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Informe Técnico No. 29 (Revisado en 2012)

Puntos a considerar para la

validación de la limpieza

Cambio de paradigma en
SM
Operaciones de manufactura
Grupo de Trabajo de la PDA sobre el Informe Técnico No. 29 (Revisado en 2012):

Puntos a considerar para la validación de la limpieza

Autores

Destin A. LeBlanc,Tecnologías de validación de limpieza Jamie Osborne,Siegfried (EE.UU.), Inc.

(Presidente)
Greg Randall,Biociencia de Baxter
Gretchen Allison,Pfizer
Pierre-Michel Riss,Eli Lilly
Jennifer L. Carlson,genetech
Jorge Verghese,Corporación STERIS
Koshy George,Consultor

Ígor Gorski,ConcordiaValFuente Jenn Walsh,Bristol-Myers Squibb

Irwin S. Hirsh,Novo Nordisk AS Vivienne Yankah,Sanofi-Pasteur, Ltd.

El contenido y las opiniones expresadas en este Informe Técnico son el resultado de un consenso logrado por el Grupo de Trabajo
autorizado y no son necesariamente opiniones de las organizaciones que representan.
Puntos a considerar para la
validación de la limpieza

Informe Técnico No. 29 (Revisado en 2012)

ISBN: 978-0-939459-48-3

© 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Todos los

derechos reservados.
Cambio de paradigma en las operaciones de fabricación (PCMO)
SM )
PDA lanzó las actividades del proyecto relacionadas con el programa PCMO en diciembre de 2008 para
ayudar a implementar la aplicación científica de las series ICH Q8, Q9 y Q10. La Junta Directiva de PDA
aprobó este programa en cooperación con el Consejo Asesor de Calidad y Asuntos Regulatorios, el
Consejo Asesor de Biotecnología y el Consejo Asesor Científico de PDA.

Aunque existen varias vías aceptables para abordar este concepto, el programa PCMO sigue y cubre el ciclo de
vida del producto farmacéutico, empleando el tema estratégico de la solidez del proceso dentro del marco de las
operaciones de fabricación. Este proyecto se centra en los Sistemas de Calidad Farmacéutica como facilitadores
de la Gestión de Riesgos de Calidad y la Gestión del Conocimiento.

Utilizando la experiencia de los miembros de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA), el objetivo del
Proyecto de Cambio de Paradigma en las Operaciones de Fabricación es impulsar el establecimiento de
documentos de "mejores prácticas" y/o eventos de capacitación para ayudar a los fabricantes farmacéuticos de
Productos Medicinales en Investigación (IMP). y productos comerciales en la implementación de las directrices
de la ICH sobre desarrollo farmacéutico (ICH Q8, Q11), gestión de riesgos de calidad (ICH Q9) y sistemas de
calidad farmacéutica (ICH Q10).

El programa PCMO facilita la comunicación entre los expertos de la industria, la universidad y los reguladores, así como entre los
expertos de los respectivos grupos de trabajo de expertos de ICH y el grupo de trabajo de implementación. Los miembros del
grupo de trabajo de la PCMO también contribuyen a las conferencias y talleres de la PDA sobre el tema.

PCMO sigue el concepto del ciclo de vida del producto y tiene la siguiente intención estratégica:
• Permitir un entorno innovador para la mejora continua de productos y sistemas.
• Integrar la ciencia y la tecnología en la práctica de fabricación.

• Mejorar la solidez del proceso de fabricación, la toma de decisiones basada en riesgos y la gestión del conocimiento.

• Fomentar la comunicación entre la industria y las autoridades reguladoras.

El ciclo de vida del producto

Farmacéutico Tecnología Comercial Producto

Desarrollo Transferir Fabricación Discontinuación

Para obtener más información, incluido el Dossier PCMO, y para participar, visite
www.pda.org/pcmo
 Tabla de contenido

1.0 Introducción................................................ .........1 Procesos de limpieza ........................................ 20

3.7 Procedimientos operativos estándar................... 21
1.1 Propósito/Alcance ................................................ .. 1
3.8 Capacitación del operador para el proceso de limpieza.... 21

2.0 Glosario de términos ................................................ .3 3.9 Introducción de nuevos productos a un

2.1 Definición de siglas ................................. 5
4.0 Calificación ................................................ ......23
3.0 Diseño y desarrollo del proceso de limpieza ........7
3.1 Diseño del proceso de limpieza ................................ 7
3.2 Descripción general del proceso de limpieza ......... 8
3.2.1 Aspectos físico-químicos ................. 9
3.3 Consideraciones de diseño................................ 10
3.3.1 Ubicación de la limpieza ........................ 10
3.3.1.1 Limpieza in situ................................ 10
3.3.1.1.1 Sistemas de limpieza in situ (CIP) ......... 10
3.3.1.1.2 Limpieza por reflujo con disolvente ................ 11
3.3.1.1.3 Lotes de placebo como
Método de limpieza ........................ 11
3.3.1.2 Limpieza fuera de lugar ................... 11
3.3.1.2.1 Sistemas de limpieza fuera de lugar......... 12
3.3.2 Sistemas automatizados frente a sistemas manuales ......... 12
Sistema de limpieza validado ................................ 22
4.1 Elementos del protocolo................................... 23
4.2 Cuestiones clave del protocolo ................................ 23
4.2.1 Número de ejecuciones en un protocolo ................ 24
4.2.2 Suciedad simulada ................................ 24
4.2.3 Condiciones de proceso en el peor de los casos... 24
4.2.4 Disposición de Productos y Equipos durante
la Validación................................ 25
4.3 Enfoque de grupo/familia ........................ 25
4.3.1 Agrupación de productos................................ 26
4.3.2 Agrupación de equipos ........................ 26
4.3.3 Introducción de un nuevo producto o
equipo a un grupo ................. 27
4.4 Documentación “Verificación de limpieza” ........ 27

3.3.2.1 Procesos manuales ........................ 12

5.0 Residuos y Límites ................................................29
3.3.2.2 Procesos semiautomáticos ......... 12
5.1 Consideraciones para el desarrollo de límites ......... 29
3.3.2.3 Procesos automatizados ................ 13
5.2 La base para los límites cuantitativos ................ 30
3.3.3 Evaluación y categorización del suelo..... 13
5.3 Concentración aceptable de residuos en el
3.3.3.1 Categorías de suelo ........................ 13
siguiente producto ................................. 30
3.3.3.2 Remoción de tierra................................ 13
5.3.1 ARL basada en la dosis activa del fármaco ......... 30
3.3.4 Consideraciones sobre el equipo ................ 14
5.3.2 ARL basado en la toxicidad.................... 31
3.3.4.1 Equipos de fabricación dedicados –
5.3.2.1 Determinaciones de ADE basadas en ISPE
no dedicados ......... 14
Mapa de RiesgosPP................................ 31
3.3.4.2 Contacto no relacionado con el producto – Producto
5.3.2.2 Cálculos de toxicidad basados
Superficies de contacto................... 15
sobre 50
datos LD ................................ 32
3.3.4.3 Sitios de bajo riesgo – Sitios de alto riesgo. 15
5.3.3 Otras determinaciones de ARL ................. 33
3.3.4.4 Materiales de construcción ......... 15
3.3.5 Consideraciones operativas ................ 15 5.4 Transferencia Total Aceptable ......................... 33
3.3.6 Selección del agente de limpieza ................ 16 5.5 Límite del área de superficie................................ 34
5.6 Límite en muestras de protocolo ................................ 34
3.3.7 Consideraciones del producto................... 16
3.3.7.1 Consideraciones sobre riesgos del producto... 17
5.6.1 Límite por hisopo ................................ 34
5.6.2 Límite de concentración en
3.4 Desarrollo de limpieza
Disolvente del hisopo extraído ......... 34
Experimentos de laboratorio ................................ 17
5.6.3 Límite de concentración en
3.4.1 Selección del suelo ................................ 17
Enjuague de la solución de muestreo................. 35
3.4.2 Selección de parámetros ........................ 18
5.7 Expresiones consolidadas................................ 35
3.4.2.1 Interacciones de parámetros ................ 19
5.8 Cálculos de ejemplo ................................ 36
3.4.3 Medidas para determinar la eficacia de la
5.9 Otras consideraciones ................................ 36
limpieza ........................ 19
5.9.1 Múltiples productos siguientes................... 36
3.5 Ampliación del proceso de limpieza................... 19
5.9.2 Próximo producto en el enfoque de
3.5.1 Configuración de los controles del proceso ................ 19
verificación................................ 37
3.6 Aplicación del concepto de “Espacio de diseño” a 5.9.3 Límites predeterminados ................................ 37
 5.9.4 Uso de diferentes factores de seguridad..... 38
5.9.5 Diferentes vías de administración..... 38
5.9.6 Diferentes dosis para
Adultos y niños ................................ 38
5.9.7 Productos humanos y veterinarios
fabricados con el mismo
equipo ........................ 38
5.9.8 Residuos de ingredientes activos genotóxicos y otros
ingredientes activos altamente peligrosos ................ 38
5.9.9 Límites basados en análisis
Límites de detección ................................ 39
5.9.10 Degradación del Ingrediente Activo. 39
5.9.11 Límites no medibles ................... 39
5.9.12 Límites para disolventes orgánicos................ 39
5.9.13 Equipo dedicado ......... 40
5.9.14 División de un límite entre varias piezas
de equipo ........................ 40
5.9.15 Límites para la transferencia preferencial a una primera
porción del siguiente producto ................. 40
5.9.16 Límites para la fabricación de
biotecnología................................ 40
5.9.17 Productos con más de un ingrediente
activo ........................................ .. 41
5.10 Límites de carga biológica................................... 41
5.11 Límites de endotoxinas ................................ 42
5.12 Criterio de limpieza visual ................ 42
6.0 Muestreo................................................ ............43
6.1 Selección del método de muestreo ................ 43
6.1.1 Métodos de muestreo directo ................ 43
6.1.1.1 Inspección visual ........................ 43
6.1.1.2 Métodos instrumentales ................ 44
6.1.2 Muestreo de enjuague................................ 44
6.1.2.1 Muestreo de enjuague y extracción para
Piezas................................................ 46
6.1.2.2 Muestreo de reflujo de disolvente ................ 46
6.1.3 Muestreo con hisopo y toallita ................ 46
6.2 Muestreo con placebo................................................ 47
6.3 Muestreo para microbios y
Análisis de endotoxinas ........................................ 47
6.4 Consideraciones adicionales................................ 48
6.5 Estudios de recuperación de muestras.................... 48
6.5.1 Consideraciones generales................... 48
6.5.2 Recuperación con hisopo/toallita................... 49
6.5.3 Recuperación del enjuague................................ 50
6.5.4 “Recuperación” en Inspección Visual ........ 51
6.5.5 Recuperación para muestreo de carga biológica
y endotoxinas................... 51
6.6 Capacitación y Calificación de los Tomadores de Muestras... 51
6.6.1 Cuestiones clave para la formación
para muestreo con hisopo ................................ 52
6.6.2 Cuestiones clave para la capacitación en muestreo
de enjuague ......................... ... 52
6.6.3 Capacitación para la inspección visual....... 52
7.0 Métodos analíticos ................................54
7.1 Propósitos de los métodos analíticos ................ 54
7.2 Consideraciones prácticas al seleccionar métodos
analíticos ......................................... ............ 54
7.3 Métodos analíticos específicos versus no específicos
para protocolos de validación ................................ 55
7.3.1 Situación reglamentaria de los métodos
específicos y no específicos ................ 55
7.4 Técnicas analíticas más utilizadas 56
7.4.1 Cromatografía líquida (LC) ................ 56
7.4.2 Espectrofotometría ultravioleta/visible
(UV/Vis) ................................. ...... 57
7.4.3 Carbono Orgánico Total (COT) ................ 57
7.4.4 Conductividad ........................................ 57
7.4.5 Evaluación organoléptica ................... 58
7.5 Otras técnicas analíticas útiles ................ 59
7.5.1 pH................................................ ........ 59
7.5.2 Infrarrojos (IR) ................................ 59
7.5.3 Microscopía óptica................................ 59
7.5.4 Titulaciones ................................................ 59
7.5.5 Análisis gravimétrico ........................ 59
7.5.6 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
(ELISA) ................................ 60
7.5.7 Electroforesis de zona capilar (CZE) ...60
7.5.8 Absorción atómica (AA) y plasma
acoplado inductivamente (ICP) 60
7.5.9 Espectrometría de movilidad de iones (IMS) ......... 60
7.6 Métodos de prueba microbiana................................. 60
7.6.1 Endotoxina ........................................ 60
7.6.2 Carga biológica ........................................ 60
7.7 Validación del método analítico.................... 61
7.7.1 Principios generales................................ 61
7.7.2 Métodos compendiales.................... 62
7.7.3 Inspección visual ................................ 63
7.7.4 Métodos de carga biológica ........................ 63
7.7.5 Transferencia a otro laboratorio y uso de
laboratorios contratados ......... 63
8.0 Mantenimiento del estado validado................64
8.1 Medición de parámetros críticos ................ 64
8.2 Alarmas de proceso ................................................ 64
8.3 Control de cambios ................................................ 65
 8.4 Monitoreo de rutina................................ 66
8.5 Tendencias y revisión de datos................................ 66
8.6 Evaluación de cambios acumulativos................. 67
8.7 Formación................................................. .......... 67
8.8 Revisión periódica................................................ 67
9.0 Documentación................................................ ...69
9.1 Planes Maestros de Validación de Limpieza ................. 69
9.1.1 Elementos de un plan integral.... 70
9.1.2 Armonización de los programas de validación de
limpieza de sitios ................. 71
9.2 Documentación para el diseño/desarrollo ......... 71
9.3 Documentación para la Habilitación ................... 72
9.4 Documentación para el mantenimiento de validación... 72
9.5 Otras consideraciones sobre la documentación... 73
10.0 Consideraciones especiales................................75
10.1 Agentes de limpieza ................................ 75
10.1.1 Tipos................................................ ... 75
10.1.1.1 Agua ................................................ 75
10.1.1.2 Disolventes orgánicos ................................ 75
10.1.1.3 Álcali comercial ........................ 75
10.1.1.4 Ácidos básicos.................... 75
10.1.1.5 Detergentes formulados................... 75
10.1.2 Factores de selección ........................... 76
10.1.2.1 Efectividad de Amplio Espectro ......... 76
10.1.2.2 Compatibilidad del sustrato................ 76
10.1.2.3 Estabilidad y vida útil ................... 76
10.1.2.4 Analizabilidad................................ 76
10.1.2.5 Eliminación ........................................ 76
10.1.2.6 Seguridad ................................................ 76
10.1.2.7 Toxicidad ........................................ 76
10.1.2.8 Enjuague ........................................ 76
10.1.2.9 Calidad................................................ 76
10.2 Superficies de contacto que no son del producto... 76
10.3 Tecnología analítica de procesos ................. 77
10.3.1 Mediciones oportunas................... 77
10.3.2 PAT para el control del proceso de limpieza... 77
10.3.3 Consideraciones adicionales para
mediciones en línea ................................. 78
10.4 Consideraciones sobre mantenimiento limpio ................ 78
10.5 Equipos nuevos y usados ................. 80
10.5.1 Equipo nuevo................................ 80
10.5.1.1 Desarrollo del procedimiento de limpieza... 80
10.5.1.2 Limpieza posterior a la instalación ................ 81
10.5.1.3 Impacto de la agrupación ................................ 81
10.5.1.4 Impacto del cálculo de límites ................ 81
10.5.2 Equipo usado ................................ 81
10.6 Análisis de sistemas de medición (MSA) 81
10.6.1 Componentes de MSA ................................ 82
10.6.2 Atributo R&R ................................ 82
10.6.3 Minimizar variaciones ........................ 82
10.6.4 MSA y limpieza
Estrategia de validación ................................ 82
10.7 Limpieza para la fabricación de API................ 83
10.8 Productos farmacológicos tópicos................... 84
10.8.1 Medicamentos tópicos con disponibilidad
sistémica ........................ 84
10.8.2 Medicamentos tópicos sin disponibilidad
sistémica limitada o nula ................ 85
10.8.2.1 Cálculo ajustado ........................ 85
10.8.2.2 Modificación basada en
Frecuencia de aplicación................ 85
10.8.2.3 Modificación basada en el monto
Aplicado por Área de Superficie ................ 85
10.8.2.4 Consideraciones adicionales ................ 86
10.8.3 Consideraciones de seguridad adicionales... 86
10.8.4 Consideraciones de limpieza adicionales... 86
10.9 Medicamentos para animales.................... 86
10.10 Componentes de embalaje y
Equipo de embalaje ................................ 86
10.10.1 Componentes del embalaje primario ........ 86
10.10.1.1 Formas farmacéuticas orales primarias
Componentes del embalaje ................ 87
10.10.1.2 Formas farmacéuticas parenterales primarias
Componentes del embalaje ................ 87
10.10.2 Equipo de embalaje ......... 87
10.10.2.1 Equipo de embalaje primario... 87
10.10.2.2 Equipo de embalaje secundario. 88
10.11 Tuberías y mangueras ................................. 88
10.12 Excipientes ................................................ 89
10.13 Equipo dedicado................................ 89
10.13.1 Razones de la dedicación................... 89
10.13.2 Problemas de validación de limpieza ................ 90
11.0 Documentos reglamentarios y de orientación ................91
12.0 Referencias ................................................ ......92
13.0 Lecturas sugeridas................................................94
ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS

Tabla 3.1-1 Consideraciones de CPP y CQA que tienen Tabla 6.1.2-2 Ventajas y limitaciones
un posible impacto de riesgo en un proceso de muestreo de enjuague................................ 45
de limpieza ................. 7
Tabla 6.1.3-1 Ventajas y limitaciones
Tabla 3.1-2 El espectro de limpieza ........................ 8 de muestreo con hisopo/toallita... 47
Tabla 3.2-1 Pasos del proceso de limpieza (ejemplos) .... 9 Figura 9.5-1 Documentación para el flujo de procesos... 74

Tabla 6.1.2-1 Comparación del muestreo instantáneo versus

el enjuague por muestreo separado... 45
 1.0 Introducción

引⾔
La validación de la limpieza desempeña un papel importante a la hora de reducir la posibilidad de contaminación
del producto procedente de los equipos de fabricación farmacéutica. Demuestra que el proceso de limpieza
elimina de manera adecuada y consistente los residuos del producto, los residuos del proceso y los
contaminantes ambientales del equipo/sistema de fabricación, de modo que este equipo/sistema pueda usarse
de manera segura para la fabricación de productos posteriores específicos (que pueden ser el mismo o uno
diferente). producto diferente). Tal como se utiliza en este Informe Técnico, “producto” puede ser un
medicamento, un ingrediente farmacéutico activo, un intermediario u otro tipo de formulación. Si se entiende
por “producto farmacéutico”, se utilizará esa terminología. Los principios y prácticas dados en este informe
pueden aplicarse a una variedad de situaciones de fabricación. Corresponde al lector decidir si esos principios y
prácticas son apropiados para su situación específica. 它证明了合适的清洁⼯艺可以 持续充分除去⽣产设备上/系统中
产品残留、⼯艺残留和环境污染，所以该设备/系统可以安全地⽣ 产后续产品（相同或不同产品）。在本技术报告中，
“产品”可以是制剂、药物活性成分、中间体或
其他处⽅类型。如果仅针对“制剂”，我们将⽤“制剂”这个术语。本报告给出的原则和规范可以 ⽤于
各种⽣产情况。读者应⾃⾏决定这些原则和规范是否适⽤他/她的具体情况。

Este informe se basa en el de 1998.Informe Técnico PDA No. 29, Puntos a considerar para la validación de limpieza
(1). Este informe también ha utilizado principios y redacción específica del informe de 2010.Informe Técnico PDA No.
49, Puntos a considerar para la validación de la limpieza biotecnológica(2).Los autores de este Informe Técnico revisado
#29 desean agradecer a los miembros de los Grupos de Trabajo que fueron responsables de esos dos documentos
anteriores por facilitar nuestro trabajo.
本报告建⽴在1998年PDA技术报告第29号“清洁验证要点”(1)的基础上。该报告还利⽤了2010 年PDA
技术报告第49号“⽣物技术清洁验证要点”的原则和具体内容(2)。本修订版技术报告第29 号作者⾮常
感谢这两个较早版本的⼯作组成员,使我们的⼯作变得更容易.

Este Informe Técnico revisado presenta información actualizada que está alineada con los enfoques del ciclo de vida
para la validación y las directrices Q8 (R2) de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) -desarrollo
farmacéutico,P9 -Gestión de riesgos de calidady P10 -Sistema de Calidad Farmacéutica(3,4,5).Además, este informe
tiene como objetivo ayudar a los lectores que quieran crear o comparar un programa de validación de limpieza para sus
equipos e instalaciones.
本修订版技术报告提出了更新的信息,即结合了⽣命周期的验证⽅法和国际协调会议（PCI）的指 导原则
Q8 (R2) -药物开发、P9-质量⻛险管理和Q10-制药质量体系(3,4,5)。此外，这份报告也有助 于读者建⽴
或评估⾃⼰的设备、设施的清洁验证计划。

Este grupo de trabajo estaba compuesto por profesionales europeos y norteamericanos de fabricantes farmacéuticos,

proveedores de productos químicos de limpieza y empresas de consultoría. El informe ha sido sometido a una revisión técnica

global por pares para garantizar que los conceptos, la terminología y las prácticas presentadas reflejen una base científica sólida

y puedan utilizarse a nivel mundial.

该报告经过了⼀个全球 性的技术同⾏评审，确保概念、术语、规范科学、合理，可在全球范围使⽤。

1/149
1.1 Propósito/Alcance

⽬的/范围
Este Informe técnico cubre todas las facetas de la validación de limpieza para fabricantes farmacéuticos, incluidos
fabricantes de API y productos farmacéuticos. También se aplica a la fabricación de biotecnología; sin embargo, el lector
debe consultarInforme Técnico PDA No. 49, Puntos a considerar para la validación de la limpieza biotecnológicapara
más detalles y especificaciones para la fabricación de biotecnología(2). Hemos incluido un enfoque de validación de la
limpieza del ciclo de vida, que incluye el diseño/desarrollo del proceso de limpieza, la calificación del proceso (incluidas
las ejecuciones del protocolo) y el mantenimiento de validación continuo. Si bien el documento analiza enfoques
basados en riesgos, no proporciona detalles sobre la fabricación basada en riesgos. PDA ha formado un grupo de
trabajo para escribir un informe técnico sobre ese tema.
本技术报告涵盖了药品⽣产商清洁验证的各个⽅⾯，包括药物活性成分和药物制剂⽣产商。也可以 ⽤于
⽣物制药,但读者应该查阅PDA技术报告第49号“⽣物技术清洁验证要点”(2)，获得⽣物 技术制造⽅⾯更
多的细节和特性。我们采⽤了⽣命周期的清洁验证⽅法，包括清洗⼯艺的设计/开发、 ⼯艺确认（包括⽅
案实施）和持续验证维护。尽管采⽤了基于⻛险的⽅法，本报告没有详细论述基 于⻛险的⽣产.PDA已经
成⽴了撰写该主题技术报告的⼯作组.

No podemos enfatizar lo suficiente la importancia que tienen los análisis de riesgos en la selección y validación de los procesos de

limpieza y su validación. Esto incluye el tradicional análisis de riesgos basado en los efectos sobre la calidad del producto y sobre los

pacientes. También incluye consideraciones de riesgo comercial, como las medidas tomadas para minimizar la pérdida de producto

debido a la contaminación (incluso si existen sistemas de detección para evitar la liberación de ese producto contaminado para uso del

consumidor).

这包括传统的基于对产 品质量和对患者的影响的⻛险分析。也包括商业⻛险的考虑，例如采取措施将产
品污染损失降⾄最 低（即使有检测系统防⽌受污染的产品被放⾏）
。

Estas prácticas y la orientación asociada en este Informe Técnico se basan en consideraciones técnicas y deben ser
aplicables en todos los entornos regulatorios. Sin embargo, la intención de este Informe técnico no es proporcionar un
plan detallado ni una hoja de ruta para que un fabricante farmacéutico realice una validación de limpieza. Más bien,
como sugiere el título, presenta “puntos a considerar” cuando uno diseña un programa de validación de limpieza para
equipos de proceso basado en una comprensión de sus procesos de fabricación y limpieza. En la validación de la
limpieza, generalmente haymúltipleformas de lograr el mismo objetivo de un programa de validación de limpieza
práctico, científicamente sólido y que cumpla con las normas. Cuando se dan opciones, generalmente también se dan
los fundamentos de dichas opciones. Los ejemplos no pretenden ser prescriptivos ni limitantes; simplemente ilustran
una determinada práctica. Las prácticas aceptables reales no deben considerarse limitadas por la discusión en este
Informe Técnico. Sobre la base de una comprensión de la naturaleza única de cada situación individual, también se
deben considerar diferentes enfoques o cuestiones adicionales. Una ciencia sólida basada en la comprensión de los
procesos de limpieza y fabricación puede conducir a otras prácticas igualmente aceptables. El Grupo de Trabajo que
desarrolló este documento espera que el informe se utilice con este espíritu y no se utilice únicamente como una lista de
verificación.
但是，本技术报告 的⽬的不是为药品⽣产商进⾏清洁验证提供详的计划或路线图。相反，正如标题所
⽰，本报告提 出了“清洁验证需考虑的要点”，基于对⽣产和清洁⼯艺的理解进⾏⼯艺设备清洁验证计
划的设计。 在清洁验证中，通常有多种⽅式来建⽴合规的、科学所举的例⼦并不意味着规范或限制，他
们只是列举了某种做法。实际可接受的做

2/149
法不应被本技术报告中讨论所限制。基于对任何单个情况独特性的理解，不同的⽅法或其他问题也 应考
虑。对于清洁和制造⼯艺的合理、科学理解可能会导致其他同样可以接受的做法。制定本⽂件 的⼯作组
希望该报告的使⽤应本着这⼀精神⽽不仅仅作为⼀个检查清单使⽤。

Este informe debe considerarse como un recurso para ayudar a guiar el desarrollo o la evaluación de un
programa de validación de limpieza. No se pretende establecer normas obligatorias para la validación de la
limpieza. Su objetivo es ser una descripción general de fuente única para los fabricantes de productos
farmacéuticos que complemente la orientación regulatoria existente y otros documentos a los que se hace
referencia en este documento. El lector también debe tener en cuenta que un tema específico puede
tratarse en varias secciones de este Informe Técnico. Por lo tanto, se puede obtener una perspectiva más
completa considerando todas las secciones relevantes sobre un tema determinado. Además, si bien aquí se
presentan muchos enfoques, los enfoques específicos utilizados para un proceso de limpieza determinado
deben seleccionarse en función de una buena comprensión de ese proceso, así como de la idoneidad de la
práctica seleccionada para esa situación específica. No basta con decir simplemente que la práctica se
menciona como aceptable en el Informe Técnico N° 29 del PDA; Cada empresa debe estar preparada para
defender por qué el enfoque seleccionado es válido para sus operaciones.(1). 它的⽬的不是建⽴清洁验证的 强
制性标准。希望它作为唯⼀的综述，为药品⽣产企业提供现有的监管指南和本⽂档中引⽤的其他 ⽂件的补充。读者
也应该知道，⼀个特定的主题可能会在这个技术报告的⼏个章节中讨论。因此， ⼀个更完整的观点可以通过关于某
个主题的所有相关章节获得。此外，虽然这⾥介绍了许多⽅法， 对于⼀个给定的清洁⼯艺中使⽤的具体的⽅法的选
择应该基于对清洁⼯艺的很好理解，以及在该特 定情况下所选择的⽅法的合适性。只说“这种操作在PDA技术报告
第29号是作为⼀个可以接受的 操作”是不够的,每个企业应该准备回答为么所选择的⽅法是⼀个有效的⽅法(1)。

3/149
 2.0 Glosario de términos

术语集

Exposición diaria aceptable:Una dosis que es poco probable que cause un efecto adverso si un individuo está expuesto, por cualquier

vía, a esta dosis o menos todos los días durante toda su vida.

可接受的⽇暴露量:指通过任何途径,在等于或低于此剂量时⼀个⼈终⾝接触都不可能造成不利影 响的剂
量.

Ingesta diaria aceptable:Cantidad de una sustancia consumida diariamente que se considera en un nivel
seguro.
可接受的每⽇摄⼊量:每⽇摄⼊某种物质被认为是安全⽔平的剂量.

Criterios de aceptación:Límites numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación de los resultados de las

pruebas.

可接受标准:接受测试结果的数值限度,范围,或其它合适的测量值.

Límite de aceptación:La cantidad máxima de residuo permitida en un producto, en una muestra analítica o como
cantidad por área de superficie.
可接受限度:产品中允许的最⼤残留量,以分析样品中残留含量或每表⾯积残留数量表⽰.

Ingrediente farmacéutico activo (API) o sustancia farmacológica:Cualquier sustancia o mezcla de sustancias

destinada a ser utilizada en la fabricación de un medicamento (medicamento) y cuando se usa en la producción de un
medicamento, se convierte en un ingrediente activo del medicamento (también llamado “sustancia farmacológica”). 药⽤
活性成分（API）或原料药:⽤于制备制剂的任何物质或混合物质,如果⽤于⽣产药品,该物 质或混合物就为制剂的⼀个活性成分
（也称为“原料药”） 。

analito:Sustancia (generalmente un residuo) para la cual se está realizando un

análisis. 分析物（待测物）：将要被分析的物质（通常是指残留物）.

Blanco:Muestra analítica tomada para establecer el valor de fondo para la medición analítica que puede restarse
de un valor experimental para determinar el valor "verdadero".
空⽩对照:⽤于分析测量建⽴背景值的分析样品,可将实验测试结果减去该背景值以确定“真”值.

Campaña:Procesamiento de múltiples lotes o tandas del mismo producto de forma seriada en un mismo
equipo. 阶段性⽣产:多个批次的同⼀产品在同⼀设备连续加⼯.

Cambio:Los pasos tomados para cambiar equipos multiproducto de la fabricación de un producto a la

fabricación de un producto diferente.
切换⽣产:指在多品种⽣产设备上从⼀个产品的切换⾄另⼀产品的制造所采取的步骤.

Limpio:Eliminar los residuos de productos, residuos de procesos y contaminantes ambientales a un nivel

aceptable.

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清洁:将产品残留、⼯艺残留和环境污染物去除⾄可接受的⽔平.

Tiempo de espera limpio:El tiempo desde el final del proceso de limpieza hasta que se vuelve a utilizar el equipo (que puede ser la

fabricación del producto, la esterilización en autoclave o un ciclo de vapor in situ (SIP)).

清洁保持时间:指从清洁⼯艺结束⾄设备再次使⽤（也可以是产品⽣产、⾼压灭菌或在线蒸汽灭菌 （SORBO
）。

Agente de limpieza:La solución o disolvente utilizado en el paso de lavado de un proceso de limpieza. Ejemplos de agentes de

limpieza son agua, solventes orgánicos, productos químicos comerciales diluidos en agua y detergentes formulados diluidos en

agua.

清洁剂:和⽤⽔稀释的配⽅洗涤剂.

Procedimiento de limpieza:La documentación que garantiza que cualquier producto y material relacionado con el proceso

introducido en el equipo como parte del flujo del proceso de fabricación se elimina y el equipo se almacena adecuadamente.

清洁规程："

Proceso de limpieza:Un proceso que se utiliza para eliminar cualquier producto, material relacionado con
el proceso y contaminante ambiental introducido en el equipo como parte del flujo de fabricación. 清洁⼯
艺:指清除因⽣产⽽引⼊设备的任何产品、⼯艺相关的物料和环境污染物的过程.

Validación de limpieza:Evidencia documentada con un alto grado de seguridad de que un proceso de limpieza dará como resultado que

los productos cumplan con sus atributos de calidad predeterminados durante todo su ciclo de vida.

清洁验证:指⼀个清洁⼯艺能够确保产品在其⽣命周期内满⾜预定质量属性的有效证明⽂件.

Verificación de limpieza:Un muestreo y prueba únicos para garantizar que el equipo especificado se haya limpiado

adecuadamente después de un evento de limpieza específico.

清洁效果确认：⼀次性取样和测试以确保所指定的设备在清洁后已得到适当清洁.

Contaminación:Un residuo no deseado o un nivel de residuos en las superficies del equipo limpiado o en un producto

fabricado.

污染：指在已清洁的设备表⾯或⽣产的产品中不期望的残留物或残留⽔平.

Cupón:Una porción pequeña, generalmente plana, de un material de construcción definido (como acero inoxidable o PTFE) y de un

acabado superficial definido, que normalmente se utiliza para evaluaciones de limpieza de laboratorio y/o para estudios de recuperación

de muestras de laboratorio.

