrar cómo combinar la psicoterapia con los fármacos.
Aunque algunos de los primeros estudios no apuntaron ningún beneficio adicional de los antidepresivos
tricíclicos con la terapia interpersonal, estudios más recientes están demostrando que podría existir un
beneficio adicional de la psicoterapia sumada a los antidepresivos. Existe un estudio de nortriptilina que
sugiere un beneficio de la psicoterapia interpersonal, particularmente cuando se consideran resultados a
largo plazo. Otro estudio reciente de nefazodona sugiere que ésta es particularmente efectiva cuando se
combina con psicoterapia cognitivo conductual en pacientes con depresión crónica. En este estudio, la psi-
coterapia fue un elemento especialmente importante en el tratamiento de pacientes con depresión crónica
que tenían una historia de trauma infantil. Se desconoce si la suma de la psicoterapia en pacientes que res-
ponden a los antidepresivos y que no llegan a la remisión plena podría conducir a una remisión y recupera-
ción total, pero se trata de una atractiva posibilidad de carácter intuitivo y la utilidad de este planteamiento
para pacientes seleccionados presenta evidencia empírica para los profesionales de la medicina.
La psicoterapia es probablemente una forma de aprendizaje que podría contrarrestar el procesa-
miento ineficiente de información en distintos circuitos cerebrales, de una forma no distinta a la de las
acciones atribuidas a los distintos antidepresivos que se tratan en este capítulo. Así, las propias formas
efectivas de psicoterapia podrían ser una forma de modulador trimonoaminérgico.
Antidepresivos en la práctica clínica

¿Cómo se elige un antidepresivo?
Con tantas opciones de tratamiento, surgen muchas preguntas no solo sobre cómo elegir un agente de
primera línea sino también sobre qué hacer cuando el tratamiento de primera línea no logra la remisión.
La Figura 2-117 presenta diversas opciones de tratamiento organizadas en la “farmacia de la depresión”.
terapia TEC IPT VNS
cognitiva
auxiliar
modafinil SDA DPA MTHF

5HT1A
hipnótico litio BZ UP UP CH3 T3/T4 estimulante
H H
potenciación
H H
antagonista ADT ASIR
alfa 2 IRN IMAO
monoterapias
de segunda línea
IRND SDA lamotrigina
ISRS IRSN BP BP
monoterapias
de primera línea
farmacia
de la depresión
FIGURA 2-117 Farmacia de la depresión. Los tratamientos de primera línea para depresión unipolar incluyen los
inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y
dopamina (IRNDs) y los inhibidores de la recaptación de serotonina - noradrenalina (IRSNs), mientras que los tratamientos
de primera línea para depresión bipolar incluyen los antagonistas de serotonina - dopamina (SDAs) y lamotrigina. Las
Monoterapias de segunda línea incluyen los antagonistas alfa 2, inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
(IRNs), los antidepresivos tricíclicos (ADTs), los antagonistas de la serotonina 2A / inhibidores de la recaptación de
serotonina (ASIRs) e inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs). De utilidad potencial son los agentes potenciadores
como los hipnóticos, los agonistas de la serotonina 1A (5HT1A), el litio, las benzodiacepinas, el modafinil, SDAs, los
agonistas parciales de la dopamina (DPAs), el L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF), la hormona tiroidea (T3/T4) y los
estimulantes. Y entre los tratamientos auxiliares de las medicaciones podríamos enumerar la terapia cognitiva, la terapia
electroconvulsiva (TEC), la terapia interpersonal (IPT) y la estimulación del nervio vago (VNS).
Las elecciones de los tratamientos de primera línea para la depresión unipolar generalmente incluyen un
ISRS, IRSN, o IRND para la depresión unipolar y lamotrigina o un antipsicótico atípico para la depre-
sión bipolar. El tratamiento de la depresión bipolar se trata con mayor profundidad en el Capítulo 3,
sobre los estabilizadores del humor. Aquí nos centramos en la depresión unipolar.
Generalmente, debido al peso de unos mayores efectos secundarios, los tratamientos relegados a las
opciones de segunda línea incluirían a muchos de los antidepresivos más antiguos, como el antagonista alfa
2 mirtazapina, el ASIR trazodona, los inhibidores MAO y los ADTs (Figura 2-117). Los IRNs selectivos
como la reboxetina y el uso off-label (uso distinto a las indicaciones) de la indatomoxetina podrían ser con-
sideradas aquí también. Los agentes generalmente empleados para la potenciación de un antidepresivo de
primera o de segunda línea y no como monoterapia también aparecen recogidos en la Figura 2-117 e
incluyen multitud de opciones. Finalmente, los antidepresivos pueden ser potenciados con tratamientos
auxiliares que no implican fármacos, incluyendo psicoterapia (como terapia cognitivo conductual o terapia
interpersonal) y las actualmente disponibles terapias de electroestimulación (es decir, TEC y VNS).

Algoritmo basado en la evidencia para antidepresivos
SSRI #1
opción 2 no importa
ISRS # IRND IRSN +IRND +5HT1A
opciones de cambio opciones de potenciación
2 antag ADT +Li +THY
IMAO IRSN +
antagonista alfa 2
FIGURA 2-118 Algoritmo basado en la evidencia para antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRSs) generalmente son considerados como el tratamiento de primera línea para la depresión. Los
pacientes sin respuesta o que no toleran la medicación podrían cambiar a otra, mientras que los que presentan una
respuesta parcial se podrían beneficiar de una potenciación de la actual; sin embargo, se cuenta con escasa evidencia
para sugerir qué agente cambiar o cuál añadir como agente potenciador. Los datos actuales no apoyan la superioridad de
ninguna opción sobre la otra; así, cualquiera de las dos sería una opción viable.
Selección de antidepresivos basada en la evidencia

Una forma de organizar las distintas opciones de tratamiento de la depresión consiste en seguir un algo-
ritmo basado en la evidencia (por ej., Figura 2-118). Desafortunadamente, contamos con escasa eviden-
cia de la superioridad de una opción sobre otra. Un aspecto general con el que la mayoría de los pacientes
y prescriptores están de acuerdo es el relativo a la decisión de cambio o potenciación. Así, existe una pre-
ferencia por el cambio cuando el primer tratamiento conlleva efectos secundarios intolerables o cuando
no hay respuesta alguna, y por potenciar el primer tratamiento con un segundo tratamiento cuando
existe una respuesta parcial al primer tratamiento. Aparte de esta pauta general, existe escasa evidencia
sobre la superioridad de una opción de tratamiento sobre otra (Figura 2-118). Todos los tratamientos
posteriores al primero parecen presentar resultados decrecientes en cuanto a posibilidades de lograr la
remisión (Figura 2-8) o de posibilidades para mantenerse en remisión (Figura 2-10). Así, los algoritmos
Algoritmo basado en costo para los antidepresivos
(ningún producto sin marca -por ej., ningún IRSN)
ISRS #1
genérico
ISRS #2 IRND +IRND +5HT1A

genérico genérico genérico genérico
2 antag ADT +Li +THY

genérico genérico genérico genérico
IMAO
genérico
FIGURA 2-119 Algoritmo basado en costo para los antidepresivos. Si se tomara un planteamiento basado en costo
para crear un algoritmo de antidepresivo, tal como han apuntado algunos expertos y agencias, muchas opciones útiles
probablemente quedarían restringidas, haciendo difícil la adaptación del tratamiento a las necesidades de cada individuo.
basados en la evidencia no son capaces de aportar pautas claras sobre cómo seleccionar un antidepresivo y
qué hacer si un antidepresivo no funciona.
Selección de antidepresivos basada en costo

A falta de evidencia clara de la superioridad de una opción sobre otra, algunos expertos y agencias
han sugerido que los encargados de la financiación deberían costear solo aquellos tratamientos de coste
reducido y así, seguir un algoritmo basado en costo para los antidepresivos (Figura 2-119). Este plantea-
miento debería guiar a los prescriptores a través de una serie de opciones de productos genérico baratos y
eliminar el uso de productos de marca. Esto tendría distintas implicaciones en cada país pero básicamente
serviría para reglar el uso de los IRSNs, de algunos ISRSs, los IRNDs de una toma diaria, los antipsicóti-
cos atípicos, el modafinil y la mayoría de los nuevos estimulantes de la farmacia de la depresión (Figura 2-
117) hasta que todas las opciones menos caras hayan sido probadas primero y hayan demostrado su fra-
caso (Figura 2-118). Se trata de un planteamiento más bien nihilista al tratamiento de la depresión y no
permite adaptar el mejor tratamiento disponible para cada sujeto.

Selección de antidepresivos basada en los síntomas
Finalmente, el psicofarmacólogo con formación neurobiológica podría optar por adoptar un plantea-
miento basado en los síntomas para seleccionar o combinar una serie de antidepresivos (Figuras 2-120
a 2-127). Esta estrategia permite el diseño de una cartera de múltiples agentes para tratar todos los
síntomas residuales de depresión unipolar hasta que el paciente alcance una remisión mantenida
(Figuras 2-120 a 2-127). Este es el planteamiento que defiende este libro; se basa en la noción de
adaptar los tratamientos a los pacientes concretos.
En primer lugar, los síntomas construyen un diagnóstico y después se deconstruyen en una lista de
síntomas específicos que experimenta el paciente concreto. A continuación, se establece la corresponden-
cia entre estos síntomas y los circuitos cerebrales que teóricamente provocan estos síntomas y con la regu-
lación neurofarmacológica conocida de esos circuitos mediante neurotransmisores. Finalmente, se eligen
las opciones de tratamiento disponibles que abarcan estos mecanismos neurofarmacológicos para elimi-
nar los síntomas uno por uno. Cuando los síntomas persisten, se añade un tratamiento con un mecanismo
diferente o se cambia a otro. No existe ninguna evidencia que demuestre que este sea un planteamiento
superior, pero cuenta con la integración no solo de la intuición clínica sino también del razonamiento neu-
robiológico. A falta de opciones que hayan demostrado una superioridad, el planteamiento basado en los
síntomas es el que aquí se defiende y el que se sigue principalmente a lo largo de este libro.
Un afecto positivo reducido frente a un afecto negativo incrementado

Por ejemplo, ya hemos explicado cómo la depresión puede ser conceptualizada como el tener síntomas
de un afecto positivo reducido, de un afecto negativo incrementado, o ambos, estando el afecto positivo
reducido teóricamente ligado a la desregulación de DA (y NA), y estando el afecto negativo incremen-
tado teóricamente ligado a la desregulación de 5HT (y NA) (Figura 1-55). La aplicación de este plante-
amiento a la selección de antidepresivos, podría permitir que los pacientes con un afecto positivo redu-
cido se beneficiaran de agentes que potencian la actividad de la DA, incluyendo NDRIs, IRSNs, IRNs
selectivos, o IMAOs como opciones de primera línea, con la posibilidad de utilizar modafinil o estimu-
lantes como agentes potenciadores (Figura 2-120). Por otra parte, los pacientes con afecto negativo
incrementado podrían beneficiarse del uso de antidepresivos serotoninérgicos como los ISRSs, IRSNs,
así como los ASIRs, especialmente en potenciación (Figura 2-120). Cuando los pacientes presentan
ambos grupos de síntomas o cuando emergen síntomas de afecto positivo reducido como efectos secun-
darios de los ISRSs o IRSNs, tendría sentido poner juntas estas dos opciones (Figura 2-120). Los tan
denostados IMAOs también podrían ser útiles aquí como monoterapia.
Síntomas residuales y circuitos tras el tratamiento de primera línea de la depresión

El algoritmo basado en los síntomas puede ser llevado varios pasos más allá, dado que la mayoría de
los pacientes tienen otros síntomas más complicados que los indicados en la Figura 2-120 u otros sín-
tomas residuales particulares. Recordemos que los síntomas residuales más comunes tras el trata-
miento antidepresivo son insomnio, problemas de concentración y fatiga (Figuras 2-9 y 2-121). Por
ello, sería una buena idea contar con una estrategia con varias tácticas efectivas disponible para esta
situación tan común. El algoritmo basado en los síntomas para la selección de un antidepresivo
sugiere escuchar primero al paciente para determinar los síntomas específicos residuales que impi-
den la remisión total y después establecer su correspondencia con circuitos cerebrales teóricamente
con mal funcionamiento (Figura 2-122). Los circuitos con mal funcionamiento ligados a los sínto-
mas específicos de la depresión son tratados ampliamente en el Capítulo 1 e ilustrados en las Figu-
ras 1-46 a 1-54. Una vez que los síntomas específicos y sus circuitos quedan definidos, la idea es tra-
tar los neurotransmisores reguladores de estos circuitos y sus síntomas asociados con mecanismos
Algoritmo basado en los síntomas para Antidepresivos:
Afecto positivo o negativo
IRND, IRN, IRSN
+ modafinil/estimulante ISRS, IRSN, ASIR
IMAO
++ - -
++ + - - -
DA
afecto positivo + NA afecto negativo
N +
reducido A 5HT incrementado
MDD
DA + NA + 5HT
++ - -
++ + - - -
tanto afecto positivo reducido como afecto negativo incrementado
ISRS + IRND
IRSN + IRND
ISRS/IRSN + modafinil/estimulante
antagonista 2 alfa + ISRS/IRSN/IRND
IMAO
FIGURA 2-120 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos. Un planteamiento basado en los síntomas
para la selección del antidepresivo sigue la teoría de que cada uno de los síntomas de un paciente corresponde a circuitos
cerebrales y neurotransmisores que teóricamente provocan ese síntoma; esta información se emplea entonces para
seleccionar un mecanismo farmacológico correspondiente. Una forma de aplicar el planteamiento basado en los síntomas
es determinar si los síntomas representan un afecto positivo reducido, provocado por la dopamina (DA) y noradrenalina
(NA), o un afecto negativo incrementado, provocado por la serotonina (5HT) o NA, o ambas. Las opciones de tratamiento
se pueden seleccionar entonces a partir de los neurotransmisores que teóricamente intervienen. Los agentes como los
inhibidores de la recaptación de noradrenalina - dopamina (IRNDs), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina
(IRNs), los inhibidores de la recaptación de serotonina - noradrenalina (IRSNs) y los inhibidores de la monoamino oxidasa
(IMAOs) son por tanto las opciones para el tratamiento de un afecto positivo reducido. Por otra parte, los agentes como
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), IRSNs y los antagonistas de la serotonina 2A /
inhibidores de la recaptación de serotonina (ASIRs) son las opciones para el afecto negativo incrementado. Los pacientes
con ambos conjuntos de síntomas podrían beneficiarse de un tratamiento de combinación o un IMAO.

Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos Parte 1:
Deconstrucción de los síntomas diagnósticos residuales más comunes
trastorno
depresivo
mayor
concentración
fatiga
concentración
psicomotor
humor
depresivo interés/
placer culpa/inutilidad
sueño
intencionalidad apetito/peso
suicida
FIGURA 2-121 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, Parte 1. Aquí se muestra el diagnóstico del
trastorno depresivo mayor deconstruido en sus síntomas [tal como lo define el Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, cuarta edición (DSM-IV)]. De entre éstos, las perturbaciones del sueño, los problemas de concentración y la
fatiga son los síntomas residuales más comunes.
Algoritmo basado en los síntomas para los antidepresivos Parte 2:

Correspondencia de los síntomas residuales más comunes con
circuitos cerebrales teóricamente con mal funcionamiento
fatiga (física)
intereses
concentración fatiga/energía
interés
fatiga (mental)
PFC S
NA
Hy
SC
SC
fatiga (física)
insomnio
FIGURA 2-122 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, parte 2. En esta figura los síntomas
residuales más comunes de depresión mayor aparecen asociados a circuitos cerebrales teóricamente con mal
funcionamiento. El insomnio podría estar asociado al hipotálamo, los problemas de concentración al córtex prefrontal
dorsolateral (PFC), el interés reducido con el PFC y nucleus accumbens (na) y la fatiga con el PFC, estriado (S), nucleus
accumbens y médula ósea (SC).
Tratamiento de neurotransmisores reguladores con
mecanismos farmacológicos seleccionados
fatiga
concentración NA/DA
NA/DA
sueño
IRND
IRN
IRSN
IMAO
+ modafinil
+estimulante
5HT/GABA/ +SDA
histamina +Li/tiroide/MTH-folato
+5HT1A agonista
hipnóticos (por ej., eszopiclona)
antidepresivos sedantes
(por ej., trazodona, mirtazapina)
antidepresivos que detienen la activación
FIGURA 2-123 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, parte 3. Los síntomas residuales de
depresión pueden estar asociados con los neurotransmisores que los regulan y después, a su vez, con mecanismos
farmacológicos. La fatiga y concentración están reguladas en gran parte por la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA), que
reciben la acción de numerosos antidepresivos, incluyendo los inhibidores de la recaptación de noradrenalina - dopamina
(IRNDs), los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNs), los inhibidores de la recaptación de
serotonina / noradrenalina (IRSNs) y los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs). Los agentes potenciadores que
afectan a la NA y/o DA incluyen modafinil, estimulantes, antagonistas de serotonina dopamina (SDAs), litio, hormona
tiroidea, L-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF) y agonistas de la serotonina (5HT) 1A. La perturbación del sueño es regulada por
la 5HT, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la histamina y puede ser tratada con hipnóticos sedantes, antidepresivos
sedantes como trazodona o mirtazapina, o mediante la interrupción de un antidepresivo activador.
farmacológicos seleccionados, tal como se muestra específicamente para estos síntomas residuales
comunes en la Figura 2-123.
Para los problemas de concentración e interés así como para la fatiga, este planteamiento sugiere
el tratamiento de NA y DA con antidepresivos de primera línea más agentes potenciadores que actúan
sobre estos neurotransmisores, tal como se indica en la Figura 2-123. También se puede detener el
ISRS si este es parcialmente la causa de los síntomas. Por otra parte, respecto al insomnio, este sín-
toma está teóricamente relacionado con un circuito mal funcionante completamente diferente regu-
lado por neurotransmisores diferentes (Figura 2-123). Por lo tanto, el tratamiento de este síntoma
exige un planteamiento distinto –concretamente, el uso de hipnóticos que actúan sobre el sistema
GABA o antidepresivos sedantes que funcionan para bloquear más que para potenciar el sistema de
serotonina o histamina (Figura 2-123). Es posible que cualquiera de los síntomas que se muestran en
la Figura 2-123 pudieran responder a cualquier fármaco administrado, pero este planteamiento
basado en los síntomas puede adaptar la cartera de tratamiento a un paciente concreto; así es posible
encontrar una forma más rápida de reducir los síntomas específicos con elecciones de tratamiento
mejor toleradas por el paciente que un simple planteamiento aleatorio.
El planteamiento basado en los síntomas para la selección de antidepresivos podría ser incluso
más importante cuando se busque tratar los síntomas que no forman parte de los criterios de diagnós-
tico formal para depresión pero que son comunes, molestos y que probablemente interfieran con el

Deconstrucción en síntomas residuales comunes fuera del DSM-IV
trastorno
depresivo mayor
síntomas fuera
del DSM-IV
vasomotor
ansiedad
fatiga
concentración psicomotor
humor
depresivo interés/
placer culpa/inutilidad
sueño
disfunción
sexual
dolor intencionalidad
suicida apetito/peso
somnolencia/
hipersomnia
FIGURA 2-124 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, parte 4. Existen varios síntomas comunes
de depresión que a pesar de ello no son parte de los criterios de diagnóstico formal para trastorno depresivo mayor. Entre
estos se incluyen síntomas físicos dolorosos, somnolencia/hipersomnia excesivo durante el día con problemas de
agitación, alerta, ansiedad, síntomas vasomotores y disfunción sexual.
logro de la remisión si persisten (Figura 2-124). Cinco de estos síntomas comúnmente asociados con
depresión que, sin embargo, no son componentes formales del perfil de síntomas del trastorno depre-
sivo mayor aparecen resaltados en las Figuras 2-124 a 2-127 y incluyen ansiedad, dolor, somnolen-
cia/hipersomnia excesiva durante el día, problemas de agitación y alerta, disfunción sexual y síntomas
vasomotores (en las mujeres) (Figuras 2-124 a 2-126).
También se pueden dar enfermedades psiquiátricas comórbidas distintas a la depresión mayor
con un episodio depresivo mayor (Figura 2-127). Cada uno de estos estados comórbidos probable-
mente requerirá la eliminación de todos los síntomas si se pretende que un paciente con depresión
mayor alcance una verdadera remisión.
Al hacer la historia de los síntomas antes y después del tratamiento con cada intervención antide-
presiva, conviene averiguar si existe alguno de estos estados comórbidos así como si alguno de los sín-
Correspondencia de síntomas residuales comunes fuera del DSM IV con
Circuitos cerebrales teóricamente con mal funcionamiento
dolor
somnolencia/hipersomnia
libido alerta
somnolencia/
disfunción sexual
hipersomnia
alerta
PFC
T
NA
BF
somnolencia/ Hy
hipersomnia
alerta
ansiedad
dolor SC
SC
dolor
síntomas vasomotores disfunción sexual
somnolencia/hipersomnia
alerta
FIGURA 2-125 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, parte 5. En esta figura, los síntomas
residuales comunes de depresión mayor que no son parte de los criterios de diagnóstico formal están vinculados con
circuitos cerebrales teóricamente con mal funcionamiento. Los síntomas físicos dolorosos están asociados con la médula
ósea (SC), tálamo (T) y porciones ventrales del córtex prefrontal (PFC), mientras que la ansiedad está asociada con el PFC
ventral. Los síntomas vasomotores proceden del hipotálamo (Hy) y la disfunción sexual del SC y nucleus accumbens (na).
Los síntomas del sueño que forman parte de los criterios de diagnóstico de depresión incluyen principalmente insomnio,
vinculado al hipotálamo; sin embargo, aquí se muestran problemas de hipersomnia y excesiva somnolencia durante el día,
que podrían situarse más allá de los síntomas incluidos en los criterios de diagnóstico y estar relacionados con problemas
de activación y alerta y con vías de activación no solo en el hipotálamo sino también en el tálamo (T), prosencéfalo basal
(BF) y córtex prefrontal (PFC).
tomas de depresión no diagnósticos está presentes junto con los nueve síntomas de diagnóstico formal
de depresión mayor (Figura 1-44). Cada paciente debería recibir la deconstrucción de su episodio
depresivo mayor no solo en síntomas diagnósticos sino también en todos los síntomas asociados y
estados comórbidos en cada visita (Figura 2-124). Todos y cada uno de los síntomas pueden ser situa-
dos sobre circuitos cerebrales teóricamente con mal funcionamiento (Figura 2-125).
Las vías para los cinco síntomas no diagnósticos adicionales mostrados en la Figura 2-126 obvia-
mente conllevan algunas diferencias respecto a las vías para los nueve síntomas diagnósticos mostra-
dos en las Figuras 1-45 a 1-54 y por lo tanto suelen requerir planteamientos de tratamiento diferentes
basados en los mecanismos reguladores farmacológicos particulares de cada uno y deben ser tratadas
para aliviar también esos síntomas de depresión. Se suele escuchar que para que un buen clínico logre
la remisión de los pacientes con depresión mayor, debe tratar por lo menos catorce de los nueve sínto-
mas de depresión!
Afortunadamente los tratamientos con fármacos psiquiátricos no respetan las fronteras de los
trastornos psiquiátricos. Los tratamientos que se centran en los mecanismos farmacológicos de circui-
tos cerebrales específicos, lo hacen sin tener en cuenta qué trastorno psiquiátrico está relacionado con
el síntoma asociado a ese circuito. Así, los síntomas de un trastorno psiquiátrico podrían ser tratables
con un agente probadamente reconocido para tratar el mismo síntoma en otro trastorno psiquiátrico.

Tratamiento de neurotransmisores reguladores con mecanismos
farmacológicos seleccionados
ISRS/IRSN + estrógeno?
IMAO IRSN (por ej., desvenlafaxina)
+ benzo dual
+ 2 antagonista 5HT/NA
+ SDA/DPA
5HT
GABA
vasomotor
ansiedad
disfunción
sexual
dolor
dual DA
5HT/NA
somnolencia/
hipersomnia
1) IRND
IRSN 2) antagonista alfa 2
+ alfa 2 delta 3) ASIR
(gabapentina/ DA 4) IMAO
pregabalina) NA 5) 5HT2A/5HT2C
histamina antagonista/
agonista 5HT1A
+ modafinil (DIND)
+ estimulante 6) añadir estimulante
detener antihistamínicos, 7) detener ISRS/IRSN
antimuscarínicos,
bloqueadores alfa 1
FIGURA 2-126 Algoritmo basado en los síntomas para antidepresivos, parte 6. Los síntomas residuales de
depresión pueden estar asociados a los neurotransmisores que los regulan y, a su vez, a mecanismos farmacológicos.
Los síntomas físicos de dolor proceden de la noradrenalina (NA) y en menor medida de la serotonina (5HT) y pueden ser
tratados con inhibidores de la recaptación de serotonina / noradrenalina (IRSNs) o ligandos alfa 2 delta (pregabalina,
gabapentina). La ansiedad está asociada a la 5HT y el ácido gamma-aminobutírico (GABA); puede ser tratada con
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), IRSNs, o inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs) así
como con monoterapias mediante potenciación con benzodiacepinas, antagonistas alfa 2, antagonistas de serotonina -
dopamina (SDAs), o agonistas parciales de la dopamina (DPAs). Los síntomas vasomotores pueden ser modulados por la
NA y la 5HT y tratados con IRSNs; la terapia de potenciación con estrógeno también es una opción. La disfunción sexual
está regulada principalmente por la dopamina (DA) y puede ser tratada con inhibidores de la recaptación de noradrenalina -
dopamina (IRNDs), antagonistas alfa 2, antagonistas de la serotonina 2A /inhibidores de la recaptación (ASIRs), IMAOs,
5HT2A/antagonistas 5HT2C, agonistas 5HT1A, mediante la adición de un estimulante, o deteniendo un ISRS o IRSN. La
hipersomnia y los problemas de agitación y alerta están regulados por DA, NA e histamina y pueden ser tratados con
agentes activantes como modafinil o estimulantes, o deteniendo los agentes sedantes con propiedades antihistamínicas,
antimuscarínicas y/o de bloqueo de alfa 1.
Por ejemplo, la ansiedad puede ser reducida en pacientes con depresión mayor que no cumplen
todos los criterios para un trastorno de ansiedad con los mismos mecanismos de serotonina y GABA
que han demostrado funcionar en trastornos de ansiedad (Figura 2-126).
La somnolencia/hipersomnia es un síntoma común asociado a la depresión pero no tan frecuen-
temente detectado porque los pacientes que tienen este problema sorprendentemente no suelen que-
Algunos de los estados comórbidos en MDD
DISTIMIA
trastorno de sueño/ trastorno de ADHD fármacos dolor

vigilia ansiedad y alcohol crónico
FIGURA 2-127 Estados comórbidos comunes en el trastorno depresivo mayor (MDD). Algunos de los estados
comórbidos comunes en el MDD son los trastornos de sueño/vigilia, los trastornos de ansiedad, el trastorno de déficit de
atención por hiperactividad (ADHD), trastornos por uso de sustancias y estados de dolor crónico.
jarse al respecto. A pesar de que la perturbación del sueño en general es uno de los criterios de diagnós-
tico para un episodio depresivo mayor (Figuras 1-44 y 2-121), la perturbación específica del sueño es
normalmente el insomnio. Es menos habitual que la “hipersomnia” sea uno de los criterios de diagnós-
tico para un episodio depresivo mayor, pero en este caso generalmente significa dormir excesivamente en
forma de episodios de sueño prolongado por la noche o un sueño diurno incrementado. Lo que se pre-
tende destacar en las Figuras 2-124 y 2-126 es un tipo de hipersomnia que es frecuentemente pasada por
alto en pacientes con episodio depresivo mayor dado que normalmente no se quejan de ello: concreta-
mente, excesiva somnolencia diurna pero no necesariamente exceso en el propio hecho de dormir. Este
tipo de hipersomnia/somnolencia está teóricamente asociado a problemas de los mecanismos de alerta y
nivel de vigilancia así como a problemas del funcionamiento cognitivo y ejecutivo y teóricamente, está
relacionado con un conjunto de circuitos cerebrales diferente (véase Figura 2-125) al del insomnio
(Figura 2-122). Así, el exceso de somnolencia/hipersomnia/alerta diurna se incluye aquí como uno de
los síntomas residuales fuera del DSM-IV en las Figuras 2-124 y 2-125. Los mecanismos a tratar para la
somnolencia y la hipersomnia en la depresión mayor son los que han demostrado su efectividad para
estos mismos síntomas cuando ocurren en diversos trastornos de sueño/vigilia, incluyendo agentes que
pueden potenciar la DA, la NA y/o la histamina (Figura 2-126).
Los síntomas físicos dolorosos están presentes en muchos, por no decir en todos los pacientes
deprimidos y sin embargo no se consideran parte de los criterios de diagnóstico para un episodio
depresivo mayor. No obstante, es importante aliviar los síntomas dolorosos para lograr la remisión de
la depresión; entre las actuaciones posibles se incluye una estrategia dual de 5HT/NA con posible
potenciación por ligandos alfa 2 delta, que es el mismo planteamiento utilizado en pacientes con tras-
tornos que conllevan dolor crónico (Figura 2-126).

