PERFILES DE COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA DEL TRACTO GENITAL Y USO DE PREBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS EN LA PRE-

VENCIÓN DEL CÁNCER GINECOLÓGICO: REVISIÓN DE LA EVIDENCIA ACTUAL, DECLARACIÓN DEL COMITÉ DE PREVENCIÓN
DE LA SOCIEDAD EUROPEA DE ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA
Anita Mitra, Murat Gultekin, MD, Laura Burney Ellis, MBChB, Nicolò Bizzari, MD, Sara Bowden, PhD, Nadja Taumberger, PhD, et al.
Acceso Abierto Publicado: 20 de diciembre de 2023DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00257-4
RESUMEN
La microbiota del tracto genital femenino (TGF) se ha asociado con el desarrollo de cánceres ginecológicos. Por tanto, se debe investigar
la posibilidad de si la manipulación de la microbiota TGF puede ayudar en la prevención de enfermedades. Se ha informado que varios
prebióticos, probióticos y otros agentes prescritos por personas no médicas tienen efectos terapéuticos en la enfermedad cervical. Nume
rosos estudios han informado de una asociación entre la infección por el virus del papiloma humano y la posterior displasia cervical y u-
na disminución en la abundancia de especies de Lactobacillus. Se observa una composición continua de la microbiota desde la vagina
hasta las partes superiores del TGF, pero no hay evidencia que sugiera que la manipulación de la microbiota vaginal pueda ayudar a mo-
dificar la composición de otros compartimentos del TGF. Aunque se ha informado que los prebióticos y los probióticos son beneficiosos,
los estudios son pequeños y de diseño variable, y falta evidencia de alta calidad que respalde su uso. Actualmente, ningún estudio ha exa
minado estas terapias en otras neoplasias malignas ginecológicas. Por lo tanto, la recomendación de probióticos, prebióticos u otros su-
plementos de venta libre para la prevención de cánceres ginecológicos justifica estudios más amplios y bien diseñados.
INTRODUCCION
Esta declaración de consenso de la Sociedad Europea de Oncología Ginecológica tiene como objetivo proporcionar 1 resu-
men de la evidencia actual sobre el papel de la microbiota del tracto genital femenino (TGF) en los cánceres ginecológicos y
las enfermedades preinvasivas a partir de estudios que utilizan técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS) y el
uso de prebióticos, probióticos y otros agentes prescritos por no médicos en relación con estas afecciones. Aquí resumimos
la literatura existente sobre este importante tema (fig 1).
Figura 1 Diagrama de flujo para la selección de estudios. VER EN DIGITAL.
EL MICROBIOMA
El microbioma humano abarca microorganismos, sus genomas y el entorno químico que la rodea dentro del cuerpo huma-
no. El término microbiota se utiliza para referirse únicamente a los microorganismos. Las técnicas NGS basadas en los genes
bacterianos 16S rRNA permiten 1 estudio en profundidad de las estructuras de la comunidad microbiana a diferencia de las
técnicas microbiológicas estándar basadas en cultivos. Los avances en las técnicas de secuenciación han dado lugar a una in
vestigación en rápida evolución sobre el microbioma humano y su papel en la salud y la enfermedad. Además, el reconoci-
miento de la variación en la composición de la microbiota entre individuos está ampliando nuestra comprensión de la fisio-
patología subyacente a diversas enfermedades que afectan a diferentes sistemas corporales1-3. Mediante la producción de
compuestos bioactivos y metabolitos, el microbioma puede modificar la señalización de la célula huésped y las vías inmuni-
tarias que afectan la supervivencia, la homeostasis y la función del tejido. Las bacterias patógenas secretan factores de viru-
lencia para colonizar y establecerse dentro de los sistemas del cuerpo, incluida la vagina, y utilizan enzimas y proteínas co-
mo la hemolisina y las sialidasas para formar adherencias celulares, biopelículas y ácidos grasos de cadena corta. Pueden ac
tivar vías inflamatorias y de estrés oxidativo que causan daño al ADN del huésped4,5, que está implicado tanto en el desarro-
llo de1,2,6-12, y protección contra enfermedades malignas13-15 incluidos los del TGF.
