Fundamentos neurofisiológicos de la terapia con hongos

psilocibios, aplicaciones frecuentes y protocolos disponibles

Dr. Luis E. Acosta

Universidad de Buenos Aires
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

dr.luisacosta
 Hongos Psilocibios

The Map of the Psychedelic World- https://www.magicmushroommap.com/

 Hongos Psilocibios

Panaeolus Pholiotina Galerina

Pluteus Gymnopilus Inocybe Psilocybe

Fuente: Stability of psilocybin and its four analogs in the biomass of the psychotropic mushroom Psilocybe cubensis
Genero Psilocybe
 Hongos Psilocibios
Psilocybe (116 species)
Gymnopilus (13 species)
Panaeolus (13 species)
Copelandia (12 species)
Hypholoma (6 species)
Pluteus (6 species)
187 especies Inocybe (6 species)
Conocybe (4 species)
Panaeolina (4 species)
Gerronema (2 species)
Agrocybe (1 species
Galerina (1 species)
Mycena (1 species)

Fuente: A Worldwide geographical distribution of the Neurotropic Fungi, an analysis and discussion. Guzmán et al, 1998
 Contenido de la charla

1. Biosíntesis y metabolismo
2. Efectos Biológicos
3. Abordajes terapéuticos
Intervalo
4. Protocolos - Dosis
5. Individualización
6. Consideraciones finales discusión
1.Biosíntesis y metabolismo
 Biosíntesis

¿Efecto séquito?
β-carbolines

Adaptado de Gotvaldová et al, 2020

Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism

 Biosíntesis

¿Efecto séquito?
β-carbolines

Adaptado de Gotvaldová et al, 2020

Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism

 Metabolismo - PA – CYP450

β-carbolines

Hígado
Intestino
Riñon

Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism

 Metabolismo - PA – CYP450

β-carbolines

Hígado
Intestino
Riñon

Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism

 Interacciones medicamentosas-metabolismo

No sintética
(Citocromo P450) Su función catalítica está relacionada con
Reducción el metabolismo de gran número de
Oxidación fármacos, así como de algunas
Descarboxilación
Hidroxilación sustancias endógenas y mediadores
Etc. hormonales, prostaglandinas, colesterol,
ácidos biliares, feromonas, esteroides,
aminas biogénicas, leucotrienos,
vitaminas liposolubles y ácidos grasos.

Fuente: El sistema citocromo P450 y el metabolismo de xenobióticos, González et al. 2014

2.Efectos Biológicos
 Efecto biológico

Serotonina
 Efecto biológico

Serotonina Psilocina
 Efecto biológico

Serotonina serotonergic neurons in the CNS

-Intestinal mesenteric
plexus
-Blood platelets
Fuente:The Expanded Biology of Serotonin, Annu Rev Med. 2009
Las bacterias autóctonas son normalmente
del tipo lácticas y pertenecen a los géneros
Lactobacillus, Bifidobacterium o
Enterococcus
 Efecto pleiotrópico

Agonista parcial
Efectos psicoactivos

Fuente: Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders, Vollenweider et al. Nature 2020
 El cerebro triuno

Fuente: Paul MacLean and the triune brain. Holden, Science 1979
 5-HT1A

In brain, 5-HT1AR is particularly

abundant in limbic areas (lateral
septum, CA1 area of Ammon’s horn
and dentate gyrus in the
hippocampus, frontal and entorhinal
cortices) and the dorsal raphe
nucleus. Some thalamic and
hypothalamic nuclei also express
5-HT1AR but at lowest densities.

Aumenta Dopamina en caudado y

putamen

5-HT1AR has been shown to be implicated in mood disorders such as depression and
anxiety, and also Alzheimer’s disease and schizophrenia

Fuente: Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects, Masson et al. Membr Transp Signal 2012. doi: 10.1002/wmts.50
 PFC 5-HT2A
Hipo

In humans, 5- HT2A receptors are highly

expressed in the apical dendrites
of layer 5 pyramidal (L5p) neurons in the
cortex and are particularly enriched in
the PFC. A smaller proportion are
located presynaptically on
thalamocortical afferents projecting to
the neocortex. In addition, inhibitory
GABAergic interneurons in the cortex
and subcortical structures also express
5- HT2A receptors.

5-HT2AR are involved in a number of psychiatric

disorders, including schizophrenia, depression, and
anxiety. Atypical antipsychotics have a high affinity
for 5-HT2AR, where they act as antagonists.

