NOTA CLÍNICA

Miopatía miotubular ligada al cromosoma X:

informe clínico y revisión del fenotipo leve
Ricardo Barreto-Mota, Joana Figueirinha, Rita Quental, Jacinta Fonseca, Cláudia Melo,
Mafalda Sampaio, Raquel Sousa

Introducción. La miopatía miotubular ligada al X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de Unidad de Neurología Pediátrica
(J. Fonseca, C. Melo, M. Sampaio,
cada 50.000 recién nacidos varones causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1). La grave- R. Sousa). Departamento de
dad clínica varía; sin embargo, la necesidad de soporte ventilatorio ocurre casi invariablemente. Pediatría (R. Barreto-Mota).
Departamento de Genética
Caso clínico. Presentamos el caso de un niño de 4 años que presentaba hipotonía muscular leve a los 12 meses, trastor- Médica. Centro Hospitalar
no del lenguaje expresivo, retraso global del desarrollo y trastorno del procesamiento sensorial. La secuenciación clíni- Universitário São João. Oporto
(R. Quental). Departamento de
ca del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen de la miotubularina 1 Pediatría. Centro Hospitalar do
(NM_000252.2). La madre es portadora heterocigota de la misma variante. Se estableció el diagnóstico de una forma Médio Ave. Braga, Portugal
(J. Figueirinha).
leve de miopatía miotubular ligada al cromosoma X de herencia materna. El niño presentó una mejoría significativa con
terapias del habla, ocupacional y física, sin intercurrencias respiratorias ni dependencia de ventilador. Correspondencia:
Dr. Ricardo Barreto Mota. Centro
Conclusión. La presentación de una forma leve de esta miopatía miotubular, al notificarse más raramente, añadió desafío Hospitalar Universitário São João.
al diagnóstico. La combinación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo debe Alameda Prof. Hernâni Monteiro,
4200-319 Porto.
hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Se carece de puntuaciones motoras o de desarrollo verificadas específi-
cas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Aunque actualmente la gravedad de E-mail:
la miopatía miotubular se clasifica según la dependencia del ventilador, esto puede ser insuficiente e inaplicable a los ca- rjdmota@gmail.com

sos más leves. Es evidente la necesidad de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados que evalúe la de- Aceptado tras revisión externa:
bilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor, las puntuaciones fenotípicas 03.03.23.

tempranas o las infecciones respiratorias recurrentes. Conflicto de intereses:

Los autores declaran no tener
Palabras clave. Consejo genético. Hipotonía muscular. Miopatía miotubular. Miotubularina. Retraso en el desarrollo. conflictos de interés.
Trastornos del lenguaje.
Cómo citar este artículo:
Barreto-Mota R, Figueirinha J,
Quental R, Fonseca J, Melo C,
Sampaio M, et al. Miopatía
Introducción [3]. Los pacientes con las formas más graves requie- miotubular ligada al cromosoma
X: informe clínico y revisión del
ren asistencia ventilatoria precoz y con frecuencia fenotipo leve. Rev Neurol 2023;
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X es fallecen durante el primer año de vida, mientras 76: 243-6. doi: 10.33588/
rn.7607.2021447.
una miopatía centronuclear rara que afecta aproxi- que los supervivientes a largo plazo presentan insu-
madamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varo- ficiencia respiratoria crónica con dependencia de la English version available
nes. Esta miopatía fue descrita por primera vez por asistencia ventilatoria y no son ambulantes [4]. Se at www.neurologia.com

A. Spiro en 1966 en un niño de 12 años con debili-
dad motora generalizada progresiva e, histológica-
mente, miotubos con núcleos centrales y ausencia
de miofibrillas [1]. Está causada por variantes pató-
genas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1), en
la región cromosómica Xq28, responsable de codi-
ficar la fosfatasa ubicua miotubularina. Un reciente
análisis retrospectivo multicéntrico reveló que las
variantes de pérdida de función debidas a cambios
de marco y variantes sin sentido son el tipo más co-
mún de cambio [2]. La gravedad clínica varía y se
clasifica según el grado de soporte ventilatorio. La
mayoría de los pacientes presenta un fenotipo gra-
ve (55-79%), mientras que el 6-16% son moderados
y el 15-29% tienen una forma leve de la enfermedad
han descrito formas leves en pacientes sin necesi- © 2023 Revista de Neurología
dad de asistencia ventilatoria o alimentaria y con
poca o ninguna afectación motora. Presentamos el
caso de un niño de 4 años con antecedentes de re-
traso en el desarrollo e infecciones del tracto infe-
rior, por lo demás sano.
Caso clínico
Varón de 12 meses que ingresó en la consulta exter-
na de neurología infantil debido a un retraso en el
desarrollo. Era un recién nacido a término, nacido
de un embarazo sin complicaciones, con padres
sanos no consanguíneos y dos hermanos mayores

