ANOTACIONES

BETALACTAMASAS

Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE) se definen como enzimas

capaces de hidrolizar las penicilinas, todas las cefalosporinas (menos las
cefamicinas) y las monobactamas, pero no las carbapenemas. Se caracterizan
por ser inhibidas por el ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam.

La betalactamasa (a veces usado con el guion: beta-lactamasa) es

una enzima (EC 3.5.2.6) producida por algunas bacterias y es responsable de
la resistencia de éstas ante la acción de antibióticos betalactámicos como
las penicilinas, las cefalosporinas, monobactamicos y carbapenémicos
(carbapenemasas). Todos estos antibióticos tienen un elemento en común
dentro de su estructura molecular denominado anillo betalactámico, un anillo
químico de cuatro átomos. Las lactamasas rompen el anillo, desactivando las
propiedades antimicrobianas de la molécula. Las betalactamasas por lo general
son producidas por bacterias Gram negativas en forma secretada. Por lo
general, las cepas resistentes a la penicilina se relaciona directamente con el
porcentaje de cepas productoras de betalactamasa.1
Es el mecanismo de resistencia a los β-lactámicos más importante en las
enterobacterias y otros bacilos gramnegativos. Las β-lactamasas pueden ser
cromosómicas o plasmídicas.

La clasifi cación de Ambler se basa en la estructura molecular de la beta-

lactamasa y su secuencia de aminoácidos. Esta clasifi cación que, en forma
inicial, fue introducida por Ambler en 1980, reconoce cuatro tipos moleculares
designados A hasta D. Los tipos A, C y D incluyen grupos de enzimas
relacionados por su evolución que poseen serina en su zona activa. Las beta-
lactamasas de tipo B tienen una o dos moléculas de zinc en su zona activa y
son inhibidas por EDTA.
La clasificación de Bush se basa en los substratos que la beta-lactamasa
hidroliza y en la inhibición de su actividad por compuestos como el ácido
clavulánico, EDTA, y aztreonam u oxacilina. Este modelo funcional de clasifi
cación de las beta-lactamasas, propuesto por Bush, Jacoby y Medeiros en
1995, defi ne los cuatro siguientes grupos de acuerdo a los substratos
hidrolizados y perfi les de inhibición.
• Grupo 1—cefalosporinasas que no son adecuadamente inhibidas por el ácido
clavulánico.
• Grupo 2—penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas que
generalmente son inhibidas por inhibidores de beta-lactamasas como el ácido
clavulánico, sulbactam y tazobactam. Los subgrupos también se defi nen de
acuerdo a las tasas de hidrólisis de carbenicilina o cloxacilina (oxacilina)
producidas por las penicilinasas del Grupo 2.
• Grupo 3—metalo-beta-lactamasas que hidrolizan penicilinas, cefalosporinas, y
carbapenems que son inhibidas por EDTA y no por inhibidores
estructuralmente relacionados a los beta-lactámicos.
• Grupo 4—penicilinasas que no son inhibidas adecuadamente por el ácido
clavulánico.

Clasificación
Se han descrito más de 200 β-lactamasas diferentes.Algunas son específicas
para penicilinas (es decir, penicilinasas) o cefalosporinas (es decir,
cefalosporinasas), mientras que otras tienen un espectro amplio de actividad,
incluyendo algunas que son capaces de inactivar la mayoría de antibióticos β-
lactámicos. Este último grupo de β-lactamasas (β-lactamasas de espectro
ampliado [BLEAs]) es problemático porque con frecuencia están codificadas en
plásmidos y pueden transferirse de un organismo a otro.4
Las β-lactamasas se clasifican según los sustratos sobre los que actúan, las
sustancias capaces de inhibirlas y la similitud en sus secuencias de
aminoácidos. Las clasificaciones más utilizadas son las de Ambler y la de
Bush-Jacoby-Medeiros. La clasificación de Ambler distingue cuatro clases de β-
lactamasas en función de sus secuencias aminoacídicas. Las de las clases A,
C y D son serina β-lactamasas y las de clase B metalobetalactamasas
dependientes de zinc. Por su parte, la clasificación de Bush-Jacoby-Medeiros
separa las β-lactamasas en función de su perfil hidrolítico y de sus inhibidores y
distingue cuatro categorías y múltiples subgrupos. Dentro del grupo 2
(penicilinasas sensibles al ácido clavulánico) se encuentra el subgrupo 2be,
que engloba a más de 200 β-lactamasas de espectro extendido (BLEE)
derivadas de TEM, de SHV o del tipo CTX-M, que se caracterizan por generar
un distinto nivel de resistencia a cefalosporinas de tercera generación,
recuperable en presencia del ácido clavulánico.

. Un ejemplo de producción de beta-lactamasa constitutiva es la enzima

cromosómica SHV-1 de K. pneumoniae que interviene en la resistencia a la
ampicilina y ticarcilina.