Fuente: Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects, Masson et al. Membr Transp Signal 2012. doi: 10.1002/wmts.50
 5-HT1D

Low density in Substantia nigra and globus

pallidus, at significant levels in raphe
serotonergic neurons and the trigeminal
complex sustaining their implication in
headache. Human trigeminal ganglia.

The currently available anti-migraine drugs of the triptan family act

as agonists that do not distinguish between 5-HT1BR and 5-HT1DR.

Fuente: Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects, Masson et al. Membr Transp Signal 2012. doi: 10.1002/wmts.50
 5-HT2C
5-HT2CR are especially abundant in the
epithelial cells of the choroid plexus
where they control cerebro-spinal fluid
(CSF) production.
Lower levels of expression are observed
in limbic areas (prefrontal cortex,
anterior olfactory nucleus, lateral
habenular nucleus), hippocampal and
associated regions (the pyramidal cells of
the CA3 region of the hippocampus, the
subiculum and the entorhinal
cortex, and the lateral septal nucleus),
amygdala, portions of the basal ganglia
(caudate nucleus and substantia nigra
pars compacta), portions of the
mesocortical/mesolimbic pathways
(nucleus accumbens and ventral
tegmental area).
5-HT2CR have been implicated in psychiatric and neurological diseases (depression, schizophrenia, and
Parkinson’s disease) and in autism
 5-HT6

This receptor is expressed in several

brain regions, most prominently in
the caudate nucleus, the olfactory
tubercle, the striatum, the
hippocampus, and the nucleus
accumbens.

Strong interest for the 5-HT6R emerged

from the Discovery that numerous
antipsychotic and antidepressant drugs
inhibit 5-HT6R- stimulated AC.

A growing body of evidence supports

the use of 5- HT6R antagonists as a
promising approach for treating
cognitive dysfunctions.

Fuente: Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects, Masson et al. Membr Transp Signal 2012. doi: 10.1002/wmts.50
 5-HT7
In the CNS, the widespread distribution
of 5- HT7R is suggestive of multiple
central roles. Involvement of 5-HT7R in
circadian rhythm regulation and
affective disorders has been
documented.
It also plays a key role in the induction
of sleep, thermoregulation,
vasomotricity, and nociception.
5-HT7R are involved in both central and
peripheral endocrine-related controls

Peripherally, 5-HT7R are present on granulose-

lutein cells where they stimulate progesterone
production. 5-HT7R also mediate smooth
muscle relaxation in peripheral blood vessels
(vein and arteries of pig oviduct) human colonic
circular smooth muscle, and cerebral arteries

Fuente: Serotonergic signaling: multiple effectors and pleiotropic effects, Masson et al. Membr Transp Signal 2012. doi: 10.1002/wmts.50
3.Abordajes terapéuticos
 Efectos de los hongos psilocibios
Efecto

Perceptible
(Subjetivo)

Umbral
Imperceptible
(No subjetivo)

Microdosis Macrodosis Concentración

 Abordajes terapéuticos
Efectos subjetivos Efectos no subjetivos
(psicoactivos-macrodosis) (No psicoactivos-microdosis)

10-50 mg* 0,1 – 0,5 g**

Psilocibina Hongos secos

10-50 g 1-5 g Tintura madre

Hongos frescos Hongos secos (hongos secos/litro)

John Hopkins (20mg/70 kg -- 30mg/70 kg). Davis et al JAMA Psychiatry. 2021;78(5):481-489.

*Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism
**Fuente: Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing. Szigeti et al. 2021
 Efectos subjetivos
-Experiencias difíciles y desafiantes psicológicamente
-Vulnerabilidad psicológica
-Grados variables de malestar físico
-Alteración profunda de la percepción
-Imposibilidad de realizar tareas cotidianas

Fuente: Psychedelics reopen the social reward learning critical period, Nardou et al. Nature 2023
 Sesiones de preparación Sesiones de psilocibina Sesiones de integración
-Establecer una alianza terapéutica -Administración en un ambiente -Fomentar la expresión verbal y no
fuerte terapéutico controlado y verbal de la experiencia.
confortable, con terapeutas
-Proveer psicoeducación relevante presentes todo el tiempo. -Generar entendimiento y
fomentar el cambio de
-Explorar intenciones y -Acompañamiento musical comportamiento.
expectativas
-Animar a los participantes a -Fomentar la toma de conciencia,
explorar y profundizar en la enfrentar y gestionar los desafíos
experiencia emocionales (mecanismos de
afrontamiento)
-Métodos de soporte:
-Planificar actividades continuas de
Reaseguro verbal: Proporcionar autorreflexión y cuidado personal
palabras de tranquilidad y seguridad para apoyar la integración a lo
Fomento de la respiración: largo del tiempo
respiración profunda y controlada
durante la experiencia.
Imagen guiada: Utilizar la
imaginación guiada para crear un
entorno mental positivo.
Contacto físico acordado:
Implementar contacto físico según lo
acordado previamente
Fuente: Optimizing outcomes in psilocybin therapy: Considerations in participant evaluation and preparation. Modlin et al. 2023. Journal of
Affective Disorders
Efectos subjetivos
 Niveles de acción

