CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO

MÓDULO 1

EVOLUCIÓN NATURAL DEL VPH

Y DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO
 MÓDULO 1
RESEÑA BIBLIOGRÁFICA
DE LAS AUTORAS:
CLAUDIA ROBLES, PHD
Claudia Robles es licenciada en Farmacia
(Universidad de Barcelona, 2004), Máster en
Salud Pública (Universidad Pompeu Fabra,
2010) y Doctora cum laude en Biomedicina
(Universidad Pompeu Fabra, 2014).
Tras 6 años de trabajo en ensayos clínicos
en oncología para la industria farmacéutica,
en el 2010 se incorporó al Programa de
Investigación en Epidemiología del Cáncer
(PREC) del Instituto Catalán de Oncología
(ICO), donde realizó su doctorado sobre
el papel de los poliomavirus en trastornos
linfoproliferativos y cáncer de vejiga, y
participó en varios estudios epidemiológicos
sobre otras posibles causas de trastornos
linfoproliferativos.
Tras el doctorado, comenzó a trabajar en
la prevención del cáncer de cuello uterino,
explorando estrategias potenciales para
su uso en países en vías de desarrollo,
como la vacunación contra el VPH de
mujeres adultas (HPV FASTER). Para
comprender mejor las complejidades
logísticas y políticas de la implementación
de estrategias de prevención en países
con recursos limitados, se trasladó a la
Agencia Internacional para la Investigación
del Cáncer (IARC) para realizar un
postdoctorado de dos años, donde exploró
indicadores de calidad para la detección
del cáncer de cuello uterino en Colombia y
el potencial uso de biomarcadores séricos
para la prevención de cáncer gástrico.
En la IARC, también ayudó con la
implementación de un programa de
2
detección de cáncer de mama en
Bielorrusia y, junto con el Dr. Murillo, inició
un proyecto para ayudar a los países en vías
de desarrollo a recopilar datos sobre sus
propias actividades de detección del cáncer
para (i) monitorizar, evaluar y adaptar sus
programas según fuese necesario, y (ii)
recopilar y homogeneizar datos mundiales
sobre el cribado del cáncer, siendo este
último el objetivo principal de este proyecto.
En el 2017, se unió al equipo de
intervenciones e información de UNIC
en PREC para continuar trabajando en
HPV FASTER, combinando la experiencia
de la ICO en la vacunación contra el VPH
de mujeres adultas con la del IARC en la
detección del VPH.
Desde el 2019, coordina la evaluación de
los indicadores de rendimiento y calidad
del programa de cribado oportunista de
cáncer de cuello uterino con citología en
Cataluña a través de los historiales médicos
de atención primaria. Actualmente también
está trabajando para la implementación
de un programa de cribado organizado
de para la detección del cáncer de
cuello uterino basado en el VPH para su
implementación en el 2024 en Cataluña.
Además, es responsable de la difusión y
comunicación de un proyecto financiado
por la Comisión Europea para el cribado de
cáncer de cuello uterino basado en riesgos,
en el que está coordinando el desarrollo
de un curso sobre el cribado del cáncer de
cuello uterino basado en el VPH.
Desde el 2015, ha ido desarrollando
contenidos y realizando tutorías para varios
cursos de prevención del cáncer de cuello
uterino en la plataforma de formación
online e-oncología.
MIREIA DÍAZ, PHD
Mireia Díaz es licenciada en Estadística
(Universidad Autónoma de Barcelona, 1994),
Máster en Ciencias y Técnicas Estadísticas
(Universidad Politécnica de Cataluña, 2005),
Máster en Salud Pública (Universidad
Autónoma de Barcelona, 2009) y Doctora
en Metodología de la Investigación en
Salud Pública y Biomedicina (Universidad
Autónoma de Barcelona, 2015).
En 1994, se incorpora al Programa de
Investigación en Epidemiología del Cáncer
(PREC) del Instituto Catalán de Oncología
(ICO) y participa en varios análisis de factores
de riesgo medioambientales y estudios
multinacionales de casos y controles
realizados por la Agencia Internacional de
Investigación sobre el Cáncer (IARC).
En 2006, la Fundación Bill & Melinda Gates
le otorga una beca para participar en el
proyecto Global HPV Vaccine Policy Model
y se traslada al Center for Health Decision
Science de la Universidad de Harvard para
evaluar el coste-efectividad de estrategias
de prevención del cáncer de cuello uterino
en países en vías de desarrollo. Esta beca
de dos años fue la base de su proyecto de
doctorado y contribuyó a la introducción
de programas de vacunación contra el
VPH en dichos países en colaboración con
organizaciones de salud pública como
GAVI, PATH y OPS.
Entre el 2009 y 2017, se convierte en
investigadora principal de diversos
proyectos, algunos de los cuales
financiados por el Instituto de Salud Carlos
III, que evalúan el coste-efectividad de la
vacunación contra el VPH combinada con
3
el cribado del cáncer de cuello uterino en
el marco de la toma de decisiones políticas
en España. En 2016, los resultados de estos
proyectos se incluyen en un informe del
Ministerio de Salud de España sobre la
Eficiencia y Sostenibilidad de la Detección
del Cáncer de Cuello Uterino en el Sistema
Nacional de Salud. Durante este periodo,
también lidera un proyecto para evaluar
el impacto de un programa organizado
de cribado de cáncer de cuello uterino en
Cataluña financiado por la prestigiosa beca
nacional RecerCaixa.
Actualmente, es miembro de la Unidad de
Información e Intervenciones en Infecciones
y Cáncer (UNIC-I&I) del PREC y su trabajo
se centra en la evaluación económica
de estratègies para la prevención del
cáncer (grupo Health Economics in Cancer
Research), principalmente trabaja en el
cáncer de cuello uterino, pero también
en otros cánceres como el de pulmón y
endometrio, así como cáncer de ovario,
mama y anal. Además, colabora con el
Departamento de Salud de Cataluña en la
implementación de un programa de cribado
para la detección del cáncer de cuello
uterino basado en el VPH en Cataluña.
Desde el 2009, es profesora adjunta de
Estadística y tutora de Trabajos Final de
Grado en la Facultad de Economía de la
Universidad Autónoma de Barcelona y
directora de Trabajos Final de Máster en la
Facultad de Matemáticas de la Universidad
Politécnica de Catalunya. Además, ha sido
autora de contenidos y tutora de diversos
cursos de la plataforma online e-oncología.
 MÓDULO 1