Los síntomas vasomotores que pueden acompañar la depresión en las mujeres perimenopáusicas
y menopáusicas ya han sido expuestos. Como hemos señalado, los síntomas vasomotores en mujeres
deprimidas pueden ser tratados con las mismas medicaciones utilizadas para tratar los síntomas vaso-
motores en pacientes que no están deprimidos –concretamente, IRSNs.
Finalmente, la disfunción sexual puede resultar un problema complicado con muchas causas
diferentes que pueden ir desde la falta de libido a problemas de excitación periférica genital hasta falta
de orgasmo/eyaculación. El aumento de la DA o el descenso de la 5HT son los planteamientos habi-
tuales para este grupo de problemas, independientemente de que el paciente tenga depresión mayor o
no (Figura 2-126).
En resumen, el algoritmo basado en los síntomas para seleccionar y combinar los antidepresivos y
para configurar una cartera de mecanismos hasta que se elimine cada diagnóstico y síntoma asociado
con depresión es el planteamiento psicofarmacológico moderno para la depresión mayor. Este plante-
amiento sigue las nociones contemporáneas de la enfermedad neurobiológica y de los mecanismos
farmacológicos. El planteamiento basado en los síntomas para tratar la depresión mayor no es la única
forma de selección de los tratamientos para este trastorno y es importante recordar que más allá del
planteamiento escogido, el objetivo de tratamiento es la remisión.
¿Deberían ser estándar las combinaciones de antidepresivos para el tratamiento

del trastorno depresivo mayor unipolar?
Dado el decepcionante número de pacientes que llegan a alcanzar la remisión de un episodio depresivo
mayor incluso después de cuatro tratamientos consecutivos (Figura 2-8) y que pueden mantener esa
remisión a largo plazo (Figura 2-10), el paradigma de monoterapia para la depresión mayor está cam-
biando rápidamente a otro consistente en múltiples mecanismos farmacológicos simultáneos, frecuente-
mente con dos o más agentes terapéuticos. En este sentido, el modelo está siguiendo el del tratamiento
del trastorno bipolar, que normalmente requiere la administración de más de un agente, como se explica
en el Capítulo 3, sobre los estabilizadores del humor. En lugar de tener un régimen simple de un solo
antidepresivo y un paciente que no logra la remisión, ahora parece mucho más deseable tener un paciente
en remisión sin síntomas independientemente de cuántos agentes sean necesarios. En la Figuras 2-128 a
2-134 se presentan varias sugerencias de combinaciones antidepresivas específicas. Es posible constituir
muchas otras, pero estas combinaciones concretas o “combos” cuentan con el respaldo de un amplio uso,
incluso si no se cuenta con suficientes datos basados en la evidencia de ensayos clínicos que demuestren
que su combinación presente una eficacia superior. No obstante, estas sugerencias pueden ser útiles para
que los clínicos las pongan en uso con algunos pacientes.
Las monoterapias de acción única y de acción múltiple ya han sido expuestas ampliamente en
este capítulo, al igual que las combinaciones a base de litio, hormonas tiroideas, antagonistas de la
serotonina 2A y agentes dopaminérgicos (Figura 2-128). En la Figura 2-128 se muestran varios com-
binados adicionales; éstos se explican aquí y además están ilustrados en las Figuras 2-129 a 2-134.
Combinado 5HT1A
La buspirona, agonista parcial de la serotonina 1A (SPA), es un tratamiento aprobado para la ansiedad
pero se usa más comúnmente como agente potenciador en pacientes con episodio depresivo mayor que
responden parcialmente a los ISRSs (Figuras 2-128 y 2-129). El beta bloqueante pindolol también es un
agonista parcial en los receptores de 5HT1A y ha sido empleado experimentalmente como agente poten-
ciador de los ISRSs (Figura 2-128). La gepirona, un nuevo agonista parcial de la 5HT1A, se encuentra en
la última fase de los ensayos clínicos para depresión y podría útil no solo como agente potenciador para
pacientes con respuesta parcial a los ISRSs, sino también como monoterapia para depresión mayor.
monoterapia de
neurotransmisor único ISRS IRN
antagonista
monoterapia de IRSN alfa 2 IMAO ADT IRND ASIR
neurotransmisor múltiple
+
agente de
litio
combinado de litio primera línea
+
agente de
combinado de tiroide T3/T4
primera línea
+
agente de buspirona
combinado de primera línea (?pindolol)
serotonina 1A
+
agente de eszopiclona/zolpidem/
combinado para
insomnio/ansiedad primera línea benzodiacepina
+ + +
agente de
combinado de primera línea mirtazapina SDA/DPA
serotonina 2A ASIR
+ + +
combinado agonista DA
dopaminérgico IRND/IRN estimulante modafinil (por ej., pramipexol)
+ + +
combinado heróico altas dosis de antagonista IRND/IRN estimulante

IRSN/ISRS alfa 2
FIGURA 2-128 Tratamientos combinados para depresión unipolar. El tratamiento de depresión generalmente
comienza con un único agente, denominado agente de primera línea, como monoterapia. Si los agentes únicos que actúan
mediante un solo mecanismo neurotransmisor fracasan, entonces se podría buscar la efectividad con agentes únicos que
actúen mediante mecanismos neurotransmisores múltiples. Así mismo, en caso de que estas monoterapias también
fracasen, a menudo se puede emplear los antidepresivos en combinación con otros fármacos u hormonas o incluso con
otros antidepresivos. Por ejemplo, se puede combinar un agente de primera línea con litio (combinado de litio). Otra
estrategia consiste en potenciar un agente de primera línea con la hormona tiroidea (combinado tiroide). Incluso se puede
emplear la suma de el agonista parcial de serotonina 1A (5HT1A), buspirona, o posiblemente el antagonista de la 5HT1A,
pindolol, a un antidepresivo de primera línea, especialmente un inhibidor de la recaptación selectiva de serotonina
(combinado de serotonina 1A). El uso a corto plazo de sedantes–hipnóticos o ansiolíticos podría ser necesario si el
insomnio o la ansiedad persisten y no pueden ser gestionados con otras estrategias (combinado para insomnio/ansiedad).
Otra opción multimecanismo consiste en añadir un antagonista de la serotonina 2A como un antagonista de la serotonina
alfa 2/inhibidor de la recaptación de serotonina (ASIR), mirtazapina, o un antagonista de serotonina - dopamina (SDA) o
agonista parcial de la dopamina (DPA) (combinado de serotonina 2A). Los pacientes con fatiga o síntomas cognitivos
podrían obtener beneficio de la suma de un agente que refuerce la neurotransmisión de dopamina (combinado
dopaminérgico). Finalmente, los pacientes que no respondan podrían necesitar un tratamiento con altas dosis de un
agente de primera línea en combinación con un antagonista alfa 2, inhibidor de la recaptación de noradrenalina dopamina,
o estimulante.

5HT agotada
añadir un ISRS
no produce ningún efecto
FIGURA 2-129A Mecanismo de la acción potenciadora de la buspirona, parte 1. Los inhibidores selectivos de
recaptación de la serotonina (ISRSs) actúan indirectamente aumentando los niveles sinápticos de serotonina (5HT) que
previamente liberada. Si se agota la 5HT, no hay liberación de 5HT y los ISRSs resultan ineficaces. Esta ha sido la
explicación propuesta para la falta de acciones terapéuticas de los ISRS o la pérdida de acción terapéutica de un ISRS
(“poop out”) en algunos pacientes.
5HT agotada
Al añadir buspirona se ralentiza

el flujo de impulso neuronal y
la 5HT se recupera
FIGURA 2-129B Mecanismo de la acción potenciadora de la buspirona, parte 2. Aquí se muestra cómo la
buspirona puede potenciar la acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) tanto mediante la
recuperación de la serotonina (5HT) como desensibilizando directamente los receptores de 5HT1A. Un mecanismo teórico
que explica cómo la 5HT llega a reponerse en la neurona donde había quedado agotada es la interrupción del flujo de
impulso neuronal. Si la liberación de 5HT básicamente se desactiva por un tiempo de modo que la neurona retenga toda la
5HT que sintetiza, se podría lograr la reposición de las reservas de 5HT. Un agonista parcial de la 5HT como la buspirona
actúa directamente sobre los autoreceptores somatodendríticos para inhibir el flujo de impulso neuronal, posiblemente
permitiendo la reposición de las reservas de 5HT. Igualmente, la buspirona podría potenciar acciones directamente en los
receptores de 5HT1A para ayudar a la reducida cantidad de 5HT disponible en este escenario a cumplir con el objetivo de
desensibilización de los autoreceptores somatodendríticos de 5HT1A, necesaria para la acción antidepresiva.

los ISRSs pueden actuar ahora
FIGURA 2-129C Mecanismo de la acción potenciadora de la buspirona, parte 3. Aquí se muestra como la
buspirona potencia la acción –inefectiva hasta el momento- de los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina
(ISRSs) en los autoreceptores somatodendríticos de serotonina 1A (5HT1A), dando lugar a la buscada desinhibición de la
neurona 5HT. Esta combinación de agonistas de 5HT1A más ISRSs puede ser más efectivo, no solo en la depresión sino
también en otros trastornos tratados mediante ISRSs, como el trastorno obsesivo compulsivo y pánico.
Combinados heróicos
ISRS + IRND
= ISRS
5HT NA DA
= IRND
potenciación potenciación potenciación
simple simple simple
SERT NAT DAT
ISRS IRND IRND
FIGURA 2-130 Combinados heróicos, parte 1: ISRS más IRND. Aquí la serotonina (5HT), noradrenalina (NA) y
dopamina (DA) tienen una potenciación simple.
Combinado heróicos
IRSN + IRND
= IRSN
5HT NA DA
= IRND
simple doble simple
SERT NAT DAT
IRSN IRND IRSN IRND
FIGURA 2-131 Combinados heróicos, parte 2: IRSN más IRND. La combinación de un inhibidor de la recaptación de
serotonina - noradrenalina (IRSN) más un inhibidor de la recaptación de noradrenalina dopamina (IRND) produce una
potenciación simple de la serotonina (5HT), una potenciación doble de la noradrenalina (NA) y una potenciación simple de
la dopamina (DA).
Combustible para cohetes: IRSN + mirtazapina
= IRSN
5HT NA DA
= mirtazapina potenciación potenciación potenciación
cuádruple cuádruple doble
5HT2A 5HT2A
5HT2C 5HT2C
2
2
SERT NAT
mirtazapina
mirtazapina mirtazapina
IRSN IRSN
5HT2A 5HT2C
FIGURA 2-132 Combinados heróicos, parte 3: Combustible para cohetes de California (IRSN más
mirtazapina). La combinación de un IRSN más mirtazapina tiene un alto grado de sinergia teórica: bloqueo de la
recaptación de noradrenalina más bloqueo de alfa 2, recaptación de serotonina (5HT) más antagonismo 5HT2A y 5HT2C y
así muchas acciones de 5HT más noradrenalina (NA). Concretamente, la 5HT tiene una potenciación cuádruple (con
bloqueo de la recaptación, antagonismo alfa 2, antagonismo 5HT2A y antagonismo 5HT2C); igualmente, la NA tiene una
potenciación cuádruple (con bloqueo de la recaptación, antagonismo alfa 2, antagonismo 5HT2A y antagonismo 5HT2C);
por último, podría incluso darse una potenciación doble de dopamina (con antagonismo 5HT2A y 5HT2C).
IRSN + estimulante
= IRSN 5HT NA DA
= estimulante
simple doble simple
SERT NAT DAT
IRSN IRSN estimulante estimulante
FIGURA 2-133 Combinados heróicos, parte 4: IRSN más estimulante. Aquí la serotonina (5HT) y la dopamina (DA)
tienen una potenciación simple y la noradrenalina (NA) la tiene doble.

Combinado heróicos
IRSN + modafinil
= IRSN
5HT NE DA
= modafinil
simple simple simple
SERT NAT DAT
IRSN IRSN modafinil
FIGURA 2-134 Combinados heróicos, parte 5: IRSN más modafinil. Aquí la serotonina (5HT) y la noradrenalina (NA)
tienen una potenciación simple a cargo del inhibidor de la recaptación de serotonina - noradrenalina (IRSN) mientras la
dopamina (DA) tienen una potenciación simple a cargo de modafinil.
La buspirona es un compuesto de acción corta que requiere una administración dos o tres veces al día;
sus efectos secundarios de nausea y mareo con el pico máximo de dosis han interferido con su amplio uso
como monoterapia. Se está ensayando la gepirona en una formulación de liberación controlada como
gepirona ER, que requiere una administración de solo una vez al día, con menores efectos secundarios en
el pico máximo de dosis que la buspirona. Las posibles ventajas adicionales de la gepirona ER sobre la bus-
pirona incluyen el ser un agonista “más completo” o “menos parcial” que la buspirona y posiblemente el ser
metabolizada en metabolitos activos, incluyendo un agonista pleno de la 5HT1A así como otro metabo-
lito activo con propiedades de antagonista alfa 2. Las acciones antidepresivas del antagonismo alfa 2 han
sido expuestas anteriormente, en la sección sobre mirtazapina (véase Figuras 2-51 a 2-54). A diferencia de
los ISRSs y IRSNs, ni la buspirona ni la gepirona está asociada con disfunción sexual.
Una teoría de cómo la combinación de un agonista parcial de la 5HT1A con un ISRS puede tener
una eficacia reforzada parte de la noción de que una monoterapia de ISRS sumada al régimen de un
paciente con niveles de serotonina gravemente deplecionados no tendría acciones terapéuticas, dado que
no hay una liberación de la serotonina cuya recaptación pueda ser bloqueada por el ISRS (Figura 2-
129A). Sin embargo, añadiendo un agonista parcial de la 5HT1A como la buspirona (o la gepirona ER) se
obtendría una acción en los autoreceptores 5HT1A somatodendríticos y esto serviría para permitir la
recuperación de los niveles de serotonina (Figura 2-129B). Entonces los ISRSs capaces de actuar porque
la serotonina sería liberada de nuevo y su recaptación podría por tanto ser bloqueada (Figura 2-129C).
Combinado de triple acción: ISRS/IRSN ± IRND

Si consideramos que la estimulación de un neurotransmisor es algo bueno, y que la estimulación de
dos es aún mejor, posiblemente la estimulación de tres sería aún mejor (uno de los combinados herói-
cos de la Figura 2-128 y también ilustrado en Figuras 2-130 y 2-131). Sería esperable que la terapia de
triple acción antidepresiva con modulación de los tres sistemas de neurotransmisores trimonoaminér-
gicos funcionara combinando bien un ISRS con un IRND, seguramente la combinación psicofarma-
cológica antidepresiva más extendida en EE. UU. (Figura 2-130), o combinando un IRSN con un
IRND, aportando una acción incluso más noradrenérgica y dopaminérgica (Figura 2-131).
Combustible para cohetes de California: IRSN más mirtazapina

Esta combinación, teóricamente muy potente, utiliza la sinergia farmacológica lograda mediante la
suma de la serotonina reforzada y la liberación de noradrenalina por inhibición de la recaptación dual
de serotonina y noradrenalina por un IRSN a la desinhibición de serotonina y la liberación de nor-
TABLA 2-14 Antidepresivos en desarrollo: diversos mecanismos monoaminérgicos
Antipsicóticos atípicos como antidepresivos para depresión mayor unipolar

Quetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol
Olanzapina
Risperidona
Paliperidona
Bifeprunox
Asenapina
SX 313, 314
Triple inhibidor de las recaptaciones (ITRs): serotonina, inhibidores de la recaptación de noradrenalina y

dopamina (IRSNDs)
DOV 216303
DOV 21947
GW 372475 (NS2359)
Boehringer/NS2330
NS2360
Sepracor SEP 225289
ITR más
IRS>IRN>DRI/5HT2C, 5HT3, 5HT2A, alfa 1A
Lu AA24530
IRS>IRN>DRI/5HT6
Lu AA37096
IRS>IRN/5HT2A/alfa 1A/5HT6
Lu AA34893
DINDs – desinhibidores de noradrenalina dopamina

Agomelatina (Valdoxan) – antagonista 5HT2C/melatonina 1/2 agonista
Flibanserinaa (Ectris) – 5HT2A/2C antagonista/5HT1A agonista – (para HSDD, trastorno sexual
de deseo hipoactivo)
Beta 3 agonista
Amibegron (SR58611A)
adrenalina por las acciones antagonistas alfa 2 de la mirtazapina (Figura 2-132). Incluso es posible que
surjan acciones pro-dopaminérgicas adicionales de la combinación del bloqueo de la recaptación de
noradrenalina en el córtex prefrontal debido a acciones de IRSN con acciones 5HT2A/2C de desin-
hibición de liberación de dopamina (Figura 2-132). Esta combinación puede aportar una acción anti-
depresiva muy potente para algunos pacientes con episodios depresivos mayores unipolares.
Combinados activadores
Las frecuentes quejas de fatiga residual, pérdida de energía, motivación, impulso sexual y problemas
de concentración/problemas de alerta podrían ser tratadas mediante la combinación de un estimu-
lante con un IRSN (Figura 2-133) o modafinil con un IRSN (Figura 2-134) para obtener una triple
acción monoaminérgica y especialmente un refuerzo de la dopamina.

TABLA 2-15 Antidepresivos en desarrollo: nuevos mecanismos vinculados a la serotonina
Agonistas parciales de 5HT1A

Gepirona ER
PRX 00023
MN 305
Agonistas/antagonistas de 5HT6
Antagonista 5HT1B/D
Elzasonan
ISRS más 5HT1A PA
Vilazodona (SB 659746A)
Sigma 1/5HT1A PA>IRS
VPI 013 (OPC 14523)
ISRS/5HT3>5HT1A
Lu AA21004
Agonista de 5HT1A /antagonista de 5HT2A
TGW-00-AD/AA
IRS/5HT2/5HT1A/5HT1D
TGBA-01-AD
Futuros tratamientos para los trastornos del humor

Toda una explosión de nuevos tratamientos potenciales con mecanismos novedosos se encuentra en fase
de ensayo para depresión mayor (Tablas 2-14 a 2-17). Esto incluye el uso de antipsicóticos atípicos para la
depresión mayor unipolar y para la depresión unipolar resistente al tratamiento (Tabla 2-14).
Los antipsicóticos atípicos se tratan más detenidamente en el siguiente capítulo sobre estabiliza-
dores del humor y depresión bipolar. Aún se está desarrollando una intensa investigación para deter-
minar si estos mismos agentes resultarán efectivos, con unos efectos secundarios y perfil de costo sufi-
cientemente favorables para el tratamiento de la depresión unipolar.
También existe un gran número de objetivos novedosos de la serotonina que están en fase de
ensayo y se recogen en la Tabla 2-15. Uno de estos objetivos novedosos para la serotonina particularmente
interesante es el receptor 5HT2C. Este receptor ha sido ampliamente tratado anteriormente en este
mismo capítulo, en relación con el ISRS fluoxetina (Figura 2-25) y con el ASIR trazodona (Figura 2-
64). El bloqueo de los receptores 5HT2C produce liberación de noradrenalina y dopamina, que es por
lo que estos agentes pueden ser denominados desinhibidores de noradrenalina - dopamina o
DINDs. La agomelatina, un nuevo antidepresivo (Valdoxan; Tabla 2-14) combina esta propiedad de
antagonismo 5HT2C y por tanto las acciones de DIND con acciones adicionales de agonista en los
receptores de melatonina (MT1 and MT2) (Figura 2-135). La agomelatina también tiene propieda-
des antagonistas de 5HT2B. Esta cartera de acciones farmacológicas deja ver no solo una acción anti-
depresiva debido al mecanismo del DIND de antagonismo 5HT2C sino también propiedades de
refuerzo del sueño debido a las acciones agonistas de MT1 y MT2 (Figura 2-135). Otro DIND con
propiedades antagonistas de 5HT2C es flibanserina (Ectris). Este agente también tiene propiedades
como antagonista 5HT2A y agonista 5HT1A y, debido a sus sólidas propiedades como DIND,
actualmente se encuentra en investigación para la disfunción sexual asociada a una actividad dopami-
nérgica deficiente, incluyendo estados como el trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD).
TABLA 2-16 Antidepresivos en desarrollo: tratamiento de las neuroquininas
Antagonistas NK2
Saredutant (SR48968)
SAR 1022279
SSR 241586 (NK2 y NK3)
SR 144190
GR 159897
Antagonistas NK3
Osanetant (SR142801)
Talnetant (SB223412)
SR 146977
Antagonistas de sustancia P
Aprepitant/MK869/L-754030 (Emend)
L-758,298; L-829–165; L-733,060
CP122721; CP99994; CP96345
Casopitant GW679769
Vestipitant GW 597599 +/− paroxetina
LY 686017
GW823296
Nolpitantium SR140333
SSR240600; R-673
NKP-608/AV608
CGP49823
SDZ NKT 34311
SB679769
GW597599
Vafopitant GR205171
TABLA 2-17 Antidepresivos en desarrollo: tratamiento de nuevas zonas de acción
Análogos de pentapéptido MIF-1

Nemifitida (INN 00835)
5-hidroxi-nemifitida (INN 01134)
Antagonistas de glucocorticoides
Mifepristona (Corlux)
Org 34517; Org 34850 (antagonistas del receptor II de glucocorticoide)
Antagonistas de CRF1
R121919
CP316,311
BMS 562086
GW876008
ONO-233M
JNJ19567470/TS041
SSR125543
SSR126374
Antagonistas de vasopresina 1B
SSR149415

FIGURA 2-135 Icono de agomelatina. La agomelatina, nuevo
agomelatina antidepresivo en fase de ensayo, combina la propiedad de
antagonismo de serotonina (5HT) 2C (y así un refuerzo indirecto
de noradrenalina y dopamina) con acciones sobre los receptores
5HT2C de melatonina 1 (M1) y melatonina 2 (M2). La agomelatina es
también un antagonista de los receptores 5HT2B.
5HT2B
MT1 MT2
FIGURA 2-136 Icono del inhibidor triple de la

TRI recaptación (ITR). Varios triples inhibidores de la
recaptación (inhibidor de la recaptación de serotonina -
noradrenalina - dopamina) se encuentran en fase de
ensayo. Diferentes agentes podrían tener diferentes
balances de bloqueo de la recaptación de serotonina,
DRI
noradrenalina o dopamina.
IRS
IRN
Inhibidores triples de la recaptación (TIR) o inhibidor de la recaptación

de serotonina-noradrenalina-dopamina (IRSNDs) (Figura 2-136)
Estos fármacos están probando la idea de que si un mecanismo es bueno (es decir, ISRS) y dos meca-
nismos es aún mejor (es decir, IRSN), entonces posiblemente el tratamiento de los tres mecanismos
del sistema neurotransmisor trimonoaminérgico sería lo mejor en términos de eficacia. La Tabla 2-14
Receptores beta 3: Localizados en la amígdala
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
neurona NA
VMPFC
ß3
amígdala
humor depresivo A
FIGURA 2-137A Receptores beta 3. Algunos datos sugieren que los receptores beta 3, localizados en la amígdala,
podrían estar relacionados con el humor depresivo. Una eficiencia reducida de estos receptores podría llevar a la
hipoactivación de la amígdala así como de regiones cerebrales estrechamente conectadas a la amígdala, como el córtex
prefrontal ventromedial (VMPFC).
recoge varios inhibidores triples de la recaptación (o inhibidores de la recaptación de serotonina-nor-

adrenalina-dopamina). Algunos de estos agentes también tienen propiedades farmacológicas suple-
mentarias (“ITR más” en Tabla 2-14). La cuestión para los ITRs reside en determinar cuánto bloqueo
de cada transportador monoaminérgico se desea, especialmente para el transportador de dopamina o
DAT. Esto también quedó ampliamente explicado en la sección anterior sobre IRNDs. Una actividad
dopaminérgica excesiva puede dar lugar a un fármaco de abuso y una actividad insuficiente significa
que el agente es básicamente un IRSN. Probablemente el perfil deseable sea una inhibición sólida del
transportador de serotonina y una inhibición sustancial del transportador de noradrenalina, como el
conocido IRSN, más una “guinda sobre el pastel” consistente en una inhibición de 10% a 25% de
DAT. Algunas pruebas apuntan a que la acción de IRD también incrementa la liberación de acetilco-
lina, de modo que los ITRs podrían modular un cuarto sistema neurotransmisor y actuar como modu-
ladores de multitransmisor. Las pruebas futuras permitirán determinar si los ITRs disponibles supon-
drán una ventaja sobre los ISRSs o IRSNs en el tratamiento de la depresión.
Agonista beta 3
Un mecanismo muy novedoso en el campo de los antidepresivo es el del amibegron, un agonista de los
receptores beta 3 (Tabla 2-14). El papel de los receptores beta 3 en el cerebro aún está siendo eluci-

Acciones de agonista ß3 en la amígdala:
Actividad neuronal reforzada en VMPFC
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
neurona NA
VMPFC
ß3 agonista
ß3 = agonista
ß3
amígdala
mejoría del humor B
FIGURA 2-137B Agonistas beta 3. Los agonistas de los receptores beta 3 en la amígdala podrían restaurar la
neurotransmisión en esa región, restaurando también así la neurotransmisión en el córtex prefrontal ventromedial
(VMPFC). Esto podría facilitar una mejoría del humor. El amibegron es un agonista beta 3 actualmente en fase de ensayo.
dado, pero parece que podrían estar localizados con alta densidad en la amígdala, donde podrían regu-
lar la actividad neuronal en el córtex prefrontal ventromedial y ejercer así sus acciones antidepresivas
(Figura 2-137). Amplios ensayos en modelos animales de depresión demuestran la acción antidepre-
siva del amibegron y actualmente también se está ensayando en humanos.
En las Tablas 2-16 y 2-17, se recoge un gran número de los agentes que actúan sobre otros
objetivos igualmente novedosos. Muchos de los agentes recogidos en la Tabla 2-17 son fármacos de
bajo peso molecular que actúan sobre la liberación hormonal del eje hipotalámico-pituitario-adre-
nal (HPA), incluyendo antagonistas glucocorticoides, antagonistas de factor 1 de liberación de
corticotropina (CRF1) y antagonistas de vasopresina 1B. Estos agentes están en fase de ensayo no
solo para depresión sino también para otros estados relacionados con el estrés. La nemifitida viene a
ser un nuevo pentapéptido modelado sobre la estructura del factor de inhibición del melanocito
(MIF-1), un tripéptido que ha demostrado ser activo en los modelos animales de depresión y en
estudios clínicos reducidos de pacientes deprimidos (Tabla 2-17 y Figura 2-138). El MIF-1 (tam-
bién conocido como L-prolil-L-leuci-L-glicinamida, o PLG) también es la cola tripeptídica de la
oxitocina y su precursor neurofisina. La nemifitida es un análogo pentapéptido no solo del tripép-
tido MIF-1 sino también de la cola tripeptídica de la vasopresina (Figura 2-138). La nemifitida es
administrada mediante inyección subcutánea y ha demostrado ser activa en modelos animales de
depresión; se encuentra en fase de ensayo en pacientes deprimidos, donde los primeros resultados
Comparación de nemifitida y péptidos relacionados
MIF-1/PLG Pro - Leu - Gly
oxitocina Cys - Tyr - Ilu - Glu - Asp - Cys - Pro - Leu - Gly
vasopresina Cys - Tyr - Phe- Glu - Asp - Cys - Pro - Arg- Gly
nemifitida Phe - Pro - Arg- Gly - Try

F OH
FIGURA 2-138 Nuevos péptidos. Los nuevos péptidos en fase de ensayo para la depresión incluyen nemifitida, un
análogo del factor de inhibición del melanocito (MIF-1; también conocido como L-prolil-L-leucina-L-glicinamida, o PLG). El
PLG también es la cola tripeptídica de la oxitocina y su precursor neurofisina. La estructura de la nemifitida muestra que
también está estructuralmente relacionada con la cola tripeptídica de la vasopresina. La nemifitida ha mostrado acciones
antidepresivas en modelos animales y en los primeros ensayos clínicos para depresión.
indican una posible eficacia de rápida aparición, incluyendo efectividad en pacientes resistentes al
tratamiento. En la actualidad, están en marcha pruebas adicionales en pacientes con episodio
depresivo mayor.
Otra clase de antagonistas de los péptidos son los antagonistas de la neuroquinina (Tabla 2-16).
Las neuroquininas pertenecen a la familia de péptidos conocidos como taquiquininas (Tabla 2-18). Las
taquiquininas no solo incluyen a las neuroquininas sino también a las recientemente descubiertas endo-
TABLA 2-18 Taquiquininas humanas
Neuroquininas
SP (sustancia P; neuroquinina 1; NK1)
NKA (neuroquinina A)
NPK (neuropéptido K; forma ampliada de NKA)
NP gamma (neuropéptido gamma; otra forma ampliada de NKA)
NKA 3-10 (forma abreviada de NKA)
NKB (neuroquinina B)
Endoquininas
EKA (endoquinina A)
EKB (endoquinina B)
hHK 1 (hemoquinina humana 1)
hHK 4-11 (forma abreviada de hHK1)
Péptidos asociados a los genes de la taquiquinina

EKC (endoquinina C)
EKD (endoquinina D)

TABLA 2-19 Receptores de la neuroquinina
Receptores 1 de la neuroquinina
También denominados receptores de la sustancia P
En el cerebro, el agonista es la sustancia P
En la periferia, el agonista es la sustancia P, o una de las endoquininas
El agonista es NKA (neuroquinina A y sus versiones ampliadas y abreviadas)
El agonista es NKB (neuroquinina B)
quininas y taquiquinina, péptidos asociados a los genes, que actúan principalmente fuera del cerebro pero
en los mismos receptores que las taquiquininas (especialmente el receptor NK1) (Tabla 2-18). Se han
identificado antagonistas de bajo peso molecular (Tabla 2-16) para cada uno de los tres receptores conoci-
dos de la neuroquinina, NK1, NK2 y NK3 (Tabla 2-19). Los resultados clínicos con los antagonistas de
NK1, también conocidos como antagonistas de la sustancia P, han sido arduamente buscados durante
muchos años no solo para la depresión sino para el dolor, la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.
Hasta la fecha, los resultados clínicos con los antagonistas de la sustancia P, a partir del ensayo en depresión
mayor y en estados asociados con dolor, han sido decepcionantes. Sin embargo, los últimos datos sugieren
que el saredutant, un antagonista de la NK2, podría resultar efectivo no solo en los modelos animales de
depresión sino también en pacientes con episodio depresivo mayor (Tabla 2-16). Teóricamente, los esta-
dos asociados a una liberación excesiva de NKA endógena (o sus versiones ampliadas o abreviadas, véase
Tablas 2-18 y 2-19), especialmente en condiciones de estrés o depresión mayor, obtienen beneficio al blo-
quear los receptores NK2; esto podría explicar por qué este mecanismo puede producir un efecto antide-
presivo. Los antagonistas NK3 también están en fase de ensayo para diversos trastornos psiquiátricos.
Resumen
Este extenso capítulo comenzó con un repaso general de la respuesta antidepresiva, remisión, recaída y
síntomas residuales tras el tratamiento con antidepresivos. Hemos expuesto y criticado la hipótesis
monoaminérgica, la hipótesis principal para la depresión mayor durante los últimos cuarenta años.
Este capítulo también abarca los mecanismos de acción de los fármacos antidepresivos principales,
incluyendo docenas de agentes individuales que funcionan mediante mecanismos únicos. Se han des-
crito las acciones farmacológicas agudas de estos agentes sobre los receptores y enzimas, así como la
hipótesis principal –modulación trimonoaminérgica de serotonina, dopamina y noradrenalina – que
intenta explicar el funcionamiento último de todos los antidepresivos actuales. También hemos pre-
sentado conceptos farmacocinéticos relacionados con el metabolismo de los antidepresivos y estabili-
zadores del humor por el sistema enzimático del citocromo P450.
Los agentes antidepresivos específicos que el lector debería haber asimilado hasta ahora incluyen
los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), los inhibidores de la recaptación de
serotonina / noradrenalina (IRSNs), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina dopamina
(IRNDs), los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNs selectivos), los antago-
nistas alfa 2, los antagonistas de la serotonina/inhibidores de la recaptación (ASIRs), los inhibidores
MAO y los antidepresivos tricíclicos. También hemos tratado numerosos moduladores de la trimono-
amina (TMMs) que o bien tienen una acción antidepresiva, o bien potencian la acción antidepresiva
de otros agentes, incluyendo estrógeno, 5-L-metiltetrahidrofolato, S-adenosil-metionina, hormona
tiroidea, litio, terapias de modulación eléctrica terapéutica como la terapia electroconvulsiva (TEC),
estimulación del nervio vago (VNS), estimulación magnética transcraneal (EMT) y estimulación
cerebral profunda (DBS) y, brevemente, la psicoterapia. Además hemos incluido algunas pautas para
la selección y combinación de antidepresivos siguiendo un algoritmo basado en los síntomas para
pacientes que no remiten con su primer antidepresivo. Finalmente, hemos ilustrado algunas opciones
de combinación de fármacos para tratar a esos pacientes y hemos lanzado una mirada al futuro men-
cionando los numerosos nuevos antidepresivos que se perfilan en el horizonte.