材质试样：⼀块⼩的、通常是平整的特定材质（如不锈钢或PTFE）样品,经过特定表⾯处理,主 要⽤于实
验室清洁评估和/或⽤于实验室取样回收率研究.

Equipo dedicado:Equipo utilizado exclusivamente para la fabricación de un solo producto farmacéutico, sustancia
farmacéutica a granel o intermedio.
专⽤设备：专⻔⽤于⼀种制剂、原料药或中间体⽣产的设备.

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Degradación:Descomposición (normalmente química) del material durante la fabricación (incluso durante y después del

proceso de limpieza).

降解：在制造过程中（包括清洁过程及清洁后）物质的分解（通常是化学的）.

Tiempo de espera sucio:El tiempo desde el final de la fabricación del producto hasta el inicio del proceso de limpieza (también

llamado “tiempo de retención de suciedad”).

⽣产后保持时间:⽣产结束⾄清洁过程开始的时间（也叫“脏污保持时间” ）。

Equipo seco:No hay agua visible en el equipo o la línea cuando se observa en condiciones de iluminación
adecuadas.
⼲燥的设备:在适当照明条件下观察设备或⽣产线⽆可⻅⽔分.

Tren de equipos:La secuencia de equipos mediante los cuales se produce o procesa un producto.
设备组：按照产品⽣产或加⼯流程排列的⼀组设备.

Equipo drenado gratis:No hay charcos de agua visibles en el equipo o la línea cuando se observan en condiciones de

iluminación adecuadas (pero pueden contener gotas de agua).

⾃排⽔设备：在适当的照明条件下观察设备或⽣产线⽆可⻅积⽔（但可能含有⽔滴）。

Estrategia de agrupación:Una estrategia para establecer procesos de limpieza similares, generalmente basados en productos

o equipos similares, y para validar el proceso de limpieza basándose principalmente en datos de validación de un representante

del grupo.

分组策略:是指根据同类产品或类似设备建⽴类似的清洁⼯艺的策略,主要根据代表性的产品/设备 的验证
数据来验证该清洁⼯艺.

Droga activa altamente peligrosa:Un fármaco activo que puede causar efectos adversos graves en dosis típicas. Esos
efectos adversos generalmente no están relacionados con la principal actividad terapéutica del fármaco e incluyen
efectos como carcinogenicidad, mutagenicidad, genotoxicidad, riesgos para la reproducción, alergenicidad y
citotoxicidad.
⾼度危险的药物活性成分:指在常⽤剂量下可导致严重副作⽤的药物活性成分。这些副作⽤通常与 药物
治疗的主要功能是不相关的,包括致癌性,致突变性,基因毒性,⽣殖危害,致敏性和细胞毒 性.

Medicamento en investigación:Forma farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se prueba o se utiliza
como referencia en un ensayo clínico.
临床⽤药品:活性物质或安慰剂的药物制剂,⽤于临床试验的测试或对照.

LD50:La dosis de un material que produce un 50% de mortalidad en una prueba con
animales. 半数致死量:动物实验中导致50%死亡的剂量。

Límite:Un valor para un residuo por encima del cual un proceso de limpieza no sería
aceptable. 限度:指⼀残留物⽔平,超过该数值,则该清洁⼯艺不符合要求.

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Marcador:Componente de un producto o agente de limpieza utilizado como analito para cuantificar la cantidad total de

producto o agente de limpieza presente.

标记物：⼀个产品或清洁剂的成分,作为分析物对产品或清洁剂总量进⾏定量.

suelo simulado:Una tierra que se utiliza en lugar del producto fabricado durante un protocolo de validación de limpieza

(también llamada tierra “sustituta”).

模拟污物：清洁验证中⽤于替代所⽣产产品的污物（也叫“污物替代物”）.

simulacro de suciedad:Un proceso de ensuciar el equipo para un protocolo de validación de limpieza en el que se
aplica tierra a las superficies del equipo para simular la condición de la tierra en esas superficies después de la
fabricación típica del producto.
模拟脏污:表⾯上脏污状况。

Dosis normal:La dosis terapéutica de un producto tal como se indica en la etiqueta del producto
aprobado. 正常剂量:指经批准在产品标签上列出的产品治疗剂量.

Cambio de producto:Pasos procesales adoptados para pasar de la fabricación de un producto a

otro.
产品切换:从制造⼀种产品切换到另⼀种产品所采取的程序.

Estudio de recuperación:Un estudio de laboratorio que combina el método de muestreo y el método analítico para determinar la

recuperación cuantitativa de un residuo específico para una superficie definida.

回收率研究:结合取样⽅法和分析⽅法确定特定表⾯上残留物定量回收率的实验室研究.

Residuo:Material químico o microbiológico que queda en las superficies del equipo después de un proceso de
limpieza. 残留物：清洁后残留在设备表⾯的化学物或微⽣物.

Suelo:Los materiales químicos o microbiológicos que quedan en el equipo de proceso después de la finalización del proceso de

fabricación, pero antes del inicio del proceso de limpieza.

污物：⽣产结束之后清洁开始之前遗留在⼯艺设备上的化学或微⽣物物质.

Condición del proceso en el peor de los casos:Una condición o conjunto de condiciones que abarca circunstancias y límites de

procesamiento superiores y/o inferiores, dentro de los procedimientos operativos estándar, que plantean la mayor probabilidad de falla

del producto o proceso en comparación con las condiciones ideales (dichas condiciones no necesariamente inducen fallas del producto o

proceso).

最差⼯艺条件:理想条件.⽐较产品或⼯艺会产⽣最⼤的失败机会（这些条件不⼀定会引起产品或过程失
效）。

Suelo en el peor de los casos:Un suelo que es el más difícil de limpiar de los equipos de producción según el conocimiento

generado a partir de estudios de laboratorio, propiedades científicas y/o experiencia de producción.

最差污物:指基于实验室研究、科学性质和/或⽣产经验等知识确定的最难从⽣产设备上清洁的污物.

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2.1 Definición de acrónimos⾸字⺟缩略词

AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO:Absorción Atómica GAMA:Diseño de experimentos

AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO:原⼦吸收 GAMA:实验设计

ADE:Exposición diaria aceptable ELISA:Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas

ADE:可接受的⽇暴露量 ELISA:酶联免疫吸附测定法

IDA:Ingesta diaria aceptable EPDM:Monómero de etileno propileno dieno

IDA:可接受的每⽇摄⼊量 Goma
EPDM:三元⼄丙橡㬵
API:Ingrediente farmacéutico activo
API:药物活性成分 UE:Unidades de endotoxinas

UE:内毒素单位
CAPA:Acciones correctivas y preventivas
CAPA:纠正与预防措施 FDA de EE. UU.:Administración de Alimentos y Medicamentos

FDA de EE. UU.:美国⻝品药品监督管理局

CBER:Centros de Evaluación Biológica y
Investigación AMEF:Modo de Fallos y Análisis de Efectos
CBER:⽣物评价与研究中⼼ AMEF:失效模式与效果分析

CDER:Centros de evaluación e investigación de FTIR:Transformada de Fourier para

medicamentos CDER:药物评价与研究中⼼ infrarrojos FTIR:傅⽴叶变换红外光谱

UFC:Unidad de formación de HPLC:Cromatografía líquida de alto rendimiento

Colonia UFC:菌落形成单位 HPLC:⾼效液相⾊谱法

CGMP:Buenas prácticas de fabricación PCI:Conferencia Internacional sobre

actuales CGMP:现⾏药品⽣产质量管理规范 Armonización PCI:国际协调会议

PIC:Limpieza en el lugar PCI:Plasma acoplado inductivamente

PIC:在线清洁 PCI:电感耦合等离⼦体

POLICÍA:Limpiar fuera de lugar SOY S:Espectrometría de movilidad

POLICÍA:离线清洁 iónica SOY S:离⼦迁移光谱

PPC:Parámetros críticos del LOD:Límite de detección

proceso PPC:关键⼯艺参数 LOD:检测限

CQA:Atributos críticos de calidad LOQ:Límite de

CQA:关键质量属性 cuantificación LOQ:定量限

República Checa:Electroforesis de zona capilar

República Checa:⽑细管区带电泳法

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MAC (o MACO):Máximo permitido Control de calidad:Control de calidad

Continuar Control de calidad:质量控制

MAC (o MACO):最⼤允许残留量
ITO:Terminal de interfaz del
NAVIDAD:Ningún nivel de efecto operador ITO:操作员界⾯终端
observable NAVIDAD:⽆可⻅作⽤⽔平

RSD:Desviación estándar relativa

NOAEL:Ningún nivel de efecto adverso RSD:相对标准偏差
observable NOAEL:⽆可⻅损害作⽤⽔平
SAL:Límite de aceptación de
NIR:Infrarrojo cercano superficie SAL:单位表⾯积限度
NIR:近红外
SEM:Microscopía electrónica de barrido
LD50:Dosis letal 50 por ciento SEM:扫描电⼦显微镜
LD50:半数致死量
SORBO:Vapor in situ (o esterilización in situ)
PAI:Inspección previa a la SORBO:在线蒸汽灭菌（或在线灭菌）
aprobación PAI:批准前的检查

RCP:Control del Proceso

PALMADITA:Tecnología analítica de procesos Estadístico RCP:统计过程控制
PALMADITA:过程分析技术

COMPENSACIÓN:Procedimiento Operativo Estándar

FOTO/S:Cooperación de inspección farmacéutica COMPENSACIÓN:标准操作程序

Esquema

FOTO/S:国际药品检查合作组织 SUPAC:Ampliar y publicar cambios en la

aprobación SUPAC:放⼤和批准后变更
SOCIEDAD ANÓNIMA:Controlador lógico programable

SOCIEDAD ANÓNIMA:可编程逻辑控制器 TACTO:Tiempo, Acción, Concentración y

Temperatura
PPQ:Calificación del desempeño del TACTO:时间、作⽤、浓度和温度
proceso PPQ:⼯艺性能确认
Cuidado y cariño:Cromatografía de capa fina

PTFE:Politetrafluoroetileno Cuidado y cariño:薄层⾊谱法

PTFE:聚四氟⼄烯
TNTC:Demasiados numerosos para
VP:Agua purificada contar TNTC:不可计数
VP:纯化⽔
TOC:Carbono organico total
Control de calidad:Seguro de calidad TOC:总有机碳
Control de calidad:质量保证

TTC:Umbral de preocupación toxicológica

QbD:Calidad por diseño TTC:毒理学关注阈值
QbD:质量源于设计

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UPLC:Cromatografía líquida de
ultrarendimiento UPLC:超⾼效液相⾊谱

UV/VIS:Espectrofotometría ultravioleta/visible
UV/VIS:紫外/可⻅分光光度计

WFI:Agua para inyección

WFI:注射⽤⽔

OMS:Organización Mundial de la
Salud OMS:世界卫⽣组织

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 3.0 Diseño y desarrollo del proceso de limpieza

清洁⼯艺设计和开发
Esta sección describe la aplicación de parámetros y mediciones operativas, el diseño de
experimentos a escala de laboratorio, la selección de suelos de prueba apropiados y la
ampliación a escala para la limpieza del equipo de fabricación. Además, se analiza y aplica el
concepto de “Espacio de Diseño”, un enfoque de Calidad por Diseño para el desarrollo de
procesos farmacéuticos, al desarrollo de procesos de limpieza. 制造设备的清 洁⼯艺放⼤。此外，
还讨论了“设计空间”概念、制药⼯艺开发的“质量源于设计⽅法”,并应⽤ 于清洁⼯艺开发.

El proceso de limpieza requiere diseño y desarrollo.Antes deimplementación en una planta de fabricación para
garantizar que el proceso de limpieza y el equipo sean aceptables para su uso.
制造⼚在执⾏清洁⼯艺之前需要进⾏设计和开发,以确保清洁⼯艺和设备符合使⽤要求.

Los parámetros operativos que describen el proceso de limpieza incluyen:

描述清洁⼯艺的运⾏参数包括:
• Agente de limpieza

清洁剂
• Concentración
浓度
• Tiempo de contacto

接触时间
• Temperatura
温度

Los factores que afectan el proceso de limpieza

incluyen: 影响清洁⼯艺的因素包括:
• Caracteristicas de producto
产品性质
• Estado del producto

产品状态

Los detalles relevantes sobre el equipo de limpieza incluyen:

清洁设备相关特性包括:
• Rutas de limpieza automatizadas
⾃动化的清洗⽅法
• La secuencia de pasos de limpieza manual o
automatizada. 各⼿⼯或⾃动化清洁步骤的顺序
• Tasas de flujo durante cada
paso 每⼀步骤时的流速

Estos parámetros operativos deben determinarse antes de la implementación.

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这些运⾏参数应在执⾏前确定.

Generalmente, el establecimiento de procesos de limpieza aceptables (o la confirmación de procesos

aceptables para nuevos suelos que se introducen en la planta de fabricación) sigue una progresión
estándar de actividades, comenzando con la identificación de variables de control, mediciones de limpieza
y criterios de desempeño. La experimentación de laboratorio (a escala reducida), análoga a la
experimentación de laboratorio para la caracterización de procesos, junto con los requisitos específicos del
equipo, pueden proporcionar datos para establecer rangos de control de parámetros de limpieza. ⼀般来
说,建⽴可接受的清洁⼯艺（或确认可接受⼯艺是否适⽤于新引⼊⽣产中的污物）活动遵循 ⼀个标准过程,始于控制
变量的识别,到清洗效果测量,最后与标准进⾏⽐较.清洁参数控制范围的数 据.

3.1 Diseño del proceso de limpieza

3.1清洁⼯艺设计
El diseño comienza con una consideración de los parámetros críticos del proceso (CPP) y los atributos críticos de
calidad (CQA) del sistema de limpieza.Tabla 3.1-1enumera los CPP y CQA representativos que podrían ser
aplicables a un proceso de limpieza.
设计始于对清洁系统关键⼯艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）的考虑。表3.1-1列举了适⽤ 于清
洁⼯艺的有代表性的CPP和CQA。

Tabla 3.1-1Consideraciones de CPP y CQA que tienen un posible impacto de riesgo en un proceso de
limpieza(2) 表3.1-1对清洁⼯艺有潜在⻛险影响的CPP和CQA
Parámetros críticos del proceso Atributos críticos de calidad
关键⼯艺参数 关键质量属性
• Temperatura del proceso • Detección visual o límites
⼯艺温度 ⽬视检测或限度
• Presión del proceso • Residuos de agentes de

⼯艺压⼒ limpieza 清洁剂残留

• Flujo del proceso • Residuos del producto

⼯艺流量 产品残留
• Tiempo de procesamiento • Límites de residuos microbiológicos
⼯艺时间 微⽣物残留限度
• Concentración del agente de limpieza • Drenabilidad/secado
清洁剂浓度 排⽔能⼒/⼲燥
• Tiempo de retención de suciedad (condición • Conductividad/resistividad
del suelo) ⽣产后保持时间（脏污状态） 电导率/电阻率
• Condiciones de mantenimiento

limpio 清洁后保持时间

Tabla 3.1-2Describe los factores del espectro de limpieza. Para cada factor, existe una gama de posibles
diferencias operativas utilizadas dentro de la industria. El desarrollo de un proceso específico debe considerar la
cantidad y la complejidad de los problemas que rodean el proceso de limpieza y la variedad de instalaciones,
productos y equipos en uso.
表3.1-2描述了清洁谱所包含的因素。对于每个因素，⾏业内使⽤的范围存在着可能的操作差异。
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具体 ⼯艺 的 开发 应 考虑 清洁 ⼯艺 相关 问题 的 多少 和 复杂 程度 ， 以及 使⽤ 的 各 种 设施 、 产品 、 设备。。。。。

El espectro de limpieza ayuda a los fabricantes a establecer los factores que son críticos para los procesos individuales,
permitiéndoles así establecer prioridades, desarrollar filosofías de agrupación y establecer los "fundamentos científicos"
que regirán el programa de limpieza. El espectro de limpieza se puede utilizar durante las fases iniciales de definición de
un programa de validación de limpieza o durante el desarrollo de un proceso de limpieza de un nuevo producto.

清洁谱帮助⼚商建⽴每个清洁⼯艺的关键因素，从⽽使他们设置优先级，开发分组的基本原理和建
⽴“科学依据”，并形成清洁计划。清洁谱可⽤于确定清洁验证计划的初始阶段或⽤于新产品清洁 ⼯艺
开发过程中.

El espectro de limpieza incluye criterios del programa de limpieza, características del equipo, atributos de calidad del
diseño del equipo, atributos de formulación/producto y atributos de fabricación/proceso. Todos los factores del espectro
de limpieza afectan directamente la capacidad de limpieza; sin embargo, su importancia relativa y criticidad pueden ser
diferentes en diferentes situaciones.
清洁谱包括清洁标准、设备特性、设备设计的质量属性，制剂产品属性，以及制造⼯艺属性。清洁谱中
的所有因素直接影响清洁能⼒。但是，它们的相对重要性和关键性在不同的情况下可能会有所 不同.

Tabla 3.1-2El espectro de limpieza

表3.1-2清洁谱
Limpieza automatizada Limpieza Manual
⾃动化清洁 ⼿动清洁
Limpieza in situ Limpieza fuera de lugar
在线清洁 离线清洁
Equipo dedicado Equipo no dedicado ⾮
专⽤设备 专⽤设备
Superficies de contacto indirecto del Superficies de contacto del

producto 间接的产品接触表⾯ producto 产品接触表⾯

Sitio de bajo riesgo Sitio de alto riesgo

低⻛险区域 ⾼⻛险区域
Equipo menor Equipo principal
次要设备 重要设备
Medicamentos de bajo riesgo Medicamentos de alto riesgo

低⻛险药物 ⾼⻛险药物
Altamente caracterizado Mal caracterizado
⾼度表征 不充分表征
Formulaciones líquidas Formulaciones sólidas

液体制剂 固体制剂
Producto fácil de Producto difícil de limpiar
limpiar 易清洁产品 难清洁产品

Materiales con una superficie lisa y no porosa Materiales porosos

表⾯光滑、⽆孔材料 多孔材料

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 Instalación de producto Instalación de múltiples

único 单⼀产品⼚房 productos 多产品共⽤⼚房

Producción sin campaña Producción de campaña
⾮阶段性⽣产 阶段性⽣产

3.2 Descripción general del proceso de limpieza

3.2清洁⼯艺概况
Los procesos de limpieza generalmente contienen múltiples pasos. Cada paso del proceso tiene una función y un conjunto de parámetros

que se controlan dentro de rangos definidos para garantizar una eliminación eficaz de la suciedad (y del agente de limpieza). Los pasos

de un ciclo de limpieza típico para un proceso de limpieza se describen a continuación enTabla 3.2-1. Los detalles de los procesos de

limpieza pueden variar de un sitio a otro y para diferentes tipos de equipos de proceso. Las diferencias pueden incluir el uso y tipo de

detergentes y/o solventes, la presencia de un paso de limpieza ácido, la concentración de agentes de limpieza, el tiempo de contacto de

los agentes de limpieza en el equipo, la presión de alimentación o el caudal, la temperatura de limpieza y la longitud o volumen

requerido, longitud y/o número de pasos de enjuague.

这些参数控制在限 定范围内以确保污物（和清洁剂）的有效去除。在清洁⼯艺中⼀个典型的清洁⾏程包
含的步骤⻅下 表3.2-1。差异可能包括洗涤剂和 /或溶剂的使⽤及类型、是否有酸洗步骤、清洁剂的浓
度，清洁剂和设备的接触时间，进料压⼒和流 速、清洗温度和所需的⻓度或体积，冲洗步骤所需时间/
冲洗液体积，和/或所需时间/冲洗次数。

Tabla 3.2-1 Pasos del proceso de limpieza (ejemplos)

表3.2-1清洁⼯艺步骤（⽰例）
Paso Función Comentarios

步骤 功能 注解
Vacío o Eliminación de residuos fácilmente Reducción de la carga de suciedad antes del paso de

Pre-enjuague solubles y/o no adherentes. lavado.

真空或预冲洗 去除易溶性和/或⾮粘附的残留物. 洗涤步骤之前减少污物负载.

Eliminación de residuos solubles y secos, Paso principal para la eliminación del suelo y la
solubilización de suciedades por degradación, carga biológica. A menudo se realiza a
calor y/o humectación con detergentes. 去除可 temperaturas elevadas.
溶且⼲燥的残留物，通过降解 、 污物和⽣物负荷除去的第⼀步；经常在
加热和/或⽤洗涤剂润湿来溶解污物. 较⾼温度下进⾏；
Lavar con
Puede incluir detergentes alcalinos o hidróxidos
Solución de limpieza
alcalinos, detergentes ácidos o ácidos,
清洁溶剂洗涤
combinaciones de los dos, o puede ser un

disolvente o una mezcla de disolventes.

可包括碱性洗涤剂或碱⾦属氢氧化物、
酸性洗涤剂或酸、两者的组合，或者可
以是⼀种溶剂或溶剂的混合物.
Eliminación de suciedades suspendidas o Puede incluir una serie de enjuagues pulsados y puede

solubilizadas y, en su caso, de solución incluir un enjuague final con un solvente de enjuague

Enjuagar
limpiadora. de mayor grado.
冲洗
去除悬浮或溶解的污物，如果适⽤， 可能包括⼀系列的喷淋冲洗，并可包括
除去清洗液。 ⽤更⾼级别冲洗溶剂的最终冲洗.

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 Eliminación de agua y otros Quizás hecho por flujo de aire o nitrógeno o por calor. La

disolventes. 除去⽔和其它溶剂. eliminación del agua puede ser asistida por un enjuague

Seco final con disolvente orgánico.

⼲燥 可以通过空⽓或氮⽓吹⼲，或通过加热
完成。除去⽔分时可辅以有机溶剂的最
后冲洗。

3.2.1 Aspectos físico-químicos

3.2.1物理-化学⽅⾯
Hay cuatro parámetros principales de entrada de limpieza que se pueden variar para cada paso del proceso de limpieza.
Estos cuatro parámetros normalmente se denominan TACT (tyo me,Aacción,Concentración, yttemperatura). Estas
cuatro variables están interrelacionadas y tienen una relación directa con el éxito de cada fase del ciclo de limpieza. Por
ejemplo, los agentes de limpieza pueden calentarse para aumentar su eficacia. Se debe determinar el efecto de cada
una de estas variables en la eliminación de la suciedad y establecer rangos aceptables como parte del esfuerzo de
desarrollo de la limpieza. (El tipo y condición del suelo es un dato adicional que se analiza enSección 3.3.3.)

在清洗过程中有四种主要的清洗输⼊参数，这些参数在每个步骤中是可以变化的。这四个参数通常 被称
为TACTO（时间、作⽤、浓度和温度）。这四个变量是相互关联的，与清洁⾏程每个阶段的成功 有直
接的关系。例如，可加热清洁剂以增加其有效性。作为清洁开发活动的⼀部分，应该确定每个 变量对污
物去除的影响，并建⽴可接受范围。 （污物类型和状态作为额外的输⼊参数，将在3.3.3节
中讨论。）

Tiempose define como la duración del paso del ciclo. Hay dos formas típicas, directa e indirecta, de definir y medir
el tiempo de contacto durante un paso del ciclo. Utilizando el método directo, se utiliza un contador de pasos del
ciclo para medir el tiempo del paso del ciclo. El tiempo también se puede medir indirectamente. Por ejemplo, para
un paso de enjuague, a veces se realiza un seguimiento del volumen en lugar del tiempo porque el volumen y el
caudal definen un tiempo. Para el enjuague final con agua, también es común agregar más requisitos, como
alcanzar un nivel de conductividad específico. 时间被定义为清洗步骤的时间⻓度。在⼀个清洗步骤中有两种典型的定义
和测量接触时间的⽅式： 直接的和间接的。直接法中采⽤计时器来测量清洗步骤的所需时间。也可采⽤间接法测量时间。
例 如，对于冲洗步骤，有时记录体积⽽不是时间，因为通过体积和流速可以得出所需时间。对于最终 淋洗⽔冲洗，通常有
更多要求，如达到指定的电导率⽔平。

Acciónes el mecanismo utilizado para entregar el agente limpiador. Este mecanismo puede caracterizarse como remojo,
fregado, choque o flujo turbulento. La agitación a menudo mejora las acciones químicas de los agentes de limpieza y
ayuda a aumentar la eficacia del proceso de limpieza, por ejemplo acortando el tiempo de contacto requerido. La
limpieza manual normalmente incluye remojar o fregar como acción para lograr la limpieza. Los ciclos automatizados
normalmente emplean impacto y/o turbulencia como acción de limpieza. Se deben comprender los mecanismos de
acción para cada paso del proceso de limpieza. Si es crítico, el caudal de los fluidos de limpieza y enjuague que viajan a
través del equipo debe especificarse y verificarse en el proceso de limpieza. Los dispositivos de pulverización tienen
requisitos de caudal mínimo y máximo, y las tuberías deben lavarse a una velocidad suficiente para asegurar una
cobertura y turbulencia adecuadas.
作⽤是指⽤于提供清洁剂的机制，可表现为浸泡、洗涤、冲击或者湍流。搅拌通常会增强清洁剂的化学
作⽤,并有助于提⾼清洁⼯艺的有效性,如此缩短所需的接触时间。⾃动清洁⾏程通常采⽤冲击和/或湍流
作为清洁措施。应理解清洗⼯艺中的每

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个步骤的作⽤机制。如果清洁剂和冲洗液流速是关键的，则应规定清洁剂和冲洗液的流速，并得到 确
认。喷淋装置具有最⼩和最⼤流速的要求，冲洗管道时应有⾜够的流速以保证⾜够的覆盖率，并 保持湍
流状态.

Agente de limpiezaconcentracionesafectan directamente el desempeño del proceso de limpieza. La selección del agente de limpieza debe

considerar varios aspectos, incluido el tipo de suciedad, la facilidad de eliminación y la necesidad de agentes quelantes. Los productos

químicos de limpieza están disponibles en formas concentradas que se diluyen y se utilizan en ciclos de limpieza. La eficacia de los

limpiadores puede estar relacionada con su concentración. Una concentración demasiado baja puede provocar que no se elimine la

suciedad del equipo; Una concentración demasiado alta puede dificultar la eliminación de los residuos del agente de limpieza y puede

requerir un enjuague excesivo. Los productos químicos pueden ser costosos, tanto en su compra como en su eliminación, por lo que se

debe considerar la determinación de la concentración correcta de agente de limpieza necesaria para garantizar la capacidad de limpieza.

La dilución automatizada y la adición del agente de limpieza al sistema del equipo de limpieza deben diseñarse para que sean

reproducibles. Independientemente del método de adición, la confirmación o verificación de la concentración del agente de limpieza

ayuda a verificar la consistencia. Para los procesos de limpieza automatizados, el medio más sencillo para verificar la concentración del

agente de limpieza para agentes de limpieza acuosos altamente alcalinos o ácidos es mediante la conductividad. Otras consideraciones

en el uso de agentes de limpieza incluyen una evaluación de toxicidad/seguridad y la posible necesidad de tensioactivos, quelantes y

otros auxiliares funcionales en los detergentes formulados.

清洁剂的浓度直接影响清洗⼯艺中的性能。清洁剂的选择应考虑的各个⽅⾯，包括污物类型、易于 去除
和需要的螯合剂。清洁化学品可以是浓缩型，稀释后⽤于清洁。清洁效果可能与它们的浓 度有关。过低
的浓度可能会导致⽆法从设备中除去污物；浓度太⾼，可能会导致难以去除清洁剂的 残论是购买还是处
置，化学品可能是昂贵的，因此应考虑确定所需的清 洁剂浓度以确保可清洁性。清洁剂⾃动稀释和加⼊
⾄清洁设备系统的设计,必须使其具有可重复性. ，确认清洁剂的浓度有助于证实该⽅法的⼀致性。对⾃动
清洁⼯艺，最简单的确 认强碱性或酸性⽔溶液清洁剂浓度的⽅法是测量其电导率。在使⽤清洁剂需考虑
的其他因素 包括 毒 性/安全性 评价 和 可能 需要 的 表⾯ 活 性剂 、 螯合剂 和 配⽅ 洗涤剂 中 的 其他 功能
助剂。

Debe existir un proceso para detectar anomalías en la concentración de detergente según el mecanismo mediante el cual se

realiza la composición química. Por ejemplo, algunos sistemas controlan la adición de químicos por volumen y utilizan la

conductividad como confirmación. Se activará una alarma si la conductividad está fuera de un rango preestablecido. El rango

permitido debe estar respaldado por datos de desarrollo de limpieza.

通过体积控制化学品 添加，使⽤导电率作为确认⽅法。如果导电率在预先设定的范围之外，将触发⼀个
警报。允许的范 围应有清洁开发数据的⽀持。

el optimotemperaturaLos rangos variarán según los diferentes pasos del proceso de limpieza. Los enjuagues iniciales con solvente

generalmente se realizan a temperatura ambiente para minimizar cualquier efecto de desnaturalización o degradación y maximizar los

efectos de dilución. Las soluciones de limpieza se pueden calentar para aumentar su eficacia. Los pasos finales del disolvente de

enjuague se pueden realizar a altas temperaturas para aumentar la solubilidad de los residuos del proceso de limpieza y aumentar la

velocidad de secado de los disolventes de enjuague.

最适温度范围：对清洁⼯艺中的不同步骤会有所不同。⾸次溶剂冲洗通常在常温下进⾏，以尽量减 少任
何变性或降解的影响，并获得最⼤的稀释效果。清洁剂可以被加热以增加其有效性。最后溶剂 冲洗的步
骤可以在⾼温下进⾏，以增加残留物的溶解度，并提⾼冲洗溶剂的⼲燥速率。

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3.3 Consideraciones de diseño
3.3设计考虑

3.3.1 Ubicación de la limpieza

3.3.1清洁位置
El equipo puede limpiarse en su ubicación instalada o puede desmontarse y trasladarse a una ubicación central
para su limpieza.
清洁.

3.3.1.1 Limpieza in situ

3.3.1.1在线清洁
La limpieza de equipos de gran tamaño se puede realizar en la ubicación permanente del equipo, generalmente
en una configuración muy similar a aquella en la que se utiliza para la producción. En este documento, la limpieza
in situ puede ser para procesos de limpieza automatizados o manuales.
⼤型设备的清洁可以在设备的安装位置进⾏,⼀般与其⽤于⽣产时的布局⾮常相似。在本⽂档中， 在线清
洁可以是⾃动或⼿动清洁⼯艺。

3.3.1.1.1 Sistemas de limpieza in situ (CIP)

3.3.1.1.1在线清洁（PIC）系统
El término "limpieza in situ" generalmente se refiere a un sistema automatizado que consiste en un sistema que utiliza varios

tanques y tuberías para entregar una solución de limpieza a través del equipo que se va a limpiar. Podrá existir un tanque de

prelavado y un tanque de enjuague final. El sistema CIP utiliza dispositivos de pulverización para proporcionar cobertura e

impacto físico de la solución de limpieza en las superficies del equipo de proceso. Las bolas de pulverización pueden estar

estacionarias o en movimiento (por ejemplo, rotando, oscilando). Estos sistemas se utilizan comúnmente para limpiar equipos

grandes, como tanques de fabricación, mezcladores, secadores de lecho fluidizado, reactores y tanques de fermentación. El

sistema CIP puede ser un sistema de recirculación o puede ser un sistema de paso único.

术语“在线清洁”通常是指⼀个⾃动化的系统，该系统使⽤各种罐和管道输送清洁液⾄待清洁的设 备。
也许还有⼀个预淋洗罐和⼀个最终淋洗罐。该PIC系统利⽤喷洒装置将清洁液覆盖⼯艺设备表 ⾯并通过
物理冲击除去污物。喷淋球可以是静⽌的或运动的（例如，旋转、摆动）。这些系统通常 被⽤来清洗⼤
件的设备，如制造罐,混料机,流化床⼲燥机,反应器和发酵罐。该PIC系统可能是 ⼀个再循环系统，或者
它可以是⼀单程系统。

CentralizadoLos sistemas CIP pueden proporcionar una ubicación única para manipular agentes de limpieza y reducir los
requisitos de la planta en cuanto a equipos e instrumentación relacionados con la limpieza (bombas, tanques). Sin embargo, los

sistemas centralizados a menudo requieren diseños de tuberías interconectadas y pueden complicar los deseos de segregar

partes del proceso. Algunos equipos de proceso pueden requerir agentes de limpieza especiales que son diferentes a los

utilizados para el resto del equipo de proceso. Para estas situaciones, pueden ser deseables sistemas CIP dedicados que estén

integrados en los patines del proceso.

