SÌNDROME DE X FRÀGIL

SXF, síndrome FRAXA, síndrome FraX,

síndrome de Martin-Bell, síndrome del
cromosoma X frágil.

Descripción
El síndrome de x frágil (SXF) es la causa
más frecuente de discapacidad intelectual
(DI) heredable y la segunda de DI después
de la trisomía 21. Por lo general, los
hombres se ven más afectados por este
trastorno que las mujeres. El SXF se
origina en mutaciones en el gen FMR1. Es
una condición de repetición de nucleótidos.
La repetición de tripletes CGG (> 200
repeticiones) y la metilación del promotor
conllevan el silenciamiento del gen. El SXF
es una enfermedad de origen genético Figura 1: Fotografía de preescolar de seis
poco frecuente que cursa con discapacidad años de edad, en donde se observa:
cráneo dolicocéfalo, frente amplia con
intelectual de leve a grave, pudiendo
nacimiento de pelo posterior al habitual,
asociar trastornos de conducta y rasgos orejas grandes de implantación normal y
físicos característicos incluyendo frente cara alargada con prognatismo moderado,
ancha, orejas prominentes y grandes, cursando con retraso mental por síndrome
hiperextensibilidad de las articulaciones de de X frágil (1).
los dedos de las manos, pies planos con
pronación y, en varones adolescentes y
adultos, macroorquidia (2).

Epidemiología
En la actualidad ya se cuenta con la
prueba reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) con triple cebador más Tipo de herencia.
electroforesis capilar para cuantificación de La herencia del síndrome es dominante
tripletas CGG para el diagnóstico de SXF ligado a x, los portadores de la mutación
por lo que su prevalencia ha aumentado en completan no se suelen reproducir (4).
los últimos años, sin embargo, esto va a
variar de acuerdo a la población en
estudio. De manera general según (2)
maneja una prevalencia de 1-5/10 000. En
una encuesta a padres de niños con SXF
con permutación y mutación realizada por
 (3) se estableció que más del 90 % de los
niños afectados presentan retraso del
desarrollo y aproximadamente el 50-60 %
son diagnosticados con TEA. Durante el
transcurso de su vida, tanto hombres como
mujeres presentan alteraciones del
comportamiento comúnmente asociadas
con el síndrome, usualmente de inicio
durante la infancia: la ansiedad y el
trastorno de atención e hiperactividad
(TDAH) son las más prevalentes; aunque
los desórdenes compulsivos como la
hiperfagia y la agresividad también son
comunes.

Mutación.
El gen FMR1 (frágil x mental retardation 1) está compuesto por 17 exones y tiene una
extensión de 38 kb, consta por lo regular de cinco a cuarenta repeticiones del triplete
CGG (citocina-guanina-guanina) en su región UTRG5`, el gen se encuentra en el
cromosoma Xq27.3 que codifica para la proteína FMRP. En condiciones normales
FMRP está presente en los compartimentos sinápticos, donde controla la traducción de
mensajeros específicos. Se expresa en altos niveles en el cerebro y los testículos. Se
une al ARN mensajero, se desplaza entre el núcleo de la célula y el citoplasma,
uniéndose a los ribosomas (5). La proteína FMRP traduce 4% de los mensajes
neuronales, y es responsable de la regulación de los cambios estructurales neuronales,
además se relaciona con la maduración mediante la estimulación ambiental, en
particular, en la selección de las conexiones neuronales, participando en el desarrollo
cognitivo normal, por lo que la pérdida o escasez de esta proteína interrumpe las
funciones del sistema nervioso dando resultado a las manifestaciones clínicas de
SXF (1).
El gen FMR1 es silenciado por modificaciones epigenéticas que inducen cambios
estructurales en la conformación de la heterocromatina impidiendo la transcripción del
gen. En alelos de FMR1 con más de 200 repeticiones de CGG en la región UTR 5' se
produce un exceso de metilación en la región con expansión de tripletas y en las islas
CpG de la región promotora, impidiendo que la maquinaria de la transcripción se acople
al promotor. En una mutación completa una secuencia localizada entre 650 y 800
nucleótidos corriente arriba de las repeticiones CGG promueve la metilación de
regiones llamadas FREE1 y 2 (del inglés frágil X- related epigenetic element 1 y 2),
localizados en el promotor e intrón 1 del gen FMR1, respectivamente. Además, se
produce desacetilación y metilación de las histonas, alterando la conformación
cuaternaria del FMR1 e impidiendo el acceso de factores de transcripción. En conjunto
todas estas alteraciones producen una deficiencia o simplemente la anulación de la
transcripción del RNA mensajero que codifica para FMRP; como consecuencia, la
expresión de la FMRP es baja o nula (5). De acuerdo a (6) dependiendo a la cantidad de
repeticiones en el alelo del gen FMR1 se clasificará en normal de 5-44 repeticiones,
intermedio o zona gris de 45 a 54; permutación de 55 a 200 y mutación completa mayor
a 200 repeticiones.