CAPÍTULO 3
Estabilizadores del humor
■ Definición de estabilizador del humor: una etiqueta precaria

■ Litio: el estabilizador del humor clásico
■ Anticomiciales como estabilizadores del humor
■ Ácido valproico
■ Carbamacepina
■ Oxcarbacepina/eslicarbacepina
■ Lamotrigina
■ Riluzol
■ Topiramato
■ Zonisamida
■ Gabapentina y pregabalina
■ Levetiracetam
■ Antipsicóticos atípicos: no solo para la manía psicótica
■ Supuesto mecanismo de acción farmacológica de antipsicóticos atípicos en la manía y depresión
bipolar
■ Otros agentes empleados en el trastorno bipolar
■ Benzodiacepinas
■ Memantina
■ Amantadina
■ Ketamina
■ Bloqueadores del canal de calcio (tipo L)
■ Ácidos grasos omega-3
■ Inositol
■ L-metilfolato (6-(S)-5-metil-tetrahidrofolato, o MTHF)
■ Hormona tiroidea
■ ¿Provocan bipolaridad los antidepresivos?
■ Estabilizadores del humor en la práctica clínica
■ ¿Cómo se elige un estabilizador del humor?
■ Algoritmo de tratamiento basado en los síntomas algoritmo para opciones de tratamiento
secuencial y combinaciones farmacológicas en el trastorno bipolar
■ Síntomas residuales y circuitos tras el tratamiento de primera línea de trastorno bipolar
■ Trastorno bipolar y mujeres
■ Niños, trastorno bipolar y estabilizadores del humor
■ Las combinaciones de estabilizadores del humor son estándar para el tratamiento de trastorno
bipolar
■ Futuros estabilizadores del humor
■ Resumen
Estabilizadores del humor | 215

ste capítulo repasa conceptos farmacológicos subyacentes en el empleo de estabilizadores del
E humor. Existen muchas definiciones de estabilizador del humor y diversos fármacos que
actúan mediante mecanismos particulares. El objetivo de este capítulo es acercar al lector las
ideas actuales sobre el funcionamiento de los diferentes estabilizadores del humor. Los mecanismos
de acción de estos fármacos se explicarán a partir de los conceptos farmacológicos generales presenta-
dos en los capítulos anteriores. También se tratan conceptos acerca del mejor uso de estos fármacos en
la práctica clínica, incluyendo estrategias en caso de que los tratamientos iniciales fracasen y cómo
combinar de forma racional un estabilizador del humor con otro, así como el modo y el momento de
combinar un estabilizador del humor con un antidepresivo. Finalmente, presentamos algunos nuevos
estabilizadores del humor en fase de desarrollo clínico que podrían estar disponibles en el futuro.
El enfoque de los estabilizadores del humor en este capítulo se sitúa a nivel conceptual, no a nivel
pragmático. El lector deberá consultar los manuales farmacológicos estándar (como la obra de acom-
pañamiento Essential Psycopharmacology: Prescriber’s Guide) para obtener datos específicos sobre dosis,
efectos secundarios, interacciones farmacológicas y otros aspectos relevantes para la prescripción de
estos fármacos en la práctica clínica.
Definición de estabilizador del humor: una etiqueta precaria

“No hay nada como un estabilizador del humor”.
- FDA
“Larga vida a los estabilizadores del humor”
– Prescriptores
¿Qué es un estabilizador del humor? Originalmente, un estabilizador del humor era un fármaco que servía
para tratar la manía y prevenía su recurrencia, “estabilizando” así el polo maníaco del trastorno bipolar.
Últimamente, el concepto de “estabilizador del humor” ha sido definido de manera más amplia, abar-
cando desde “algo que actúa como el litio” hasta “un anticonvulsivante empleado para tratar el trastorno
bipolar”, pasando por “un antipsicótico atípico empleado para tratar el trastorno bipolar”, considerándose
los antidepresivos como “desestabilizadores del humor”. Con toda esta terminología en concurrencia y el
número de fármacos para el tratamiento de trastorno bipolar en plena explosión, el término “estabilizador
del humor” se ha vuelto tan confuso que las autoridades reguladoras y algunos expertos ahora sugieren que
convendría utilizar otro término para los agentes destinados al tratamiento del trastorno bipolar.
En lugar de utilizar el término “estabilizadores del humor”, hay quien argumenta que hay fármacos que
pueden tratar alguna o las cuatro fases diferenciadas del trastorno bipolar (Figuras 3-1 y 3-2). Así, un fármaco
puede estar “orientado a la manía” y “tratar desde arriba” para reducir los síntomas de manía y/o “estabilizar
desde arriba” para evitar la recaída y la recurrencia de la manía (Figura 3-1). Por otro lado, los fármacos pue-
den estar “orientados a la depresión” y “tratar desde abajo” para reducir los síntomas de depresión bipolar y/o
“estabilizar desde abajo” para evitar la recaída y la recurrencia de la depresión (Figura 3-2). Este capítulo se
centra en agentes que tengan una o más de estas acciones en el trastorno bipolar; por motivos históricos y en
aras de la simplificación, aquí nos referiremos a cualquiera de estos agentes como “estabilizadores del humor”.
Litio, el estabilizador del humor clásico

El trastorno bipolar ha sido tratado con litio durante por lo menos 50 años. El litio es un ión cuyo
mecanismo de acción no está claro. Entre los posibles candidatos responsables de su mecanismo de
acción se encuentran varias áreas de transducción de señal detrás de los receptores de los neurotrans-
misores (Figura 3-3). Esto incluye segundos mensajeros, como el sistema fosfatidil inositol (donde el
litio inhibe la enzima inositol monofosfatasa), la modulación de proteína G y, más recientemente, la
regulación de la expresión génica para los factores de crecimiento y la plasticidad neuronal por interac-

¿Qué es un estabilizador del humor?
Tratamientos orientados a la manía
tratar desde arriba
HIPOMANÍA
estabilizar desde arriba
DISTIMIA
FIGURA 3-1 Tratamientos orientados a la manía. Aunque el “estabilizador del humor ideal” debería tratar tanto la
manía como la depresión bipolar, evitando a la vez episodios de cualquiera de los polos, en realidad hasta el momento no
existe una evidencia que indique que algún agente individual pueda lograrlo de forma consistente. Es más, diferentes
agentes podrían ser eficaces para diferente fases del trastorno bipolar. Tal como se muestra aquí, algunos agentes
parecen estar “orientados a la manía” y por lo tanto ser capaces de “tratar desde arriba” y/o “estabilizar desde arriba”
–en otras palabras, capaces de reducir y/o evitar los síntomas de manía.
¿Qué es un estabilizador del humor?

Tratamientos orientados a la depresión
HIPOMANÍA
estabilizar desde abajo

DISTIMIA
tratar desde abajo
FIGURA 3-2 Tratamientos orientados a la depresión. Aunque el “estabilizador del humor ideal” debería tratar tanto la
manía como la depresión bipolar y a la vez evitar episodios de cualquier polo, tal como se apuntó en la ilustración anterior,
en realidad aún no contamos con una evidencia que indique que algún agente individual pueda lograrlo de forma consistente.
Es más, diferentes agentes podrían ser eficaces para diferentes fases del trastorno bipolar. Tal como se muestra aquí,
algunos agentes parecen estar “orientados a la depresión” y por lo tanto ser capaces de “tratar desde abajo” y/o
“estabilizar desde abajo” –en otras palabras, capaces de reducir y/o evitar los síntomas de depresión bipolar.

Posible mecanismo de la acción del litio sobre
cascadas de transducción de señal aguas abajo
neurotrofina
NT
NT1
++ ++
2
2
2
GSK-3
fomenta la neuroprotección
plasticidad a largo plazo
antimaníaco / estabilizador del humor
= litio
FIGURA 3-3 Mecanismo de acción del litio. Aunque el litio es el tratamiento más antiguo para el trastorno bipolar, aún
no se llega a entender bien su mecanismo de acción. Existen varios mecanismos posibles y se recogen aquí. El litio podría
funcionar afectando a la transducción de señal, quizás mediante su inhibición de enzimas de segundo mensajero como
inositol monofosfatasa (derecha), mediante modulación de proteínas G (medio), o mediante interacción en diversas áreas
en las cascadas de transducción de señal aguas abajo (izquierda).
ción con la señal posterior de las cascadas de transducción, incluyendo inhibición de la glicógeno sin-
tetasa quinasa 3 (GSK3) y la proteína quinasa C (ilustrado en Figura 3-3).
Sin embargo el litio funciona, ha demostrado ser efectivo en episodios maníacos y en la preven-
ción de la recurrencia, especialmente en los episodios maníacos y quizás en menor medida, en los epi-
sodios depresivos (Figura 3-4). De hecho, el litio es el primer fármaco psicotrópico que ha demos-
trado ser efectivo en el tratamiento de mantenimiento de cualquier trastorno psiquiátrico y ha abierto
la vía para las demandas de mantenimiento de muchos otros agentes psicotrópicos en las últimas
décadas. El litio está menos establecido como tratamiento eficaz de la depresión bipolar aguda pero
probablemente tenga cierta eficacia para esta fase de la enfermedad y sin duda, está bien establecido su
uso en la prevención del suicidio, autolesión deliberada y muerte por cualquier causa en pacientes con
trastornos del humor (Figura 3-4).
El litio cosechó un amplio éxito como agente potenciador de antidepresivos en la depresión uni-
polar, como se explica en Capítulo 2 y se ilustra en la Figura 2-113. En retrospectiva, algunos de los
sujetos categorizados en las últimas décadas como pacientes con depresión unipolar que fueron tra-
tados mediante potenciación con litio hoy serían considerados dentro del espectro bipolar; por lo
tanto, no sería extraño que esos pacientes tuvieran una respuesta favorable a la potenciación de los
antidepresivos con litio (Figura 1-12). El supuesto mecanismo del litio como modulador trimonoa-
minérgico para potenciar la acción antidepresiva se expone en el Capítulo 2 (Figura 2-113).

Acciones del litio como estabilizador del humor
mantenimiento
HIPOMANÍAestabilizar
desde arriba
+/-
+/-
manía mixto ciclo rápido
mantenimiento
estabilizar
DISTIMIA desde abajo
depresión
= litio
FIGURA 3-4 Acciones del litio como estabilizador del humor. El litio ha demostrado su eficacia en la manía,
particularmente en el tratamiento de la manía eufórica, aunque algunos expertos sugieren que podría no ser tan efectivo
para el ciclo rápido y los episodios mixtos. El litio también resulta eficaz en la prevención de episodios maníacos y el
suicidio. La eficacia del litio para el tratamiento y prevención de la fase depresiva del trastorno bipolar está sin embargo
menos consolidada.
Por muchos motivos, el empleo del litio ha ido disminuyendo en los últimos años, especialmente
entre los psicofarmacólogos más jóvenes. Esto se debe a muchos factores, incluyendo la entrada de
muchas nuevas opciones de tratamiento en el arsenal terapéutico para el trastorno bipolar, a los efectos
secundarios y a las cargas del seguimiento, y también a la falta de marketing promocional para el litio,
que ha pasado a ser un fármaco genérico. Igualmente, algunos expertos estiman que el litio no es tan
efectivo para el ciclo rápido o los episodios mixtos del trastorno bipolar; preferentemente, lo reco-
miendan para la manía eufórica pero no para el ciclo rápido o los episodios mixtos de manía. Sin
embargo, este empleo selectivo del litio podría no estar justificado, ya que la respuesta puede ser muy
individualizada independientemente de los tipos de síntomas bipolares que se experimenten.
Es más, hoy en día el litio ya no se usa en monoterapia a altas dosis sino más bien como un ele-
mento más de una cartera de tratamientos. Así, los psicofarmacólogos modernos ahora pueden, en
muchos casos, utilizar litio tratando a los pacientes con dosis situadas en la parte inferior del rango
terapéutico, a menudo administrándolo solo una vez al día y combinándolo con otros estabilizadores
del humor. Esta estrategia de empleo del litio como agente potenciador podría aportar un incremento
de eficacia con un tolerabilidad aceptable.
Entre los efectos secundarios bien conocidos del litio se encuentran los síntomas gastrointestina-
les como la dispepsia, nausea, vómitos y diarrea, aumento de peso, alopecia, acné, temblor, sedación,
cognición disminuida y falta de coordinación. También existen efectos adversos a largo plazo sobre la
tiroides y el riñón. El litio tiene un estrecho rango terapéutico, requiriendo el control de los niveles
plasmáticos farmacológicos. Debido al posible aumento de peso y complicaciones metabólicas, el tra-
tamiento moderno con litio también exige un seguimiento metabólico, como el recomendado para los

antipsicóticos atípicos. Esto incluye índice de masa corporal, triglicéridos en ayunas y otros paráme-
tros. El mantenimiento de la dosis de litio por encima del umbral de los niveles terapéuticos pero por
debajo de los niveles de efectos secundarios podría ser una de las mejores formas de utilizar este
importante agente terapéutico en la era moderna, en lugar de simplemente rechazarlo.
Anticomiciales como estabilizadores del humor

A partir de la teoría de que la manía podría despertar posteriores episodios de manía, se estableció un
paralelismo lógico con los trastornos por crisis epilepticas, ya que las crisis pueden “avivar el fuego” de
otras crisis. Así, se han realizado ensayos de varios anticomiciales en el trastorno bipolar (Tabla 3-1).
Dado que los primeros anticomiciales probados, concretamente carbamacepina y valproato, demos-
traron su efectividad en el tratamiento de la fase maníaca del trastorno bipolar, esto condujo a la idea
de que cualquier anticonvulsivante sería un estabilizador del humor, especialmente para la manía. Sin
embargo, no se ha demostrado que este sea el caso. A continuación presentamos numerosos anticomi-
ciales, incluyendo no solo aquellos con eficacia demostrada en diferentes fases del trastorno bipolar
sino también aquellos otros con eficacia dudosa (Tabla 3-1).
Los anticomiciales se encuentran entre los agentes psicotrópicos más interesantes, ya que algunos
de ellos son efectivos para el trastorno bipolar, mientras que otros lo son también para diversos síndro-
mes que cursan con dolor (Tabla 3-1) y para otros usos clínicos, especialmente ansiedad (Tabla 3-2).
Sin duda, surgen diferencias en la eficacia (y efectos secundarios) de los distintos anticomiciales
debido a diferencias en los mecanismos de acción (Tablas 3-3 y 3-4). Aunque se está avanzando rápi-
damente en la comprensión de los mecanismos de acción de los anticomiciales y otros estabilizadores
del humor, especialmente sus acciones sobre canales iónicos sensibles al voltaje (Tabla 3-3), aún no se
conoce con certeza qué acción farmacológica concreta está asociada con cada acción clínica específica,
incluyendo los efectos secundarios. En las Tablas 3-3 y 3-4 se ofrecen diversos mecanismos hipotéti-
cos y mas adelante en este capítulo se explican con mayor profundidad para varios agentes individua-
les. En realidad, los anticomiciales tienen mecanismos complejos, variados y aún sin caracterizar com-
pletamente, específicamente asociados a sus diversas acciones clínicas. Las acciones conocidas y sus
vínculos hipotéticos con efectos de estabilización del humor serán expuestos a continuación.
Ácido valproico
Tal como ocurre con todos los anticomiciales, el mecanismo de acción exacto del ácido valproico (tam-
bién conocido como valproato sódico, o valproato) sigue siendo incierto; sin embargo, es posible que se
conozca aún menos acerca del mecanismo del valproato que del de muchos otros anticomiciales. Aquí se
exponen varias hipótesis y se resumen entre la Figura 3-5 y la 3-8. Existen por lo menos tres posibilida-
des para explicar el funcionamiento del ácido valproico: inhibición de los canales de sodio sensibles al
voltaje (Figura 3-6), estimulación de las acciones del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico
(GABA) (Figura 3-7) y regulación de las cascadas de transducción de señal aguas abajo (Figura 3-8). Se
desconoce si estas acciones explican los efectos de estabilización del humor, las acciones anticomiciales,
las acciones antimigraña, o los efectos secundarios del ácido valproico. Obviamente, esta simple molé-
cula tiene múltiples y complejos efectos clínicos; la investigación actual está encaminada a determinar
cuál de las distintas posibilidades explica los efectos de estabilización del humor del ácido valproico, de
modo que se puedan desarrollar nuevos agentes con mayor eficacia y menos efectos secundarios al abor-
dar específicamente el mecanismo farmacológico relevante para el trastorno bipolar.
Una hipótesis para explicar las acciones antimaníacas del estabilizador del humor es la posibili-
dad de que el valproato actúe disminuyendo una neurotransmisión excesiva mediante la reducción del
flujo de iones a través de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs) (Figura 3-6). No se ha

TABLA 3-1 Supuestas acciones clínicas de los estabilizadores del humor con acciones anticonvulsivantes y antidolorosas
Orientado a manía Orientado a depresión
Tratar desde Estabilizar Tratar desde Estabilizar Dolor

Agente Epilepsia arriba desde arriba abajo desde abajo Neuropático Fibromialgia Migraña
Valproato ++++ ++++ ++ + +/− + ++++

Carbamazepinaacepina ++++ ++++ ++ + +/− ++++ + +
Oxcarbazepinaacepina/ ++++ ++ + +/− +/− ++ +
Licarbazepinaacepina
Lamotrigina ++++ +/− ++++ +++ ++++ +/−
Riluzol + + +/−
Memantina +/− +/−
Amantadina +
Ketamina +
Topiramato ++++ +/− +/− +/− ++++
Zonisamida ++++ +/− +/−
Gabapentina ++++ +/− +/− +++ ++
Pregabalina ++++ +/− +/− ++++ +++
Levetiracetam ++++ +/− +/− +/−
Bloqueadores del canal + +/−
de calcio

|
221
TABLA 3-2 Supuestas acciones clínicas de los estabilizadores del humor con acciones clínicas adicionales
Abuso TA/
Agente Parkinson Anestesia ALS Alzheimer de sustancias Ansiedad arritmia
Valproato +
Carbamazepinaacepina +/−
Oxcarbazepinaacepina/ +/−
Lamotrigina +
Riluzol ++++ +
Memantina ++++
Amantadina ++++
Ketamina ++++
Topiramato + +
Zonisamida
Gabapentina ++
Pregabalina ++
Levetiracetam +/−
Bloqueadores del canal ++++
de calcio
ALS, esclerosis lateral amiotrófica; TA, tensión arterial.
podido determinar un área molecular específica de acción del valproato, pero es posible que el valpro-
ato pueda cambiar la sensibilidad de los canales de sodio mediante la alteración de la fosforilación de
los VSSCs ya sea uniéndose directamente al VSSC o a sus unidades reguladoras, o al inhibir enzimas
fosforilantes (Figura 3-6). Si se disminuye la capacidad de entrada de sodio a las neuronas, se podría
provocar una liberación de glutamato y por lo tanto una menor neurotransmisión excitadora, pero eso
es solo una teoría. Podría haber otros efectos del valproato sobre otros canales iónicos sensibles al vol-
taje, pero éstos están vagamente caracterizados y podrían estar relacionados tanto con efectos secun-
darios como con efectos terapéuticos (Tablas 3-3 y 3-4).
Otra idea es que el valproato refuerza las acciones de GABA, ya sea incrementando su liberación, dis-
minuyendo su recaptación, o ralentizando su desactivación metabólica (Figura 3-7). El área directa de
acción del valproato que causa el refuerzo de GABA todavía se desconoce, pero existen sólidas evidencias
de que los efectos aguas abajo del valproato dan lugar en última instancia una mayor actividad GABA y
por tanto una mayor neurotransmisión inhibidora, explicando posiblemente sus acciones antimaníacas.
Finalmente, en los últimos años han sido descritas varias acciones aguas abajo de las complejas
cascadas de transducción de señal (Figura 3-8). Al igual que el litio, el valproato podría producir la
inhibición de GSK3, pero también podría actuar sobre otras muchas áreas aguas abajo, desde el blo-
queo de fosfoquinasa C (PKC) y sustrato de quinasa C rico en alanina miristoilada (MARCKS) hasta
la activación de diversas señales que fomentan la neuroprotección y la plasticidad a largo plazo, como
la quinasa regulada por señal extracelular (quinasa ERK), la proteína citoprotectora de células B leuce-
mia/linfoma (BCL2), GAP43 y otros (Figura 3-8). Los efectos de estas cascadas de transducción de
señal están empezando a entenderse ahora; sin embargo, aún no está claro cuáles de estos posibles
efectos del valproato podrían ser relevantes a efectos de estabilización del humor.
Existe una única formulación farmacéutica patentada del ácido valproico denominada divalproex
(Depakote), que también está disponible en una formulación de liberación prolongada de una toma

TABLA 3-3 Supuestos mecanismos de acción de los estabilizadores del humor sobre los canales iónicos sensibles al voltaje, vesículas sinápticas y anhidrasa
carbónica
VSSC VSSC VSCC VSCC VSCC Canal de potasio Vesícula sináptica Anhidrasa
Agente de unidad alfa no específico alfa 2 delta de canal L no específico no específico SV2A carbónica
Valproato ++ +
Carbamazepinaacepina ++++ ++ ++ ++
Oxcarbazepinaacepina/ ++++ + + +
Lamotrigina ++++ + + +
Riluzol ++ + + +
Memantina
Amantadina
Ketamina
Topiramato ++ ++ +++
Zonisamida ++ ++
Gabapentina ++++
Pregabalina ++++
Levetiracetam ++++
Bloqueadores del canal ++++
de calcio
VSSC, canal de sodio sensible al voltaje; VSCC, canal de calcio sensible al voltaje.

|
223
TABLA 3-4 Mecanismos de acción de estabilizadores del humor sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina
GABA Glutamato Liberación Canal abierto Magnesio

Agente no específico no específico de glutamato NMDA NMDA Sigma 1 Dopamina
Valproato ++ + +/−
Carbamazepinaacepina + +/−
Oxcarbazepinaacepina/ +
Lamotrigina ++ ++++
Riluzol ++ +++
Memantina ++++ ++ +/−
Amantadina ++++ ++ ++
Ketamina ++++ +++
Topiramato + +
Zonisamida + +
Gabapentina +++
Pregabalina +++
Levetiracetam
Bloqueadores del canal
de calcio
FIGURA 3-5 Ácido valproico. Aquí se

ácido valproico muestra un icono de las acciones farmacológicas
del ácido valproico, un anticonvulsivante
empleado en el tratamiento de trastorno
Na+ bipolar. El ácido valproico (también valproato)
podría funcionar interfiriendo con los canales
Ca2+ de sodio sensibles al voltaje, reforzando las
acciones inhibidoras del ácido gamma-
aminobutírico (GABA) y regulando las cascadas
de transducción de señal aguas abajo, aunque
no está claro cuáles de estas acciones pueden
estar relacionadas con la estabilización del
humor. El valproato también podría interactuar
glu con otros canales iónicos, como los canales
GABA de calcio sensibles al voltaje y también
indirectamente, bloquear las acciones del
glutamato.
diaria (divalproex ER; Depakote ER). Esta formulación reduce los efectos secundarios gastrointesti-
nales y otros efectos secundarios del pico máximo de dosis como sedación y posiblemente alopecia. El
valproato ha demostrado ser efectivo para el tratamiento de la fase maníaca aguda del trastorno bipo-
lar (Figura 3-9). También suele utilizarse a largo plazo para evitar la recurrencia de la manía, aunque
sus efectos profilácticos aún no han quedado bien establecidos. La acción antidepresiva del valproato
no se ha confirmado aún, ni tampoco ha demostrado eficacia como estabilizador frente a los episodios
depresivos recurrentes (Figura 3-9). Algunos expertos opinan que el ácido valproico es más efectivo
que el litio para el ciclo rápido y los episodios mixtos de manía. En realidad, esos episodios resultan

Posibles áreas de acción del valproato sobre los VSSCs
P04
2 2
2 2
2 2
P0
4
= valproato
FIGURA 3-6 Posibles áreas de acción de valproato sobre los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs).
El valproato podría ejercer efectos antimaníacos cambiando la sensibilidad de los VSSCs, quizás uniéndose directamente
a las subunidades del canal inhibiendo las enzimas fosforilantes que regulan la sensibilidad de estos canales iónicos. La
inhibición de VSSCs llevaría a una aportación de sodio reducida, y a su vez, a una potencial neurotransmisión
excitadora de glutamato, lo que supone un posible mecanismo eficaz para la manía.
muy difíciles de tratar y suelen ser necesarias combinaciones de dos o más estabilizadores del humor,
incluyendo litio más valproato.
La ingestión oral de valproato puede aportar una rápida estabilización y se deben controlar los
niveles de plasma para mantener el fármaco en niveles dentro de los límites terapéuticos. Aunque la
mayoría de los estudios de valproato se realizan con monoterapia, al forzar los límites terapéuticos
hacia el máximo, los efectos secundarios de esta estrategia de dosificación suelen resultar inaceptables.
Tal como se señaló para el caso del litio, el valproato también puede ser utilizado una vez al día a dosis
situadas en el rango inferior del límite terapéutico, en combinación con otros estabilizadores del
humor, para mejorar la tolerabilidad y el cumplimiento. En términos de eficacia, sería ideal aumentar
la dosis, pero ningún fármaco funciona si el paciente rechaza tomarlo y el ácido valproico a menudo
conlleva efectos secundarios inaceptables como alopecia, aumento de peso y sedación. Algunos de
esos problemas pueden ser evitados reduciendo la dosis, pero esto generalmente reduce la eficacia; así,
cuando el valproato es administrado en dosis más bajas, podría ser necesario combinarlo con otros
estabilizadores del humor. Algunos de los efectos secundarios pueden estar relacionados más con la
cronicidad de exposición que con la dosis misma, no pudiendo ser evitados por tanto con una reduc-
ción de la dosis. Esto incluye advertencias sobre toxicidad hepática, pancreática y fetal por defectos en
el tubo neural, así como vigilancia sobre aumento de peso, complicaciones metabólicas y posible riesgo

Posible áreas de Acción de Valproato sobre GABA
neurona GABA
? ?
= valproato sustancia
GABA GABA-T inactiva
FIGURA 3-7 Posibles áreas de acción de valproato sobre el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los efectos
antimaníacos del valproato pueden ser debidos al refuerzo de neurotransmisión GABA, quizás al inhibir la recaptación
GABA, reforzando la liberación de GABA, o interfiriendo con el metabolismo de GABA por GABA-T (GABA transaminasa).
de amenorrea y ovarios poliquísticos en las mujeres potencialmente fértiles. Estas mujeres podrían
padecer un síndrome con alteraciones menstruales, ovarios poliquísticos, hiperandrogenismo, obesi-
dad y resistencia a la insulina asociado a la terapia con ácido valproico. Así, al igual que con el litio, el
psicofarmacólogo moderno deberá ofrecer un seguimiento metabólico para los pacientes que reciban
valproato.
Carbamacepina
Este anticonvulsivante fue en realidad el primero que demostró ser efectivo en la fase maníaca del
trastorno bipolar, pero no recibió aprobación de la FDA hasta hace poco como formulación de una
toma diaria de liberación controlada (Equetro). Aunque tanto la carbamacepina como el valproato
actúan en la fase maníaca del trastorno bipolar (Tabla 3-1), parecen tener diferentes mecanismos de
acción farmacológica (Tablas 3-3 y 3-4) y también diferentes acciones clínicas (Tablas 3-1 y 3-2),
incluyendo diferentes perfiles de efectos secundarios. Así, se cree que la carbamacepina actúa blo-
queando los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs), quizás en una zona dentro del propio canal
conocida como la subunidad alfa de los VSSCs (Figura 3-10; Tabla 3-3). La acción de la carbamace-

Posibles áreas de acción del valproato sobre
cascadas de transducción de señal aguas abajo
neurotrofina
NT1
2
Ras/Raf/MEK 2
2
activación
de ERK
GSK-3
fomenta la neuroprotección
plasticidad a largo plazo
antimaníaco / estabilizador del humor PKC
= valproato
MARCKS
activación activación de
de BCL2 GAP43
genoma neuronal
FIGURA 3-8 Posibles áreas de acción del valproato sobre cascadas de transducción de señal aguas abajo.
El valproato ha demostrado tener múltiples efectos sobre las cascadas de transducción de señal aguas abajo, lo que
podría estar relacionado con sus efectos antimaníacos. El valproato inhibe la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3), la
fosfoquinasa C (PKC) y el sustrato de quinasa C rico en alanina miristoilada (MARCKS). Además, el valproato activa señales
que fomentan la neuroprotección y la plasticidad a largo plazo, como la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), el
gen citoprotector de la proteína 2 de la leucemia/linfoma de células B (BCL2) y GAP43.
pina sobre la subunidad alfa de los VSSCs es diferente de las acciones teóricas del valproato, pero la
comparte con los anticomiciales oxcarbacepina y eslicarbacepina, el metabolito activo de la oxcarbace-
pina (Tabla 3-3; Figuras 3-11 y 3-12). A pesar de que tanto la carbamacepina como el valproato son
anticomiciales y son empleados para tratar la manía “desde arriba”, existen numerosas diferencias
entre estos dos agentes. Por ejemplo, el valproato ha demostrado ser efectivo en la migraña, pero la
carbamacepina ha demostrado ser efectiva para tratar el dolor neuropático (Tabla 3-1). Es más, la car-
bamacepina tiene un perfil de efectos secundarios diferente al valproato, incluyendo efectos de supre-
sión sobre la médula ósea, que requieren el seguimiento con recuentos hematológicos y una notable
inducción de la enzima 3A4 del citocromo P450. La carbamacepina es sedante y puede causar toxici-
dad fetal, como defectos al tubo neural. Generalmente, este agente se considera un estabilizador del
humor de segunda línea. Ha demostrado ser efectiva en la manía bipolar y a menudo se utiliza como
tratamiento de mantenimiento para prevenir las recurrencias maníacas, pero no ha sido tan extensa-
mente estudiada en la fase depresiva del trastorno bipolar (Figura 3-13).

Acciones del valproato como estabilizador del humor
mantenimiento
HIPOMANÍA
estabilizar desde
arriba
? ?
manía mixtos ciclo rápido
estabilizar desde
abajo
DISTIMIA mantenimiento
depresión
= valproato
FIGURA 3-9 Acciones del valproato como estabilizador del humor. El valproato ha demostrado ser eficaz para la
fase maníaca del trastorno bipolar y también podría prevenir la recurrencia de la manía. El valproato no tiene una eficacia
establecida para el tratamiento o prevención de la fase depresiva del trastorno bipolar, aunque podría ser efectivo para la
fase depresiva en algunos pacientes.
FIGURA 3-10 Carbamacepina. Aquí se muestra un

carbamacepina icono de las acciones farmacológicas de la
carbamacepina, un anticonvulsivante empleado en el
Ca2+
tratamiento del trastorno bipolar. La carbamacepina
Na+ podría funcionar uniéndose a la subunidad alfa de los
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs) y quizás
K+ podría tener acciones en otros canales iónicos para
calcio y potasio. Al interferir con los canales sensibles al
voltaje, la carbamacepina podría reforzar las acciones
inhibidoras del ácido gamma aminobutírico (GABA).
GABA
unidad alfa
del canal Na+

Conversión del profármaco oxcarbacepina al agente activo licarbacepina
Ca2+
Na+
K+
oxcarbacepina
(profármaco inactivo)
Ca2+
inmediato Na+
GABA
K+
Unidad alfa del S-licarbacepina

canal Na+ (agente activo)
GABA
Unidad alfa del

canal Na+
derivado monohidróxido** (MHD)

10-hidroxi-carbamacepina
80% S-licarbacepina (activo)
20% R-licarbacepina (inactivo)
FIGURA 3-11 Conversión de oxcarbacepina a licarbacepina. La oxcarbacepina es un profármaco (inactivo) que es

transformado en el fármaco activo derivado de 10-hidroxi (derivado monohidróxido), que pasa a denominarse
licarbacepina. La licarbacepina tiene dos enantiómeros, R y S; concretamente, es el enantiómero S el que es activo.
Oxcarbacepina/eslicarbacepina
Oxcarbacepina está estructuralmente relacionada con la carbamacepina, pero no es un metabolito de
la carbamacepina. En realidad, la oxcarbacepina no es la forma activa del fármaco sino un profármaco
que es inmediatamente transformado en un derivado de 10-hidroxi, también denominado derivado
monohidróxido; recientemente, ha pasado a llamarse licarbacepina (Figura 3-12). La forma activa de
licarbacepina es el enantiómero S, conocido como eslicarbacepina. Así, en realidad, la oxcarbacepina
funciona por medio de la conversión a eslicarbacepina.
La oxcarbacepina es bien conocida como anticomicial con un supuesto mecanismo de acción anti-
convulsivante igual al de la carbamacepina, concretamente, por unión a la estructura del canal abierto del
VSSC en una zona dentro del propio canal en la subunidad alfa (Tabla 3-3 y Figura 3-12). Sin embargo,
la oxcarbacepina parece diferir en aspectos importantes de la carbamacepina, incluyendo el ser menos
sedante, el tener una menor toxicidad en la médula ósea, y también el tener menores interacciones
CYP450 3A4, lo que la convierte en un agente mejor tolerado, más fácil de dosificar. Por otra parte, la
oxcarbacepina nunca ha demostrado funcionar como estabilizador del humor. No obstante, debido a su
mecanismo de acción similar propuesto (Tabla 3-3 y Figura 3-2), pero un mejor perfil de tolerabilidad, la
oxcarbacepina ha sido utilizada “off label” (fuera de las indicaciones) por muchos clínicos, especialmente
para la fase maníaca del trastorno bipolar (Figura 3-13). Dado que la protección de la patente ha cadu-
cado, ahora se está investigando la porción activa eslicarbacepina como estabilizador del humor poten-
cial, específicamente para la fase maníaca y posiblemente para el mantenimiento contra la recaída de la
manía. La eslicarbacepina aún no está comercializada.

carbamacepina
oxcarbacepina
eslicarbacepina
FIGURA 3-12 Zona de unión de carbamacepina, oxcarbacepina y licarbacepina. Se cree que la carbamacepina,
la oxcarbacepina y la licarbacepina comparten una zona de unión común, ubicada en la subunidad alfa de la estructura del
canal abierto de sodio sensible al voltaje (VSSC).
Lamotrigina
La lamotrigina (Figura 3-14) esta aprobada como estabilizador del humor para evitar la recurrencia tanto
de la manía como de la depresión. La lamotrigina presenta muchas curiosidades como estabilizador. En
primer lugar, la FDA no ha autorizado su empleo para la depresión bipolar, aunque la mayoría de los
expertos opinan que la lamotrigina es efectiva para esta indicación. De hecho, dada la creciente preocupa-
ción sobre la inducción de manía por antidepresivos, provocando inestabilidad del humor y una mayor
intencionalidad suicida en el trastorno bipolar, la lamotrigina ha llegado a sustituir ampliamente a los anti-
depresivos y ha ganado terreno por sí sola como tratamiento de primera línea para la depresión bipolar. En
este aspecto, la lamotrigina ha transformado el tratamiento de esta difícil fase del trastorno bipolar, siendo
uno de los escasos agentes que parecen resultar efectivos para la depresión bipolar a partir de los resultados
observados en la práctica clínica más que en la evidencia procedente de los ensayos clínicos.
Un segundo aspecto interesante acerca de la lamotrigina es que incluso aunque tiene algunas
acciones relativas a su mecanismo de acción que se superponen con la carbamacepina –concretamente,
la unión a la estructura del canal abierto de los VSSCs (Tabla 3-1 y Figura 3-15)– la lamotrigina no
tiene aprobado su uso en la manía bipolar. Es posible que sus acciones en los VSSCs no sean lo sufi-
cientemente potentes (Figura 3-15), o quizás que el largo periodo de ajuste de la dosis requerido al
comenzar la administración de este fármaco haga difícil la observación de efectividad alguna útil para
la manía, que generalmente requiere tratamiento con fármacos que puedan funcionar rápidamente.