Fuente: Psychedelic Psychiatry’s Brave New World, Nutt et al. 2020

 Patrones de comunicación cerebral
PLACEBO PSILOCIBINA
Subgrupo de neuronas 5-HT2A

Desestabilización redes

Nuevos patrones

Fuente: Homological scaffolds of brain functional networks, Petri et al, 2014.

 Patrones de comunicación cerebral
PLACEBO PSILOCIBINA

Fuente: Homological scaffolds of brain functional networks, Petri et al, 2014.

 Patrones de comunicación cerebral
PSILOCIBINA

-Patrones novedosos de conectividad global.

-Reversibles.

Desordenes psiquiátricos
1946-2023

Redes se reconectan de
manera “sana”
-reiniciar sistema-

Roland R. Griffiths, Ph.D.

Departments of Psychiatry and Neurosciences at the Johns Hopkins University School of Medicine.
Fuente: Homological scaffolds of brain functional networks, Petri et al, 2014.
 Carhart-Harris and Nutt
(2017)

La terapia psicodélica aprovecha una ventana

terapéutica abierta en el cerebro a través de los efectos
de la psilocibina para facilitar la comprensión y la
liberación emocional y, con apoyo psicoterapéutico, una
posterior revisión saludable de la perspectiva y el estilo de
vida.
 Eventos de neuroplasticidad
-Ventana-

Fuente: changes in neuroplasticity following treatment with a single doce of the serotonergic psychedelics. Calder et al. 2022
 Brain derived Neurotrophic Factor (BDNF)
(Psicoplastógenos)

citoplasma -Potenciación de largo término (LTP).

-Arborización dendrítica.
-Neuroprotector.

Fuente: The Role of BDNF in Multiple Sclerosis Neuroinflammation. Int. J. Mol. Sci. 2023
 Recuperación de atrofia neuronal
(Psicoplastógenos)
• Estimulación de las vías serotoninérgicas
• Compensación de deficiencias serotoninérgicas
• Aumento de: 1. Neuritogénesis
2. Espinogénesis
3. Sinaptogénesis

Recuperación anatómico funcional

Fuente: Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Ly et al, 2018
 Brain derived Neurotrophic Factor (BDNF)
(Neuroinflamación)

Fuente: The Role of BDNF in Multiple Sclerosis Neuroinflammation. Int. J. Mol. Sci. 2023
 Regiones Corticales: Regiones Suborticales: Áreas mesolímbicas:
Corteza prefrontal Claustrum VTA
Visual Locus coeruleus Núcleo accumbens
Auditiva Habénula lateral. Estriado
Somatosensorial Algunas áreas del tálamo.
Zonas gustativas Amígdala.
Áreas motores y áreas asociativas Tronco encefálico
Corteza cingulada anterior
ínsula

Fuente:Towards an understanding of psychedelic-induced neuroplasticity. Calder et al. Nature 2022.

 Modelos conceptuales de acción
Bucle
Cortico-estriato-tálamo-cortical

-Sobrecarga info cortical

-Alteraciones cognitivas
-Disrupción naturaleza jerárquica
• Capas de conciencia
• Desintegración de ego

Disruption of the functional integrity between

or hyperactivity within components of this network has
been associated with the dissolution of self- boundaries
and alterations of cognitive and emotional processing in
psychedelic states.

Fuente: Psychedelic drugs: neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Vollenweider et al. Nature 2020
 Efectos adversos, riegos, contraindicaciones
- Ataques de pánico, comportamientos peligrosos para si y contra otros (total
encuestados 1993 personas)

11% Se puso en riesgo.

2,6 % Agresión/Violencia
3% Requirió ayuda médica.
10% Reportaron efectos psicológicos
adversos mas allá de un año.
Tres casos fueron asociados con la aparición de síntomas
psicóticos persistentes y tres casos con intento de suicidio.