REVISOR:

MARK SCHIFFMAN, MD, MPH

Senior Investigator, Division of Cancer Epidemiology & Genetics, Clinical Genetics Branch,
National Cancer Institute (NCI), United States.

4
 MÓDULO 1

INTRODUCCIÓN OBJETIVOS DE
La elevada comprensión de la evolución APRENDIZAJE
natural del cáncer de cuello uterino,
especialmente en los últimos años, ha
Al término de este curso, los participantes
contribuido al éxito y a la mejora de la
podrán:
prevención del cáncer de cuello uterino. Ha
permitido desarrollar vacunas destinadas
• Comprender el ciclo de vida del VPH y el
a la prevención primaria y ha permitido
proceso de carcinogénesis.
actuar sobre las lesiones precancerosas,
así como desarrollar nuevas tecnologías de
•
Comprender la epidemiología de las
cribado molecular.
infecciones por el VPH y las lesiones
precancerosas.
Este módulo aborda la evolución natural
de las infecciones por el VPH y el proceso
• Comprender la clasificación actual de las
carcinogénico y su relación con la
lesiones precancerosas y sus implicaciones
prevención del cáncer de cuello uterino.
para el cribado.

•
Comprender la carga y las fracciones
atribuibles del cáncer relacionado con el
VPH.

5
 MÓDULO 1

UNIDAD 1
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
1.1 ¿Qué es el VPH?

El VPH, o virus del papiloma humano, no se refiere a un único virus, sino a un grupo de más
de 200 tipos de virus diferentes de la familia papillomaviridae capaces de infectar al ser
humano. Todos estos tipos comparten la misma estructura y organización del genoma; un
genoma de ADN circular de cadena doble que contiene las 3 regiones siguientes:

La región de control o RLC que regula la replicación del virus;

La región temprana que codifica las proteínas E1 y E2, implicadas en la replicación del
virus y las proteínas E4, E5, E6 y E7, implicadas en la entrada del ciclo celular, la evasión
inmunitaria y la liberación del virus; y

La región tardía que codifica las proteínas L1 y L2 implicadas en la envoltura del virus.

6
FIGURA 1 ESTRUCTURA DEL GENOMA DEL VPH. REF.: (DOORBAR ET AL. 2015)
¿LO SABÍAS?
Las proteínas L1 pueden autoen-
samblarse y crear la cápside o mem-
brana externa del virus. Cuando se
producen en el laboratorio, se au-
toensamblan sin contener ADN. Es-
tas estructuras vacías denominadas
partículas similares a virus o VLP (por
sus siglas en inglés; Virus-like-par-
ticles) se utilizan en las vacunas del
VPH que se fabrican actualmente.
Cuando se inoculan en humanos,
desencadenan una respuesta del
sistema inmunitario, pero su falta de
ADN vírico impide que provoquen
una infección productiva por el VPH.
7
¿LO SABÍAS?
El tiempo hasta la enfermedad difie-
re significativamente en función del
desenlace estudiado. Estas diferen-
cias se han utilizado para medir el
impacto o la eficacia de las vacunas
contra el VPH a corto (verrugas ano-
genitales), medio (lesiones precance-
rosas) y largo plazo (cáncer de cuello
uterino). Para más información, con-
sulte el módulo 6.
Tomando como base principalmente el cáncer de cuello uterino, la Agencia Internacional
para la Investigación del Cáncer (IARC)/Organización Mundial de la Salud (OMS) definió en
2012 un total de 12 tipos de VPH como carcinógenos de clase I (habitualmente denominados
tipos de alto riesgo):

VPH16, VPH31, VPH33, VPH35, VPH52 Y VPH58 (EN ALFA‑9); VPH18, VPH39, VPH45 Y
VPH59 (ALFA‑7); VPH51 (ALFA‑5); Y VPH56 (ALFA‑6).

El VPH68 (Alfa‑7) es un probable carcinógeno o 2A en la clasificación de la IARC, y varios

otros tipos son posiblemente carcinógenos en circunstancias extremadamente raras e
incluyen los tipos de VPH 5, 8, 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85 y 97, clasificados como
2B en la clasificación de la IARC.

! !
Según esta clasificación, la mayoría Los tipos oncogénicos del VPH no
de las pruebas de cribado del VPH solo son responsables del cáncer de
detectan a los 12 tipos de alto ries- cuello uterino, sino también de algu-
go, así como los tipos 68 y 66 de VPH. nos cánceres de cabeza y cuello, así
Sin embargo, el riesgo de progresión como de otros cánceres anogenita-
a cáncer de cuello uterino difiere sig- les como el de vulva, vagina, pene y
nificativamente según el tipo de VPH, ano.
por lo que la identificación de tipos
de VPH muy prevalentes pero con
un riesgo de progresión muy bajo
puede dar lugar a un número consi-
derable de mujeres sometidas a un
seguimiento innecesario. Para obte-
ner más información sobre el uso del
genotipado en el cribado, consulte el
módulo 3.