Acciones de carbamacepina, oxcarbacepina y
eslicarbacepina como estabilizadores del humor
oxcarbacepina
eslicarbacepina
carbamacepina
?
? ?
carbamacepina
oxcarbacepina
eslicarbacepina
estabilizar
HIPOMANÍA
desde arriba ?
mantenimiento
? ?
mantenimiento
estabilizar desde
DISTIMIA abajo
?
carbamacepina
?
depresión
FIGURA 3-13 Acciones de carbamacepina, oxcarbacepina y eslicarbacepina como estabilizadores del humor.
La carbamacepina ha demostrado eficacia en la fase maníaca del trastorno bipolar y también podría ser útil para prevenir
la recurrencia de la manía. La eficacia de la carbamacepina para el tratamiento de y/o prevención de la depresión no está
bien establecida. Los efectos de estabilización del humor de la oxcarbacepina y la eslicarbacepina tampoco están bien
establecidos, pero la semejanza del mecanismo de acción propuesto de carbamacepina sugiere que deberían tener
efectos similares.
Un tercer aspecto de la lamotrigina que resulta inusual para un estabilizador del humor antidepre-
sivo es su perfil de tolerabilidad. Tratándose de un anticonvulsivante, la lamotrigina generalmente es bien
tolerada, excepto por su propensión a provocar rash cutáneo, incluyendo (raramente) el síndrome con
peligro para la vida de Stevens–Johnson (necrólisis epidérmica tóxica). El rash cutáneo originado por la
lamotrigina puede ser minimizado mediante un ajuste de la dosis al alza muy paulatino durante la inicia-
ción de la terapia, evitando o manejando las interacciones farmacológicas como las que se pueden produ-
cir con el valproato, que aumentan los niveles de lamotrigina e identificando y tratando adecuadamente
los casos graves, además es preciso ser capaces de distinguir este tipo de rash de un posible rash benigno
(véase la exposición sobre la lamotrigina en Essential Psycopharmacology Prescriber’s Guide).
Finalmente, la lamotrigina muestra algunos aspectos únicos en cuanto a su mecanismo de acción
(Tablas 3-3 y 3-4). Es decir, podría actuar reduciendo la liberación del neurotransmisor excitador glu-
tamato (Figura 3-16 y Tabla 3-4). No está claro si esta acción es consecuencia del bloqueo de la activa-
ción de los VSSCs (Figura 3-15) o de una acción sináptica adicional (Figura 3-16). La reducción de la
neurotransmisión excitadora del glutamato, especialmente si es excesiva en la depresión bipolar,
podría ser una acción única de la lamotrigina y podría explicar su perfil clínico diferente como trata-
miento de la depresión y estabilizador “desde abajo” (Figura 3-17). Es decir, comparte algunas accio-
nes sobre los VSSCs con anticomiciales como la carbamacepina y eslicarbacepina (comparar Figuras
3-12 y 3-15; también Tabla 3-3) que son aparentemente efectivos para la fase maníaca del trastorno

FIGURA 3-14 Lamotrigina. Aquí se
lamotrigina muestra un icono de las acciones
farmacológicas de la lamotrigina, un
Ca2+ anticonvulsivante empleado en el
Na+ tratamiento del trastorno bipolar. La
K+
lamotrigina podría funcionar bloqueando
la subunidad alfa de los canales de sodio
sensibles al voltaje (VSSCs) y quizás
podría también tener acciones en otros
canales iónicos para el calcio y potasio.
También se cree que la lamotrigina reduce
la liberación del neurotransmisor
excitador glutamato.
Canal Na+
glu
unidad .
lamotrigina
FIGURA 3-15 Zona de unión de la lamotrigina. Se cree que la lamotrigina se une en una zona dentro de la
conformación del canal abierto de la subunidad alfa del canal de sodio sensible al voltaje (VSSC).
bipolar (Tabla 3-1); sin embargo, la lamotrigina tiene un perfil relativamente único de efectividad para
la fase depresiva y la prevención de la recurrencia de depresión (comparar Figuras 3-13 y 3-17; tam-
bién Tabla 3-1). Las acciones adicionales que la lamotrigina podría tener sobre la liberación de gluta-
mato teóricamente podrían contribuir a esta diferencia del perfil clínico, pero sería necesaria una
investigación más profunda para llegar a comprender los mecanismos farmacológicos para tratar la

Posibles zonas de acción de la lamotrigina y el riluzol
sobre la liberación de glutamato
glutamato neurona
lamotrigina riluzol lamotrigina

riluzol
FIGURA 3-16 Posibles zonas de acción de la lamotrigina y el riluzol sobre liberación de glutamato. Es posible
que la lamotrigina reduzca la liberación de glutamato mediante su bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje
(VSSCs). Alternativamente, la lamotrigina podría producir este efecto por medio de una acción sináptica adicional que aún
no ha sido identificada. El riluzol, otro anticonvulsivante aprobado para tratar la esclerosis amiotrófica lateral (ALS o
enfermedad de Lou Gehrig), también reduce la liberación de glutamato y podría hacerlo por medio del mismo mecanismo
que la lamotrigina, lo que supondría acciones terapéuticas en el trastorno bipolar.
Acciones de la lamotrigina como estabilizador del humor
? ?
?
HIPOMANÍA
mantenimiento
estabilizar desde
arriba
mantenimiento
estabilizar desde
DISTIMIA abajo
depresión
= lamotrigina
FIGURA 3-17 Acciones de la lamotrigina como estabilizador del humor. La lamotrigina ha demostrado su eficacia
para prevenir la recurrencia de los episodios maníacos y depresivos y también ha demostrado su eficacia para el tratamiento
de la fase depresiva del trastorno bipolar. Sin embargo, la lamotrigina, no ha demostrado eficacia para el tratamiento de la
manía a pesar compartir una zona de unión con agentes que sí lo hacen (por ej., carbamacepina); esto podría deberse a
diferencias en la forma de realizar esa unión o a las exigencias de dosificación de la lamotrigina.

FIGURA 3-18 Riluzol. Aquí se muestra
riluzol un icono de las acciones farmacológicas
Ca2+ del riluzol, un agente con propiedades
anticomiciales desarrollado para su
Na+
empleo en la esclerosis lateral
amiotrófica (ALS). El riluzol también
podría ser efectivo en el trastorno bipolar,
ya que su mecanismo de acción parece
similar al de la lamotrigina.
Canal Na+ Concretamente, se cree que el riluzol
unidad . bloquea la subunidad alfa de los canales
de sodio sensibles al voltaje (VSSCs) y
también que reduce la liberación del
neurotransmisor excitador glutamato.
glu
fase maníaca frente a los que son necesarios para tratar la fase depresiva del trastorno bipolar. Entre-
tanto, la lamotrigina sigue siendo el pilar principal para el tratamiento y la estabilización de las recu-
rrencias de la fase depresiva del trastorno bipolar y la elucidación de su mecanismo de acción será fun-
damental para el descubrimiento de más agentes con eficacia clínica para la depresión bipolar.
Riluzol
El riluzol (Figura 3-18) tiene acciones anticomiciales en modelos preclínicos pero fue desarrollado
para ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, o enfermedad de Lou Gerhig)
(Tabla 3-2). Teóricamente, el riluzol se une a los VSSCs y evita la liberación de glutamato en una
acción similar a la atribuida a la lamotrigina (Figura 3-16 y Tabla 3-4). La idea es que disminuyendo la
liberación de glutamato en la ALS se prevendría la supuesta excitotoxicidad que podría llegar a provo-
car la muerte de las neuronas motoras en la ALS. Si la ALS es causada por excitotoxicidad mediada
por glutamato, un agente que impide la liberación del glutamato podría teóricamente impedir o ralen-
tizar la progresión de la enfermedad. La actividad excesiva de glutamato podría no solo ocurrir en la
ALS sino que también es una hipótesis puntera para la desregulación de la neurotransmisión durante
la depresión bipolar, aunque no necesariamente tan grave como para provocar una pérdida neuronal
extensa.
Debido a la supuesta acción del riluzol en la evitación de la liberación de glutamato, éste ha sido
probado en series de casos con diferentes condiciones de resistencia al tratamiento teóricamente aso-
ciadas a una actividad del glutamato excesiva, incluyendo no solo depresión bipolar sino también
depresión unipolar resistente al tratamiento y trastornos de ansiedad, con algunos resultados prome-
tedores. Se está llevando a cabo una investigación más profunda con riluzol, al igual que con otros
agentes que interfieren con la neurotransmisión del glutamato (expuesto más adelante en este capí-
tulo). Existe una gran necesidad de otro agente que tenga los mismos efectos clínicos que la lamotri-
gina. El problema con el riluzol es que resulta bastante caro, y su empleo suele tener asociadas frecuen-
tes trastornos de la función hepática.
Topiramato
El topiramato (Figura 3-19) es otro compuesto aprobado como anticonvulsivante y antimigrañoso; tam-
bién ha sido probado en el trastorno bipolar, pero con resultados ambiguos (Tabla 3-1). Parece estar aso-

FIGURA 3-19 Topiramato. Aquí se
topiramato muestra un icono de las acciones
farmacológicas del topiramato, un
Na+
anticonvulsivante que ha sido probado,
Ca2+ con resultados dispares, en el tratamiento
del trastorno bipolar. Se desconoce su
zona exacta de unión, pero podría
CAI interferir con los canales de sodio y/o
calcio sensibles al voltaje y así reforzar la
función del ácido gamma-aminobutírico
(GABA) y reducir la función del glutamato.
El topiramato es también un débil inhibidor
glu de la anhidrasa carbónica.
GABA
ciado con la pérdida de peso y a veces se administra como adjunto a los estabilizadores del humor que cau-
san aumento de peso, aunque puede provocar una sedación inaceptable en algunos pacientes. El topira-
mato también está siendo probado en diversos trastornos por abuso de sustancias, incluyendo el abuso de
estimulantes y alcoholismo (Tabla 3-2). Sin embargo, el topiramato no resulta claramente efectivo como
estabilizador del humor, ni a partir de los ensayos controlados aleatorizados basados en evidencia (que no
resultan positivos de manera consistente), ni a partir de la práctica clínica.
El motivo por el que el topiramato podría no tener una eficacia tan sólida como el valproato o la car-
bamacepina en la fase maníaca, o como la lamotrigina en la fase depresiva y de mantenimiento del tras-
torno bipolar, es que tiene un mecanismo de acción diferente al de cualquiera de estos agentes (Tablas 3-
3 y 3-4). La zona exacta de unión del topiramato se desconoce aún, pero este agente parece reforzar la
función GABA y reducir la función del glutamato al interferir con los canales de sodio y calcio, pero de
forma diferente y en una zona diferente a la de los anticomiciales anteriormente expuestos (Tablas 3-3 y
3-4). Además, el topiramato es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica (Figura 3-19; Tabla 3-3).
Actualmente el topiramato es considerado como tratamiento complementario para el trastorno bipolar,
tal vez útil para el aumento de peso, insomnio o ansiedad, o posiblemente para el abuso de sustancias
comórbido, pero no necesariamente como estabilizador del humor per se.
Zonisamida
La zonisamida (Figura 3-20) es otro anticonvulsivante que no está aprobado para el trastorno bipolar
pero a veces se emplea para tratar este estado (Tabla 3-1). Hasta el momento, se desconoce su meca-
nismo de acción, al igual que su zona de unión, pero su mecanismo parece ser diferente del de otros
anticomiciales que son estabilizadores del humor probados (Tablas 3-3 y 3-4). Como el topiramato, la
zonisamida podría reforzar la función GABA y reducir la función de glutamato interfiriendo con los
canales de sodio y calcio. Es interesante el hecho que, al igual que el topiramato, la zonisamida tam-
bién podría provocar pérdida de peso. Como derivado sulfonamida, la zonisamida puede estar aso-
ciada con rash cutáneo, incluyendo (raramente) un rash grave (síndrome de Stevens–Johnson, o necró-
lisis epidérmica tóxica). La zonisamida es considerada como tratamiento complementario sin
evidencia de eficacia convincente en el trastorno bipolar hasta el momento.
Gabapentina y pregabalina
La gabapentina y la pregabalina (Figura 3-21) parecen tener poca o ninguna acción como estabilizadores
del humor, aunque son sólidos tratamientos para distintos estados que cursan dolor, desde el dolor neu-

FIGURA 3-20 Zonisamida. Aquí se
zonisamida muestra un icono de las acciones
farmacológicas de la zonisamida, un
Na+ anticonvulsivante que aún no está lo
Ca2+ bastante probado para el tratamiento del
trastorno bipolar. Se desconoce su
mecanismo de acción, pero podría
interferir con canales de sodio y/o calcio
sensibles al voltaje reforzando así la
función del ácido gamma-aminobutírico
(GABA) y reduciendo la función del
glutamato.
glu
GABA
gabapentina pregabalina
VSCC VSCC
zona alfa 2 zona alfa 2
delta delta
FIGURA 3-21 Gabapentina y pregabalina. Aquí se muestran los iconos de las acciones farmacológicas de la
gabapentina y la pregabalina, dos anticomiciales que no parecen tener eficacia en el tratamiento del trastorno bipolar.
Estos agentes se unen a la subunidad alfa 2 delta de los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs) y, en lugar de ser
eficaces como estabilizadores del humor, parecen tener eficacia en el dolor crónico y la ansiedad.
ropático hasta la fibromialgia y para diversos trastornos de ansiedad (Tablas 3-1 y 3-2). La gabapentina y
la pregabalina también podrían ser tratamientos útiles para algunos trastornos del sueño. Sin embargo,
actualmente estos agentes no se consideran efectivos como estabilizadores del humor.
La gabapentina y la pregabalina ahora están clasificados como “ligandos alfa 2 delta” ya que se
sabe que se unen selectivamente y con una elevada afinidad a la zona alfa 2 delta de los canales de
calcio sensibles al voltaje (VSCCs) (Tabla 3-3). Al parecer, bloqueando estos VSCCs cuando están
abiertos y en uso, se obtiene una mejoría del dolor, pero no estabilización del humor (Tabla 3-1). Es
decir, el bloqueo “dependiente del uso” de los VSCCs impide la liberación de neurotransmisores
como el glutamato (Tabla 3-4) en el dolor y las vías de ansiedad y también evita las convulsiones,
pero no parece afectar al mecanismo implicado en el trastorno bipolar, dado que los ensayos clínicos
de estos agentes en el trastorno bipolar muestran una estabilización de humor poco convincente
(Tablas 3-1 y 3-2). Sin embargo, muchos pacientes bipolares sí experimentan dolor crónico, ansie-
dad e insomnio, y la gabapentina y pregabalina podrían ser útiles como tratamientos complementa-
rios de los estabilizadores del humor con eficacia clínica, incluso si no resultan muy efectivos como

FIGURA 3-22 Levetiracetam. Aquí se
levetiracetam muestra un icono de las acciones
farmacológicas de levetiracetam, un
anticonvulsivante que aún no está lo
bastante probado para el tratamiento del
trastorno bipolar. El levetiracetam se une a
SV2A la proteína SV2A en las vesículas
sinápticas, lo que debería afectar a la
liberación del neurotransmisor.
estabilizadores del humor. Esto no resulta sorprendente, dado el mecanismo de acción tan diferente
de estos compuestos como ligandos selectivos alfa 2 delta, en comparación con los mecanismos
estabilizadores del humor probados como valproato, carbamacepina y lamotrigina, anteriormente
expuestos (Tablas 3-3 y 3-4).
Levetiracetam
El levetiracetam (Figura 3-22) es un anticonvulsivante con un mecanismo de acción muy novedoso: se
une a la proteína SV2A en las vesículas sinápticas (Tabla 3-3). El SV2A es un tipo de transportador.
El levetiracetam se une de manera selectiva y potente a esta zona en las vesículas sinápticas, supuesta-
mente cambiando la neurotransmisión por medio de la alteración de la liberación del neurotransmi-
sor, aportando así acciones anticomiciales (Figura 3-23). El uso anecdótico y los estudios de caso
sugieren cierta utilidad en el trastorno bipolar, pero aún no ha sido bien establecida. Dado que se trata
de un mecanismo de acción diferente, no hay garantías de que este agente pueda llegar a ser un estabi-
lizador del humor efectivo, pero sus acciones únicas también apuntan la posibilidad de poder ayudar
en los casos de pacientes bipolares con resistencia a otros mecanismos de estabilización del humor
aquí presentados. Es necesaria una investigación más profunda para clarificar el valor de este meca-
nismo en las zonas de la proteína transportadora SV2A de la vesícula sináptica.
Antipsicóticos atípicos: no solo para la manía psicótica

Cuando los antipsicóticos atípicos fueron aprobados para la esquizofrenia, no sorprendió el hecho de
que estos agentes pudieran funcionar sobre los síntomas psicóticos asociados con la manía, ya que las
acciones antagonistas D2 permiten prever una eficacia para la psicosis en general. Sin embargo, sí
llamó la atención el que estos agentes demostraran ser efectivos para los síntomas no psicóticos princi-
pales de la manía y en el tratamiento de mantenimiento para evitar la recurrencia de la manía. Estas
últimas acciones son consistentes con las de los estabilizadores del humor como el litio y diversos anti-
comiciales, los cuales actúan mediante mecanismos muy diferentes a los antipsicóticos. Es más, los
datos de evolución ahora sugieren que por lo menos ciertos antipsicóticos atípicos son efectivos para la
depresión bipolar y la prevención de la recurrencia de la depresión. La pregunta que surge es cómo
funcionan los antipsicóticos atípicos en tanto que estabilizadores del humor. Además, cabría plante-
arse si también actúan mediante el mismo mecanismo farmacológico como estabilizadores del humor
que como antipsicóticos y, finalmente, si funcionan para los síntomas de manía mediante los mismos
mecanismos farmacológicos que para la depresión bipolar.

Mecanismo de levetiracetam en las zonas de la SV2A
de la vesícula sináptica
vesícula sináptica
VMAT sinaptobrevina
sinaptotagmina membrana de la
vesícula sináptica
SV2A
sintaxina
snap 25
levetiracetam
N
P,Q
membrana presináptica
2+
Ca
FIGURA 3-23 Mecanismo de acción de levetiracetam en las zonas de la SV2A de la vesícula sináptica. El
levetiracetam se une selectivamente a la SV2A, un tipo de transportador de las vesículas sinápticas. Las acciones en las
zonas de estas vesículas podrían tener efectos aguas abajo sobre la liberación del neurotransmisor. VMAT, transportador
vesicular de monoaminas.
Supuesto mecanismo farmacológico de los antipsicóticos atípicos en la manía

y la depresión bipolar
En realidad, aún se desconoce el funcionamiento de los antipsicóticos en la manía. De hecho, las teo-
rías sobre las acciones farmacológicas de los antipsicóticos atípicos en el trastorno bipolar están menos
desarrolladas que en la esquizofrenia. De hecho, sigue siendo un misterio el modo en que el propio
trastorno bipolar puede crear síntomas aparentemente opuestos durante las distintas fases de la enfer-
medad así como la combinación de los síntomas maníacos y depresivos simultáneamente. Las ideas
acerca de los circuitos disfuncionales en la fase depresiva del trastorno bipolar (presentadas en el Capí-
tulo 1 e ilustradas en las Figuras 1-45 a 1-56 y 1-65) son contrastadas con diferentes disfunciones
tanto en los circuitos sobrepuestos como en los diferenciados durante las fases maníaca de la enferme-
dad (explicado en el Capítulo 1 e ilustrado para la fase maníaca en las Figuras 1-57 a 1-62 y 1-66). En
lugar de una perspectiva de la existencia de una actividad simplemente “demasiado baja” en la depre-
sión y “demasiado alta” en la manía, la idea es que los circuitos disfuncionales en el trastorno bipolar
están “desafinados” y son caóticos. Según esta visión, los estabilizadores del humor tienen la capacidad
de “afinar” los circuitos disfuncionales, aumentando la eficiencia del procesamiento de información en
los circuitos sintomáticos y disminuyendo así los síntomas, ya sean de tipo maníaco o depresivo.

Acciones del antipsicótico atípico en la manía psicótica y no psicótica
5HT2A
bloquea
reduce hiperactividad hiperactividad de DA
del glutamato
D2
FIGURA 3-24 Acciones del antipsicótico atípico en la manía psicótica y no psicótica. Los antipsicóticos atípicos
tienen una eficacia establecida no solo para la manía psicótica sino también para la no psicótica. El antagonismo o
agonismo parcial de los receptores de dopamina 2, que bloquean la hiperactividad de la dopamina, podría contribuir a la
reducción de los síntomas psicóticos en la manía, al igual que estas acciones lo hacen con los síntomas psicóticos en la
esquizofrenia. El antagonismo de los receptores de serotonina 2A, que puede indirectamente reducir la hiperactividad del
glutamato, podría contribuir a la reducción de los síntomas maníacos.
En ese caso, las propiedades de antagonista D2 o agonista parcial de los antipsicóticos atípicos así
como de los antipsicóticos convencionales podrían contribuir a la reducción de los síntomas psicóticos en
la manía (Figura 3-24), aunque las propiedades de antagonista de 5HT2A de los antipsicóticos atípicos
podrían contribuir a la reducción de los síntomas de manía no psicótica y depresivos. Esto tendría lugar
por medio de la reducción de la hiperactividad del glutamato desde las excesivamente activas neuronas
piramidales con acciones antagonistas de 5HT2A. Esto reduciría los síntomas asociados a la hiperactivi-
dad del glutamato, lo que incluiría tanto los síntomas maníacos como los depresivos, dependiendo del
circuito implicado (Figuras 1-45 a 1-56). Las acciones antiglutámicas de los antipsicóticos atípicos
(Figura 3-24) son consistentes con los mecanismos farmacológicos conocidos de varios anticomiciales
que son también estabilizadores del humor, como hemos mencionado anteriormente (Figuras 3-12, 3-
15 y 3-16 y Tabla 3-4). La combinación de diferentes mecanismos que disminuyen la actividad excesiva
del glutamato podría explicar los beneficios terapéuticos observados en la combinación de antipsicóticos
atípicos con anticomiciales estabilizadores del humor probados.
Existen otros mecanismos factibles como explicación del funcionamiento de ciertos antipsicóti-
cos atípicos para mejorar los síntomas en la fase depresiva del trastorno bipolar (Figuras 3-25 y 3-26).
Hay numerosos mecanismos de diferentes antipsicóticos atípicos que pueden aumentar la disponibili-
dad de los neurotransmisores trimonoaminérgicos serotonina, dopamina y noradrenalina, que sabe-
mos que resultan críticos en la acción de los antidepresivos en la depresión unipolar (Figura 3-25). Es
muy probable que esas acciones tengan efectos favorables no solo sobre el humor sino también sobre la
capacidad cognitiva (Figura 3-25). Además, algunas acciones farmacológicas de los antipsicóticos atí-
picos permiten predecir efectos favorables sobre el sueño y también sobre la neurogénesis (Figura 3-
25), pero mediante mecanismos neurotróficos diferentes aunque potencialmente complementarios a
los propuestos para las acciones del litio (Figura 3-3) o valproato (Figura 3-8).
Las propiedades farmacológicas pueden variar mucho de un antipsicótico atípico a otro, lo que
potencialmente podría explicar no solo por qué algunos antipsicóticos atípicos tienen diferentes efec-

Acciones de los antipsicóticos atípicos en la depresión bipolar
X
M1
5H
M3
T1
H1
A
5HT2A
1
2
5HT1D
antipsicótico IRS
atípico IRN
5HT2C D1
3
5HT
D2
T6
5H
5HT
7 D4 D3
acciones
acciones
farmacológicas
clínicas
desinhibición humor y
NA y DA cognición
antihistamina insomnio
1A
1A
desinhibición
H1 H1 humor
5HT2A NA y 5HT 5HT2A
desinhibición
5HT humor
2 2
1D inhibición 1D humor
IRS IRS
IRN SERT IRN
2C 2C
inhibición humor
desinhibición NAT humor y
NA y DA cognición
6
6
7
factores ¿neurogénesis?
tróficos
ritmos ¿sueño, humor?
circadianos
FIGURA 3-25 Acciones de los antipsicóticos atípicos en la depresión bipolar. Los antipsicóticos atípicos tienen
múltiples mecanismos que llevan a aumentar la disponibilidad de serotonina (5HT), noradrenalina (NA), y/o dopamina (DA),
lo que podría contribuir a la eficacia de algunos de estos agentes en la depresión bipolar. Las acciones en 5HT2A, 5HT2C,
y receptores de 5HT1A indirectamente llevan a la desinhibición de NA y DA, lo que podría mejorar el humor y la cognición.
El humor también se podría mejorar aumentando la NA y la 5HT mediante acciones en los receptores alfa 2, por el
aumento de NA mediante el bloqueo del transportador NA y por el aumento de 5HT mediante acciones en los receptores
5HT1D y bloqueo del transportador 5HT. Las acciones antihistamínicas podrían mejorar el insomnio asociado con la
depresión bipolar. Las acciones sobre otros receptores 5HT también podrían desempeñar un papel en el tratamiento de la
depresión bipolar.

¿Es igual la acción antidepresiva de todos los antipsicótico atípicos
en el trastorno bipolar?
5HT2A 5HT2A
2 2
risperidona paliperidona
7
7
1A
H1 H1
5HT2A 5HT2A
2
quetiapina
olanzapina & IRN
2C 2C norquetiapina
6
7
1A
1A
5HT2A 5HT2A
1D
IRS
ziprasidona IRN aripiprazol
2C
7
FIGURA 3-26 Antipsicóticos atípicos: carteras diferenciadas de acciones farmacológicas para depresión bipolar.
Tal como aquí se muestra, cada antipsicótico atípico tiene una cartera única de acciones farmacológicas que podrían
contribuir a su acción antidepresiva. Esto explicaría por qué estos agentes difieren en su capacidad para tratar la fase
depresiva del trastorno bipolar y también por qué algunos pacientes responden a algunos de estos fármacos y no a otros.
tos en el trastorno bipolar a las de otros antipsicóticos atípicos pero también por qué algunos pacientes
bipolares responden a un antipsicótico atípico y no a otro (Figura 3-26). Así, todos los antipsicótico
atípicos están aprobados para la esquizofrenia y la mayoría para la manía, pero solo unos pocos lo están
para la depresión bipolar. Esto podría ser en cierto modo una maniobra relacionada con consideracio-
nes comerciales y la falta de conclusión de ensayos clínicos para algunos de los agentes más nuevos,
pero también podría reflejar carteras diferenciadas de acciones farmacológicas (Figura 3-26) entre las
propiedades que podrían tener efectos antidepresivos (Figura 3-25). Es preciso realizar una investiga-

Acciones de los antipsicóticos atípicos como estabilizadores del humor
mantenimiento
HIPOMANÍA
estabilizar desde
arriba
+/-
mantenimiento
estabilizar desde
DISTIMIA abajo
depresión
= SDA
= DPA
FIGURA 3-27 Acciones de los antipsicóticos atípicos como estabilizadores del humor. Los antipsicóticos atípicos
risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol cuentan todos con una eficacia establecida para el tratamiento de
la fase maníaca del trastorno bipolar y algunos (particularmente el aripiprazol y la olanzapina) también han demostrado ser
eficaces para evitar la recurrencia de la manía. La quetiapina y la olanzapina son eficaces para el tratamiento de la
depresión bipolar; otros antipsicóticos atípicos podrían ser efectivos también pero aún no están bien estudiados. Los
antipsicóticos atípicos no están suficientemente estudiados en la prevención de la recurrencia de la depresión.
ción mucho más profunda antes de que podamos determinar el motivo por el que los antipsicóticos atípi-
cos podrían funcionar en la manía o en la depresión bipolar. Entretanto, estos agentes, como clase, aportan
buena parte de la mayor eficacia disponible para el trastorno bipolar (Figura 3-27) –de hecho, mayor que
la de la mayoría de los anticomiciales (Figuras 3-9, 3-13 y 3-17; también Tabla 3-1) y comparable o mejor
que la del litio (Figura 3-4). Por lo tanto, cada vez más, se tiende a tratar el trastorno bipolar no solo con
dos o más agentes sino con uno de esos agentes y un antipsicótico atípico.
Otros agentes empleados en el trastorno bipolar

Benzodiacepinas
A pesar de que las benzodiacepinas no cuentan con la aprobación formal como estabilizadores del
humor, son anticomiciales, ansiolíticos e hipnóticos sedantes y por lo tanto, aportan un valioso trata-
miento complementario a los estabilizadores del humor probados. En situaciones de emergencia, la
administración intramuscular u oral de benzodiacepinas puede tener una acción calmante inmediata y
aportar un tiempo precioso para que empiecen a funcionar los estabilizadores del humor con un inicio
de acción más lento. Igualmente, las benzodiacepinas son bastante útiles para los pacientes adminis-
tradas para tratar según se precise la agitación intermitente, el insomnio y los síntomas maníacos inci-
pientes. Su uso intermitente con un seguimiento adecuado puede contribuir a las acciones de los esta-
bilizadores del humor concomitantes y evitar la aparición de síntomas más graves, evitando también

FIGURA 3-28 Memantina. Aquí se muestra
memantina un icono de las acciones farmacológicas
de la memantina, un antagonista del
N-metil-d-aspartato (NMDA) en la zona del
magnesio que se usa en el Alzheimer.
Bloqueando los receptores de NMDA, la
memantina puede impedir las acciones
Mg 2+ excitadoras del glutamato, lo que
potencialmente podría llevar a una eficacia
en el trastorno bipolar, aunque este uso no
está establecido. La memantina también
tiene acciones en los receptores sigma,
pero aún se desconoce su relevancia.
posiblemente la rehospitalización. Por supuesto, las benzodiacepinas deben ser administradas con
precaución, especialmente cuando se trata de pacientes con abuso de sustancias comórbido.
Memantina
La memantina es un débil antagonista del receptor NMDA del glutamato (Figura 3-28) aprobada para el
tratamiento del Alzheimer pero no para el trastorno bipolar. Las nociones de que el trastorno bipolar puede
estar asociado con hiperactividad del glutamato, particularmente en la fase depresiva, junto con observacio-
nes de que algunos anticomiciales que reducen las acciones del glutamato podrían ser estabilizadores del
humor, concretamente para la depresión bipolar, han llevado a la hipótesis de que los agentes que pueden
reducir las acciones del glutamato podrían ser útiles para la depresión bipolar. Esto ya ha sido tratado ante-
riormente para el riluzol, un agente que, al igual que la lamotrigina, podría bloquear la liberación de gluta-
mato (Figura 3-16; Tabla 3-4). Es lógico pensar que agentes como la memantina, que pueden bloquear las
acciones sinápticas del glutamato en los receptores NMDA, también podrían ejercer acciones terapéuticas
en el trastorno bipolar; esto ha conducido a la realización de ensayos de varios de esos compuestos, inclu-
yendo la memantina. El papel de cualquier posible acción de receptor sigma de la memantina en la depre-
sión bipolar no está definido (Figura 3-28). Los primeros informes de casos y los ensayos abiertos con
memantina en depresión unipolar, resistente al tratamiento y bipolar, no han obtenido resultados consis-
tentes. Los ensayos futuros podrían requerir dosis más altas o nuevas formulaciones de memantina.
Amantadina
La amantadina esta relacionada estructuralmente con la memantina y comparte sus acciones en los
receptores NMDA, donde tiene acciones más débiles que la memantina, pero también tiene otras
acciones como liberador de dopamina mediante un mecanismo desconocido que podría estar asociado
en parte con propiedades de receptor sigma (Figura 3-29). La amantadina fue aprobada original-
mente como agente antiviral, actuando mediante otro mecanismo aparte. Con sus acciones pro-dopa-
minérgicas, la amantadina fue aprobada más tarde para la enfermedad de Parkinson y para el parkin-
sonismo inducido por fármacos. Las acciones pro-dopaminérgicas y las acciones antagonistas
NMDA son mecanismos que indican la posible eficacia de la amantadina para la depresión; algunas
series de casos y observaciones anecdóticas apoyan esto, aunque la activación de la manía puede ser un
problema en algunos pacientes. Se necesita una investigación más profunda para poner en claro si la
amantadina tendrá una utilidad franca para la depresión bipolar.
Ketamina
La ketamina (Figura 3-30) es un anestésico aprobado que actúa uniéndose a la conformación del
canal abierto del receptor de NMDA en una zona dentro del canal de calcio asociada con este receptor

amantadina
Mg 2+
DA
liberador
FIGURA 3-29 Amantadina. Aquí se muestra un icono de las acciones farmacológicas de la amantadina, un agente
aprobado para tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo inducido por fármacos. La amantadina, al igual que la
memantina, es un antagonista en la zona del magnesio de los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) y tiene acciones
en los receptores sigma. Además, la amantadina provoca la liberación de dopamina por medio de un mecanismo que se
desconoce. La amantadina aún no ha sido bien estudiada en el trastorno bipolar pero podría ser efectiva para tratar la fase
depresiva en algunos pacientes, aunque incrementa la probabilidad de desencadenar manía, especialmente a falta de un
agente antimaníaco administrado en concomitancia.
FIGURA 3-30 Ketamina. Aquí se

ketamina muestra un icono de las acciones
farmacológicas del anestésico ketamina.
La ketamina se une a los receptores de
N-metil-d-aspartato (NMDA) en la misma
zona que la fenciclidina (PCP) pero con
diferentes efectos. La ketamina también
zona tiene acciones sobre los receptores
PCP sigma.
(Figura 3-31 and Tablas 3-1, 3-2 y 3-4). Se trata de la misma zona donde actúa la fenciclidina (PCP).
Sin embargo, por motivos que aún no están claros, la ketamina no es tan psicotomimética como la
PCP pero bloquea los receptores NMDA con mayor eficacia que la memantina. Los investigadores
han demostrado recientemente que una única dosis baja de ketamina administrada a pacientes con
depresión resistente al tratamiento crea un efecto antidepresivo de rápida aparición que se mantiene
durante varios días, teóricamente mediante el bloqueo de las acciones hiperactivas del glutamato. Se
desconoce si se dispondrá de un planteamiento práctico para bloquear los receptores NMDA en la
depresión unipolar, resistente al tratamiento, o bipolar, empleando un fármaco como la ketamina, pero
estos resultados son alentadores y podrían ayudar a identificar objetivos terapéuticos para diseñar
futuros tratamientos del trastorno bipolar, especialmente en su fase depresiva. Las posibles acciones
terapéuticas de los diversos agentes que bloquean el glutamato en el trastorno bipolar se muestran en
la Figura 3-32.