Fuente: Survey study of challenging experiences after ingesting psilocybin mushrooms: Acute and enduring positive
and negative consequences, Carbonaro et al. 2016
 Abordajes terapéuticos
Efectos subjetivos Efectos no subjetivos
(psicoactivos-macrodosis) (No psicoactivos-microdosis)

10-50 mg* 0,1 – 0,5 g**

Psilocibina Hongos secos

10-50 g 1-5 g Tintura madre

Hongos frescos Hongos secos (gr hongos secos/litro)

*Fuente: Catalyst University - Psilocybin | Biosynthesis, Mechanism of Action, & Metabolism

**Fuente: Self-blinding citizen science to explore psychedelic microdosing. Szigeti et al. 2021
 Estimulación vías serotoninérgicas
• Estimulación de las vías serotoninérgicas
• Compensación de deficiencias serotoninérgicas
 Estimulación vías serotoninérgicas
• Estimulación de las vías serotoninérgicas
• Compensación de deficiencias serotoninérgicas

Inhibidores de la Mono Amino oxidasa (IMAO): Aumentan los niveles de serotonina,

dopamina, adrenalina y noradrenalina.
-No selectivos: Inhiben tanto la monoaminooxidasa tipo A (MAO-A) como la tipo B (MAO-B).
-Selectivos para MAO-A: Inhiben la la MAO-A. ( Serotonina, dopamina, noradrenalina).

Tricíclicos: Bloquean la recaptación de serotonina y noradrenalina. Antagonistas

competitivos en los receptores postsinápticos adrenérgicos (alfa1 y alfa2), muscarínicos e
histaminicos (H1).

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS): Bloquean la recaptación de

serotonina.

Fuente: Neuropharmacological classification of antidepressant agents based on their mechanisms of action. Arch Med.Health Sci 2018;6:81-94..
 Estimulación vías serotoninérgicas
• Estimulación de las vías serotoninérgicas
• Compensación de deficiencias serotoninérgicas

Su perfil de efectos
adversos es también
distinto al de otros
antidepresivos
convencionales, dado que
se relaciona con una baja
incidencia de disfunción
sexual, aumento de peso o
alteraciones
cardiovasculares.

Fuente: Vortioxetina: una nueva alternativa en el trastorno depresivo mayor. Salagre et al. Rev Psiquiatr Salud Ment, 2017.
 Estimulación Selectiva de vías serotoninérgicas

Fuente: Serotonin and brain function: a tale of two receptors. Harris et al Journal of Psychopharmacology 2017
 Usos frecuentes
Desordenes psiquiátricos
Trastornos de ansiedad como: Trastorno asociado al abuso de sustancias
1. Trastorno de estrés postraumático (TEPT) 1. Alcohol
2. Trastorno de ansiedad generalizada (TAG) 2. Tabaco
3. Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) 3. Cocaína
4. Ansiedad relacionada con el cáncer en etapa avanzada 4. Opiácidos
5. Malestar psicológico asociado a crisis existencial de
enfermedad terminal
Desordenes somáticos
Trastorno adaptativo con ansiedad: Trastornos relacionados al dolor:
1. Depresión resistente al tratamiento 1. Dolor crónico
2. Trastorno depresivo mayor 2. Dolor asociado a miembro fantasma
3. Depresión existencial severa 3. Inflamación
4. Tendencia suicida (ideación e intentos reales)

Fuentes:
The Therapeutic Potential of Psilocybin, Lowe et al. 2021
Potential therapeutics effects of psilocybin, Johnson et al 2017.
Psilocybin for Treating Psychiatric Disorders: A Psychonaut Legend or a Promising Therapeutic Perspective?, Coppola et al. 2021
Isocarboxazida
Fenelzina
Selegilina
Tranilcipromina

¿Hongos con éxtasis?

 Potenciales efectos adversos
- Informes anecdóticos y estudios observacionales-

• Aumento de la ansiedad.
• Aumento de la paranoia en aquellos propensos a la paranoia.
• Mayor inestabilidad emocional, en personas que experimentan una intensa angustia
emocional, como el duelo.
• Malestar estomacal leve y náuseas.
• Fatiga.
• Dificultades para dormir.
• Dolores de cabeza.
• El tinnitus podría empeorar.
• Personas diagnosticadas con trastorno bipolar han informado que se benefician de la
microdosificación durante su fase depresiva, pero desaconsejan su uso durante una
fase maníaca.

