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Revisión invitada

Patología Toxicológica
Una revisión de biomarcadores específicos de enfermedades crónicas 2021, vol. 49(5) 996­1023
ª El(los) Autor(es) 2021
Lesión renal y su posible aplicación Pautas para la reutilización de artículos:

sagepub.com/journals­permissions

en estudios de evaluación de seguridad no clínicos DOI: 10.1177/0192623320985045

revistas.sagepub.com/home/tpx

, A. Elmore2 y
Leslie A. Obert1 Susan , Daniela Ennulat1 ,
Kendall S. Frazier3

Abstracto

En las últimas décadas se han desarrollado una serie de nuevos biomarcadores renales que han mejorado la monitorización de la enfermedad renal.
y lesión renal inducida por fármacos tanto en estudios preclínicos como en humanos. Desde la enfermedad renal crónica (ERC) y la enfermedad renal aguda
La lesión (IRA) comparte mecanismos subyacentes similares y el compartimento tubulointersticial tiene un papel funcional en la progresión de la lesión.
ERC, los biomarcadores urinarios de IRA pueden proporcionar información predictiva en la enfermedad renal crónica. Numerosos estudios han explorado
si los biomarcadores de IRA recientes podrían mejorar los biomarcadores clínicos estándar, tasa de filtración glomerular estimada
(eGFR) y la relación entre albúmina y creatinina en orina, para predecir los resultados en pacientes con ERC. Esta reseña es una introducción a
ensayos alternativos que se pueden utilizar en estudios de seguridad no clínicos crónicos (>3 meses de duración) para proporcionar información sobre la función renal.
disfunción y demostrar situaciones específicas en las que estos ensayos podrían utilizarse en el desarrollo de fármacos no clínicos. Novedoso
Los biomarcadores como la dimetilarginina simétrica, el homólogo 3 de Dickkopf y la cistatina C predicen la lesión renal crónica en animales y actúan como
sustitutos de la TFG y pueden predecir cambios en la TFG en pacientes a lo largo del tiempo, proporcionando en última instancia un puente desde lo preclínico a lo clínico.
Monitorización renal.

Palabras clave
lesión renal crónica, seguridad no clínica, biomarcadores, DKK3, SDMA, cistatina C, uromodulina

Introducción toxicidad renal en humanos.3 Esto ha ayudado a informar el riesgo clínico

evaluación y proporcionar un seguimiento mejorado de la seguridad clínica
Esta revisión discutirá los biomarcadores actuales y novedosos utilizados para
mediante el establecimiento de entradas y paradas definidas
monitorear la disfunción renal crónica, incluidos algunos biomarcadores
criterios en ensayos clínicos basados en la información proporcionada por
de lesión renal aguda (IRA) que también se han evaluado en
cambios en estos analitos en animales de laboratorio en estudios no clínicos
el entorno crónico. A través de un enfoque de ponderación de la evidencia,
estudios.4 Durante muchas décadas, la medición de la urea en sangre
recopilar información de la literatura publicada sobre
nitrógeno (nitrógeno ureico [UN]) y creatinina en suero o
Biomarcadores utilizados para monitorear la lesión y enfermedad renal crónica.
El plasma ha sido la base para la evaluación de la función renal.
en humanos y animales, la intención de esta revisión es resaltar
tanto en animales como en humanos. La ventaja de estos 2 biomarcadores es
la posible aplicación de algunos biomarcadores de lesión renal crónica en
que aumentan progresivamente tanto en situaciones agudas como
estudios de toxicidad no clínica de 4 meses o más de duración donde pueden
toxicidad renal crónica, y la magnitud de la respuesta se correlaciona
proporcionar traducción clínica, ayuda
con disminuciones en la función renal según lo evaluado por glomerular
desarrollo farmacéutico y ayudar a resolver obstáculos regulatorios. Una de las
principales causas del desgaste de empresas prometedoras.
agentes terapéuticos de la línea de desarrollo de fármacos es el
1
GlaxoSmithKline (GSK), Seguridad no clínica, Collegeville, PA, EE. UU.
observación de lesiones microscópicas del riñón relacionadas con el tratamiento 2
Subdivisión de Patología Celular y Molecular, Programa Nacional de Toxicología
en estudios de toxicología en animales.1 Por lo tanto, identificar, evaluar, calificar (NTP), Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental, Institutos Nacionales de
y utilizar biomarcadores relevantes de la enfermedad renal Salud, Research Triangle Park, Carolina del Norte, EE. UU.
3
La lesión ha beneficiado enormemente el proceso de desarrollo de fármacos en Consultor privado, Alligator Point, FL, EE. UU.

últimos años.2 La inclusión de nuevos biomarcadores urinarios y

otras técnicas de investigación en estudios de toxicidad no clínicos
ha identificado con éxito señales nefrotóxicas en animales y,
debido a su traducibilidad clínica, ayudó a predecir y monitorear
Autor correspondiente:
Leslie A. Obert, GlaxoSmithKline (GSK), Seguridad no clínica, 1250 South Col­legeville
Road, código postal UP2­2200 Collegeville, PA 19426, EE. UU.
Correo electrónico: leslie.a.obert@gsk.com
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Abierto et al.
tasa de filtración (TFG).5,6 Desafortunadamente, tanto la ONU como la
creatinina carecen de sensibilidad para detectar trastornos renales, ya
que sólo comienzan a aumentar una vez que aproximadamente el 50% al
60% de las nefronas están dañadas y/o un porcentaje similar de la
función renal está comprometido. prometido, dependiendo de la especie.7­9
Esto es inaceptable para un biomarcador clínico ya que el objetivo de
cualquier paradigma de monitoreo en un ensayo clínico sería detectar la
señal nefrotóxica más temprana antes de una lesión renal significativa
para iniciar los criterios de interrupción por lesión renal. antes de que
ocurra el daño. También hay una serie de factores extrarrenales, incluida
la deshidratación, que pueden interferir con la interpretación de la ONU y/
o la creatinina al sobreestimar la lesión renal. Además, varios fármacos
pueden competir o interferir con el sistema transportador renal de
creatinina, lo que da lugar a cambios falsos.5,10­13 En animales como los
perros que generalmente siguen dietas cárnicas, la creatinina es vulnerable
a la variabilidad relacionada con la dieta (p. ej., creatinina más alta con
dietas basadas en carne versus caseína) y otros factores que incluyen
masa muscular y peso corporal (es decir, niveles más altos de creatinina
sérica con mayor masa muscular), vivienda, variación circadiana y
estacional, estado de hidratación, actividad física, tratamiento
farmacológico y edad. .14 En humanos, la IRA se define como daño o
pérdida de la función renal durante un período de 7 a 90 días después de
un evento iniciador de IRA que sería paralelo a la lesión renal que ocurre
durante el período de tiempo del estudio de toxicidad no clínica aguda/
subaguda.15 En contraste , la insuficiencia renal crónica o enfermedad
renal crónica (ERC) se define por la persistencia de la enfermedad renal
durante más de 90 días, lo que se traduciría en una lesión renal que
persiste en estudios de toxicidad no clínicos de más de 4 meses de
duración.15 Riñón crónico la estadificación de la enfermedad en humanos
se basa en biomarcadores de la función glomerular (TFG estimada [TFGe])
y lesión tubuloglomerular asociada con la saturación de la capacidad de
resorción de megalina/cubulina (p. ej., relación albúmina­creatinina urinaria
[UACR]).16 Dado que la ERC y la IRA comparten Existen mecanismos
subyacentes similares de lesión funcional y estructural en el mismo
continuo fisiopatológico, y debido a que el compartimento tubulointersticial
tiene un papel funcional en la progresión de la ERC,17­19 los
biomarcadores urinarios de IRA también pueden proporcionar información
predictiva de lesión/enfermedad renal crónica.
Los esfuerzos recientes se han centrado en identificar biomarcadores en
orina o suero de lesión tubular renal que son producidos por el riñón o se
acumulan como consecuencia de una disfunción de las células tubulares.
La mayor parte del gasto energético del riñón respalda el mantenimiento
de funciones no glomerulares (es decir, funciones tubulares), por lo que
los biomarcadores que se correlacionan con la lesión tubular pueden
actuar como indicadores de patología o salud renal. Además, los estudios
han demostrado que el pronóstico incluso de la enfermedad renal de
origen glomerular depende de la extensión de la fibrosis tubulointersticial.19
Los biomarcadores de lesión del túbulo renal también proporcionan
información sobre la lesión de los túbulos renales en la ERC temprana,
donde la “reserva de filtración renal” es capaz de para compensar los
déficits de filtración y los niveles de creatinina sérica permanecen sin
cambios.20 Sin embargo, una vez que se pierde la reserva de filtración
renal, las agresiones renales adicionales resultan en mayores
disminuciones en la filtración glomerular y aumentos posteriores en la
creatinina sérica, lo que limita la utilidad de los biomarcadores de lesión
tubular. en pacientes con reserva renal disminuida21.
997
Numerosos estudios han explorado si los biomarcadores recientes de
IRA (especialmente la molécula 1 de lesión renal [KIM­1] y la lipocalina
asociada a gelatinasa de neutrófilos [NGAL]) podrían mejorar la TFGe y la
UACR para predecir los resultados en pacientes con ERC (revisados en
los estudios21­32). . Aunque muchos
estudios han relacionado KIM­1 y NGAL con el deterioro de la función
renal, existe evidencia contradictoria de que el uso de KIM­1 o NGAL
mejora la evaluación de riesgos más allá de los biomarcadores renales
estándar.21,22,25 Una posibilidad es que los biomarcadores de lesión
tubular puedan tener utilidad limitada en pacientes con reserva renal
disminuida debido a la pérdida de nefronas.29 La enfermedad renal
crónica no es una entidad patológica discreta sino más bien el resultado
común de diversos procesos patológicos que pueden ocurrir
simultáneamente, y es poco probable que un biomarcador capture todos
los procesos.25 En cambio, los paneles de biomarcadores o los
biomarcadores específicos de la enfermedad pueden proporcionar una
mejor utilidad pronóstica para la ERC.30,31 En el futuro, el uso de
biomarcadores urinarios en la ERC puede implicar un enfoque de
medicina más personalizado, por ejemplo, mediante objetivos ­ing
pacientes sometidos a terapia para la prevención de la fibrosis renal o
mediante la identificación de pacientes con IRA con
función renal conservada que están en riesgo de progresión a
ERC.22,30 En los últimos 10 a 20 años, muchos nuevos biomarcadores
renales con mayor sensibilidad y especificidad para la enfermedad renal
se han desarrollado y utilizado para monitorear la lesión renal inducida
por fármacos (DIKI) tanto en estudios preclínicos como en ensayos en
humanos.33 Aunque hay múltiples biomarcadores renales disponibles,
actualmente no existe una batería única de pruebas definida que identifique
la base fisiopatológica de cada mecanismo potencial. de lesión renal, y la
mayoría de los analitos establecidos en animales son los más adecuados
para la DIKI aguda porque estos biomarcadores fueron desarrollados y
evaluados para la detección y el seguimiento de la disfunción renal en el
contexto de la IRA. Los ensayos urinarios como KIM­1, albúmina, proteína
total, clusterina (CLU), cistatina­C (CysC), microglobulina b2 (B2M) y
antígeno papilar renal tienen su lugar en los estudios de investigación
renal y han logrado la calificación por parte de la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA) para contextos definidos de uso en
estudios preclínicos en ratas.34­39 Además, la NGAL urinaria y la
osteopontina (OPN) también han recibido una carta de apoyo de la FDA
para una evaluación adicional en estudios preclínicos en ratas. 40 Muchos
de estos biomarcadores proporcionan localización de lesión del segmento
de nefrona e incluso han demostrado utilidad como reactivos
inmunohistoquímicos sensibles a la IRA.33,41 En 2018, la FDA calificó el
uso de una única medida compuesta de 6 biomarcadores de orina (KIM­1,
NGAL, CLU, OPN, N­acetil­beta­D­glucosaminidasa [NAG] y CysC) junto
con medidas tradicionales de la función renal (creatinina, ONU, CysC
sérica, albúmina en orina y proteína total en orina) para ayudar en la
detección de lesión tubular renal en ensayos de fase 1 en voluntarios
sanos cuando existe una preocupación previa de que un fármaco pueda
causar lesión tubular en humanos.42­44 Sin embargo, KIM­1, albúmina y
NGAL han demostrado la mayor aplicabilidad traslacional y parecen ser
los más comúnmente utilizado en estudios no clínicos agudos o
subagudos.2,45­52 El
propósito de este manuscrito es (1) proporcionar una revisión
bibliográfica completa de los biomarcadores renales actuales en humanos
y animales de IRA y ERC y cómo se están utilizando en
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998 Patología Toxicológica 49(5)

Tabla 1. Biomarcadores de investigación clínica en humanos evaluados en lesiones y enfermedades renales crónicas en animales.