中央PIC系统：可以提供⼀个单独位置处理清洁剂，并降低企业对清洁有关的设备（泵，罐）和仪 器仪
表的需求。然⽽，集中式的系统往往需要相互连接的管道设计和复杂的⼯艺分隔。某些⼯艺设 备可能需
要不同于其他⼯艺设备的特殊清洁剂。对于这些情况，建议采⽤集成到⼯艺设备模块中的 专⽤PIC系
统。

El diseño de sistemas CIP centralizados debe considerar el potencial de transferencia de residuos de productos entre

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los pasos del proceso; entre productos que se fabrican simultáneamente en instalaciones multiproducto; y entre diferentes

productos después de un cambio de producto. Para abordar el potencial de transferencia de productos, los sistemas CIP

centrales suelen estar dedicados a una parte de la planta de fabricación. Los sistemas sin recirculación también reducen la

posibilidad de que el producto se arrastre a través del propio equipo CIP.

中央PIC中同旴⽣产的产品之间、在产品切换后不同产品之间。为了应对产品残留转移的潜在可能性，
中央 PIC系统通常专⽤于⽣产⼚的某⼀部份。⾮循环PIC系统亦能减低产品残留经PIC系统转移的可能
性.

Las tuberías del equipo que se está limpiando y del patín CIP deben tener una pendiente continua hasta un punto físicamente

bajo para garantizar un drenaje aceptable de las líneas. Si se utilizan cabezales de circuito de suministro y/o retorno, el circuito

debe diseñarse de manera que el líquido fluya en ambas partes del circuito a velocidades adecuadas. Si esto no se logra, una

parte del bucle puede convertirse en un punto muerto funcional. También es necesario considerar la caída de presión en las

tuberías. Los patines CIP a menudo están ubicados lejos del área de proceso y la longitud de la tubería de distribución da como

resultado una caída de presión total que puede ser significativa. El mayor desafío es dimensionar las tuberías de distribución

cuando los caudales de suministro en el sistema tienen una alta variabilidad. Esto se ha solucionado en algunas instalaciones

instalando bombas en las tuberías de distribución antes que los equipos principales para controlar los caudales. Para los

sistemas CIP, los diámetros de los drenajes deben ser adecuados para garantizar un drenaje adecuado sin acumulación de

solución de limpieza o enjuague en el recipiente.

需要清洁的设备管道和PIC模块应具有⼀定坡度，以确保管路可以排空。如果使⽤了供给和/或回流 回路
总管，回路的设计应确保两个回路的具有⾜够的流速。如果流速不够，回路中的部份管路可能 会变成死
⻆。也需要关注管道中⽔压的下跌，PIC模块通常远离⽣产区,分配管道⻓度所造成的总 压降会很⼤。当
系统供⽔流速变化很⼤时，则很难制订分配管路流速限度。有些⼯⼚会在主要设备 前的分配管路中加⼊
泵，以控制流速。对于PIC系统，应有⾜够的排⽔管的内径，确保充分排⽔， 避免清洁溶剂或冲洗液积聚
集在容器内.

3.3.1.1.2 Limpieza por reflujo con

disolvente 溶剂回流清洁法

Para la fabricación de API de molécula pequeña mediante síntesis orgánica, la limpieza puede implicar
hervir un disolvente volátil (como el metanol) en el recipiente del reactor. Este es un tipo de proceso in situ
(pero no un sistema CIP como se define en3.3.1.1.1).Los vapores del solvente suben a otras partes del
equipo y se condensan en esas superficies más frías. El disolvente condensado puede disolver residuos en
esas otras superficies y transportar el residuo disuelto de vuelta al disolvente en ebullición en el fondo del
recipiente del reactor. Este proceso se denomina limpieza por reflujo con disolvente. Las cuestiones clave
en la limpieza por reflujo con solvente son asegurarse de que los residuos sean solubles en el solvente
elegido y que los vapores del solvente entren en contacto y se condensen en todas las superficies
previstas. La limpieza también debe proporcionar un enjuague efectivo de la vasija del reactor que
contenía el solvente hirviendo. 对于⼀些经有机合成制造的⼩分⼦API，可以在反应罐中煮沸⼀些挥发性溶剂（例
如甲醇）。这是⼀ 种在线操作的过程（但不是在3.3.1.1.1"这些凝结的溶剂可以溶解这些表⾯上的残留物,把残留物
带回 反应罐底部的溶剂中。这种操作过程称为溶剂回流清洁法。使⽤这种⽅法的关键是：确保选⽤的溶 剂能溶解
相关残留物,溶剂的蒸汽能接触并凝结于所有⽬标表⾯。该清洁⽅法还应对装有煮沸溶剂 的反应罐进⾏有效冲洗.

3.3.1.1.3 Lotes de placebo como método de limpieza

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安慰剂清洁法
La limpieza con placebo es otro tipo de limpieza in situ. Para ciertos ungüentos o productos altamente
viscosos, puede ser factible utilizar un placebo como método de limpieza del equipo. Este enfoque requiere
el uso de un placebo que no tenga un impacto perjudicial en la calidad del siguiente producto fabricado en
el equipo. El principio de utilizar un lote de placebo para la limpieza es que la acción del placebo que pasa
por el equipo limpiaría el equipo de residuos de medicamentos o residuos de proceso del lote anterior. La
ventaja de este tipo de limpieza es que el placebo se procesa a través del equipo de la misma manera que
el producto fabricado. Por lo tanto, el material tocaría las mismas superficies y de la misma manera que el
siguiente lote de producto. Las desventajas de este método incluyen el costo de la limpieza y la dificultad
de demostrar la efectividad del proceso.
安慰剂清洁法是另⼀种在线清洁⽅法。对于⼀些黏性⾮常⾼的软膏或其他产品，可以采⽤安慰剂批 次作
为清洁设备的⼀种⽅法。这种⽅法需要选⽤⼀种不会对设备的下批产品质量造成不利影响的安 慰剂。这
种⽅法的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留或⼯艺残留物清除。 这种⽅法的好
处是安慰剂在样的接触⽅式接触相同的表⾯。这种⽅法缺点是成本⾼，⽽且难以该清洁⼯艺的有效性.

3.3.1.2 Limpieza fuera de lugar

离线清洁
Los equipos más pequeños y los equipos de proceso portátiles que son difíciles de limpiar una vez instalados a menudo se

desmontan y se transportan a un área de limpieza o lavado designada donde se realiza el procedimiento de limpieza, ya sea

manual o automatizado. Las actividades adicionales involucradas con el transporte de equipos hacia y desde la sala de lavado, la

identificación de componentes y la eliminación del potencial de contaminación cruzada durante la transferencia, el reensamblaje

y el almacenamiento antes de su uso hacen que la validación de estos procedimientos sea algo más compleja que los

procedimientos comparables in situ. actividad. Se debe tener cuidado con las rutas y medios de los equipos sucios que ingresan

al área de lavado y con las rutas y medios de los equipos limpios que salen del área de lavado, así como con el almacenamiento

del equipo limpio en el área de lavado. También se debe tener cuidado para asegurar el contacto y/o el flujo del agente de

limpieza a través de todas las partes del equipo, como lúmenes o mangueras. La necesidad de manipulación manual es una

parte integral de los procedimientos fuera de lugar y generalmente requiere más detalles en los procedimientos y una

capacitación adecuada. La manipulación manual hace que estas preocupaciones sean similares a las de la limpieza manual in

situ.

通常拆卸后转移到⼀个指定清洗间进⾏⾃动 或⼿动清洁。这种清洁⽅法还涉及以下操作：将设备运送往
返清洗间，设备组件的标识，并确保在 运送过程中不会造成交叉污染，重新组装设备，使⽤前储存。因
为离线清洁涉及这些操作，使得离 线清洁验证⽐在线清洁更为复杂。需要特别注意未清洁设备进⼊清洗
间的路径和⽅法、已清洁设备 离开清洗间的路径和⽅法以及已清洗设备的储存。同时亦要确保清洁剂能
充分接触/冲洗到设备的所 有部位，例如内腔和软管。⼿⼯操作是离线清洁中不可或缺的⼀环，⼀般需
要在⽂件中进⾏详细描 述，并进⾏适当培训。这种⼿⼯操作的注意事项与在线清洁中⼿⼯操作的注意事
项类似.

3.3.1.2.1 Sistemas de limpieza fuera de lugar

离线清洗系统

Los equipos de limpieza fuera de lugar (COP) incluyen elementos como tanques de lavado utilizados para limpiar piezas pequeñas o

piezas extraídas de equipos grandes. Los ejemplos incluyen un baño de recirculación utilizado para limpiar piezas pequeñas,

componentes de bombas, juntas y otras piezas extraídas de equipos más grandes. Los sistemas COP también pueden incluir gabinetes

tipo lavavajillas donde se pueden colocar pequeños recipientes de fabricación, tambores, carcasas de filtros o tolvas.

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cargado dentro del gabinete y limpiado. La colocación de las piezas, el desmontaje del equipo y los patrones de carga
son fundamentales para el éxito de la limpieza cuando se utilizan sistemas COP. El uso de estos sistemas reduce
significativamente las diferencias entre la limpieza CIP y la limpieza COP, aunque siguen presentes problemas
relacionados con el desmontaje y transporte de los equipos hasta la lavadora de piezas.
离线清洁(POLICÍA)设清洗细⼩部件、泵组件、垫圈、其他拆卸⾃⼤型设备的部件.POLICÍA系统亦包括
类似洗碗机的清洗 柜，可以将⼩容器、桶、过滤器外壳、料⽃等组件放到柜中清洗。在使⽤POLICÍA系
统时，部件的摆放 位置、设备的拆卸、装载⽅式会直接影响清洗的效果。即使使⽤POLICÍA系统仍需要
拆卸设备和运送设 备，但已能⼤⼤减低PIC和POLICÍA清洁的差异。

3.3.2 Sistemas automatizados versus

manuales ⾃动 / ⼿动系统

A continuación se presentan tres definiciones amplias de procesos de limpieza, aunque debe reconocerse que
representan puntos de un continuo. Las distinciones entre estos procesos son importantes para el
establecimiento de un proceso de limpieza apropiado.
对清洁⼯艺有以下3种⼴泛定义，虽然这3种清洁⽅式其实代表⼀个连续体中的不同点（译按:意指 这3种
⽅式并不是完全独⽴分开的） 。这些清洁⽅式的差异对于建⽴适当清洁⼯艺是很重要的.

3.3.2.1 Procesos manuales

⼿动清洁
La limpieza manual generalmente se define como la limpieza directa del equipo por parte de un operador capacitado
que utiliza una variedad de herramientas manuales y agentes de limpieza. Aunque algunos parámetros del proceso
pueden ser monitoreados por medidores, la regulación y control de estos parámetros es responsabilidad del personal
de limpieza.
虽然有些清洁参数是可以⽤仪表测量 的，但对这些参数的实际控制还是由操作员负责。

Los parámetros de limpieza importantes para la limpieza manual pueden

incluir: 重要的⼿动清洁参数包括:

• Volumen de agentes de limpieza

清洁剂的体积

• Volumen de agua de

enjuague 淋洗⽔体积

• Temperatura de las soluciones de lavado y

enjuague. 清洗和淋洗溶液的温度

• Secuencia y duración (tiempo de contacto) de los pasos de remojo, lavado y

enjuague. 浸泡、清洗、淋洗的次序和时间（接触时间）
• Acción de fregado
擦洗动作
• Presión de las soluciones

⽔压

• Concentración de
detergente 洗涤剂的浓度

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Es importante especificar por escrito la extensión del desmontaje del equipo para garantizar la reproducibilidad del proceso de

limpieza. La consistencia de la limpieza manual a lo largo del tiempo se logra mediante la capacitación del operador, una

supervisión adecuada y un procedimiento de limpieza bien definido y documentado.

充分的监控、清晰的书⾯清洁程序有助于确保⼿动清洁的⼀致性.

3.3.2.2 Procesos semiautomáticos

半⾃动清洁
A diferencia de la limpieza manual, la limpieza semiautomática incluye varios niveles de control automático. En un extremo, esto podría

consistir en simplemente retirar manualmente las juntas/accesorios para la limpieza manual antes del CIP automatizado de un tanque, o

el desmontaje de una bomba o carcasa de filtro. antes de la limpieza en un sistema COP automatizado. En el otro extremo, el operador

puede utilizar un dispositivo de pulverización de alta presión para limpiar una superficie o simplemente abrir y cerrar válvulas que

suministran bolas de pulverización dentro de un recipiente. Este tipo de limpieza es intermedia entre la limpieza totalmente

automatizada y la limpieza totalmente manual.

Descripción⼦ 进⾏PIC⾃动清洗前，进⾏⼀些简单的垫圈/配件拆除，进⾏⼿动清洁；或是放⼊⾃动
POLICÍA系统进 ⾏清洁前，将泵或过滤器外壳拆下。再以另⼀个极端例⼦来说，操作员在使⽤⾼压喷淋
装置对⼀表 ⾯进⾏清洁或仅仅是开关容器内喷淋球供⽔阀⻔.半⾃动清洁就是全⾃动和全⼿动中间的⼀
种清洁 ⽅式.

3.3.2.3 Procesos automatizados

⾃动清洁
La limpieza automatizada normalmente no implica intervención personal (excepto quizás para seleccionar un ciclo y el inicio/

detención de la operación). El sistema suele ser programable para los distintos ciclos de limpieza. El uso de la automatización

proporciona un control y monitoreo consistente y sólido de los ciclos y parámetros automatizados (como el tiempo, el caudal o

la presión, la concentración del agente de limpieza y la temperatura).

⾃动清洁通常不涉及⼈员介⼊（除了选择清洁程序/开始或结束运⾏时） 。清洗系统通常可对不同清
洗⾏程进⾏编程。采⽤⾃动清洁⽅式可对⾃动清洗⾏程和参数（如时间、流速、压⼒、清洁剂浓度、 温
度）进⾏⼀致、稳健地监控.

Los parámetros de limpieza importantes para la limpieza automatizada pueden incluir el volumen de
agentes de limpieza, el volumen de agua de enjuague, los caudales y la temperatura de las soluciones de
lavado y enjuague, la duración de los ciclos de lavado y enjuague, la presión de la solución, los rangos de
operación y la concentración de detergente. Es posible que aún sea necesario desmontar el equipo para
permitir una limpieza completa o para permitir la limpieza por separado de las piezas delicadas. 速和温度、
清洗和淋洗的时间、溶液压⼒、操作范围、清洁剂浓度。⾃动清洗可能仍需要进⾏部件拆卸,以达 到完全清洗的⽬的,
或将专⽤部件分开清洗.

En un sistema de limpieza automatizado, la limpieza se puede controlar mediante lógica de relé, una computadora o un
controlador lógico programable (PLC). El sistema de control es una parte integral y crítica del proceso general de
limpieza. El sistema de control regula los ciclos de limpieza, la adición de agentes de limpieza, la temperatura, el tiempo
y otros parámetros de limpieza críticos.
(SOCIEDAD ANÓNIMA)来控制。这些 控制系统是整个清洁⼯艺中的关键部份。它们控制了清洗⾏程、
清洁剂的加⼊、温度、时间和其他

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关键的清洁参数。

También puede haber una interfaz de control o una terminal de interfaz de operador (OIT) para iniciar el proceso,
detener el proceso, monitorear varias etapas del proceso y cambiar la secuencia del proceso. Dada la creciente
complejidad de las interfaces de computadora y PLC más nuevas, la capacitación y la validación son cuestiones
importantes que afectan la capacidad del sistema para proporcionar una limpieza constante. La validación de los
sistemas de control es fundamental para el éxito de los procesos de limpieza automatizados.
可通过控制界⾯、操作者终端界⾯(ITO)来启动/结束程序、监视不同清洁阶段、改变程序次序。基 于现
在的SOCIEDAD ANÓNIMA控制系统的验证 是⾃动清洁程序成功的关键.

3.3.3 Evaluación y categorización del suelo

污物评价与分类
3.3.3.1 Categorías de suelo

污物分类

Existe una gran variedad de sustancias que entran en contacto con las superficies de los equipos de proceso durante la

fabricación de productos farmacéuticos. Incluyen productos manufacturados, productos de degradación, auxiliares de proceso,

solventes y agentes de limpieza. Los procesos de limpieza y la validación de la limpieza deben diseñarse y probarse para abordar

esta amplia variedad de posibles suciedades del proceso. Estas tareas pueden simplificarse creando categorías de suelos y

seleccionando suelos representativos para realizar pruebas y seguimiento durante el desarrollo y validación de los procesos de

limpieza.

"设计清洁过程和进⾏清洁验证时需要考虑这些不同的潜在污物。在清洁⼯艺开发和简化⼯作.

La selección final de un suelo representativo dentro de una corriente de proceso debe basarse en la similitud de las
propiedades fisicoquímicas de los suelos. En muchas circunstancias, se pueden combinar categorías y reducir aún más
el número de suelos representativos utilizados para actividades de desarrollo.
在⽣产线中选择具代表性的污物需要基于污物的理化性质类似性。多数情况下，可将分组合并，进 ⼀步
降低⼯艺开发使⽤的代表性污物数量.

3.3.3.2 Remoción del suelo

污物的去除
La suciedad podrá eliminarse por medios físicos y/o químicos. La eliminación física se puede lograr poniendo
energía en el proceso de limpieza mediante el uso de rociadores a alta presión, flujo de alta velocidad, fregado
manual o aspiración para eliminar la suciedad del equipo. La eliminación física puede depender de la solubilidad,
la cantidad de suciedad y su grado de adhesión a la superficie del equipo.
残留物可由物理和/或化学⽅法移除。物理⽅法可采⽤⾼压喷淋，⾼流速的⽔流、⼿动擦洗、真空吸 尘
等将污物从设备上去除。使⽤物理⽅法时需考虑污物的溶解性、数量、及其在设备表⾯的粘附程 度.

Los mecanismos de limpieza química incluyen solubilidad, emulsificación, humectación, quelación, dispersión, hidrólisis
y oxidación. Los agentes de limpieza generalmente se eligen por su capacidad para eliminar la suciedad del proceso
mediante uno o más de estos mecanismos. En algunos casos, se pueden utilizar varios pasos de limpieza para tomar

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ventaja de diferentes mecanismos de limpieza química. Por ejemplo, un detergente alcalino para la solubilización y
emulsificación puede ir seguido de una solución de hipoclorito de sodio para la oxidación de suciedades proteicas.
Siempre se debe tener en cuenta que cuanto más agresivas sean las soluciones de limpieza (por ejemplo, soluciones con
altas concentraciones de hipoclorito de sodio), más corrosión puede ocurrir. La elección correcta de los materiales para
la limpieza es parte de la fase de desarrollo.
化学清洗机制包括溶解、乳化、湿润、螯合、分散、⽔解、氧化作⽤。可根据清洁剂去除⼯艺污物 能⼒
选择清洁剂，清洁剂可通过⼀种或多种清洗机制发挥作⽤。在某些情况下，为了利⽤不同的化 学清洗机
制，可使⽤多种清洗步骤。例如，在使⽤碱性溶液来进⾏溶解和乳化后，可使⽤次氯酸钠 溶液来氧化蛋
⽩质污物。可。必须记住，使⽤便应该选择正确的清洁剂.

Los factores que afectan la “capacidad de limpieza” también incluyen la geometría de la superficie, el tipo de superficie, el tipo de suelo y

el nivel del suelo. La facilidad con la que se libera la suciedad de la superficie del equipo mediante uno de los mecanismos descritos

anteriormente determina su facilidad de limpieza. La respuesta del suelo a un mecanismo de limpieza particular puede influir en la

elección del agente de limpieza y las condiciones de limpieza. La unión a superficies puede realizarse mediante una combinación de

fuerzas de van der Waals, efectos electrostáticos y otras fuerzas. El tiempo que la tierra permanece en el equipo también puede influir en

la dificultad de la remoción de la tierra. La tierra fresca generalmente es más fácil de eliminar que la tierra que se ha dejado secar en la

superficie. Se debe considerar el tiempo entre la suciedad y la limpieza al diseñar los estudios de limpieza para simular el tiempo de

retención de la suciedad, si corresponde. En algunos casos, la dificultad de la limpieza no cambia con el aumento del tiempo de retención

de la suciedad. Si este es el caso ycualquierEl tiempo de espera sucio se puede utilizar en un protocolo, debe estar claramente justificado

y documentado.

可清洁性亦会受以下因素影响：设备表⾯⼏何结构、污物类型和污染程度。当使⽤以上其中⼀种清 洁机
制清洗残留物时，将残留物带离设备表⾯的难易度，决定了该污物的可清洁性。选择清洁剂和 清洁条件
时，应考虑污物对特定清洁机制的反应。表⾯的污物可以通过范德华引⼒、静电作⽤、或 其他⼒组合⽽
成。污物附着在新鲜的污物通常会⽐⼲了 的污物更易清洗。在设计清洁程序模拟“⽣产后保持时
间”时，必须考虑将设备弄脏⾄清洁设备的 间隔时间，在某些情况下，间隔时间的增加对清洗的难易度
没有影响，如果情况的确如此，⽅案中 可采⽤任何“⽣产后保持时间”，但必须有书⾯理由。

Cantidades elevadas de suciedad pueden complicar la eliminación al saturar el solvente de limpieza o agotar los tensioactivos u

otros componentes del limpiador (como oxidantes o emulsionantes). Esto puede afectar los volúmenes mínimos de solución de

limpieza y debe considerarse en el diseño del ciclo de limpieza cuando se anticipan grandes cantidades de suciedad.

或者耗尽表⾯活性剂或清洁剂的其他 组分（如氧化剂或乳化剂）。这可能影响最低清洁溶液体积，因此
当预料有⼤量污物时，在开发清 洁程序时便应予以考虑。

3.3.4 Consideraciones sobre el

equipo 设备相关考虑
El uso del equipo durante la producción es otro aspecto importante a considerar al diseñar un proceso de limpieza. Es
importante comprender el papel que desempeña el equipo en el tren de producción. Las características de diseño del
equipo, establecidas durante el desarrollo del producto, a menudo están determinadas por la funcionalidad del equipo y
los requisitos del proceso. Con el énfasis actual en la validación de la limpieza, tiene sentido que la “capacidad de
limpieza” sea un criterio importante en el diseño de equipos. Los equipos deben tener libre drenaje y

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tienen partes intrincadas o complejas limitadas. Se recomiendan diseños sanitarios que utilicen principios tales como
superficies con acabado adecuado, ausencia de grietas, ausencia de patas muertas y materiales de construcción
adecuados.
在开发清洁程序时亦应考虑⽣产过程中设备的⽤法。了解设备在⽣产线中的作⽤是很重要的.在开 发产
品时建⽴的设备设计特性，通常取决于它的功能和⼯艺要求。鉴于⽬前设备应为⾃排⽔式、尽量减少复
杂 部件。建议采⽤卫⽣设计原则，例如应有适当的表⾯加⼯、⽆裂缝、死⻆，具有合适的材质.

El equipo de limpieza debe diseñarse para garantizar una cobertura adecuada de todas las superficies del equipo de proceso que se van a

limpiar y para no contribuir a una posible contaminación. En sistemas de tanques y tuberías cerradas, el volumen de solución de limpieza

disponible debe ser suficiente para limpiar todas las superficies interiores de la tubería. Para aparatos rociadores con bola o boquilla,

todas las superficies del equipo deben estar disponibles para el contacto con el rociador. La preocupación aquí es que las áreas puedan

quedar "ensombrecidas" por la presencia de tubos de inmersión y deflectores, aspas y ejes del mezclador. Los patrones de pulverización

pueden diseñarse originalmente mediante simulación por computadora, pero deben confirmarse mediante una prueba de cobertura de

pulverización, como una que utilice una solución diluida de riboflavina.

在⽔槽使⽤喷淋装置时，应确保设备表⾯与 喷洒液接触。应关注有些位置可能会被导管、混合挡板、搅
拌桨叶、搅拌轴。可通过计算机模拟进 ⾏喷淋模型的设计，但应使⽤稀释的核⻩素溶液进⾏喷淋覆盖测
试.

3.3.4.1 Equipos de fabricación dedicados – no dedicados 专

⽤ / ⾮专⽤⽣产设备
El equipo dedicado se utiliza únicamente para la producción de un solo producto o, en algunos casos, de una sola línea de

productos (por ejemplo, que contenga el mismo ingrediente activo). Se reducen notablemente las preocupaciones sobre la

contaminación cruzada con otros productos. Sin embargo, se debe prestar atención a los residuos de agentes de limpieza,

degradantes, carga biológica y endotoxinas.

专⽤设备仅⽤于⽣产⼀个产品,或单⼀产品线（即拥有相同API"降解物、微⽣物负载、内毒素.

Cuando se utiliza el mismo equipo para diferentes formulaciones de productos (es decir, equipos no
dedicados), la prevención del arrastre de ingredientes activos entre productos se convierte en un foco
importante del proceso de limpieza. Para equipos no dedicados, una consideración de diseño es si se
desarrollará un proceso de limpieza único para cada producto fabricado, o si se diseñará un proceso de
limpieza para abordar todos (o un grupo) de productos fabricados.
当⼀个设备⽤于⽣产不同处⽅的产品（即⾮专⽤设备),清洁⼯艺的重点是避免API在产品间转移.程序，
还是对所有 产品（或⼀组类别的产品）使⽤⼀种清洁程序.

Ciertos productos (como los betalactámicos) pueden requerir áreas de producción segregadas. Se debe realizar
un análisis basado en el riesgo de otros productos que puedan ser altamente peligrosos (por ejemplo,
ingredientes activos mutagénicos) para determinar si se deben utilizar instalaciones específicas. Para otros
productos, la dedicación del equipo puede hacerse no en función del riesgo para el paciente, sino más bien como
una decisión comercial práctica. 有些产品（例如 β-内酰胺类药物）可能需要独⽴⽣产区域。对其他可能⾼危险性的产
品（例如致突 变的活性成分），应进⾏⻛险分析来决定是否需要独⽴的⼚房。对于有些产品，设备的专⽤不⼀定

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基于患者⻛险,⽽是基于业务考虑.

3.3.4.2 Contacto sin producto: superficies de contacto con el

producto ⾮产品接触部位 / 产品接触部位
La validación de la limpieza se ha centrado en las superficies de contacto del producto. Sin embargo, las superficies de contacto indirecto

del producto (“superficies que no están en contacto con el producto y muy próximas al producto abierto) pueden incluirse en un

programa de validación de limpieza. Un ejemplo de una superficie de contacto indirecto con un producto para la cual se realiza

comúnmente una validación de limpieza es un estante de liofilizador utilizado en la liofilización de viales. Las superficies que no están en

contacto con el producto, como pisos y paredes, generalmente tienen procesos de limpieza, pero esos procesos de limpieza son de

menor riesgo, se controlan de acuerdo con las BPF y están fuera del alcance de un programa de validación de limpieza. Sin embargo, la

limpieza de pisos y paredes puede abordarse como parte de un programa general de contaminación cruzada, particularmente para

ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos.

清洁验证集中于产品直接接触的部位。但是，清洁验证计划中也可以包括⾮产品接触部位（邻近产 品暴
露的⾮产品接触表⾯）。其中⼀个⾮产品接触的例⼦是清洁验证通常包括⽤于冻⼲机搁板。其 他⾮产品
接触部位包括地⾯和墙⾝，它们也有清洁程序，但⼀般⻛险较低，⽽且按照BPM要求进 ⾏控制，亦不
在清洁验证计划的范围内。但是，地⾯和墙⾝的清洁可以作为整个交叉污染控制计划 的⼀部分,尤其是
对于⼀些⾼危险性活性成分来说.

3.3.4.3 Sitios de bajo riesgo – Sitios de alto

riesgo 低⻛险-⾼⻛险区域

El riesgo es una función de la identificación del peligro, la capacidad de detectar ese peligro y la exposición
potencial del peligro sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente. Son lugares de alto riesgo
aquellos lugares donde existe el peligro de que un residuo afecte a una sola dosis con un alto nivel de
contaminación. Ejemplos de tales sitios son una aguja de llenado y un punzón para comprimidos. Los sitios
difíciles de limpiar también son sitios de alto riesgo. Esos sitios difíciles de limpiar pueden incluir puertos,
drenajes, deflectores y la parte inferior de las paletas agitadoras. Estos sitios de alto riesgo pueden requerir
un énfasis especial en el desmontaje, la limpieza y/o la inspección. Otros sitios que son más fáciles de
limpiar y transfieren uniformemente los residuos al siguiente producto generalmente se consideran de
menor riesgo. 有些位置 可能会使单剂量药物受到残留严重污染的，例如灌装针头和压⽚机冲头，都属于⾼⻛险区
域。⼀些 难清洗的位置的⻛险也较⾼，例如接⼝、排⽔⼝、挡板、搅拌叶的底部等。这些⾼⻛险位置可能需 要特别
拆卸和清洗，和或重点检查.对于其他较易清洗，并将残留物均匀地带到下批产品的位置， ⼀般认为其⻛险较低.

La distinción entre equipo “mayor” y “menor” no es definitiva. Las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP)(6)hacen
mención del equipo “mayor”, pero no dicen nada sobre el tema del equipo “menor”, excepto con respecto a los
artículos descritos como utensilios. Las designaciones de mayor y menor generalmente no reflejan el desafío de la
limpieza, ni definen si las superficies del equipo tienen un riesgo menor o mayor para los procesos de limpieza. Tanto
los equipos mayores como los menores que entran en contacto con el producto requieren verificación o validación de
limpieza para equipos multiproducto.
“主要”和“次要”设备的区分不是决定性的.BPM(6）提及了“主要”设备，除了定义为器具 的设备，
BPM没有涉及到“次要”设备。主要和次要的称谓⼀般不反映清洁⽅⾯的挑战，也没有确 定清洁过程
中设备表⾯具有低⻛险还是⾼⻛险。对于多产品共⽤设备，与产品直接接触的主要和次 要设备均需进⾏
清洁效果确认或验证.

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3.3.4.4 Materiales de Construcción
材质
Los factores que afectan la "capacidad de limpieza" incluyen el tipo de superficie y el acabado de la superficie. Los tipos de superficies

más comunes que se encuentran son el acero inoxidable y el vidrio, pero los tipos de superficies pueden incluir otros metales y una

variedad de plásticos y elastómeros. El acabado superficial también afecta la eliminación de suciedad. Las superficies rugosas

proporcionan más área de contacto con el suelo y pueden contener grietas y hendiduras que dificultan la penetración del agente de

limpieza. Las superficies interiores de los equipos de proceso de acero inoxidable pueden modificarse para alisar y/o pulir superficies

rugosas. Los materiales de construcción del equipo deben considerarse cuidadosamente al diseñar un programa de validación de

limpieza.

最常⻅的表⾯为璃和不锈钢,但有些表⾯表⾯处理同样会影响污物的去除。粗糙的表⾯为污物提供了 更
⼤接触表⾯，同时亦可能有裂缝和裂纹，使得清洁剂难易渗⼊。⼯艺设备的不锈钢内部表⾯应调 整为光
滑的和/或对粗糙表⾯进⾏抛光。在设计清洁验证计划时应仔细考虑到设备材质.

Los materiales porosos pueden requerir procesos de limpieza especiales. Artículos como bolsas filtrantes y membranas filtrantes suelen

estar dedicados a un producto determinado.

多孔性物质可能需要特别的清洁程序。如过滤器待和膜过滤器等物品通常为⼀特定产品专⽤.

3.3.5 Consideraciones operativas

操作相关考虑
Cuestiones operativas como el uso de campañas, la utilización de equipos y la complejidad del equipo
impactan el diseño del programa de validación de limpieza.
阶段性⽣产、设备的使⽤和设备的复杂程度等操作问题将影响清洁验证计划的设计.

Una campaña es una serie de lotes del mismo producto fabricados uno tras otro. Se debe considerar la necesidad
de limpieza y el alcance de la limpieza entre lotes en una campaña. Dependiendo del producto, es posible que no
haya limpieza entre lotes o que se realice algún nivel de limpieza entre lotes. Si la limpieza entre lotes es
simplemente pasar la aspiradora (para productos sólidos) o un enjuague con solvente o agua (para productos
líquidos), dicha limpieza a veces se denomina limpieza “menor”. “limpieza “en proceso”. Estos pasos de limpieza
menores o durante el proceso no requieren una validación por separado. Sin embargo, se debe considerar el
efecto de dichos pasos de limpieza menores o durante el proceso sobre la eficiencia del proceso de limpieza
“completo” realizado al final de una campaña de cambio. a un nuevo producto o campaña.