8
 MÓDULO 1

UNIDAD 1
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
1.2 ¿Cómo se adquiere?

Los VPH anogenitales se transmiten principalmente por vía sexual, a través de las relaciones
sexuales vaginales o anales, así como del sexo oral. En consecuencia, se ha asociado un
mayor riesgo de contraer el VPH se asocia a los siguientes comportamientos sexuales:

La región tardía que codifica las proteínas L1 y L2 implicadas en la envoltura del virus.

Edad temprana de ini- Gran número de pare- Comportamiento se-

cio de la actividad se- jas sexuales a lo largo xual de las parejas se-
xual. de la vida. xuales.

El patrón promedio de estas tres características es clave para determinar la prevalencia

media específica por edad de la infección por el VPH en una población determinada.

Ocasionalmente, se han notificado ocasionalmente otras formas de transmisión sexual

sin penetración, como el contacto genital piel con piel (por ejemplo, pene-vulva), y la
transmisión de madre a hijo, pero no parecen ser vías de infección relevantes. Asimismo,
se han aislado VPH de superficies, pero su capacidad para transmitir y causar una infección
productiva aún no se ha establecido.

9
 MÓDULO 1

UNIDAD 1
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
1.3 ¿Es frecuente?

La infección por el VPH en el cuello uterino es una de las infecciones de transmisión sexual
más frecuentes en todo el mundo para ambos sexos. Se calcula que el 80% de las mujeres
y los hombres del mundo se infectarán con el VPH en algún momento de su vida, pero la
mayoría de estas infecciones son asintomáticas y transitorias.

La prevalencia de las infecciones de cuello uterino por edad depende en gran medida
del comportamiento sexual de la población. La prevalencia máxima (hasta el 80% en
determinadas poblaciones) comienza a la edad media de inicio de las relaciones sexuales
(adolescencia), muestra su pico en las edades en las que el número de parejas sexuales es
más elevado y comienza a disminuir a medida que aumenta la edad cuando el número de
parejas sexuales se reduce (poco antes de los 30) y la respuesta inmunitaria natural facilita
la eliminación.
FIGURA 2 PATRÓN CONCEPTUAL DE PREVALENCIA DEL VPH (DETECCIÓN DE ADN) EN EL
CUELLO UTERINO POR EDAD. S. DE SANJOSÉ ET AL./ BEST PRACTICE & RESEARCH CLINICAL
OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY 47 (2018) 2-13

10
La prevalencia del VPH se estabiliza
en la mediana edad, aunque en algunas
poblaciones se observa un segundo pico Prevalencia del VPH
en torno a la menopausia. Su causa no
se ha determinado plenamente, pero La prevalencia del VPH, es decir,
se sospecha que se asocia a infecciones cuántas personas están infectadas
adquiridas recientemente debido a nuevas por el VPH en un momento determi-
parejas sexuales o a la reactivación de nado, es una medida combinada de
antiguas infecciones que estaban en estado las infecciones transitorias adquiri-
latente. das recientemente y la persistencia/
eliminación de las contraídas previa-
La detección de ADN vírico no implica mente en ausencia de medidas pre-
necesariamente una infección activa, ventivas.
mientras que la detección de ARNm
posiblemente indica que hay actividad por
parte del VPH en las células del huésped.
Sin embargo, desde un punto de vista para
su uso en cribado, no se han observado
diferencias a favor de un test u otro.

11
 MÓDULO 1

UNIDAD 1
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
1.4 ¿Las mujeres que han sufrido una infección previa por el VPH están
protegidas frente a otras nuevas?

La respuesta inmunitaria a las infecciones por el VPH puede ser insuficiente en algunas
mujeres:

No todas las personas Las respuestas inmu- El riesgo de reinfec-

seroconvierten, es de-
cir, no producen anti-
cuerpos, como si nun-
ca hubieran estado
infectadas.
nitarias son específi-
cas para cada tipo, es
decir, pueden proteger
parcial o completa-
mente frente a infec-
ciones por el mismo
tipo de VPH pero no
frente a otras.
ción depende de los
niveles de anticuerpos
(las mujeres con nive-
les más altos tienen
menos probabilidades
de reinfectarse con
el mismo tipo de VPH
que las que tienen ni-
veles más bajos), pero
la respuesta inmunita-
ria podría ser lenta y
baja.

idea clave
Las mujeres que han superado una infección por el VPH siguen corriendo el riesgo
de reinfectarse con otros tipos de VPH y/o de una posible reactivación de los adqui-
ridos previamente y que estaban en estado latente. Estas mujeres tienen que seguir
cribándose de forma periódica.

12
 MÓDULO 1

UNIDAD 2
DE LA INFECCIÓN POR EL VPH AL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
Solo una pequeña parte de las mujeres infectadas con tipos del VPH de alto riesgo
desarrollarán lesiones precancerosas y cáncer.

La mayoría de las infecciones por el VPH son transitorias y remiten en pocos meses y,
aunque la eliminación de las que permanecen es más lenta, el 80% de las infecciones no
se detectan a los dos años tras su adquisición.

Sin embargo, cuando la infección persiste,

en general, entre el 5 % y el 10 % de las
mujeres infectadas, aunque puede alcanzar
hasta el 20 % en algunos contextos,
existe el riesgo de desarrollar lesiones
precancerosas en el cuello uterino que
pueden progresar a un carcinoma invasivo
de cuello uterino.
Persistencia
La persistencia es la detección del
mismo tipo de VPH en dos o más
pruebas distanciadas en el tiempo.
En consecuencia, las tasas de infec-
ción persistente dependen del inter-
valo de tiempo entre las pruebas. No
se ha establecido ningún punto de
corte oficial entre la transitoriedad y
la persistencia.