Zona de acción de la ketamina: se une al canal abierto en la
zona PCP para bloquear el receptor NMDA
Zona PCP ketamina

(en el canal
iónico)
FIGURA 3-31 Zona de acción de la ketamina. El anestésico ketamina se une a la conformación del canal abierto del
receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Concretamente, se une a una zona en el canal de calcio de este receptor, que suele
denominarse zona PCP porque también es donde se une la fenciclidina (PCP). El bloqueo de receptores NMDA impediría
las acciones excitadoras del glutamato.
Bloqueadores del canal de calcio (tipo L)

Tal como hemos repasado anteriormente, algunos anticomiciales que son estabilizadores del humor
probados actúan en los canales iónicos sensibles al voltaje, principalmente con acciones anteriormente
descritas en los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs; véase Figuras 3-12, 3-15 y Tabla 3-3).
Los anticomiciales estabilizadores del humor podrían también presentar diversas acciones no especí-
ficas y escasamente caracterizadas sobre una amplia variedad de otros canales iónicos, incluyendo
canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs), canales de potasio sensibles al voltaje y otros (Tabla 3-
3). Un VSCC bien conocido es el denominado canal L. Los VSCCs de tipo L deberían ser contrasta-
dos con los VSCCs N y P/Q. Estos VSCCs N y P/Q son los que reciben la acción de los ligandos alfa
2 delta, gabapentina y pregabalina, que tienen efectos anticomiciales, de reducción del dolor y ansiolí-
ticos. Por otro lado, los canales tipo L están ubicados en neuronas, en las que su función aún está
siendo discutida, y también en el músculo liso vascular, donde pueden ser bloqueados por fármacos
conocidos como bloqueadores del canal de calcio, especialmente los bloqueadores del canal de calcio
de tipo dihidropiridina usados para tratar la hipertensión y las arritmias (Figura 3-33). Algunos inves-
tigadores han apuntado a estos mismos VSCCs de tipo L en neuronas y algunos resultados a partir de
observaciones anecdóticas y series de casos apuntan a posibles efectos de estabilización del humor. Sin
embargo, estas acciones todavía no han sido probadas y se precisa una investigación más profunda.

Posible acciones de riluzol, memantina, amantadina y ketamina
en el trastorno bipolar
riluzol
memantina
amantadina
ketamina
mantenimiento
HIPOMANÍA
estabilizar desde
arriba
? ?
mantenimiento
estabilizar desde
DISTIMIA abajo
depresión
FIGURA 3-32 Posibles acciones de riluzol, memantina, amantadina y ketamina en el trastorno bipolar. Los
agentes que bloquean el glutamato –como riluzol, memantina, amantadina y ketamina– podrían ser eficaces para el
tratamiento de la fase depresiva del trastorno bipolar y quizás también para prevenir la recurrencia de la depresión.
Bloqueador del canal de calcio, tipo L
FIGURA 3-33 Bloqueador del canal de calcio tipo L. Algunos agentes que están siendo investigados para su uso en el
trastorno bipolar tienen acciones que bloquean un tipo particular de canal de calcio sensible al voltaje (VSCC) conocido
como canal tipo L. Este es un tipo de canal de calcio diferente al tratado por los anticomiciales pregabalina y gabapentina.
Los canales tipo L están situados en neuronas y también en el músculo liso vascular y son bloqueados por los bloqueadores del
canal de calcio empleados para tratar la hipertensión. La función, si es que la hubiera, de los canales de calcio tipo L en el
trastorno bipolar aún no ha sido definida.
Ácidos grasos omega-3

Los ácidos grasos omega-3 ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA) han
sido propuestos como estabilizadores del humor o como sustancias naturales que podrían potenciar
las acciones de los estabilizadores del humor con pocos o ningún efecto secundario. El EPA es un
ácido graso esencial que puede ser metabolizado en DHA; es un componente normal de la dieta de
pescado. Tanto el EPA como el DHA se encuentran en grandes cantidades en el cerebro, especial-

mente en las membranas celulares. Las investigaciones más recientes sugieren que los ácidos grasos
omega-3 podrían inhibir la fosfoquinasa C (PKC), de forma similar a las acciones descritas anterior-
mente para el valproato e ilustradas en la Figura 3-8. Los estudios de ácidos grasos omega-3 siguen en
marcha, pero estos agentes no han demostrado ser efectivos en el trastorno bipolar.
Inositol
Inositol es un producto natural asociado a sistemas de segundo mensajero y cascadas de transducción
de señal, especialmente para las señales del fosfatidil inositol asociadas a diversos receptores de neuro-
transmisores como el receptor 5HT2A. El inositol ha sido estudiado en el trastorno bipolar y en la
depresión bipolar resistente al tratamiento, donde podría ser un agente potenciador de los antidepre-
sivos tan efectivo como los estabilizadores del humor aprobados como la lamotrigina y la risperidona.
Son necesarios mas estudios sobre inositol.
L-metilfolato (6-(S)-5-metil-tetrahidrofolato, o MTHF)
La forma centralmente activa de la vitamina folato es L-metilfolato (MTHF), ampliamente expli-
cado en el Capítulo 2 e ilustrado en las Figuras 2-107 a 2-111. El MTHF también podría ser útil para
potenciar la función del neurotransmisor trimonoaminérgico en el trastorno bipolar, particularmente
en la depresión bipolar, sin embargo, no ha sido estudiado tan extensamente en la depresión bipolar
como agente potenciador para los antidepresivos como sí lo ha sido en la depresión unipolar (Figura
2-110). A pesar de ello, existe un fundamento añadido para utilizar el MTHF en el trastorno bipolar
dado que varios anticomiciales interfieren con la absorción o con el metabolismo del folato. Así, los
pacientes bipolares con respuesta parcial a los anticomiciales estabilizadores del humor (especial-
mente lamotrigina, valproato y carbamacepina, pero quizás también otros anticomiciales) o que pier-
den toda respuesta, podrían ser considerados candidatos para recibir suplementos de MTHF.
Hormona tiroidea
Algunos investigadores indican que la hormona tiroidea, especialmente T3, podría estabilizar el
humor en algunos pacientes con trastorno bipolar. Esto no cuenta con suficiente investigación y des-
pierta cierta controversia, especialmente para un uso a largo plazo. La tiroides como modulador de la
trimonoamina para la depresión se trata en el Capítulo 2 y se ilustra en la Figura 2-112.
¿Provocan bipolaridad los antidepresivos?
Los clínicos están reexaminando ahora el uso de los antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar.
Cada vez más, parece que los antidepresivos no funcionan, o bien que podrían empeorar la situación
de algunos de estos pacientes, provocando desestabilización del humor con inducción de manía o
hipomanía, ciclo rápido o estados mixtos, o incluso intencionalidad suicida. Incluso hay un debate
actual abierto sobre si los antidepresivos pueden hacer que una persona desarrolle trastorno bipolar sin
padecer este estado antes de tomar el antidepresivo. En otras palabras, ¿podría ser que el trastorno
bipolar fuera una complicación del tratamiento antidepresivo? Aunque esta posibilidad aún está
siendo investigada, actualmente el debate acerca de la posibilidad de que los antidepresivos puedan
activar el trastorno bipolar en pacientes con un trastorno del espectro bipolar reconocido es escaso.
Basándonos en la evidencia actual, parece probable que las personas que desarrollan trastorno bipolar
después de tomar un antidepresivo ya tendrían trastorno bipolar, pero que el estado no habría sido diag-
nosticado o bien habría sido mal diagnosticado y entonces “desenmascarado”, pero no causado por el tra-
tamiento antidepresivo. Se trata de un tema particularmente problemático para los pacientes jóvenes que
podrían presentarse con síntomas depresivos unipolares antes de expresar cualquier síntoma maníaco o
hipomaníaco y que por lo tanto serían especialmente vulnerables tanto a un diagnóstico erróneo como a
inducción por antidepresivos de una activación de manía e ideación suicida.

Entonces, ¿cómo podemos saber a quién se puede administrar un antidepresivo? Las recomendacio-
nes para el empleo de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar conocido, que corren riesgo de
desarrollar trastorno bipolar, o que han presentado manía solo en relación con antidepresivos aún se
encuentran en evolución. Actualmente, el empleo de los antidepresivos en pacientes en estas situaciones
debe ser considerado caso por caso. La mayoría de los expertos está de acuerdo en que generalmente se
debe evitar la monoterapia antidepresiva en estas personas y que el tratamiento de depresión en el trastorno
bipolar debería comenzar con otras opciones, como la lamotrigina, el litio, y/o antipsicóticos atípicos como
monoterapias o en combinación. Aún se debate si es posible añadir un antidepresivo a estos agentes de pri-
mera línea en pacientes con depresión bipolar que no tienen respuestas sólidas al tratamiento con ellos.
Muchas de las directrices de tratamiento establecen el uso de los antidepresivos en combinación con esta-
bilizadores del humor, pero determinar cuándo hacerlo sigue despertando controversia, dependiendo en
cierto modo de los resultados de los estudios en curso y del lugar de la práctica clínica y la formación de
cada cual. Así, por el momento, se considera la mejor práctica el sentido común, la integración de la expe-
riencia clínica propia y el mantenerse al día en este área de la psicofarmacología en evolución.
Estabilizadores del humor en la práctica clínica

¿Cómo se elige un estabilizador del humor?
Si bien muchas monoterapias han demostrado ser efectivas para una o más fases del trastorno bipolar, son
pocos los pacientes con un trastorno del espectro bipolar que pueden ser mantenidos con monoterapia.
Desafortunadamente para el psicofarmacólogo clínico, casi toda la evidencia sobre la eficacia de los estabili-
zadores del humor se basa en los estudios de monoterapias, mientras que casi todos los pacientes con tras-
torno bipolar reciben combinaciones de agentes terapéuticos. Así los tratamientos basados en la evidencia
para la gestión del trastorno bipolar en la practica clínica cotidiana con combinaciones de estabilizadores del
humor están relativamente poco investigados. Las opciones para el tratamiento del trastorno bipolar se
muestran en la “farmacia del estabilizador del humor” en la Figura 3-34. Esta incluye no solo los tratamientos
de primera línea aprobados y probados sino también otros muchos tratamientos, algunos de los cuales son
considerados de segunda línea en el tratamiento o complementario, con varias opciones destinadas específi-
camente a la fase depresiva y tratamientos auxiliares, incluyendo terapias no farmacológicas (Figura 3-34).
A pesar de las numerosas monoterapias basadas en la evidencia y todas las lecciones extraídas de las
combinaciones empíricas basadas en la práctica clínica de estos tratamientos, el trastorno bipolar sigue
siendo una enfermedad predominantemente depresiva, con una elevada recurrencia, con frecuentes esta-
dos comórbidos y síntomas residuales. Entonces, ¿cómo se pueden obtener los mejores resultados para un
paciente bipolar? La respuesta aquí propuesta es aprender los mecanismos de acción de los estabilizadores
del humor conocidos y potenciales y sus tratamientos auxiliares y complementarios, familiarizarse uno
mismo con la evidencia de su eficacia y seguridad en ensayos de monoterapia y entonces elaborar una car-
tera única de tratamientos para un paciente concreto a partir de los síntomas específicos que permanezcan
activos después de cada uno de los tratamientos sucesivos. Esto se denomina algoritmo de tratamiento
basado en los síntomas y también es la estrategia planteada en el Capítulo 2 para casos difíciles de depre-
sión unipolar, también ilustrada en las Figuras 2-121 a 2-126.
Algoritmo de tratamiento basado en los síntomas para opciones de tratamientos secuenciales

y combinaciones farmacológicas en el trastorno bipolar
No todos los pacientes bipolares son complicados, especialmente en el momento de la aparición de la
enfermedad y cuando se presentan en atención primaria en la fase depresiva. Por lo tanto, antes de
buscar soluciones complicadas, la mejor opción de tratamiento para los casos de pacientes bipolares no
complicados sería primero no provocar daños y así evitar la prescripción de una monoterapia antide-
presiva independientemente de cuáles sean los síntomas actuales. Esto comienza determinando pru-

vareniclina
MTHF naltrexona acamprosato formación psicoterapia
H
CH3
H
T3/T4
auxiliar/
H H complementario
antidepresivos agonistas DA amantadina memantina riluzol modafinil
depresión
¡Atención!
bloqueador
BZ topiramato zonisamida levetiracetam gabapentina/ del canal
pregabalina de calcio
segunda línea/
complementario
lamotrigina
litio valproato carbamacepina oxcarbacepina SDA DPA
primera línea
farmacia del
estabilizador
del humor
FIGURA 3-34 Farmacia del estabilizador del humor. Los tratamientos de primera línea para trastorno bipolar incluyen
litio, valproato, carbamacepina, oxcarbacepina, lamotrigina, antagonistas de serotonina - dopamina (SDAs) y agonistas
parciales de la dopamina (DPAs). Las opciones de tratamiento complementario podrían incluir benzodiacepinas para la
agitación, topiramato o zonisamida para la pérdida de peso, y gabapentina o pregabalina para la ansiedad, sueño, o dolor.
Otros posibles agentes potenciadores que podrían aportar beneficios incluyen levetiracetam y bloqueadores del canal de
calcio. La potenciación con cautela a base de antidepresivos, agonistas de la dopamina, amantadina, memantina, riluzol, o
modafinil podría ser útil para la depresión bipolar. Los posibles agentes potenciadores adicionales para el trastorno bipolar
incluyen L-metilfolato (MTHF), hormona tiroidea, naltrexona, vareniclina y acamprosato. La formación del paciente y la
psicoterapia también podría aportar beneficios.
dentemente cuándo los síntomas depresivos son debidos a depresión bipolar frente a depresión unipo-
lar; si es bipolar, podría llevar a la decisión de emplear lamotrigina o un antipsicótico atípico, o su com-
binación, evitando los antidepresivos.
Igualmente, cuando un paciente se presenta en la fase maníaca, se debería tener en cuenta que la
“manía leve” no es un oxímoron. Algunos pacientes bipolares se presentan en este estado, sugiriéndose el
empleo de un tratamiento con valproato, litio, o monoterapia con un antipsicótico atípico, o bien su com-
binación, lo que podría reducir substancialmente los síntomas maníacos. En atención primaria, podría
darse una tendencia a evitar el valproato y el litio, o incluso la lamotrigina debido a la falta de costumbre en
el uso de estos agentes y empezar con un antipsicótico atípico (mientras se evitan los antidepresivos), con
derivación al especialista si los resultados del tratamiento no son satisfactorios.
Esa es la parte sencilla, pero hay que preguntarse por la mayoría de pacientes que se presentan
ante los psicofarmacólogos con síntomas graves, recurrentes, mixtos y con ciclo rápido, una abundante
comorbilidad y una respuesta inadecuada a los tratamientos, con múltiples síntomas residuales tras
recibir todos los tratamientos anteriormente descritos. Aquí sería prudente seguir el curso explicado
anteriormente en el Capítulo 2 e ilustrado en las Figuras 2-121 a 2-126; es decir, elegir combinaciones

Algoritmo basado en los síntomas para estabilizadores del humor Parte 1:
Deconstrucción de síntomas diagnósticos de manía
manía
actividad
intencional/
agitación
riesgos
grandiosidad
humor
irritable, sueño
expansivo, reducido
elevado
fácilmente
distraible
locuaz/
apresurado
aceleración
de pensamientos
FIGURA 3-35 Algoritmo basado en los síntomas para estabilizadores del humor, parte 1. El planteamiento
basado en los síntomas para la selección de un estabilizador del humor sigue la teoría de que cada uno de los síntomas de
un paciente puede ser asociado con circuitos cerebrales y neurotransmisores con mal funcionamiento que teóricamente
provocan esos síntomas; esta información es utilizada entonces para seleccionar el correspondiente mecanismo
farmacológico para el tratamiento. Aquí se muestra el diagnóstico de un episodio maníaco deconstruido en sus síntomas
principales de humor elevado, expansivo, o irritable más los otros siete síntomas diagnósticos de la manía [tal como se
define en el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV)].
de tratamiento basadas en los síntomas específicos que experimenta un paciente, procurando aliviar
todos los síntomas residuales y llegar a la remisión total. Esto es lo que conocemos como “algoritmo
basado en los síntomas”, presentado en las Figuras 3-35 a 3-41.
La estrategia basada en los síntomas comienza con la construcción de un diagnóstico y a continuación,
su deconstrucción en una lista de síntomas específicos que el paciente particular experimenta. Después, se
establece la correspondencia de estos síntomas con los circuitos cerebrales que teóricamente los provocan y
con la regulación neurofarmacológica conocida de estos circuitos por neurotransmisores. Finalmente, se
seleccionan las opciones disponibles de tratamiento que actúen sobre estos mecanismos neurofarmacológi-
cos para eliminar los síntomas uno por uno. Cuando los síntomas persisten, se añade o se cambia a un trata-
miento con un mecanismo diferente. No existe ninguna prueba que demuestre que éste sea un plantea-
miento superior, pero cuenta con la integración no solo de la intuición clínica sino también del
razonamiento neurobiológico. A falta de opciones que hayan demostrado una superioridad, el plantea-
miento basado en los síntomas es el que aquí se defiende y el que se sigue mayormente a lo largo de este libro.
Síntomas residuales y circuitos tras el tratamiento de primera línea del trastorno bipolar
Los circuitos con mal funcionamiento vinculados con los síntomas específicos de depresión se tratan
ampliamente en el Capítulo 1 y se ilustran en las Figuras 1-46 a 1-54. Una vez determinados los sínto-
mas depresivos específicos y los circuitos teóricamente con mal funcionamiento, el paso siguiente es
actuar sobre los neurotransmisores que regulan estos circuitos seleccionando mecanismos farmacoló-

Deconstrucción de 20 de los 8 síntomas de manía/trastorno del espectro bipolar
episodio
maníaco
delirios/
alucinaciones
impulsividad abuso de
sustancias
síntomas del espectro
bipolar fuera del DSM-IV
actividad
sobre intencional/
actividad agitación hipersexualidad
riesgos
grandiosidad
agresión desinhibicion
humor social/
irritable, sueño vida de
expansivo, reducido fiesta
elevado
fácilmente
seguro de distraible
sí mismo
locuaz/ ansiedad
apresurado
pensamientos
acelerados
busca la
novedad más planes
e ideas
trastorno
alimenticio,
impaciente aumento
de peso
FIGURA 3-36 Algoritmo basado en los síntomas para estabilizadores del humor, parte 2. Hay varios síntomas
comunes asociados con manía que pueden ser discapacitantes e impedir la remisión pero que, a pesar de ello, no forman
parte de los criterios de diagnóstico formal para un episodio maníaco. Éstos son los representados en el anillo exterior.
gicos para reforzar la eficiencia de procesamiento de información en estos circuitos y así reducir los
síntomas. Esto se muestra en la Figura 2-123 específicamente para los síntomas comunes residuales
de fatiga, pérdida de concentración e insomnio en la depresión junto con los tratamientos recomenda-
dos; se trata del mismo planteamiento aplicado para la depresión en el trastorno bipolar siempre que
se haga con la implementación de un estabilizador del humor que proteja contra una posible aparición
de manía, lo cual está asociado con algunos de los tratamientos propuestos.
¿Y qué hay de los síntomas residuales de manía que continúan tras el tratamiento con un estabili-
zador del humor? Los síntomas principales del diagnóstico de manía se muestran en la Figura 3-35 y
se tratan ampliamente en el Capítulo 1, con ilustraciones en las Figuras 1-56 a 1-62. Los circuitos teó-
ricamente asociados con cada uno de estos síntomas están resumidos en la Figura 1-57 y la regulación
de numerosos circuitos específicos por neurotransmisores monoaminérgicos se presenta en las Figu-
ras 1-58 a 1-62.
Por si esto no resulta lo bastante complicado, existen otros muchos síntomas asociados con un
episodio mixto o maníaco que no son considerados criterios principales de diagnóstico; éstos aparecen
ilustrados en el anillo exterior de la Figura 3-36. Los supuestos circuitos asociados con cada uno de
estos síntomas no diagnósticos de la manía están resumidos en la Figura 3-37. Igualmente, los sínto-

Establecer correspondencia de cada síntoma asociado con manía
con los circuitos cerebrales teóricamente con mal funcionamiento
delirios
alucinaciones
agresión
hipersexualidad sobre actividad
abuso de sustancias
sobre actividad
PFC S T
NA
BF
Hy
C
NT
A
impulsividad H
abuso de sustancias SC
SC
agresión
hipersexualidad ansiedad
FIGURA 3-37 Algoritmo basado en los síntomas para estabilizadores del humor, parte 3. En esta figura se
muestran síntomas comunes asociados de la manía, aunque no síntomas diagnósticos, vinculados a circuitos cerebrales
teóricamente con mal funcionamiento. Los delirios y alucinaciones están vinculados principalmente al nucleus accumbens
(na); por otro lado, la agresión, la hipersexualidad y el abuso de sustancias son mediados no solo por el Na sino también
por el córtex prefrontal (PFC). El PFC también podría tener una función en la impulsividad y la sobre actividad; la sobre
actividad también está asociada con el estriado (S). La ansiedad puede darse en el trastorno bipolar y viene mediada
principalmente por la amígdala (A).
mas no diagnósticos asociados con depresión se tratan en el capítulo 2 y se ilustran en la Figura 2-124,
con los circuitos asociados mostrados en la Figura 2-125 y los tratamientos sugeridos, en la Figura 2-
126. Estas mismas consideraciones en las Figuras 2-124 a 2-126 son válidas también para pacientes
bipolares en las fases depresivas o mixtas de la enfermedad.
Los tratamientos sugeridos para los síntomas no diagnósticos asociados a la manía se muestran
en las Figuras 3-38 a 3-41. En las Figuras 13-39 a 3-41 se muestran los diferentes mecanismos de
acción de los estabilizadores del humor, que han sido explicados a lo largo de este capítulo. Dado que
estos mecanismos son sin duda bastante diferentes, actúan sobre objetivos independientes y diferen-
ciados, y podrían tener un efecto acumulativo o incluso sinérgico al combinarse, aportan el funda-
mento para combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción cuando los tratamientos puestos
en marcha están asociados con síntomas residuales y no con una remisión completa.
Es decir, los síntomas maníacos son concebidos mayormente como el producto de una neurotransmi-
sión inestable y excesiva, cuando no caótica, en circuitos cerebrales específicos, dependiendo del síntoma
exacto que se exprese (Figura 3-37). Este estado de neurotransmisión inestable y excesiva se ilustra en la
Figura 3-39A con una “tormenta bipolar” que se desarrolla entre las dos neuronas del circuito, conceptuali-
zado como un flujo excesivo de ión de sodio a través de los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs), un
flujo excesivo de calcio a través de los canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs) y demasiada liberación
de neurotransmisor excitador glutamato. En realidad, el problema podría residir en el hecho de que un cir-
cuito bipolar esté “desafinado” y por tanto, que actúe de forma inconsistente y caótica en esta neurotrans-
misión más que ser simplemente demasiado activo, tal como se muestra en Figura 3-39A.

Actuar sobre neurotransmisores reguladores con mecanismos
farmacológicos seleccionados
todos los
demás litio 1) naltrexona
2) acamprosato
delirios/
SDA 3) vareniclina
alucinaciones
impulsividad abuso de
bloqueo bloqueo sustancias
de glutamato de VSSC
sobre
actividad hipersexualidad
deshinibición
agresión social/
vida de
fiesta
seguro de
sí mismo ansiedad GABA
2
busca la
novedad más planes
e ideas 1) benzodiacepina
trastorno 2) gabapentina/
alimenticio,
impaciente pregabalina
aumento
de peso
1) topiramato
2) zonisamida
FIGURA 3-38 Algoritmo basado en los síntomas para estabilizadores del humor, parte 4. Los síntomas no
diagnósticos de la manía pueden ser vinculados con los neurotransmisores que los regulan y a su vez asociados a
mecanismos farmacológicos para la selección del tratamiento. Muchos de estos síntomas podrían ser gestionados con
tratamientos de primera línea que bloquean los canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs), la dopamina 2 y los
receptores de serotonina 2A (mediante antipsicóticos atípicos), o glutamato; el litio también podría servir para tratar
muchos de estos síntomas. Entre los síntomas concretos que podrían obtener un beneficio del tratamiento
complementario se encuentra el abuso de sustancias, que podría ser tratado con naltrexona (alcohol), acamprosato
(alcohol), o vareniclina (tabaco); la ansiedad, que puede estar relacionada con el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y los
canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs) y se puede tratar con benzodiacepinas o gabapentina/pregabalina; y los
trastornos alimenticios o el aumento de peso, que se pueden tratar con topiramato o zonisamida.
Las figuras 3-39B y C a 3-41 muestran los diversos mecanismos farmacológicos de acción que
pueden ser seleccionados o combinados para intentar reducir todos los síntomas y conseguir la remisión
en el trastorno bipolar. Esto comienza con la estabilización y reducción de la neurotransmisión en cir-
cuitos sintomáticos específicos mediante el bloqueo de los VSSCs con algunos estabilizadores del
humor (Figura 3-39B), reduciendo la liberación de glutamato o las acciones del glutamato en los recep-
tores NMDA (Figura 3-39C) con otros estabilizadores del humor, y/o reduciendo la hiperactividad
dopaminérgica con antipsicóticos atípicos o litio (Figura 3-40), y/o reduciendo la hiperactividad del
glutamato mediante el bloqueo de receptores 5HT2A con antipsicóticos atípicos (Figura 3-41).

Neurotransmisión inestable y excesiva en el trastorno bipolar
A
1
2 3
glutamato
4 B
tormenta bipolar 5
FIGURA 3-39A Neurotransmisión inestable y excesiva en el trastorno bipolar. Más que ser una función de exceso
o falta de neurotransmisión, el trastorno bipolar puede ocurrir como resultado de una neurotransmisión inestable y excesiva
culminando en una “tormenta bipolar” en la sinapsis. La tormenta bipolar aquí se concibe como un exceso de actividad de
la neurona A con una amplia entrada desde su árbol dendrítico (1) desencadenando un exceso de impulso de flujo axonal,
mediado por unos canales de sodio sensibles al voltaje (2) demasiado activos. Cuando el impulso nervioso invade la
terminal axonal, esto sobreactiva a su vez los canales de calcio sensibles al voltaje asociados a la liberación de
glutamato en ese lugar (3), desencadenando una “tormenta bipolar” (4) de neurotransmisión excesiva, caótica, o
impredecible desde la neurona A a la neurona B. Los receptores NMDA postsinápticos de la neurona B detectan esta
tormenta bipolar (4) y propagan una neurotransmisión excesiva, caótica, o impredecible en la neurona B (5), que por su
parte, convierte esta información en su propio impulso nervioso, su propia activación excesiva de los canales de sodio
sensibles al voltaje (6) y así sucesivamente.

Estabilizadores del humor antimaníacos actuando en los VSSCs:
Estabilizan y reducen la neurotransmisión
valproato
carbamacepina
oxcarbacepina?
topiramato?
zonisamida?
lamotrigina?
FIGURA 3-39B Estabilizadores del humor antimaníacos actuando en los canales de sodio sensibles al voltaje
(VSSCs). Los estabilizadores del humor que bloquean los VSSCs podrían estabilizar y reducir la propagación de los
impulsos nerviosos y la neurotransmisión, reduciendo así los síntomas de la manía. Ejemplos de agentes antimaníacos que
actúan en los VSSCs son el valproato y la carbamacepina; otros bloqueadores del VSSC incluyen oxcarbacepina,
topiramato, zonisamida y lamotrigina.