阶段性⽣产是指连续地⽣产多批同⼀产品。应考虑批间是否需要清洁，以及清洁的程度。根据产品 要
求,批间可能不需要清洁,或是只需要⼀定程度的清洁。如果批间的清洁是简单地⽤吸尘机（对 于固体产
品）或⽤溶剂/⽔来冲洗（对于液体制剂），这种清洁⼀般称为“⼩清洁”或“中间过程清 洁”。这种
清洁程序是不需要单独验证的。可是，要考虑这种“⼩清洁”或“中间过程清洁”是否 会影响其后“⼤
清洁”（在阶段性⽣产结束进⾏的清洁,⽤于切换⽣产另⼀产品或连续⽣产另⼀产 品）的效果.

Si solo se desea validar el proceso de limpieza al final de la campaña, también se debe considerar el número de
lotes y/o el tiempo total transcurrido de una campaña. Por ejemplo, el tiempo transcurrido puede ser crítico si el
ingrediente activo que queda en las superficies del equipo se degrada con el tiempo debido a la exposición al
calor o la luz. Además, la producción repetitiva de un solo producto sin limpieza validada entre

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Los lotes también podrían dar lugar a la penetración de materiales en un lugar donde la producción de un solo lote podría no

presentar un problema.

如果只对“⼤清洁”进⾏验证,还应考虑可连续⽣产的批数∕可连续⽣产的时间。例如，有些残留效成份
可能会因为遇热和光照⽽随着时间降解，这时制定可连续⽣产的时间便变得 很关键。再者，重复地⽣产
同⼀种产品，⽽没有使⽤经验证的⽅法进⾏批间清洁，可能会使物料渗 ⼊某些部位，⽽这对于仅⽣产⼀
批产品则不是问题。

3.3.6 Selección del agente de

limpieza 清洁剂的选择

La selección del agente de limpieza debe basarse en un fundamento científico. Los agentes de limpieza deben seleccionarse por

su idoneidad para eliminar los residuos del producto; su compatibilidad con los equipos; su facilidad para eliminar el agente de

limpieza; y baja toxicidad. Los disolventes, los detergentes formulados y los productos químicos básicos deberían ser aceptables

para el proceso y para su uso con productos farmacéuticos. Como agente de limpieza se puede utilizar agua sola o disolvente

orgánico solo, particularmente para suciedades fácilmente solubles.

清洁剂应根据科学原理来选择。选择时应根据它们去除产品残留的能⼒、与设备的兼容性、清洁剂 本⾝
是否容易移除、低毒性。溶剂、配⽅洗涤剂和⽇⽤化学品应可⽤于清洁⼯艺和药品。⽔或有机 溶剂可以
单独作为清洁剂，尤其对易溶解的污物。

Al momento de diseñar el proceso de limpieza, es importante revisar y documentar la información sobre los
agentes de limpieza que se utilizarán. Los agentes de limpieza establecidos deben compararse con las hojas de
especificaciones y descripciones actuales del proveedor, incluidas las hojas de datos de seguridad del material.
Esos documentos deben estar disponibles como requisito mínimo para el uso de esos agentes de limpieza antes
de evaluar el proceso de limpieza. Al seleccionar un nuevo agente de limpieza o utilizar un agente de limpieza
establecido para un nuevo proceso, es importante conocer todos los ingredientes, así como el porcentaje que
comprende cada componente, que se encuentran en el agente de limpieza. Esto permite establecer la consistencia
de la formulación del agente de limpieza a lo largo del tiempo, así como seleccionar un posible componente
marcador para el análisis de residuos de agente de limpieza. 在设计清洁⼯艺时，应重点审核并记录所有使⽤到的清洁
剂的相关信息。对于已确定使⽤的清洁剂， 应对照供货商所提供产品规格书和使⽤说明，包括物料安全数据表，进⾏检
查。在评估清洁⼯艺之 前，⾄少应获得这些清洁剂的相关⽂件。当使⽤新的清洁剂或将清洁剂⽤于新的⼯艺时，必须了解
清洁剂中所有成份，包括每个成份的含量百分⽐。这使得清洁剂的配⽅可以保持⼀致性，同时有利 于在进⾏清洁剂残留检
测时选取指标组分。

Los agentes de limpieza y sus proveedores deben estar calificados de la misma manera que lo están las materias primas y los

proveedores de materias primas. Se debe exigir al proveedor del agente de limpieza el control de los cambios en la formulación

del agente de limpieza, así como la notificación de cambios significativos.

清洁剂和清洁剂供货商应经过确认，正如对原材料和原材料供货商进⾏确认⼀样。清洁剂供应商应 有变
更控制系统管理清洁剂处⽅变更，并应将重⼤变更告知⽤⼾。

Durante el desarrollo del ciclo de limpieza se deben estudiar las cantidades de agentes limpiadores, su concentración y
su modo de adición. Los métodos de almacenamiento, fecha de vencimiento, control de inventario y control de cambios
de los agentes de limpieza ayudarán a establecer y mantener un proceso reproducible.
在开发清洗程序时，应研究清洁剂的⽤量、浓度、加⼊的⽅式。清洁剂储存的⽅式、有效期、存量 控制
和变更控制，均有助于建⽴并维持⼀个可重现的⼯艺.

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El agua utilizada para preparar los agentes de limpieza y para el enjuague del equipo debe ser de calidad adecuada.(7).
Generalmente, el agua utilizada para el enjuague final debe ser del mismo grado que la utilizada para el producto
fabricado; por ejemplo, los productos parenterales deben utilizar WFI y los productos orales deben emplear agua
purificada. ⽤于制备清洁剂和淋洗设备的⽔应符合适当标准（7）。⼀般来说，最终淋洗⽔应与⼯艺⽤⽔级别⼀ 致，例如注射剂
要使⽤注射⽤⽔(WFI)，⼝服制剂则使⽤纯化⽔。

3.3.7 Consideraciones del

producto 产品相关考虑
Se deben tener en cuenta los atributos químicos y físicos del producto al establecer un
programa de desarrollo del ciclo para un producto específico. Características como la
solubilidad, concentración, propiedades físicas de los ingredientes activos y excipientes, posibles
productos de degradación y el efecto del agente de limpieza son factores importantes para
establecer que el método de limpieza es apropiado. La interacción del producto con todas las
superficies con las que se aplicará. entrar en contacto es fundamental. ⼀些特性例如活性成分和辅
料的溶解 度、浓度、物理性质，可能出现的降解物、清洁剂效果都是建⽴合适清洁⽅法的重要因素。产
品与 其接触表⾯之间的相互作⽤也是很关键的。

3.3.7.1 Consideraciones de riesgo del

producto 产品⻛险的考虑

La limpieza del equipo está estrechamente relacionada con el tipo de materiales que se eliminan de la superficie.
Se debe considerar la formulación del producto (incluidos los ingredientes activos, los excipientes y los
coadyuvantes de formulación), incluida la naturaleza del producto en los diversos pasos intermedios de
fabricación. 设备的清洁与从表⾯待去除的物料类型是紧密相关。产品配⽅（包括原料药、辅料、配⽅助剂）、不同阶段
中间产品的性质,都应予以考虑.

Debido a que los límites para los ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos (por ejemplo, aquellos con

propiedades alergénicas, citotóxicas y mutagénicas graves) son generalmente más estrictos, es posible que sea necesario

diseñar procesos de limpieza más sólidos. Estos ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos pueden fabricarse en

equipos no dedicados siempre que se realice un análisis de riesgo adecuado y una validación de limpieza. Algunas empresas

pueden optar por utilizar instalaciones y/o equipos exclusivos para ingredientes activos de fármacos tan peligrosos, aunque eso

no sea un requisito reglamentario. Otro enfoque para dichos ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos es incluir

en el proceso de limpieza una etapa de desactivación o degradación de modo que los residuos del ingrediente activo no tengan

aquellas propiedades que hacen que el ingrediente activo sea altamente peligroso. Además, se debe considerar cualquier

peligro inusual de los productos de degradación (ya sean productos de degradación no intencionados o previstos).

对于⾼危险性活性成分（例如⾼致敏感、细胞毒素、致突变性的药物），残留的限度更严格，因此需要
设计⼀个可靠的清洁程序。如果经过适当⻛险分析和清洁验证，这些⾼危险性药品可以在⾮专 ⽤的设备
上⽣产。有些药⼚会直接使⽤专⽤⼚房和/或设备⽣产这些⾼危险性产品，纵使法规没有如 此要求。对于
这种⾼危险性药品，另⼀种⽅法是"任何异常危害（不论是预期或⾮预期的降解产物）都 应该加以考虑.

La vía de administración de un producto puede afectar los límites aceptables de residuos y, por lo tanto, puede afectar la
naturaleza del proceso de limpieza. En general, los productos inyectables, las formulaciones intraoculares y

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Algunos inhalantes que proporcionan acceso directo a los sistemas de circulación sistémica de los pacientes son una preocupación

mucho mayor si se produce contaminación cruzada.

产品的给药途径也会影响残留的可接受限度、并因此影响清洁⼯艺的特性。⼀般来说，注射剂、眼⽤
剂、部分吸⼊剂这种会直接进⼊患者循环系统的药物，如果发⽣交叉污染将会更需要关注.

Otro factor de riesgo a considerar es la cantidad o extensión de la información disponible sobre el producto a limpiar. Por

ejemplo, la cantidad de información disponible sobre un producto comercializado puede ser mucho más extensa que la

información sobre un nuevo ingrediente activo de un fármaco que se fabrica para ensayos clínicos en humanos. Además, en una

fabricación clínica tan temprana, se puede utilizar un método de verificación de limpieza. Con este enfoque, el proceso de

limpieza puede sobrediseñarse significativamente de modo que después del proceso de limpieza, los niveles de residuos estén

dentro de los límites de aceptación.

另⼀个需要考虑的⻛险因素是对待清洁产品信息的数量和程度,举例来说,⼀个已在市场䔀售的 产品,应该
会⽐仍然处于临床试验阶段的产品,有更多相关信息。对于⼀些早期Descripción清洁后的残留⽔平远 低
于可接受限度.

3.4 Experimentos de laboratorio de desarrollo de limpieza

清洁开发实验
Las pruebas de laboratorio a menudo incluyen la detección de una combinación de suelos y superficies de proceso relevantes. Los experimentos de

detección están diseñados para probar la capacidad de eliminación de suciedad utilizando suelos representativos y muestras de materiales de

superficie relevantes. Las condiciones de limpieza se pueden seleccionar basándose en la combinación suelo-superficie encontrada en el equipo de

producción.

实验室测试通常包括对污物和相关⼯艺表⾯组合进⾏筛选,采⽤代表性污物和相关表⾯的材质试样 测试
残留的可清洁程度。清洁条件可根据实际⽣产中的污物-表⾯组合选定。

La evaluación de laboratorio de la interacción entre el producto y las superficies se puede realizar utilizando cupones de prueba

hechos de la superficie de interés en condiciones de limpieza simuladas. Según los detalles del proceso, se deben seleccionar

materiales de construcción apropiados con las características de acabado superficial adecuadas para su uso en experimentos de

limpieza a escala de laboratorio. Para minimizar el número de experimentos, tal vez sea suficiente incluir sólo aquellas

superficies que se espera que sean más difíciles de limpiar (según conocimientos previos y herramientas de evaluación de

riesgos). Los cupones de acero inoxidable son la opción más común, ya que a menudo representan la mayoría de las superficies

de los equipos en una instalación de producción. Para las evaluaciones de laboratorio se pueden preferir cupones de acero

inoxidable no electropulidos con un acabado superficial representativo o peor en comparación con las superficies de los

equipos.

采⽤相关表⾯材质试样模拟实际清洗状况，可以评估产品与表⾯间的相互作⽤。根据⼯艺具体情况， 应
选择经适当表⾯处理的材料进⾏实验室规模的清洁试验。为了减低需要进⾏实验的次数，根据经验知识
和⻛险评估⼯具来预测）。不锈钢试样是最常⻅ 的选择，因为它已经可以代表⼤部份⽣产设备的表⾯。
在实验中⾏实验室评估,试样表⾯应具有代表性或表⾯处理⽐实际设备差。

3.4.1 Selección del suelo

污物选择
Se debe tener cuidado en la elección de los suelos y las condiciones del suelo utilizados para la selección de agentes de limpieza durante

la evaluación de laboratorio. Los suelos deben ser representativos de los suelos del equipo en el proceso de fabricación.

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planta, incluida la naturaleza química y física (secada, horneada) de los suelos. 使⽤的污物应能代
表⽣产中设备上 的污物，包括污物的化学和物理（例如：⼲燥的∕经烤⼲）性质。

Las soluciones o suspensiones de suciedades seleccionadas para experimentación generalmente se recubren sobre cupones

que representan las superficies de contacto del proceso y se secan para simular la condición de la suciedad en el equipo de

proceso antes de probar su eliminación con agentes de limpieza. El número de suelos representativos variará según la

experiencia y la historia de una organización, así como el conocimiento sobre el contenido y la facilidad de limpieza de los

distintos pasos del proceso.

在测试清洁剂清洁能⼒之前,⽤于试验的污物溶液或混悬剂⼀般应覆盖在材质试样表⾯,并⼲燥以 模拟⼯
艺设备上污物状况。代表性污物的数量应根据⼚家的经验、对其成份的了解、不同⼯艺步骤 的可清洁性
来决定.

La preparación de cupones normalmente implica el uso de un procedimiento de limpieza para garantizar

que todos los cupones se limpien uniformemente al inicio del experimento. Esto también ayuda a garantizar
que cualquier material extraño depositado en la superficie del cupón durante el proceso de fabricación se
elimine para minimizar la interferencia con la suciedad del proceso o el agente de limpieza. Luego, los
cupones se secan completamente antes de mancharlos con tierra. Es importante que las manchas de tierra
en cada muestra se mantengan constantes para minimizar la variabilidad experimental. Luego, los cupones
se secan durante un tiempo fijo para simular las superficies sucias del equipo en el momento de la limpieza,
antes de someterlos al proceso de limpieza a escala de laboratorio. Ese tiempo fijo es generalmente el
tiempo de retención de suciedad deseado, o un tiempo más largo. 材质试样准备通常包括在开始实验前采⽤清
洁程序对所有试样进⾏清洁,确保试样清洁程度⼀致.剂的⼲扰。涂布污物 前，应先把试样完全⼲燥。重要的是将污物
⼀致地涂布到每⼀试样上，以减低实验变动性。在进⾏ 实验室规模清洗⼯艺之前，应将试样⼲燥⼀定时间，以模拟
清洁时污物附着在设备表⾯的情况。⼀ 般来说，这个固定时间会跟⽣产后保持时间⼀样，或更⻓.

El propósito del experimento podría ser realizar una o más determinaciones relacionadas con la facilidad de limpieza, incluida la

comparación de los diversos materiales de construcción para un suelo determinado; diferentes flujos de proceso para una

superficie determinada; diferentes condiciones de limpieza (como concentración de agente limpiador y temperatura); diferentes

productos para el mismo paso de proceso y superficie; o una combinación de estos. El resultado de estos estudios se puede

analizar para crear el “espacio de diseño” para la limpieza. En cualquier caso, es importante que la realización del proceso dees

limpieza en el laboratorio represente, en la medida de lo posible, práctico,

el desempeño en la planta piloto o proceso a mayor escala. Los parámetros operativos importantes: como
temperatura, tiempo, modo de acción y concentración se controlan para imitar lo que se utiliza en la plantaen
deel
fabricación. Si es difícil simular las condiciones reales del proceso en el laboratorio, se deben emplear
condiciones que representen el peor de los casos. Los estudios de laboratorio también se pueden utilizar para
desafiar el proceso de limpieza modificando diferentes variables del proceso de limpieza para delinear mejor el
espacio de diseño.
试验的⽬的是为了测试污物的可清洁性，包括特定污物但材质不同；特定表⾯但⼯艺流程不同；不 同的
清洁条件（例如不同浓度的清洁剂和温度）；相同⼯序和表⾯，但产品不同；或以上因素的组 合，并⽐
较所得试验结果。这些研究的结果，经过分析后可以建⽴⼀个清洁的“设计空间”。任何 情况下，在试
验中的清洁效能，应尽可能地代表⼩试或更⼤规模⽣产的清洗情况。重要的运⾏参数, 如温度、时间、
动作、浓度应尽可能受控，以模拟实际⽣产情况。如果有些参数在实验室中难以模

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拟，便应采⽤最差条件。实验室研究亦可调整清洁参数来挑战清洁⼯艺，进⼀步确定“设计空间”.

La evaluación del desempeño para los estudios de espacio de diseño de limpieza puede utilizar los diversos métodos analíticos

enumerados enSección 7.0.

清洁设计空间的研究评估可采⽤7.0节中列出的不同的分析⽅法.

3.4.2 Selección de
parámetros 参数选择
Una variedad de parámetros pueden afectar el desempeño de un régimen de limpieza. Estos incluyen: naturaleza y
fuerza de las interacciones entre el producto y la superficie; naturaleza de la interacción entre el agente de limpieza yel
la
suciedad; tiempo (tiempo de retención de suciedad, tiempo de cada ciclo de limpieza); concentración de agente de y
limpieza; temperatura; acción limpiadora [propiedades del flujo (estancado, laminar, turbulento) y presión]; y
propiedades de la solución limpiadora (como fuerza iónica, pH, componentes, viscosidad y densidad). Todas ellas,
excepto la acción de limpieza, son independientes del equipo. Selección de parámetros para que

examinados en un estudio experimental deben realizarse caso por caso. El sea mayor el número de

Cuanto más parámetros se evalúen, mayor será el número de experimentos necesarios para comprender el impacto de
los parámetros y sus interacciones. Por otro lado, si no se eligen los parámetros críticos, las conclusiones resultantes en
términos de identificación de los parámetros operativos importantes y sus rangos probablemente sean erróneas, ya que
se podrían pasar por alto efectos importantes.
有很多参数可以影响清洁效果，包括：产品与设备表⾯间相互作⽤的性质和强度、污物与清洁剂间 相互
作⽤的性质、时间（⽣产后保持时间和完成每⼀清洁⾏程所需时间） 、清洁剂及其浓度、温度、
清洗动作［流动特性（静⽌、层流、湍流）和压⼒］、清洁溶液性质（如离⼦强度、pH、成份、黏
度、密度）。以上各种因素，除了清洗动作，均与设备⽆关。应根据具体情况选择参数进⾏实验研 究。
当需要评估的参数越多时，便应进⾏更多实验来测试这些参数的影响及其相互作⽤。另⼀⽅⾯， 如果没
有挑选出关键的参数，可能得到识别重要操作参数及其范围的错误结论,因为忽视了关键参 数的重要作
⽤.

El uso de una herramienta de análisis de riesgos, como el análisis modal de fallas y efectos (FMEA), puede ayudar a
priorizar los diversos parámetros operativos para un examen más detallado. Se pueden diseñar estudios de parámetros
únicos que varían un parámetro a la vez para identificar los parámetros que tienen un impacto significativo en el
rendimiento. Uno de estos estudios realizado a escala de laboratorio informó que la concentración y la temperatura de
la solución de limpieza eran los parámetros con efectos predominantes.(8).Como se analiza en la siguiente sección, los
estudios de un solo parámetro pueden ir seguidos del Diseño de Experimentos (DOE) para investigar las interacciones
entre estos parámetros. Alternativamente, si sólo es necesario examinar unos pocos parámetros, simplemente realizar
un DOE para medir tanto los efectos principales como las interacciones puede ser más eficiente en términos de recursos
y tiempo.
利⽤⼀些⻛险评估⼯具，例如失效模式与影响分析(AMEF)，有助选出需要优先进⾏进⼀步试验的参
数，每次只变动⼀个参数进⾏单⼀参数研究，有助找出对清洁效果有重⼤影响的参数。例如通过⼀ 个实
验室规模的清洁试验，发现清洁溶液的浓度和温度是起主导作⽤的参数(８）。正如以下章节 所述，在
单⼀参数研究之后，可以通过实验设计⽅式(GAMA)直接进⾏⼀个GAMA来同时测量主要参数的清洁效
果和相互作⽤可能 会更省时省资源.

3.4.2.1 Interacciones de parámetros

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参数间相互作⽤
El uso de experimentos estilo DOE ayuda a determinar el efecto de la variación de parámetros individuales sobre la capacidad de

limpieza, además de proporcionar una indicación de su interacción. Se pueden utilizar herramientas estadísticas que incluyen

análisis de regresión, gráficos de apalancamiento, análisis de superficie de respuesta y perfiles de interacción para estudiar los

efectos tanto principales como de interacción. Se pueden determinar las relaciones e interacciones entre parámetros, como la

temperatura de la solución limpiadora y la concentración del agente limpiador. Dichos análisis DOE se pueden utilizar para

construir un espacio de diseño de parámetros múltiples para el proceso de limpieza y para establecer los rangos de parámetros

operativos que proporcionan un rendimiento aceptable del proceso de limpieza.

使⽤GAMA实验有助找出不同参数对于可清洁性造成的影响,以及找出它们的相互作⽤。可以使⼀ 些统
计⼯具，例如回归分析、杠杆图、响应⾯分析和交互作⽤分布来研究主要影响和相互作⽤影响.GAMA来
建⽴⼀个 多参数的清洁设计空间，确定达到可接受清洁效果的操作参数范围。

3.4.3 Medidas para determinar la eficacia de la limpieza

清洁效果的测量
La eficacia de la limpieza puede determinarse mediante los métodos analíticos y de muestreo descritos en
Secciones6.0y7.0.Incluyen inspección visual y técnicas analíticas para medir cualquier residuo, como de producto
manufacturado, degradante, agente de limpieza, carga biológica y/o endotoxina. Dependiendo del propósito y la
fase de diseño/desarrollo, estas pueden ser mediciones en línea y/o fuera de línea de enjuague o frote las
muestras.
清洁效果可由取样及检测⽅法来确定（如章节6.0和7.0所述）。它们包括⽬视检查、分析技术来测 量产
品、分解物、清洁剂、⽣物负载和∕或内毒素。根据实验⽬的和设计开发所处阶段，可以通过 在线或离
线检测冲洗样或擦拭样来测量清洁效果.

Utilizando los conocimientos existentes y un enfoque basado en el riesgo, se pueden reducir o eliminar los experimentos de

limpieza, por ejemplo, para la transferencia de un proceso de fabricación de una instalación a otra.

依据现有知识和⻛险管理⽅法,可减少或取消清洁试验,如将⽣产⼯艺在⼯⼚之间转移时.

3.5 Ampliación del proceso de

limpieza 清洁⼯艺放⼤

Después de seleccionar los agentes de limpieza y los rangos de parámetros de limpieza (como temperatura,
tiempo de contacto, concentración del agente de limpieza e hidrodinámica del flujo) a partir de datos
históricos de la planta (si están disponibles) y el trabajo de desarrollo de laboratorio, el proceso de limpieza
se puede implementar para su uso en equipos de fabricación a mayor escala. La determinación de la
eliminación de residuos de suciedad y agentes de limpieza generalmente se realiza antes de los protocolos
formales de validación de limpieza. Se pueden realizar ajustes a los parámetros de limpieza durante el
proceso de ampliación según la experiencia de la planta y los estudios de desarrollo de laboratorio. 依据历史
数据（如果有）和实验室开发结果，确定清洁剂和清洁参数（如温度、接触时间、浓度、流体⼒学）后，可将清洁
⼯艺应⽤到更⼤规模的⽣产设备上。在制订正式Descripción以在清洁⼯艺放⼤时调整清 洁参数.

3.5.1 Configuración de controles de

proceso 设定过程控制

Es prudente y coherente con las buenas prácticas de fabricación (CGMP) actuales establecer controles

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rangos para los parámetros operativos y de rendimiento del proceso de limpieza. Según corresponda, los parámetros

operativos para los procesos de limpieza incluyen:

应建⽴清洁⼯艺参数的控制范围以严格、持续符合BPM要求。清洁⼯艺的操作参数如下：

• Tiempo de permanencia sucia del equipo (tiempo entre la finalización del uso y el inicio de la
limpieza) ⽣产后保持时间（完成⽣产和开始清洁之间的时间）
• Tiempo de mantenimiento de la limpieza del equipo (tiempo entre la finalización de la limpieza y el

siguiente uso) 清洁保持时间（完成清洁⾄下次使⽤之间的时间）

• Caudal y/o presión de entrega de la corriente de limpieza (prueba de flujo para cualquier ruta de flujo
paralela) 清洁溶液的流速和压⼒ (确认流体流型是否为平⾏流的证据)
• Concentración del agente de

limpieza 清洁剂浓度

• Duración de cada paso del proceso de limpieza (por tiempo o

volumen) 清洁⼯艺中每个步骤的持续时间（以时间或体积表⽰）
• Temperatura de las soluciones de lavado y
aclarados. 冲洗和淋洗液的温度
• Verificación del flujo de aire durante cualquier paso de eliminación de agua o

secado. ⼲燥或除⽔过程中，⽓流的确认

La instrumentación para cada uno de estos parámetros debe incluirse en el diseño del sistema. Se pueden establecer niveles de alerta y/o

acción para cada parámetro crítico del proceso de limpieza a fin de mantener un funcionamiento adecuado. Los parámetros pueden ser

importantes por razones comerciales o económicas, así como por razones de calidad del paciente y del producto, siempre y cuando los

parámetros establecidos por razones comerciales y económicas sean más “rigurosos” que por razones de calidad del paciente y del

producto. Los niveles de alerta se pueden establecer en función de la variabilidad esperada del equipo y la instrumentación en el sistema

de limpieza. Los niveles de acción deben establecerse en valores que permitan ajustar el equipo para evitar poner en peligro un

funcionamiento aceptable. Tanto los niveles de alerta como los de acción deben estar dentro de los rangos aceptables para cada

parámetro. También es razonable establecer tiempos de verificación, de modo que si los parámetros no alcanzan sus puntos de ajuste

(por ejemplo, flujo volumétrico, conductividad) dentro de ese tiempo, se produzca una alarma o notificación.

在设计系统时，应考虑这些参数的检测。可为关键清洁⼯艺参数订⽴警告/⾏动⽔平来维持正确的操 作。
参数可能因为经济/商业考虑、患者安全、产品质量⽽定，只要因商业/经济考虑建⽴的参数⽐ ⽐因患者/
产品质量建⽴的参数更严格。警告⽔平可根据清洁系统中设备、仪表的预期变动来设⽴。 ⾏动⽔平的设
定应能够允许对设备进⾏调整，避免出现不同时亦可以设定检查时间,如果参数该检查时间内未达到设定
值 (如流量、电导率),便发出警告或通知.

Los parámetros de desempeño también deben evaluarse durante la ampliación. Según corresponda, los parámetros de

rendimiento pueden incluir:

在清洁⼯艺放⼤时应评估清洁效果，指⽰清洁效果的参数可以包括：
• Análisis de solventes de enjuague final para ingredientes activos/

degradantes 最终淋洗液有效成份/分解物的检测

• Análisis de disolvente de enjuague final para agente de

limpieza. 最终淋洗液清洁剂检测

• Carga biológica del agua de enjuague final

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最终淋洗液⽣物负载
• Endotoxina del agua de enjuague

final 最终淋洗液内毒素含量

3.6 Aplicación del concepto de “Espacio de diseño” a los procesos de

limpieza 在清洁⼯艺中引⼊“设计空间”的概念
El “Espacio de Diseño” es la combinación e interacción multidimensional de variables de entrada y
parámetros de proceso que se ha demostrado que brindan garantía de calidad. El concepto de
Espacio de Diseño ha sido introducido por el Comité Internacional de Armonización (ICH)(3)Describir
un enfoque para el desarrollo y control de procesos de fabricación farmacéutica. Se puede aplicar un
enfoque análogo a los procesos de limpieza.
“设计空间”是指多个输⼊变量和⼯艺参数的多维度组合和相互作⽤,⽤于提供质量保证。设计空间的概
念由PCI引⼊，描述了⼀个药品⽣产⼯艺开发和控制的⽅法。⼀个类似的⽅法可以应⽤到清 洁⼯艺上。

El espacio de diseño de limpieza para una instalación de fabricación se define a través de un enfoque basado en riesgos
y ciencia que se basa en el conocimiento del proceso de limpieza, el conocimiento del producto/equipo, las regulaciones
y las prácticas (requisitos) de calidad. De manera similar al desarrollo, control y validación del proceso de fabricación, los
parámetros operativos (entradas) del proceso de limpieza se pueden controlar para garantizar un rendimiento
predecible y aceptable, como lo demuestran las mediciones apropiadas (salidas). El espacio de diseño de limpieza está
representado por el rango de cada uno de los parámetros operativos que resulta en un desempeño aceptable del
proceso de limpieza.
⽣产⼚房的清洁设计空间是基于所获得的清洁⼯艺的知识、产品/设备知识、法规和质量要求，通过 基
于⻛险和科学的⽅法确定的。就如⼯艺程序开发、控制和验证⼀样，控制清洁参数（输⼊）确保 清洁效
果符合预期要求，并采⽤适当测量结果（输出）证实。清洁设计空间可⽤获得合格清洁效果 的每个参数
的范围表⽰.

Los pasos para definir el espacio de diseño para un proceso de limpieza pueden ser ligeramente diferentes de los pasos tomados para

definir el espacio de diseño para un proceso de fabricación, en el sentido de que el espacio de diseño para un proceso de fabricación es

único para un proceso dado (por ejemplo, un proceso de granulación). Sin embargo, es posible que muchos fabricantes quieran diseñar

un proceso de limpieza para un tren de equipos específico que se utilice independientemente del producto fabricado. Esto se puede

lograr identificando los suelos del “peor caso” y definiendo el espacio de diseño en torno al desempeño del proceso de limpieza utilizando

estos suelos.

界定清洁⼯艺设计空间的步骤可能与界定⽣产⼯艺设计空间的步骤略有不同,因为每个⽣产⼯艺的 设计
空间相对于每个特定⼯艺是唯⼀的（例如制粒⼯艺）。可是，很多⽣产商希望设计⼀个清洁⼯ 艺⽤于特
定设备组，⽽不管⽣产什么产品。这可以通过确定最差条件污物，并⽤这些污物来确定清 洁⼯艺的设计
空间来完成.

Se desarrollan especificaciones para respaldar el diseño, instalación y operación del sistema de limpieza. Se identifican y
evalúan los riesgos en cuanto a impactos en la seguridad y la eficacia de la limpieza (p. ej., gravedad, probabilidad de
ocurrencia, detectabilidad). Los parámetros se pueden clasificar según su nivel de criticidad, y los parámetros más
críticos se monitorean de cerca para que la operación de limpieza pueda corregirse si los parámetros no se mantienen
dentro de sus rangos predeterminados. La criticidad de los parámetros operativos del proceso de limpieza se basa en
estudios de laboratorio y otros datos/experiencias que documentan la influencia de cada parámetro en la limpieza.

34/149
eficacia.
应通过开发标准来⽀持清洁系统的设计、安装和操作。识别并评估影响安全和清洁效果的⻛险（严 重
性、可能性、可检测性）。可以根据参数的关键性对参数进⾏分类，应严洁⼯艺运⾏参数的关键性可以
根据实验 室研究或其他记录每⼀参数对清洁效果影响的数据/经验来界定。

La eficacia de la limpieza puede verse influenciada por los siguientes

factores: 清洁效果可受以下因素影响:
• Tipo o familia de
suelo 污物的类型或分类
• Naturaleza del suelo en la
superficie 表⾯上污物的性质
• Equipo y tipo y acabado de la superficie de contacto.
设备表⾯的类型与处理
• Tecnología de limpieza y especificaciones funcionales del proceso de limpieza.
清洁技术和清洁⼯艺的功能性标准

Esta información se utiliza para impulsar los requisitos de diseño para el método de limpieza. La validación de la
limpieza requiere la consideración de las peores condiciones operativas. Las condiciones de campo, como el caudal, la
concentración del agente de limpieza, el tiempo de contacto, la temperatura del proceso y el tiempo de retención de
suciedad, son condiciones que se consideran al desarrollar un proceso de limpieza eficaz. Se supone que cualquier
proceso de limpieza que se realice dentro del espacio definido por estas condiciones será efectivo, confiable y
consistente.
"应 考虑实际操作条件如流速、清洁剂的浓度、接触时间、操作温度、⽣产后保持时间。在这些条件所
定义的清洁设计空间内执⾏任何清洁过程都是有效，可靠和⼀致的.