¿lo sabías?
La falta de detección del VPH puede atribuirse a que el virus ya no está presente en
el tejido o a que está presente pero controlado por el sistema inmunitario con una
actividad muy baja que no puede ser detectada por las pruebas de ADN (es decir,
está en estado latente). Las pruebas actuales no permiten distinguir entre estos dos
estados.

13
2.1 E
 l proceso carcinogénico. ¿Cómo se produce?

El cáncer de cuello uterino invasivo incluye varios subtipos histológicos, pero el más
frecuente es el carcinoma de células escamosas, cuya evolución natural en relación con el
VPH se conoce:

En una infección productiva, el ciclo vital del virus requiere la presencia de microtraumas
o heridas en el epitelio escamoso cervical que permiten que las células madre basales del
epitelio puedan resultar infectadas. A medida que la célula madre infectada se diferencia
a través de las capas epiteliales, el virus expresa inicialmente las proteínas E para la
replicación vírica y, conforme se acerca a la superficie del epitelio, produce las proteínas
estructurales L para el ensamblaje y la liberación del virus.

!
En el cuello uterino, la mayoría de las lesiones neoplásicas causadas por infecciones
por el VPH se detectan en la unión escamo-columnar de la zona de transformación
del cuello del útero. La existencia de esta unión podría explicar la mayor incidencia
de lesiones intraepiteliales cervicales y de cáncer de cuello uterino respecto a otras
zonas cercanas como la vagina y la vulva. Sin embargo, el mecanismo responsable
de su mayor susceptibilidad sigue siendo objeto de investigación.

En algunos casos, el VPH induce una proliferación celular en las capas basal y parabasal
que ya no es compatible con una infección productiva. Se sospecha que este proceso se
desencadena principalmente por el aumento de la actividad y la expresión de las proteínas
víricas E6 y E7 de los tipos de VPH de alto riesgo. Esta expresión irregular persistente
junto con la acumulación de errores genéticos adicionales pueden acabar provocando un
cáncer.

Para una representación visual del
proceso, puede ver un breve vídeo
(1'29) aquí:
https://vimeo.com/552329173/
2790f4b715
Para obtener información más de-
tallada sobre el proceso carcinogé-
nico puede consultar las revisiones
de Schiffman et al. (Schiffman et al.
2016) y Doorbar et al. (Doorbar et al.
2015).

14
 !
Para interpretar correctamente los resultados de las pruebas de cribado y triaje
es importante conocer y entender el ciclo vital del virus y su proceso carcinogéni-
co hasta llegar al cáncer de cuello uterino. La detección de ADN vírico no permite
diferenciar entre una infección transitoria o productiva. Las pruebas morfológicas,
como la citología, nos proporcionan información sobre la gravedad de los cambios
celulares producidos por la infección vírica aunque se vean afectados por la evalua-
ción subjetiva. Las pruebas moleculares, como la metilación, pretenden discriminar
las lesiones progresivas de alto grado que podrían requerir tratamiento de aquellas
en las que no es necesario.

15
 MÓDULO 1

UNIDAD 2
DE LA INFECCIÓN POR EL VPH AL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
2.2 ¿ Por qué algunas infecciones progresan a cáncer?

Se desconoce por qué algunas infecciones evolucionan hacia el cáncer, pero hay algunos
factores o cofactores, relacionados o no con la infección por el VPH, que podrían
desempeñar un papel en la evolución natural del cáncer de cuello uterino:

COFACTORES VÍRICOS
Incluyen el tipo de VPH (y las variantes del mismo tipo) y la carga vírica (es decir, la cantidad
de virus). Cabe destacar que, aunque no es el único factor, el tipo de VPH es el cofactor
más importante de la persistencia y la progresión a lesiones precancerosas.

!
La incomparable carcinogenicidad del VPH 16 frente a los otros VOH de alto riesgo
lo convierten en uno de los carcinógenos mas importantes para las personas. Por
lo tanto, en algunos programas de cribado en los que se realizan pruebas de geno-
tipado, las mujeres con un resultado positivo para el VPH 16, y a veces el VPH18,
son derivadas directamente a colposcopia, mientras que aquellas con otros tipos de
VPH realizan triaje o seguimiento en 6 o 12 meses.

Para obtener más información sobre el uso del genotipado para el cribado, consulte el
módulo 3.

16
 COFACTORES DEL HUÉSPED
Incluyen las hormonas endógenas, los factores genéticos y otros factores relacionados
con la respuesta inmunitaria, como la inmunosupresión asociada a la infección por el VIH,
el tratamiento de una enfermedad autoinmune o un trasplante de órganos

!
Las mujeres portadoras del VIH tienen una mayor prevalencia de infecciones por el
VPH y un mayor riesgo de progresión a cáncer de cuello uterino. Por lo tanto, estas
mujeres suelen necesitar hacerse pruebas de cribado con intervalos más cortos en-
tre las visitas. Para más información sobre la asociación entre el VIH y el VPH, con-
sulte el módulo 7.

FACTORES AMBIENTALES O EXÓGENOS

Entre ellos se encuentran el consumo de tabaco a largo plazo, el uso prolongado de
anticonceptivos orales y una elevada paridad. Las mujeres con infecciones persistentes
por el VPH y cualquiera de estos factores de riesgo podrían ser candidatas a un protocolo
de vigilancia más estricto.

!
Preferiblemente, para evaluar de forma adecuada la causalidad y la fuerza de la aso-
ciación, los factores ambientales candidatos deberían evaluarse en estudios pros-
pectivos. Sin embargo esperar y observar hasta la progresión, cuando hay medidas
preventivas y de tratamiento disponibles, plantea problemas éticos.