Fuente: https://microdosinginstitute.com/microdosing-101/risks-safety-side-effects/
4.Protocolos
 Protocolos

Efectos subjetivos Efectos no subjetivos

(psicodélicos-macrodosis) (No psicodélicos-microdosis)

1 o mas eventos Administración frecuente

-Capsulas
-Gotas
 Dosis Subumbrales

Albert Hofman, the discover of LSD,

mentioned the use of very low doses
of LSD (25 micrograms) in passing
during in a 1976 interview

Albert Hofmann
(1906-2008)

Fuente: Horowitz M. Interview with Albert Hoffman. High Times. 197611.

James Fadiman
James Fadiman
 Protocolo de Fadiman

2011
 Protocolo de Fadiman

Sostener de 6 a 8 semanas
Se descansan mínimo 2 semanas

Aproximación: 1 gr hongo seco → 10 mg Psilocibina

Fuente: https://amsterdamtruffles.com/es/blogs/news/different-icrodosing-protocols
 ¿Efecto residual?

Analyses of daily ratings

revealed a general increase in
reported psychological
functioning across all measures
on dosing days but limited
evidence of residual effects on
following days.

Fuente: A systematic study of microdosing psychedelics. Polito et al, 2018 Plos one.
Protocolo de apilamiento
Paul Stamets

Paul E. Stamets es un micólogo, escritor

estadounidense, pertenece al consejo editorial
de la The International Journal of Medicinal
Mushrooms, director de investigación de Fungi
Perfecti Laboratories, Kamilche Point,
Washington, Estados Unidos.
 Protocolo de apilamiento
Paul Stamets

Paul E. Stamets es un micólogo, escritor

estadounidense, pertenece al consejo editorial
de la The International Journal of Medicinal
Sostener de 6 a 8 semanas Mushrooms, director de investigación de Fungi
Se descansan mínimo 2 semanas Perfecti Laboratories, Kamilche Point,
Washington, Estados Unidos.
Aproximación: 1 gr hongo seco → 10 mg Psilocibina

Fuente: https://amsterdamtruffles.com/es/blogs/news/different-icrodosing-protocols
5.Individualización
Individualización
6.Consideraciones finales
Se observa reducción de la afinidad de unión de
receptores 2A y 1A en el sistema límbico y regiones
cerebrales neocorticales de personas con TEA
(Murphy et al., 2006; Oblak et al., 2013; Brandenburg and Blatt,
2019).

Actividad aberrante de mPFC en estudios de

neuroimagen en humanos, reclutamiento y conectividad
alterados en personas con TEA en comparación con
individuos neurotípicos.
(Kennedy and Courchesne, 2008; Lombardo et al., 2010;
Li et al., 2020).

Alteración circuitos tálamo cortical

Notably, the time course of critical period reopening is proportional to the
duration of acute subjective effects reported in humans
 Adolescente TEA
2 meses de tratamiento con tintura madre

“Holiss!!! Hay está súper bien. Las obsesiones siguen pero está mucho más
flexible. De re buen humor. Mejor predisposición para los cambios y para
aceptar algunas consignas ( como ej bañarse) . Se despierta sonriente. Puede
participar mucho más relajado de encuentros sociales ( con la flia y amigos
nuestros) te juro q es un re flash. Está evocando un poco más y
mejor disfruta de los momentos y actividades.”
Adaptado de Gotvaldová et al, 2020
 44%

Adaptado de Gotvaldová et al, 2020

 Concentraciones de alcaloides de triptamina (mg/g peso seco)

Aeruginascin (AE),
Baeocystin (BA),
Norbaeocystin (NB),
Psilocin (PS), and
Psilocybin (PSB).

fb—number of analyzed fruiting

bodies .
n—number of individual
collections.
n.a.—not analyzed.
LOD—limit of detection.
* PS/PSB negative controls.

Fuente: Extensive Collection of Psychotropic Mushrooms with Determination of Their Tryptamine Alkaloids. Gotvaldová et al. 2022
 Variaciones en función del número de cosechas (FLUSHES)

Fuente: Variation of psilocybin and psilocin levels with repeated flushes (harvests) of mature sporocarps of psilocybe cubensis (earle) singer.
BIGWOOD et al. Journal of Ethnopharmacology, 5 (1982)
 Interés científico

Psilocibina

Psilocibina Estudios clínicos

1865 artículos 123 artículos

2018
categoría de terapia innovadora
Evidencia preclínica sustancial
Depresión mayor
Depresión resistente
Oregon
Legalizó el uso terapéutico

Colorado
Descriminalizó su uso
2023
Depresión mayor
TEPT
Muchas gracias
luisacosta79@gmail.com

dr.luisacosta