Fuente de la matriz de marcadores Uso Diagnóstico veterinario Investigación veterinaria Investigación preclínica

KIM­1 Orina "PCT liberada Lesión/regeneración tubular X X X

KIM­1 Sangre "PCT liberado – X ­a
Lesión/regeneración tubular
NGAL Orina "Tubular liberado Lesión/regeneración tubular X X X
NGAL Blood "Tubular liberado X X –
Lesión/regeneración tubular
CisC Reabsorción de #PCT en orina lesión tubular X X X
Sangre Filtración glomerular eGFR X X ­a
CisC
SDMA Sangre Filtración glomerular eGFR X X X
DKK3 Orina "Tubular liberado – X X
Lesión tubular/fibrosis
DKK3 Blood "Tubular lanzado – X X
Lesión tubular/fibrosis
B2M – X ­a
Reabsorción de #PCT en orina lesión tubular
B2M Sangre Filtración glomerular eGFR – X ­a

UMOD Orina #TAL/DT liberada – X ­a

Lesión tubular/fibrosis
Lanzamiento de UMOD Blood #TAL/DT – – –
Lesión tubular/fibrosis
BTP Sangre Filtración glomerular eGFR – – –

Abreviaturas: B2M, b2 microglobulina; BTP, proteína b­traza; CysC, cistatina C; DKK3, homólogo 3 de dickkopf; DT, túbulo distal; eGFR, filtrado glomerular estimado
tasa; KIM­1, molécula 1 de lesión renal; NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; PCT: túbulo contorneado proximal; SDMA, dimetilarginina simétrica; TAL,
rama ascendente gruesa; UMOD, uromodulina.
a
Se publicaron informes de lesión renal aguda, pero no se informó sobre el uso de lesiones crónicas.

lesión/enfermedad renal crónica (Tabla 1), (2) para proporcionar una revisión
de ensayos alternativos (Tabla 2 y Figura 1) que se pueden utilizar
en estudios de seguridad no clínicos para evaluar la disfunción renal crónica (>4
meses de duración) y (3) para identificar situaciones específicas
donde estos ensayos podrían utilizarse mejor. Sin embargo, sólo con
El mayor uso de estos biomarcadores de lesión renal crónica por parte de
múltiples instituciones y en muchos estudios no clínicos será suficiente.
Se generará información para establecer confianza en toda la industria.
en su uso e interpretación. Una lista de abreviaturas utilizadas en
Esta revisión se puede encontrar en la Tabla complementaria 1.
Las siguientes secciones analizan primero el biomarcador clínico estándar
actual de función renal (eGFR) y destacan 3 biomarcadores establecidos de IRA
(albúmina en orina, KIM­1, NGAL) que
También se puede utilizar en situaciones crónicas. Secciones posteriores
presentar 3 nuevos biomarcadores prometedores de disfunción renal crónica
(CysC, dimetilarginina simétrica [SDMA], homólogo 3 de Dick­kopf [DKK3]), así
como otros 3 candidatos
biomarcadores (uromodulina [UMOD], B2M, proteína b­traza
[BTP]) que son prometedores para detectar lesión renal crónica.
TFG estimado
La tasa de filtración glomerular es el estándar de oro utilizado para diagnosticar,
gestionar y predecir el riesgo de enfermedad renal terminal (ESRD) en
humanos y animales. También se utiliza clínicamente para ajustar la dosis.
de medicamentos excretados por vía renal en pacientes con enfermedad renal.16
La tasa de filtración glomerular a menudo sirve como medida de resultado.
en ensayos clínicos y se utiliza para determinar la prevalencia de ERC en
estudios epidemiológicos.95,96,97 Desafortunadamente, la TFG no se determina fácilmente
Se mide directamente y generalmente se evalúa utilizando la autorización
de sustitutos inyectados en bolo que incluyen creatinina, inulina,
iohexol o moléculas radiomarcadas en momentos específicos.14,98
Sin embargo, esto rara vez se hace en la clínica debido al costo, la disponibilidad,
la dificultad de medición y la incomodidad.99,100 Del mismo modo, es
logísticamente difícil y costoso incluirlo en
estudios en animales. Según el conocimiento de los autores, la TFG medida
(mGFR) no se ha incluido de forma rutinaria en estudios toxicológicos y
estudios de farmacología de seguridad101,102 y ciertamente no sería
un punto final práctico para agregar a un estudio rutinario de buenas prácticas
de laboratorio (BPL). Además, para los estudios de toxicología regulatoria, podría
haber una preocupación hipotética por una posible toxicidad.
o interacciones entre fármacos con estas moléculas sustitutas.103
Avances tecnológicos en equipos de imagen (optoacústicos
tomografía y decaimiento transcutáneo de sinistrina fluorescente)
han permitido el uso de unidades portátiles para mediciones más directas
de TFG en experimentos de investigación en animales y en aplicaciones de
diagnóstico institucional, pero estas técnicas son
igualmente difícil de incorporar a la toxicología no clínica
estudios en los que se cuenta con un gran número de animales y protocolos
estrictos y urgentes.3,104,105,106 Esta instrumentación
requiere entrenamiento y práctica avanzados para estandarizar o equilibrar
efectivamente entre animales, y el tiempo que lleva
medir incluso 1 animal requiere una planificación prospectiva para la dosificación
escalonada si se van a medir múltiples grupos de dosis en
estudiar. Incluso en la práctica de la nefrología humana, es extremadamente
poco común medir la TFG directamente y en ensayos clínicos, la TFG
Se estima de forma rutinaria utilizando biomarcadores endógenos en una
variedad de fórmulas específicas que estiman el aclaramiento urinario.
(eGFR).107,108­110 Todos los biomarcadores de filtración endógena tienen
determinantes distintos de la TFG (determinantes no TFG), que
incluyen producción, secreción tubular o reabsorción, y
aclaramiento extrarrenal que podría afectar la precisión de la TFG
estimaciones.111,112 Dado que estos procesos generalmente no se miden, las
variables sustitutas para ajustar características tales como
la edad y el sexo se han incorporado en las ecuaciones de eGFR.113
Además, los determinantes distintos de la TFG en una población podrían
difieren de la población fuente utilizada para derivar la ecuación,
por lo que se deben utilizar ecuaciones de estimación en las poblaciones en
en que fueron desarrollados.114 Por ejemplo, dado que la urea y
La creatinina se elimina mediante el tratamiento de diálisis debido a
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Abierto et al. 999

Tabla 2. Resumen de biomarcadores de lesión renal aguda y crónica evaluados en lesión y enfermedad renal crónica

Estado regulatorio del biomarcador Comentarios RD NP MPH

Biomarcadores de lesión renal aguda

uKIM­1Q(H) Funciona en la reparación tubular como receptor eliminador epitelial para la fagocitosis mediada por fosfatidilserina de XXX
células apoptóticas.53 La expresión está regulada positivamente con la lesión del PT.54 La regulación positiva crónica del PT se asoció con
inflamación intersticial y fibrosis en ratones, lo que sugiere un vínculo entre lesiones agudas y crónicas.55 Actual
los ensayos con perros son problemáticos.56

UNGAL LOS (R)/Q (H) Proteína de transporte que se encuentra originalmente en gránulos específicos de neutrófilos. Localizado principalmente en la nefrona distal. Inducido XXXXX
con lesión, inflamación y transformación neoplásica en muchos epitelios.57 Funciona como enlace de Fe
sideróforo involucrado en la defensa del huésped y en el desarrollo de nefronas.58 Marcador de IRA con una gran
rango dinámico en muchas especies.40,48,59,60 Bueno para predecir la progresión de IRA a ERC.61 Sistémica
La inflamación o la sepsis pueden causar un aumento de los niveles séricos, lo que puede provocar un aumento de los niveles de orina en el
ausencia de lesión renal.60

Lesión renal aguda: biomarcadores de BPM de lesión del PT con función glomerular normal

uB2M Q Se encuentra en todas las células nucleadas y forma el componente de cadena ligera de los antígenos de histocompatibilidad de clase I. X Xb X X
Normalmente se filtra a través del glomérulo y se reabsorbe casi en su totalidad por el PT.62 Niveles en orina
aumenta con daño glomerular y/o PT debido a una variedad de causas.63 Tiene poca estabilidad en la habitación
temperatura y en orina ácida.64 Menos útil que otros biomarcadores de BPM como CysC o unión de retinol
proteína, particularmente en perros.65,66
uCysC Q (H) Producida a un ritmo constante por todas las células nucleadas y funciona como proteasa lisosomal y cisteína. XXX X
proteinasa.67 Normalmente se filtra a través del glomérulo y es reabsorbida casi en su totalidad por los PT.68
Los niveles de orina aumentan debido al deterioro o saturación de la reabsorción de PT.67 Utilidad demostrada en
clínica y en animales.34,35,69

Lesión renal aguda y disfunción renal crónica: biomarcadores intermedios a HMW de daño glomerular/tubular

uAlbúmina Q (estándar H) Alta especificidad por lesión renal. Los cambios paralelos en los niveles de proteína urinaria total en la mayoría de las especies, excepto en XXXXX
ratas macho.70,71 Tanto la albúmina intacta como la fragmentada normalmente se reabsorben en los PT, pero los inmunoensayos
puede subestimar el daño de bajo nivel debido a la resorción/excreción de PT de fragmentos de albúmina
no inmunorreactivos de tamaño variable.72,73
uProteína Q (estándar H) Método común para monitorear la progresión de la enfermedad glomerular en humanos y animales.70,74 Puede XXXXX
tienen menor especificidad que la albúmina debido a la inflamación posrenal o al aumento de la producción de
proteínas BPM anormales.75,76

Disfunción renal crónica: biomarcadores candidatos

sCysC NQ (estándar H) Los cálculos recientes de eGFR en humanos han utilizado cistatina en sangre y orina en lugar de creatinina para obtener más información. XXX X
calcular con precisión la TFG.16 Supera a la creatinina en ratas con lesión renal subaguda y en perros con
disminución del mGFR.77,78
sSDMA NQ Subproducto del metabolismo celular de la arginina y liberado continuamente a la circulación.79 Depende de XX X
la filtración glomerular para la excreción y los niveles séricos se correlacionan con la función renal.80 Los aumentos
progresivamente con aumento de la insuficiencia renal y pérdida progresiva de nefronas en animales y humanos
con ERC.81,82
u/pDKK3 NQ Miembro de una familia de glicoproteínas en la vía de señalización Wnt.83 Demuestra una utilidad prometedora como X X
biomarcador urinario de lesión tubular en curso y fibrosis tubulointersticial progresiva.84,85 Otro
biomarcador renal sustituto para la TFG.86

Disfunción renal crónica: otros biomarcadores experimentales

u/sUMOD NQ También conocida como proteína de Tamm­Horsfall, es la proteína más abundante en la orina.87 Producida exclusivamente en el XXX X
rama ascendente gruesa y el túbulo distal temprano.88 Varios estudios han informado correlaciones positivas
entre los niveles de UMOD en suero/plasma y la función renal.89
sB2M NQ Se acumula en el suero cuando la TFG está alterada y aumenta con el estadio de la enfermedad renal, pero se utiliza en humanos. XX X
y perros como marcador de filtración renal distinto de creatinina ha sido eclipsado por CysC.90,91
sBTP NQ También conocida como prostaglandina D sintasa de tipo lipocalina. No es fisiológicamente inerte. Tiene unión a ligando, X X
propiedades enzimáticas y está asociado con múltiples funciones fisiológicas que pueden afectar sus niveles.92
En humanos, los niveles de BTP tienen buena correlación con la TFGm y aumentan con la TFG disminuida en la ERC
especialmente en etapas tempranas.93,94 Uso limitado en animales.