3.7 Procedimientos operativos estándar

标准操作规程
Uno de los resultados del diseño y desarrollo de un proceso de limpieza debe ser un borrador de Procedimiento Operativo

Estándar (POE). Ese borrador de SOP debe reflejar suficientes detalles para garantizar la coherencia del proceso. Para el

borrador del SOP, se deben considerar las siguientes cuestiones:

⼀个清洁⼯艺的设计和开发的输出是COMPENSACIÓN草案。该COMPENSACIÓN草案应⾜够详细,确保清洁⼯艺的⼀致性.
COMPENSACIÓN草案中，应该详细考虑下列问题：
• El tiempo de espera máximo permitido para un equipo:
每⼀个设备在下列情况下允许的最⼤保持时间:
• después del uso, pero antes de la

limpieza 使⽤后，清洁前

• después de la limpieza, pero antes de su reutilización, desinfección o

esterilización. 清洁后，再次使⽤、消毒或灭菌前

• Los pasos a seguir para el desmontaje del equipo. El desmontaje debe ser tal que el equipo se
descomponga de manera que permita limpiar eficazmente todas las piezas.
设备拆解的步骤。设备拆卸应使所有组件均能被有效清洁。
• Sitios críticos o áreas difíciles de limpiar que pueden requerir un énfasis especial en la limpieza o una limpieza específica.

35/149
 inspección
关键性部位或难清洁的区域,可能需要重点清洁或特定检查.
• Parámetros del proceso de
limpieza 清洁⼯艺参数
• Asignación de responsabilidad para la limpieza de equipos.
设备清洁操作职责的分配
• Horarios de limpieza y, en su caso, de desinfección. 清洁操
作的⽇程表,以及必要时消毒的⽇程表
• Eliminación o destrucción de la identificación del lote
anterior 清除或涂去前批的标识
• Una descripción suficientemente detallada de los métodos, equipos y materiales utilizados en la
limpieza. 充分详尽的描述在清洁⽅法，所⽤设备和材料
• Muestreo y pruebas que forman parte del proceso de limpieza de
rutina. ⽇常清洁所进⾏的取样和测试
• Los pasos a seguir para volver a ensamblar el equipo (según sea necesario) para su almacenamiento y uso
posterior. 因存放和后续使⽤⽽重新组装设备（如必要）所采取的步骤
• Inspección visual de desgaste de equipos, residuos de productos y materiales
extraños. ⽬视检查设备磨损、产品残留或异物
• Protección del equipo limpio contra la contaminación antes de su
uso. 保护已清洁后的设备在使⽤前免受污染
• Registros de lotes según corresponda para el proceso de limpieza. Para procesos totalmente automatizados, la
información del registro de lotes puede recopilarse y almacenarse como parte del sistema de control. Para procesos
totalmente manuales, el nivel de detalle que se recopilará para un registro de lote dependerá de la complejidad del
proceso. 合适的清洁批记录。对于完全⾃动化⼯艺，批记录的信息可能被收集和储存作为控制系统的⼀部 分，对于完全⼿⼯
的⼯艺，批记录的详细程度将取决于清洁⼯艺的复杂性.

3.8Capacitación del Operador para el Proceso de

Limpieza 清洁过程操作培训

La capacitación del operador es fundamental. Durante el desarrollo del ciclo, los operadores deben recibir capacitación
sobre los requisitos de los POE existentes o en evolución. La capacitación adecuada consiste en comprender el POE, la
demostración del procedimiento correcto por parte de un operador capacitado y la demostración del procedimiento
correcto por parte del alumno. La formación del operador para la limpieza manual también puede incluir la cualificación y/
o recalificación del alumno mediante la medición de residuos en el equipo limpiado por el operador. La capacitación de los
operadores debe realizarse con más frecuencia para los procesos de limpieza manuales en comparación con los procesos
de limpieza automatizados. 操作⼈员的培训是⾮常关键的。在清洁程序开发期间，应按照不断修改或既有的COMPENSACIÓN要
求培训操作 ⼈员。适当的培训包括理解COMPENSACIÓN、由接受过培训的操作⼈员做⽰范、受培训的操作⼈员演⽰正确的 操作过
程。⼿动清洁的⼈员培训还包括测量清洁后设备上残留对受训⼈员进⾏资质确认和/或再确认.操作⼈员的培训应⽐⾃动清洁过程更加
频繁.

Las prácticas de capacitación variarán de una empresa a otra, pero la capacitación de los operadores puede mejorarse con algunas de las

siguientes sugerencias:

• POE claramente escritos, comprensibles y detallados

36/149
 明确、通俗易懂和详细的COMPENSACIÓN

• Uso de listas de verificación para determinar que todas las operaciones se lleven a cabo en la secuencia adecuada y estén

documentadas.

使⽤检查清单去确认所有的操作是按照顺序完成并有记录
• Monitoreo periódico de los procesos de limpieza para garantizar la capacitación adecuada de los operadores y el cumplimiento

continuo de los POE

定期的监控清洁操作过程以确保操作⼈员培训的适宜性,并能持续符合COMPENSACIÓN。
• Personal de limpieza dedicado o asignado
专职或指定的清洁操作⼈员
• Comentarios de los operadores para modificar los

procedimientos. 根据操作⼈员的反馈来修改操作程序

• Uso de videos para demostrar operaciones y técnicas de limpieza adecuadas.

使⽤视频来演⽰正确的清洁操作和技能

Los operadores deben comprender el proceso de limpieza y el funcionamiento del equipo que están limpiando.
Además, los operadores deben ser conscientes del impacto del proceso de limpieza en la calidad y seguridad del
siguiente producto fabricado en el mismo equipo.
操作⼈员应能理解清洁操作程序和他们所清洁的设备的操作⽅法。此外，操作⼈员应能意识到清洁 程序
对相同设备⽣产的下产品的质量和安全影响.

3.9Introducción de nuevos productos a un sistema de limpieza

validado 将新产品引⼊到已验证的清洁系统
Cuando se introducen en la planta nuevos productos o materias primas significativamente diferentes, debe existir un sistema

para garantizar que el proceso de limpieza siga siendo eficaz.

当⼯⼚引⼊新产品或明显不同的原料时，应有系统确保清洁程序仍然有效.

Generalmente, la eficacia de limpieza del sistema existente para productos nuevos se puede probar realizando experimentos de

laboratorio utilizando cupones de materiales relevantes (consulte la Sección 3.4 sobre Experimentos de laboratorio de desarrollo

de limpieza). Estos experimentos pueden diseñarse para probar tanto la efectividad del régimen de limpieza propuesto como la

dificultad relativa de limpiar los suelos nuevos en comparación con los suelos que ya se han introducido en la planta. Si los

suelos nuevos son más fáciles de limpiar que el suelo más difícil que ya se está limpiando, la introducción del nuevo material

utilizando los procedimientos de limpieza existentes se puede realizar con confianza. Si el material es más difícil de limpiar que

cada uno de los aceites actuales, es posible que se requieran algunas modificaciones en el proceso de limpieza actual y se

espera la validación de la limpieza para el nuevo producto. Sin embargo, si el suelo nuevo es más fácil de limpiar, entonces,

basándose en una evaluación de riesgos, se determina el número de análisis de confirmación necesarios (si corresponde).

通常，可进⾏相关材质试样试验测试现有清洁系统应⽤于新产品时的清洁效果（⻅3.4节实验室清 洁⼯
艺开发）。这些实验可以⽤来测试推荐的清洁⽅法的有效性，以及新污物和已有污物清洁的相 对难度。
如果新污物⽐原最难清洁污物更容易清洁，可采⽤现有清洁程序对新物质进⾏清洁。如果 该物质⽐原来
污物都更难清洗，则可能需要对现有清洁⼯艺进⾏调整,并对清洁⼯艺进⾏验证。如 果新污物⽐原污物
更容易清洁,可基于⻛险评估确定效果确认的次数（如果有）.

37/149
 Calificación 4.0

确认
La calificación es parte de la validación de la limpieza que involucra las actividades tradicionales de calificación de
equipos y calificación de procesos. Para fines de validación de la limpieza, la calificación del equipo se centra en calificar
(o verificar) el equipo utilizado como parte del proceso de limpieza, como un patín CIP y una lavadora de piezas
automatizada. Para operaciones de limpieza totalmente manual, como cepillado o fregado, es posible que no existan
actividades de calificación del equipo. La cualificación del diseño también se ha considerado como una actividad de
cualificación más, que se aborda en la etapa de diseño y desarrollo.
确认是清洁验证的⼀部分,它包括常⻅的设备确认和⼯艺确认。在清洁验证中，为确保验证达到预 期⽬
的,设备确认主要是对清洁⼯艺中使⽤的设备进⾏确认（或确证） ,例如PIC模块和⾃动清洗
机。对于刷洗、擦洗等全⼿⼯清洗操作，则不需要进⾏设备确认。此外，设计和开发阶段的设计确认是
另⼀种的确认活动.

El énfasis de esta sección está en las actividades de calificación de procesos. La calificación del proceso implica las
ejecuciones realizadas según un protocolo diseñado para demostrar la coherencia del proceso de limpieza. El enfoque
tradicional para la validación de la limpieza ha sido centrarse en los protocolos de calificación para demostrar eficacia y
coherencia. El enfoque del ciclo de vida hacia el que se ha estado moviendo la industria implica un enfoque diferente
con una visión más integral, siendo las carreras de calificación solo una de las etapas de validación. El enfoque del ciclo
de vida también incluye actividades de diseño/desarrollo y mantenimiento de validación (controles continuos).

本节重点是讨论⼯艺确认活动,⼯艺确认指按照设计⽅案完成的⽤以证明清洁⼯艺⼀致性的所有活 动。
传统的清洁验证注重证明清洁⼯艺的有效性和⼀致性。但是在制药⼯业领域最引⼊⽣命周期⽅ 法提出了
更加全⾯的观点，它将确认活动视作整个验证中的⼀个阶段。⽣命周期的验证⽅法还包括 前期设计、开
发活动和验证的持续维护（持续控制）。

Esta sección cubre elementos del protocolo y cuestiones específicas importantes para los protocolos de validación de limpieza, incluida la

cantidad de ejecuciones de validación requeridas, suciedad simulada para las ejecuciones de validación, las peores condiciones del

proceso y la disposición del equipo/producto durante las ejecuciones de validación. También cubre enfoques de agrupación de productos

y equipos, así como consideraciones importantes en estudios de tiempo de mantenimiento limpio. Termina con una discusión sobre la

documentación para la “verificación de limpieza”.

包括验证次数、验证中的模拟污物、最差⼯ 艺条件和验证期间设备/产品处置。此外，还包括产品和⽣
产设备的分组⽅法、清洁保持时间研究要 点以及对“清洁效果确认”⽂件的讨论.

4.1Elementos del protocolo

验证⽅案要素
Los protocolos de validación de limpieza tienen muchos de los mismos elementos que los protocolos de validación de procesos.

Por motivos de claridad, el formato de un protocolo de validación de limpieza suele seguir el mismo enfoque (según

corresponda) que se utiliza para los protocolos de validación de procesos de una empresa determinada. Los elementos comunes

incluyen (pero no se limitan a) propósito, diseño/estrategia de validación, alcance, responsabilidades, productos y equipos

aplicables, procedimiento de limpieza y documentación asociada, criterios de aceptación, capacitación y un requisito para un

informe final. Los elementos clave para los protocolos de validación de limpieza incluyen límites de residuos (ver Sección 5.0),

38/149
procedimientos de muestreo (ver Sección 6.0) y métodos analíticos (ver Sección 7.0). 清洁验证⽅案要素
与⼯艺验证⽅案相似。为便于表述，特定公司的清洁验证⽅案通常采⽤与⼯艺验 证⽅案相同的模板（适当
时），⼀般包括（但不限于）验证⽬的、验证设计/策略、验证范围、职责、 适⽤产品和设备、清洁程序和相
关⽂件、可接受标准、⼈员培训和最终验证报告的要求。清洁验证 ⽅案中关键要素包括允许残留限值（⻅5.0
节） 、取样程序（⻅6.0节）和分析⽅法（⻅7.0节） 。

Se utilizan dos enfoques para la documentación de elementos. Un enfoque general es hacer referencia a otros documentos para

obtener detalles sobre ese elemento. Por ejemplo, la especificación de los sitios de muestreo de hisopos puede estar en el

protocolo, mientras que la justificación para la selección de esos sitios puede estar en otro documento al que se haga referencia

en el protocolo. La ventaja de hacer referencia a otros documentos es que en el protocolo sólo se incluye la información

detallada necesaria para ejecutar el protocolo; Solo se hace referencia a la información de respaldo, lo que permite protocolos

más "simplificados". Otro enfoque es incluir todos los detalles relevantes para un elemento determinado en el protocolo. La

ventaja de tener más detalles en el protocolo es que se proporciona mayor claridad a quienes ejecutan el protocolo. El enfoque

utilizado debe considerar los sistemas de gestión del conocimiento dentro de una empresa determinada.

常⻅的⽅法是引⽤其他⽂件相关要素的详细内容。例如， 将擦拭取样布点写在验证⽅案中，⽽取样点的
选择依据在另⼀个⽂件中，则可以在验证⽅案中引⽤ 该⽂件的相应内容。由于⽅案中只需要详细说明项
⽬需完成的操作，相关⽀持信息引⽤即可，这种 编写⽅法可以使⽅案更加流畅。另⼀种⽅法是将⽅案特
定要素的所有相关信息全部描述清晰，验证 ⽅案执⾏者可直接获取明确的信息。企业应当根据⾃⾝的知
识管理系统选择适当的⽅法.

4.2 Cuestiones clave del

protocolo 验证关键点

El protocolo de validación no se escribe ni se aprueba hasta que se haya diseñado y desarrollado el proceso de limpieza (ver

Sección 3.0). La ejecución del protocolo no debe comenzar hasta que se apruebe el protocolo. Sin embargo, la ejecución del

protocolo como una ejecución de ingeniería o práctica puede ser útil en algunas circunstancias (por ejemplo, para actividades

que son muy complicadas o nuevas para quienes ejecutan el protocolo). Cualquier problema en la ejecución de la ejecución de

ingeniería/práctica se puede corregir antes de las ejecuciones de validación reales. El tiempo dedicado a dichas carreras puede

conducir a una mayor probabilidad de ejecutar el protocolo “correctamente a la primera” para las carreras de calificación

formales.

清洁验证⽅案应在清洁⼯艺设计和开发（⻅3.0）后起草和批准，并在获得批准后实施。在某些情 况下
（如操作⾼度复杂或⽅案执⾏者⾸次实施的活动），可以先模拟实施验证⽅案。在模拟验证中 发现的任
何问题均可在实际验证实施前纠正。这种模拟有助于提⾼正式验证的⼀次成功率。

A continuación se analizan las cuestiones clave para los protocolos (aparte de los límites, los métodos analíticos y los procedimientos de

muestreo, que se tratan en otra parte).

下⾯对验证中的关键点进⾏讨论（残留限值、分析⽅法和取样程序在其他章节讨论）

4.2.1 Número de ejecuciones en un protocolo

验证次数

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido exigir una evaluación de tres
ejecuciones consecutivas de los procesos de limpieza. “Consecutivo” significa que no se omite ningún evento de
limpieza de ese mismo proceso sin una justificación adecuada. Por ejemplo, si la validación de limpieza es para la
limpieza del Producto A, puede haber fabricación y limpieza del Producto B entre la fabricación de lotes o

39/149
lotes del Producto A.
"连续"意味着没有充分理由,必须连续完成相同的清洁⼯艺，不得中断。例如产品A清洗验证实施过程中
不可以穿插⽣产和清洗产品B。

Basado en enfoques de validación del ciclo de vida, así como en varios documentos regulatorios, incluida la guía de validación

de procesos de la FDA de EE. UU. de 2011, el enfoque más nuevo ha sido proporcionar una justificación, basada en la

comprensión del proceso de limpieza, la documentación de la fase de diseño y desarrollo, y datos de procesos de limpieza

suficientemente similares, para un número específico de ejecuciones de validación requeridas (9,10). Esto podría resultar en

menos de tres carreras o más de tres carreras. Debe reconocerse que esta nueva guía de validación de procesos de la FDA de

EE. UU. no cubre formalmente la validación de la limpieza. Sin embargo, una serie de principios contenidos en ese documento

pueden ser aplicables a la validación de procesos de limpieza.

基于验证⽣命周期⽅法以及其他⼏个法规如2011年美国FDA颁布⼯艺验证指南，提出⼀种新的验 证⽅
法。基于对清洁⼯艺的充分理解、设计和开发阶段记录和⾜够相似清洗⼯艺的的数据,该⽅法 提供了确
定需要完成的验证次数的依据 (9,10） 。清洁验证次数可少于三次,也有可能多于三次。应
该认识到，虽然FDA新的⼯艺验证指南并不涵盖清洁验证,但是指南中的⼀些原则可⽤于清洁⼯ 艺的验
证.

4.2.2 Ensuciamiento simulado

模拟污染
Normalmente, una ejecución de validación de limpieza se realiza limpiando en un lote a escala comercial. Un enfoque
alternativo es utilizar lo que se denomina “suciedad simulada” o “suciedad artificial” para simular la naturaleza y
condición del producto fabricado en el equipo comercial al momento de iniciar el proceso de limpieza.
Si se utiliza un simulacro de suciedad, se debe proporcionar una justificación para su uso y
también por qué el simulacro de suciedad simula una situación de fabricación "realista". Una
razón común para la suciedad simulada ha sido obtener tres ejecuciones de validación de
limpieza consecutivas sin verse obligado a realizar tres lotes a escala comercial del producto
limpio. El “suelo simulado” (un proceso) debe distinguirse del “suelo simulado” (a veces llamado
“suelo sustituto”), que es un producto que simula las propiedades fisicoquímicas del suelo real. "
模 拟污染”或者“⼈造污染”模拟所⽣产产品在商业⽣产设备上的特性和状态.使⽤这种⽅法时，必 须
提供“模拟污染”的依据，并说明它如何模拟“实际”⽣产状态。常⻅的原因是采取模拟污染的 ⽅式可
以完成三次连续的清洁验证活动，⽽⽆需⽣产三批次商业规模产品。应将“模拟污染”（⼀ 个过程）
同“模拟污物”（也称作污物替代物）区分开来,模拟污物是⼀个产品,⽤来模拟⽣产中 真实污物的理化
性质。

4.2.3 Condiciones de proceso en el peor de los

casos 最差⼯艺条件

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido incluir las condiciones de proceso del
peor de los casos en las tres ejecuciones del protocolo. Los fundamentos de las peores condiciones se deben dar
o hacer referencia en el protocolo. Por ejemplo, las condiciones del proceso en el peor de los casos pueden
incluir el tiempo máximo de retención de suciedad, el máximo de lotes o tiempo transcurrido en una campaña, el
tiempo más corto permitido para los pasos de limpieza manual, la temperatura más baja permitida para los
procesos de limpieza manual y los circuitos del peor de los casos para la selección de patines CIP. 评价最差⼯艺条
件的 原则应包含或引⽤在验证⽅案中。例如，最差⼯艺条件可包括最⻓的⽣产后保持时间、阶段性⽣产 中最⼤批量或者
最⻓运⾏时间、最短的⼿⼯清洗时间、最低的⼿⼯清洗⽤⽔温度和最差的PIC模块

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循环回路。

Parámetros como la temperatura, la concentración del agente de limpieza, los caudales y los tiempos de los
pasos del proceso para los procesos de limpieza automatizados generalmente se controlan en un rango
estrecho, de modo que no es apropiado desafiar el proceso de limpieza en las ejecuciones de validación en el
extremo inferior o superior de la especificación. Si esos parámetros estrictamente controlados deben desafiarse
en los extremos o fuera del rango especificado, esos desafíos pueden evaluarse en estudios de desarrollo para
demostrar la solidez del proceso de limpieza. 由于⾃动清洁⼯艺中温度、清洁剂浓度、流速和⼯艺步骤运⾏时间等参
数⼀般控制在⼀个狭窄的范 围内,所以采⽤参数的上下限进⾏清洁⼯艺挑战验证是不合适的。清洁⼯艺开发研究时，可以
通过 挑战规定范围内极限值或者超出范围的参数来证明所建⽴清洁⼯艺的耐⽤性.

Puede haber diferentes enfoques para abordar las peores condiciones del proceso. En un enfoque, se aborda la condición de

proceso del peor de los casos en cada una de las ejecuciones de validación requeridas. Un enfoque alternativo es abordar una

condición específica del peor de los casos en el diseño y desarrollo del proceso de limpieza de manera que el proceso de

limpieza se desarrolle para abordar la condición del peor de los casos. Los datos de dichos estudios de diseño y desarrollo

pueden respaldar el uso de las peores condiciones en menos ejecuciones.

"另⼀ 种⽅法是在清洁⼯艺设计和开发过程时针对⼀个特定最差条件进⾏研究，这样开发的清洁⼯艺已
经 涵盖了最差条件。这种设计和开发研究中获取的数据有助于减少采⽤最差条件的验证批次.

Otro ejemplo de las peores condiciones es la cantidad de lotes en una campaña donde la limpieza validada solo
se realiza al final de la campaña. En tales casos, es posible que no haya limpieza entre lotes o que solo haya una
“limpieza menor” (como pasar la aspiradora para la fabricación de sólidos o un enjuague con agua para la
fabricación de líquidos). En este caso, el número máximo de lotes puede representar el peor de los casos. Por
tanto, el protocolo de validación debe considerar el efecto del número máximo de lotes en la campaña.

另⼀类的最差条件是在阶段性⽣产后进⾏清洁验证,批次之间不进⾏清洁或者仅进⾏“⼩清洁” (例
如固体⽣产时真空吸尘或者液体⽣产时的⽔冲洗）。在这种情况下，最多连续⽣产批次即为最差条 件，
因此验证⽅案应考虑阶段性⽣产时最多批次的影响。

Con este enfoque, puede que no sea factible programar tres campañas consecutivas con el mismo número
máximo de lotes. Una forma práctica de abordar esto es fabricar y realizar una validación de limpieza después de
un número específico de lotes que pueden representar una duración mínima de campaña. Cuando una campaña
involucra más lotes que el número anterior, se ejecuta un protocolo de validación en esa campaña más larga.
Luego, los datos de la campaña más larga se comparan con los datos de las ejecuciones de validación anteriores
para determinar si son equivalentes. Los detalles de los resultados indicarán si se necesitan ejecuciones de
validación adicionales para extender la duración validada de la campaña.
采⽤这⼀⽅法，安排具有相同批次的三个连续阶段性⽣产并不可⾏。⼀个解决办法是在⽣产指定批 次
（可代表最⼩阶段性⽣产批次）后进⾏清洁验证。如连续⽣产批次Descripción是否⼀致,是否需要额外
的验证来 延⻓阶段性⽣产批次.

Un tercer enfoque es abordar la duración de la campaña durante la fase de diseño y desarrollo. Si se pueden desarrollar datos o una

justificación para respaldar que no se produzcan cambios en la dificultad de la limpieza, independientemente de la campaña.

41/149
duración, las ejecuciones de validación pueden tener cualquier duración de campaña. 第三类⽅法在设计和
开发阶段对阶段性⽣产批次进⾏研究。如果有实验数据和原理能够证明阶段性 ⽣产批次不影响清洁难易程度,清洁
验证过程中就可以任意选择阶段性⽣产批次进⾏验证。

4.2.4 Disposición de Productos y Equipos durante la Validación

验证期间产品和设备的处置
Un proceso de limpieza generalmente sólo afecta al siguiente producto fabricado en el equipo limpiado. Por lo tanto,
tras la ejecución del protocolo, el producto "limpio" puede liberarse siguiendo los procedimientos de la empresa para la
liberación del producto. Esa liberación de producto es independiente de los datos obtenidos para el proceso de limpieza
inmediatamente posterior. Los datos de ese proceso de limpieza se utilizan para la liberación del equipo limpio.

⼀个清洁⼯艺通常只影响已清洁设备中⽣产的下⼀个产品，因此，按照验证⽅案执⾏后，可按照产 品放
⾏程序对所⽣产产品进⾏放⾏。产品的放⾏与⽣产后的清洁过程数据⽆关，清洁过程所获得数 据可⽤于
已清洁设备的放⾏.

Se utilizan varios métodos para la eliminación del equipo después del proceso de limpieza. Un enfoque es no liberar el
equipo hasta que se obtengan datos aceptables (incluido el cumplimiento de todos los criterios de residuos) para esa
ejecución de validación específica. En ese momento, el equipo podrá liberarse de forma segura para la fabricación del
mismo producto u otro.
清洁验证中,清洁后的⽣产设备有多种处置⽅法。⼀种⽅法在确定本批次清洁验证数据符合要求（包 括
符合所有残留限度）前该设备不得放⾏使⽤，设备放⾏后⽅可⽤于该产品或其他产品的⽣产.

Un enfoque alternativo es liberar el equipo siguiendo los procedimientos de la empresa en riesgo para la fabricación del

siguiente producto. Sin embargo, el siguiente producto no se puede lanzar hasta que se obtengan datos aceptables (incluido el

cumplimiento de todos los criterios de residuos) para esa ejecución de validación específica. Si la ejecución de validación de

limpieza no cumple con sus criterios de aceptación, entonces el impacto en el siguiente producto fabricado específico debe

evaluarse como parte de la investigación de esa no conformidad. Los resultados de la investigación determinarán si el próximo

producto fabricado podrá ser lanzado al mercado.

另⼀种⽅法是在符合公司⻛险控制程序的前提下放⾏设备，⽤于⽣产下⼀产品。但该产品需等到该 批次
清洁验证数据符合要求（包括符合所有残留限度）后放⾏。如果该批次清洁验证不符合要求, 那么作为
该“不符合”调查的⼀部分,应评估其对该产品的影响。调查的结果将决定该产品能否放 ⾏.

Si existen protocolos de validación separados para los elementos del equipo en un tren utilizado para fabricar el
producto en el que se realiza la validación, cada elemento del equipo se puede liberar en función de los datos del
protocolo para esa ejecución de validación para ese elemento del equipo. No es necesario esperar hasta que se
complete la validación de todos los elementos del equipo en el tren antes de que cualquier elemento pueda liberarse
para su posterior fabricación. 如果⼀条⽣产线中的不同设备需单独进⾏清洁验证,那么每⼀设备都可以基于特定批次清洁验证数
据放⾏使⽤,⽆需等待所有设备均验证成功.

4.3 Enfoque de grupo/familia

分组/分类的⽅法
La agrupación es una estrategia mediante la cual los productos y/o equipos fabricados se consideran en conjunto
y se realiza un protocolo formal con un representante del grupo. El representante del grupo es

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suele ser el peor caso entre productos o equipos de un grupo. La agrupación también se denomina matriz, enfoque familiar o

bracketing. El motivo de la agrupación es generar un valor óptimo a partir de las tareas de validación de limpieza basadas en un

enfoque de riesgo. Un requisito para la agrupación es que el producto y el equipo se limpien mediante el mismo proceso de

limpieza. El uso de agrupaciones de productos y equipos se puede utilizar para agilizar los programas de validación de limpieza

y al mismo tiempo garantizar que haya datos suficientes disponibles para respaldar la validación de procedimientos, procesos y

equipos asociados con la limpieza. Se debe especificar o hacer referencia al programa de agrupación para una determinada

instalación o empresa (por ejemplo, señalando una justificación de limpieza de la instalación) en un programa de validación/plan

maestro de validación bien diseñado.

分组法是综合考虑所有产品/设备后对其进⾏分组，选取组内代表性的产品/设备来替代整组进⾏验 证的
策略。⽤来作为代表的产品或者设备通常是组内最难清洗的...合理的验证⽬标的⽅法。分组的原则 是划
分为⼀组的产品和设备必须采⽤同⼀清洗⼯艺。运⽤产品和设备分组的⽅法可以在简化清洁验 证程序的
同时⼜获得⾜够有效的数据来⽀持所验证的程序、⼯艺步骤和设备达到预期。特定⼯⼚或 企业的分组⽅
案应当在⼀个精⼼设计的验证计划/验证主计划中予以明确或引⽤ (例如索引⾄⼀个 关于⼯⼚清洗验证原
则的⽂件).

4.3.1 Agrupación de productos

产品分组
Los productos podrán agruparse si se fabrican con el mismo equipo o uno equivalente y se limpian mediante el mismo

procedimiento de limpieza. Se puede evaluar la relativa facilidad de limpieza de los productos mediante varios métodos. La

limpieza relativa puede verse afectada por la naturaleza de los ingredientes activos, de los excipientes y/o de los productos de

degradación. Un ejemplo de evaluación de la capacidad de limpieza relativa implica seleccionar el producto con el ingrediente

activo menos soluble en la solución de limpieza. Este enfoque puede ser apropiado para la síntesis de API de molécula pequeña

limpiada con un solvente o para la fabricación de productos farmacéuticos terminados que involucran formulaciones solubles

en agua. Un enfoque de este tipo también puede ser posible para productos farmacéuticos de dosificación sólida siempre que la

porción de excipiente de los diferentes productos farmacéuticos tenga el mismo efecto sobre la dificultad de limpieza.

可以将在同⼀或者等同设备上⽣产，同时清洁⼯艺⼜相同的产品定义为⼀组。组内产品相对可清洁 性有
多种⽅法来评价。活性成分、辅料和/或降解产物的特性都会影响相对可清洁性。例如可选择 API在清洁
溶液中最难溶解的产品,进⾏相对可清洁性的评估。在使⽤溶剂清洗合成的⼩分⼦API 或者清洗⽔溶性配
⽅的制剂时，这种⽅法⽐较适⽤。此外，如果固体制剂产品中辅料部分（赋形剂） 对清洁难易程度具有
相同影响时，也可以采⽤这⼀⽅法。

Otro enfoque implica determinar la dificultad relativa de la limpieza mediante estudios de laboratorio. Para
estudios de laboratorio, la capacidad de limpieza se evalúa en cupones o piezas pequeñas de equipos utilizando
superficies representativas, siendo el acero inoxidable el más común debido a su predominio en equipos
farmacéuticos. Para los cupones, la rugosidad de la superficie debe ser igual o más rugosa (en el peor de los casos)
que las superficies reales del equipo. A partir de los resultados de laboratorio, se define la capacidad de limpieza
relativa de cada producto, generalmente determinando, según los parámetros de limpieza propuestos, qué
producto requiere más tiempo para limpiarse. También se pueden considerar la bioactividad y los efectos clínicos
para la selección de un producto representativo. 另⼀种⽅法是通过实验室研究确定相对可清洁性，采⽤材质试样或设
备⼩部件表⾯，评估可清洗性， 由于不锈钢设备在制药⾏业⼴泛使⽤，⼀般选择不锈钢材质的部件进⾏研究。材质试样的
表⾯粗糙 度应该与⽣产设备表⾯相似或者更加粗糙（作为最差条件）。根据实验室研究结果，确定每⼀产品 的相对可清洁
性，通常采⽤推荐的清洁⼯艺参数确定哪个产品清洁耗时最⻓。此外，产品的⽣物活

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性和临床药理活性也应该作为代表性产品选择的依据.

Una opción para agrupar productos es utilizar un producto sustituto del peor de los casos. En esta situación, el
peor de los casos es un producto construido artificialmente (que puede no ser un producto comercial) diseñado
para ser más difícil de limpiar que los productos que se espera que se fabriquen rutinariamente. Una razón
fundamental para este enfoque es mantener la continuidad del producto en el peor de los casos (en los casos en
que un producto comercial podría descontinuarse). Otro motivo es minimizar las situaciones en las que se
añaden nuevos productos en el peor de los casos. 产品分组的另⼀个⽅法是引⼊⼀种最差条件产品替代物。通常，⽤
作替代品的物质是⼈⼯创造出的 （可能不是商业产品），它⽐组内其他产品更难清洁。这种⽅法的⼀个优点是可以保证组
内最差产 品的延续性（如选择上市产品，存在停产的可能)，另⼀个优点是可以降低引⼊新的最差产品时重新 验证的可能.

Se realiza un protocolo de calificación sobre el producto representativo (peor de los casos). El criterio de aceptación para ese

producto en el peor de los casos es generalmente el criterio de aceptación más estricto de todos los productos del grupo (es

decir, el límite de residuos más bajo). La validación de limpieza exitosa del producto representativo (peor de los casos) significa

que también se valida la limpieza de los demás productos del grupo. Basado en evaluaciones de riesgos (que abordan tanto los

riesgos de calidad como los riesgos comerciales), un enfoque es realizar una única validación confirmatoria en todos los demás

productos del grupo. También basándose en una evaluación de riesgos, otro enfoque es realizar protocolos de calificación tanto

en el producto más difícil de limpiar como en el producto con el límite más bajo.

采⽤代表性产品（最差条件产品）进⾏确认。最差条件产品的最低可接受残留限值可作为组内所有 产品
最严格的可接受标准。代表性产品（最差条件产品）清洁验证的成功同样意味着组内其他产品 的清洁⼯
艺已验证合格。但基于⻛险评估(包括质量⻛险和商业⻛险) ，⼀种⽅法是组内的其他产品 都进⾏⼀批次
清洁确认；另⼀种⽅法是同时选择组内最难清洁产品和允许残留限值最低的产品进⾏ 验证.