www.neurologia.com Rev Neurol 2023; 76 (7): 243-246 243

R. Barreto-Mota, et al
sanos. El niño presentaba antecedentes de dos in-
fecciones respiratorias víricas de las vías bajas des-
de los 6 meses, con dos ingresos hospitalarios, sin
necesidad de soporte ventilatorio, y era seguido en
consultas externas de neumología por sibilancia
recurrente. En la exploración f ísica presentaba bra-
quicefalia, hipotonía leve, reflejos osteotendinosos
normales y una sindactilia bilateral de 2-3 dedos. El
perímetro cefálico se situaba entre los percentiles
85 y 97. La estatura y la talla estaban por encima del
percentil 97. No presentaba ptosis ni oftalmoplejía.
A los 12 meses era capaz de sentarse sin ayuda,
pero no podía llegar a la posición sentada. Parecía
entender órdenes sencillas, pero no era capaz de
vocalizar. Los padres también estaban preocupados
por la alimentación; aunque describieron que no
tenía problemas con los líquidos, informaron de
una aparente dificultad para masticar. Se inició lo-
gopedia, terapia ocupacional y fisioterapia, con una
mejora significativa. Desde su nacimiento hasta los
4 años presentó una evolución psicomotriz lenta,
pero positiva. Comenzó a caminar de forma inde-
pendiente a los 18 meses, mientras que el lenguaje
expresivo presentaba un retraso significativo, con
palabras a partir de los 3 años y frases a los 4 años.
Las habilidades sociales estaban siempre preserva-
das; sin embargo, la comunicación estaba afectada.
La evaluación del desarrollo reveló un retraso glo-
bal del desarrollo (cociente global del desarrollo 70)
y un trastorno del procesamiento sensorial. No pre-
senta problemas respiratorios desde los 3 años y 6
meses de edad. La evaluación cardiológica no reve-
ló ninguna anomalía cardíaca estructural. Las eva-
luaciones otorrinolaringológicas, incluidos los po-
tenciales auditivos evocados, fueron normales. Una
resonancia magnética cerebral a la edad de 2 años
reveló braquicefalia, parénquima cerebral normal,
mielinización adecuada para la edad, agrandamien-
to de los espacios subaracnoideos en el cerebro
frontal-parietal, con reducción del volumen paren-
quimatoso, una fosa posterior amplia con ligera ro-
tación del vermis en sentido contrario a las agujas
del reloj y un quiste aracnoideo que comprimía el
hemisferio izquierdo del cerebelo. Un array de hi-
bridación genómica comparativa mostró variantes
no relevantes y el estudio metabólico fue normal. La
secuenciación clínica del exoma identificó la varian-
te hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón
9 del gen MTM1 (NM_000252.2), asociada a miopa-
tía miotubular. Esta variante se clasificó como pro-
bablemente patógena según las directrices de clasi-
ficación de variantes del American College of Medi-
cal Genetics and Genomics y, que nosotros sepa-
mos, nunca se había comunicado antes. La biopsia
244
muscular reveló miofibras atróficas, algunas miofi-
bras redondeadas con núcleos localizados interna-
mente y, aunque no era frecuente, acumulación de
tinciones localizadas centralmente con tinciones
oxidativas, algunas con centralización nuclear, co-
múnmente relacionadas con miopatías del gen
MTM1. Las pruebas genéticas en la madre mostra-
ron que es portadora heterocigota de la misma va-
riante en el gen MTM1, lo cual no es inesperado, ya
que sólo el 10-20% de los pacientes son portadores
de mutación de novo [5]. Además, descubrimos que
presenta síntomas neuromusculares leves desde la
juventud que antes no se valoraban.
Discusión
Nuestro paciente nunca presentó deficiencia respi-
ratoria con dependencia ventilatoria ni hipotonía
grave, los síntomas más graves y, por tanto, más
frecuentes de esta afección. El hecho de que pre-
sente una forma leve de esta afección, al ser menos
comúnmente descrita, añadió un reto al diagnósti-
co. Consideramos relevante destacar la alta preva-
lencia de retraso del desarrollo motor en los casos
leves descritos en la bibliograf ía, así como la debili-
dad muscular en los pacientes de mayor edad, ya
que esto podría dar pistas sobre el pronóstico y la
evolución de nuestro paciente. Nuestro caso se
ajusta a la mayoría de las características clínicas
más comunes, incluyendo hipotonía leve, dificulta-
des de deglución y ausencia de dependencia de ven-
tilador. Curiosamente, carece de algunos rasgos fe-
notípicos casi ubicuos, a saber, facies miotónica,
paladar alto arqueado, oftalmoplejía o debilidad de
la parrilla escapular. Este caso pone de relieve que
la presentación de hipotonía leve, dificultades de
alimentación y trastorno del lenguaje expresivo
también debe hacer sospechar una enfermedad
neuromuscular. Nuestro paciente presentaba tras-
torno del lenguaje expresivo. Amburgey et al [4], en
una revisión en la que describen la historia natural
de esta enfermedad, informan de una alta inciden-
cia de problemas de aprendizaje (43%), probable-
mente asociados a anomalías del habla, como voz
hipofónica, dificultades en la articulación del habla,