Abreviaturas: IRA, lesión renal aguda; BTP, proteína b­traza; B2M, b2 microglobulina; ERC, enfermedad renal crónica; CysC, cistatina C; D, perro; DKK3, dickkopf
homólogo 3; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; H, humano; APM, alto peso molecular; KIM­1, molécula­1 de lesión renal; BPM, bajo peso molecular; LOS,
carta de apoyo; mGFR: tasa de filtración glomerular medida; MP, minicerdo; NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; NP, primate no humano; NQ, no
calificado; p, plasma; PT: túbulo proximal; Q, calificado; R, rata; s, suero; SDMA, dimetilarginina simétrica; u, orina; UMOD, uromodulina.
a
El estatus regulatorio se refiere a ratas, a menos que se especifique lo contrario.
b Transferencia occidental.
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1000
Figura 1. Biomarcadores de lesión renal a lo largo del continuo de animales
estudios de toxicidad. Biomarcadores de lesión renal aguda (KIM­1, NGAL, B2M,
CysC en orina) han mostrado cierta utilidad en el seguimiento de la progresión de
Lesiones agudas a crónicas, pero a menudo su uso exitoso en subagudas a crónicas
La lesión renal subcrónica ha dependido del tipo de lesión y/o
especie (en cursiva). Además de los biomarcadores funcionales renales estándar
(ALB, proteína, mGFR), otros biomarcadores se han mostrado prometedores en la
predicción y el seguimiento de enfermedades subagudas a subcrónicas (SDMA,
DKK3, CysC sérica, UMOD) o lesión renal crónica (SDMA, DKK3,
CysC sérica) en estudios de toxicidad en animales. ALB indica albúmina; B2M,
b2 macroglobulina; CysC, cistatina C; DKK3, homólogo 3 de dickkopf; KIM­1,
molécula 1 de lesión renal; mGFR, filtración glomerular medida
tasa; NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos; p, plasma; s,
suero; SDMA, dimetilarginina simétrica; u, orina; UMOD,
uromodulina.
debido a su pequeño peso molecular, otros de bajo peso molecular
(LMW) (CysC, B2M, BTP) que tienen mayor masa molecular son más útiles para
estimar la función renal residual en
Pacientes con ESRD.114
Algunas de las ecuaciones de eGFR más utilizadas incluyen
Cockcroft­Gault (CG), Modificación de la dieta en la enfermedad renal
(MDRD) y la Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica
Ecuación de Colaboración (CKD­EPI).115­117 El GC ya no es
Recomendado para uso clínico ya que no utiliza estandarizados.
valores de creatinina, no tiene en cuenta la superficie corporal (obesos
y personas mayores), carece de inclusión de la diversidad racial, y
sobreestima la función renal.117­119 Por el contrario, el MDRD
El estudio y las ecuaciones CDK­EPI utilizan procedimientos de medición de
creatinina que son trazables a una referencia de espectrometría de masas por
dilución isotópica y contienen variables que ajustan la TFGe a
tener en cuenta las diferencias de creatinina debidas a la edad, el sexo y la
etnia.120 La ecuación CKD­EPI es actualmente recomendada por
Iniciativa de calidad de los resultados de la enfermedad renal para la estimación de
GFR70 y es más preciso y menos sesgado que el MDRD
ecuación de estudio en poblaciones con eGFR cercano y superior a 60
mL/min/1,73 m2 o mayores de 70 años.118,119,121 En
Además, la ecuación CKD­EPI predice con mayor precisión
resultados adversos renales, cardiovasculares y de mortalidad para
pacientes con ERC.122 Sin embargo, la ecuación CKD­EPI no
Patología Toxicológica 49(5)
no funciona bien para todas las poblaciones de pacientes, incluidos los pacientes
con trasplante renal, mientras que algunos estudios han demostrado un mejor
rendimiento en asiáticos que en el MDRD.122,123 Todas las ecuaciones de estimación
tienen errores relativos a mGFR, y los errores serán mayores para
personas que tienen determinantes distintos de la TFG que difieren de los
poblaciones utilizadas para derivar las ecuaciones (por ejemplo, vegetarianos vs.
culturistas).120 Los intentos de adaptar las ecuaciones de eGFR humano para
su uso en especies veterinarias no ha tenido éxito y actualmente,
No existen fórmulas de TFGe ampliamente aceptadas para estudios preclínicos.
especies.124­127
Uno de los parámetros medidos que se incluyen en el
históricamente la estimación de la TFGe tanto en animales como en humanos ha
sido la creatinina; por lo tanto, el aclaramiento de creatinina es un importante
determinante de la TFGe. Sin embargo, muchos otros determinantes distintos de la
TFG pueden influir en los niveles de creatinina, incluidos la edad, el sexo,
raza, función hepática y flora intestinal (ya que la creatinina es
metabolizado por bacterias intestinales).11,12,112,128­134 Mientras que el
La mayor parte de la creatinina se filtra sin cambios a través del glomérulo hacia el
filtrado urinario, más del 40% puede secretarse a través de
transportadores renales dependiendo de la especie, y este transporte
puede verse afectada por las drogas.12,135­137 La secreción tubular puede ser
aumenta hasta el 50% de la eliminación renal total como TFG
disminuye y puede complementarse con un aumento extrarrenal
eliminación a través del tracto gastrointestinal.11,130,138,139 Creatinina
La producción difiere entre pacientes con ERC estable y aquellos
con enfermedad progresiva debido a comorbilidades, lo que limita aún más
su utilidad.30 Además, los pacientes con enfermedad glomerular tienen
Hipersecreción fraccionada progresiva de creatinina por vía renal.
túbulos a medida que la enfermedad empeora, lo que lleva a una sobreestimación de
TFG, por lo que el uso de creatinina como biomarcador de filtración es inexacto en
estos individuos.132 Otra brecha en el seguimiento clínico durante la disminución
temprana de la TFG se conoce como “factor de creatinina”.
región ciega” ocurre cuando hay un aumento en la secreción de creatinina y una
disminución en la generación de creatinina.140
Aunque todas las ecuaciones actuales de eGFR en humanos incluyen
Ajustes demográficos de las concentraciones de creatinina, TFG.
La estimación sigue siendo imprecisa tanto para la subestimación como para la
sobreestimación de la TFGm.141 Para mejorar la estimación de la TFG, varios
Se han utilizado biomarcadores alternativos de BPM (CysC, BTP y B2M).
propuesto y estudiado. Dado que estas proteínas LMW son principalmente
eliminados de la sangre mediante filtración glomerular, son casi
completamente reabsorbidos por las células del túbulo proximal y son
degradados a péptidos y aminoácidos más pequeños que se reabsorben en la
circulación peritubular con una excreción urinaria mínima,142 se propusieron como
posibles biomarcadores séricos de
la TFG alterada y su excreción urinaria aumentada se consideró un indicador de
daño tubular.138,143,144 Varios
Las ecuaciones de estimación del FG han incorporado estas moléculas.
solos o en combinación.145 Las directrices sobre ERC de 2012 Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO) recomiendan
el uso de la ecuación CKD­EPI CysC o creatinina/CysC en
determinadas circunstancias en las que la precisión del eGFR es crítica o cuando
El diagnóstico de ERC utilizando creatinina sola es incierto.16 Recientemente,
La colaboración CKD­EPI ha desarrollado ecuaciones utilizando el
biomarcadores séricos adicionales BTP y B2M. Aunque BTP
y B2M subestiman ligeramente la mGFR en la eGFR más alta
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Abierto et al.
rango, la combinación de estos biomarcadores tiene una precisión similar a la
de la ecuación combinada de creatinina y CysC de CKD­EPI.99,146
En un estudio reciente que evaluó el desempeño de 6 CKD­EPI
ecuaciones de estimación de la TFG (eGFR­EPI) frente al estándar de oro para el
aclaramiento de inulina urinaria en pacientes con ERC, la ecuación combinada
creatinina/CysC proporcionó la mejor
estimación de mGFR con el menor sesgo, la mayor precisión y
precisión y mayor clasificación.145 El BTP y el B2M
Las ecuaciones mostraron el peor desempeño con significativamente
menos precisión en todos los niveles de TFG y promediando la creatinina/
Las ecuaciones CysC y BTP/B2 M no mejoraron ni empeoraron la
rendimiento en comparación con la ecuación creatina/CysC sola.145
La TFG estimada es absolutamente crítica para la evaluación funcional renal
crónica en pacientes humanos, pero está claro que hasta la fecha
No es práctico implementar mGFR en estudios de evaluación de seguridad no
clínicos, y los cálculos e interpretación de eGFR en
Los animales de laboratorio están todavía en su infancia.124,125,147 Por lo tanto,
Los indicadores sustitutos de la función renal crónica son esenciales para
proporcionando una base para una señal nefrotóxica confiable en animales
ensayos que pueden traducirse en pacientes clínicos.
Biomarcadores establecidos de riñón agudo
Enfermedad que también puede utilizarse en el
Entorno crónico
Proteína urinaria y albúmina urinaria
La excreción de proteínas en orina se evalúa con frecuencia en estudios no clínicos.
estudios de toxicidad e incluso en muchos ensayos clínicos que utilizan métodos rápidos.
Técnicas con tira reactiva que son cualitativas, pero sólo semicuantitativas. Sin
embargo, en el contexto crónico, una evaluación más cuantitativa
A menudo es necesario un abordaje para evaluar adecuadamente la función renal.
Tanto la proteína total en orina como la albúmina en orina generalmente se
representan como concentraciones y, al igual que otros analitos en orina, se
Posteriormente se normalizó a creatinina como proporción. Inhumanos,
Las muestras de orina puntuales generalmente se toman de la primera micción de la mañana,
pero en animales de laboratorio, la orina se recoge en un metabolismo
jaula y el volumen total recolectado se registra durante un período definido
período de tiempo de hasta 16 horas dependiendo de la especie o del diseño
experimental.148 Así, en animales de laboratorio, la creatinina en orina
o el volumen de orina se pueden utilizar como parámetros de normalización. La
proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR) y UACR son 2 de los
pocos biomarcadores que se utilizan para monitorear la progresión de
insuficiencia renal crónica en humanos, generalmente asociada con
cálculo de la TFGe. La guía de práctica clínica KDIGO de 2012 para la evaluación y
el tratamiento de la ERC incluye la proteinuria en la estadificación de la ERC.16 La
proteinuria puede ser
diferenciado en función de la cantidad de proteína (nefrótico
[>3,5 g de proteína excretada en 24 horas] versus no nefrótica), tipo
de proteínas (albuminuria o proteínas LMW) y subyacentes.
patología (glomerular vs no glomerular).72,75 Proteinuria de
El origen renal se puede clasificar en uno o más de los siguientes.
categorías: tubular, desbordante o glomerular.75,76 La proteinuria tubular resulta de
una enfermedad tubulointersticial que afecta la
Túbulos proximales e intersticio, lo que da como resultado una disminución de la
reabsorción de proteínas en el túbulo proximal, especialmente proteínas LMW.
1001
(<25.000 Daltons) que en condiciones normales se reabsorben completamente en
los túbulos proximales.75,76 La proteinuria por rebosamiento se asocia principalmente
con un aumento de la producción o
Circulación de grandes cantidades de proteínas en estados patológicos.
(p. ej., cadenas ligeras en el mieloma múltiple, mioglobina en la rabdomiólisis) que
exceden la capacidad de reabsorción de la membrana proximal.
túbulo, lo que lleva a un exceso de proteína urinaria que puede ser tóxica
a los túbulos y causa IRA.75,76 La proteinuria glomerular es
asociado con daño al glomérulo, y más significativo
La enfermedad glomerular produce proteinuria más grave. La proteinuria posrenal
puede ocurrir con inflamación, hemorragia,
y/o secreciones mucosas del tracto genitourinario (p. ej.,
infecciones, nefrolitiasis, tumores) y se resuelve con la resolución de la afección
subyacente.75 Los niveles de proteína en la orina pueden
fluctúan considerablemente tanto en la insuficiencia renal aguda como en la crónica.
y puede variar considerablemente incluso en pacientes con relativamente
función renal normal.149 Cambios en los niveles de proteínas urinarias
sigue siendo el método más confiable para monitorear la progresión
de enfermedad glomerular en pacientes humanos y animales.70,74 En
En general, los niveles de albúmina urinaria tienden a ser paralelos a los cambios en el total.
proteína en la mayoría de las especies.70,150 La rata es una excepción, ya que la rata
La orina es rica en proteínas debido a la presencia de grandes cantidades de
proteínas conocidas como “proteínas urinarias principales”, incluida la globulina
urinaria a2.71 Esto es especialmente cierto en ratas macho.71 En consecuencia, la
excreción urinaria de albúmina puede ser más específica como
biomarcador de enfermedad renal que la proteína urinaria.71,151­154 Basado
En un estudio de micropunción renal en ratas, la absorción de albúmina se distribuye
casi por igual en los 3 segmentos del músculo proximal.
túbulo.155 La albúmina en el filtrado se presenta como albúmina intacta
(inmunorreactiva) y como fragmentos de albúmina de tamaño variable.
Sin embargo, un estudio elegante que utilizó albúmina 125I por vía intravenosa
administrado a ratas demostró que sólo del 1% al 2% de los
la albúmina recuperada en la orina estaba en su forma intacta y que la gran
La mayoría de la albúmina recuperada (98% ­99%) estaba fragmentada y
exocitados tanto apical como basolateralmente desde proximal.
células tubulares.73 Por lo tanto, contrariamente al dogma pasado, más albúmina
de lo que se pensaba anteriormente cruza la barrera glomerular en
salud, y no toda la albúmina urinaria se absorbe completamente en
el torrente sanguíneo.73 Esta observación también tiene implicaciones clínicas en el
sentido de que los ensayos inmunoturbidimétricos pueden subestimar
Gravedad de la albuminuria ya que sólo se detecta albúmina intacta.
mediante estos ensayos.72,156 Además, hay situaciones, particularmente en
trastornos renales crónicos, en las que la albúmina en orina no
proteína total paralela en el filtrado. Los niveles de albúmina plasmática pueden
disminuye con la pérdida crónica, y con un mayor porcentaje de
absorción renal, los cambios en la albúmina urinaria pueden verse eclipsados por un
gran derrame de proteínas. Por lo tanto, en estas situaciones
(p. ej., ciertas nefropatías tubulointersticiales y vasculares
incluida la poliquistosis renal), los cambios en los niveles de albúmina urinaria pueden
no detectar daño renal progresivo o disfunción con enfermedad renal crónica
avanzada.21,22 Por lo tanto,
La monitorización de los niveles urinarios de proteína y albúmina es de claro beneficio
en el análisis de enfermedades no clínicas agudas, subcrónicas o crónicas.
estudios de toxicidad en los que se predice o sospecha toxicidad renal.
Sin embargo, sigue existiendo una necesidad sustancial de biomarcadores.
que puede proporcionar datos más sensibles y específicos sobre la
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1002
disfunción renal progresiva que puede acompañar a la administración de
fármacos o sustancias químicas con una duración más crónica.
La Molécula 1 de Lesión Renal
KIM­1 es una glicoproteína transmembrana tipo 1 en la superficie celular de
las células epiteliales e inmunes que sirve como receptor eliminador de