EJEMPLO

A partir de datos retrospectivos de un estudio de cohortes con un seguimiento medio

de 9 años, se observó que las mujeres con más de 3 embarazos a término tenían un
riesgo 2 veces mayor de desarrollar lesiones precancerosas graves en comparación con
las mujeres que nunca estuvieron embarazadas (Roura et al. 2016).

¿lo sabías?
Se está investigando la microbiota cervicovaginal, y su posiblepapel en la prevalen-
cia, la persistencia y la progresión del VPH, ya sea actuando como barrera ante las
infecciones por el VPH o modulando las respuestas innatas y adaptativas en las su-
perficies mucosas y cutáneas. Sin embargo, se desconoce su impacto.

17
 MÓDULO 1

UNIDAD 2
DE LA INFECCIÓN POR EL VPH AL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
2.3 E
 pidemiología de las lesiones intraepiteliales cervicales

Históricamente, el proceso de carcinogénesis se ha considerado como un continuo de la

enfermedad que va desde la displasia leve hasta el cáncer de cuello uterino escamoso
en un período de 5 a 15 años si no se detecta y trata. Estas lesiones precancerosas se
conocen habitualmente como neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN, del inglés cervical
intraepithelial neoplasia), y normalmente se dividen en dos grupos:

Lesiones intraepiteliales de alto gra-

do (HSIL): CIN 2 y 3, normalmente
Lesiones intraepiteliales de bajo gra-
abreviadas como CIN2+. Esta no-
do (LSIL): CIN 1.
menclatura es obsoleta pero se si-
gue utilizando.

!
A partir de una abundante evidencia científica, la comprensión actual de la carcino-
génesis del cuello uterino incluye las siguientes etapas/estados necesarios:

1. Infección con un tipo de VPH oncogénico o de alto riesgo específico;

2. P
 recáncer, definido como una infección por el VPH persistente y transformante
asociada a lesiones con una alta probabilidad de invasión si no se tratan; y
3. Cáncer de cuello uterino invasivo.

Tanto "precáncer" como "cáncer" se dividen según si ocurren en tejido escamoso

(predominante) o glandular (menos frecuentes).

18
 FIGURA 3 EVOLUCIÓN NATURAL UNIVERSAL DE LA CARCINOGÉNESIS DEL CUELLO
UTERINO PARA LA TOMA DE DECISIONES SANITARIAS EN EL CRIBADO DEL CÁNCER DE
CUELLO UTERINO (CAMPOS ET AL. 2021)

Los casos que no sean CIN3 y unas pocas lesiones CIN2 deben tratarse de forma
conservadora como infecciones por el VPH por las siguientes razones:

La categoría de infección por el VPH también puede incluir lesiones clasificadas

como de bajo grado o CIN1. Constituyen una infección productiva del VPH que no debe
considerarse una lesión precancerosa per se. Su diagnóstico depende del observador
y tiene una alta probabilidad de resolución. Muchos tipos de VPH pueden estar
implicados en estas lesiones, la mayoría de los cuales no tienen potencial oncogénico.
En ocasiones, las lesiones clasificadas histológicamente como CIN2 pueden incluirse en
esta categoriasi el tipo de VPH asociado no es oncogénico.

Precáncer: En este paso se incluyen las lesiones intraepiteliales de grado 2

causadas por tipos de VPH oncogénicos y todos los CIN3. Aunque muchas de estas
lesiones remitirán, la dificultad para distinguir cuáles de ellas progresarán lleva a
considerarlas como tratables para prevenir una posible invasión. Las investigaciones en
curso exploran el uso de biomarcadores para identificar aquellas lesiones CIN2 y CIN3
con mayor riesgo de progresión que deberían incluirse en la categoría de precáncer y
ser tratadas en consecuencia.

EJEMPLO

En un metanálisis de datos de seguimiento durante 3 meses o más en mujeres con

lesiones CIN2 no tratadas (Tainio et al. 2018) se observó que 2 años después del
diagnóstico:

El 50 % de las lesiones remitieron,

El 32 % de las lesiones persistieron y

El 18 % de las lesiones progresaron.

19
 ¿LO SABÍAS?
Debido a esta heterogeneidad en las
lesiones CIN2, el uso del genotipado
del VPH se está convirtiendo en un
potencial discriminador de qué le-
siones tratar y cuando (Perkins et al.
2020).
!
Los datos de varios estudios en todo
el mundo han identificado que el
tiempo transcurrido desde la infec-
ción y el tipo de VPH son factores cla-
ve en la progresión.

En cuanto a la prevalencia de las lesiones por edad, y utilizando los datos del programa de
cribado poblacional sueco de 2017, la mayor carga de lesiones precancerosas se produce
a edades tempranas, pero mientras que las lesiones LSIL son más frecuentes cerca de los
20 años, las lesiones HSIL o superior muestran su mayor prevalencia cerca de los 30 años,
antes o después en una sociedad según la edad promedio de inicio de relaciones sexuales
(que llevan a la adquisición del VPH).

FIGURA 4 PREVALENCIA DE LESIONES PRECANCEROSAS DETECTADAS POR CITOLOGÍA

SEGÚN DATOS DE SUECIA EN 2017 DISPONIBLES EN LA WEB DE NORDSCREEN.

Cabe destacar que es probable que estas incidencias y sus tendencias difieran según la
prevalencia del VPH en el país, las características del programa de cribado disponible y su
rendimiento.

20
 MÓDULO 1

UNIDAD 2
DE LA INFECCIÓN POR EL VPH AL CÁNCER
DE CUELLO UTERINO
2.4 D
 etección del VPH en lesiones precancerosas

En el cuello uterino podemos detectar tanto VPH de alto riesgo como bajo riesgo, sin
embargo, la detección global y de tipos oncogénicos específicos varía al aumentar la
gravedad de las lesiones.