y primeras palabras y frases tardías. La discapaci-
dad intelectual, sin embargo, presenta informes
contradictorios en la bibliograf ía. Mientras que se
ha descrito en trastornos neuromusculares como la
distrofia miotónica de tipo 1, en pacientes con mio-
patía miotubular, el deterioro cognitivo se ha des-
crito como secundario a la encefalopatía isquémica
hipóxica perinatal [4]. En 1999, Herman et al no
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describieron ningún deterioro cognitivo en super-
vivientes a largo plazo; informaron de convulsiones
clínicas en cuatro pacientes que probablemente se
debían a encefalopatías metabólicas [6]. A pesar de
que la miotubularina se expresa en el cerebro, no se
han descrito malformaciones del sistema nervioso
central en animales, pero faltan investigaciones so-
bre este tema [4]. Un desarrollo cognitivo adecuado
y una creatincinasa normal deberían orientar el
diagnóstico hacia una afección miopática. A pesar
de la variación fenotípica, se trata de una enferme-
dad progresiva que conduce inexorablemente a la
regresión del desarrollo motor, incluso en pacientes
con fenotipos más leves [3]. El máximo desarrollo
adquirido parece estar determinado por el genotipo
[3]. En la actualidad, la gravedad de la miopatía
miotubular se clasifica única y variablemente en
función de la dependencia del respirador [3]. Aun-
que las pruebas de función respiratoria son útiles
para determinar la necesidad de terapias respirato-
rias para mejorar este resultado [3], es una forma
incompleta de caracterizar esta afección. Faltan
puntuaciones motoras o de desarrollo específicas
de esta miopatía para determinar el pronóstico y la
necesidad de otras terapias. Creemos que existe
una necesidad evidente de un sistema de clasifica-
ción para los casos leves y moderados distintos de
la dependencia del respirador, como la debilidad
muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida dia-
ria, el retraso del desarrollo motor (especialmente
la marcha independiente y el control de la cabeza),
las puntuaciones fenotípicas tempranas (paladar
alto arqueado, facies miotónica e hipotonía) o las
infecciones respiratorias recurrentes. El manejo de
esta afección se propone en un consenso de cuida-
dos estándar, que describe un tratamiento de apo-
yo, ya que no existen, en la actualidad, terapias cu-
rativas para las miopatías congénitas [7]. Los pa-
cientes se benefician de un estrecho seguimiento
multidisciplinar guiado por un especialista neuro-
muscular, que debe vigilar los problemas del habla,
la deglución y la respiración. A pesar de no ser una
presentación frecuente, deben excluirse anomalías
cardíacas y del ritmo. Actualmente se está investi-
gando la terapia génica para la miopatía miotubular
ligada al cromosoma X. En ensayos aleatorizados
doble ciego y abiertos no aleatorizados, la adminis-
tración de un vector recombinante de virus ade-
noasociado de serotipo 8 (rAAV8) que expresa
miotubularina canina (cMTM1) bajo el promotor
de desmina específico del músculo (rAAV8-cMTM)
produjo una mejora dependiente de la dosis en la
supervivencia, la fuerza y la estructura muscular en
perros sin efectos adversos [8]. En otro estudio, se
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Miopatía miotubular ligada al cromosoma X
utilizó un vector AAV para anular la expresión de
DMN2 en ratones knock-out Mtm1, basándose en
la hipótesis de que la actividad GTPasa de la dina-
mina 2 conduce a un fenotipo similar a la miopatía
centronuclear. El resultado fue una mejora de la
fuerza muscular y de la histología [9]. El ensayo
ASPIRO (NCT03199469) es un estudio clínico mul-
tinacional, abierto, de fase 1/2, en el que se está ad-
ministrando un vector AAV8 portador del gen
MTM1 (AT132) a personas con miopatía miotubu-
lar ligada al cromosoma X menores de 5 años.
Aunque las mujeres portadoras suelen ser asin-
tomáticas, se han descrito mujeres afectadas con
síntomas que van de leves a graves. Los mecanis-
mos propuestos para explicar esta característica in-
cluyen la inactivación sesgada del cromosoma X
y/o variantes genéticas en genes adicionales que
pueden modular el fenotipo [10]. El análisis de la in-
activación del cromosoma X en la madre de nuestro
paciente mostró un patrón ligeramente sesgado
(70:30). Incluso cuando la madre es asintomática,
es importante conocer su estado de portadora para
ofrecer un asesoramiento genético adecuado a la
familia.
Informamos del diagnóstico de un niño con una
afección neuromuscular que presenta característi-
cas no clásicas, como retraso global del desarrollo y
trastornos del lenguaje expresivo, al tiempo que pre-
senta hipotonía y retraso motor más leves. En pre-
sencia de un retraso global del desarrollo con rasgos
motores más leves, debe considerarse un trastorno
neuromuscular en el diagnóstico diferencial.
Bibliograf ía
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Neuropathol 2017; 134: 889-904.