lipoproteínas oxidadas de baja densidad y fagocitosis de células apoptóticas
mediada por fosfatidilserina.53,157­160 prácticamente ausente en riñones
sanos, pero su expresión está regulada positivamente en las células del túbulo
proximal después de una lesión aguda. Esto es especialmente cierto después
de una lesión por isquemia­reperfusión y toxicidad renal relacionada con
fármacos.55,161­166 Se cree que la regulación positiva de KIM­1 después
de una lesión isquémica está asociada con la renovación de la integridad
funcional y morfológica de los riñones.161 Lesión renal La regulación positiva
de la molécula­1 tiene un efecto antiinflamatorio al mediar la fagocitosis de las
células epiteliales de las células apoptóticas, lo que conduce a una regulación
negativa de la inmunidad innata y la inflamación a través de efectos sobre la
señalización del factor nuclear kB.167 Además de su papel en el daño tubular
agudo, el KIM­1 glomerular La expresión aumentó en paralelo con la proteinuria
y la podocitopenia (disminución de podocitos en el penacho glomerular) en
un modelo animal diabético, lo que respalda su uso como biomarcador
potencial de lesión glomerular en la enfermedad renal proteinúrica.168 La
molécula 1 de lesión renal también ha sido Se ha demostrado preclínicamente
que está regulado positivamente en las fases posteriores de la IRA, lo que
sugiere un papel en la reparación renal.169 Sin embargo, la sobreexpresión
crónica de KIM­1 en el túbulo proximal en un modelo de ratón causó
inflamación intersticial y fibrosis que vinculan la lesión aguda y recurrente en
la progresión de la enfermedad crónica. enfermedad renal.55 Por lo tanto,
KIM­1 puede usarse como biomarcador de daño tubular, pero también puede
causar daño tubular al promover la fibrosis intersticial, por lo que las
elevaciones crónicas en KIM­1 pueden justificar un seguimiento adicional para
detectar daño renal en curso.
Después de una lesión aguda, el dominio de KIM­1 unido a la membrana
se escinde mediante un proceso dependiente de metaloproteinasa, liberándolo
en la orina y el espacio extracelular.170 Se ha demostrado que el KIM­1
urinario es un buen predictor de lesión renal aguda antes de que se produzcan
cambios detectables. en eGFR.161,171 Numerosos estudios recientes en
humanos han evaluado el potencial biomarcador del KIM­1 urinario en la
ERC.22 La molécula 1 de lesión renal fue útil en la detección temprana de la
ERC de etiología incierta y fue mejor que los biomarcadores convencionales.28
Urinario KIM­1 también fue mayor en pacientes con proteinuria y función renal
normal, lo que sugiere que KIM­1 urinario debe evaluarse junto con la
excreción de proteínas en orina en pacientes con nefropatía preexistente.172,173
Terapia antihipertensiva en un modelo de rata y en pacientes disminución de
KIM­1 urinaria en paralelo con disminución de la excreción urinaria de
proteínas, lo que sugiere una mejora de la lesión tubular inducida por
proteinuria; sin embargo, no hubo cambios en el aclaramiento de creatinina a
pesar de la disminución de la excreción de KIM­ 1.174,175 La molécula 1 de
lesión renal también puede ser un biomarcador potencial de ERC causada
por daño tubulointersticial, ya que su expresión se correlaciona con el grado
de fibrosis intersticial e inflamación en los pacientes afectados. riñones de
pacientes y en un modelo de roedor.54,176,177­179 Además, varios estudios
en varios
Patología Toxicológica 49(5)
Las cohortes de pacientes con enfermedades, incluidos los diabéticos,
demostraron la capacidad de los niveles de KIM­1 en orina para predecir el
desarrollo y la progresión de la ERC.21,179­186 Un metanálisis de 10 estudios
encontró que el KIM­1 en orina tenía una importancia límite como predictor
independiente de la ERC en estadio 3. .187 La molécula­1 de lesión renal en
combinación con NGAL urinaria mejoró la capacidad de predecir resultados
renales en otras cohortes humanas de enfermedad renal crónica
(glomerulonefritis, vasculitis, nefritis lúpica).27,188 En un estudio a más largo
plazo, el KIM­1 en plasma predijo el futuro Disminución de la TFGe y riesgo
de ERC en pacientes sanos de mediana edad.189 La KIM­1 en suero/plasma
también estuvo elevada en pacientes con ERC de diversas etiologías.190 En
estudios longitudinales en pacientes diabéticos normoalbuminúricos, se
encontró que la KIM­1 en suero/plasma estar fuertemente asociado con la
disminución renal (eGFR) y/o la aparición de ERC en estadio 3 o
superior.190­192 Numerosos estudios
DIKI en roedores demostraron la utilidad del KIM­1 urinario para la
detección de IRA,47,52,77,193­199 , pero los resultados obtenidos La eficacia
del KIM­1 urinario en especies no roedoras ha sido menos consistente. Se
observaron aumentos tempranos de KIM­1 en orina en algunos estudios de
IRA en monos45,48,196,200 pero no en otros.201 En el perro, algunos autores
describen la utilidad diagnóstica de KIM­1,202,203 mientras que otros,
incluidos los autores actuales, informan una precisión deficiente de KIM­1 en
estudios DIKI en perros.3,4,56,198,204 El KIM­1 urinario
rara vez se utiliza en la práctica clínica veterinaria debido al rendimiento
cuestionable del ensayo de analito único en perros.
Además, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) KIM­1
específico para caninos198,202,203,204 y/o los ensayos multiplex con
KIM­1205 han tenido un rendimiento inferior al de otros biomarcadores,
incluida la NGAL, en perros. Sin embargo, en perros, se ha demostrado que
la KIM­1 en orina aumenta en casos de IRA y en afecciones como el bebé.
siosis,202 pero no en ERC.203 En gatos, KIM­1 se detectó mediante un
inmunoensayo cualitativo en orina en aquellos con riesgo de IRA, pero no en
gatos con ERC.206 En
estudios de investigación de DIKI en ratas, los niveles elevados de KIM­1
han persistido durante las fases de regeneración después de la dosificación
de gentamicina y carbapenem, lo que refleja una reparación en curso.77 Sin
embargo, en otros estudios de investigación en roedores, los valores máximos
de KIM­1 en DIKI se han producido entre las 3 y 6 semanas, con valores que
disminuyen constantemente después a pesar de las observaciones
microscópicas. evidencia de degeneración renal o fibrosis en curso. Los
niveles séricos y en orina de la molécula 1 de lesión renal aumentaron
inicialmente en un modelo de lesión por isquemia­reperfusión en ratones, pero
disminuyeron constantemente desde el día 7 después de la lesión hasta el
día 28 a pesar de la fibrosis tubulointersticial en curso.207 Además, en un
modelo de nefrotoxicidad por adriamicina en ratas, los niveles urinarios KIM­1
se elevó a las 12 semanas y se revirtió después de 6 semanas de tratamiento
antiproteinúrico (bloqueo del sistema renina­angiotensina), pero no estuvo
acompañado por la reversión de la fibrosis intersticial.175 La molécula 1 de
lesión renal también ha sido menos consistente cuando se utiliza en pacientes
crónicos no clínicos. estudios con medicamentos y a menudo ha sido
indetectable en roedores cuando se evaluó en estudios de toxicidad de 6 meses o más de du
En algunos estudios subcrónicos en roedores, los niveles de KIM­1 aumentaron
después de la exposición al tóxico de manera concordante con la
histopatología renal y disminuyeron a niveles normales o casi normales
durante las fases de recuperación.194,208 En otros estudios subcrónicos en
roedores, los valores de KIM­1 permanecieron elevados después de 90 días de Ocratoxina
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Abierto et al.
Una dosis en la que superó a otros biomarcadores,52 y a los 12
semanas después de la administración de adriamicina,209 lo que sugiere que
podría ser un biomarcador de nefrotoxicidad subcrónica. Curiosamente, en un
tratamiento subclínico inducido por adenina o ácido aristocólico
Modelo de ERC donde se indujo IRA después de una recuperación
período por cisplatino en dosis bajas, 210 respuestas de KIM­1 a AKI fueron
menor y retrasada en ratas con ERC en comparación con ratas sin ERC y
estaban inversamente relacionados con la extensión del daño cortical previo.210
Estos datos sugieren que, en presencia de ERC conocida en ratas,
Los niveles urinarios de KIM­1 pueden variar, lo que indica la necesidad de reducir
los umbrales, en combinación con retrasar y/o incluir
muestreo en serie. La totalidad de estos hallazgos indican que
El KIM­1 en orina por sí solo puede no ser ideal para detectar enfermedades renales crónicas.
daño en estudios de toxicidad en animales a largo plazo, pero puede agregar valor
como parte de un panel de otros biomarcadores.
Gelatinasa de neutrófilos: lipocalina asociada
La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, también conocida como
lipocalina­2, es una glicoproteína unida a la metaloproteinasa­9 de matriz.
en los neutrófilos humanos y participa en el transporte de sustancias hidrófilas a
través de membranas para mantener la homeostasis celular.211 La lipocalina
asociada a la gelatinasa de neutrófilos es
involucrado en las primeras etapas del desarrollo de la nefrona212 y
se expresa ampliamente en tejidos adultos (pulmón, tracto gastrointestinal,
hígado y riñón), pero sus principales sitios de expresión son el color blanco.
células sanguíneas y asa renal de Henle y conductos colectores57,213.
La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos inhibe las bacterias
crecimiento mediante la unión de sideróforos bacterianos y el secuestro
hierro.58,214 Las células tubulares procesan el sideróforo NGAL­Fe
complejo que conduce a un aumento de las concentraciones de hierro citoplasmático,
activación de procesos dependientes del hierro y disminución del estrés
oxidativo.215,216 La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos es
marcadamente inducida en las células epiteliales en respuesta a una lesión,
inflamación y transformación neoplásica.57,216,217 La lipocalina asociada a
gelatinasa de neutrófilos se identificó como uno de los
genes más tempranos y más regulados en roedores tubulares y
modelos de lesión renal isquémica, especialmente en la porción distal
nefrona.218,219 Sin embargo, en un modelo de ratón con cisplatino AKI,
La NGAL se indujo predominantemente en los túbulos proximales.220
También se demostró que la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos
ser un biomarcador temprano de lesión tubular en perros con IRA inducida
experimentalmente196,204,221­223 o de origen natural
AKI.59,224­228 En un modelo experimental de IRA séptica en cerdos,
La NGAL tanto en suero como en orina aumentó en asociación con
histopatología tubular en animales sépticos en comparación con los controles.60
Aunque la mayoría de las investigaciones respaldan un papel protector
Para NGAL en AKI, los estudios en ratones revelaron que la regulación positiva de
NGAL está implicada en la progresión de la lesión renal crónica en
humanos y ciertas cepas de ratones mediante la modulación de la epidermis
mitogénesis tubular mediada por factor de crecimiento y formación de quistes.217
En un modelo de ratón de lesión por isquemia­reperfusión,
NGAL aumentó continuamente durante la transición AKI­CKD
(desde el día 3 hasta el día 28 después de la lesión), mientras que KIM­1 disminuyó
gradualmente en la fase crónica, lo que sugiere que NGAL puede ser
capaz de monitorear dinámicamente la progresión de AKI­CKD.207
1003
De manera similar, en un modelo de rata de tubulointersticial inducida por adenina
lesión, los niveles urinarios de NGAL aumentaron durante la IRA
fase y permaneció elevado durante 4 a 8 semanas en la ERC
fase.229
La lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos existe en múltiples
formas, con monómeros de 25 kD considerados de tipo tubular renal.
origen y dímeros del monómero de 25 kD de origen neutrofílico.230 También cabe
señalar que ciertas formas NGAL de
El origen sistémico puede cruzar la barrera de filtración glomerular, contribuyendo a
la excreción urinaria de NGAL. En un estudio que compara la
utilidad de la NGAL sérica en modelos de IRA y lesión renal crónica en ratas y
ratones, la NGAL sérica tuvo un éxito variable en
detección de lesión renal en todos los modelos, que es
No es sorprendente dado que la NGAL sérica puede carecer de especificidad para
Lesión renal debido a la producción y liberación de neutrófilos y
epitelios no renales (hígado, vejiga, pulmón, estómago, intestino delgado, páncreas,
próstata, glándula mamaria, glándula suprarrenal,
timo) en respuesta a la lesión.231,232 En una isquemia de ratón–
modelo de lesión renal por reperfusión, NGAL en suero y orina
aumenta continuamente durante la progresión de IRA a ERC
en comparación con el KIM­1 en suero y orina, que alcanzó su punto máximo en el
fase aguda y disminuyó durante la fase crónica.207 De manera similar
en humanos, la NGAL en suero y orina fueron buenos biomarcadores de pronóstico
para predecir la progresión de IRA a ERC en pacientes con IRA asociada a sepsis.61
Debido a posibles efectos no renales
fuentes de NGAL sérica, la asociación de NGAL sérica
Los cambios con la lesión renal están idealmente informados por los efectos sobre
biomarcadores de inflamación sistémica, así como cambios en
otros biomarcadores de lesión renal.
En humanos, se ha demostrado que la NGAL urinaria es una buena
predictor de lesión renal antes de cambios detectables en
eGFR28,179,233 y también se ha demostrado que está inversamente correlacionado
con eGFR mientras que está directamente correlacionado con intersticial
fibrosis y atrofia tubular.179,234 Los investigadores también han
Se ha demostrado en pacientes con ERC que el aumento de NGAL en orina refleja
función renal residual y está directamente correlacionada con la concentración sérica.
creatinina y proteinuria, e inversamente con la TFG.235 Como TFG
disminuye y la proteína en orina y la creatinina sérica aumentan en
ERC temprana, la NGAL en orina aumentó proporcionalmente en el
la mayoría de los pacientes hasta el final de la progresión de la enfermedad cuando
Etapas avanzadas de ERC y degeneración tubular renal severa.
y la atrofia resultó en una reserva renal disminuida.235 A diferencia de
KIM­1 y NAG, se demostró que la NGAL en orina es un predictor independiente del
riesgo de ESRD y de mortalidad en pacientes con
ERC.187 De manera similar, en pacientes ancianos con ERC, el aumento de
NGAL reflejó insuficiencia renal y fue un riesgo independiente
biomarcador para la progresión de ESRD.236 Sin embargo, otros estudios
han demostrado que la NGAL en orina no proporcionó información adicional más
allá de los biomarcadores renales estándar para predecir los resultados en pacientes
con ESRD, pero sí mejoró la predicción de
Progresión de la ERC en pacientes de edad avanzada con proteinuria de bajo
grado237 y en pacientes diabéticos.238 De manera similar, los niveles de plasma/suero
NGAL mejoró la creatinina sérica y la TFGe para predecir la gravedad de los
infiltrados tubulointersticiales y la fibrosis en
pacientes con ERC temprana y disfunción renal prevista en
pacientes con diabetes temprana y niños con ERC.239­241
Machine Translated by Google
1004
En el ámbito veterinario clínico, la NGAL urinaria y, en menor medida,
sérica se han mostrado prometedoras como biomarcadores de la progresión