MICROBIOMA TGF (TRACTO GENITAL FEMENINO)
La colonización bacteriana de la vagina con el bacilo de Döderlein, que ahora reconocemos como especie Lactobacillus, fue
descrita por 1a vez por el obstetra alemán Albert Döderlein en 1892. Describió además la relación antagónica entre estas
bacterias y Staphylococcus spp y sus propiedades bactericidas relacionadas con su capacidad de producir ácido láctico16. De
hecho, muchos estudios han demostrado que la presencia de especies de Lactobacillus en el TGF podría reducir el riesgo de
infecciones bacterianas causadas por Chlamydia trachomatis17, infecciones virales, incluidas las causadas por el VIH,18, y
complicaciones obstétricas, incluidos abortos espontáneos y partos prematuros19,20. La vaginosis bacteriana (VB), una afec-
ción común conocida por los médicos, es 1 trastorno polimicrobiano caracterizado por una abundancia de especies anaero-
bias, particularmente Gardnerella, Prevotella y Peptostreptococcus y una disminución concomitante de la abundancia de
Lactobacillus spp21. La VB se ha asociado previamente con el desarrollo de neoplasia intraepitelial cervical y con la inciden-
cia, prevalencia y persistencia de su agente causal, el virus del papiloma humano (VPH)22-25.
En 2011, Ravel et al26 fueron el 1° grupo en realizar NGS utilizando genes bacterianos de ARNr 16S para caracterizar la micro
biota vaginal utilizando hisopos vaginales de 396 mujeres asintomáticas en edad reproductiva de diversas etnias. Se utilizó 1
análisis de agrupamiento taxonómico jerárquico para clasificar la composición microbiana vaginal de los individuos en uno
de 5 tipos de estados comunitarios (CST). CST I se caracteriza por la dominancia de Lactobacillus crispatus, CST II por la de
Lactobacillus gasseri, CST III por la de Lactobacillus iners y CST V por la de Lactobacillus jensenii, y tienden a tener baja diver
sidad y uniformidad de especies. Por el contrario, la CST IV normalmente carece de Lactobacillus spp y, en cambio, está enri-
quecida con especies anaeróbicas obligadas como Gardnerella spp, Megasphera spp, Sneathia spp y Prevotella spp, que a
menudo se asocian con VB. Estos sistemas de clasificación se han utilizado posteriormente en muchos otros estudios, lo que
permitió comparar los resultados a 1 nivel básico. La microbiota vulvar sana ha sido estudiada y muestra similitudes con la
microbiota vaginal, cutánea y GI que comprende los taxones Lactobacillus, Corynebacterium, Staphylococcus y Prevotella27.
Los cánceres del TGF inferior están predominantemente relacionados con el VPH, mientras que los del TGF superior no es-
tán relacionados con el VPH. El interés de la investigación por comprender el papel de la microbiota vaginal en la enferme-
dad cervical está aumentando; en la última década se han publicado 61 estudios realizados utilizando NGS. Aunque la ma-
yor parte de la microbiota del TGF reside dentro de la vagina, el TGF superior ciertamente no es estéril. Chen et al secuencia
ron la microbiota del canal cervical, el útero, las trompas de Falopio, el líquido peritoneal y la vagina28, quienes encontraron
1 continuo de la composición de la microbiota a lo largo del TGF con una disminución de la abundancia de Lactobacillus des-
de la vagina hasta las trompas de Falopio, 1 hallazgo corroborado por otros estudios29,30. El útero facilita el transporte de es-
permatozoides desde el canal cervical hasta el cuerpo uterino mediante una acción peristáltica que también podría permitir
el transporte de microbiota vaginal y cervical. Los investigadores han comenzado a investigar el supuesto papel del bajo nú-
mero de microorganismos que se encuentran en el endometrio y el ovario en el contexto de los cánceres de ovario endome
trial y epitelial. La predisposición genética hereditaria es la causa de sólo unos pocos cánceres de ovario endometrial y epite
lial; por tanto, otros factores son responsables de la transformación maligna. Los datos epidemiológicos han demostrado fu-
ertes correlaciones entre la enfermedad inflamatoria pélvica, el cáncer de ovario (principalmente seroso) o enfermedad pre
invasiva o límite, y el cáncer de endometrio o enfermedad preinvasiva o límite31-33. Los estudios también han revelado distin
tas firmas de microbiomas que podrían contribuir a una mayor susceptibilidad al cáncer de ovario epitelial34 y cáncer de en-
dometrio30. Los investigadores aún tienen que llegar a 1 consenso sobre la composición de una microbiota endometrial sa-
na. Aunque muchos grupos han informado del predominio de Lactobacillus, algunos estudios han informado que está ausen
te o en baja abundancia35. El microbioma ovárico está aún peor caracterizado que el microbioma endometrial. La microbio-
ta de ovario y trompas de Falopio tiene baja biomasa de microorganismos; por lo tanto, no se pueden obtener suficientes se
cuencias de ARNr 16s para el análisis30. Sin embargo, además de la cavidad peritoneal, estos sitios también se encuentran a
continuación del TGF inferior, los cuales representan fuentes de bacterias. Además, la composición de la microbiota del gru-
po de control se ha informado principalmente en estudios que utilizaron muestras de mujeres sometidas a cirugía por afec-
ciones benignas, incluidos fibromas uterinos, prolapso uterino y quistes ováricos benignos, que podrían no representar con
precisión la composición de 1 individuo sano, lo que justifica investigaciones adicionales (apéndice, pág 10 a 13).