X-linked myotubular myopathy: a clinical report and a review of the mild phenotype

Introduction. X-linked myotubular myopathy is a rare centronuclear myopathy that affects approximately 1 in 50,000
male newborns caused by pathogenic variants in the myotubularin 1 gene (MTM1). The clinical severity varies, however
the need for ventilatory support occurs almost invariably.
Case report. We report the case of a 4-year-old boy presenting mild muscle hypotonia at 12 months-old, expressive
language disorder, global developmental delay, and a sensory processing disorder. Clinical exome sequencing identified
the hemizygous variant c.722G>A p.(Arg241His) in exon 9 of the myotubularin 1 gene (NM_000252.2). The mother is a
heterozygous carrier of the same variant. A diagnosis of a mild form of maternal inherited X-linked myotubular myopathy
was established. The child presented significant improvement with speech, occupational, and physical therapies, with no
respiratory intercurrences or ventilator dependency.
Conclusion. The presentation of a mild form of this myotubular myopathy, being less commonly reported, added
challenge to the diagnosis. The combination of mild hypotonia, feeding difficulties and expressive language disorder
should raise suspicion of a neuromuscular disease. There is a lack of verified motor or developmental scores specific to this
myopathy to further determine prognosis and need of other therapies. While currently the severity myotubular myopathy
is classified according to ventilator dependency, this may be insufficient and unapplicable to milder cases. There is an
evident need for a grading system for mild and moderate cases assessing muscle weakness and fatigue, daily life
limitations, motor developmental delay, early phenotypical scores, or recurrent respiratory infections.
Key words. Developmental delay. Genetic counselling. Language disorders. Muscle hypotonia. Myotubular myopathy.
Myotubularin.

246 www.neurologia.com Rev Neurol 2023; 76 (7): 243-246