Estabilizadores del humor antidepresivos actuando en el glutamato:
Estabilizan y reducen la hiperactividad del glutamato
lamotrigina?
riluzol?
glutamato B
memantina?
ketamina?
FIGURA 3-39C Estabilizadores del humor antidepresivos actuando en el glutamato. Los agentes que reducen la
liberación de glutamato o bloquean las acciones del glutamato en los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) podrían
estabilizar y reducir la hiperactividad del glutamato y de esta forma tener eficacia en la fase depresiva del trastorno bipolar.
La lamotrigina y el riluzol podrían reducir la liberación de glutamato, mientras la memantina y la ketamina actúan sobre los
receptores NMDA.

Reducción de la hiperactividad de DA con litio y antipsicóticos atípicos
hiperactividad de DA
manía
sobreactivación
normal
línea basal
hipoactivación
manía
= litio
litio y/o antipsicótico atípico
= SDA reduce la hiperactividad de DA
FIGURA 3-40 Reducción de la hiperactividad dopaminérgica con litio y antipsicóticos atípicos. La hiperactividad
dopaminérgica podría estar implicada en el desarrollo de síntomas maníacos; por lo tanto la reducción de la hiperactividad
dopaminérgica, que puede ser obtenida con litio o antipsicóticos atípicos, podría ser una estrategia antimaníaca efectiva.
Si esto no es suficiente, sería necesario incluir otros mecanismos farmacológicos para suprimir todos
los síntomas. El dolor y la ansiedad son tratados en el Capítulo 2 y los circuitos asociados se ilustran en la
Figura 2-125; las recomendaciones de tratamiento se recogen en la Figura 2-126. Estos conceptos tam-
bién son aplicables cuando estos mismos síntomas son residuales en el trastorno bipolar. El topiramato o
la zonisamida como agentes complementarios podrían ser útiles para el aumento de peso y los tratamien-
tos complementarios de abuso de drogas podrían ser útiles si existe abuso de sustancias, incluyendo acam-
prosato y/o naltrexona para el alcoholismo y la vareniclina para dejar de fumar (Figura 3-38).
Finalmente, el trastorno bipolar podría no solo conllevar asociados síntomas no diagnósticos sino
también muchos estados comórbidos, que pueden ir desde diversos trastornos de ansiedad, psicosis,
trastornos de control de impulsos, trastorno de déficit de atención por hiperactividad , trastorno de la
conducta, trastorno de personalidad borderline, migraña, bulimia, trastornos tiroideos y muchos otros
(Figura 3-42). La cuestión es intentar eliminar todos esos síntomas hasta la remisión. Es difícil infra-
valorar la importancia de este planteamiento. Se ha calculado que por cada síntoma maníaco/hipoma-
níaco residual existe un aumento del 20% de posibilidades de recaída maníaca y por cada síntoma

Reducción de la hiperactividad del glutamato con antipsicóticos atípicos
grandiosidad
distraibilidad
locuacidad/
verborrea
neurona neurona
atípico 5HT
5HT neurona neurona
antipsicótico
glu glu
A A
VMPFC VMPFC
OFC riesgos/impulsividad OFC
grandiosidad
locuacidad reduce hiperactividad
humor verborrea del glutamato
atípico
antipsicótico
manía manía
sobreactivación
hipoactivación
normal
línea basal
= atípico
FIGURA 3-41 Reducción de la hiperactividad del glutamato con antipsicótico atípicos. Se cree que la hiperactividad
del glutamato puede contribuir al desarrollo de síntomas tanto maníacos como depresivos en el trastorno bipolar, quizás
en diferentes vías. El bloqueo de los receptores de serotonina 2A (5HT2A) por los antipsicóticos atípicos puede producir
una reducción de la hiperactividad del glutamato y así poder tratar estos síntomas. Las áreas potenciales de acción para la
manía se muestran aquí.
depresivo residual un aumento del 15% de las posibilidades de recaída depresiva. Por eso los psicofarma-
cólogos deberían considerar tratar cada uno de los 20 síntomas de los 8 de un episodio maníaco bipolar
(Figura 3-36), los 14 síntomas de los 9 de un episodio depresivo (Figura 2-124), todos los estados comór-
bidos ¡y lo que fuere menester! Esto requiere obtener una historia que busque todos esos síntomas no solo
antes del tratamiento sino también después de cada tratamiento consecutivo. En cada visita se debería
hacer la deconstrucción de los síntomas bipolares de cada paciente no solo en sus síntomas diagnósticos
sino también en todos los síntomas asociados y estados comórbidos (Figuras 2-124, 2-127, 3-36 y 3-42).
Entonces se podría establecer la correspondencia de cada uno de los síntomas con circuitos cerebrales teó-
ricamente con mal funcionamiento (Figuras 2-125 y 3-37). El objetivo del tratamiento, por supuesto, no
es solo el mantenimiento de la remisión sino también la prevención de evoluciones más complicadas e
inestables, incluyendo el desarrollo de resistencia a los tratamientos conocidos (Figura 1-29).
Trastorno bipolar y mujeres

El uso de los antidepresivos en las mujeres se trata ampliamente en el Capítulo 2 y se ilustra en las
Figuras 2-97 a 2-106. Aunque los temas de género en el trastorno bipolar están menos investigados
que en el trastorno unipolar, merece la pena hacer un breve repaso de las consideraciones especiales
que se saben relevantes para las mujeres con trastorno bipolar.

Algunos estados comórbidos comunes en el trastorno bipolar
ADHD
ansiedad fármacos y psicosis

trastorno alcohol trastorno de
agresión personalidad
HIPOMANÍA
FIGURA 3-42 Estados comórbidos comunes en el trastorno bipolar. Muchos pacientes con trastorno bipolar
también tienen estados comórbidos. Los estados comórbidos comunes incluyen trastornos de ansiedad, abuso de drogas
y alcohol, psicosis, trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD) y trastorno límite de la personalidad. La
agresión también podría ser un síntoma común en pacientes con trastorno bipolar.
Por ejemplo, en las mujeres, el trastorno bipolar es incluso más depresivo por naturaleza que en
los hombres con este estado, lo que conlleva más intentos de suicidio, manía mixta y ciclo rápido. Las
mujeres tienen una mayor disfunción tiroidea que los hombres y algunos expertos creen que la poten-
ciación con la hormona tiroidea (T3) en pacientes bipolares –en los hombres y especialmente en las
mujeres– podría mejorar la estabilidad incluso a falta de disfunción tiroidea manifiesta (véase la expli-
cación en el Capítulo 2; también la Figura 2-112, así como la Figura 3-34). Las mujeres tienen mayor
probabilidad que los hombres de presentar síntomas atípicos o vegetativos inversos durante la fase
depresiva, especialmente mayor apetito y aumento de peso. La ansiedad comórbida y los trastornos
alimenticios son más frecuentes en las mujeres bipolares; los trastornos comórbidos por uso de sustan-
cias son más frecuentes en los hombres.
La evidencia de que el trastorno bipolar pueda empeorar durante la fase premenstrual en algunas
mujeres es limitada, al igual que ocurre con la depresión mayor unipolar en esa misma fase (explicado en el
Capítulo 2 como magnificación menstrual e ilustrado en la Figura 2-100). El embarazo no protege contra
los episodios de humor bipolar y el periodo posparto es un momento de muy alto riesgo para experimentar
la primera aparición o la recurrencia de episodios depresivos, maníacos, mixtos y psicóticos (los episodios
depresivos posparto se tratan en el Capítulo 2 y se ilustran en las Figuras 2-100 y 2-103).
Contamos con escaso estudios empíricos del trastorno bipolar en mujeres perimenopáusicas o
postmenopáusicas, pero hay indicios de que la recurrencia bipolar podría ser más común durante la
perimenopausia y que el estrógeno podría estabilizar el humor en las mujeres perimenopáusicas con
trastorno bipolar. Ninguna investigación demuestra qué intervenciones específicas habría que aplicar
en las mujeres perimenopáusicas bipolares con síntomas vasomotores o en las mujeres perimenopáusi-
cas o postmenopáusicas que presentan síntomas de humor inestable y que no reciben terapia sustitu-

tiva con estrógenos. Los síntomas vasomotores en la depresión unipolar están explicados en el Capí-
tulo 2 e ilustrados en las Figuras 2-104 a 2-106.
No se han detectado diferencias de género importantes de manera consistente para los estabiliza-
dores del humor en términos de eficacia, pero existen diferencias en cuanto a los efectos secundarios,
incluyendo el posible riesgo de síndrome de ovarios poliquísticos con amenorrea, hiperandrogenismo,
aumento de peso y resistencia a la insulina por el valproato en las mujeres.
Durante el embarazo, la mayoría de los anticomiciales estabilizadores del humor y el litio están
asociados con riesgo de diversas toxicidades fetales. Algunas de éstas podrían ser mitigadas con la
administración de ácido fólico. Sin embargo, hasta el momento de la redacción de esta obra sería pru-
dente plantearse la estabilización de las mujeres bipolares con antipsicóticos atípicos durante el emba-
razo. En caso de interrumpir la administración de estabilizadores del humor por el embarazo, no
debería hacerse bruscamente porque podría aumentar la posibilidad de recurrencia. Por supuesto, la
falta de tratamiento de la enfermedad bipolar tiene sus consecuencias también, tal como se explica en
el punto sobre falta de tratamiento de depresión unipolar durante el embarazo en el Capítulo 2, con
los problemas recogidos en la Tabla 2-13. Muchas de estas mismas consideraciones son también apli-
cables al tratamiento de mujeres bipolares durante el embarazo, incluyendo la decisión de continuar o
interrumpir la administración de estabilizadores del humor durante el embarazo, posparto y lactancia.
Esas decisiones deberían ser tomadas caso por caso tras sopesar los riesgos y beneficios para cada
paciente concreto. Generalmente, no se recomienda la lactancia cuando se está tomando litio, mien-
tras que se deberá considerar con cautela la lactancia cuanto se esté recibiendo valproato, lamotrigina,
carbamacepina, o antipsicóticos atípicos, con un atento seguimiento del bebé y, si es necesario, obte-
niendo los niveles en sangre del fármaco en el niño.
Niños, trastorno bipolar y estabilizadores del humor

Esta es una de las áreas de mayor controversia en la psicofarmacología de hoy en día. Dado que este
libro no se centra en la psicofarmacología infantil, solo mencionaremos algunos puntos clave. Los
puntos de controversia en el tratamiento de la depresión unipolar en niños y adolescentes con antide-
presivos se recogen en el Capítulo 2 y se ilustran en la Figura 2-11. Para el trastorno bipolar, existe dis-
cusión incluso sobre si los niños contraen esta enfermedad y si los síntomas atribuibles al trastorno
bipolar deberían ser tratados con medicaciones psicotrópicas potentes.
En realidad, cada vez parece más claro que las manías prepuberales y adolescentes existen y que son
más comunes de lo que se había apreciado en el pasado; sin embargo, los síntomas son diferentes de los de la
manía adulta “clásica”. Es decir, la manía prepuberal se caracteriza por irritabilidad grave, ausencia de episo-
dios aislados pero sí “tormentas afectivas” periódicas con explosiones graves, persistentes y a menudo vio-
lentas, conducta de ataque e ira. Los síntomas tienden a ser crónicos y continuos más que episódicos y agu-
dos. Los estados de ánimo son raramente eufóricos, pero se dan altos niveles de hiperactividad y actividad
excesiva. Cada vez resulta más evidente que la manía pediátrica podría no ser tan rara como difícil es su
diagnóstico y su distinción del trastorno de déficit de atención por hiperactividad y el trastorno de la con-
ducta. Así, un cuadro atípico con un curso crónico caracterizado por humor predominantemente irritable y
manía combinada con depresión resulta muy diferente a la manía eufórica con un curso bifásico y episódico.
La manía de aparición en la adolescencia podría incluir más frecuentemente euforia pero sin
embargo tiene las características sintomáticas de la manía de aparición en la infancia más que de la
manía de aparición en edad adulta. De hecho, la “manía mixta”, que afecta a entre el 20% y el 30% de
los adultos con manía bipolar, podría a menudo tener su aparición en retrospectiva en la infancia o la
adolescencia, con las características adicionales de curso crónico, tasa elevada de suicidio, pobre res-
puesta al tratamiento e historia temprana de síntomas cognitivos muy indicativa de ADHD. Así, la
manía pediátrica podría desarrollarse en forma de manía mixta en el adulto.

En los niños, la manía tiene un considerable solapamiento sintomático con el ADHD y se calcula
que más de la mitad (posiblemente hasta el 90%) de los pacientes con manía pediátrica también tiene
ADHD. Esto no solo es debido a los síntomas diagnósticos de “distraibilidad, hiperactividad motora y
locuacidad”, que se solapan con la manía y el ADHD, sino una auténtica comorbilidad. En esos
pacientes, parece ser necesario estabilizar la manía antes de tratar el ADHD para conseguir los mejo-
res resultados y también combinar estabilizadores del humor con tratamientos para el ADHD.
En los niños, el trastorno de la conducta también está fuertemente asociado con la manía. La mayoría
de los pacientes con manía se pueden diagnosticar de trastorno de la conducta, lo que hace esta asociación
bastante controvertida si lleva al tratamiento antipsicótico de prácticamente todos los niños con trastorno
de la conducta. Sin embargo, existen diferencias en los síntomas entre los dos grupos, con agitación física y
capacidad de juicio reducida más comunes en los casos comórbidos de trastorno de la conducta y manía
que en los casos con manía solamente. Finalmente, los trastornos de ansiedad, especialmente trastorno de
pánico y agorafobia, son frecuentemente comórbidos con la manía en niños.
Para el tratamiento, las mejores opciones se basan en emplear lo que ya ha sido probado en adultos, pero
existe una sorprendente escasez de pruebas sobre cómo tratar el trastorno bipolar en niños y adolescentes. Es
necesario un estudio mucho más extenso sobre los estabilizadores del humor en niños y adolescentes.
Las combinaciones de estabilizadores del humor son el estándar para el tratamiento

del trastorno bipolar
Dado el decepcionante número de pacientes que logran la remisión de cualquier fase de trastorno
bipolar tras la administración de cualquier monoterapia o secuencia de monoterapias, que puedan
mantener esa remisión a largo plazo y que puedan tolerar el tratamiento, no sorprende que la mayoría
de los pacientes bipolares requieran tratamiento con varias medicaciones. En lugar de tener un trata-
miento simple con un estabilizador del humor a altas dosis y un paciente con efectos secundarios que
no llega a la remisión clínica, ahora parece muy deseable tener un paciente en remisión sin síntomas,
independientemente de cuántos agentes se necesiten. Además, a veces la dosis de cada agente puede
ser rebajada a niveles tolerables mientras se mantiene la sinergia entre sus mecanismos terapéutico
aportando una mejor eficacia que la de agentes aislados incluso a altas dosis.
En las Figuras 3-43 a 3-45 se muestran varias sugerencias específicas de combinaciones de esta-
bilizadores del humor. Es posible elaborar muchas otras, pero estos combinados o “combos” específi-
cos cuentan con el respaldo de un amplio uso, incluso si para muchos de ellos tan solo existen escasos
datos basados en la evidencia de ensayos clínicos que justifiquen que su combinación tiene una eficacia
superior. Teniendo en cuenta el fuerte papel de la “medicina basada en la eminencia” (a veces con reco-
mendaciones en conflicto por parte de diferentes expertos) por encima de la “medicina basada en la
evidencia” para tratamientos de combinación, algunas de las opciones son debatidas con desenfado y
humor a continuación y en las Figuras 3-43 a 3-45. No obstante, el tratamiento de trastornos bipola-
res con combinaciones de utilidad racional y empírica es un asunto serio y el lector podrá hallar que
varias de estas sugerencias son de utilidad para los clínicos en el tratamiento de algunos pacientes.
Las mejores combinaciones basadas en la evidencia consisten en la suma de litio o valproato a un antip-
sicótico atípico, especialmente antipsicóticos como risperidona, olanzapina y quetiapina, que son los que
más tiempo llevan en el mercado. Así, éstos son combinados atípicos de litio y valproato, tal como se muestra
en la Figura 3-43. Probablemente la clozapina así como agentes algo más nuevos como ziprasidona, aripi-
prazol y paliperidona pueden ser generalmente útiles también en combinación con litio o con valproato.
Aunque el litio, la lamotrigina y el valproato están disponibles desde hace mucho tiempo, llama la
atención el escaso número de estudios controlados de su uso combinado. No obstante, todos tienen
diferentes mecanismos de acción y perfiles clínicos diferentes en las distintas fases de la enfermedad
bipolar; por lo tanto pueden ser combinados de manera útil en la práctica clínica debido a la práctica

Combinados bipolares basados en la evidencia
+
combinado
atípico-litio atípico DPA litio
+
combinado valproato
atípico-valproato atípico DPA /Depakote
Combinados bipolares basados en la práctica
+
litio Depakote
Li-Do
+
lamotrigina Depakote ¡Atención!
La-Do
+
La-Li lamotrigina litio
+ +
lamotrigina litio Depakote ¡Atención!
La-Li-Do
FIGURA 3-43 Combinados bipolares basados en la evidencia y en la práctica. La mayoría de los pacientes con
trastorno bipolar requerirán tratamiento con dos o más agentes. Las combinaciones más basadas en la evidencia incluyen
la adición de un atípico antipsicótico al litio (combinado de atípico-litio) o al valproato/Depakote (combinado de atípico-
valproato). Las combinaciones que no cuentan con una buena base de estudios en ensayos controlados pero que sí
cuentan con una evidencia basada en la práctica incluyen litio más Depakote (li-do), empleo con precaución de lamotrigina
más Depakote (la-do), lamotrigina más litio (la-li), y la combinación con precaución de lamotrigina, litio y Depakote (la-li-do).
basada en la evidencia como li-do (litio-Depakote/divalproex/valproato), la-li (lamotrigina-litio), la-

do (lamotrigina-Depakote) o incluso la-li-do (lamotrigina-litio-Depakote) (Figura 3-43). Las com-
binaciones de lamotrigina y valproato deben ser controladas cuidadosamente por las posibles conse-
cuencias de las interacciones farmacológicas entre los dos, especialmente por la elevación de los
niveles lamotrigina y el posible riesgo incrementado de rash cutáneo, incluyendo rash grave, a menos
que la dosis de lamotrigina se reduzca hasta la mitad.
También es posible añadir diversos productos naturales como complementos a cualquier estabili-
zador del humor probado, aunque de éstos no se esperaría una eficacia rápida y sólida, incluyendo T3,
L-metilfolato (MTHF), inositol, ácidos grasos omega-3, SAMe y otros (Figura 3-34). Los comple-
mentos están destinados a ayudar en el tratamiento de los síntomas asociados pero no en la estabiliza-

ción del humor per se, incluyendo agentes para el tratamiento del abuso de sustancias (naltrexona,
acamprosato, vareniclina), pérdida de peso (zonisamida, topiramato), dolor, ansiedad y sueño (gaba-
pentina, pregabalina), agitación (benzodiacepinas) y otros muchos (Figura 3-34).
Algunos de los combinados más innovadores del tipo que podríamos llamar “basado en la evi-
dencia” son los más frecuentemente empleados; en las Figuras 3-44 y 3-45 se muestran varios de éstos.
Preparado bipolar de Boston

Varios expertos, incluyendo algunos que se han formados o que trabajan en Boston, son defensores de
esencialmente nunca utilizar un antidepresivo para los pacientes bipolares. Así, un “Preparado bipolar
de Boston” viene a ser cualquier combinación de estabilizadores del humor que no incluya un antide-
presivo (Figura 3-44).
Cocktail con precaución de California

Por otra parte, algunos expertos de California tienen una postura menos estricta y proponen hacer uso del
“derecho” a utilizar un antidepresivo, con precaución, una vez agotadas las demás opciones para los pacien-
tes bipolares deprimidos cuya depresión no llegue a la remisión. El “Cocktail con precaución de California”
consiste en la adición de un antidepresivo a uno o más estabilizadores del humor, concretamente inclu-
yendo uno o más que tengan una sólida eficacia contra la manía y la recurrencia de la manía (Figura 3-44).
Abrillantador del humor de Tennessee

Otra opción posible para el tratamiento de la depresión bipolar tiene lugar cuando se administra un
antidepresivo y se descubre que el paciente presenta efectos secundarios o resistencia al tratamiento, o
bien que el diagnóstico cambia de depresión unipolar a bipolar conforme el evoluciona estado. En este
caso, en lugar de interrumpir el antidepresivo, se añade un antipsicótico atípico. Los expertos de Ten-
nessee propusieron esta idea para “dar brillo” al humor depresivo en pacientes con respuesta inade-
cuada o con poca tolerancia a la monoterapia antidepresiva, y de ahí el nombre de este planteamiento:
“Abrillantador del humor de Tennessee” (Figura 3-44).
Balas bipolares de Ohio

Los expertos de Ohio, han apostado por la monoterapia de lamotrigina como la “bala” para el tratamiento
de primera línea de la depresión bipolar así como para la prevención de la recaída de la depresión (Figura
3-44). Si bien esta opción puede resultar muy efectiva, es preciso recordar que en muchos aspectos la tera-
pia de lamotrigina corresponde al planteamiento “silencioso” para tratar la depresión bipolar, debido a los
prolongados tiempos de ajuste de la dosis (dos meses o más) y la latencia de la aparición de la acción una
vez alcanzada la dosis adecuada (puede llegar hasta otros tres meses). Así, la eficacia de estas “balas” puede
parecer clandestina y literalmente entrar con sigilo en el paciente durante tres o cuatro meses, en lugar de
producir una estimulación drástica del humor al poco del inicio del tratamiento.
Antes que añadir un antidepresivo a la lamotrigina cunado existe una respuesta inadecuada, un
planteamiento alternativo sería evitarlo hasta haber probado y descartado otras combinaciones pri-
mero, incluyendo la potenciación con un antipsicótico atípico, especialmente otra “Bala bipolar de
Ohio” llamada quetiapina (combinación conocida como “Lami-quel” en la Figura 3-44 –es decir,
Lamictal/lamotrigina más Seroquel/quetiapina). Toda combinación que utilice Seroquel/quetiapina
con otro estabilizador del humor o antidepresivo puede ser llamada “Quel kit”.
Otra “Bala bipolar de Ohio” para combinar con lamotrigina en lugar de potenciar con un antide-
presivo es el modafinil, un agente que fomenta la vigilia (véase combinado de modafinil en la Figura
3-44), especialmente si el paciente “sigue mostrándose somnoliento después de todas estas curas”, y
siempre vigilando una posible activación de la manía.

Preparado bipolar de Boston
(cualquier combinado antidepresivo
menos antidepresivos)
Cocktail con precaución de

+
California (cualquier antidepresivo ¡Atención!
combinado con antidepresivo)
Abrillantador del humor de

+
Tennessee
(atípico + antidepresivo) atípico antidepresivo
Balas bipolares de Ohio
monoterapia con
tratamiento silencioso lamotrigina
+
Lamictal/ Seroquel/
lami-quel lamotrigina quetiapina
+
quel kit
(cualquier combinado quetiapina
que contenga quetiapina)
+ + + +
modafinil lamotrigina modafinil Seroquel modafinil lamotrigina Seroquel
combinado modafinil
+
combinado renuente lamotrigina/Seroquel antidepresivo
FIGURA 3-44 Combinados de bala para la depresión bipolar. Los expertos tienen opiniones divergentes sobre como
tratar la depresión bipolar, particularmente cuando se trata de antidepresivos. Algunos piensan que incluso cuando se
precisa un tratamiento de combinación, éste nunca debería implicar el empleo de un antidepresivo (“Preparado bipolar de
Boston”), mientras que otros recomiendan la adición con precaución de un antidepresivo a uno o más estabilizadores del
humor (Cocktail con precaución de California). Para los pacientes que desarrollan síntomas de activación durante el
tratamiento con un antidepresivo para depresión unipolar, algunos expertos proponen la adición de un antipsicótico atípico
en lugar de interrumpir el antidepresivo (“Abrillantador del humor de Tennessee”). Otra línea de pensamiento, la de las
“Balas bipolares de Ohio”, se centra en la lamotrigina como tratamiento primario para la depresión bipolar, con potenciación de
otros estabilizadores del humor (en contraposición a los antidepresivos) cuando la monoterapia de lamotrigina no es
suficiente. La lamotrigina podría ser considerada un “tratamiento silencioso”, ya que tiene que ser ajustada lentamente y
puede tener una prolongada latencia de aparición de la acción. Entre los agentes potenciadores “razonables” podríamos
incluir un antipsicótico atípico, concretamente la quetiapina (lami-quel). La propia quetiapina es una monoterapia establecida
para la depresión bipolar y puede ser combinada con muchos otros agentes también (quel-kit). Otro agente potencial a
añadir a la lamotrigina, quetiapina, o lamotrigina y quetiapina es el modafinil, especialmente para pacientes con
somnolencia diurna (modafinil combinado). Cuando ninguna de estas combinaciones produce una buena respuesta,
podríamos plantearnos añadir un antidepresivo a la lamotrigina/quetiapina (combinado renuente).

+
estabilizador able
(cualquier combinado que
contenga Abilify/aripiprazol) aripiprazol
Walt Disney’s
Walt Disney’s
+
(cualquier combinado que ziprasidona
contenga Geodon/ziprasidona)
+
zipa-li
ziprasidona-litio ziprasidona litio
+ +++
++
zipa-la ziprasidona lamotrigina
ziprasidona-lamotrigina ++
+
zipa-do ziprasidona Depakote
ziprasidona-Depakote
+ + +
zipa-li-do-la ¡Atención!
ziprasidona-litio- ziprasidona litio Depakote lamotrigina
Depakote-lamotrigina
+ + + +
California sunshine ziprasidona litio selegilina ziprasidona litio venlafaxina
transdérmica
FIGURA 3-45 Combinados de atípicos. Cualquier combinación que contenga el agonista parcial de la dopamina,
aripiprazol, puede ser denominado “estabilizador able”, mientras que cualquier combinación que contenga el antagonista
de serotonina dopamina, ziprasidona, puede ser denominado colectivamente “Walt Disney”. Estas incluyen ziprasidona
más litio (zipa-li), ziprasidona más lamotrigina (zipa-la), ziprasidona más Depakote (zipa-do) y ziprasidona más litio,
lamotrigina y Depakote (zipa-li-do-la). California sunshine es una potente combinación para la depresión bipolar con dosis
completas de ziprasidona y de litio así como potenciación con selegilina transdérmica o venlafaxina a altas dosis.
Finalmente, después de intentar todas estas opciones, la persistencia de una escasa respuesta en la
depresión bipolar podría requerir una potenciación forzada de lamotrigina o varios de los combinados de
lamotrigina anteriormente descritos con un antidepresivo (combinado renuente en la Figura 3-44).
Los “estabilizadores able” engloban cualquier combinado que contenga el agonista parcial de
dopamina y estabilizador del sistema dopaminérgico, Abilify/aripiprazol (Figura 3-45). Para los
pacientes deprimidos, generalmente sería recomendable emplear entre 2 y 10 mg de aripiprazol y no

más para obtener los mejores resultados en el trastorno bipolar y en la depresión unipolar resistente al
tratamiento al combinarlo con antidepresivos.
Los combinados “Walt Disney” hacen referencia a cualquier mezcla que contenga ziprasidona
(Figura 3-45). Así, estos incluyen zipa-li, zipa-la, zipa-do, zipa-li-do-la. Uno de los “Walt Disneys”
que podrían ser efectivos para algunas de las depresiones bipolares más resistentes recibe el nombre de
“California sunshine” e incluye ziprasidona en combinación con litio, ambos con dosis terapéuticas
completas, con selegilina transdérmica o con venlafaxina a altas dosis.
Futuros estabilizadores del humor

Existen diversas posibilidades novedosas para los estabilizadores del humor del futuro. Entre estas
destacan varios nuevos antipsicóticos atípicos en desarrollo, desde bifeprunox hasta iloperidona,
pasando por asenapina y otros. Todo nuevo anticonvulsivante es un estabilizador del humor potencial
y ya hay algunos que se perfilan en el horizonte, incluyendo la eslicarbacepina, el metabolito activo de
la oxcarbacepina anteriormente explicada (Figura 3-11) y un compuesto relacionado con la lamotri-
gina ( JZP-4). Los agonistas de la dopamina como pramipexol y los agentes relacionados como ropi-
nirol, podrían ser útiles para la fase depresiva del trastorno bipolar, especialmente en combinación con
estabilizadores del humor que podrían proteger de la posible inducción de manía.
La investigación más reciente de los nuevos estabilizadores del humor también se está centrando
en formas novedosas de reforzar la acción de GABA o de bloquear la acción del glutamato , aunque la
mayoría de estos compuestos siguen en fase de preensayo clínico. Otra zona novedosa mencionada
anteriormente es la zona sigma 1. A partir de un interesante conjunto de observaciones se plantea que
el dextrometorfano, que podría actuar mediante receptores sigma 1 y de forma secundaria como un
antagonista de NMDA débil, podría ser útil en la estabilización del afecto en el trastorno de expresión
emocional involuntaria (afecto pseudobulbar) asociado con diversos estados neurológicos. Un agente
específico combina dextrometorfano con quinidina para reforzar la biodisponibilidad del dextrome-
torfano (AVP923, o Zenvia) y se muestra prometedor para esta indicación. Es posible que esta combi-
nación u otros agentes que actúen sobre las zonas sigma 1 también pudieran ser útiles en la estabiliza-
ción del humor en el trastorno bipolar, pero todavía se precisa una investigación más profunda.
Obviamente, cualquier antidepresivo desarrollado para la depresión unipolar es candidato para
su adición con precaución a los estabilizadores del humor en algunos casos; estos agentes en fase de
desarrollo están recogidos en el Capítulo 2. Los agentes que pueden reducir las respuestas relaciona-
das con el estrés mediante una actuación sobre el eje hipotalámico pituitario adrenal (HPA) también
son candidatos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar, los trastornos
de ansiedad y otros estados. Entre estos agentes, destacan los antagonistas glucocorticoides, antago-
nistas de factor de liberación de corticotrofina (CRF1) y antagonistas de vasopresina 1b (V1b).
Los científicos están intentando crear un futuro litio mimético actuando sobre acciones en algu-
nas cascadas de transducción de señal donde el litio actúa. Estos planteamientos aún resultan muy
teóricos y están en fase de preensayo clínico, incluyendo el modo de activar la formación de factores de
crecimiento neurotrófico como BDNF o actuar sobre los receptores neurotróficos relevantes.
Resumen
Los estabilizadores del humor han evolucionado significativamente en los últimos años. Entre
éstos se incluyen agentes orientados a la manía y que tratan la manía a la vez que previenen la recaída
maníaca, así como agentes orientados a la depresión y que tratan la depresión bipolar a la vez que evi-
tan la recaída depresiva. Numerosos agentes terapéuticos con mecanismos de acción de diversa índole
son estabilizadores del humor, especialmente el litio, varios anticomiciales y los antipsicóticos atípicos.

Existen muchos nuevos agentes desarrollados para otros usos que también están siendo probados en el
trastorno bipolar. Sin embargo, debido a los límites en cuanto a eficacia y tolerabilidad de los estabili-
zadores del humor actuales, la terapia combinada es la norma y la monoterapia con estabilizadores del
humor, la excepción. La evidencia está evolucionando para determinar la manera de combinar agentes
que alivien todos los síntomas del trastorno bipolar y evitar la recaída, pero el tratamiento del tras-
torno bipolar hoy en día sigue teniendo tanto de arte psicofarmacológico como de ciencia. También se
perfilan en el horizonte nuevos estabilizadores del humor que incorporan mecanismos de acción
novedosos.