4.3.2 Agrupación de equipos

设备分组
Los equipos podrán agruparse si son similares y pueden limpiarse mediante el mismo procedimiento de
limpieza. La agrupación de equipos es un método eficaz para abarcar equipos de una población limitada de
sistemas que se someten a validación de limpieza sin pruebas redundantes. La estrategia de agrupación se basa
en designar equipos como “idénticos” o “similares”, según su diseño, modo de operación y facilidad de limpieza.
Tal determinación generalmente implica evaluar la calificación del equipo, con la estipulación de que las
diferencias de calificación que no afectan el proceso de limpieza pueden permitir concluir que dos elementos del
equipo son idénticos a efectos de limpieza. Los documentos reglamentarios, como la guía SUPAC de la FDA de EE.
UU., pueden ayudar en esa determinación (11).
设备分组要求组内设备相似,并且清洁⼯艺相同。在清洁验证中,设备分组是⼀种将需清洁验证的 设备合
理分组,避免多余测试的有效⽅法。分组策略是以设备设计、操作模式和可清洁性的“等同” 或“相
似”为基础的。判定设备是否“等同”或“相似”，需要对设备确认进⾏评估，如果设备确认的 差异不
影响清洁⼯艺，在可判定两个设备在清洁⽅⾯是等同的。法规如美国FDA颁布的SUPAC指 南（药品放⼤
和批准后变更指南）有助于“等同性”判定（11）。

Una vez que el equipo se ha colocado dentro de una designación, la designación define los requisitos de validación de
limpieza. Si se trata de equipos idénticos, un protocolo que incluya cualquier combinación de equipos idénticos

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Se realizan los elementos del equipo del grupo. Siempre que se brinde una justificación adecuada para determinar que los

elementos del equipo son idénticos, no hay necesidad de realizar ejecuciones de validación en cada elemento del grupo. Para

equipos similares, el equipo representativo es el peor de los casos o puede implican el soporte del equipo. Por ejemplo, para

tanques de almacenamiento que son del mismo tamaño pero de diferente complejidad debido al número de deflectores, se

elige el equipo más complejo como el peor caso. Para equipos similares de diferentes tamaños, se puede elegir el más grande y

el más pequeño (que representan los extremos) para las ejecuciones de validación formal (a menos que se pueda determinar un

tamaño como el peor de los casos). Si no existe el peor de los casos ni ningún bracketing involucrado, entonces cualquier

elemento de equipo del grupo de elementos similares puede elegirse para ejecuciones de validación. Las ejecuciones de

validación confirmatoria (quizás solo una ejecución) son una opción para otros equipos (no el peor de los casos) dentro del

grupo.

⼀旦将设备划分到指定组，就可以对这个组的验证要求进⾏定义。当组内设备均等同时，组内等同 设备
的任意组合进⾏验证。假如有⾜够的证据证明组内设备等同，就没有必要对组内每个设备进⾏ 验证。当
组内设备相似时，可以选择最难清洁或者通过交叉法选择。例如⼤⼩相同，但内部隔板数 量较多、结构
复杂的罐⼦就是最难清洁设备；⼤⼩不同的设备，最⼤和最⼩两个规格（两个极端） 均作为最难清洁设
备（除⾮最⼤和最⼩中有⼀个可以作为最差条件）。如没有最差条件设备或者没 有采⽤交叉法确定成清
洁确认即可（也许只需进⾏⼀个批次)。

Un caso específico de agrupación de equipos involucra equipos “menores”, como utensilios, piezas pequeñas y equipos
más pequeños. En el caso de dichos equipos menores, puede ser apropiado evaluar un procedimiento de limpieza para
esas piezas y validar el proceso de limpieza mediante agrupación de equipos. La agrupación de las piezas puede
implicar la selección de los peores casos en función de la complejidad, el tamaño y la funcionalidad.
容器、⼩部件以及较⼩设备等⼩设备分组时，也可以采⽤设备分组的⽅法评价和验证这些部件的清 洁⼯
艺。分组时可以通过对⽐⼩设备的复杂性、尺⼨和功能，来选择最难清洁的部件。

4.3.3 Introducción de un nuevo producto o equipo a un grupo

组内引⼊新产品或设备
La introducción de un nuevo producto en un grupo ya validado se evalúa utilizando el mismo proceso de evaluación científico y

basado en riesgos (por ejemplo, basado en la solubilidad en el solvente de limpieza, un estudio de cupones de laboratorio y/o

información de otros estudios de limpieza de procesos) para determinar inicialmente el producto del peor de los casos. Se

recomienda que si cada producto nuevo se prueba en una evaluación de laboratorio, se incluya un control adecuado, como el

producto anterior en el peor de los casos. Luego, la limpieza relativa del producto se utiliza para determinar los requisitos de

validación para ese nuevo producto en equipos utilizados para otros productos de ese grupo. La relativa facilidad de limpieza del

producto en relación con el producto anterior del peor caso, así como cualquier cambio en el límite más bajo para los productos

del grupo, dictarán los requisitos de validación. Según una evaluación de riesgos documentada, la introducción de un producto

más fácil de limpiar puede requerir simplemente estudios de laboratorio y/o de ampliación para confirmar la facilidad de

limpieza o puede requerir una prueba de confirmación. La introducción de un producto más difícil de limpiar requiere la

validación de ese nuevo producto en el peor de los casos.

向已验证过的组内引⼊新产品,需使⽤与最初确定最难清洁产品时相同的科学⻛险评估过程进⾏评 估，例
如评估产品在清洁溶液内的溶解性、进⾏实验室材质试样研究和/或者其它的清洁⼯艺研究.差条件产品进
⾏研究。通过⽐较 新产品和组内产品的相对可清洁性来确定引⼊新产品的验证需求。⽽新产品与前最差
条件产品的相 对可清洁性，以及组内产品最低允许残留限值的变化都决定着验证要求。基于书⾯的⻛险
评估，组 内新增较容易清洁品种⼀般只需要在实验室和/或中试放⼤研究时确认其容易清洁或进⾏⼀批次
清

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洗确认即可；组内引⼊更难清洁品种则需要对新最差条件品种进⾏清洁验证.

Con base en consideraciones de riesgo, la introducción de equipos nuevos idénticos puede implicar simplemente una
determinación de que es equivalente o puede requerir una prueba de confirmación adicional. La introducción de nuevos
equipos similares requiere una evaluación si esos nuevos equipos representan un nuevo peor caso o un nuevo
bracketing extremo. Si no se trata de un nuevo peor caso o un nuevo extremo, se debe prestar especial atención al
primer evento de limpieza comercial para confirmar la eficacia. Si el nuevo equipo es un nuevo peor caso o un
bracketing extremo, los requisitos de validación para el peor caso anterior o un bracketing extremo deben realizarse
para el nuevo peor caso o un bracketing extremo del equipo.
或者需要额外进⾏⼀个批次 清洗确认即可。当组内引⼊相似的⽣产设备，需要评价新设备是否形成最差
条件或新的交叉法极端 条件，如果不是，则应特别注意新设备第⼀次商业⽣产后的清洁后效果确认，确
认清洗⼯艺有效； 如果形成新的最差条件或交叉法极端条件，新设备需按照原先最差条件或交叉法极端
条件设备的验 证要求重新完成清洁验证.

4.4 Documentación de “Verificación de

Limpieza” “清洁效果确认”⽂件 ESTANDARIZACIÓN
La “verificación de limpieza”, tal como se utiliza en este Informe técnico, se refiere a la documentación que dice que un evento

de limpieza único es efectivo para limpiar el equipo, de modo que el equipo pueda usarse para la fabricación posterior de un

producto. Puede haber una variedad de otros términos para este mismo concepto que utilizan varias empresas. Los ejemplos de

dónde se podría utilizar la verificación de limpieza incluyen la limpieza después de la fabricación de un producto de ensayo

clínico o la limpieza después de la fabricación del producto donde hay una desviación (por ejemplo, se excede el tiempo de

retención de suciedad) que afecta los procesos de limpieza validados.

在本技术报告中,“清洁效果确认”是指⽤来证明⽣产设备经⼀次清洁操作后可以⽤于后续⽣产的 ⽂
件。对于“清洁效果确认”，不同企业⽤语各不相同。清洁效果确认适⽤于如临床样品⽣产后的 清洁，
或者出现偏差（如超出了规定的⽣产后保持时间）影响了清洁⼯艺验证状态。

La documentación para fines de verificación de limpieza es similar a la documentación para la validación de

limpieza, excepto que los datos de verificación son específicos de un evento de limpieza. Desde una perspectiva de
cumplimiento, los datos se aplican solo a un evento de limpieza (aunque desde una perspectiva científica los datos
pueden sugerir un desempeño similar si el evento de limpieza se repitiera). Otra diferencia es que debido a que la
verificación de limpieza generalmente se realiza en un evento de limpieza único, puede haber un diseño y
desarrollo de limpieza limitados antes de la ejecución de ese evento. Un enfoque es utilizar un POE de limpieza y
un protocolo de verificación de limpieza. Alternativamente, las empresas podrían utilizar un concepto que defina
requisitos explícitos para la verificación de limpieza en un SOP y documente las actividades específicas, posiciones
de muestra, etc. en un formulario que será aprobado. Por lo general, no es apropiado considerar tres ejecuciones
de verificación de limpieza como una “validación”, especialmente si falta el elemento de diseño y desarrollo
apropiados. 除了清洁效果确认针对⼀次性清洁活动，清洁效果确认的记录与清洁验证相似。从合规的⻆度来看, 清洁效果
确认数据只⽤于证明⼀次的清洁效果符合要求（尽管从科学⻆度来说数据可暗⽰重复清洁 能够得到相似效果）。另⼀个区
别是由于清洁效果确认通常是针对⼀次单独的清洁活动，在进⾏清 洁活动前可能只进⾏了有限的清洁设计和开发。⼀种⽅
法是建⽴⼀个清洁COMPENSACIÓN和⼀个清洁效果确认 ⽅案。另⼀种⽅法是在⼀个COMPENSACIÓN中明确规定清洁效
果确认活动的各项要求,并在批准的表格中记录 所进⾏的活动、取样点位置等。需要指出的是，将三个批次清洁效果确认看
做“清洁验证”是不合适的,尤其是在缺少适当设计和开发⼯作的前提下.

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 5.0 Residuos y Límites

残留和限度

Con base en la comprensión del proceso de limpieza, se pueden identificar posibles residuos que quedan en las
superficies del equipo después de la limpieza. Los residuos pueden incluir el fármaco activo, excipientes,
coadyuvantes de procesamiento, agentes de limpieza, carga biológica, endotoxinas y degradantes. Se deben
identificar esos residuos, si están presentes en niveles inaceptables y podrían potencialmente contaminar o
adulterar el siguiente producto fabricado. A partir de una evaluación de riesgos se seleccionan los residuos que
serán medidos en un protocolo de validación de limpieza, y para los cuales se deben establecer límites.
Normalmente, en el caso de la fabricación no estéril, esto incluye el fármaco activo, el agente de limpieza y la carga
biológica. Normalmente, para la fabricación estéril, también se deben incluir endotoxinas. Se pueden agregar otros
residuos potenciales a esta lista según la evaluación de riesgos. Además, basándose en la comprensión del proceso
y la evaluación de riesgos, puede ser aceptable no establecer límites para residuos potenciales en esta lista. Por
ejemplo, en la fabricación no estéril, es posible que no sea necesario establecer límites y medir la carga biológica en
un protocolo si hay una limpieza o enjuague final de las superficies del equipo con un agente desinfectante o
desinfectante, como isopropanol al 70%, siempre que haya un justificación científica y/o estudios de laboratorio de
apoyo. 根据对清洁过程的理解，可以确定清洁后设备表⾯可能存在的残留物。残留物可能包括活性成分、 辅料、⼯艺助
剂、清洁剂、微⽣物负载、内毒素和降解产物。应确定那些超出允许限度并可能使下 ⼀批产品污染或掺⼊杂质的残留物。根
据⻛险评估，选择那些将在清洁验证⽅案中测量的残留，并 建⽴可接受限度。对于⾮⽆菌⽣产过程，通常包括活性成分、也
可增加其他可能存在的残留。⽽且，基于对⼯艺的 理解和⻛险评估结果，也可以不设定这些可能存在残留的限度。例如，对
于⾮⽆菌⽣产过程，清洁 后最终⽤⼀种消毒剂如70%异丙醇擦拭或冲洗设备表⾯，假如有科学依据和/或实验室研究数据⽀
持， 可不必在⽅案中设定限度并测量微⽣物负载.

La determinación de los límites de limpieza y los criterios de aceptación es un elemento crucial de un programa de validación

de limpieza. Un límite suele ser un valor numérico real y es uno de los criterios de aceptación de un protocolo de validación

de limpieza. Los límites y criterios de aceptación deben ser:

也是清洁验证⽅案中 可接受标准之⼀。限度和可接受标准应该：

• Práctico务实的
• Verifiable可确认的
• Realizable可达到的
• Sonido cientificamente科学合理

Los límites deben ser prácticos en el sentido de que el límite elegido debe ser apropiado para la situación de limpieza
real que se va a validar. Además, los límites deben ser verificables mediante un procedimiento analítico calificado.
Además, los límites deben poder alcanzarse mediante el proceso de limpieza del producto y mediante la metodología
analítica disponible para el residuo objetivo. Finalmente, la empresa debería desarrollar una justificación científicamente
sólida para los límites elegidos. Es muy importante que los límites de limpieza no se seleccionen arbitrariamente sino
que exista una base lógica y científica para los límites seleccionados. El fundamento científico debe estar
adecuadamente documentado y debe ser lógico, completo y fácilmente comprensible. 限度应务实指得是选择的限度应适
合待验证的实际清洁状况。同样，也必须能够采⽤已验证的分析

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⽅法对限度进⾏确认。另外采⽤特定产品的清洁⼯艺进⾏清洁后，经现有分析⽅法测量，⽬标残留 物必
须能够达到预定的可接受限度。最后企业应能提供限度建⽴的科学合理依据。⾮常重要的是不 能随意地
选择清洁限度，⽽应有符合逻辑的科学依据。科学依据应有书⾯记录，具有逻辑性、全⾯， 并容易理
解。

5.1 Consideraciones para desarrollar límites限度设定要点

Tal como se utiliza en este Informe Técnico, "producto" puede ser un fármaco, un API, un intermedio u otro tipo de formulación.

Si se entiende por “producto farmacéutico”, se utilizará esa terminología.

相应的术语。

Los residuos que queden en el equipo pueden transferirse a un producto fabricado posteriormente. Por lo tanto,
es importante tener información sobre los posibles residuos así como sobre el producto que podría
contaminarse. Además, también es importante la naturaleza del propio proceso de limpieza. Una vez que se han
considerado estas áreas, es importante obtener una comprensión del proceso de limpieza (por ejemplo, a través
del mapeo del proceso) y luego realizar una evaluación de riesgos para la evaluación adecuada de los límites. 设
备上残留物可转移⾄后续⽣产的产品中。因此了解可能存在的残留以及可能被污染的产品就⼗分 重要了。⽽且，清洁过程
的本质也很重要。⼀旦已经考虑到这些⽅⾯，重要⼀点就是获得对清洁⼯ 艺的认识（如通过流程分析），再通过⻛险评估
对限度进⾏适当评价.

Información relevante para elposteriormente fabricadoEl producto puede incluir, según sea apropiado para la
naturaleza del producto (fármaco, API o intermedios), la formulación, las especificaciones del producto, la
dosificación, la vía de administración, el tamaño del lote y el equipo compartido. Las especificaciones del
producto pueden ser importantes, por ejemplo, para establecer límites de carga biológica. Información relevante
sobre elproducto limpioIncluye la formulación, la dosificación, la toxicidad y la vía de administración. La
información relevante sobre el proceso de limpieza incluye el agente de limpieza, el método de limpieza y los
distintos parámetros de limpieza (consulte Sección 3.0sobre diseño y desarrollo de procesos de limpieza). 后续⽣
产产品相关信息包括，产品的性质（制剂、原料药或中间体）、处⽅、质量标准、剂量、给 药途径、批量、共⽤设备。产
品质量标准可能是重要的，如建⽴⽣物负载限度。已清洁产品相关信 息包括，处⽅、剂量、毒性、给药途径。清洁⼯艺相
关信息包括，清洁剂、清洁⽅法、各清洁参数 (⻅)3.0节清洁⼯艺的设计和开发）.

5.2 La base para los límites cuantitativos定量限度的确定基础

Los límites generalmente se basan en uno de los siguientes, como se describe en secciones

posteriores: 限度通常基于以下⼏点建⽴,详⻅后续章节:

• La potencia médica o farmacológica del fármaco activo.活性成分的医学或药理效⼒

• La toxicidad del residuo.残留的毒性
• Un valor predeterminado默认值

Diferentes situaciones de fabricación y limpieza pueden requerir diferentes enfoques. Por ejemplo, para el
diagnóstico in vitro, el efecto del residuo sobre la estabilidad o el rendimiento del producto fabricado
posteriormente puede proporcionar una mejor justificación científica para establecer límites. La siguiente sección
analiza la base de los cálculos típicos de arrastre. Dependiendo del fabricante, la expresión de esos

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Los cálculos pueden ser diferentes porque pueden combinar varios pasos que se detallan a continuación. Sin embargo, es fundamental

que las unidades utilizadas en la ecuación sean internamente consistentes; por esta razón, en estas ecuaciones se pueden utilizar

factores de conversión de unidades (por ejemplo, gramos a microgramos). Además, las empresas pueden utilizar diferentes términos (o

siglas) para el mismo concepto pero seguir aplicando los mismos principios básicos en los cálculos; Esto es de esperarse en un campo tan

diverso como el de la validación de la limpieza.

不同的⽣产和清洁过程可能采⽤不同的⽅法。例如，对于体外诊断试剂，残留对后续⽣产产品稳定 性或
性能的影响可作为确定限度的科学依据。下节讨论了计算残留的基本要求。⽣产企业不同，这 些计算的
表述也不⼀样，因为这些计算包含了下述不同步骤。然⽽，关键是公式中采⽤的单位应⼀ 致，因此这些
公式中可能⽤到单位转换因⼦（如将克转换为微克）。另外，对于同⼀个概念，不同 ⽣产企业可采⽤不
同术语，但计算中应⽤的基本原则是相同的；这在清洁验证领域是常⻅的.

5.3 Concentración aceptable de residuos en el siguiente producto下⼀产品中允许的残留浓度

La primera determinación es el nivel aceptable (es decir, la concentración) del residuo objetivo en el producto
fabricado posteriormente. Esto puede denominarse con diferentes términos, pero en este documento esa
concentración se llamará Nivel de Residuo Aceptable (Abreviado ARL). Esta es una expresión de la concentración
máxima de residuo permitida en el siguiente producto, según lo determinado por cuestiones médicas,
farmacológicas, de seguridad, estabilidad y/o rendimiento. Para residuos químicos (como el fármaco activo o el
agente de limpieza), este La concentración generalmente se da como μg/g o μg/mL (o una expresión equivalente
dependiendo deng en las unidades seleccionadas). Para la carga biológica, esto generalmente se expresa como
unidades formadoras de colonias (UFC), UFC/g o UFC/mL. ⾸先要确定⽬标残留在后续产品中的可接受⽔平（即浓
度）。对此可有不同术语，但本⽂中浓度被 称作可接受残留⽔平（简称ARL），它是下⼀产品中允许的最⼤残留浓度，由
医学、药理、安全、 稳定和/或效⽤因素决定的。对于化学残留（如原料药或清洁剂），该浓度通常以 μg/g或 μg/mL表
⽰（或根据选择的单位采⽤等同表述）。对于⽣物负载，通常以菌落数（UFC）、UFC/g或UFC/mL 表⽰。

5.3.1 ARL basada en la dosis activa del fármaco基于活性成分剂量的ARL

Para fármacos activos enfabricación de productos farmacéuticos, esto generalmente se determina como una
milésima (0,001) de la dosis diaria mínima del fármaco activo en una dosis diaria máxima del siguiente fármaco.
Este enfoque es una alternativa a la exposición diaria aceptable (ADE) (verSección 5.3.2.1)enfoque para
ingredientes activos no altamente peligrosos para la fabricación en equipos no dedicados.
对于制剂中的活性成分，⼀般定为已清洁产品活性成分最⼩⽇剂量占下⼀产品最⼤⽇剂量的千分之 ⼀。
对于⾮专⽤设备⽣产的⾮⾼毒性活性成分，该⽅法是可接受⽇暴露量法（⻅5.3.2.1）之外的另 ⼀种选
择。
Esto se expresa en la siguiente ecuación:
以下式表⽰:
[Ecuación 5A]公式5A

DóndeTema:
ARL = el nivel de residuo aceptable en el siguiente medicamento
下⼀产品中可接受残留⽔平
MDD = la dosis mínima diaria delactivodel producto limpio
已清洁产品活性成分的最⼩⽇剂量

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SF = el factor de seguridad, que normalmente es 0,001

安全系数，通常为0.001
LDD = la dosis diaria más grande del siguienteproducto de drogapara ser fabricado en el mismo equipo
同⼀设备中⽣产的下⼀制剂的最⼤⽇剂量
[Nota 1:Parafabricación de API, donde tanto el producto limpiado como el siguiente producto fabricado son API,
Ecuación 5A,así como otras ecuaciones aplicables enSección 5.3,se modifica siendo LDD la dosis diaria más
grande del siguiente fármacoactivofabricado en el mismo equipo.]
[备注1:对于API⽣产，已清洁产品和下⼀产品都是API，公式5A，以及5.3节其他相关公式,LDD 调整为
同⼀设备中⽣产的下⼀活性成分的最⼤⽇剂量]

[Nota 2:Para el TDM, otro enfoque es utilizar la dosis terapéutica única en lugar de la dosis diaria mínima. El uso de una
dosis mínima diaria tiene una justificación científica basada en la normalización de la frecuencia de dosificación del
producto limpiado y del siguiente. Para productos administrados diariamente, el uso de una dosis terapéutica única
puede ser más estricto, por lo que es una práctica aceptable. Sin embargo, si el producto limpio se administra una vez a
la semana y el siguiente producto se administra una vez al día, entonces el uso de una dosis terapéutica única en lugar
del MDD dará como resultado que los pacientes que toman el siguiente producto reciban 0,001 de una dosis única
semanal. tomado semanalmente. Por tanto, en este último caso, es preferible comparar ambos productos de la misma
forma, ya sea semanal o diaria (convertir una dosis diaria en dosis semanal multiplicando por 7, o convertir una dosis
semanal en dosis diaria dividiendo por 7 ).]
[备注2:对于TDM，另⼀种⽅法是⽤单次治疗剂量，⽽不是最低⽇剂量。采⽤最低⽇剂量的⼀个 科学依据
是已清洁产品和下⼀产品的给药频次是⼀样的。对于每⽇给药的产品，采⽤单次治疗剂量 可能更严格，
所以允许这样操作。但如果已清洁的产品每周给药⼀次，⽽下⼀产品每天给药⼀次, ⽤单次治疗剂量替代
TDM，将导致服⽤下⼀产品的患者⼀周都要接受已清洁产品单周剂量千分之 ⼀的残留。因此，在后⼀种
情况下,应在同等基础上进⾏两个产品的⽐较,每周或者每⽇（将⽇剂 量乘以7转变为周剂量，或将周剂量
除以7转换为⽇剂量） 。]

[Nota 3:Otro enfoque es expresar el factor de seguridad (SF) como 1000 en lugar de 0,001. En tales casos, SF
estará en el denominador deEcuación 5A.]
[备注3:另⼀⽅法是安全因⼦以1000⽽不是0.001表⽰。此时SF应在公式5A的分⺟中。]

5.3.2 ARL basada en la toxicidad基于毒性的ARL

Por lo general, existen dos tipos de cálculos basados en la toxicidad del residuo, ya sea para la fabricación del
medicamento o del API.
对于制剂或原料药,通常有两种基于残留毒性的计算⽅法.

Un enfoque es el enfoque de exposición diaria aceptable (ADE) de Risk-MaPP(12), que puede ser aplicable a
residuos de fármacos activos, intermedios y degradantes. El límite generalmente se basa en un nivel sin efectos
adversos observables (NOAEL) u otros datos toxicológicos relevantes. Para fármacos activos altamente
peligrosos, generalmente se requiere el uso del enfoque ADE para justificar la fabricación de esos ingredientes
activos en equipos no dedicados. Para fármacos activos no altamente peligrosos, el enfoque ADE es una
alternativa al enfoque basado en dosis (verApartado 5.3.1).
⼀种⽅法是Mapa de RiesgosPP可接受⽇暴露量法，适⽤于活性成分、中间体残留和降解物。限度⼀般基于
⽆可⻅损害作⽤⽔平（ＮＯＡＥＬ）或其他相关毒性数据。对于⾼毒性活性成分，应⽤ＡＤＥ法来 证明采⽤
⾮专⽤设备⽣产这些活性成分的合理性。对于⾮⾼毒性活性成分，ＡＤＥ法可作为剂量法

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外的另⼀种选择（⻅5.3.1）。

Un segundo enfoque puede ser el uso de valores LD50 para límites de residuos como agentes de limpieza que no tienen
dosis.
另⼀种⽅法是采⽤LD50值（半数致死量）作为残留的限度，如没有剂量的清洁剂.

5.3.2.1 Determinaciones de ADE basadas en el Risk-MaPP del ISPE基于ISPE的Mapa de RiesgosPP确定ADE La cantidad

diaria segura en este enfoque se llama ADE. El primer paso es identificar el NOAEL para esa sustancia química (generalmente

en un estudio con animales o a partir de datos humanos relevantes) evaluando la respuesta que hace que la sustancia

química sea peligrosa. Un toxicólogo calificado calcula el ADE basándose en el peso corporal y una variedad de factores de

ajuste como se indica en la Ecuación 5B. Si bien la definición de ADE especifica la seguridad mediantecualquier ruta de

exposición, también se permite el uso de un ADE para una ruta de exposición específica y relevante; esto puede permitir un

valor de ADE más alto siempre que la exposición potencial se limite a esa ruta de exposición específica.

本⽅法中的安全⽇剂量称作可接受⽇暴露量（ADE）。⾸先通过评估化学品毒性反应来建⽴该化学 品的
⽆可⻅损害作⽤⽔平（NOAEL）（通常通过动物试验或⼈体数据获得）.ADE由有资质的毒理 学家按照
体重和公式5B中不同调整因⼦估算。尽管ADE针对任何给药途径的安全性，也可⽤于特 定给药途径；
如果仅有特定给药途径可能，可允许更⾼的ADE值。

[Ecuación 5B]公式5B

DóndeTema:
NOAEL = Nivel sin efectos adversos observables
⽆可⻅损害作⽤⽔平
BW = peso corporal del paciente que toma el siguiente producto

服⽤下⼀产品患者体重
UFC = un factor de incertidumbre compuesto determinado a partir de factores tales como diferencias entre especies,

diferencias intraespecies, extrapolación subcrónica a crónica, extrapolación LOAEL a NOAEL e

integridad de la base de datos
到⽆可⻅损害作⽤⽔平的推断和数据库完整性等因素确定

MF = un factor basado en el juicio del toxicólogo

基于毒理学家判断的因⼦
PK = un factor farmacocinético para tener en cuenta diferentes rutas de exposición

与给药途径相关的药代动⼒学因⼦

Luego, el ARL para la fabricación de productos farmacéuticos se calcula mediante la siguiente

ecuación: 制剂的ARL可⽤下式进⾏计算：

[Ecuación 5C]公式5C

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DóndeTema:
ARL = el nivel de residuo aceptable en el siguiente medicamento
下⼀制剂中可接受残留⽔平
ADE = Exposición Diaria Aceptable del residuo
残留的可接受⽇暴露量
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente medicamento que se fabricará en el mismo equipo
同⼀设备中⽣产的下⼀制剂的最⼤⽇剂量

[Nota:Para la fabricación de API, el valor LDD es la dosis diaria más grande del siguiente fármaco activo fabricado en el
mismo equipo..]
[备注:对于API⽣产，LDD值为同⼀设备⽣产的下⼀活性成分的最⼤⽇剂量.]

5.3.2.2 Cálculos de toxicidad basados en datos de LD基于半数致死剂量计算毒性

50
Este enfoque se utiliza para residuos donde los datos relevantes son estudios de toxicidad a corto plazo, como un
estudio de LD50. Ejemplos de tales residuos incluyen agentes de limpieza e intermedios. En este caso, el NOEL se
estima a partir del valor LD50 utilizando la siguiente ecuación:
该⽅法针对具有短期毒性研究（如半数致死量）数据的残留。这类残留包括清洁剂和中间体.本⽅ 法中，可⽤
下式通过半数致死量数值估算⽆可⻅作⽤⽔平（NAVIDAD）： [Ecuación 5D]公式5D

DóndeTema:
NOEL = Nivel de efecto no observable
⽆可⻅作⽤⽔平
LD50= la dosis letal del 50% del residuo objetivo en un animal, típicamente en mg/kg de peso corporal (por el
vía de administración adecuada) ⽬标残留物在动物中的半数致死剂量,通常以mg/kg体重表⽰（采⽤适
当给药途径）。 BW = peso corporal del paciente que toma el siguiente producto

服⽤下⼀产品患者的体重
MF1 = factor o factores modificadores, seleccionados por el toxicólogo

修正因⼦，由毒理学家确定

Los factores de modificación acumulativos seleccionados generalmente no son más de 1000. Una vez que se estima el NOEL, el

SDI se determina medianteEcuación 5E.

累积修正因⼦⼀般不超过1000。⼀旦估算出NAVIDAD，可⽤公式5E计算出IDE。
[Ecuación 5E]公式5E

=
2

DóndeTema:
SDI = Ingesta Diaria Segura del residuo
残留每⽇安全摄⼊量
NOEL = Nivel de efecto no observable

52/149
 ⽆可⻅作⽤⽔平
MF2 = factor o factores modificadores, seleccionados por el toxicólogo
修正因⼦，由毒理学家确定
Los factores de modificación acumulativos seleccionados generalmente no son más de 1000. Una vez que se establece el SDI,

el ARL se determina medianteEcuación 5F.

累积修正因⼦⼀般不超过1000。⼀旦确定IDE，可⽤公式5F计算出ARL。
[Ecuación 5F]公式5F

ARL =

DóndeTema:
ARL = el nivel de residuo aceptable en el siguiente medicamento下⼀制剂中可接受的残留⽔平 LDD = la
dosis diaria más grande del siguienteproducto de drogapara ser fabricado en el mismo equipo 同⼀设
备中⽣产的下⼀制剂的最⼤⽇剂量.

EnEcuaciones 5Dy5E,Los factores modificadores pueden basarse en uno de varios publicados.

referencias(13-15). Un enfoque alternativo para esta serie de cálculos es combinarEcuaciones 5D, 5E y5Fen
una ecuación para determinar el ARL directamente.
公式5D和5E中，修正因⼦可基于已出版的参考⽂件（13-15）制订。也可将公式5D、5E和5F整 合在⼀
个公式中直接计算ARL。

5.3.3 Otras determinaciones de ARL确定ARL的其他⽅法

Para los residuos que son genotóxicos, un enfoque alternativo utilizado cuando los valores NOEL no están
disponibles es determinar el SDI utilizando el principio del umbral de preocupación toxicológica.(dieciséis)que,
basado en un informe de EE.UU. Determinación de la FDA sobre niveles seguros enalimentos, se establece en
1,5μg/día. Si bien esto puede ser Aunque es apropiado para dosis orales, puede no serlo para inyectables, ya que
la determinación de la FDA de EE. UU. se basó en niveles seguros en los alimentos (que se toman por vía oral). El
ARL se expresa en la siguiente ecuación: 对基因毒残留物，在没有NAVIDAD数据的情况下，可⽤毒理学原则(dieciséis)
的阈值来确定IDE，该原则是 基于FDA确定的在⻝品中安全⽔平，⼀般为1,5 microgramos/天。尽管这可能适⽤于⼝服制
剂，对于注射剂 却不适⽤，因为FDA的这⼀原则是基于⻝品中的安全⽔平，⽽⻝品都是⼝服的.ARL以下式表⽰:
[Ecuación 5G]公式5G

ARL =

DóndeTema:
ARL = el límite de residuos aceptable en el siguiente medicamento

下⼀制剂中可接受残留⽔平
SDI = ingesta diaria segura del residuo
残留每⽇安全摄⼊量
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente medicamento que se fabricará en el mismo equipo
同⼀设备中⽣产的下⼀制剂的最⼤⽇剂量.