de la ERC. En un estudio sobre ERC de origen natural en perros, niveles
más altos de NGAL en orina y suero se asociaron con la muerte, y el NGAL
sérico fue mejor que la creatinina sérica para predecir resultados
clínicos.226 En otro estudio en perros con ERC de origen natural, el NGAL
sérico fue un buen indicador. de la gravedad de la ERC y se correlacionaban
con la creatinina sérica, pero los valores séricos de NGAL en perros con
ERC avanzada tenían un amplio rango de variación, lo que sugiere que los
perros con ERC más estable pueden no tener una lesión tubular renal
continua que provoque aumentos de NGAL en suero y que la NGAL en
orina puede ser un biomarcador de enfermedad más sensible en estos
perros.242 Del mismo modo, en perros que presentaban azotemia, los
niveles plasmáticos de NGAL fueron capaces de diferenciar entre aquellos
con AKI (NGAL más alto) versus CKD.227 Se demostró que se producía
un aumento de NGAL en orina. temprano en el desarrollo de la ERC, se
correlaciona con lesiones glomerulares y tubulointersticiales y/o se asocia
con una supervivencia más corta en perros.65,225­227,243­247 En perros
con nefropatía hereditaria ligada al cromosoma X, la NGAL urinaria
diferenciaba a los perros afectados de los no afectados. temprano en el
proceso de la enfermedad, con aumentos durante las etapas tempranas y
medias de la enfermedad, pero no fue útil para monitorear la insuficiencia
renal en las etapas media y tardía.65 De manera similar, los gatos con
concentraciones urinarias más altas de NGAL tienen una progresión más
rápida de la ERC.
248 Las proporciones urinarias de NGAL a creatinina han tenido
bastante éxito en la detección de DIKI en animales, incluidos ratones, ratas,
perros y primates no humanos.3,4,40,45,47,51,52,194­196,223,236,249,250
NGAL para detectar lesiones renales mínimas en monos fue inferior a
KIM­1 y CLU.45 Además, NGAL fue el biomarcador menos específico
evaluado en una serie de estudios en ratas que compararon toxinas renales
y no renales, y se observó un aumento de NGAL en orina y plasma en un
variedad de diferentes toxicidades en órganos terminales en ausencia de
toxicidad renal.40,47 En la nefritis bacteriana, la NGAL se elevó hasta 6
semanas después de la infección en roedores.251 De manera similar, los
perros con infecciones o enfermedades del tracto urinario inferior y piuria
pueden tener aumento de NGAL urinaria.225,252,253 En gatos, 3 formas
de NGAL urinaria
Se detectaron NGAL y se encontró que 2 estaban asociados con
enfermedades renales del tracto urinario superior (forma monomérica) o
inferior (forma dimérica).254 El aumento de las concentraciones de NGAL
en la orina de animales con enfermedades del tracto urinario inferior que
tenían inflamación podría deberse a la presencia de neutrófilos y, al igual
que con la sepsis o la inflamación sistémica, la determinación de las
formas moleculares de la NGAL en la orina puede permitir una detección
más específica y precisa de la enfermedad del tracto urinario.245 En
estudios crónicos de evaluación de la seguridad en animales de 3
meses o más , los valores de NGAL en orina tienden a disminuir con el
tiempo de manera similar a KIM­1. Por lo tanto, los valores de NGAL en
orina parecen ser ineficaces para monitorear la progresión de la lesión
renal crónica o la fibrosis, ya que los niveles de NGAL se han elevado de
manera inconsistente a pesar de la lesión sostenida (datos no publicados).
Tanto KIM­1 como NGAL no aumentaron en ningún momento durante un
estudio de 36 semanas que siguió la progresión de la nefropatía en ratas
hipertensas y obesas.255 Una explicación para este resultado negativo es
el daño glomerular relativamente más severo que
Patología Toxicológica 49(5)
lesión tubular en estas ratas,255 pero es posible que se haya pasado por
alto el aumento transitorio de la expresión de NGAL. El pobre desempeño
de NGAL en estudios de seguridad no clínicos a largo plazo ha llevado a la
búsqueda de otros biomarcadores renales que puedan aumentar los
biomarcadores actuales utilizados en estudios crónicos en animales.
Además de KIM­1 y NGAL, también se ha demostrado que UMOD (que se
analiza más adelante) predice la IRA antes del deterioro funcional renal.161,179,235
Nuevos biomarcadores prometedores de enfermedades crónicas
Disfunción renal a la que se le puede sumar
Estudios no clínicos
Cistatina C
Como señalaron los autores, los biomarcadores utilizados actualmente
generalmente tienen limitaciones en el entorno crónico, pero existen
algunas alternativas potenciales disponibles para llenar este importante nicho.
La cistatina C es uno de los nuevos analitos prometedores que pueden
hacer la transición de un biomarcador de IRA a un biomarcador de ERC y,
en el contexto de seguridad no clínica, funcionar como un biomarcador
renal agudo y crónico.45,47,51,69,198,236 Como se señaló anteriormente,
estudios recientes Los cálculos de la TFGe en humanos han utilizado
cistatina en sangre y orina en lugar de creatinina para calcular la TFG con
mayor precisión, pero esto generalmente no ha sido una práctica aceptada
en la evaluación de seguridad no clínica debido a la disponibilidad limitada
de las pruebas de CysC y la dificultad general para validar los cálculos de
la TFGe. en animales.
La cistatina C es una proteína de BPM producida a un ritmo constante
por todas las células nucleadas y funciona como una proteasa lisosomal y
una cisteína proteinasa.67 Se filtra libremente en el glomérulo con
reabsorción y catabolismo casi completos en los túbulos proximales y no
es secretada por los túbulos proximales. túbulos, por lo que está
mínimamente presente o ausente en la orina en circunstancias
normales.68,256 Sin embargo, al igual que otras proteínas de BPM, el
deterioro o la saturación de la reabsorción del túbulo proximal puede
provocar aumentos marcados en los niveles de CysC urinaria tanto en
animales como en humanos y, por lo tanto, es un biomarcador. de lesión
tubular aguda cuando la función glomerular no está afectada.257,258 Dado
que el coeficiente de tamizado (medida del equilibrio de una sustancia a
través de una membrana semipermeable) de CysC es cercano a la unidad,
el aclaramiento renal de CysC se aproxima a la TFG, y la CysC sérica se
ha Se considera una alternativa eficaz a la creatinina como biomarcador.
de la TFG.259,260 Además, las estimaciones de la TFG basadas en CysC
no requieren corrección para la masa muscular, la dieta, la edad, el sexo y
la raza.143,261­263 Sin embargo, algunos investigadores encontraron que
la edad avanzada, el sexo masculino, el mayor peso y altura, el consumo
de cigarrillos fumar, enfermedades de la tiroides, enfermedades malignas,
terapia con corticosteroides, embarazo, inflamación y/o niveles más altos
de proteína C reactiva se asocian con valores elevados de CysC en
suero.99,264­268 Además, el aclaramiento no renal de CysC tanto en
humanos sanos como en ratas Se encontró que era sustancial y
aproximadamente el 15% del aclaramiento total.259,269 La proporción
relativa de CysC eliminada extrarrenalmente aumenta al disminuir la TFG
y se demostró que sobreestima el aclaramiento renal en condiciones tales
como pacientes en diálisis con insuficiencia renal avanzada.269,270 A
pesar de estas limitaciones , se ha demostrado que la CysC sérica es útil para detectar
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Abierto et al.
ligeras disminuciones en la función renal en la insuficiencia renal
temprana en varios grupos de pacientes120,271­273 y para predecir la
mortalidad en la ERC independientemente de la TFG.274,275 La CysC
sérica también se correlacionó mejor con la TFGm que la concentración
de creatinina en pacientes con ERC en estadio 3 y fue un buen predictor
de disfunción renal en pacientes con hipertensión portal.112,276 Además,
la CysC sérica fue más capaz de predecir resultados adversos en
comparación con la creatinina sérica.277,278 Las ecuaciones que utilizan
CysC combinada con creatinina mejoran la precisión de la estimación
de la TFG en comparación con las ecuaciones basadas en biomarcadores
únicos. kers.99,113,122,145,275,279 También se ha demostrado que la
CysC sérica está asociada de forma independiente con enfermedades
cardiovasculares, ESRD y mortalidad.280,281 Aunque hasta la fecha no
se ha establecido una relación causal, estas asociaciones pueden
proporcionar una mejor comprensión de las vías comunes de morbilidad
y mortalidad en enfermedad cardiovascular y renal.282 Dado que la guía
KDIGO CKD de 2012 recomienda la evaluación de CysC basándose en
la evidencia de que la TFGe con CysC en lugar de creatinina puede
clasificar mejor la ERC en pacientes humanos,16,62,265,275,279,280 el
uso de CysC en estudios crónicos de seguridad en animales es
prometedor.
En la rata, la CysC sérica demostró ser más sensible, específica y
confiable que la creatinina sérica y fue capaz de detectar diferentes tipos
de lesiones agudas inducidas por fármacos en varios segmentos de
nefrona (túbulos proximales y distales) independientemente de los
mecanismos de nefrotoxicidad y incluso a niveles de lesión mínima.77
Además, en estudios de nefrotoxicidad aguda y subaguda en ratas, los
niveles de CysC en orina aumentaron, a menudo antes que otros
biomarcadores en orina.47,52,197,198,208,283,284 En perros con
enfermedad renal, la CysC sérica superó a la creatinina sérica. en
comparación con mGFR, y fue un indicador más sensible de disminución
de GFR.78,285 La CysC sérica también se ha propuesto como un
biomarcador temprano para la disfunción renal en perros críticamente
enfermos y en perros con leishmaniasis, nefritis crónica y diabetes
mellitus.286­288 Además, la CysC sérica tuvo mejor sensibilidad y
especificidad para la detección de ERC en estadio I temprano en perros
que la creatinina sérica o la SDMA.289 La CysC sérica también aumentó
en un estudio de IRA en monos que recibieron gentamicina.201 En
perros244,290 y gatos,291,292 orina Se encontró que la CysC era mayor
en animales con enfermedad renal que en animales sanos o animales
con enfermedad no renal, pero sólo aumentó en la orina de perros con
leishmaniasis durante las etapas azotémicas de la ERC.293 En perros
con IRA inducida por gentamicina, la orina Se descubrió que CysC es el
indicador más sensible de lesión renal tanto estructural como funcional
en comparación con los biomarcadores urinarios tradicionales y
novedosos, incluidos la albúmina urinaria, Kim­1 y NGAL.204
Aunque estos resultados son alentadores, se ha informado una
variabilidad biológica considerable de las concentraciones séricas de
CysC en perros, lo que sugiere que la CysC sérica puede no ser superior
a la creatinina sérica para la determinación de la TFG, y se necesitarán
más estudios para confirmar el valor de la CysC sérica en comparación.
a la creatinina sérica.294,295 A medida que el análisis de CysC se vuelve másKIM­1 u OPN para los cuales las respuestas disminuyen con el tiempo. .
Si bien la evaluación de la enfermedad renal crónica en la práctica
humana es rutinaria y la estimación de la TFGe mejora en los animales,
existe la posibilidad de que el uso no clínico de CysC tanto en orina como
en suero también se convierta en rutinario.
1005
Dimetilarginina simétrica
La dimetilarginina simétrica, uno de los candidatos más prometedores
para un biomarcador renal crónico, se descubrió hace más de 40
años.296 El aminoácido esencial arginina es metabólico.
lizado dentro de las mitocondrias en 2 isómeros estructurales: SDMA y
dimetilarginina asimétrica (ADMA).297 La dimetilarginina simétrica y
ADMA se liberan en el citoplasma y posteriormente se transportan fuera
de la célula y hacia la circulación.79 La dimetilarginina simétrica se
excreta principalmente a través del riñón (>90%) y sufre una mínima
metabolismo ,298,299 pero la ADMA está altamente unida a proteínas,
se metaboliza ampliamente enzimáticamente y solo el 20% se excreta
en la orina, lo que la hace inadecuada como biomarcador renal.299,300
Por el contrario, la SDMA depende casi por completo de la filtración
glomerular para su excreción. por lo tanto, sus niveles séricos se
correlacionan directamente con la función renal (TFG).80,301 Además,
la SDMA no se ve afectada por factores no renales que influyen en la
creatinina y/o la CysC, como la masa corporal magra, la ingesta de
alimentos, la inflamación, la diabetes o la terapia con estrógenos.302,303
La mayoría Es importante destacar que se ha demostrado que los niveles
de SDMA aumentan progresivamente con una mayor insuficiencia renal
y una pérdida progresiva de nefronas en animales y humanos con
enfermedad renal crónica.80,81,82,304­310 La infusión crónica de SDMA
no afecta la función renal ni la histología renal, por lo que la SDMA no
es una causa directa de lesión renal.311 En ausencia de insuficiencia
renal, la SDMA no se ve afectada por respuestas inflamatorias agudas,
enfermedades hepáticas y cardiovasculares, ni por diabetes
mellitus.312,313 Múltiples
estudios en pacientes humanos con ERC han demostrado aumentos
significativos y progresivos en SDMA en relación con poblaciones de
control con función renal normal.82,301,302,314 En humanos con función
renal deteriorada, hubo una fuerte correlación entre SDMA y mGFR, y
SDMA superó a la creatinina pero fue equivalente a las ecuaciones de
CysC y eGFR.80,302 Curiosamente , En un estudio en perros sanos de
varias edades alimentados con dietas recetadas diseñadas para mantener
la masa corporal magra, las concentraciones de SDMA disminuyeron
significativamente desde el inicio a los 3 meses y disminuyeron aún más
a los 6 meses, lo que sugiere un efecto dietético sobre la función renal,
y que la SDMA podría tener ventajas clínicas sobre la creatinina sérica
en el seguimiento de las respuestas a las intervenciones nutricionales.315
Con base en la variabilidad biológica total (analítica, intra e interindividual)
en perros sanos, no se recomienda el uso de SDMA como medición
única para detectar la función renal temprana. pérdida, se recomienda la
monitorización en serie y el uso de la diferencia crítica (CD) para
monitorear la función renal en lugar de compararla con valores de
referencia basados en la población.316 En modelos de isquemia renal
tanto en ratas como en ratones, y en modelos de perros y ratas
nefrectomizados , los niveles séricos de SDMA aumentaron
progresivamente a medida que se redujo la masa renal.311,317­320
Este aumento en SDMA asociado con la pérdida de nefronas no
disminuye significativamente con el tiempo en contraste con NGAL,
La dimetilarginina simétrica se ha utilizado habitualmente en la
práctica veterinaria de compañía durante más de 10 años como
biomarcador fiable de enfermedad renal progresiva en perros y gatos con una
Machine Translated by Google
1006
variedad de afecciones crónicas, incluida la nefropatía de Lyme,
Amiloidosis familiar, displasia renal y riñón poliquístico.
enfermedad.304,321,322 Una de las ventajas de este ensayo es que
se realiza en plasma o suero en lugar de orina, eliminando la necesidad de
recolección de orina o el uso de una jaula metabólica.
La punción venosa se puede programar fácilmente en estudios de BPL en momentos
específicos con semanas o meses de diferencia. En animales, SDMA