Tal y como se ha descrito anteriormente, en mujeres con un resultado de citología normal,

la detección de VPH de alto riesgo varia con la edad y la región. En las mujeres cribadas de
30 a 50 años la prevalencia varia entre el 5 y el 20%. Las mujeres con infecciones agudas
y cambios morfológicos de bajo grado pueden presentar prevalencias de VPH de alto
riesgo de hasta el 50% mientras que la proporción aumenta al 70-90 % de las mujeres con
lesiones precancerosas (CIN2/CIN3( y prácticamente todos los casos de cáncer de cuello
uterino (< 5% de casos VPH negativos).

FIGURA 5 PREVALENCIA DEL VPH EN LAS DIFERENTES ETAPAS DEL DESARROLLO DEL
CÁNCER DE CUELLO UTERINO.

21
 !
El VPH es la causa necesaria de los dos principales subtipos histológicos de cáncer
de cuello uterino, es decir, que las mujeres nunca infectadas por el VPH práctica-
mente nunca desarrollarán cáncer de cuello uterino. La falta de detección del VPH
en menos del 5% de los casos de cáncer de cuello uterino ha sido asociada a tumo-
res de progresión lenta que han perdido los marcadores virales y a diagnósticos
erróneos, especialmente cuando se trata de tumores en células glandulares (Pirog
et al. 2014). La calidad de las muestras (piezas quirúrgicas o biopsia) y la sensibilidad
de las pruebas de VPH utilizadas para su detección también pueden explicar los re-
sultados falsos negativos.

EJEMPLO

Un estudio recientemente realizado en Suecia (Arroyo Mühr et al. 2020), tras la

redeterminación del VPH con un método de mayor sensibilidad, detectó VPH en 169
de 392 muestras de cáncer de cuello uterino en las que no se había detectado el VPH
anteriormente.

En las diferentes etapas del proceso de carcinogénesis de normal a cancer, no solo aumenta
la prevalencia de VPH sino que la importancia relativa de cada tipo de VPH oncogénico
también varia. Al aumentar la gravedad de las lesiones, el VPH16 en particular, pero
también los VPH31 y 33 se encuentran en una mayor proporción de mujeres con lesiones
frente a aquellas con citología normal.

FIGURA 6 DISTRIBUCIÓN DE LA PREVALENCIA ESPECÍFICA DEL TIPO DE VPH EN EL

CUELLO UTERINO EN MUJERES VPH POSITIVOS CON CITOLOGÍA NORMAL Y EN LESIONES
PRECANCEROSAS (GUAN ET AL. 2012).

22
 En el cáncer de cuello uterino, los tres virus más frecuentes son los tipos de VPH
16, 18 y 45, aunque en diferente proporción según el subtipo histológico.

FIGURA 7 DISTRIBUCIÓN DE LOS TIPOS DE VACUNA NONAVALENTE CONTRA EL VPH POR

SUBTIPOS HISTOLÓGICOS DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO (DE SANJOSE, SERRANO ET AL.
2010).

¿lo sabías?
Los tipos de VPH con una mayor prevalencia en las lesiones precancerosas y en
el cáncer de cuello uterino (VPH16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 y 58) están incluidos en la
vacuna nonavalente, excepto el VPH 35, que es especialmente relevante entre las
mujeres de ascendencia africana.

23
 MÓDULO 1

UNIDAD 3
CARGA DE LAS ENFERMEDADES
RELACIONADAS CON EL VPH
3.1 C
 áncer de cuello uterino

Se calcula que en 2020 ocurrieron unos 604.000 nuevos casos de cáncer de cuello uterino
en todo el mundo, lo que representa el 6,5 % de todos los casos de cáncer y constituye
el cuarto cáncer más frecuente en las mujeres de todas las edades. Sin embargo, en las
mujeres menores de 70 años, el cáncer de cuello uterino es el segundo más frecuente, con
un 8,6 % de todos los casos de cáncer en este grupo de edad.

Si comparamos las tasas de incidencia estandarizadas por edad en todo el mundo (número
de nuevos casos de cáncer de cuello uterino por cada 100.000 mujeres), observamos una
gran variedad de incidencias (de 1,9 en Irán a 80,2 en Suazilandia), observándose las tasas
más bajas en los países desarrollados y musulmanes y las más altas en los países en vías
de desarrollo.

24
 FIGURA 8 TASAS ESTIMADAS DE INCIDENCIA DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO
ESTANDARIZADAS POR EDAD EN 2020. REF: GLOBOCAN 2020 (FERLAY ET AL. 2020).

Dentro de Europa, las incidencias más altas (>17 casos de cáncer de cuello uterino por cada
100.000 mujeres) se observan en los países de Europa del Este, siendo Rusia y Ucrania
donde ocurrieron un 41,1 % de los 58.000 casos de cáncer de cuello uterino en Europa en
2020.

FIGURA 9 TASAS ESTIMADAS DE INCIDENCIA DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO

ESTANDARIZADAS POR EDAD EN 2020 EN EUROPA. REF: GLOBOCAN 2020 (FERLAY ET AL.
2020).