Cuadro clínico.
Los que presentan la mutación completa del gen FMR1 presentan características
fenotípicas especiales que incluyen cara alargada, orejas grandes y prominentes,
hipermovilidad articular y macroorquidismo. En la siguiente tabla de (7)se resumen las
manifestaciones clínicas y su porcentaje de prevalencia.
Tabla 1. Características clínicas
Características clínicas Prevalencia
Físicas Cara alargada 83 % más común en
Macrocefalia adultos 50-81 %
Orejas prominentes 75 %
Mandíbula prominente 80 % en adultos
Pies planos 29-69 %
Macroorquidismo 95 % desde la
adolescencia
Hipermovilidad articular 50-70 % más común en
niños
Psicológicas/psiquiátricas TDAH 80 % niños y 40 % niñas
TEA 50-60 % niños y 20 %
Ansiedad niñas 58-86 %
Agresividad 40 % niños y 10-15 %
niñas
Desarrollo Discapacidad intelectual 85 % niños y 25-30 %
Déficit del lenguaje niñas 100 % niños y 60-
75 % niñas
Otros Estrabismo 8-30 %
Otitis recurrente 50-75 % en la infancia
Problemas 30 %
gastrointestinales 30-60 %
Obesidad 15-20 %
Convulsiones
TDAH = trastorno de atención e hiperactividad, TEA = trastornos del espectro autista.

El fenotipo tiene algunas variantes. Los más afectados con la mutación son los
hombres; las mujeres presentan un fenotipo atenuado por el índice de activación del
segundo cromosoma X no afectado. Más de 70 % de las mujeres tiene un coeficiente
intelectual bajo, si bien considerado promedio comparado con la población general y en
menor proporción comparado con los hombres que presentan problemas de
lenguaje (7).
Los portadores de la premutación no padecen el síndrome X frágil y, por lo tanto, no
presentan DI, pero el 20% de las mujeres presenta insuficiencia ovárica prematura y los
varones tienen riesgo de desarrollar un proceso neurodegenerativo denominado
síndrome de temblor/ataxia asociada a X frágil (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome,
FXTAS) (8).
Insuficiencia ovárica primaria (POI) ligada a X frágil
Los tres subtipos de la Poi son:
1. POI manifiesta: niveles elevados de gonadotropinas, fecundidad reducida y
menstruaciones irregulares o ausentes.
2. POI oculta: niveles normales de gonadotropinas, fecundidad reducida y
menstruaciones regulares.
3. POI bioquímica: niveles elevados de gonadotropinas, fecundidad reducida y
menstruaciones regulares.
El síndrome de temblor y ataxia asociado al cromosoma X frágil
>Temblor de intención progresivo
>Ataxia cerebelosa
>Deterioro cognitivo
>Parkinsonismo
>Demencias
>Neuropatías periféricas
>Disfunción olfatoria
El fenotipo Prader-Willi (PWP) asociado a X frágil. Alrededor de 10 % de los pacientes
con SXF presentan características similares a las del síndrome Prader-Willi, los cuales
incluyen hiperfagia, obesidad e hipogonadismo o pubertad retrasada, además de una
mayor tasa de autismo, en comparación con los pacientes X frágil sin PWP (6).

Diagnóstico
La edad aproximada de diagnóstico es a los 36 meses. La Academia Estadounidense
de Pediatría recomienda pruebas genéticas en niños con retraso en el desarrollo
psicomotor, trastorno del espectro autista, capacidades intelectuales límite o
discapacidad intelectual evidente. En primera instancia se debe descartar el SXF,
incluso si el paciente no presenta características físicas sugestivas del síndrome
mediante PCR de doble o triple cebador más electroforesis capilar, que cuantifica el
número de tripletes. El diagnóstico debe ser confirmado mediante Southern Blot, que
proporciona el índice de activación del cromosoma X en mujeres con síndrome de X
frágil y detecta el mosaicismo del número de copias en hombres y mujeres. Finalmente,
si las pruebas previas no han logrado el diagnóstico, se debe realizar un test genético
del gen FMR1, que obligatoriamente se debe realizar en personas con DI o con
autismo (5)

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial es muy amplio, incluye otras deficiencias intelectuales ligadas
al cromosoma X, el síndrome de Sotos, los síndromes asociados a microdeleciones de
material genético, el síndrome de alcoholismo fetal y los trastornos del espectro autista
de origen idiopático