los aumentos se comparan favorablemente con las disminuciones en la TFG. Un
estudio de investigación en perros que comparó SDMA con mGFR demostró una
sensibilidad y especificidad del 90%, similar a la creatinina.
y mucho mejor que CysC.323 En un estudio separado en perros,
Se observaron sensibilidad (90%) y especificidad (83%) similares.
en comparación con la TFG evaluada con iohexol, pero esto dependió
sobre el umbral utilizado.324 Se ha observado que el valor óptimo
Punto de corte de SDMA para detectar una disminución superior al 40 % en la TFG
fue SDMA sérica >18 μg/dL.324 La dimetilarginina simétrica ha comenzado a
incorporarse en estudios de seguridad en animales de destino en perros para la
detección de nefrotoxicidad inducida por fármacos mediante
medicamentos destinados a uso veterinario en esta especie (comunicación
personal). La dimetilarginina simétrica se ha evaluado en estudios en humanos y en
ensayos clínicos poco frecuentes, pero el líquido
método analítico cromatografía­espectrometría de masas
requerido para el ensayo en humanos ha limitado su disponibilidad y
utilidad.80 En animales, el método de cromatografía líquida­espectrometría de
masas sigue siendo el estándar de oro, pero una investigación más reciente
El ensayo ELISA patentado parece superar al DLD anterior
ELISA.325 Si bien existe una amplia experiencia en perros y
gatos, este ensayo sólo recientemente estuvo disponible comercialmente en
roedores y está dimensionado para poder ejecutarse en grandes
número de animales con un volumen de suero requerido de 50 a
100 ul.326,327
Homólogo Dickkopf 3
Otro biomarcador sustituto para la TFG que ha recibido
La mayor atención en la literatura humana es DKK3. Dickkopf
El homólogo 3 pertenece a una familia de glicoproteínas que modulan
la vía de señalización Wnt y tiene una utilidad prometedora como
biomarcador urinario de lesión tubular en curso y progresión
Fibrosis tubulointersticial en animales y humanos. Dickkopf
Se ha demostrado que el homólogo 3 es un profibrótico inducido por estrés.
Molécula de origen tubular renal con doble función en la promoción.
reparación/regeneración aguda o facilitación de la progresión a ERC
después de una IRA, dependiendo de la magnitud y duración de la activación.83,328
Aunque pueden ocurrir procesos regenerativos en
En las primeras etapas de la lesión renal a través de la vía Wnt, la activación
continua de Wnt es perjudicial e induce actividad epitelial.
transición mesenquimatosa y fibrosis tubulointersticial.329,330
El homólogo 3 de Dickkopf se expresa en el riñón en desarrollo, es
suprimido en la vida adulta y reexpresado en el epitelio tubular
en condiciones patológicas, provocando una célula T profibrótica
respuesta.85,328
La lesión renal aguda es una complicación conocida y común
en pacientes después de una cirugía cardíaca. En el preoperatorio cardíaco
pacientes con riesgo de IRA y pérdida posterior de la función renal,
Se ha demostrado que DKK3 es un biomarcador eficaz de la enfermedad renal.
Patología Toxicológica 49(5)
estrés tubular.331 En un estudio de 733 pacientes, se encontró que la DKK3 urinaria
preoperatoria mejoraba significativamente la predicción del riesgo
de IRA y pérdida de función renal después de cirugía cardíaca (P <
.0001).331 En un estudio para investigar el uso potencial de DKK3 urinario como
biomarcador de pérdida de eGFR a corto plazo (más de 12
meses), eGFR y niveles urinarios de DKK3 fueron prospectivamente
evaluado en 481 pacientes con ERC de diversas etiologías y
en comparación con una muestra de población general y también con muestras de
pacientes con nefropatía por IgA confirmada.84
Los investigadores pudieron identificar con éxito a los pacientes con niveles altos.
riesgo de disminución de la TFGe independientemente de la causa de la lesión renal.
Por lo tanto, DKK3 fue identificada como una herramienta potencial para monitorear la ERC.
progresión y evaluar los efectos de las intervenciones en pacientes con
riesgo a corto plazo de pérdida de eGFR más allá de lo que los biomarcadores
establecidos podían hacer. En pacientes con nefropatía por IgA, la orina
Los niveles de DKK3 (normalizados a creatinina) fueron significativamente
mayor en pacientes con ERC que en la población control,
Las disminuciones seguidas de cerca en la TFGe durante 12 meses, fueron
relacionado con el grado de fibrosis renal y mejoró significativamente
predicción de la disminución de la TFGe y la progresión de la enfermedad cuando se
compara solo con los niveles de albúmina urinaria.84 Además de los niveles urinarios de albúmina,
Se encontró que los niveles plasmáticos elevados de DKK3 estaban asociados con
la progresión de la enfermedad de injerto renal contra huésped, la esclerosis y una
mayor mortalidad.86
El homólogo 3 de Dickkopf también parece ser importante en la progresión de
la enfermedad renal en animales. Uso deficiente de DKK3
En ratones, el daño tubular y la fibrosis intersticial renal se redujeron significativamente
en comparación con los ratones de tipo salvaje después de la administración unilateral.
ligadura ureteral así como en una nefropatía por adenina en ratón
modelo.328 Este estudio también utilizó el bloqueo mediado por anticuerpos.
de DKK3 para obtener hallazgos similares. Niveles urinarios de DKK3
en roedores sigue la progresión de la enfermedad, la atrofia de los túbulos y
fibrosis intersticial.85 En un modelo de nefropatía por adriamicina en
En ratones, la expresión de DKK3 estaba regulada positivamente en el epitelio y el
intersticio de los túbulos.332 En conjunto, estos hallazgos sugieren
que DKK3 puede ser un biomarcador de diagnóstico útil tanto para casos agudos
lesión tubular y enfermedad renal crónica que implica fibrosis tubulointersticial. El
homólogo 3 de Dickkopf apenas comienza a ser
evaluado en estudios de toxicología en roedores y no roedores (datos no publicados),
por lo que aún no se ha determinado si este biomarcador potencial tendrá éxito para
la predicción y el seguimiento.
de progresión de la enfermedad renal crónica en estudios no clínicos, pero
Dado que la biología de la vía Wnt es similar en humanos y
animales, el futuro de este analito es prometedor. Un ELISA
Hay un ensayo disponible en humanos que aparentemente tendrá una reacción cruzada.
con la mayoría de especies de animales de laboratorio (comunicación personal),
aunque otros inmunoensayos y espectrometría de masas
También se han utilizado para el análisis de orina y plasma.
3,84.86.333 coronas danesas
En resumen, DKK3 es una glicoproteína profibrótica secretada por el epitelio
tubular inducida por estrés que puede ser útil
marcador de lesión tubular en curso y fibrosis tubulointersticial progresiva, ya que
tiene funciones duales en la promoción de
reparación/regeneración aguda y facilitar la progresión a
ERC.
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Abierto et al.
Otros biomarcadores experimentales que pueden
Tienen potencial en la disfunción renal crónica
Uromodulina
La uromodulina, también conocida como proteína Tamm­Horsfall, es
una glicoproteína anclada a glicosilfosfatidilinositol (GPI). Es la proteína
más abundante excretada en la orina y es la proteína predominante en
los cilindros hialinos.87,334 La uromodulina se produce exclusivamente
en la rama ascendente gruesa y en el túbulo distal temprano y se libera
a través de la escisión proteolítica del ectodominio anclado por GPI hacia
el túbulo donde recubre la luz tubular.88 Además de este objetivo apical
canónico, UMOD también se dirige, en menor grado, al dominio
basolateral de las células epiteliales tubulares y se libera en el intersticio
donde ingresa al
circulación.335 La uromodulina ha sido implicada en la fisiopatología de
múltiples enfermedades renales humanas, incluida la poliquistosis renal
y la nefrolitiasis, y puede tener un papel protector en las infecciones del
tracto urinario.336­340 Tiene tendencia a formar geles en agregados. ,
y esto aumenta por la presencia de constituyentes urinarios que incluyen
iones de albúmina, sodio y calcio, así como por el pH ácido.341 En
pacientes con insuficiencia renal crónica, se ha demostrado que la UMOD
urinaria está disminuida, lo que sugiere que los niveles séricos de UMOD
pueden reflejar de alguna manera la cantidad de nefronas intactas está
relacionada con la “ masa renal funcional”. 342,343 Estudios a largo
plazo en adultos mayores demostraron que una UMOD baja en orina
puede identificar a personas con riesgo de enfermedad renal progresiva
y mortalidad. 344,345 En un estudio que comparó UMOD en orina y
plasma En pacientes con y sin ERC, las disminuciones en la UMOD
plasmática fueron paralelas a las disminuciones en la eGFR y superaron
a la UMOD urinaria en la identificación de etapas tempranas de la ERC,
la discriminación entre no ERC versus la ERC avanzada y la correlación
con la eGFR.8 Varios estudios han informado correlaciones directas
entre los niveles de UMOD en suero/plasma y la función renal.89,346­348
Debido a que la UMOD en suero a menudo se correlaciona
significativamente con la albuminuria, que es en sí misma un fuerte
predictor de la progresión de la ERC, la UMOD también puede
desempeñar un papel importante en la predicción de la ERC.
progresión.349 Un estudio prospectivo mostró que las concentraciones
séricas bajas de UMOD en pacientes con ERC se asociaron con un
mayor riesgo de ESRD, independientemente de los factores de riesgo
tradicionales para la progresión de la ERC.350 Por otro lado, los niveles
séricos más altos de UMOD se han asociado con mejores resultados de
mortalidad por enfermedades cardiovasculares.349,351 Por lo tanto, la
evidencia sugiere que los niveles altos de UMOD en orina y suero se
asocian con mejores resultados en enfermedades renales,
cardiovasculares y mortalidad.338 Investigaciones recientes en humanos
y ratones transgénicos demostraron que UMOD inhibe la generación de
especies reactivas de oxígeno en el riñón y sistémicamente al suprimir la
actividad del canal catiónico potencial del receptor transitorio, subfamilia
M, miembro 2, lo que puede explicar por qué los niveles más bajos de
UMOD están relacionados con malos resultados y una mayor
mortalidad.352
Tanto los estudios en animales como en humanos sugieren que
UMOD puede estar involucrado en la inflamación y la progresión de la
enfermedad urinaria crónica al ingresar al intersticio renal, ya sea a través de estudios para comprender completamente la función biológica
1007
secreción basolateral o fuga urinaria en túbulos dañados y células
estimulantes del sistema inmunológico.353 Raras
Las mutaciones en UMOD pueden resultar en una mutación autosómica dominante.
enfermedad renal lointersticial, que conduce a ERC.354 Otro estudio
demostró que la nefritis tubulointersticial podía producirse en conejos
mediante inyección intravenosa de orina o UMOD y era el resultado de
una respuesta inmune predominantemente celular dirigida contra
UMOD.355 La uromodulina también tiene efectos renoprotectores, como
se muestra en un modelo de ratón de lesión por isquemia­reperfusión
donde los ratones knockout para UMOD tenían una lesión renal más
grave y una mayor expresión del receptor tipo peaje 4 (TLR4) que se
localizó en la membrana basolateral en lugar de la apical del segmento
S3 del túbulo proximal donde se encuentra. normalmente se expresa en
ratones de tipo salvaje.356 Estos hallazgos sugieren que UMOD protege
la médula externa durante la lesión renal al reducir la inflamación a
través de una menor interacción entre los ligandos intersticiales
proinflamatorios TLR4 y el receptor TLR4.356 Sin embargo, en un modelo
de pielonefritis en ratas Inducida por IRA, los niveles de UMOD en orina
disminuyeron, pero paradójicamente aumentaron después de 3 semanas,
y los autores concluyeron que la UMOD en orina no era un biomarcador
adecuado en este modelo.283 En algunos estudios de IRA en primates,
se demostró que la UMOD en orina disminuye temprano después lesión,
pero no se ha reportado su uso en estudios crónicos o ERC para esta
especie.191,357
En la práctica clínica veterinaria, el desempeño de UMOD ha sido
inconsistente en la ERC. Algunos informes en perros con insuficiencia
renal crónica o urolitiasis han mostrado una excreción renal reducida.
de UMOD.358­361 En perros con ERC en etapa 4, UMOD fue
indetectable o menor que los controles en un estudio prospectivo a largo
plazo.362 En perros con babesiosis, UMOD no distinguió entre perros
enfermos y normales y no se correlacionó con La proteína en la orina
aumenta, en contraste con otros biomarcadores, incluidos KIM­1 y
SDMA.202,363 En un estudio que comparó perros con diversos grados
de ERC, solo los animales más azotémicos y proteinúricos mostraron
disminuciones significativas en la UMOD en orina en comparación con
los controles.364 Sin embargo, en un En un estudio reciente, se observó
una disminución de la UMOD mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio en perros con ERC no
proteinúrica en etapa 1, lo que sugiere que la UMOD puede ser un
biomarcador temprano de disfunción renal en perros.365 En un estudio
de nefritis glomerular familiar en perros Doberman , los niveles de UMOD
cambiaron a lo largo del curso de la enfermedad, de modo que los niveles
de UMOD aumentaron por encima de lo normal durante el curso temprano
de la nefropatía pero disminuyeron a medida que la enfermedad
progresó.366 Se han hecho observaciones similares en pacientes con
diabetes temprana sin deterioro de la TFG, modelos animales de
diabetes, y pacientes antes de la aparición de la ERC.8,349,367­369 Sin
embargo, a medida que la ERC progresa y la TFG disminuye, la fibrosis
continua hace que se abandonen más nefronas, lo que conduce a una disminución de
Se han realizado varios estudios knockout y transgénicos en animales
para caracterizar mejor la UMOD y su papel en la ERC.370 Recientemente,
el uso de la UMOD urinaria como biomarcador de diagnóstico de la
enfermedad renal crónica en humanos ha sido cuestionado ya que un
análisis de la UMOD en 77 pacientes con ERC demostró que hasta el
22% tenía niveles urinarios normales.370,342 Aunque se requieren más
Machine Translated by Google
1008
de UMOD, el hecho de que los niveles de UMOD puedan aumentar o
disminuir después de una lesión hace que su uso como biomarcador de
ERC sea un desafío. En la actualidad, la UMOD por sí sola puede no ser
un biomarcador renal crónico candidato para estudios de toxicidad no
clínica, pero podría agregar valor en un panel de analitos crónicos.
En resumen, se ha demostrado que las disminuciones en la UMOD
plasmática son paralelas a las disminuciones en la eGFR y superan a la
UMOD urinaria en la identificación de las primeras etapas de la ERC, la
discriminación entre la ERC sin ERC y la ERC avanzada y la correlación
con la eGFR. Debido a que la UMOD se produce exclusivamente en la
rama ascendente gruesa y en el túbulo distal temprano, puede disminuir
en la enfermedad renal crónica y ayudar en la identificación de las
primeras etapas de la ERC.
b2 microglobulina
Al principio de la búsqueda de biomarcadores renales de IRA y lesión
tubular, se propuso la B2M urinaria como un biomarcador eficaz en
humanos. La microglobulina b2 es una proteína LMW que se encuentra