Las siglas TEM se derivan de las iniciales del primer paciente en quien fue
aislada una E. coli productora de beta-lactamasa en 1965. La SHV es
considerada un pariente lejano de la TEM, las siglas se derivan de la clasifi
cación inicial como una “variedad sulfi drilo”

m. La mayoría de BLEEs son derivadas de las ampliamente difundidas beta-

lactamasas TEM-1 y SHV-1. En la actualidad se han identifi cado al menos 160
BLEEs que en su mayoría se han asignado a los grupos TEM o SHV en
números secuenciales.
Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
Las betalactamasas clásicas tienen codificación plasmidial y resistencia
a bencilpenicilina, aminopenicilina, carboxipenicilina y ureidopenicilina, pero no
hidrolizan de forma significativa las cefalosporinas. Sin embargo, el uso de
estas últimas ha favorecido la selección positiva de cepas que producen
nuevas variedades de betalactamasas de los grupos TEM y SHV capaces de
hidrolizar las cefalosporinas de tercera generación, lo cual les ha valido el
nombre de "betalactamasas de espectro extendido"(BLEE, o ESBL por su
denominación en inglés extended spectrum betalactamase), de las cuales se
han detectado más de 40 variedades de genotipo TEM y 10 de tipo SHV. Los
inhibidores de betalactamasas no tienen ningún efecto sobre las BLEE.

Historia
En 1983, en Alemania se detectó un nuevo grupo de enzimas a las que se
llamó betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que podían hidrolizar
cefalosporinas de espectro extendido, en las que se incluyen
la cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, así como algunos monobactámicos
como el aztreonam.6 Clásicamente, estas BLEE derivan de genes TEM-1,
TEM-2 o SHV-1, por mutaciones que alteran la configuración aminoacídica
alrededor del sitio activo de estas betalactamasas, lo cual les otorga la
capacidad de ampliar su espectro de acción sobre los betalactámicos. Además,
un creciente número de BLEE que no provienen de TEM ni SHV están
empezando a ser descritas, estando además codificadas por plásmidos, lo cual
les concede la capacidad de transmitir horizontalmente los genes de
resistencia.7 Por tanto, las opciones de tratamiento en casos de patologías
causadas por BLEE´s son cada vez más limitadas, siendo el carbapenem el
tratamiento de elección en estos casos, aunque lamentablemente comienzan a
reportarse casos de resistencia a este betalactámico.

Tipos

Betalactamasas tipo TEM (Clase A)

El tipo TEM-1 es el que con más frecuencia se encuentra en
bacterias gramnegativas. Más del 90% de las resistencias a ampicilina
en Escherichia coli son debidas a la producción de TEM-1, y también en la
resistencia a penicilinas que podemos observar en Haemophilus
influenzae y Neisseria gonorrhoeae, en aumento. A pesar de que las
betalactamasas de tipo TEM se encuentran principalmente en E.
coli y Klebsiella pneumoniae se comienzan a encontrar con cada vez mayor
asiduidad en otros tipos de bacterias gramnegativas. La sustitución
aminoacídica responsable del fenotipo BLEE permite el acceso a nuevos
sustratos, pero la apertura del sitio activo para la entrada del betalactámico
incrementa la susceptibilidad a inhibidores de la betalactamasa, como el ya
mencionado clavulánico
Betalactamasas tipo SHV (Clase A)[editar]
El tipo SHV-1 comparte un 68% de identidad aminoacídica con TEM-1, y su
estructura es relativamente similar. El tipo SHV-1 es más habitual en "K.
pneumoniae", y es responsable de más del 20% de las resistencias
a ampicilina mediadas por plásmidos en esta especie.

Betalactamasas tipo CTX-M (Clase A)

Estas enzimas reciben su nombre por su especial actividad contra
la cefotaxima, así como otros substratos betalactámicos
como ceftazidima, ceftriaxona, o cefepime

Betalactamasas tipo OXA (Clase D)

Las betalactamasas tipo OXA son conocidas como las menos comunes pero
también como la única variedad que puede hidrolizar la oxacilina y otras
penicilinas relacionadas con estafilococos. Estas betalactamasas difieren de
TEM y SHV en que son de la clase molecular D y del grupo funcional 2d. Las
betalactamasas tipo OXA confieren resistencia a ampicilina y a cefalotina y se
caracterizan por su gran actividad hidrológica contra la oxacilina y cloxacilina, y
el hecho de que son pobremente inhibidas por el ácido clavulánico. Mientras
que la mayoría de BLEE´s se han encontrado en E. coli y K. pneumoniae y
otras enterobacterias, la BLEE tipo OXA ha sido encontrada principalmente
en P. aeruginosa, normalmente en muestras aisladas de Turquía y Francia.
Los distintos tipos de OXA son resistentes principalmente a ceftazidima, pero
OXA-17 otorga gran resistencia a cefotaxima y cefepime, mucho mayor que
a ceftazidima. Son comunes en Acinetobacter baumannii, donde se pueden
encontrar OXA(23-40-51-58-143) confiriendo resistencia a imipenem.

Otras betalactamasas de espectro extendido

Otras BLEE´s mediadas por plásmidos son los tipos PER, VEB, GES y IBC,
que se han descrito pero que no son comunes, y se han encontrado
principalmente en P. aeruginosa en un número limitado de regiones: PER-1 se
aisló en Turquía, Francia e Italia; VEB-1 y VEB-2 en cepas del Sudeste Asiático
y GES-1, GES-2 e IBC-2 en muestras de Sudáfrica, Francia y Grecia. PER-1 es
también común en especies multiresistentes de acinetobacter en Corea y
Turquía.

Penicilinasa
La penicilinasa es, un tipo específico de β-lactamasas que se caracteriza por
tener especificidad por las penicilinas, hidrolizando el anillo betalactámico. El
peso molecular de la mayoría de estas enzimas es de aproximadamente
50.000. Las penicilinasas fueron las primeras β-lactamasas en ser
descubiertas, aisladas de la bacteria Gram negativa Escherichia coli en 1940,
poco antes de que la penicilina se usara comercialmente.
Referencias

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