Prebióticos y probióticos
Se ha desarrollado rápidamente 1 interés terapéutico y comercial en la producción de suplementos, como prebióticos y pro-
bióticos, porque la microbiota está asociada con la salud humana. Los probióticos son definidos por la OMS como microorga
nismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren 1 beneficio para la salud del huésped. Tienen
el potencial de mejorar los resultados de la salud y las enfermedades al alterar favorablemente la composición de la micro-
biota. Los probióticos, junto con los antibióticos tradicionales36, se ha demostrado que mejoran las tasas de curación de la V
B y previenen su recurrencia gracias a su capacidad para aumentar la abundancia de Lactobacillus spp, aunque la evidencia
es controvertida37. 1 metanálisis de 22 ensayos controlados aleatorios sugiere que los probióticos son más eficaces cuando
se usan en combinación con antibióticos para tratar la VB. Sin embargo, estos estudios no realizaron 1 seguimiento a largo
plazo de los pacientes incluidos38. Los prebióticos son carbohidratos no digeribles, incluidos los de las familias de fructooligo
sacáridos y glucooligosacáridos, que promueven el crecimiento de bacterias saludables ya presentes en el cuerpo. Se han es
tudiado mejor en el tracto GI, donde se ha demostrado que modulan la composición de la microbiota y ejercen efectos in-
munomoduladores independientes de la microbiota39. Varios estudios in vitro y algunos pequeños estudios in vivo sugieren
una prueba del concepto de prebióticos para la modulación del microbioma vaginal. Se ha demostrado que los fructooligo-
sacáridos y glucooligosacáridos promueven el crecimiento de L. crispatus, L. jensenii y Limosilactobacillus vaginalis in vitro,
pero no el de Candida albicans, Escherichia coli o Gardnerella spp. Los investigadores utilizaron cromatografía líquida de alta
resolución para demostrar que C albicans, E coli o Gardnerella spp no podían utilizar los glucooligosacáridos y fructooligosa-
cáridos como fuentes de energía40. Se ha demostrado que el glucooligosacárido, aplicado como gel intravaginal inmediata-
mente después del tratamiento con metronidazol para la VB, reduce considerablemente las puntuaciones de Nugent (1 siste
ma de puntuación basado en Gram para el diagnóstico de la VB) a los 8 y 16 días de tratamiento en 1 estudio aleatorizado
controlado de 42 mujeres41. Se han comercializado otros agentes no recetados por 1 médico, incluidos micronutrientes (por
ejemplo, zinc y fitonutrientes como 3,3′-diindolilmetano y galato de epigalocatequina), para promover la salud ginecológica,
y no se han incluido aquellos relacionados con la prevención de cánceres ginecológicos en revisiones anteriores.
MICROBIOMA DEL TRACTO GENITAL FEMENINO Y CÁNCERES GINECOLÓGICOS.
La evidencia actual sobre el papel de la microbiota TGF en los cánceres ginecológicos y las enfermedades preinvasivas se re-
sume en el apéndice, páginas (1-18). 61 estudios describen la microbiota cervicovaginal relacionada con el VPH o la enfer-
medad cervical preinvasiva e invasiva como se presenta en el apéndice, páginas (1-10). Aunque existe una considerable he-
terogeneidad entre los estudios respecto a los anaerobios específicos relacionados con la presencia de VPH o enfermedad
preinvasiva cervical, el consenso es que tanto la persistencia viral como las lesiones preinvasivas se asocian con una disminu
ción en la abundancia de Lactobacillus spp y 1 aumento de la diversidad de la microbiota vaginal. Las especies anaeróbicas
asociadas con mayor frecuencia con la enfermedad fueron Prevotella (19 estudios), Gardnerella (16 estudios), Sneathia (14
estudios), Fannyhessea (anteriormente Atopobium42; 9 estudios), Anaerococcus (7 estudios) y Streptococcus (7 estudios). La
Figura 2 muestra el número de participantes en cada estudio. Los estudios que informan el uso del análisis del tamaño del
efecto del análisis discriminante lineal (LEfSe) para identificar las unidades taxonómicas operativas responsables de las dife-
rencias entre los grupos de estudio se han descrito con más detalle para mostrar el número de taxones significativos en to-
dos los niveles taxonómicos (fig 2B), el número de Géneros y especies de Lactobacillus enriquecidos en los controles en rela
ción con las personas con enfermedad, y el número de géneros y especies anaeróbicos patógenos enriquecidos en aquellos
con enfermedad en relación con los controles (fig 2C, D).