Todos los derechos reservados. Las denominaciones empleadas y la presentación

del material en esta publicación no representan la expresión de ninguna opinión
por parte de la Organización Mundial de la Salud/Agencia Internacional para la In-
vestigación del Cáncer sobre el estatus legal de ningún país, territorio, ciudad o
área o de sus autoridades, ni sobre la delimitación de sus fronteras o límites. Las
líneas punteadas y discontinuas en los mapas representan límites aproximados
para los que aún no hay pleno acuerdo.
25
 !
Para evaluar adecuadamente la carga del cáncer de cuello uterino en un contexto
específico, es importante estimar diferentes medidas:

• Si dividimos el número de casos por el número total de habitantes, obtenemos la

tasa bruta de incidencia Sin embargo, esta tasa depende de la estructura de edad
del país, lo que dificulta la comparación entre países. Por lo tanto, las tasas brutas
suelen traducirse en una estructura de edad específica que permite compararlas
(es decir, tasas estandarizadas por edad). Las tasas brutas muestran la carga real,
mientras que las tasas estandarizadas por edad permiten la comparación entre
contextos.

• Las tasas de incidencia bajas nos pueden aportar un falso sentido de seguridad.
Sin embargo, unas tasas bajas en grandes poblaciones pueden suponer una carga
considerable en cifras absolutas. China y la India tienen tasas brutas de incidencia
de 10,7 y 18,0, pero debido a sus grandes poblaciones representan el 38,7 % de la
cifra total de nuevos casos de cáncer de cuello uterino en todo el mundo, así como
el 39,9 % de las muertes por cáncer de cuello uterino observadas en 2020.

En 2020, alrededor de 342.000 mujeres fallecieron debido al cáncer de cuello uterino en

todo el mundo, lo que representa el 7,7 % de todas las muertes por cáncer y la cuarta
causa más frecuente de muerte por cáncer en mujeres de todas las edades. Sin embargo,
es la segunda causa más frecuente de muerte por cáncer (12,4 %) en mujeres menores de
65 años.

Si comparamos las tasas de mortalidad estandarizadas por edad en todo el mundo (número
de muertes por cáncer de cuello uterino por cada 100.000 habitantes), observamos una
gran variación en las tasas (de 1,0 en Suiza a 54,5 en Malawi), observándose las tasas más
bajas en los países desarrollados y las más altas en los países en desarrollo, principalmente
en el África subsahariana.

26
 FIGURA 10 TASAS ESTIMADAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE CUELLO UTERINO
ESTANDARIZADAS POR EDAD EN 2020. REF: GLOBOCAN 2020 (FERLAY ET AL. 2020).

Dentro de Europa, las mortalidades más elevadas (>6 casos de cáncer de cuello uterino
por cada 100.000 mujeres) se observan de nuevo en los países de Europa del Este, siendo
Rusia y Ucrania los países donde ocurrieron el 38,7% de las 26.000 muertes por cáncer de
cuello uterino en Europa en 2020.

FIGURA 11 TASAS ESTIMADAS DE MORTALIDAD POR CÁNCER DE CUELLO UTERINO

ESTANDARIZADAS POR EDAD EN 2020 EN EUROPA. REF: GLOBOCAN 2020 (FERLAY ET AL.
2020).

Todos los derechos reservados. Las denominaciones empleadas y la presentación

del material en esta publicación no representan la expresión de ninguna opinión
por parte de la Organización Mundial de la Salud/Agencia Internacional para la In-
vestigación del Cáncer sobre el estatus legal de ningún país, territorio, ciudad o
área o de sus autoridades, ni sobre la delimitación de sus fronteras o límites. Las
líneas punteadas y discontinuas en los mapas representan límites aproximados
para los que aún no hay pleno acuerdo.
27
En general, las tasas de mortalidad por cáncer de cuello uterino son mucho menores que
las tasas de incidencia. Aun así, dado que el cáncer de cuello uterino afecta a mujeres
relativamente jóvenes, es una de las principales causas de pérdida de años de vida
potenciales (es decir, de muerte prematura) y la principal causa individual de muerte
prematura en los países de renta baja.

En función de la edad, el pico de las tasas de incidencia de cancer de cuello uterino varía en
gran medida por país de 30-34 años a 85 años o más. Según el índice de desarrollo también
se observan diferencias; los países con mayores recursos muestran la mayor incidencia en
torno a los 40 años, mientras que en los que tienen recursos limitados, la tasa aumenta
constantemente hasta los 55-69 años.

28
 MÓDULO 1

UNIDAD 3
CARGA DE LAS ENFERMEDADES
RELACIONADAS CON EL VPH
3.2 O
 tros cánceres relacionados con el VPH

Las infecciones por el VPH se han detectado y se sospecha que son responsables (= fracción
atribuible), en el 2 % de los cánceres de cavidad oral y laringe, el 25 % de los cánceres de
vulva, el 30 % de los cánceres de orofaringe, el 53 % de los cánceres de pene, el 78 % de los
cánceres de vagina y el 100 % de los cánceres anales de células escamosas.

En base a la carga total de estos tumores en 2018 y a las fracciones atribuibles antes
mencionadas, un total de 124.000 casos de cáncer, sin incluir los cánceres de cuello uterino,
fueron causados por el VPH.

FIGURA 12 NÚMERO ESTIMADO DE CÁNCERES, SIN INCLUIR EL CÁNCER DE CUELLO

UTERINO, RELACIONADOS CON EL VPH EN 2018 (DE MARTEL ET AL. 2020).

29
Al igual que ocurre con el cáncer de cuello uterino, la mayoría de estos tumores están
causados por el VPH 16, aunque en diferentes proporciones (entre el 50,8% en laringe y el
83,4% en orofaringe). Por consiguiente, la contribución de los 6 tipos de VPH adicionalmente
incluidos en la vacuna nonavalente (VPH 18, 31, 33, 45, 52 y 58) oscila entre el 6,6% de los
cánceres de orofaringe y el 32,3% de los de laringe.

FIGURA 13 NÚMERO ESTIMADO DE CÁNCERES PREVENIBLES, SIN INCLUIR EL DE CUELLO

UTERINO, RELACIONADOS CON EL VPH EN 2018 POR TIPOS DE VACUNAS CONTRA EL VPH
(DE SANJOSÉ ET AL. 2018) (FERLAY ET AL. 2018).