Para los residuos cuya preocupación es un posible efecto nocivo sobre la estabilidad, el rendimiento o la eficiencia de un
producto o proceso posterior, el ARL debe determinarse directamente sobre la base de una comprensión del

53/149
productos, el proceso y el efecto esperado. Por ejemplo, para un diagnóstico in vitro, el nivel
aceptable de residuos de un producto anterior puede determinarse basándose en el efecto sobre la
estabilidad o el rendimiento del siguiente diagnóstico in vitro. Ese nivel puede determinarse
mediante estudios de adición de residuos en el diagnóstico in vitro para determinar los efectos sobre
la estabilidad y/o el rendimiento (por ejemplo, falsos positivos o falsos negativos). 对于可能影响后续产
品或过程的稳定性、产品性能、效⼒的残留物，必须根据对产品、⼯艺和预期作⽤直接确定ARL.能的影响确
定。该允许⽔平可通过在体外诊断试剂中加⼊⽬标残留试验，考察其对稳 定性和/或性能（如假阳性或假阴
性）的影响来确定.

5.4 Transferencia Total Aceptable可接受的残留总量

Una vez que se determina el ARL, se puede calcular el traspaso máximo permitido (MAC o MACO). MAC es
la cantidad total de un residuo objetivo permitido en un lote del siguiente producto fabricado. Se calcula
multiplicando el ARL por el tamaño mínimo de lote del siguiente producto. MAC, que puede ser expresado
en unidades de masa para residuos químicos (por ejemplo, μg o mg o g), se expresa en la siguiente cálculo:

⼀旦确定了ARL，可计算出最⼤允许残留量（MAC或MACO）。MAC是下⼀批产品中允许的⽬标 残留物
总量，可将ARL乘以下⼀产品的最⼩批量算出。对于化学残留物,MAC可以质量单位（如 µg、mg或
gramo）表⽰，如下式：

[Ecuación 5H]公式5H
MAC = ARL × MBS

DóndeTema:
MAC = el arrastre máximo permitido最⼤允许残留量
ARL = el límite aceptable de residuos en el siguiente producto下⼀产品中可接受残留⽔平 MBS
= el tamaño mínimo de lote del siguiente producto下⼀产品的最⼩批量

Tenga en cuenta que el tamaño mínimo del lote normalmente se expresa en unidades de masa si ARL se expresa como
μg/g o en unidades de volumen si ARL se expresa como μg/mL. Para la fabricación de API, donde tanto el producto
limpio como el El próximo producto fabricado son API,Ecuación 5Hse modifica siendo MBS el tamaño de lote mínimo
del siguiente fármaco activo fabricado en el mismo equipo
注意：如果ARL以μg/g表⽰，则最⼩批量以质量为单位；如果ARL以μg/mL表⽰，则最⼩批量 以体积为
单位。对于原料药⽣产，已清洁产品和下⼀产品都是活性成分时，公式5H应予以调整， MBS应为同⼀
设备中⽣产的下⼀活性成分的最⼩批量.

Debido a que el MAC es la cantidad total permitida en el siguiente producto fabricado, también es la cantidad total
permitida en superficies de equipos compartidos (es decir, compartida entre el producto limpiado y el siguiente
producto fabricado).
MAC是下⼀产品中总的残留允许量,它也是共⽤设备（已清洁产品和下⼀产品共⽤）表⾯允许的残留总
量。

5.5 Límite del área de superficie单位⾯积限度

Una vez que se determina el MAC, el límite del área de superficie (SAL) se puede calcular dividiendo el MAC por el total
equipo superficie compartida entre los dos productos. SAL, que puede expresarse para sustancias químicas

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residuos en unidades de masa por superficieárea (p. ej., μg/cm2), se expresa en el siguiente cálculo: ⼀旦确
定了MAC，⽤MAC除以两个产品的设备共⽤表⾯积计算出单位共⽤⾯积限度。对于化学残 留，SAL以单位表⾯积的
质量表⽰（如μgramos/cm2)，通过下式计算：

[Ecuación 5I]公式5yo

DóndeTema:
SAL = Límite de área de superficie (en superficies de equipos 单位表⾯积限度（在共⽤设备表⾯上）
compartidos) MAC = Transferencia máxima permitida最⼤允许残留量
SSA = Área de superficie compartida共⽤表⾯积

5.6 Límite en muestras de protocolo样品的可接受限度

Una vez que se determina el SAL, se puede calcular el límite en muestras de hisopo o enjuague. A continuación se tratan tres

casos típicos de límites en muestras.

⼀旦确定了SAL，擦拭或冲洗样中残留限度即可计算得出。以下介绍了样品残留限度的3种典型例 ⼦。

5.6.1 Límite por hisopo擦拭样残留限度

Para el muestreo con hisopo, un enfoque es expresar el límite como masa pormuestra de hisopo (p. ej., μg de
residuo por hisopo o μg/hisopo). La masa-El límite por hisopo se determina multiplicando el SAL por el área
muestreada (las áreas típicas de muestreo de hisopo son 25 cm2 y 100 cm2)(17).Esto se expresa en el siguiente
cálculo: 对于擦拭取样，可⽤残留限度（以质量表⽰）/每⼀擦拭样（如μgramo/每个棉签）表⽰限度，将SAL乘以 取样⾯
积（棉签取样⾯积通常为25cm2和100 centímetros2)（17）即得。以下式表⽰：

[Ecuación 5J]公式5J
Límite por hisopo = SAL × área examinada
DondeTema:
SAL = el límite del área de superficie (en superficies de equipos compartidos)单位表⾯积限度（在共⽤设备表⾯上）

5.6.2 Límite de concentración en el disolvente del hisopo extraído擦拭样提取液中残留浓度限度

Para el muestreo con hisopo, otro enfoque es expresar el límite como una concentración del residuo en una
cantidad fija de disolvente (acuoso u orgánico) utilizado para extraer el hisopo. El límite de concentración suele
ser expresado en unidades como μg/g, μg/mL o ppm. Este límite de concentración se determina multiplicando el
SAL por el área muestreada y luego dividir el resultado por la cantidad de disolvente utilizado para extraer el
hisopo (en g o ml). Esto se expresa en el siguiente cálculo:
对于擦拭取样，另⼀种限度表⽰⽅法为固定量提取溶剂（⽔溶液或有机溶液）中残留浓度。该限度 通常表⽰
为 μg/g、 µg/mL或ppm。将SAL乘以取样表⾯积,再除以所⽤提取溶剂量（以gramo或mililitros 表⽰）即
得。可通过下式进⾏计算：

[Ecuación 5K]公式5K

55/149
 ×
=

DóndeTema:
SAL = Límite de área de superficie (en superficies de equipos compartidos) 单位表⾯积限度（在共⽤设备表⾯上）
SEA = Cantidad de extracción de solvente提取⽤溶剂量

5.6.3 Límite de concentración en la solución de muestreo de enjuague冲洗样中浓度限度

Para el muestreo de enjuague, la mayoría de las empresas expresan el límite como una concentración del residuo en una cantidad fija de

la solución de muestreo de enjuague. Este límite de concentración normalmente se expresa en unidades como μg/g, μg/mL o ppm. Este

límite de concentración se determina multiplicando el SAL por el área muestreada mediante muestreo de enjuague y luego dividiendo el

resultado por la cantidad de solución de enjuague utilizada para el enjuague de muestreo (en g o ml). Esto se expresa en el siguiente

cálculo:

对于冲洗样，限度多表⽰为固定冲洗液中残留的浓度。该限度⼀般表⽰为 μg/g、μgramo/mililitros或ppm。将
SAL乘以冲洗法取样⾯积,再除以所⽤冲洗液量（以gramo或mililitros）为单位。

[Ecuación 5L]公式5L

×
=
EnjuagarVolumen de muestreo

DóndeTema:
SAL = el límite del área de superficie单位表⾯积限度（在共⽤设备表⾯上）

Si todo el tren de equipos se enjuaga con una solución de enjuague, entonces el SSA y el “Área muestreada mediante muestreo

de enjuague” son idénticos. Por lo tanto, una expresión simplificada para el límite de concentración en la muestra de enjuague

(evitando la necesidad de determinar el SSA) es:

如果整个设备组是⽤⼀种冲洗液冲洗的，则SSA（共⽤表⾯积）和冲洗法取样⾯积是等同的。那么 冲洗
样中残留浓度限度简化（⽆需计算SSA）为：

[Ecuación 5M]公式5M

5.7 Expresiones Consolidadas计算公式整合

Mientras que los cálculos enSecciones 5.3a5.6se presentan para mostrar explícitamente los pasos en los cálculos
cuantitativos de límites, es común que las empresas, basándose en la comprensión de sus prácticas de validación de
limpieza, combinen varias ecuaciones para simplificar los cálculos. Por ejemplo, las empresas que establecen límites
para un fármaco activo principalmente en una fracción de la dosis terapéutica pueden abordar todos los factores en
Ecuación 5Ay5Hcon una ecuación general para MAC de la siguiente manera:
5.3节⾄5.6在⼀起,以简化计算。例如，根据治疗剂量确定活性成分限度时可以⽤⼀个全⾯的公式计算
MAC， 并涵盖公式5A和5H中所有因⼦：

56/149
[Ecuación 5N]公式5N

DóndeTema:
MAC = Transferencia máxima permitida最⼤允许残留量
MDD = la dosis mínima diaria del activo del producto limpio已清洁产品最低⽇剂量 SF = el factor
de seguridad, que normalmente es 0,001安全因⼦，通常为0,001 MBS = el tamaño mínimo de
lote del siguiente producto下⼀产品的最⼩批量
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente medicamento que se fabricará en el mismo equipo同⼀设
备⽣产的下⼀产品的最⼤⽇剂量

Otras empresas que establecen límites para los fármacos activos principalmente en una fracción de la dosis terapéutica
pueden abordar todos los factores enEcuaciones 5A, 5H, 5I,y5Kcon una ecuación general para el límite de
concentración en una muestra de hisopo extraída de la siguiente manera:根据治疗剂量确定活性成分限度时也可⽤⼀个公式
计算出擦拭提取 样中浓度限度，并涵盖公式5A、5H、5yo和5K的所有因⼦:

[Ecuación 5O]公式5O

DóndeTema:
MDD = la dosis mínima diaria del activo del producto limpio已清洁产品的最低⽇剂量 SF = el factor
de seguridad, que normalmente es 0,001安全因⼦，通常为0,001 MBS = el tamaño mínimo de lote
del siguiente producto下⼀产品的最⼩批量
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente medicamento que se fabricará en el mismo equipo共⽤设 备
⽣产的下⼀产品最⼤⽇剂量
SSA = Área de superficie compartida共⽤表⾯积 SEA =

Cantidad de extracción por solvente提取溶剂量

5.8 Cálculos de ejemplo实例演⽰

Como ejemplo de un cálculo general de un límite MAC basado en una fracción de una dosis terapéutica,
utilizamos el caso del producto farmacéutico limpio que tiene una dosis terapéutica diaria de 100 mg del activo.
Si el siguiente medicamento que se fabricará en el mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10 kg y una dosis
diaria máxima de 800 mg, entonces, utilizando un factor de seguridad (FS) de 0,001, el cálculo (utilizando
Ecuación 5N)sería: 因为MAC计算是基于治疗剂量,本例中已清洁产品的⽇剂量为100 mg。如果共⽤设备⽣产的下⼀ 产
品的批量为10 kilos，且最⼤⽇剂量为800mg，安全因⼦为0.001，计算如下（采⽤公式5N）：

Este es el límite total para todos los residuos del activo especificado en todos los equipos compartidos entre los dos.

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productos.

这是两个产品所有共⽤设备上特定活性成分残留的总限度.

A continuación se muestra un segundo ejemplo de un cálculo general de un límite de concentración en una

muestra de hisopo extraída, utilizando nuevamente el caso del medicamento limpio que tiene una dosis
terapéutica diaria de 100 mg del activo. El próximo medicamento que se fabricará en el mismo equipo tiene un
tamaño de lote de 10 kg y una dosis diaria máxima de 800 mg, y un factor de seguridad de 0,001. Si el área de
superficie compartida es de 250.000 cm2, el área del hisopo es de 100 cm2 y la cantidad de solvente utilizada para
la extracción del hisopo es de 5 ml, entonces el cálculo (usandoEcuación 5O)sería: 以下为擦拭提取液中残留浓度限度
的计算，同样已清洁制剂的⽇剂量为100 mg。同⼀设备中⽣产的 下⼀产品的批量为10 kilos，最⼤⽇剂量为800mg，安全
因⼦为0.001。如果共⽤⾯积为250.000 cm2， 擦拭提取⽤溶剂量为5ml，计算（采⽤公式5O）如下：

=0,1 mg/mL(或100μgramo/ml)

5.9 Otras consideraciones

其他需考虑因素
Los elementos que se analizan a continuación son cuestiones que pueden considerarse como parte de cualquier evaluación para

establecer el límite. 以下是设定限度时，可能需要考虑的问题

5.9.1 Múltiples productos siguientes

后续⽣产产品的多样性

En muchas situaciones de fabricación de productos farmacéuticos, no existe un solo producto que pueda fabricarse después de

un producto determinado para el cual se están estableciendo límites. Si se desea flexibilidad para fabricar productos en cualquier

orden, se deben considerar los cálculos para todos los “productos fabricados posteriormente” y se debe establecer el límite más

bajo resultante (generalmente el límite más bajo por área de superficie) para el producto limpio. Como se mencionó

anteriormente, los factores relevantes a considerar para el próximo producto son la dosificación, el tamaño del lote y el área de

superficie compartida. De esta manera, cualquiera de los productos considerados puede fabricarse de forma segura después de

la limpieza del primer producto. En tales evaluaciones, se debe considerar la combinación de factores específicos relevantes para

cada producto siguiente. Sin embargo, también es aceptable, en el peor de los casos, considerar sólo el más estricto de cada uno

de los tres factores relevantes.

在制药⾏业中，很多时候在⼀个指定产品（其残留限度已确定）⽣产结束后，后续⽣产的可能不只 是⼀
个产品。如果希望可以灵活⽣产任何产品，计算已清洁产品残留最低限度（通常是每单位表⾯ 积的最低
限度）时应考虑所有“后续⽣产产品”。如之前讨论，需要考虑的后续⽣产产品的相关因 素包括剂量、
批量以及共⽤表⾯积。这样，第⼀个产品清洁之后，可以安全评估时应该综合考虑每⼀种后续⽣产产品
的相关因素组合。当然，采⽤最严格的三个相关因素组合 作为最差条件也是可以接受的.

58/149
Otra opción es restringir el orden de fabricación basándose, por ejemplo, en un producto específico fabricado
posteriormente, lo que hace que el límite sea muy bajo. En tales casos, se deben implementar procedimientos
para asegurar que se siga consistentemente el orden restringido de fabricación.
另⼀种⽅式是限定⽣产顺序，例如，基于后续⽣产产品建⽴的残留限度⾮常低。这种情况下，要有相应
的规程以确保严格执⾏限定的⽣产顺序.

Una tercera opción es operar en modo de verificación de limpieza donde la aceptabilidad de cada evento de limpieza específico

se determina en función de un límite para el siguiente producto inmediatamente siguiente. De esta manera, el límite de limpieza

de un producto determinado puede variar dependiendo del producto fabricado posteriormente. En este modo de verificación,

los residuos se miden después de cada evento de limpieza y se comparan con el límite de aceptación calculado en función del

producto inmediatamente siguiente.

"确定 每⼀清洁活动是否符合要求。这样的话，指定产品的清洁限度可能会根据后续⽣产产品的不同⽽
不 同。在这种清洁效果确认模式中，每次清洁后都要测量残留，并同基于后续⽣产产品计算出的残留
可接受限度进⾏⽐较.

5.9.2 Próximo producto en el enfoque de

verificación 清洁效果确认⽅法中的后续产品
En un protocolo de verificación de limpieza, sólo el material realsiguiendo inmediatamenteSe requiere producto para establecer

límites. Especialmente en el desarrollo o la fabricación clínica, donde se utiliza comúnmente un enfoque de verificación, es

posible que no se conozca el siguiente producto.en el momento de la evaluación de verificación de limpiezaEn tales casos, una

solución es medir los residuos después de la limpieza y luego no liberar el equipo hasta que se determine el siguiente producto.

En ese momento, se realiza una evaluación de arrastre para determinar si los residuos medidos son aceptables. Si los residuos

medidos no son aceptables, se puede volver a limpiar el equipo y realizar nuevamente la verificación de limpieza. Un segundo

enfoque consiste en establecer, basándose en los tipos de productos fabricados, algunos valores del peor de los casos para los

factores relevantes para el siguiente producto. Estos valores del peor de los casos se utilizan para establecer límites y el equipo

se limpia para cumplir con esos valores. Cuando se determina el siguiente producto, es apropiado verificar que los parámetros

relevantes del siguiente producto estén dentro de los valores del peor de los casos.

清洁效果确认⽅案中，只需要根据紧接着⽣产的产品确定残留限度。尤其是在研发批或临床批的⽣ 产
中，经常使⽤清洁效果确认的⽅法，在清洁效果确认的评估时可能不知道后续产品会是什么。这 种情况
下，⼀种⽅式是清洁后检测残留，直到确定了后续⽣产产品后才允许设备的使⽤。进⾏残留 评估，决定
检测出来的残留是否可接受。如果检测出来的残留⽆法接受，应重新清洁设备并再次进 ⾏清洁效果确
认。第⼆种⽅式是基于⽣产的产品类型，为后续产品建⽴⼀些最差条件。这些”最差条 件”数值被⽤于
设定限度，同时设备清洁后需要符合这些数值。当确定了后续⽣产产品时，合适的做 法是确认该后续产
品的相关参数没有超出最条件数值范围.

5.9.3 Límites predeterminados

默认限度
Tal como se utilizan en este documento, los límites predeterminados son de dos tipos. Un tipo es un límite predeterminado que se utiliza

si el valor predeterminado es más estricto que lo establecido por el cálculo médicamente seguro (como se indica en Secciones 5.3a través

de5.8).Un segundo tipo es un límite predeterminado en el que no se puede establecer un límite médicamente seguro, como en el caso de

los productos intermedios en la fabricación de API. En este último caso, el límite predeterminado puede establecerse según criterios

específicos de la situación individual, basados en la comprensión del proceso y el riesgo.

59/149
evaluación.
本⽂件有两种类型默认限度，。第⼀种默认限度是默认值⽐通过医学安全计算（如5.3⾄5.8中所描 述）
建⽴的限度更严格。第⼆种默认限度是医学安全限度⽆法建⽴时，如API⽣产过程中的中间体.特定情况
的限度标准.

Un ejemplo del primer tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado utilizadopara la ARL. Para los productos

farmacéuticos, el límite predeterminado más común para el ARL (el límite del siguiente producto) es 10 ppm; sin embargo, se

pueden utilizar otros valores. Si el cálculo de ARL(Ecuación 5A, 5Do5F)da como resultado un valor superior a 10 ppm, entonces

se utilizan 10 ppm como ARL. Si el cálculo de ARL da como resultado un valor inferior a 10 ppm, entonces ese valor calculado

más bajo se utiliza como ARL. Para la fabricación de API, los límites predeterminados más comunes para ARL son 50 ppm o 100

ppm.(18), aunque se pueden seleccionar y utilizar otros valores si son más estrictos que lo establecido por el cálculo de

seguridad médica.

第⼀种情况可以ARL使⽤的默认限度为例。对于制剂来说，ARL(下⼀产品中残留可接受标准限 度)最常
⽤的默认限度为10 ppm。当然，也可以采⽤其他数值。如果ARL计算结果（公式5A, 5D 或5F）⼤于10
ppm,则选⽤10 ppm作为ARL。如果ARL的计算结果⼩于10 ppm，则选择计算得来 的较⼩的数值作为
ARL。在API⽣产中，ARL更常⽤的默认限度是50 ppm或100 ppm(18)，当然如 果其他数值⽐医学安全
计算得来的数值更严格,则也可能被选⽤.

Un segundo ejemplo de este tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado para el SAL. Para cualquier API de productor de

fármacos fabricación, el valor predeterminado más típico para el SAL utilizado es 4μg/cm2. Este nivel se cita comúnmente como el límite

superior de lo que se considera visualmente limpio. Si el cálculo SAL(Ecuación5I)da como resultado un valor por encima de 4 μg/cm2,

entonces se utiliza 4 μg/cm2 como SAL. Si el cálculo del SAL da como resultado un valor inferior a 4μg/cm2, entonces ese valor calculado

más bajo se utiliza como SAL.

这⼀情况的第⼆个例⼦是SAL的默认限度。⽆论是对于制剂还是API⽣产，最⼴泛使⽤的SAL默认限 度是4 μg/cm2

。这⼀⽔平常被作为上限，也就是⽬检洁净。如果SAL计算结果（Ecuación 5I）⼤于4 µg/cm2，则选⽤4
microgramos/cm2作为SAL。如果SAL计算结果（Ecuación 5I）⼩于4 microgramos/cm2，则选择计算得 来的较
⼩数值作为SAL。

Debe entenderse que en estos dos ejemplos, la lógica es que cualquier valor por debajo delmédicamente
seguroSe puede utilizar este valor, ya que representa un criterio más estricto. 需要理解的是,这两个⽰例的逻
辑是可采⽤任何低于医学安全数值的值作为限度,因为它代表了⼀ 个更严格的标准.

5.9.4 Uso de diferentes factores de

seguridad 不同安全系数的使⽤
El factor de seguridad aplicado a una dosis diaria mínima suele ser de 0,001 (una milésima), independientemente de la vía de

administración. Con base en una evaluación de riesgos, se puede aplicar un factor de seguridad más estricto o menos estricto según

corresponda para una situación específica. Por ejemplo, para materiales de ensayos clínicos en los que la dosis no está completamente

establecida, se puede considerar un factor de seguridad más estricto. Dado que el factor de seguridad de 0,001 se estableció

originalmente para productos farmacéuticos administrados de forma crónica, puede ser aceptable (nuevamente basándose en una

evaluación de riesgos) utilizar un factor menos estricto para productos farmacéuticos administrados durante un período breve (como

tabletas para el resfriado, que pueden administrarse sólo durante un período breve). 10 días).

⽆论什么类型的给药途径,每⽇最⼩有效剂量的安全系数通常是0.001...⽤于临床试验的药品,其剂

60/149
量尚未完全确定,则可以考虑使⽤⼀个更严格的安全系数。因为安全系数0.001本是为⻓期给药的 制剂⽽
设定的，那么基于⻛险评估，对于短期给药的制剂（如治疗感冒的⽚剂，服药时间可能只有 10天），
则可以使⽤⼀个不那么严格的安全系数。

5.9.5 Diferentes vías de administración

不同的给药途径
Si el producto limpio y el siguiente producto se administran por vías diferentes (por ejemplo, el primer producto
es una dosis oral y el segundo producto es inyectable), se debe considerar una evaluación de riesgos. Esta
evaluación de riesgos podría incluir una evaluación de los peligros del fármaco oral si se administra como
inyectable, o podría incluir una revisión de los datos sobre el grado de disponibilidad sistémica del fármaco oral si
se administra por vía oral.
如果已清洁产品和接下来要⽣产的产品使⽤不同的给药途径（⽐如第⼀的产品是⼝服给药,第⼆个 产品
⽤于注射），则需进⾏⻛险评估。⻛险评估可能包括对⼝服给药的产品如果被⽤于注射的危害 评估，或
者可能包括⼝服制剂⼝服给药后的⽣物利⽤度的数据回顾。

5.9.6 Dosis diferentes para adultos y niños 成

⼈和⼉童剂量差异
Para dos productos donde ambos productos tienen dosis diferentes para adultos y niños, es apropiado determinar el
ARL basado en ambos productos con la dosis de adulto, y luego para ambos productos usando la dosis del niño. El ARL
más bajo de los dos valores debe usarse para cálculos de límites posteriores. En los casos en que un producto puede
dosificarse solo para adultos y el siguiente producto solo para niños, se debe considerar una evaluación de riesgos.

如果两个产品对于成⼈和⼉童都分别有不同的剂量,⽐较合适的做法是先基于两个产品的成⼈剂量 计算
ARL，再基于两个产品的⼉童剂量计算ARL。较⼩的ARL将被采纳⽤于后续限度计算。如果 ⼀个产品只
有成⼈剂量，后续产品只有⼉童剂量，则需要进⾏⻛险评估。

5.9.7 Productos humanos y veterinarios fabricados con el mismo equipo 同⼀

设备⽤于⽣产⼈⽤产品和兽⽤产品
Para esta situación, se debe considerar una evaluación de riesgos para establecer límites adecuadamente. Además de la

diferencia entre especies, la diferencia de peso corporal también puede ser un factor importante.

在这种情况下,应进⾏⻛险评估以设定适当的限度。除了物种不同,个体重量差异也可能是个重要 因素。

5.9.8 Residuos de ingredientes activos genotóxicos y otros ingredientes activos altamente

peligrosos 基因毒性残留以及其他⾼危活性成分

Un enfoque para los residuos genotóxicos se aborda enSección 5.3.3,que es utilizar el umbral de preocupación
toxicológica (TTC) de 1,5 μg/día como ingesta diaria segura(dieciséis)y utilizar cálculos convencionales para
establecer un límite aceptable en una muestra analítica. Otro enfoque para los residuos genotóxicos (siempre
que el residuo genotóxico sea el ingrediente activo y no un degradante), así como para otros residuos de especial
preocupación médica, es dedicar equipo a ese producto y así evitar que el residuo genotóxico se transfiera a un
producto diferente. Un tercer enfoque es realizar una validación de la limpieza, con límites basados en una
evaluación toxicológica relacionada con el efecto genotóxico (u otra preocupación especial de toxicidad)
utilizando los principios deSección 5.3.2.2.Un cuarto enfoque consiste en establecer el límite para el residuo
genotóxico por debajo del límite de detección de la mejor técnica analítica disponible. En

61/149
En este último caso, se debe realizar una evaluación de riesgos médicos para determinar si los residuosen ese límite de
detecciónson aceptables. En este último caso, también puede ser posible incluir en el proceso de limpieza una etapa que
desactive o degrade el material genotóxico de manera que las propiedades genotóxicas ya no estén presentes. Una
determinación de este tipo de desactivación o degradación se realiza preferentemente como estudio de laboratorio.
Estos enfoques también pueden ser aplicables a otros ingredientes activos con preocupaciones especiales, como riesgos
de toxicidad reproductiva, alergenicidad, citotoxicidad y mutagenicidad.
5.3.3节涵盖了基因毒性残留限度的⼀个设定⽅法，也就是利⽤毒理学阈值（TTC）1,5 µg/día作为 每⽇安
全摄⼊量（dieciséis），并利⽤传统的计算⽅法设定分析样品中残留的允许限度。对于基因毒性残 留（假
如该基因另⼀个⽅法,⼀个产品中。第三种⽅法是进⾏清洁验证, 使⽤5.3.2.2节的理论，根据基因毒性（或
其他需要关注的特殊毒性）作⽤进⾏毒理学评估并设定限 度。第四种⽅法是将基因毒性残留的限度设置为
低于⽬前最好的分析技术的检测限...时可能需要在清洁 程序中增加⼀步，使基因毒性的物料因失活或降解
⽽不再表现出基因毒性。基因毒物料也适⽤于其他需特殊医学关注的活性成分，如⽣殖 毒性、致敏性、细
胞毒性和致突变性。

5.9.9 Límites basados en límites de detección analítica

基于分析⽅法检测限的限度
Se pueden establecer límites basados en los límites de detección analítica, siempre que se determine que
los residuos en esos límites de detección analítica son seguros. Debe reconocerse que este método
normalmente no se recomienda porque con la mejora constante de los métodos analíticos, los límites se
reducirán excesivamente hasta el punto de que no serán prácticamente alcanzables. La cuestión no es si el
residuo se puede medir, sino si el residuo es médicamente seguro y no afecta la calidad posterior del
producto. 如果确定残留⽔平位于检测限是安全,则可以基于分析⽅法检测限确定残留允许限度。需注意的是， 通常
并不推荐采⽤该⽅法，因为检测⽅法的不断改进，检测限度趋于⾮常低，以⾄于实际操作中⽆ 法达到该⽔平。问题
不在于残留是否是可以被测量的，⽽是从医学的⻆度来说残留是否是安全的, 且不会对后续产品的质量产⽣影响.

5.9.10 Degradación del ingrediente activo

活性成分的降解
Si el ingrediente activo se degrada durante el proceso de limpieza (o después del proceso de limpieza durante el tiempo
previo al muestreo), puede no ser apropiado medir los residuos de ese ingrediente activo utilizando un procedimiento
analítico específico en un protocolo de validación de limpieza. La razón es que el residuo relevante a medir es el
degradante. Hay al menos dos enfoques para abordar esta situación. Un enfoque consiste en establecer límites para el
degradante y luego medirlo en el protocolo utilizando un método analítico apropiado. Esto supone que existe un
degradante específico para el cual se pueden establecer límites (por ejemplo, basándose en un cálculo de toxicidad).
Otro enfoque consiste en establecer límites para el activo no degradado en función de su dosis. Luego los residuos se
miden con un método analítico no específico (como el TOC). El residuo medido mediante ese método no específico se
convierte en una cantidad equivalente de ingrediente activo no degradado y se compara con el límite calculado. Este
enfoque puede ser aceptable si los problemas de seguridad derivados de los residuos de los degradantes no son más
graves que los problemas de seguridad del ingrediente activo. Puede haber otros enfoques aceptables basados en las
características específicas de la situación y una evaluación de riesgos. 如果活性成分在清洁过程中降解，或清洁后取样前这
⼀时间降解，则清洁验证⽅案中使⽤指定分析

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⽅法测量该活性成分的残留是不合适的，因为应该测量的是降解产物的残留。⾄少有两个⽅案可解 决这
个问题。⼀个是为降解产物设定限度，然后在⽅案中⽤合适的分析⽅法测量降解产物。前提是 可以设定
⼀个特定降解产物的残留限度（如，基于毒性计算） 。另⼀个⽅案是基于活性成分的剂量，
为未降解的活性成分设置限度，再采⽤⾮专属的检测⽅法测量残留量，如TOC.的限度进⾏对⽐。如果降
解产物残留的安全危害没有活性成分的安全危害严重，则可以采⽤这个⽅法。根据特定的情况和⻛ 险评
估，也可采⽤其他⽅法。

5.9.11 Límites no medibles ⽆

法测量的限度
Si los cálculos del límite del ingrediente activo en la muestra analítica dan como resultado valores que no se pueden
medir con los métodos analíticos disponibles, existen varias opciones. Una opción es dedicar el equipo a ese producto,
reduciendo así la necesidad de medir el ingrediente activo excepto mediante un criterio visualmente limpio. Una
segunda opción es modificar los parámetros del siguiente producto fabricado de modo que el límite sea mayor. Por
ejemplo, aumentar el tamaño mínimo del lote del siguiente producto aumentará el límite. También es posible restringir
el orden de fabricación de modo que ciertos productos, que reducen el límite, no se fabriquen después del producto
limpio con el límite bajo. En tales casos, se deben implementar medidas apropiadas para asegurar que solo aquellos
productos aprobados se fabriquen como el siguiente producto. Una tercera opción es modificar los parámetros de
muestreo. Por ejemplo, para el muestreo con hisopo, tomar muestras de un área más grande (100 cm2 en lugar de 25
cm2) o extraer el hisopo con una cantidad menor de solvente dará como resultado un límite aumentado en la muestra
analítica. Una cuarta opción es reducir el volumen de enjuague para el muestreo de enjuague. Una quinta opción es
concentrar la muestra de enjuague mediante una técnica como la evaporación al vacío.