en cada célula nucleada y forma el componente de cadena ligera de los
antígenos de histocompatibilidad de clase I. Normalmente se filtra a
través del glomérulo y luego se reabsorbe casi por completo en los
túbulos proximales, donde posteriormente se cataboliza en sus
aminoácidos constituyentes.66 Los estudios de manipulación renal con
microglobulina b2 en ratas,371 perros,372 y humanos373 sugirieron que
la extracción de B2M puede también ocurren desde la circulación capilar
peritubular hacia los túbulos proximales; sin embargo, otro estudio en
ratas no pudo demostrar que la tasa de extracción de B2M
excedió la tasa de filtración.374 Los niveles de microglobulina b2 en orina
aumentan después de un daño tubular proximal debido a causas que van
desde cirugía cardíaca, trasplante renal o lesión renal inducida por
medicamentos.63 En un estudio prospectivo de 252 niños, B2M, NGAL
y KIM en orina ­1 todos demostraron buena precisión en la predicción
de IRA en la situación de la sala de emergencias.375
En ratas, la B2M en orina es sensible a las alteraciones funcionales
de los túbulos proximales, y las proporciones de albúmina a B2M pueden
usarse para determinar el origen de la proteinuria, ya que se espera que
la lesión glomerular tenga una proporción de albúmina a B2M mayor que
la lesión tubular.376 Debido a que la albúmina urinaria Los niveles
aumentan 10 veces más que la B2M en ratas de entre 2 y 20 meses de
edad, la B2M puede ser beneficiosa en la evaluación de la lesión renal
en ratas con nefropatía crónica progresiva (NPC), ya que se cree que la
función tubular se preserva más que la permeabilidad glomerular. en
CPN.376 Durante la última década, la B2M en orina se ha estudiado
ampliamente y se ha calificado para uso preclínico en DIKI tubular y
glomerular en ratas.47,193,197 En algunos casos, la B2M en orina fue
más capaz de detectar lesión glomerular que daño tubular en ratas,193
hallazgos paralelos en enfermedades renales humanas con lesiones
predominantemente glomerulares (nefropatía por IgA y lupus eritematoso
sistémico).377,378 Por lo tanto, se justifica precaución al interpretar los
niveles elevados de B2M en orina como que el aumento de la carga de
proteína filtrada también puede deberse a lesión glomerular y captación
tubular competitiva. 357,379 Los análisis de microglobulina b2 no están
ampliamente disponibles para especies de laboratorio no roedores, e
incluso en la rata, los valores pueden ser muy variables,47,193,197 con
actuales,
valores normales en los machos aproximadamente 3 veces los de las hembras.71 b2 creemos que otros biomarcadores son más adecuados para su uso en el seg
Patología Toxicológica 49(5)
La microglobulina se degrada en orina ácida o después de períodos
cortos a temperatura ambiente.380,64 Algunos estudios han demostrado
Aumento de las concentraciones de B2M en orina mediante Western blot
en perros con nefropatía hereditaria ligada al cromosoma X y enfermedad
renal progresiva, pero B2M (así como NGAL en orina) no fue útil para
monitorear la insuficiencia renal en etapa media a tardía, que era mejor
monitorear usando proteína fijadora de retinol (RBP), otra proteína
LMW.65,381 Por estas razones, B2M no ha tenido mucho éxito ni se ha
utilizado ampliamente en animales de laboratorio no roedores o en
nefrología veterinaria. Se pueden sustituir otros biomarcadores de BPM,
como 1 microglobulina o RBP, para evaluar la proteinuria de origen
tubular en la IRA; sin embargo, muchos no han sido evaluados en ERC.
A pesar de estas advertencias, existe cierta evidencia, principalmente de
la literatura humana, de que la B2M en orina podría brindar cierto apoyo
para monitorear la lesión renal como parámetro aditivo en la clínica, por
ejemplo, con el tratamiento con litio, la toxicidad del cadmio y la
inmunodeficiencia humana. pacientes con virus tratados con
tenofovir.382­384
La microglobulina b2 se acumula en el suero cuando la TFG está
alterada90; sin embargo, las concentraciones séricas de B2M pueden
aumentar en afecciones distintas a la ERC, como afecciones neoplásicas
e inflamatorias.385 Se ha demostrado que la presión arterial sistólica, la
edad, el peso, el sexo, el colesterol total, el tabaquismo y la excreción de
proteínas en la orina están asociados con un aumento
B2M sérica independiente de la TFG.112,386 En humanos, la B2M sérica
ha mostrado una buena correlación con la TFGe, especialmente en
enfermedades renales genéticas, pero una mala correlación con la
proteína o la albúmina en la orina.387 En nefrología humana, su uso
como marcador de filtración renal distinto de creatinina ha demostrado
sido superado por CysC. De manera similar, la B2M sérica fue superada
por la CysC sérica en la detección de daño renal en perros con ERC y
otras enfermedades renales.91 Esto se debe a que hay muchas
enfermedades no renales que pueden afectar los valores séricos y hay
datos contradictorios sobre la relación entre la B2M y la CysC sérica. y
progresión de la enfermedad.388,389 Por ejemplo, el catabolismo en el
riñón da como resultado un porcentaje muy pequeño de B2M que queda
en el filtrado en condiciones normales, y una unión celular alterada por
la interacción con proteínas que las chaperas de B2M en el suero pueden
causar fluctuaciones en el suero. B2M durante períodos de
inflamación.388,389 Dado que se sabe desde hace más de 50 años que
la B2M puede catabolizarse en los túbulos proximales de las ratas,
existen razones adicionales por las que no es un buen sustituto de la
creatinina o la CysC en las ecuaciones de TFG.371 Estos mal Por lo
tanto, los factores comprendidos pueden afectar tanto los niveles séricos
como posteriormente los niveles urinarios,390 y el grado de correlación
entre B2M y la
TFG varía mucho según la nefrotoxina estudiada.388,391 En la ERC
humana, la B2M aumentó con el estadio de la enfermedad392 y podría
predecir de manera confiable la TFG en muchas situaciones. 393,394
Sin embargo, en un metaanálisis reciente realizado por el CKD Biomarkers
Consortium, se determinó que B2M y BTP (que se analizan a
continuación) no proporcionaron “información de pronóstico adicional
sustancial sobre eGFR­creatinina o albuminuri, pero podrían ser
apropiado en ciertas circunstancias en las que la TFGe era inexacta o la
albuminuria no estaba disponible”. 395 Teniendo en cuenta los datos
Machine Translated by Google
Abierto et al.
aunque B2M puede tener valor añadido en un panel de biomarcadores en
determinadas situaciones.
Proteína Beta Traza
La proteína b­trace también se conoce como prostaglandina D sintasa de tipo
lipocalina. Existen glicoformas de distintos pesos moleculares debido a las
diferencias en la glicosilación postraduccional que se producen entre los
tejidos.140,396­398 La glicoforma más pequeña de origen “cerebro” predomina
en el líquido cefalorraquídeo (LCR); mientras que la glicoforma más grande de
tipo “plasma” predomina en el suero y la orina.397 La proteína b­trace se
identificó por primera vez en el LCR humano399 y en el cerebro de
rata.92,398,400,401 La proteína b­trace representa casi el 3% de la proteína
total del LCR, lo que la convierte en un diagnóstico útil. biomarcador de fuga
de LCR.399,402 También se encuentra en concentraciones más pequeñas en
suero, leche materna, humor acuoso y vítreo, líquido seminal y líquido
amniótico.403 En monos, la BTP se localizó mediante hibridación in situ e
inmunohistoquímica. a los túbulos proximales, el asa de Henle y el glomérulo.404
De manera similar, en un modelo de rata diabética, se detectó BTP en los
túbulos proximales pero no estaba presente en los glomérulos.405 A diferencia
de la creatinina sérica, la BTP no es fisiológicamente inerte y tiene ambos
ligandos. ­Propiedades aglutinantes y enzimáticas. La proteína b­trace se une
con alta afinidad a una serie de sustancias lipófilas, incluidas hormonas tiroideas,
retinoides, b amiloide y bilirrubina.92,406,407 Cataliza la conversión de
prostaglandina H2 en prostaglandina D2.92 La prostaglandina D2 tiene varias
funciones fisiológicas importantes, incluido el sueño. regulación, nocicepción,
inflamación, vasodilatación, broncoconstricción, agregación plaquetaria,
remodelación ósea y adipogénesis.140 Por lo tanto, existen muchas condiciones
clínicas que podrían influir en los niveles de BTP.408­410 Además, muchos de
estos determinantes de BTP no relacionados con la TFG no se incluyen como
variables en las ecuaciones de eGFR.112,140,408 Sin embargo, a diferencia de
la creatinina sérica, que puede disminuir con disfunción hepática debido a la
reducción de la producción hepática del precursor creatina, las concentraciones
de BTP no se ven afectadas por la disfunción hepática.411 La proteína b­traza
está casi completamente excretado por los riñones. Se filtra libremente por los
glomérulos, se reabsorbe y se metaboliza en el túbulo proximal, con una
secreción tubular
mínima.390,396,401,412,413 A diferencia de CysC y B2M, la BTP no se
reabsorbe completamente por las células tubulares y es detectable en la orina
de individuos sanos, lo que argumenta en contra de la enfermedad tubular.
funcionan como la única causa del aumento de los niveles urinarios.144,396,397
En humanos, del 90% al 100% de la BTP radiomarcada se recuperó en la orina,
lo que indica una eliminación renal casi total.414 En un estudio similar en
perros, sólo el 10,3% de la BTP radiomarcada intravenosa se recuperó en en la
orina, lo que sugiere que el BTP se degrada principalmente en los tejidos.415
Sin embargo, ambos estudios demostraron una rápida eliminación del BTP del
suero, con una vida media de <1 hora.414,415 Se desconoce el motivo de la
discordancia entre estos 2 estudios. . La proteína b­trace es altamente lipófila
con un volumen de distribución en el perro comparable al volumen de plasma
canino que indica principalmente una distribución en la sangre,415 pero
diferentes isoformas de BTP utilizadas en los 2 estudios podrían haber tenido
diferentes propiedades de filtración.140 Otros especularon
1009
que el BTP podría ser metabolizado por células tubulares u otros tipos de
células, por lo que se necesitan estudios adicionales para comprender el manejo
renal del
BTP.416 Se demostró que los niveles séricos de BTP en humanos tienen
una buena correlación con la TFGm basada en el aclaramiento de inulina y la energía nuclear.
métodos medicinales.93 Se encontró que los niveles séricos de la proteína b­
trace estaban elevados en pacientes con función renal disminuida, lo que
sugiere que esta proteína podría usarse como biomarcador de diagnóstico en
la enfermedad renal.397,417 Múltiples estudios demostraron que
el aumento de BTP en suero y orina se correlacionó bien con la disminución de
la TFG en pacientes con ERC y que el aumento se observó en las primeras
etapas de la enfermedad.94,418­422 Estudios de diversos grupos de pacientes,
incluidos receptores de trasplantes de riñón, niños y pacientes con ERC,
encontraron que BTP fue mejor para detectar la TFG reducida que la creatinina
sérica,423­425 mientras que otros no lo hicieron.418,420,426,427 Se ha
informado que la proteína b­trace está asociada con una mayor mortalidad en
pacientes con ERC y ESRD.395,428­430 Los estudios sugieren
edad,390,418,427,431,432 masa muscular ,433 el sexo,134 el origen étnico,434
los niveles de albúmina sérica,112 la excreción de proteínas en la orina,112 y el
peso corporal408 pueden tener un efecto sobre las concentraciones séricas de
BTP. La proteína b­trace no se consideró un biomarcador apropiado de la TFG
en el embarazo,435­437, pero la BTP sérica para estimar la TFG fue confiable
para evaluar la función renal en recién nacidos.438 La proteína b­trace se ve
menos afectada por los glucocorticoides que la CysC como biomarcador.
biomarcador de la TFG en pacientes, especialmente después de un trasplante
renal.398 Sin embargo, se ha demostrado que la terapia con esteroides en dosis
altas (pero no en dosis bajas) reduce la BTP sérica.426,439 En estudios de
pacientes de edad avanzada que comparan las nuevas ecuaciones de eGFR
con mGFR, la La ecuación BTP fue menos precisa y exacta que la ecuación
creatinina/CysC.432,440 En otros estudios, la ecuación BTP sola o agregada a
la ecuación creatinina/CysC no mejoró la TFGm.90,441,442 White et al140
encontraron que las ecuaciones BTP no proporcionaron clara ventaja sobre las
ecuaciones tradicionales basadas en creatinina en adultos debido a la imprecisión
de las ecuaciones y a influencias sustanciales no dependientes de la TFG
sobre las concentraciones séricas de BTP. Como se predijo, en un estudio
reciente que comparó múltiples ecuaciones CKD­EPI­GFR con el estándar de
oro del aclaramiento de inulina, las ecuaciones BTP y B2M mostraron el peor
desempeño con significativamente menos precisión en todos los niveles de GFR
y no mejoraron la estimación de GFR cuando agregados a la ecuación creatinina/
CysC.145 En conjunto, estos datos sugieren que puede ocurrir un aumento de
la BTP sérica debido a procesos fisiopatológicos no renales o funciones
biológicas de la BTP más allá de su asociación con la TFG; por lo tanto, la
utilidad del BTP para la evaluación de la enfermedad renal crónica en pacientes
es cuestionable.140 Se dispone de información limitada sobre los niveles de
BTP en suero, orina o tejido en animales normales o enfermos.
mals.400,404,405,415,443 Según el conocimiento de los autores, ni la orina
ni la BTP sérica se ha evaluado en estudios no clínicos. Sin embargo, dada la
abundante literatura humana que demuestra sus numerosos problemas, es
probable que BTP no sea tan útil como CysC para la estimación de la TFG.
Según la información actual, no se puede descartar su uso en animales para la
estimación de la TFG o como biomarcador de DIKI crónico.
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1010
Se recomienda hasta que se disponga de más datos sobre su utilidad
en la toxicidad renal crónica en especies no clínicas.
Otros métodos alternativos para evaluar la enfermedad renal crónica
Función
Se han considerado una variedad de otras modalidades de biomarcadores
para el monitoreo no invasivo de la ERC y las enfermedades renales
crónicas, incluida la evaluación de microARN,444­446
metabolómica,365,447 y peptidomática448­452 , así como biomarcadores
originalmente destinados a la detección de enfermedades glomerulares
(p. ej., diafragma en hendidura). proteínas 453­455). Desafortunadamente,
si bien estos enfoques pueden tener cierta utilidad en algunas
enfermedades renales crónicas en humanos, no se prestan al alto
rendimiento y al análisis rápido necesarios para los estudios de BPL no
clínicos, ni pueden extrapolarse a la estimación de la TFG. Además, no
proporcionan ventajas traslacionales en el ámbito de la seguridad no
clínica para ayudar a monitorear posibles DIKI en ensayos clínicos.
Estos enfoques, a pesar de ser prometedores en la ERC clínica, no se
analizan en esta revisión.
Aplicaciones de biomarcadores de ERC Cuando se trata
de la implementación de biomarcadores renales en seguridad no
clínica, la pregunta más frecuente de los toxicólogos y patólogos clínicos
es "¿En qué situación debo utilizar estos biomarcadores cuando sean
más apropiados y si pueden proporcionar beneficios clínicos?"