Manejo
 El tratamiento para el SXF es sintomático además de ser multidisciplinario. En cuanto a
las manifestaciones conductuales y psiquiátricas, es importante resaltar que los
pacientes con síndrome de X frágil son más sensibles a los medicamentos
psicotrópicos (9). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
constituyen los medicamentos de primera línea para el tratamiento de la ansiedad y la
depresión. Los psicoestimulantes son los medicamentos de primera línea para el
tratamiento de los síntomas del trastorno por déficit de atención e hiperactividad junto
con estrategias conductuales (5) y los agentes antipsicóticos atípicos para los
comportamientos autolesivos y las conductas agresivas. Con respecto al lenguaje, la
logopedia, fisioterapia y la terapia de integración sensorial, así como los planes de
educación individualizados e intervenciones conductuales pueden combinarse con el
tratamiento farmacológico antes mencionado para favorecer su integración (10).
Además, de valoración por un psicólogo, neurólogo, cardiólogo, otorrinolaringólogo,
oftalmólogo, gastroenterólogo, cirugía ortopédica y nutriólogo.

Pronóstico
Es probable que estos nuevos tratamientos modifiquen la evolución del SXF a lo largo
de la vida y mejoren el pronóstico, del cual se puede mencionar que la mayoría de niños
y alrededor de 30% de niñas con SXF, sufrirán una deficiencia intelectual significativa en
la edad adulta. Se cree que la esperanza de vida es normal. El pronóstico general es
variable y depende en gran medida de la gravedad de los síntomas; los pacientes
pueden llevar una vida independiente con un apoyo limitado, aunque los individuos
gravemente afectados necesitarán cuidados más significativos de por vida debido a la
discapacidad intelectual y a los trastornos de conducta (10).

Referencias.
1. Clínico C, Navarro Vidaurri G, Gerardo L, Carrillo D. Síndrome de X frágil Fragile X syndrome. ActA
MédicA Grupo ÁnGeles [Internet]. 2019 [cited 2024 Jan 20];17(3):259–62. Available from:
www.medigraphic.org.mx

2. Orphanet: Síndrome X frágil [Internet]. [cited 2024 Jan 20]. Available from:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=908&lng=ES

3. Kinne S, Patrick DL, Doyle DL. Prevalence of Secondary Conditions among People with Disabilities.
Am J Public Health. 2004;94(3):443–5.

4. Campos M, Guzman C, Suelves M, Andres F. Trastornos del habla en el síndrome X frágil. Una
revisión bibliográfica.

5. Acero-Garcés DO, Saldarriaga W, Cabal-Herrera AM, Rojas CA, Hagerman RJ. Fragile X Syndrome in
children. Colombia Médica : CM [Internet]. 2023 Jul 24 [cited 2024 Jan 20];54(2). Available from:
/pmc/articles/PMC10469670/

6. Castillo Juárez JC, Zapparoli de León MJ, Sánchez Díaz DJ, Blanco Alvarado CG, Sierra García DA,
Silva Arévalo G. Síndrome X frágil y otras patologías asociadas al gen FMR1. Revista Med. 2021 Dec
31;29(1):37–55.
7. Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ, Martínez-Cerdeño V. Fragile X syndrome: clinical presentation,
pathology and treatment. Vol. 156, Gaceta Medica de Mexico. Academia Nacional de Medicina;
2020. p. 60–6.

8. Vincent Des Portes, Delphine Héron. SindromeXFragil_ES_es_EMG_ORPHA908. Orphanet

urgencias [Internet]. 2023 [cited 2024 Jan 20];1–16. Available from:
https://www.orpha.net/data/patho/Emg/Int/es/SindromeXFragil_ES_es_EMG_ORPHA908.p

9. Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ, Martínez-Cerdeño V, Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ,

Martínez-Cerdeño V. Síndrome X frágil: presentación clínica, patología y tratamiento. Gac Med Mex
[Internet]. 2020 Jan 1 [cited 2024 Jan 20];156(1):60–6. Available from:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-
38132020000100060&lng=es&nrm=iso&tlng=es

10. Randi HAGERMAN. Orphanet: Síndrome X frágil [Internet]. [cited 2024 Jan 20]. Available from:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=908&lng=ES
 UNIVERSIDAD DE LA SIERRA SUR
LICENCIATURA EN MEDICINA

GENÈTICA
TRABAJO: MONOGRAFÌA SÌNDROME DE X FRÀGIL

NOMBRRE: LUISA MARÌA PACHECO LORENZO

GRUPO: 714- B

PROFESOR: E. M. F. CONCEPCIÒN JULIÀN LÒPEZ

CICLO ESCOLAR: 2023- 2024

MIAHUTLÀN DE PORFIRIO DIAZ, OAX, A; 21 DE ENERO DEL 2024