Lecturas recomendadas
Capítulos 1 (Trastornos del humor), 2 (Antidepresivos) y 3 (Estabilizadores del humor)
Lecturas recomendadas | 269

270 | Lecturas recomendadas
Índice terminológico
Los números de página seguidos de una ‘f ’, indican figuras; los números de página seguidos de una ‘t ’, indican Tablas.
5HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético), 31 adolescencia

en líquido cefalorraquídeo, 36 antidepresivos para, 67f
6-(S)-5-metil-tetrahidrofolato (MTHF), 247 manía en, 260
afecto negativo, 47f
Abrillantador del humor de Tennessee, 263, 264f aumentado, 43
abuso de sustancias, 252f. Véase también tipos específicos vs. un afecto positivo reducido, 191
de sustancias afecto positivo, 47f
topiramato y, 235 reducido, 43
trastorno bipolar asociado con, 11 vs. afecto negativo incrementado, 191
acamprosato agentes antipsicóticos
en combinados para trastorno bipolar, 263 como antidepresivos, 206
aceleración del pensamiento, 54 agentes antipsicóticos atípicos
procesamiento ineficiente de información y, 50f como estabilizadores del humor, 242f
“acción dual” agentes de serotonina-noradrenalina, 92 en depresión bipolar, 240f
acciones tróficas y estrógeno, sobre formación de acciones farmacológicas, 241f
espina dendrítica, 160 para manía, acciones, 239f
ácido 5-hidroxiindolacético (5HIAA), 31 para manía y depresión bipolar, mecanismo
en líquido cefalorraquídeo, 36 de acción, 238
ácido docosahexanoico (DHA), como estabilizador para síntomas de manía no psicótica, 237
del humor, 246 Agilect/Azilect (rasaligina), 127t
ácido eicosapentaenoico (EPA), como estabilizador para enfermedad de Parkinson, 130
del humor, 246 agitación, 95
ácido fólico, 175f agitación, por abstinencia de paroxetina, 85
vs. MTHF, para depresión, 175 agomelatina (Valdoxan), 122, 206
ácido folínico (Leucovorin), 174 icono, 209f
ácido glutámico decarboxilasa (GAD), 160 agonistas beta 3, como antidepresivos, 206, 210, 211f
ácido valproico, 220 agonistas de dopamina, para trastorno bipolar, 266
efectos secundarios, 225 agorafobia, en niños, 261
icono, 224t agresividad, 252f
ácidos grasos omega-3 akatisia
en combinados para trastorno bipolar, 262 por abstinencia de paroxetina, 85
para trastorno bipolar, 246 por ISRSs, 78
actividad intencional alegría, pérdida
circuito, 53f bupropión para, 104
adatanserina, 122 como ISRS efecto secundario, 78
Índice terminológico | 279
Ir a página
alerta, 198 icono, 107f
bupropión para, 104 y noradrenalina, 108f
pérdida y serotonina, 108f, 109f
como efecto secundario de ISRS, 78 antagonistas de la serotonina / inhibidores de la
alfa-L-glutamil transferasa, 175 recaptación de serotonina (ASIRs), 113, 115f, 122
“alimento médico”, 177 acciones en la sinapsis de la serotonina, 115f
alopecia, como efecto secundario de ácido valproico, 225 mecanismo de acción
alucinaciones antagonismo 5HT2A y acción inhibidora en
asociadas a nucleus accumbens, 252f 5HT1A, 125f
alprazolam (Xanax) desinhibición de noradrenalina y dopamina, 126f
y CYP 450 3A4, 156 estimulación de liberación de glutamato, 123f
y sedación, 157 expresión génica, 121f, 122f
ALS (esclerosis lateral amiotrófica) excitadora de serotonina en los receptores
riluzol para, 233f 5HT2A, 117f
amantadina inhibición de liberación de glutamato, 124f
icono, 244f inhibidora de serotonina en los receptores de
mecanismo de acción 5HT1A, 118f
sobre GABA, glutamato, sigma y línea basal post acción sináptica, 116f
dopamina, 224t sinergia entre 5HT1A y 5HT2A, 119f
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa antagonistas de neuroquinina, 212
carbónica, 223t antagonistas de sustancia P, 213
para trastorno bipolar, 243 antagonistas glucocorticoides, 211
posibles acciones en el trastorno bipolar, 246f antagonistas NK3, 213
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t antibióticos macrólidos y CYP 450 3A4, 157
amibegron, 210 anticomiciales. Véase también agentes específicos
amígdala ácido valproico, 220
beta-3 receptores en, 211 carbamacepina (Equetro), 226
episodio maníaco, síntomas asociados a, 54 como estabilizadores del humor, 220
impacto sobre ideación suicida, 41 gabapentina, 235
procesamiento de información lamotrigina, 230–234
y humor depresivo, 40f levetiracetam, 237
receptor noradrenérgico, estimulación en, 95 oxcarbacepina/eslicarbacepina, 229
y ansiedad/miedo, 252f pregabalina, 235
y humor depresivo, 38 riluzol, 234
aminas simpatomiméticas, interacción descongestiva topiramato, 234
con fármacos que potencian las, 139 zonisamida, 235
amitriptilina (Elavil, Endep, Tryptizol, Loroxyl), antidepresivo “poop out”, 9
120, 145t antidepresivo específico noradrenérgico y
amoxapina (Asendin), 120, 145t serotoninérgico (NaSSA), mirtazapina
anfetaminas, 124, 127t como, 111f
acción antidepresivos. Véase también combinados heróicos;
inhibidores MAO con, 127t serotonina inhibidores de la recaptación
con IMAOs e hipertensión, 141t de noradrenalina (IRSNs)
anhidrasa carbónica, topiramato y, 235 aumento de monoaminas, 68f
anorexia, fluoxetina para, 81 combinaciones para trastorno depresivo mayor,
ansiedad 199
amígdala y, 252f combinaciones para depresión unipolar, 200f
gabapentina para, 236 combinado de triple acción, 205
pregabalina para, 236 continuación, 63f
reducida, 197 curso temporal de efectos, 69f
antagonistas 1B de vasopresina, 211 CYP450 2D6, impacto sobre los niveles de plasma, 155
antagonistas alfa 2 depresión bipolar, respuesta a, 20f
como desinhibidotes de serotonina-noradrenalina, 106, desfase en el alivio de la depresión, 76f
110f dos mecanismos frente a uno, 90, 90f
280 | Índice terminológico
Ir a página
efectividad en la práctica clínica, 62 bloqueo del receptor de 5HT2C, 149f
en desarrollo, 206t, 207t inhibición de la recaptación de noradrenalina
actuación sobre neuroquininas, 208t (IRN), 148f
actuación sobre nuevas áreas de acción, 208t desarrollo, 145
en la práctica clínica, 187 efectos secundarios
algoritmo basado en costo, 190, 190f aumento de peso y somnolencia, 150f
algoritmo basado en la evidencia, 189f coma, convulsiones, arritmia, muerte, 152f
algoritmo basado en los síntomas, 193f, 195f, 196f, estreñimiento, visión borrosa, sequedad bucal y
197f somnolencia, 150f
proceso de selección, 187 inhibidor de recaptación de serotonina (IRS), 148f
selección basada en los síntomas, 191, 192f mareo, somnolencia, disminución de la tensión
selecciones basadas en la evidencia, 189 arterial, 151f
un afecto positivo reducido frente a un afecto estructura química, 146f
negativo aumentado, 191 iconos, 147f
ensayos clínicos, 62 listado de los que siguen en uso, 145t
episodio maníaco o hipomaníaco, 11 limitación mayor, 146
farmacocinética, 151 terminología arcaica, 150
impacto sobre estados mixtos de depresión y años de fertilidad, depresión durante, 164
manía, 15 apatía
inhibición de MAO-A cerebral para eficacia, 127 circuitos, 41f
inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs), en depresión, 39
122–145 apetito
inhibidores de la recaptación de noradrenalina cambios en, 41
y dopamina circuitos, 46f
(IRNDs), 100–104. Véase también aprendizaje diabólico, 21
inhibidores de la recaptación de aripiprazol
noradrenalina dopamina (IRNDs) acciones como estabilizador del humor, 241f
inhibidores de la recaptación de serotonina / acciones farmacológicas, 241f
noradrenalina (IRSNs), 89. Véase también en combinados para trastorno bipolar, 261, 265, 265f
inhibidores de la recaptación de serotonina arritmias cardíacas
noradrenalina (IRSNs) a partir de la combinación de sustrato de la 3A4s
intencionalidad suicida en mujeres adolescentes, 165 con inhibidores, 157
interacción con IMAOs, 143t efecto secundario como antidepresivos tricíclicos,
L-5-metiltetrahidrofolato (MTHF) y, 179f 152f
moduladores trimonoaminérgicos (TMMs) y, asenapina, 107f
158 Asendin (amoxapina), 120, 145t
papel en el trastorno bipolar, 247 atomoxetina, 105, 152, 154f
“polifarmacia intramolecular” de, 90 impacto de CYP450 2D6 sobre los niveles
principios generales, 60–68 plasmáticos, 155
respuestas anteriores y diagnóstico bipolar, atorvastatina
18 riesgo de daño muscular, 157
riesgos del uso o evitación durante el embarazo, y CYP 450 3A4, 156
166t aumento de peso
riesgos para el feto, 166 como efecto secundario del ácido valproico, 225
síntomas que persisten tras el tratamiento con, por antagonista de 5HT2Cs y/o mirtazapina, 111
64 por mirtazapina, 112
sobre el ciclo vital, 67, 67f autoestima, 54
supuestos mecanismos, 81t autoreceptores, 23
tasas de respuesta, 62f Azilect/Agilect (rasaligina), 127t
antidepresivos en la práctica clínica, 187 para Parkinson, 130
antidepresivos para personas mayores, 67, 67f
antidepresivos tricíclicos (ADTs), 90, 145–151 Balas bipolares de Ohio, 263, 264f
acciones terapéuticas de benzodiacepinas
bloqueo del receptor de 5HT2A, 149f en combinados para trastorno bipolar, 263
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para trastorno bipolar, 242 y sedación, 157
beta bloqueantes y VSSCs, 255f
y CYP450 2D6 inhibidores, 156 cascadas de transducción de señal
bicifidina, 100, 100f valproato y, 222, 227f
bipolar 1/2 trastorno, 9, 10f centro termorreguladores hipotalámicos, 168
bipolar 1/4 trastorno, 9, 10f cerebro. Véase también circuitos
bloqueadores del canal de calcio actividad en depresión, 38
tipo L, 245, 246f áreas con impacto sobre el sueño, 39
mecanismo de acción correspondencia de síntomas de manía con los
sobre GABA, glutamato, sigma y circuitos, 53
dopamina, 224t estimulación cerebral profunda, 186, 186f
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa neuroimagen de activación en depresión, 55f
carbónica, 223t cerebro MAO-A, 127
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t ciclobenzapina
BMS181, 101, 122 interacción con IMAOs, 143t
Bomba de recaptación de la NA, 22 ciclo menstrual, hormonas reproductoras y
bomba de recaptación de noradrenalina, 92 sinaptogénesis, 161f
bulimia, fluoxetina (Prozac) para, 81 ciclo rápido, 2, 4, 6f
bupropión cambios, 6f
con sertralina, 84 ciclo vital, antidepresivos a lo largo del, 67, 67f
metabolitos, 101, 102f circuito de distraibilidad, 52f
potencia para inhibición de CYP450 2D6, circuitos
153 actividad intencional, 53f
buspirona, 199, 205 apatía, 41f
mecanismo de acción de potenciación, 201f, apetito, 46f
202f, 203f correspondencia de síntomas de manía con, 48f
y CYP 450 3A4, 156 culpa, 47f
en depresión, 37–44
cafeína elevado/irritable humor, 49f
interacciones con fluvoxamina, 152 fatiga, 43f
California sunshine, 265f, 266 humor depresivo, 40f
canal L, 245 inutilidad, 47f
canales de calcio sensibles al voltaje (VSCCs) mal funcionamiento
ADT bloqueo de, 147 y síntomas de depresión, 191
canales de sodio sensibles al voltaje (VSSCs) para manía, 44–55
acción de carbamacepina sobre, 226 peso, 46f
acción de estabilizadores del humor sobre, 255f síntomas de manía, 50f
oxcarbacepina y, 229 síntomas psicomotores, 45f
valproato y, 220 sueño, 42f, 51f
carbamacepina (Equetro), 157, 226 suicidio, 46f
acciones como estabilizador del humor, 231f ubicación de síntomas de manía en, 53
área de unión de, 230f circuitos del humor elevado, 49f
icono, 228f circuitos del humor irritables, 49f
interacción con IMAOs, 143t circuitos de la intencionalidad suicida, 46f
mecanismo de acción en mujeres adolescentes, por antidepresivos, 165
sobre GABA, glutamato, sigma y trastorno bipolar no reconocido y, 16
dopamina, 224t citalopram, 86
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa icono, 86f
carbónica, 223t potencia para inhibición de CYP450 2D6, 153
para fase maníaca de trastorno bipolar, citalopram para depresión, 87
220 citalopram racémico, 86
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t clomipramina (Anafranil), 145t, 153f
vs. valproato, 227 inhibición de la bomba de recaptación de serotonina,
y CYP 450 3A4, 156 146
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clonidina, 169 síntomas de episodio maníaco asociados a, 54
clozapina, 107f crisis hipertensiva , 130, 132, 134t
en combinados para trastorno bipolar, 261 reducción de riesgo, 134
Coaxil (tianeptina, Stablon), 145t culpa
Cocktail con precaución de California, 263, 264f circuitos, 47f
codeína serotonina y, 41
e inhibidores de CYP450 2D6, 156
combinado de serotonina 1A, para depresión, 200f DBH (dopamina beta hidroxilasa), 22
combinado de serotonina 2A, 200f delirios
combinado para insomnio/ansiedad, 200f vínculo con el nucleus accumbens, 252f
combinados activadores, 206 demencia. Véase también Alzheimer
combinados dopaminérgicos, 200f bipolaridad en, 15, 15f
combinados heróicos demetilación, 153f
Combustible para cohetes, 204f, 205 dendritas
IRSN más estimulante, 204f formación espinal, estrógeno y acciones tróficas
IRSN más IRND, 204f sobre, 160
IRSN más modafinil, 205, 205f Deplin (L-metilfolato), 177
ISRS más IRND, 200f para trastorno bipolar, 247
“combos” (combinados de medicaciones) depresión
para tratamiento de trastorno bipolar, 261 actividad reducida del neurotransmisor de la
Combustible para cohetes, 204f monoamina, 35f
complejo estriado, 252f con hipomanía mixta, 13
COMT (catecol-O-metil transferasa), depresión unipolar, a diferencia de bipolar,
24f 16, 17t, 18, 18f
y degradación de dopamina, 92 dolor crónico con
y noradrenalina, 22 duloxetina para, 99
concentración, 194 en el trastorno bipolar
y circuitos con mal funcionamiento, 193f historia, 19f
confianza en uno mismo, pérdida de perturbaciones del sueño en, 51f
bupropión para, 104 respuesta a los antidepresivos, 20f
como efecto secundario de ISRS, 78 síntomas, 19f
córtex. Véase también córtex prefrontal dorsolateral vs. depresión unipolar, 16, 17t, 18, 18f
(DLPFC); córtex orbitofrontal; córtex prefrontal; en hembras
córtex límbico prefrontal ventromedial, a lo largo del ciclo vital, estrógeno y, 162
estimulación durante los años de fertilidad y embarazo,
del receptor noradrenérgico en, 95 164
córtex límbico, estimulación del receptor noradrenérgico durante menopausia, 168f, 171
en, 95 durante perimenopausia, 167, 168f
córtex orbitofrontal durante posparto, 167
episodio maníaco, síntomas asociados a, 54 IRSNs para, 171f
exposición a riesgos y, 50f ISRSs para, 170f
córtex prefrontal, 252f enfermedad psiquiátrica comórbida con, 195
acciones en IRND, 103f estabilizadores del humor para el tratamiento de, 217f
aumento de dopamina por inhibición del NAT, 92, 93f Estados mixtos de manía y, 15t
fatiga y, 39 hipótesis de los receptores de los neurotransmisores,
impacto sobre ideación suicida, 41 36
importancia reguladora de la dopamina, 92 hipótesis del receptor de la monoamina, 36f
y perturbaciones del sueño, 39, 42f hipótesis monoaminérgica, 68
córtex prefrontal dorsolateral (DLPFC) neurotransmisor normal de la monoamina
localización de disfunción ejecutiva en, 39 actividad, 35f
procesamiento ineficiente de información y hipótesis para etiología, 36–37
distraibilidad, 52f incidencia a lo largo del ciclo vital de la mujer, 163f
córtex prefrontal ventromedial (VMPFC) incidencia a lo largo del ciclo vital del hombre, 164f
regulación de síntoma emocional por, 56f interacción del estrógeno con monoaminas, 169f
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mayor, 3f, 4 DHA (ácido docosahexanoico), como estabilizador
algoritmo basado en los síntomas, 193f, 194f del humor, 246
combinaciones antidepresivas como estándar, DHF (dihidrofolato), 175, 175f
199 diabetes mellitus
estados comórbidos comunes, 198f neuropatía con, 98
naturaleza progresiva de, 20f Diagnostic and Statistical Manual of Mental
tasas de recaída, 66f Disorders (DSM), 193f
tasas de remisión, 65f espectro bipolar, 9f
neuroimagen de activación cerebral en, 55f sobre síntomas de depresión, 38f
neuronal respuesta a tristeza vs. felicidad, 56f sobre síntomas de manía, 48f
progresión de la enfermedad en, 67 diarrea, para estimulación de receptor de serotonina, 79
riesgo a lo largo del ciclo vital de la mujer, 163f dieta, modificaciones de tiramina para
síntomas, 37, 38f, 44 inhibidores MAO, 132t
correspondencia con circuitos, 39f dihidrofolato (DHF), 175, 175f
residual, 65f dihidrofolato reductasa (DHFR), 175f
sobre gráfico del humor, 2, 2f dimerización, 159f
solapamiento con manía, 55 disfunción ejecutiva, 44f
tratamiento localización en córtex prefrontal dorsolateral, 39
combinación de medicaciones, 200f disfunción sexual, 85, 199
MTHF vs. ácido fólico, 175 mirtazapina para evitar, 110
síntomas residuales tras, 191 por ISRSs, 79
tratamiento bipolar vs. unipolar, 249 distimia, 4, 4f
depresión doble, 4, 5f en gráfico del humor, 2, 2f
depresión unipolar, 2 no remitente, 5f
diagnóstico erróneo, 16 distraibilidad, 54
distinción de la depresión bipolar, 16, 17t, 18, 18f divalproex (Depakote), 222
forma inestable de, 9 dolor. Véase también crónico dolor; fibromialgia
impacto de la falta de tratamiento en depresión, 198
crónica y extendida, 21 gabapentina para, 235
Deprimyl (lofepramina, Gamanil), 145t pregabalina para, 235
derivado monohidróxido, 229 dopa, 22, 23f
descongestivos dopa decarboxilasa (DDC), 22, 23f
interacción con IMAOs, 142f dopamina, 1
interacciones con fármacos de estimulación agentes antipsicóticos y, 239, 240f
de las aminas simpatomiméticas, 139 conversión dopa a, 22, 23f
y tensión arterial, 141 depresión por deficiencia, 68f
desensibilización desinhibición, 126f
de autoreceptores somatodendríticos 5HT1A, 74, 75f en los receptores de serotonina 1A, 119–122
desinhibición, 160 en el córtex prefrontal, NAT y, 93f
desinhibidores de noradrenalina dopamina fluoxetina y liberación de, 82f, 83f
(DINDs), 206 impacto de antidepresivos sobre la
mirtazapina como, 111 acción sináptica, 68
desinhibidores de serotonina - noradrenalina incremento en el córtex prefrontal, NAT y, 92
(DISNs), 106 reducción de hiperactividad con litio, 257f
desipramina (Norpramin, Pertofran), 145t, 153f regulación de 5HT2A, 111
inhibición de la bomba de recaptación de regulación de liberación
serotonina, 146 de serotonina, 25
desmetilclomipramina, 153f regulación de receptores 5HT2A, 32f
desvenlafaxina, 97, 169 regulación de receptores 5HT2C, 34f
conversión a venlafaxina, 96, 96f y trastornos del humor, 22
icono, 97f dopamina beta hidroxilasa (DBH), 22
desvenlafaxina XR (Pristiq), 89t dotiepina (Prothiaden), 145t
dextrometorfano, 141, 266 doxepina (Sinequan, Adapin), 120, 145t
interacción con IMAOs, 143, 143t duloxetina (Cymbalta, Xeristar), 89t, 98, 152, 154f
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como inhibidor de CYP450 2D6, 155f riluzol para, 233f
icono, 98f eslicarbacepina, 229, 266
impacto de CYP450 2D6 sobre los niveles acciones como estabilizador del humor, 231f
plasmáticos, 155 “estabilizadores able”, 265, 265f
interacciones con fluvoxamina, 152 estabilizadores del humor, 216. Véase también litio
potencia para inhibición de CYP450 2D6, 153 agentes antipsicóticos atípicos, 237, 242f
algoritmo basado en los síntomas
efedrina, 141 centrarse sobre los neurotransmisores, 253f
con IMAOs e hipertensión, 141t correspondencia de síntomas con circuitos, 252f
Elavil (amitriptilina, Endep, Tryptizol, Loroxyl), deconstrucción de manía/espectro bipolar
120, 145t síntomas de trastorno, 251f
elementos de respuesta estrogénica, 158, 159f deconstrucción síntomas diagnósticos de manía, 250f
embarazo anticomiciales, 220. Véase también específico agentes
depresión durante, 164 combinaciones para trastorno bipolar, 261
niveles de estrógeno durante, 165 definición, 216
riesgo del uso o evitación de antidepresivos durante, diferencias de género, 260
166t en la práctica clínica, 248–266
y episodios de humor bipolar, 259 algoritmo basado en los síntomas para
emoción tratamiento secuencial, 248
respuesta neuronal del paciente deprimido, 56f farmacia, 248, 249f
Enantiómero R proceso de selección, 248
en el transportador de serotonina, 88f síntomas residuales después de tratamiento
para citalopram, 86 de primera línea, 250–258
enantiómero S mecanismo de acción
en escitalopram, 87 sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
en transportador de serotonina, 88f VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
para citalopram, 86 carbónica, 223t
enantiómeros, para citalopram, 86 opciones futuras, 266
Endep (amitriptilina, Elavil, Tryptizol, Loroxyl), para el tratamiento de depresión, 217f
120, 145t. Véase también nortriptilina (Pamelor, para el tratamiento de manía, 217f
Endep, Aventyl) supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
endoquininas, 212 y glutamato, 256f
energía y riesgo de toxicidad fetal, 260
bupropión para, 104 y VSSCs, 255f
como efecto secundario de ISRS, 78 estado del humor mixto, 2
pérdida estigma social, de la terapia electroconvulsiva , 182
enfermedad de Parkinson, 186 estimulación cerebral, de pacientes deprimidos, 181
levodopa para, inhibición de la MAO-B y, 127 estimulación cerebral profunda, 186, 186f
protoxinas y, 130 estimulación del nervio vago (VNS), 182, 184f
“enigma de sigma”, 85 estimulación magnética transcraneal (EMT), 185, 185f
ensayo clínico Sequenced Treatment Alternatives estimulantes
to Relieve Depression (STAR-D), 64 IRSN más, 204f
entusiasmo, pérdida y tensión arterial, 141
bupropión para, 104 estradiol
como efecto secundario de ISRS, 78 formación espinal dependiente de actividad por, 162f
EMT (estimulación magnética transcraneal), 185, 185f receptores para, 159f
EPA (ácido eicosapentaenoico), como estabilizador estreñimiento
del humor, 246 por inhibición del NAT, 95
episodios de humor, 3f estriado, 252f
eritromicina y CYP 450 3A4, 157 acciones del IRND en, 103f
ERT (terapia sustitutiva estrogénica), 167, 168, 171 estrógeno, 158
escitalopram, 87 como activador de glutamato, 160
icono, 89f como GABA inhibidor, 160
esclerosis lateral amiotrófica (ALS) interacción con monoaminas y humor depresivo, 169f
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síntomas vasomotores de, 72f como inhibidor de CYP450 2D6, 155f
propiedades trópicas, 161f icono, 81f
regulación y depresión mayor, sobre el impacto sobre liberación de noradrenalina y
ciclo vital de la mujer, 162 dopamina, 82f, 83f
y acciones tróficas, sobre la formación de espina vida media de, 82
dendrítica, 160 y CYP 450 3A4, 156
y receptores hormonales nucleares , 158, 159f fluvastatina, 157
estrógeno como, 160 y CYP 450 3A4, 156
eutimia, en el gráfico del humor, 2, 2f fluvoxamina, 85
exceso de seguridad, en temperamento hipertímico, 8f e inhibición de CYP450 1A2, 151, 153f
exposición a riesgos, córtex frontal orbital y, 50f icono, 86f
extroversión, en temperamento hipertímico, 8f potencia para inhibición de CYP450 2D6, 153
exuberancia, en temperamento hipertímico, 8f y CYP 450 3A4, 156
fobia social, inhibidores MAO para, 123
factor 1 de liberación de corticotrofina (CRF1) folato, 175f
antagonistas, 211 deficiencia y monoaminas, 178f
factor de inhibición de melanocito (MIF-1), 211, 212f formación espinal dependiente de actividad, mediante
factores de trascripción nuclear activados por ligando, estradiol, 162f
158, 159f fumar. Véase también nicotina
factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), 160 como inductor de CYP450, 157
gen objetivo para, 37 funcionamiento cognitivo
farmacia de la depresión, 187, 188f en depresión, 100
“fármacos sucios”, 90, 90f funcionamiento ejecutivo, 198
fase premenstrual, trastorno bipolar durante, 259
fatiga GABA (ácido gamma-aminobutírico)
circuitos, 43f estrógeno y, 158
vínculo con córtex prefrontal, 39 topiramato y, 235
y circuitos con mal funcionamiento, 193f valproato y, 222
felicidad GABA (ácido gamma-aminobutírico)
paciente deprimido neuronal respuesta, 56f posibles áreas de acción de valproato, 226f
pérdida GABA (ácido gamma-aminobutírico) interneuronas,
bupropión para, 104 estrógeno y, 162f
como efecto secundario de ISRS, 78 GABA (ácido gamma-aminobutírico)
fenciclidina (PCP), 244 neuronas, 33f
fenelzina (Nardil), 123, 127t gabapentina, 169, 235
fenetilamina, 125 en combinados para trastorno bipolar, 263
fenilefrina, 140 icono, 236f
con IMAOs e hipertensión, 141t mecanismo de acción
fenilpropanolamina, 141 sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
con IMAOs e hipertensión, 141t supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
fentermina, con IMAOs e hipertensión, 141t VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
feto carbónica, 223t
riesgos de estabilizadores del humor y litio para, 260 GAD (acido glutámico decarboxilasa), 160
riesgos de los antidepresivos para, 166 genes
toxicidad del ácido valproico, 225 antagonistas 5HT2A y expresión, 118
“fibrofog”, 100 en el trastorno del humor, 55–57
fibromialgia hipótesis monoaminérgica de la acción antidepresiva
desvenlafaxina para, 98 sobre la expresión, 71f
duloxetina para, 99 regulación hipotética de redes del humor, 54f
gabapentina para, 236 gepirona, 199, 205
milnacipran para, 99 glicógeno sintetasa kinasa (GSK)
pregabalina para, 236 litio y, 180
flibanserina (Ectris), 122 glicógeno sintetasa kinasa 3 (GSK3), 218
fluoxetina (Prozac), 80–84, 152 glutamato
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acción sobre estabilizadores del humor, 256f para trastorno bipolar, 247
agentes antipsicóticos y, 239 y humor depresivo, 181f
antagonistas 5HT2A y acción inhibidora de HT1A humor depresivo
sobre liberación, 119 circuitos, 40f
el estrógeno como activador, 160 hormonas tiroideas y, 181f
liberación
estimulación de serotonina, 123f ideación suicida, 41
impacto sobre lamotrigina, 231 en jóvenes adultos, por antidepresivos, 68
inhibición de serotonina, 124f imipramina (Tofranil), 145t, 153f
reducción de hiperactividad, con antipsicóticos impulsividad
atípicos, 258f en temperamento hipertímico, 8f
topiramato y, 235 inhibición de la recaptación de noradrenalina (IRN), 91f
gráfico del humor, 2f inhibidor de recaptación de serotonina (IRS), 91f
grandiosidad, 54 interacción con IMAOs, 143, 144f
en temperamento hipertímico, 8f “inhibidor del suicidio”, 124
procesamiento ineficiente de información y, 50f inhibidor reversible de MAO-A (RIMA), 135, 138f
GSK-3 (glicógeno sintetasa kinasa 3), 218 inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs),
122–145
hidroxilación, 154f aprobado actualmente, 127t
hígado con acciones de anfetamina, 127t
toxicidad del ácido valproico, 225 interacción con descongestivos, 142f
hipersexualidad, 252f interacción con IRSs, 144f
hipersomnia, 198 interacciones farmacológicas, 139
hipertensión irreversible, niveles peligrosos de tiramina con, 140f
agentes combinados con IMAOs que provocan, 141t nuevos desarrollos, 133
hipertermia, 143, 145 tiramina dietética modificaciones para, 132t
hipertermia/síndrome de serotonina, por IMAOs inhibidores de la proteasa
y otros agentes, 143t y CYP 450 3A4, 157
hipocampo inhibidores de la recaptación de noradrenalina
neuronas en y BDNF, 37 y dopamina (IRNDs), 100–104
hipomanía, 2 acción, 101f
combinado con depresión, 13 acciones en el córtex prefrontal y estriado, 103f
con antidepresivo, 11 icono, 101f
en gráfico del humor, 2, 2f IRSN más, 204f
prolongada o recurrente, 9 inhibidores de la recaptación de serotonina/
hipomanía mixta, depresión con, 13 noradrenalina (IRSNs), 89
hipotálamo acciones, 91f
estimulación del receptor 5HT3 y nausea o bicifidina, 100, 100f
vómitos, 79 desvenlafaxina, 97
procesamiento ineficiente de información y icono, 97f
perturbaciones del sueño, 51f duloxetina (Cymbalta, Xeristar), 98
y perturbaciones del sueño, 39, 42f icono, 98f
hipotensión, inhibidores MAO e, 141 efectos secundarios potenciales de inhibición
hipótesis de la depresión por los receptores del NAT, 94
de los neurotransmisores, 36 icono, 89f, 100f
historia familiar y diagnóstico bipolar, 17f listado, 89t
hombres, incidencia de depresión a lo largo LuAA34893, 100, 100f
del ciclo vital, 164f milnacipran (Ixel, Toledomin), 99
hormigueo, por abstinencia de paroxetina, 85 icono, 99f
hormonas reproductoras, a lo largo del ciclo menstrual, para mujeres deprimidas con estrógeno fluctuante, 171f
161f para tratamiento de síntoma vasomotor, 174f
hormonas tiroideas, 179 serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgicas
como agente potenciador, 182f vías y, 92–95
en tratamientos combinados para depresión, 200f sibutramina, 100, 100f
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tasas de remisión comparadas con ISRSs, 91 iproniazida, 122
venlafaxina XR (Effexor XR; Efexor XR), 95–97 IPT (interpersonal terapia), 187
icono, 96f isocarboxazida (Marplan), 123, 127t
conversión a desvenlafaxina, 96, 96f IRSNDs (inhibidores de la recaptación de serotonina-
inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina-dopamina), 209
noradrenalina (IRNs) ISRSs para trastornos alimenticios, 70
acciones, 106f
icono, 105f ketamina
más estimulante, 204f icono, 244f
más IRND, 204f mecanismo de acción
más mirtazapina, 204f sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
más modafinil, 205f para trastorno bipolar, 243
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina posibles acciones en el trastorno bipolar, 246f
(ISRSs), 70, 72f, 87, 189f supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
acción potencial, 72f VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
características comunes, 72 carbónica, 223t
citalopram, 86 y regulación de receptor NMDA, 256f
icono, 86f zona de acción, 245f
icono, 89f ketoconazol
e impacto de estrógeno, 172 y CYP 450 3A4, 157
efectos secundarios de, 78
escitalopram, 87 L-5-metiltetrahidrofolato (MTHF), 173, 175f, 176f
fluoxetina (Prozac), 80–84. Véase también fluoxetina modulación trimonoaminérgica de, 180f
(Prozac) vs. ácido fólico, para depresión, 175
fluvoxamina, 85 y antidepresivos, 179f
icono, 86f y reacciones de metilación, 178
listado, 71t lactancia
mecanismo de acción, 73f, 74f, 75f, 76f, 77f depresión y tratamiento durante, 167
mecanismo de acción farmacológico y molecular, litio y, 260
72–76 la-do (lamotrigina-Depakote), 262, 262f
para mujeres deprimidas con estrógeno fluctuante, 170f la-li-do (lamotrigina-litio-Depakote), 262, 262f
para tratamiento de síntoma vasomotor , 173f la-li (lamotrigina-litio), 261, 262f
paroxetina, 84 Lami-quel, 263, 264f
icono, 85f lamotrigina, 230–234
propiedades secundarias farmacológicas, 79f acciones como estabilizador del humor, 233f
respuesta del paciente a diferente, 80 áreas de acción, en liberación de glutamato, 233f
sertralina, 83 combinación de medicaciones con, 263, 264f
icono, 84f icono, 232f
tasas de remisión comparadas con IRSNs, 91 mecanismo de acción
tolerancia a efectos secundarios, 75 sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
vías de serotonina y receptores que VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
teóricamente median las acciones, 77–79 carbónica, 223t
inhibidores triples de la recaptación (ITRs), 206, 209 para trastorno bipolar, 249
icono, 209f con depresión, 248
inositol, para trastorno bipolar, 247 rash cutáneo por, 231
en combinados, 262 supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
insomnio y glutamato reducción, 256f
tratamiento, 194 y VSSCs, 255f
trazodona para, 114 zona de unión de, 232f
y circuitos con mal funcionamiento, 193f Leucovorin (ácido folínico), 174
interpersonal terapia (IPT), 187 levetiracetam, 237
inutilidad icono, 237f
circuitos, 47f mecanismo de acción
serotonina y, 41 en zonas de la vesícula sináptica SV2A, 238f
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sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t perturbaciones del sueño en, 51f
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa prepuberal y adolescente, 260
carbónica, 223t respuesta del paciente a tarea no-go, 57f
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t síntomas cognitivos, 52f
levodopa, para Parkinson, MAO-B síntomas principales de episodio, 54
inhibición y, 127 síntomas residuales después de tratamiento
li-do (litio-Depakote/divalproex/valproato), 261, 262f de primera línea, 251
licarbacepina, 229 síntomas y circuitos, 44, 50f, 55
conversión a oxcarbacepina, 229f solapamiento con depresión, 55
mecanismo de acción tratamiento
sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t con agentes antipsicóticos atípicos, 237, 239f
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa ubicación de síntomas en circuitos, 48f, 53
carbónica, 223t manía disfórica, 13
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t maprotilina (Ludiomil), 145t
zona de unión de, 230f inhibición de la bomba de recaptación
ligandos alfa 2 delta, 236 de serotonina, 146
líquido cefalorraquídeo, 5HIAA en, 36 mareo, por abstinencia de paroxetina, 85
litio, 180, 216–220 Marplan (isocarboxazida), 123, 127t
dopamina para reducción de hiperactividad, 257f médula ósea, impacto de carbamacepina, 227
efectos secundarios de, 219 Mellaril (tioridazina)
en combinados e inhibidores CYP450 2D6, 156
para depresión, 110f, 200f memantina
para trastorno bipolar, 261 mecanismo de acción
mecanismo de acción, 218f sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
como estabilizador del humor, 219f VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
para depresión, 183f carbónica, 223t
en el trastorno bipolar, 248 para trastorno bipolar, 243
para trastorno bipolar, 249 posibles acciones, 246f
y riesgo de toxicidad fetal, 260 supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
L-metilfolato (Deplin), 177 y regulación de receptor NMDA, 256f
para trastorno bipolar, 247 menopausia, depresión y tratamiento durante, 168f, 171
en combinados, 262 meperidina, interacción con IMAOs, 143, 143t
lofepramina (Deprimyl, Gamanil), 145t metadona
Loroxyl (amitriptilina, Elavil, Endep, Tryptizol), interacción con IMAOs, 143, 143t
120, 145t metilación, regulación de MTHF, 178
lovastatina metileno tetrahidrofolato reductasa (THF-R), 175f
riesgo de daño muscular, 157 metilfenidato
y CYP 450 3A4, 156 con IMAOs e hipertensión, 141t
L-prolil-L-leuci-L-glicinamida (PLG), 211, 212f y tensión arterial, 141
LuAA34893, 100, 100f mianserina, 107f, 113
Ludiomil (maprotilina), 145t milnacipran (Ixel, Toledomin), 89t, 99
inhibición de bomba de recaptación de serotonina, 146 icono, 99f
mioclono, de ISRSs, 79
“magnificación menstrual”, 164 mirtazapina, 107f, 109, 121
malestar gastrointestinal, por paroxetina Acciones antihistaminas H1 , 112, 113f
abstinencia, 85 acciones en la sinapsis de serotonina, 112f
Manerix (moclobemida, Aurorix), 127t, 134 icono, 111f
manía, 47f IRSN más, 204f
con antidepresivo, 11 resumen de acciones, 114f
con estabilizador del humor, 216 moclobemida (Aurorix, Manerix), 127t, 134
en gráfico del humor, 2, 2f combinación con lamotrigina, 263, 264f
estabilizadores del humor para el tratamiento de, 217f IRSN más, 205f
Estados mixtos de depresión y, 15t moduladores trimonoaminérgicos (TMMs), 157–187
inestabilidad de neurotransmisión y, 252 estrógeno como, 158
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L-5-metiltetrahidrofolato (MTHF) como, 173 neuroquininas
molestia urinaria, por milnacipran, 100 tratamiento con antidepresivos en desarrollo, 208t
molestias gastrointestinales, por estimulación de neurotransmisión. Véase también
receptor de serotonina, 79 neurotransmisión química
monoaminas inestable y excesiva en el trastorno bipolar, 254f
deficiencia de folato y, 178f neurotransmisores
interacción con estrógeno, cambios en sensibilidad de receptor, 69
síntomas vasomotores de, 72f en tratamiento de la depresión, 200f
interacción de estrógeno con y humor hipótesis de receptor de acción antidepresiva, 70f
humor depresivo, 169f neurotransmisores monoaminérgicos, 1
monoamino oxidasa (MAO) niños. Véase también autismo
enzimas, 127t antidepresivos para, 67f
inhibición subtipo A, 128f “tormentas afectivas” en, 260
combinado con inhibición subtipo B, 131f trastorno bipolar y estabilizadores del humor, 260
y gestión de la tiramina dietética, 130 NK1 antagonistas (antagonistas de sustancia P), 213
y tiramina, 134f NMDA (N-metil-d-aspartato) receptores
inhibición subtipo B, 129f bloqueo de acciones de glutamato en, 256f
liberación transdérmica, 136–139 unión a ketamina, 245f
subtipo A, destrucción de noradrenalina por, 132f noradrenalina (NA), 1. Véase también inhibidores
subtipos, 125 de la recaptación de serotonina noradrenalina
y noradrenalina, 22, 24f (IRSNs)
mujeres agentes antipsicóticos y, 239, 240f
disfunción tiroide, 259 antidepresivos tricíclicos para el bloqueo
intencionalidad suicida en adolescentes, de la bomba de recaptación, 146
por antidepresivos, 165 autoreceptores como porteros, 26f
trastorno bipolar y, 258 bomba de transporte, 22
incidencia de depresión en, 163f depresión por deficiencia, 68f
regulación de estrógeno y depresión mayor en, 162 desactivación de su propia liberación, 106
riesgo de depresión en, 163f desinhibición, 110f, 126f
uso de estrógeno y/o antidepresivo en, 165f en los receptores de serotonina 1A, 119–122
destrucción normal por MAO-A, 132f
naltrexona fluoxetina y liberación de, 82f, 83f
en combinados para trastorno bipolar, 263 impacto de los antidepresivos sobre la acción
Nardil (fenelzina), 123, 127t sináptica, 68
nausea liberación
por estimulación de receptor 5HT3, 79 regulación del receptor presináptico alfa 2, 23
por venlafaxina, 97 regulación serotoninérgica de, 25
necrólisis epidérmica tóxica, 231, 235 tiramina y, 133f
NDs (desinhibidores de noradrenalina dopamina), 206 regulación de liberación de serotonina, 24, 28,
nefazodona, 120, 187 28f
icono, 115f como acelerador, 30f
y CYP 450 3A4, 156 como freno, 29f
nemifitida, 211, 212f control by direccional, 31f
neuroimagen regulación de receptores 5HT2A, 32f
en depresión, 55f síntesis, 22, 23f
en el trastorno del humor, 55–57 terminación de acción, 22, 24f
neurona serotoninérgica, área somatodendrítica de, 74, 75f y antagonistas alfa 2, 108f
neuronas y síntomas de depresión, 94
activación cíclica, estrógeno y, 160 y trastornos del humor, 22
noradrenérgico, 22–24 norquetiapina
neuronas dopaminérgicas acciones como estabilizador del humor, 241f
Subtipos de MAO en, 125 acciones farmacológicas, 241f
neuronas noradrenérgicas, 22–24 nortriptilina, 120
Subtipos de MAO en, 125 nortriptilina (Pamelor, Endep, Aventyl), 145t
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con psicoterapia interpersonal, 187 periodo posparto
inhibición de la bomba de recaptación depresión y tratamiento durante, 167
de serotonina, 146 depresión riesgo durante, 163f, 165
nucleus accumbens y episodios de humor bipolar, 259
regulación de dopamina por receptores 5HT2C, perospirona, 107f
34f perturbaciones del sueño, 54
y delirios y alucinaciones, 252f gabapentina para, 236
nuevos péptidos, 212f impacto de áreas del cerebro, 39
pregabalina para, 236
olanzapina peso
acciones como estabilizador del humor, 241f cambios en, 41
acciones farmacológicas, 241f circuitos, 46f
en combinados para trastorno bipolar, 261 pimozida (Orap)
fluoxetina con, 81 combinación de inhibidor de la 3A4 con, 157
opiáceos y CYP 450 3A4, 156
interacción con IMAOs, 143, 143t pindolol, 199
optimismo, en temperamento hipertímico, 8f pizza de cadena comercial, contenido de tiramina en, 136f
oxcarbacepina, 229 placebo, 62
acciones como estabilizador del humor, 231f sustitución, 64f
conversión a licarbacepina, 229f tasas de respuesta, 63f
mecanismo de acción placer
sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t bupropión para, 104
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa efecto secundario como ISRS, 78
carbónica, 223t pérdida
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t PLG (L-prolil-L-leuci-L-glicinamida), 211
y VSSCs, 255f PMS (síndrome premenstrual), 164
zona de unión de, 230f “poop out” rápido, 10f
oxido nítrico sintetasa, inhibición, 85 posreceptores sinápticos
y noradrenalina, 23
paliperidona, 107f pramipexol, 266
acciones como estabilizador del humor, 241f pravastatina, 157
acciones farmacológicas, 241f y CYP 450 3A4, 156
en combinados para trastorno bipolar, 261 pregabalina, 235
páncreas, ácido valproico toxicidad, 225 en combinados para trastorno bipolar, 263
parkinsonismo icono, 236f
por ISRSs, 78 mecanismo de acción
paroxetina, 84, 152, 154f sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
como inhibidor de CYP450 2D6, 155f VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
icono, 85f carbónica, 223t
impacto de CYP450 2D6 sobre los niveles supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
plasmáticos, 155 Preparado bipolar de Boston, 263, 264f
péptidos procesamiento de información
nuevo, 212f en amígdala
pérdida de interés, y humor depresivo, 40f
bupropión para, 104 ineficiente
como ISRS efecto secundario, 78 en manía, 50f
pérdida de memoria y perturbaciones del sueño, 51f
terapia electroconvulsiva y, 182 progesterona, 160
pérdida de peso progresión de la enfermedad, en depresión, 67
topiramato y, 235 propoxifeno, interacción con IMAOs, 143, 143t
perimenopausia prosencéfalo basal
depresión y tratamiento durante, 167, 168f procesamiento ineficiente de información y sueño
desvenlafaxina para reducir síntomas, 98 perturbaciones, 51f
riesgo de depresión durante, 163f y perturbaciones del sueño, 39, 42f
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Prothiaden (dotiepina), 145t receptores de histamina 1
protoxinas y enfermedad de Parkinson, 130 bloqueo de ADT, 147
protriptilina (Vivactil), 145t Receptores de la noradrenalina, 25f
inhibición de la bomba de recaptación receptores de neuroquinina, 213t
de serotonina, 146 receptores de serotonina postsinápticos, excesiva
pseudoefedrina, 141 estimulación de, 145
con IMAOs e hipertensión, 141t receptores hormonales nucleares
psicomotores síntomas y estrógeno, 158, 159f
circuitos, 45f receptores muscarínicos colinérgicos, 95
en depresión, 39 bloqueo de ADT, 147
psicosis receptores postsinápticos de serotonina
posparto, 167 excesiva estimulación de, 145
psicosis posparto, 167 receptores somatodendríticos alfa 2 , 23, 27f
psicoterapia, 187 recuperación, 61f
recuperación apática, 78, 94
Quel kit, 263, 264f recurrencia de depresión, 61f
queso, contenido en la tiramina, 135f redes del humor, genes teóricamente reguladores, 54f
quetiapina, 107f respuesta, al tratamiento de la depresión, 60, 60f
acciones como estabilizador del humor, 241f retención urinaria, por inhibición del NAT, 95
acciones farmacológicas, 241f retraso psicomotor
en combinados para trastorno bipolar, 263, 264f por ISRSs, 78
quinidina, 266 riluzol, 234
áreas de acción, sobre la liberación de glutamato, 233f
radafaxina, 102, 104f icono, 234f
rasaligina (Agilect/Azilect), 127t mecanismo de acción
para Parkinson, 130 sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
rash cutáneo VSSCs, vesículas sinápticas y anhidras
por lamotrigina, 231 carbónica, 223t
por zonisamida, 235 posibles acciones en el trastorno bipolar, 246f
“reacción del queso”, tiramina y, 133 supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
reboxetina, 105 y reducción de glutamato, 256f
potencia para inhibición de CYP450 2D6, 153 RIMA (inhibidor reversible de MAO-A), 135, 138f
y CYP 450 3A4, 156 risperidona, 107f
recaída, 64 acciones como estabilizador del humor, 241f
de depresión, 61f acciones farmacológicas, 241f
frecuencia con continuación de fármaco, 63f en combinados para trastorno bipolar, 261
índices en el trastorno depresivo mayor, 66f ropinirol, 266
remisión
combinaciones de antidepresivos para, 199 S-adenosil-metionina (SAMs), 178
de síntomas, 61f en combinados para trastorno bipolar, 262
como objetivo de tratamiento, 60 modulación trimonoaminérgica de, 180f
índices en el trastorno depresivo mayor, 65f saredutant, 213
índices para IRSNs vs. ISRSs, 91 sedación
receptores adrenérgicos alfa 1 como efecto secundario de ácido valproico, 225
ADT y, 147, 151f inhibición del NAT y, 106
receptores alfa 2 selección de los antidepresivos basada en costo, 190, 190f
bloqueo de, 107f selección de los antidepresivos basada en la evidencia,
sobre terminal axonal, 26f algoritmo, 189, 189f
somatodendrítico, 23, 27f selección de los antidepresivos basada en los síntomas,
Receptores beta 3, 210f 191, 192f
receptores de acetilcolina, ADT y, 150f algoritmo para, 193f, 194f, 195f, 196f, 197f
receptores de estrógeno, 158 selegilina, 124, 127t
receptores de histamina inhibidores MAO, 139
porción de ADT antihistamina, 150f para Parkinson, 130
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sistema de liberación transdérmica para, 135, 136, 139f y trastornos del humor, 22
SEP 227, 229, 104f serotonina-noradrenalina-dopamina-recaptación
señal reguladora de feedback negativo, 24 inhibidores (IRSNDs), 209
sequedad bucal sertralina, 83
por inhibición del NAT, 95 icono, 84f
serina hidroxil metil transferasa (SHMT), 175f potencia para inhibición de CYP450 2D6, 153
serotonina (5HT), 1 y CYP 450 3A4, 156
acciones de mirtazapina en la sinapsis, 112f setiptilena, 113
agentes antipsicóticos y, 239, 240f SHMT (serina hidroxil metil transferasa), 175f
agonista de 5HT1A, acción de mirtazapina, 109 sibutramina, 100, 100f
antagonistas de 5HT2A con IMAOs e hipertensión, 141t
y acción inhibidora de serotonina 1A sobre interacción con IMAOs, 143t
liberación de glutamato, 119 simvastatina
antagonista de 5HT2C, acción de mirtazapina, 111 riesgo de daño muscular, 157
antagonistas de 5HT3, 111 y CYP 450 3A4, 156
antidepresivos tricíclicos para bloquear bomba de “sin otra especificación” (SOE), 9
recaptación, 146 “síndrome de deficiencia de dopamina”, 94
aumento de liberación tras antagonista alfa 2, 107 bupropión para, 104
depresión por deficiencia, 68f “síndrome de deficiencia de noradrenalina”, 94
desinhibición, 110f síndrome de deficiencia de serotonina, 78
genes, estimulación de la expresión a través de síndrome de serotonina, 143
receptores 5HT1A, 120f síndrome de Stevens-Johnson, 231, 235
impacto de los antidepresivos sobre la acción síndrome premenstrual (PMS), 164
sináptica, 68 síndrome “pseudo anticolinérgico”, 95
liberación síntesis del neurotransmisor trimonoaminérgico,
regulación de noradrenalina, 24 tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor para, 177f
objetivos nuevos, 207 síntomas residuales, en depresión, 65f
potenciación de liberación de glutamato, 123f síntomas vasomotores, 168
receptores de 5HT1A por interacción de estrógeno con monoaminas, 72f
acción en ASIRs, 118f tratamiento, 169
receptores 5HT2A con desvenlafaxina, 98
acción de ASIRs en, 117, 117f con IRSNs, 174f
bloqueo en, 122f con ISRSs, 173f
desinhibición de NA y DA en receptores HT1A, vínculo con depresión, 198
119–122 en perimenopausia, 167
regulación de NA y liberación de DA, 32f sistema nervioso simpático
y expresión génica de receptores de 5HT1A, 121f receptor noradrenérgico, estimulación en, 95
receptores 5HT2C, 207 sistema neurotransmisor trimonoaminérgico, 1, 22
acción de la serotonina, 80 agentes antipsicóticos y, 239
bloqueo de fluoxetina, 82f desregulación de, 168
desinhibición de NA y DA en receptores HT1A, sistemas enzimáticos del citocromo P450 (CYP450)
119–122 acciones farmacocinéticas, 151
regulación de dopamina en nucleus accumbens, 34f CYP450 2D6, 152
regulación de NA y liberación de DA, 33f consecuencias de la inhibición, 155f
receptores 5HT3 inhibición, 87, 155f
estimulación de, 79 paroxetina como sustrato e inhibidor, 85
regulación de NA y liberación de DA, 25 sustratos, 154f
regulación de noradrenalina, 28, 28f y conversión de venlafaxina, 96, 96f
como acelerador, 30f CYP450 3A4, 156
como freno, 29f combinación de inhibidores con sustratos, 157
control bidireccional, 31f sustratos e inhibidores, 156f
sinergia de antagonistas con inhibición del SERT, inductores, 157
116–122 somnolencia/hipersomnia diurno, 198
y antagonistas alfa 2, 108f en depresión, 197
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Stablon (tianeptina, Coaxil), 145t THF (tetrahidrofolato), 175f
STAR-D (Sequenced Treatment Alternatives to THF-R (metileno tetrahidrofolato reductasa), 175f
Relieve Depression), ensayo clínico, 64 tianeptina (Coaxil, Stablon), 145t
sustratos CYP450 1A2, 151, 153f tioridazina (Mellaril)
consecuencias de la inhibición, 154f e inhibidores CYP450 2D6, 156
inhibición, 153f tiramina
sueño contenido del queso, 135f
circuitos, 42f, 51f contenido en el vino, 137f
trazodona para mejorar, 114 contenido en la pizza, 136f
suicidio, riesgo en madres deprimidas, 166 inhibición MAO-A y, 134f
supresores del apetito, interacción con IMAOs, 143t inhibidor de la MAO-A y, 138f
Surmontil (trimipramina), 145t niveles peligrosos con inhibidores MAO-A
irreversibles, 140f
T3, en combinados para trastorno bipolar, 262 reacciones y restricciones dietéticas, 130, 132t
tálamo y liberación de noradrenalina, 133f
procesamiento ineficiente de información y tensión arterial, 137
y perturbaciones del sueño, 51f tiroide
y perturbaciones del sueño, 39, 42f disfunción, hombres vs. mujeres, 259
tallo cerebral tirosina
5HT3 receptor estimulación y nausea o de la síntesis de noradrenalina, 22, 23f
vómitos, 79 tirosina hidroxilasa (TOH), 22, 23f, 173
taquiquininas, 212, 212t TMMs (moduladores trimonoaminérgicos), 157–187
TDPM (trastorno disfórico premenstrual), 164 estrógeno como, 158
ISRSs para, 70 L-5-metiltetrahidrofolato (MTHF) como, 173
TEC (terapia electroconvulsiva ), 181 Toledomin (milnacipran, Ixel), 89t, 99
temperamento, 4 topiramato, 234, 257
depresivo, 8f en combinados para trastorno bipolar, 263
hipertímico, 8f, 13 icono, 235
con episodio depresivo, 14f mecanismo de acción
temperamento apático, 8f sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
temperamento ciclotímico, 4, 7f VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
con episodios depresivos mayores, 11, 12f carbónica, 223t
temperamento depresivo, 8f supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
temperamento hipertímico, 8f, 13 y VSSCs, 255f
con episodio depresivo, 14f “tormenta bipolar”, 252, 254f
temperamento triste, 8f “tormentas afectivas”, en niños, 260
tensión arterial tramadol, interacción con IMAOs, 143, 143t
estimulación del receptor noradrenérgico y, 95 tranilcipromina (Parnate), 123, 124, 127t
tiramina y, 130, 137 transportador de dopamina (DAT)
teofilina, 154f ocupación excesiva, 102
teofilina, interacciones con fluvoxamina, 152 sertalina para inhibición, 83
terapia cognitivo conductual (CBT), 187 transportador de noradrenalina (NAT), 22, 24f
terapia electroconvulsiva (TEC), 181 inhibición, 105
terapia sustitutiva estrogénica (ERT), 167, 168, 171 acciones terapéuticas de, 94
terminales axonales. Véase también terminales axonales altos grados de, y sedación, 106
presinápticos efectos secundarios potenciales, 94
receptores alfa 2 en, 26f y dopamina en el córtex prefrontal, 92, 93f
terminales axonales presinápticos, 72 transportador de serotonina (SERT), 143
termorregulación, disrupción en, 145 bloqueo de ISRS, 77f
tetrahidrobiopterina (BH4), 173 enantiómero R vs. S en, 88f
cofactor para síntesis de neurotransmisor inhibición de, 72
trimonoaminérgico, 177f transportadores monoaminérgicos, 108
regulación de MTHF, 176f transportadores vesiculares de monoaminas (VMATs),
tetrahidrofolato (THF), 175f 22, 23f
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trastorno bipolar. Véase también estabilizadores del humor trastorno depresivo mayor (MDD), 3f, 4. Véase también
ciclo rápido, 6f depresión
en niños, 260 algoritmo basado en los síntomas, 193f, 194f
espectro, 9, 9f, 15 combinaciones de antidepresivos como estándar, 199
estados comórbidos comunes, 259f estados comórbidos comunes, 198f
estados comórbidos y, 257 naturaleza progresiva de, 20f
fase depresiva de tasas de recaída, 66f
agentes antipsicóticos atípicos en, 240f tasas de remisión, 65f
combinados de bala para, 264f trastorno disfórico premenstrual (TDPM), 164
historia, 19f ISRSs para, 70
lamotrigina como tratamiento de primera línea, 230 trastorno esquizoafectivo, 9, 10f
respuesta a los antidepresivos, 20f trastorno obsesivo compulsivo
síntomas, 19f fluvoxamina para, 85, 86
vs. depresión unipolar, 16, 17t, 18, 18f trastorno oposición al desafiante
impacto del tratamiento antidepresivo no reconocido trastornos de ansiedad
sobre, 16 en niños, 261
inestable y excesiva neurotransmisión, 254f fluvoxamina para, 85
mecanismos farmacológicos para lograr remisión, 253 inhibidores MAO para, 123
naturaleza progresiva de, 21f inhibición del NAT y, 106
posparto, 167 paroxetina para pacientes con, 84
síntomas residuales tras el tratamiento de primera venlafaxina para, 97
línea, 250–258 trastornos del espectro afectivo, 104
tratamiento, 2, 3f noradrenalina y, 94
ácidos grasos omega-3 para, 246 trastornos del humor
amantadina para, 243 descripción, 2
benzodiacepinas para, 242 futuros tratamientos para, 207–213
bloqueadores del canal de calcio para, 245 genes y neuroimagen en, 55–57
con estabilizador del humor, 216 naturaleza progresiva de, 18
hormonas tiroideas para, 247 neurotransmisores y circuitos en, 22–28
inositol para, 247 prevalencia de, 16f
ketamina para, 243 resistente al tratamiento, 21
L-metilfolato (Deplin) para, 247 ubicación, 2f
memantina para, 243 trastornos del humor, 2. Véase también humor
y mujeres, 258 trastornos
Trastorno bipolar I, 4, 5f trastornos del humor resistentes al tratamiento, 21
trastorno bipolar I 1/2, 11f trazodona, 113
trastorno bipolar II, 4, 7f 5HT2A inhibición por, 117
trastorno bipolar II 1/2, 11, 12f icono, 115f
trastorno bipolar III, 11, 12f para insomnio, 114
trastorno bipolar III 1/2, 11, 13f triazolam
trastorno bipolar IV, 13, 14f y CYP 450 3A4, 156
trastorno bipolar V, 13, 14f y sedación, 157
trastorno bipolar VI, 15, 15f trimipramina (Surmontil), 145t
trastorno de ansiedad social Triptizol (amitriptilina, Elavil, Endep, Loroxyl),
fluvoxamina para, 86 120, 145t
trastorno de conducta triptófano hidroxilasa (TRY-OH), 173
manía vs., 260, 261 tristeza, respuesta neuronal del paciente deprimido, 56f
trastorno de déficit de atención por hiperactividad (ADHD)
atomoxetina para, 105, 106 unión de receptor en sigma 1
manía vs., 260, 261 de fluvoxamina, 85
trastorno de pánico de sertalina, 83
en niños, 261
inhibidores MAO para, 123 valproato
“trastorno del humor inducido por sustancia”, 11 acciones como estabilizador del humor, 228f
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en combinados para trastorno bipolar, 261 volatilidad de ideas, 54
GABA y, 222 vómitos
mecanismo de acción por estimulación de receptor 5HT3, 79
sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa “Walt Disney”, 265f, 266
carbónica, 223t “Well-oft” (Wellbutrin con Zoloft), 84
para fase maníaca de trastorno bipolar, 220 vino, contenido de tiramina, 137f
para trastorno bipolar, 249
posibles áreas de acción sobre GABA, 226f YM992, 121
posibles áreas de acción sobre VSSCs, 225f yohimbina, 113
supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
vs. carbamacepina, 227 zipa-do, 265f, 266
y VSSCs, 255f zipa-la, 265f, 266
vareniclina zipa-li, 265f, 266
en combinados para trastorno bipolar, 263 zipa-li-do-la, 265f, 266
venlafaxina XR (Effexor XR; Efexor XR), 89t, 91, ziprasidona
95–97, 152, 154f acciones como estabilizador del humor, 241f
conversión a desvenlafaxina, 96, 96f acciones farmacológicas, 241f
icono, 96f en combinados para trastorno bipolar, 261, 265f, 266
impacto de CYP450 2D6 sobre niveles zona sigma 1, 266
plasmáticos, 155 zonisamida, 235, 257
vesículas, 22 en combinados para trastorno bipolar, 263
vesículas sinápticas icono, 236f
mecanismo de acción de levetiracetam en mecanismo de acción
zonas SV2A, 238f sobre GABA, glutamato, sigma y dopamina, 224t
Vivactil (protriptilina), 145t VSSCs, vesículas sinápticas y anhidrasa
inhibición de la bomba de recaptación carbónica, 223t
de serotonina, 146 supuestas acciones clínicas, 221t, 222t
VNS (estimulación del nervio vago), 182, 184f y VSSCs, 255f
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Tercera Edición
Depresión y
Trastorno Bipolar
ÍNDICES
Connsejos de Navegación del pdf
Stephen M. Stahl
Profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad de California en San Diego, California, EE. UU., y Experto
invitado de honor de la Universidad de Cambridge, Reino Unido