¿Información traducible sin entorpecer la logística del estudio? No es
apropiado incluir estos u otros analitos en un estudio de toxicidad
simplemente porque estén disponibles. Es probable que estos
parámetros formen parte de un panel de biomarcadores renales que
incluya biomarcadores agudos como KIM­1 urinario, NGAL y albúmina
para cubrir eventos renales tanto agudos como crónicos. Sin embargo,
existen situaciones específicas en las que el uso sensato de SDMA,
CysC, DKK3 u otros ensayos discutidos anteriormente puede ser
valioso para los médicos que supervisan a los pacientes en ensayos
clínicos. La primera situación es probablemente la más obvia y común,
pero potencialmente tiene el mayor potencial de uso excesivo. Esto
ocurre cuando se observa una lesión renal tubulointersticial
potencialmente progresiva en estudios de toxicidad aguda o subaguda
de 2 a 4 semanas en animales, y existe la preocupación de que la lesión
pueda progresar a insuficiencia renal crónica. Si la lesión se inició en el
período agudo, estos biomarcadores crónicos se pueden evaluar en
estudios de 6 meses o más en los que es posible que NGAL o KIM­1 ya
no aumenten, ya que estos biomarcadores tienden a disminuir con el
tiempo. En otros casos, se encuentra una lesión renal que es muy sutil
cuando se observa en estudios de 2 a 4 semanas, y no hay un aumento
significativo en biomarcadores como KIM­1, NGAL o albúmina en orina.
Es posible que la progresión pueda resultar en una lesión más grave a
los 3 o 6 meses de dosificación y que un panel de biomarcadores
renales que incluya biomarcadores agudos y crónicos pueda brindar
cierta confianza a los médicos de que la lesión podría monitorearse en
la clínica. particularmente si el margen de seguridad era pequeño y las
lesiones ocurrían en la paridad clínica o cerca de ella. Cabe destacar
que el margen de seguridad clínica, la naturaleza de la lesión y el
potencial
Patología Toxicológica 49(5)
La traducibilidad clínica son factores importantes en la decisión de
agregar biomarcadores crónicos en estudios posteriores. Si una señal
nefrotóxica ocurre solo en dosis animales que representan múltiplos de
20 veces o más de la exposición clínica o se limita a dosis no toleradas
que resultan en morbilidad en los animales, hay poco que ganar
agregando biomarcadores renales a largo plazo. estudios en animales.
Si la toxicidad renal está representada por degeneración tubular
recurrente y/o necrosis típica de la IRA, entonces es probable que los
biomarcadores renales agudos sean tan efectivos para detectar la lesión
renal como los nuevos biomarcadores discutidos anteriormente y pueden
ser útiles en la clínica para monitorear una posible nefrotoxicidad. a
medida que las nefronas adicionales sufren cambios degenerativos. Por
el contrario, una lesión muy sutil o cambios distintos de la IRA (p. ej.,
fibrosis o atrofia como se indica a continuación) pueden ser mejores
candidatos para la inclusión de biomarcadores funcionales renales
crónicos que los biomarcadores de lesión aguda que tienen menos
probabilidades de demostrar cambios estructurales modestos.
Como otro ejemplo, se produce una brecha problemática en la
evaluación de la seguridad a largo plazo cuando la lesión no es típica
de IRA y la necrosis o la degeneración no son las características
principales. En estas circunstancias, no se esperaría que la mayoría de
los biomarcadores renales agudos cambiaran significativamente. Los
ejemplos incluyen estudios en animales donde los medicamentos que
han inducido fibrosis intersticial mínima y atrofia tubular después de
varias semanas de dosificación pueden causar preocupación regulatoria
o clínica por fibrosis renal progresiva en humanos o condiciones
inflamatorias que generan preocupación por una posible nefritis
intersticial crónica en pacientes. Los autores están familiarizados con
dos candidatos a fármacos patentados diferentes que indujeron fibrosis
leve en estudios definitivos de GLP en ratas o perros, pero si bien las
lesiones seguían presentes después de 3 meses, ninguna de ellas
progresó en gravedad en estudios crónicos a más largo plazo basados
en histopatología. Sin embargo, la preocupación regulatoria por las
lesiones resultó en suspensiones clínicas y la cancelación del proyecto
debido a la falta de un biomarcador traducible confiable en la clínica
para aumentar la TFGe sola. También hay ejemplos de fármacos que
han inducido isquemia vascular transitoria en el riñón provocando
infartos muy pequeños a intervalos irregulares e impredecibles. En estos
casos, los biomarcadores renales agudos podrían pasar por alto la
lesión si el muestreo no se realiza cerca del momento de la lesión, y la
disminución a largo plazo de la función renal sería difícil de monitorear
o prevenir debido a una gravedad mínima, cambios compensatorios
renales o muestreo en un momento distante del pico de lesión o defecto
funcional. Con la tendencia entre las compañías farmacéuticas de
desarrollar moléculas/productos biológicos altamente inmunomoduladores
como terapias contra el cáncer, hemos observado una gran cantidad de
compuestos (información patentada) que inducen una mayor infiltración
inflamatoria en el intersticio renal reemplazando el parénquima como
una función de la suprafarmacol. ogía. Hay ejemplos similares en la
literatura, incluida la inflamación linfohistocítica reportada en los riñones
de monos tratados con un anticuerpo anticitotóxico de la proteína 4
asociada a los linfocitos T,456 y hay varios informes clínicos de nefritis
intersticial aguda asociada con inhibidores de puntos de control.
administración.457­461 En muchos de estos ejemplos, los
biomarcadores urinarios no han sido efectivos para identificar lesiones
excepto en los casos más graves, y la preocupación regulatoria se ha extendido a
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Abierto et al.
la posibilidad de que puedan imitar el síndrome de nefritis intersticial inducida por
fármacos, que pone en peligro la vida en
humanos (aunque muy raro) y generalmente no se predice en animales.462 Las
terapias con oligonucleótidos antisentido, particularmente de
la clase 2'­O­metilo o 2'­O­metoxietilo, a menudo se han
asociado con infiltrados inflamatorios perivasculares, y la
El riñón es uno de los lugares más comunes para esto.
lesión.463,464 Ha habido varios problemas regulatorios muy publicitados en el riñón
con estos compuestos, y el
El uso práctico de biomarcadores renales crónicos ayudaría a aliviar
parte de esta preocupación regulatoria.465
Aplicaciones de biomarcadores de lesión glomerular
Otra situación relativamente común en la que el uso de medicamentos crónicos
biomarcadores renales en estudios no clínicos sería extremadamente
beneficioso para los científicos de seguridad que supervisan los ensayos clínicos implica
compuestos nefrotóxicos que afectan al glomérulo en lugar de
los túbulos. Aunque, con diferencia, la toxicidad glomerular más común
encontrado por patólogos toxicológicos no clínicos está relacionado
a enfermedades por complejos inmunes asociadas con la administración
de anticuerpos y péptidos humanizados a primates no humanos,
Esta no es una situación que se preste al uso de medicamentos renales crónicos.
biomarcadores.465­467 La glomerulonefritis rápidamente progresiva
(RPGN) producido por complejos inmunes relacionados con anticuerpos antidrogas es
demasiado fulminante para requerir una dosificación crónica para observar un
señal, y estas reacciones inmunes preclínicas no son predictivas en humanos.465
Además, la mayoría de los casos de glomerulonefritis inmunomediada debido a
tratamiento farmacológico o químico pueden tener una
inicio rápido y curso fulminante típico de la GNPR humana, por lo que
Los ensayos en humanos no se beneficiarían de la adición de enfermedades crónicas.
biomarcadores renales en estudios con animales a más largo plazo. A diferencia de,
Existen otros tipos de enfermedad glomerular en estudios toxicológicos que tienen una
progresión más prolongada y donde la
la traducibilidad clínica es menos clara, incluidas las lesiones glomeruloescleróticas y/
o aquellas que están relacionadas con la acumulación intracelular de sustancias
xenobióticas.465,468 En estas situaciones, los estudios seriados
Medición de UPCR junto con biomarcadores sustitutos de TFG
como SDMA, CysC o DKK3 podrían rastrear la disminución de la función renal
Función que acompaña a la lesión glomerular y permite evaluar el desarrollo de la
lesión en animales individuales.
con el tiempo, en lugar de comparar lesiones microscópicas entre
grupos de dosis al final de la dosificación. Si bien estos analitos pueden
utilizarse directamente como biomarcadores humanos en ensayos clínicos, el
La información derivada de datos animales también se puede comparar directamente
con las alteraciones en la TFGe en humanos, que evalúa la
mismos factores. Por lo tanto, la comparación directa de datos de biomarcadores o
La traducción clínica no sería necesaria.
Aplicaciones en patología del descubrimiento
El último área de utilidad inexplorada para estos problemas renales crónicos
Los biomarcadores están en el descubrimiento de la patología. Farmacología Clínica
Los estudios de insuficiencia renal en pacientes humanos a menudo son
requerido en ensayos de fase II o III cuando la población objetivo prevista para un
medicamento incluye pacientes con insuficiencia renal por debajo de lo normal.
1011
función. En general, los estudios de apoyo en modelos animales de
La enfermedad renal no es necesaria para comenzar estos ensayos. Sin embargo,
en las primeras fases de selección de candidatos a fármacos potenciales que
puede estar destinado a estas poblaciones con insuficiencia renal, es
bastante común comparar compuestos candidatos o ejecutar
estudios de investigación con candidatos principales en riñones de roedores
modelos que buscan eficacia en la restauración o mantenimiento de la función renal.
función, así como eliminar candidatos con características inaceptables.
perfiles nefrotóxicos. En estas situaciones, SDMA, DKK3, CysC,
o incluso la medición de la TFG son un medio excelente para determinar los efectos
potenciales sobre la función renal durante semanas o meses.
Para algunas indicaciones de medicamentos, como enfermedades por almacenamiento lisosomal.
o enfermedad renal poliquística, el uso seriado de estos biomarcadores en
El mismo animal es probablemente el área más crítica donde se puede obtener
información que podría tener un efecto directo en el
perspectivas de éxito del fármaco. Actualmente, histopatología y orina.
Las proteínas son los principales parámetros utilizados en estos tratamientos a largo plazo.
estudios de modelos animales para comparar entre candidatos a fármacos, pero
la variabilidad de los cambios morfológicos entre animales individuales a menudo
dificulta la evaluación histopatológica y
inadecuado.
Resumen y conclusión
La estimación de la TFG es un componente crítico en la evaluación de enfermedades crónicas.
función renal en pacientes humanos y junto con UPCR y
La UACR es la piedra angular del seguimiento de posibles enfermedades renales.
eventos adversos durante los ensayos clínicos. Desafortunadamente, la medición de la
TFG a menudo es logísticamente poco práctica de implementar en estudios de
evaluación de seguridad no clínicos, y los cálculos de la TFGe en
animales aún no están disponibles.124,125,147 Por lo tanto, los analitos sustitutos
de la función renal crónica son necesarios para proporcionar una base para
traducción confiable de posibles señales nefrotóxicas en enfermedades crónicas.
estudios de seguridad en animales hasta ensayos clínicos y para monitorear posibles
eventos renales adversos.
Biomarcadores que tienen una aplicabilidad potencial prometedora en
Estudios no clínicos crónicos que pueden ser directamente paralelos a los cambios.
en TFG actualmente incluyen SDMA, CysC y DKK3 solos o en
combinación en un panel de analitos junto con AKI probado
biomarcadores como KIM­1 o NGAL. Estos biomarcadores individuales y/o paneles de
biomarcadores pueden proporcionar ventajas sustanciales sobre el uso de KIM­1 o
NGAL solos en estudios >3 meses.
duración, aumentando la sensibilidad y especificidad de la corriente.
enfoques. Otros biomarcadores como UMOD o BTP pueden
incluirse en un panel como parámetros adicionales para soportar una
enfoque de ponderación de la evidencia en determinadas situaciones. Esta información
adicional sobre la función renal puede resaltar posibles
riesgo clínico y proporcionar un puente directo para predecir posibles
descensos adversos de la TFG en los pacientes. Por lo tanto, aunque hay
es un aspecto traslacional de su uso y pueden agregarse a
ensayos clínicos para monitorear los cambios observados en estudios no clínicos, el
hecho de que pueden actuar como biomarcadores sustitutos de la TFG
indica que cambios significativos en SDMA, DKK3, CysC,
KIM­1 y/o NGAL (con cambios en la proteína de la orina) en
Los estudios crónicos en animales pueden reflejar o predecir posibles cambios.
en la TFG en pacientes a lo largo del tiempo. Por lo tanto, la TFGe de rutina y
Machine Translated by Google
1012
Las mediciones de UPCR en pacientes de ensayos clínicos pueden ser
suficientes para brindar confianza de que las señales renales crónicas en
animales no ocurren en pacientes clínicos, incluso si no se utilizan los
mismos biomarcadores en estudios tanto en animales como en humanos.
Estudios de toxicidad adicionales con estos biomarcadores exploratorios
demostrarán cuáles de los biomarcadores renales crónicos alternativos son
más prometedores o, al igual que los biomarcadores renales agudos, si un
panel de biomarcadores monitoreará mejor la progresión de la lesión renal
crónica. El uso de varios de estos biomarcadores renales crónicos se puede
implementar casi de inmediato en el descubrimiento de fármacos o en
estudios de modelos animales y debería proporcionar un gran beneficio
sobre los biomarcadores renales actuales para la evaluación de la seguridad
y eficacia de los fármacos destinados a combatir la ERC y las enfermedades
renales crónicas hereditarias.
Agradecimientos Los
autores agradecen a Rick Adler (GSK), Karen Lynch (GSK), John Kreeger
(Inotiv), Greg Travlos (NTP) y Michelle Cora (NTP) por su útil revisión y
sugerencias sobre el manuscrito.
Declaración de conflictos de intereses Los autores
declararon que no existen conflictos de intereses potenciales, reales o
percibidos con respecto a la investigación, autoría y/o publicación de este
artículo.
Financiamiento Los autores declararon haber recibido el siguiente apoyo
financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo: Este
trabajo fue financiado en parte por el Programa de Investigación Intramuros
de los NIH, Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (SE ).
ID ORCID
Leslie A. Obert https://orcid.org/0000­0001­9788­2908
Susan A. Elmore https://orcid.org/0000­0002­1680­9176
Daniela Ennulat https://orcid.org/0000­ 0001­9445­0536
Kendall S. Frazier https://orcid.org/0000­0002­4608­5543
Material complementario El
material complementario para este artículo está disponible en línea.
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