Figura 2 Resumen de estudios que informan la composición de la microbiota vaginal según los resultados relacionados con el VPH (azul), estudios que
informan sobre la enfermedad cervical con o sin resultados relacionados con el VPH (naranja) y antes y después del tratamiento cervical (verde) VER EN
DIGITAL.
1 metaanálisis en red de 11 estudios publicados en 2019 concluyó que, en comparación con una microbiota vaginal domi-
nante de L. crispatus, una microbiota vaginal empobrecida de Lactobacillus spp o una microbiota vaginal dominante de L i-
ners tenían de 3 a 5 veces más probabilidades de ser positivas para el VPH y 2 o 3 veces más probabilidades de estar asocia-
do con infección por VPH de alto riesgo y displasia o cáncer cervical43. Se identificó 1 único estudio relacionado con la micro
biota vaginal en mujeres con enfermedad vaginal preinvasiva e invasiva (apéndice, páginas 1 a 10). De acuerdo con los patro
nes de abundancia en otros compartimentos del TGF, la abundancia de algunas bacterias anaeróbicas, incluidas Fannyhes-
sea, Gardnerella, Allobaculum y Clostridium (p<0,05) fue mayor en mujeres con la enfermedad que en los controles. Identifi
camos 1 estudio que investiga la microbiota intratumoral del carcinoma de células escamosas de vulva invasivo en relación
con los resultados clínicos después del tratamiento quirúrgico. Aunque se realizó la secuenciación del ARNr 16S, no se infor-
maron los datos de la secuenciación. Sin embargo, el estudio informó que la mayor abundancia de Fusobacterium nuclea-
tum (p=0,048) y Pseudomonas aeruginosa (p=0,042) detectadas mediante técnicas de PCR cuantitativa se relacionó con un
tiempo más corto hasta la progresión después del tratamiento quirúrgico inicial (apéndice pág. 1-10). 6 estudios han infor-
mado sobre la microbiota endometrial y vaginal relacionada con el cáncer de endometrio, en comparación con la microbio-
ta de mujeres sometidas a cirugía por afecciones ginecológicas benignas (apéndice, pág. 10-11). No se llegó a un consenso
sobre si la diversidad de la microbiota endometrial aumentó o disminuyó en presencia de malignidad. No obstante, los estu-
dios informaron una mayor abundancia de anaerobios como Fannyhessea (1 estudio), Porpyromas (2 estudios), Prevotella
(2 estudios) y Pseudomonas spp (1 estudio), aunque los estudios fueron heterogéneos. La microbiota vaginal de mujeres
con cáncer de endometrio podría diferenciarse de la de las mujeres del grupo de control, sobre la base de la mayor abun-
dancia relativa de los taxones antes mencionados. En 8 estudios se ha evaluado el papel de la microbiota ovárica y vaginal
en mujeres con cáncer de ovario epitelial en comparación con la de controles sometidas a cirugía por afecciones ginecológi-
cas benignas (apéndice, pág 11 a 13). Al igual que en hallazgos anteriores, las especies anaeróbicas predominaron en las mu
estras de cáncer de ovario sin consenso con respecto a ninguna especie específica. Acinetobacter spp fue el único género i-
dentificado en más de 1 estudio y fue más abundante en el tejido ovárico de mujeres con cáncer que en el grupo de control
(3 estudios). La Fig 3 muestra el número de participantes en cada estudio junto con el número de taxones importantes, Lac-
tobacillus y géneros y especies anaeróbicos patógenos mostrados por el análisis LEfSe en enfermedades vaginales, vulvares,
endometriales y ováricas.
Figura 3 Resumen de estudios que informan la composición de la microbiota en enfermedades vaginales (púrpura), vulvares (azul), endometriales (na-
ranja) y ováricas (verde).
(A) Número de participantes por estudio. (B) Número de taxones importantes identificados mediante el análisis LEfSe en todos los niveles taxonómicos.
(C, D) Número de géneros y especies de Lactobacillus enriquecidos en los controles en relación con aquellos con enfermedad, y el número de géneros y
especies anaeróbicos patógenos enriquecidos en aquellos con enfermedad en relación con los controles. Las referencias se encuentran en el apéndice.