Depres I On Trastorn o Bipolar

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Depres I On Trastorn o Bipolar

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Tercera Edición

Psicofarmacología Esencial de Stahl

Psicofarmacología Esencial de Stahl

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La exitosa obra La psicofarmacología esencial de Stahl –ahora totalmente revisada y actuali-

Stephen M. Stahl es profesor adjunto de psiquiatría en la Universidad de California, en

Servicio de Publicaciones de la Universidad de Cambridge, Inglaterra.

© Stephen M. Stahl 2008

Tercera edición publicada en inglés por Cambridge University Press en 2008.

Isabel Colbrand, 10-12

Traducción: Arcadio García de León

Copyright 2010 edición española de GRUPO AULA MÉDICA, S. L.

A Cindy, esposa y mejor amiga que me brinda su apoyo incansable.

A Jennifer y Victoria, mis hijas, por su paciencia y comprensión

Prefacio a la Tercera edición ix

Lecturas recomendadas 269

E de Stahl que se centra exclusivamente en la depresión y el trastorno bipolar y su tratamiento

x | Prefacio a la Tercera Edición

Stephen M. Stahl, MD, PhD

Prefacio a la Tercera Edición | xi

Declaración de necesidad (Statement of Need)

Acreditación y Declaraciones de designación de créditos

Trastornos del humor | xiii

Instrucciones para Crédito de CME

Política de revelación de contenido del NEI

Declaraciones individuales de revelación de contenido

xiv | Información sobre formación médica continuada (CME)

Revelación de usos no indicados

Información sobre formación médica continuada (CME) | xv

Trastornos del humor

■ Descripción de los trastornos del humor

■ La hipótesis monoaminérgica en la depresión

Trastornos del humor | 1

Descripción de los trastornos del humor

Episodio aislado Recurrente

Trastornos del humor | 3

+2 años 6-24 meses

Trastornos del humor | 5

Cambios de ciclo rápido

Trastornos del humor | 7

Trastornos del humor | 9

poop out poop out poop out

hipomanía + síntomas positivos

depresión + síntomas positivos

Trastornos del humor | 11

El trastorno bipolar IV es la asociación de episodios depresivos con un temperamento hipertímico

Trastornos del humor | 13

Descripción Designación Comentario/Otros nombres

Mixtos del DSM IV MD Criterios de diagnóstico pleno para manía y depresión

Trastornos del humor | 15

86% 50% 33%

¿Es posible distinguir la depresión unipolar de la depresión bipolar?

¿Es depresión unipolar o bipolar?

Trastornos del humor | 17

¿Son los trastornos del humor progresivos?

HIPOMANÍA DEPRESIÓN BIPOLAR

Identificación de la depresión bipolar:

frecuencia elevada de episodios depresivos, alta proporción de tiempo con enfermedad

Trastornos del humor | 19

empeoramiento del insomnio

múltiples fallos de antidepresivos

¿Es progresivo el trastorno depresivo mayor?

recurrente espectro resistencia