30
 MÓDULO 1

UNIDAD 3
CARGA DE LAS ENFERMEDADES
RELACIONADAS CON EL VPH
3.3 E
 strategias preventivas del cáncer de cuello uterino

Existen básicamente dos tipos de estrategias de prevención del cáncer de cuello uterino:
la vacunación contra el VPH, ofrecida como parte del programa de inmunización rutinario
o mediante campañas de repesca (catch-up), y el cribado, que suele efectuarse entre los
25 y los 65 años de edad.

FIGURA 14 FIGURA CONCEPTUAL DE LAS ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE

CUELLO UTERINO DISPONIBLES POR EDAD.

VACUNACIÓN CONTRA EL VPH

Como intervención de prevención primaria, la vacunación contra el VPH tiene como
objetivo evitar la adquisición de infecciones por el VPH. En 2020, hay cuatro vacunas
comercializadas y más en desarrollo. Las principales diferencias entre ellas derivan de los
tipos de VPH que incluyen:

Vacunas bivalente Vacuna cuadrivalente Vacuna nonavalente

(Cervarix®, GSK y Ce- (Gardasil®, MSD): ti- (Gardasil 9®, MSD): ti-
colin®, Innovax): tipos pos de VPH 16, 18, 6 y pos de VPH 16, 18, 31,
de VPH 16 y 18. 11. 33, 45, 52, 58, 6 y 11.
31
La fracción prevenible de cada cáncer corresponde a la prevalencia específica de los tipos
de VPH incluidos en cada vacuna. Si aplicamos esta fracción prevenible a la cifra de cada
cáncer específico relacionado con el VPH, obtenemos el número de cánceres que podrían
prevenirse.

La suma de los cánceres que podrían prevenirse dividida entre el número total de cánceres
relacionados con el VPH da como resultado que el 71 % de los cánceres pueden prevenirse
con las vacunas bivalente y tetravalente (tipos de VPH 16/18) y el 87 % con la vacuna
nonavalente (VPH 16/18/31/33/45/52 y 58).

FIGURA 15 MAPA MUNDIAL DE INTRODUCCIÓN DE LA VACUNA CONTRA EL VPH A 4 DE

MAYO DE 2020 (PATH 2020).

Especialmente en los países en desarrollo, la vacunación contra el VPH se ha enfocado

principalmente a una o unas pocas cohortes de niñas adolescentes. Se ha calculado
que se necesitarán 20 años, cuando las niñas vacunadas alcancen la treintena, para
observar un descenso en la incidencia del cáncer de cuello uterino.

La vacunación rutinaria sin distinción de género solo se ha implantado en unos pocos

países.

32
 CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO
A pesar de la disponibilidad de las vacunas contra el VPH, el cribado seguirá siendo
necesario y la principal intervención preventiva en muchos países para las mujeres no
vacunadas.

!
A pesar de la disponibilidad de las vacunas contra el VPH, el cribado seguirá siendo
necesario y la principal intervención preventiva en muchos países para las mujeres
no vacunadas.

El cribado no es solo una prueba inicial, sino una serie de pasos hasta el diagnóstico que
se describen con más detalle en los siguientes módulos del curso:

El módulo 2 presenta los conceptos básicos para entender y evaluar los programas de
cribado.

Las pruebas primarias disponibles para el cribado de cuello uterino en población

asintomática se proporcionan en el módulo 3. En el módulo 5 se detallan las posibles
prueba de triaje de las mujeres con un resultado de cribado positivo, así como las pruebas
de diagnóstico y las opciones de tratamiento de las lesiones precancerosas.

El uso de dispositivos de autotoma para las pruebas de cribado primarias para aumentar
la cobertura se incluye en el módulo 4.

Aún se desconocen las necesidadesposteriores de cribado en las mujeres vacunadas, por lo

que es posible que sea necesario adaptar los protocolos de cribado. Los datos disponibles
sobre este tema se detallan en el módulo 6.

Las mujeres inmunocomprometidas, especialmente las que tienen el VIH, precisan de

estrategias de cribado más intensivas, descritas en el módulo 7.

Por último, el módulo 8 incluye una serie de aspectos que hay que tener en cuenta para
implantar un programa de cribado con éxito.

33
MÓDULO 1

RESUMEN
El VPH es una infección frecuente que provoca cáncer de cuello uterino, pero solo
una pequeña proporción de las infecciones causadas por tipos de VPH de alto riesgo
evolucionaran a cáncer.

El principal determinante de la progresión es el tipo de VPH. El VPH de tipo 16 es el tipo

más prevalente y el más carcinogénico (tasas más altas de progresión).

El VPH puede detectarse en lesiones precancerosas, lo que permite el cribado del VPH.
Sin embargo, entre el 5-20 % de las mujeres con un cuello uterino normal darán un
resultado positivo debido a una infección prevalente por el VPH aunque la mayoría de
ellas rara vez evolucionará, lo que conlleva derivaciones innecesarias.

La mayor carga de cáncer de cuello uterino tiene lugar en contextos de bajos recursos
debido a las tasas de incidencia más altas o a la gran población de riesgo.

El VPH también causa otros cánceres anogenitales, de cabeza y cuello. Se ha calculado

que 124.000 de estos cánceres fueron causados por el VPH en 2018.

El cáncer de cuello uterino puede prevenirse mediante la vacunación contra el VPH y el

cribado sistemático.

34
 MÓDULO 1

BIBLIOGRAFÍA
Revistas

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infection. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018 Feb 1;47:2–
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Curso online: Cervical cancer prevention, de la plataforma de elearning e-oncología.

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36