如果计算得来的被检测样品中活性成分限度⽆法采⽤现有的检测⽅法进⾏测量,可有多种选择。⼀ 种是该
设备专⽤于⼀个产品，因此减少了测量该有效成分的需要，仅需例如,增⼤后续产品的最⼩批量会提⾼限
度。 也可能限制⽣产顺序，如果已清洁的产品残留限度较低，则下⼀⽣产产品不能为限度更低的部分产
品。这样的话，需要⽤适当措施来保证只有被批准的产品才能作为下⼀⽣产产品。第三个选择是更 改取
样参数。例如，擦拭取样中，通过增⼤取样⾯积（从25cm2增加到100cm2）或者减少拭⼦萃取 的溶剂量
来提⾼被检测样品的残留限度。第四个选择是冲洗取样过程中减少冲洗量。第五是通过技 术，如真空蒸
发，对冲洗样品进⾏浓缩。

5.9.12 Límites para disolventes

orgánicos 有机溶剂限度
Para los disolventes orgánicos que normalmente se utilizan para la limpieza en la síntesis de API de moléculas pequeñas, se

pueden establecer límites en función de los cálculos de toxicidad. Otro enfoque es utilizar los valores de ICH Q3C (R5), que

establece niveles aceptables para disolventes en API y en productos farmacéuticos.(19).Debe reconocerse que la Q3C

técnicamente se aplica a los disolventes utilizados en lafabricarde API. Si bien los procesos de limpieza a veces se consideran

pasos de fabricación, a menudo se los considera parte de los “equipos e instalaciones” de apoyo. Por lo tanto, este enfoque debe

evaluarse cuidadosamente antes de su uso. Otro enfoque es no establecer límites para los disolventes orgánicos volátiles. Una

situación en la que esto puede aplicarse es si existe una determinación adecuada (basada en la comprensión del proceso y

estudios apropiados) de que existen condiciones adecuadas para que el solvente volátil se evapore. Tenga en cuenta que esta

última consideración también se aplica al uso de isopropanol o etanol como enjuague final o paño para la fabricación de

productos farmacéuticos.

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⼀种⽅式是使⽤ICH Q3C (R5)中的数值，建⽴原料药和制剂中的溶剂的可接受标准。需要注意的是，从
技术⻆度 来说，Q3C适⽤于⽣产API过程中使⽤的溶剂。虽然有时候清洁过程也会被认为是⽣产步骤，
更多 的是将其作为对设备、设施的⽀持程序。因此这个⽅法在使⽤前需要仔细评估。另⼀种⽅法是不对
挥发性有机溶剂设定限度,当有充分理由（基于对⼯艺的理解以及适当的研究）确定可有充分的条 件允
许该挥发性有机溶剂挥发时，可以采⽤该⽅法。注意这⼀要求同样适⽤于制剂⽣产中使⽤异丙 醇或⼄醇
进⾏最终的冲洗或擦拭.

Otra situación en la que es posible que no se requieran límites es cuando se utiliza el mismo disolvente para el enjuague final que para la

fabricación del siguiente producto.

另⼀种不需要设定限度的情况是下⼀产品⽣产中使⽤相同的溶剂进⾏最终冲洗.

5.9.13 Equipo dedicado 专

⽤设备
Para trenes de equipos dedicados a la fabricación de un solo producto, se minimiza la preocupación por el arrastre del

ingrediente activo de un lote al siguiente. Como se indica en el documento de orientación de la FDA de EE. UU., la limpieza visual

puede ser apropiada para abordar tal preocupación.(20).Sin embargo, es posible que aún sea necesaria la validación de la

limpieza debido a preocupaciones acerca de que otros residuos, como degradantes, agentes de limpieza y carga biológica, se

transfieran al siguiente lote del mismo producto.

对于只⽤于⽣产⼀个产品的专⽤设备组，则较少担⼼⼼将活性成分转移⾄下⼀批产品中。如美国FDA 指
南⽂件所述，⽬视洁净即可。但是，考虑到其他残留可能仍需进⾏清洁验证，如降解产物，清洁剂和⽣
物负载,这些残留可能转移到相同产品的下⼀批次中.

Si solo partes de un tren de equipos están dedicadas a un producto, entonces esa parte
dedicada no se considera parte del área de superficie compartida para calcular los límites para
un ingrediente activo. Sin embargo, la superficie de esa pieza puede ser relevante para calcular
otros límites, como el límite para el agente de limpieza. 这⼀部分不视为共 ⽤表⾯积。但是，在计
算其他限度时，这⼀部分表⾯积可能是相关的，⽐如清洁剂的限度。

Otro enfoque es establecer límites para el ingrediente activo y medir los residuos del ingrediente activo en un
protocolo de validación de limpieza para equipos dedicados por otras razones, como preocupaciones sobre la
integridad del lote o ciertas superficies del equipo pueden no evaluarse fácilmente mediante un examen visual.
考虑到批的完整性,或有些特定的设备表⾯可能不容易通过⽬检来评估,另⼀种⽅法是设定活性成 分的残留限度,并在专⽤设
定的清洁验证⽅案中对活性成分残留进⾏测量。

5.9.14 División de un límite entre varios equipos 区分不

同设备的限度
Para evaluar una operación de procesamiento compuesta por varias operaciones unitarias, es importante considerar los

residuos acumulados de cada pieza del equipo de proceso. El MAC es la suma de todos los residuos objetivo que podrían estar

presentes en las distintas piezas de las superficies relevantes del equipo compartido. Una práctica común es exigir el mismo SAL

para todas y cada una de las superficies de un tren de equipos. Una alternativa es repartir el monto total (el MAC) de manera

diferente entre los diferentes artículos del equipo, de manera que el monto total presente todavía refleje el monto del MAC. Por

ejemplo, para un tren de equipos que comprende tres buques separados, cada uno de ellos de la misma superficie, unrea, el

límite SAL podría ser 1,0 μg/cm2si el MAC se distribuye uniformemente en todo

64/149
áreas superficiales. Por el contrario, la MAC podría distribuirse de modo que la SAL fuera de 0,5 μg/cm2 para el equipo
A, 1,0 μg/cm2 para el equipo B y 1,5 μg/cm2 para el equipo C, siempre queEl límite de transferencia total todavía estaba
en el valor MAC calculado.
为了评估⼀个由多个操作单元组成的操作步骤，重要的是计算每⼀操作设备中的累积残留.MAC是 可能存
在于不同设备的共⽤⾯积上所有⽬标残留的总和。通常⼀个设备组中每⼀共⽤表⾯都采⽤相 同的SAL。
另⼀种选择是将MAC的总量不平均地分配给不同的设备，其总量依然可以有效反应出 MAC.MAC按照 总
表⾯积平均分配,则SAL限度可能为1,0 µg/cm2，相反，可以不平均地分配MAC，使设备A的SAL 为0,5
µg/cm2，设备B是1,0 µg/cm2，设备C是1,5 µg/cm2，残留限度总和仍然等同计算出的MAC值。

5.9.15 Límites para la transferencia preferencial a una primera porción del siguiente
producto 向下⼀个产品前⼀部分优先转移的残留限度
Se debe delinear un tren de equipos para separar aquellas porciones en las que el residuo se distribuiría uniformemente

(homogéneamente) en el siguiente producto (por ejemplo, licuadora, granuladora) de aquellas en las que el residuo podría

transferirse a una unidad de dosificación individual del siguiente producto (por ejemplo, , prensa para tabletas, llenadora de

viales). Para abordar la situación de transferencia preferencial (no homogénea), los cálculos de arrastre se pueden ajustar en

función del área de superficie sujeta a transferencia preferencial y la porción del siguiente lote sujeta a estar potencialmente

contaminada con el residuo transferido. Esto dará como resultado el uso de un límite diferente y más estricto para las

superficies del equipo que pueden transferirse preferentemente al siguiente producto, restringiendo así el posible arrastre a

una dosis única inicialmente fabricada del siguiente producto. Además, esta transferencia preferencial puede abordarse

basándose en las técnicas de producción si se desecha una primera porción adecuada del siguiente producto fabricado (por

ejemplo, viales llenos, tabletas). Otra opción es utilizar piezas de equipo dedicadas a un producto donde pueda ocurrir esta

transferencia preferencial.

设备组中有些设备上的残留会平均的（均匀的）分布在下⼀产品（如，混合机，制粒机）中，有些 设备
的残留会转移⾄下⼀产品单个剂量单元（如压⽚、装瓶）中，应将这两类设备区分开来。对优 先转移
（不均匀）的情况，可以根据优先转移的设备表⾯积以及下⼀批次中可能受到残留污染的产 品的多少对
残留计算结果进⾏调整。这将导致对存在优先转移设备表⾯采⽤不同的、更严格的残留 限度，以控制下
⼀产品中最初⽣产单个剂量单元中残留量。另外，如果下⼀产品最初⽣产的部分（如已灌装的瓶⼦、⽚
⼦）有⾜够数量作报废处理，则可通过⽣产技术控制解决该优先转移的问题.另 ⼀⽅法是当存在优先转
移的可能时，就采取产品专⽤的设备部件.

5.9.16 Límites para la fabricación de

biotecnología 残留限度-⽣物技术制造
Se proporciona más información sobre los límites para la fabricación de biotecnología en el Informe Técnico No. 49 de
PDA, “Puntos a considerar para la validación de la limpieza de biotecnología”.(2). 关于⽣物技术制造中的残留限度的更多信
息，⻅PDA T49号技术报告“⽣物技术清洁验证要点” (2）。

5.9.17 Productos con más de un ingrediente activo 有

不⽌⼀种活性成分的产品
En la fabricación de productos farmacéuticos, puede haber más de un ingrediente activo en el producto farmacéutico. En tales casos,

existen al menos dos opciones. Una opción es establecer límites para todos los ingredientes activos y medir cada ingrediente activo en un

protocolo de validación de limpieza. Otra opción es determinar el “peor de los casos” entre los diferentes ingredientes activos y establecer

límites únicamente para ese peor de los ingredientes activos basándose en el límite más bajo de cualquier ingrediente activo del grupo.

Consideraciones para determinar el ingrediente activo en el peor de los casos

sesenta y cinco/149
incluyen dificultad de limpieza, solubilidad en la solución de limpieza y concentración del activo.
制剂中可能存在不⽌⼀种活性成分。这种情况下，⾄少有两种选择。其⼀是对所有的活性成分都设 定限
度并在清洁验证⽅案中测量每个活性成分残留。另⼀种在最差条件”的活性成分设定限度。判断“最差
条 件”活性成分，需要考虑清洁难易程度,在清洁溶剂中的溶解能⼒以及活性成分的浓度.

5.10 Límites de carga biológica

⽣物负载限度
Al considerar los límites de carga biológica después de la limpieza, no se espera que el proceso de limpieza en sí dé como

resultado un equipo estéril. Si se establecen límites para la carga biológica en un protocolo de validación de limpieza, esos

límites se pueden establecer mediante cálculos de arrastre utilizando los principios descritos enSecciones 5.3a través de5.6.Para

la fabricación no estéril, el punto de partida es un ARL en UFC/g o UFC/mL del siguiente producto fabricado. El punto de partida

para ese valor ARL es la especificación de carga biológica del siguiente producto. Sin embargo, dado que existen fuentes de

carga biológica distintas del equipo limpio (por ejemplo, de las materias primas del siguiente producto), generalmente se aplica

un factor de ajuste a la especificación del producto para reducir el ARL de carga biológica. Estos cálculos de arrastre

generalmente dan como resultado valores de SAL significativamente superiores a 10 UFC/cm2 o un límite de solución de

muestreo de enjuague significativamente superior a 100 UFC/ml. Se debe realizar una evaluación de riesgos para determinar la

aceptabilidad de dichos valores, incluida la naturaleza del siguiente producto (baja actividad de agua, que no permitirá la

proliferación en el producto frente a alta actividad de agua que, sin conservantes, permitirá la proliferación en el siguiente

producto). . El nivel aceptable de carga biológica también debe tener en cuenta los efectos sobre la proliferación de la carga

biológica durante el tiempo de mantenimiento de la limpieza. Por esta razón, muchas empresas establecerán límites de carga

biológica muy conservadores, como 1-2 UFC/cm2 para métodos de muestreo de superficie y el límite típico de agua purificada

de 100 UFC/mL para muestras de enjuague.

如果在清 洁验证⽅案中需设定⽣物负载限度，则可根据5.3到5.6节中的理论，采⽤残留物计算⽅法确定
⽣ 物负载限度。对于⾮⽆菌⽣产，⾸先是确定下⼀产品的ARL，以UFC/g或UFC/ml为单位。该ARL值 是
下⼀产品的⽣物负载标准。当然，由于除了已清洁设备，⽣物负载还有其他来源（如，来⾃下⼀ 产品的
原料），常采⽤调整因⼦对产品标准进⾏调整，以降低⽣物负载ARL。这些残留物计算通常 导致SAL的值
远⾼于10 UFC/cm2，或冲洗样品溶液限度远⾼于100 UFC/ml.产品中的微⽣物的繁殖；⾼ ⽔分活度：没
有防腐剂的情况下，微⽣物将在下⼀产品中的繁殖）。允许的⽣物负载⽔平还应考虑 在清洁有效期内对
⽣物负载的增殖有影响的因素,因此许多公司都采⽤⾮常保守的⽣物负载限度, 如对于表⾯取样法采⽤1-2
UFC/m2，对冲洗样品，则通常采⽤100 UFC/mL纯化⽔限度。

Sin embargo, incluso si el equipo de proceso se vaporiza en el lugar o se esteriliza en autoclave antes de la fabricación del
siguiente producto, o incluso si el siguiente producto se filtra de forma esterilizada, la práctica habitual es evaluar la carga
biológica para establecer que el proceso posterior no se vea demasiado desafiado. Logro de los límites típicos de carga
biológica para la fabricación no estéril (1-2 UFC/cm2) se considera más que adecuado para el muestreo de superficie. Para
el muestreo de enjuague que se realiza con WFI, un enfoque es utilizar valores típicos de WFI (10 UFC/100 ml), mientras
que otro enfoque es utilizar un valor de 100 UFC/100 ml o 1000 UFC/100 ml. La razón para establecer un límite más alto es
que el equipo se vaporizará posteriormente. Además, el valor de WFI es el valor de WFI en el circuito de recirculación; Una
vez que se retira de ese circuito y se pasa a través de un equipo limpio, no haynecesariamenteuna expectativa de que aún
alcanzará el valor de WFI. 然⽽，即使 在⽣产下⼀产品前对⼯艺设备进⾏在线或⾼压灭菌，或者即使下⼀产品是除菌过滤过的，

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通常会评估⽣物负载来确定后续⼯艺没有被过度挑战。⾮⽆菌⽣产的典型的⽣物负载限度 （1-2 UFC/
cm2）被认为⾜以⽤于表⾯取样。对于采⽤WFI冲洗取样时，⼀种⽅法是使⽤典型的WFI 的值（10 UFC/
100 ml），另⼀⽅法是使⽤100 UFC/100 ml或1000 UFC/100 ml其中的⼀个。使⽤更 ⾼限度的基本原
理是该设备将会被蒸汽灭菌。⽽且，该WFI的值是WFI在循环回路中的允许限值, ⼀旦WFI从回路中移
出，并转移到清洁设备中，没有必要期待它仍然符合WFI的限值。

Una consideración adicional para la evaluación de la carga biológica es la determinación de organismos

objetables. Los organismos objetables no se limitan necesariamente a los organismos especificados por la USP,
sino que incluyen organismos seleccionados según la comprensión del producto y la situación de fabricación. Lo
que hace que un organismo sea objetable no es sólo la especie, sino también el número. El grado de
identificación puede ser una identificación hasta el nivel de especie, o puede incluir simplemente métodos para
excluir organismos objetables. Además, un enfoque es identificar todas las colonias que se encuentran, mientras
que otro enfoque es identificar sólo las colonias si el número supera un cierto umbral (por ejemplo, el 50 % del
límite de aceptación).
有害微⽣物没有必要局限于USP中列出的 微⽣物,⽽是应该结合产品和⽣产情况确定有害微⽣物。⽽判
断微⽣物是否是有害的也不应以种属 作为唯⼀标准，也要考虑数量。可以是鉴定到“种”
（备注：界(Reino）、⻔(filo)、纲 (Clase)、
⽬ (Orden)、科(Familia)、属(Género)、种 (Especies)）的级别，也可能只是排除有害微⽣物的⽅法。 另
外，⼀种⽅法是鉴别出所有发现的菌落，另⼀种是只对数量超出⼀阈值的菌落（如可接受限度的 50%）进⾏
鉴别。

5.11 Límites de endotoxinas

内毒素限度
El arrastre de endotoxinas al producto final es una preocupación para cualquier producto con especificaciones de endotoxinas.

En esta situación, es una práctica común medir las endotoxinas en el agua del enjuague final, con límites típicamente

establecidos en el límite WFI de 0,25 UE/mL. Si el equipo se despirogena mediante calor, la endotoxina se desactivará y es

posible que no sea necesaria la medición de endotoxina en el equipo limpio.

对于任何有内毒素限度要求的产品,都需要关注转移⾄成品的内毒素残留。通常测量最终冲洗⽔中 的内
毒素，限度通常和WFI标准（0,25 UE/mL）相同。如果通过加热除去设备上的热原，内毒素将 失去活
性，则不需要测量已清洁设备的内毒素残留。

5.12 Criterio visualmente

limpio ⽬视清洁标准
La apariencia visual de las superficies de producción es una medición directa que verifica la eliminación de residuos. El
uso más común de un criterio de limpieza visual es complementar las pruebas de hisopo y/o enjuague para residuos en
los protocolos de validación de limpieza. En tales casos, es una práctica comúnnoestablecer un límite visual cuantitativo.

对⽣产表⾯的⽬检是确认残留去除的直观⽅法。通常，⽬检在清洁验证⽅案中作为擦拭法或冲洗⽔ 法检
测残留的⼀种补充。此时，通常不需量化⽬检限度。

Si se utiliza el examen visualsinmuestreo con hisopo y enjuague, esrequeridopara establecer un límite visual cuantitativopara un

residuo en una superficie específica bajo condiciones de visualización específicas. Si el examen visual complementa el muestreo

con hisopo y/o enjuague, dicha determinación visual del límitepuedeSe debe hacer algo para refinar y/o limitar aún más lo que

significa visualmente limpio. Una discusión sobre esa metodología para establecer una

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El límite visual se da enSección 7.7.3.Siempre que el límite visual cuantitativo seamás estrictoque el límite de
transferencia de aSAL (consulteSección 5.5)y siempre que las superficies del equipo puedan verse en el protocolo
de validación de limpieza en condiciones iguales o más estrictas que las condiciones de visualización establecidas
para el límite cuantitativo, entonces este criterio de limpieza visual se puede utilizar sin muestreo con hisopo o
enjuague. Si se utiliza este enfoque, se debe utilizar una verificación en segunda persona en la ejecución del
protocolo. Los límites visuales típicos reportados en la literatura son 1-4 microgramos/cm2. Sin embargo, debe
reconocerse que este límite depende de factores o condiciones tales como la naturaleza del residuo, la naturaleza
de la superficie, la iluminación, la distancia de visión, el ángulo de visión y la agudeza visual del operador. 如果没
有擦拭取样或冲洗⽔取样，仅使⽤⽬视检查，则需要量化指定表⾯上残留的⽬检限度，并说 明具体观察条件。如果⽬检作
为擦拭或冲洗⽔取样的补充，则确定⽬检限度可以明确和/或限制⽬视 清洁的具体含义。关于设定⽬检限度⽅法的讨论详
⻅7.7.3节。假如量化的⽬捡限度⽐SAL限度（⻅
5.5节）更严格,同时假如清洁验证⽅案中设备表⾯的⽬检条件同建⽴量化限度时的⽬检条件相同或更苛
刻，则可采⽤该⽬视清洁标准⽽⽆需进⾏擦拭或冲洗取样。如果采⽤该⽅法，在⽅案执⾏时 需要另⼀个
⼈进⾏⽬检的确认。通常⽂献中的⽬捡限度是1-4 microgramos/cm2.测⼈员的视⼒情况.

El requisito de “limpieza visual” generalmente se aplica a las superficies de los equipos. No es necesariamente un requisito que

los hisopos estén visualmente limpios después de limpiar una superficie, debido al hecho de que los residuos que no son

visibles en una superficie más grande pueden volverse "visibles" cuando se concentran en el área más pequeña del cabezal del

hisopo.

“⽬视洁净”的要求通常应⽤于设备表⾯。没有必要要求设备表⾯擦拭后拭⼦本⾝也是“⽬视清洁”的，
因为在更⼤的表⾯上看不到的残留，可能由于聚集在拭⼦头部⽽变得“可⻅”了。

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 6.0 Muestreo

取样
Para evaluar la efectividad de la limpieza, es necesario tomar muestras de las superficies del equipo
para establecer el nivel de residuos presentes. Es esencial para un programa de validación de
limpieza que se utilicen los métodos de muestreo adecuados. Esta sección analiza cuestiones que
podrían abordarse al determinar la idoneidad de los tipos de métodos de muestreo, los estudios de
validación de la recuperación del muestreo y la capacitación y calificación de los muestreadores.。 适
当的取样⽅法 是⼀个清洁验证计划的基本要素。本章将探讨如何选择适当的取样⽅法，取样回收率验证，培
训以 及取样⼈资格确认问题。

6.1 Selección del método de

muestreo 取样⽅法的选择

La selección de un método de muestreo depende de la naturaleza del equipo, la naturaleza del residuo que se
mide, el límite de residuos y el método analítico deseado. Los métodos de muestreo que se analizan aquí son: 取
样⽅法的选择取决于设备、待检测残留物的性质，残留物限度以及所需的分析⽅法。这⾥讨论的 取样⽅法包括:

• Muestreo directo de

superficie 直接表⾯取样

• Enjuague de muestreo

冲洗取样
• Hisopo
擦拭法
• Muestreo con placebo.

安慰剂取样法

Cabe señalar que, si bien los documentos reglamentarios se refieren al muestreo con hisopo como muestreo “directo” y al muestreo con

enjuague como muestreo “indirecto”, desde el punto de vista operacional es más descriptivo referirse a esos métodos de muestreo como

“muestreo con hisopo” y “muestreo con enjuague”, y reservar el término “muestreo directo” para técnicas como la inspección visual.

需要注意的是，虽然相关规范性⽂件将擦拭法称为“直接”取样⽅法，冲洗法称为“间接”取样⽅ 法，
但更具有可操作性的描述是将这些取样⽅法称为“擦拭取样”以及“冲洗取样”，⽽对于⽬检 等技术则
保留了“直接取样”的术语。
El muestreo con hisopo/toallitas, el muestreo con enjuague y el examen visual se enumeran como técnicas de muestreo

aceptables en la mayoría de los documentos reglamentarios.(20, 21, 22).Cada método tiene sus ventajas y limitaciones. En un

protocolo determinado, se pueden utilizar múltiples métodos de muestreo, como “muestreo de enjuague y examen visual” o

“muestreo de enjuague, muestreo con hisopo y examen visual”, según sea necesario para determinar adecuadamente que el

equipo está aceptablemente limpio.

在⼤多数法规⽂件（20,21,22）中，擦拭法，冲洗法以及⽬检都是可以接受的取样⽅法。这些⽅法 有其
它们⾃⾝的优点与局限。在⼀个给定的验证⽅案中，为了充分确认设备清洁是可接受的，可以。

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6.1.1 Métodos de muestreo directo
直接取样法
Métodos de muestreo directo (tal como se utiliza en este documento) incluyen tanto métodos instrumentales como inspección

visual. Debe reconocerse que el muestreo directo de superficie incorpora elementos tanto de métodos de muestreo como de

métodos analíticos.

直接取样法包括仪器法以及⽬检法。应注意直接表⾯取样法包括了取样以及分析⽅法。

6.1.1.1 Inspección visual

⽬检
Es una práctica bien aceptada que un proceso de limpieza elimine los residuos visibles de las superficies del equipo de
producción. La inspección visual del equipo tiene limitaciones en el sentido de que algunas superficies del equipo (por
ejemplo, tuberías) generalmente no son accesibles para su visualización. El uso de equipos ópticos como espejos o
endoscopios, así como el uso de iluminación adicional, pueden ayudar a facilitar la inspección visual. Normalmente, las
superficies que se examinan visualmente deben estar secas, ya que esto representa el peor de los casos para la
inspección visual.
⼀个清洁过程应从⽣产设备表⾯去除可⻅残留物。⽬检存在局限性,如⼀些设备的表⾯（如管路） ⽆法直
接观察。⼀些光学设备如镜⼦或者内窥镜，连同辅助照明⼀起有助于进⾏⽬检。⼀般来说， 需要⽬检的
表⾯应⼲燥，因为这代表着⽬检的最差条件。

Las técnicas de inspección remota (por ejemplo, con sondas de fibra óptica y una pantalla de visualización) se utilizan cuando es

difícil realizar una inspección visual por parte de un inspector capacitado. Los factores que podrían dificultar la inspección visual

incluyen cuestiones relacionadas con la entrada al tanque, los peligros de un posible residuo o la inaccesibilidad a las superficies

críticas del equipo. Además, se podrían utilizar técnicas de inspección remota para complementar un procedimiento de

inspección visual "sin ayuda".

当⼀个训练有素的检查员也难以进⾏⽬检时，可以采⽤远程检测技术（例如使⽤光纤探针和可视屏
幕）。罐的⼊⼝、潜在残留物的危害，或者难以接近关键设备表⾯等问题，都会使⽬检变得困难。 此
外，可采⽤远程检测技术作为“裸眼”⽬检程序的补充。

Los boroscopios, fibroscopios y videoscopios permiten la inspección visual de áreas de difícil acceso. Se han utilizado

boroscopios para ver el interior de las soldaduras de tuberías y tanques. Una ventaja de estos osciloscopios es que

normalmente pueden caber en espacios reducidos a los que los operadores no pueden acceder. Por lo general, son muy

maniobrables, tienen iluminación adicional adjunta y pueden venir con capacidades opcionales de aumento y/o zoom. Los

principales inconvenientes de estos osciloscopios son la dificultad de uso, el control de la iluminación/brillo y el hecho de que el

operador todavía tiene que determinar si el área observada está visualmente limpia.

管道镜,纤维内窥镜以及光纤视镜可以检查到视线难以抵达的区域。管道镜可以⽤来检测管路这些视镜的
⼀个优点是它们可以适⽤于操作⼈员⽆法进⼊这些视镜的主要缺点是很难使⽤、 控制灯光/亮度，以及
仍然需要操作⼈员要判断观察区域是否⽬视洁净.

Una cámara visual remota permite a los operadores ver áreas remotas en una pantalla. La cámara tiene la mayoría de las mismas

fortalezas y debilidades que los visores, pero el beneficio adicional de que los operadores generalmente también pueden grabar videos o

tomar fotografías. Varios operadores pueden, al mismo tiempo, ver lo que hay en la pantalla. La posibilidad de grabar vídeo y permitir

que varios operadores vean la pantalla puede ayudar a respaldar la inspección visual de un sitio.

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programa de entrenamiento. Las imágenes impresas con la cámara pueden distorsionar la cantidad real de residuos presentes, ya que

los operadores normalmente hacen zoom en un área particular al tomar una fotografía.

操作⼈员可通过⼀个可视远程相机在屏幕上进⾏远程监测。相机的优、缺点同视镜相似，但额外能够录
制由于操作⼈员在拍照时通常放⼤特定区域，因此相 机打印出来的照⽚可能⽆法真实反映残留物的实际
数量.

Cabe señalar que la expectativa reglamentaria básica es que el equipo esté visualmente limpio al observarlo con elsin
ayudaojo. El uso de ayudas para ampliar o mejorar de otro modo la visibilidad de los residuos debe considerarse como
un uso más estricto del examen visual.
需要注意的是,法规要求应通过⾁眼观察确认设备是否清洁。可以认为使⽤辅助⼯具来放⼤或提⾼ 残留
物的能⻅度⽐裸眼⽬检更加严格.

6.1.1.2 Métodos instrumentales

仪器法
Los métodos instrumentales suelen implicar una sonda de superficie conectada a un instrumento analítico mediante un cable de

fibra óptica. Por ejemplo, esto puede implicar una sonda de reflexión total atenuada conectada a un instrumento FTIR mediante

un cable de fibra óptica. La ventaja de este tipo de muestreo es que no es necesario (como en el muestreo con hisopo y

enjuague) eliminar el residuo de la superficie para su análisis. Por lo tanto, tampoco requiere un estudio de recuperación de

muestreo separado. Las principales desventajas de esta técnica son la longitud limitada de la sonda de fibra óptica y el requisito

de que las superficies sean relativamente planas (por lo tanto, es posible que esta técnica no muestree muchas ubicaciones en el

peor de los casos).

仪器法通常采⽤⼀个通过光纤电缆连接⾄分析仪器的表⾯探针。例如，可能是⼀个通过光纤电缆连 接⾄
傅⽴叶变换红外光谱仪的衰减全反射探针。这种取样法的优势是不需要像擦拭法此也不需要单独的取样
回收率研究。这种⽅ 法的主要缺点是光纤探头的⻓度有限以及被取样表⾯需相对平坦（因此，很多最差
条件的位置不能 采⽤这种⽅法取样）。

6.1.2 Muestreo de enjuague

冲洗法取样
El muestreo de enjuague implica tomar muestras del equipo haciendo fluir solvente (que puede ser agua, una solución acuosa,

un solvente orgánico o una mezcla de agua/disolvente orgánico) sobre todas las superficies relevantes del equipo para eliminar

los residuos, que luego se miden en el solvente de enjuague. La recolección de muestras de enjuague debe considerar la

solubilidad, la ubicación, el momento y el volumen. Un tipo de técnica de muestreo de enjuague es tomar una muestra “al azar”

de la porción final del solvente de enjuague durante el enjuague final del proceso de limpieza. Una muestra “al azar” es una

muestra única recolectada de una solución de enjuague que representa la composición del solución de enjuague en ese

momento. Tal como se utiliza en este documento, una muestra al azar generalmente se refiere a una muestra única extraída de

la porción final de un enjuague CIP.

冲洗法取样是指在相关设备表⾯采⽤流动的溶剂（⽔，含⽔溶液，有机溶剂或者⽔/有机溶剂混位置，
冲洗时间以及冲 洗体积。冲洗取样的⼀种⽅法是在最终冲洗过程中“抓取”冲洗溶液的最后⼀部分作为
样品。⼀个“抓 取”样本是从冲洗液中收集单⼀样本，能够代表此时冲洗液的组成。本指南中，⼀
个“抓取”样本 ⼀般指从在线清洁的最终冲洗部分取出的单⼀样本。

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Un segundo tipo de muestreo de enjuague es utilizar un enjuague de muestreo separado después de completar
el enjuague del proceso. Este enjuague de muestreo separado puede implicar llenar el equipo a un nivel
apropiado con solvente y agitar ese solvente para hacer que la composición del residuo en el enjuague de
muestreo sea homogénea. Luego se toma y analiza una muestra de ese disolvente. Este enjuague de muestreo
separado puede ser alternativamente un enjuague de muestreo CIP separado, que puede implicar un enjuague
de muestreo de una sola vez o un enjuague de muestreo con recirculación. Para un enjuague de muestreo
separado de un solo paso, es necesario recolectar todo el volumen del enjuague de muestreo separado, agitarlo
hasta que sea homogéneo y analizar una muestra del enjuague homogéneo. Para un enjuague separado con
recirculación, la homogeneidad se logra generalmente mediante recirculación. 这个单独的取样包括向设备中加⼊
⼀定体积的溶剂，搅拌使冲洗液中残留物分布均匀。然后取出冲洗溶液样品进⾏分析。这个单独的 冲洗取样可以是⼀个单
独的PIC冲洗取样，这涉及了⼀个单程冲洗取样或循环冲洗取样。对于⼀个 单程的独⽴冲洗取样，必须收集全部体积的冲
洗溶液，搅拌⾄均匀，然后进⾏分析。对于循环的独 ⽴冲洗取样，冲洗样均匀性通常可以通过循环过程实现.

Las ventajas y desventajas de ambos métodos para el muestreo de enjuague se muestran en la Tabla
6.1.2-1. 两种冲洗取样⽅法的优缺点如表6.1.2-1所⽰

Tabla 6.1.2-1 Comparación del muestreo aleatorio versus el enjuague por muestreo
separado 表6.1.2-1”抓取”取样与独⽴冲洗取样的⽐较

“Tomar” el muestreo del enjuague del proceso final Muestreo SeparadoEnjuague

最终冲洗过程“抓取”样本 独⽴冲洗取样

• Representa el proceso de limpieza • Los resultados se pueden utilizar fácilmente para cálculos

normal 代表通常的清洁过程 de arrastre 结果容易⽤来计算残留量

• No requiere cantidades adicionales de disolvente de • Representa lo que queda en las superficies después de completar el

enjuague. 不需要额外的冲洗溶剂 proceso de limpieza.

• 体现清洁结束后残留在表⾯的污染物
Ventajas优 点

El equipo se puede utilizar para procesamiento

posterior sin pasos adicionales • Es más probable que se obtenga un resultado aceptable si se realiza

不需要额外操作,设备即可进⼀步使⽤ correctamente 如果操作正确，更更容易获得合格的结果

• Es probable que el enjuague recirculante proporcione una

mayor recuperación 循环冲洗回收率更⾼

• Permite el uso de una solución de muestreo distinta del enjuague del

proceso. 可以采⽤其他样品溶液,⽽不是清洁⼯艺冲洗溶液

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