LEfSe=Tamaño del efecto del análisis discriminante línea. VER EN DIGITAL.
PREBIÓTICOS, PROBIÓTICOS Y OTROS AGENTES EN CÁNCERES GINECOLÓGICOS.
Prebióticos y probióticos
11 estudios investigaron el uso de prebióticos y probióticos para la prevención de la neoplasia maligna cervical inducida por
el VPH: 6 estudios utilizaron 2 preparaciones vaginales tópicas que contienen prebióticos disponibles comercialmente44-49, y
5 estudios utilizaron preparaciones que contenían probióticos, incluida la cepa Shirota de L casei, L crispatus y L rhamnosus,
tanto solas como en combinación con L reuteri50-54. Entre los 5 estudios que involucraron preparaciones probióticas, 4 estu-
dios examinaron probióticos orales que contenían L casei cepa Shirota, L crispatus M247 y L rhamnosus GR-1 combinadoscon
L reuteri RC-1450-52,54, y 1 estudio examinó una preparación probiótica vaginal tópica que contenía L rhamnosus BMX 5453. Los
estudios de los preparados prebióticos arrojaron resultados prometedores. El efecto de los prebióticos sobre la eliminación
de VPH se investigó en 4 estudios, 3 de los cuales mostraron una mayor tasa de eliminación de la infección por VPH después
del tratamiento44,46,47. 5 estudios investigaron las tasas de eliminación de anomalías citológicas y colposcópicas, y todos mos
traron resultados positivos después del tratamiento prebiótico44-46,48,49. 1 estudio evaluó los resultados histológicos y mostró
una mayor tasa de eliminación histológica después del tratamiento46. La duración del uso de estos preparados que contie-
nen prebióticos osciló entre 2 y 12 meses. Ninguno de los estudios incluyó 1 grupo de placebo, y sólo 1 estudio, realizado
por Di Pierro et al51, informaron sobre la composición de la microbiota vaginal de las participantes antes y después del trata-
miento. En esta cohorte estudiada por Di Pierro et al, ninguna de las 35 participantes tenía una microbiota vaginal dominan-
te de L. crispatus al inicio del estudio, pero después de 3 meses de tratamiento con el probiótico L. crispatus M247, 33 (94%)
de 35 participantes habían cambiado a una Microbiota vaginal dominante de L. crispatus, como se muestra con Illumina Mi-
Seq. De los 5 estudios que investigaron los probióticos en la enfermedad cervical, sólo uno mostró mayores tasas de elimina
ción del VPH después del tratamiento con L rhamnosus53, y 4 informaron mayores tasas de eliminación de anomalías citoló-
gicas50,52-54. La duración de la administración osciló entre 3 y 12 meses o, en 1 estudio, hasta que la prueba de ADN del VPH
de alto riesgo arrojó resultados negativos52. 1 de los 5 estudios informó el uso de 1 agente placebo52. El tamaño de las cohor
tes del estudio osciló entre 35 y 160 mujeres (fig 4). No pudimos identificar ningún estudio que investigara el uso de prebió-
ticos o probióticos para la prevención de tumores malignos endometriales, epiteliales, ováricos, vulvares o vaginales (apén-
dice, pág 13 a 18).
Figura 4 Número de participantes en estudios que informaron el uso de prebióticos, probióticos y otros suplementos para el virus del papiloma humano
y la enfermedad cervical. Las referencias se encuentran en el apéndice . VER EN DIGITAL.
Otros agentes no farmacológicos
Además de las preparaciones prebióticas y probióticas, varios otros agentes no farmacológicos administrados por vía oral y
vaginal están disponibles sin prescripción médica y se han investigado para determinar su actividad potencial en la elimina-
ción del VPH o la regresión de lesiones cervicales de bajo grado. Estos agentes incluyen compuestos activos correlacionados
con hexosa55, betacaroteno56-60, 3,3′-diindolilmetano61-63, galato de epigalocatequina64,65, indol-3-carbinol66, Tableta poliher-
bal Praneem67, dióxido de silicio con selenito de sodio y ácido cítrico68,69, y zinc70,71 (apéndice, pág 13 a 18). El tamaño de las
cohortes del estudio osciló entre 20 y 551 participantes, y la duración de la administración, cuando se indicó, osciló entre 1
mes y 2 años. 12 estudios incluyeron 1 grupo de control tratado con placebo. El estudio que involucró el uso de 1 compues-
to activo correlacionado con hexosa y 2 estudios que investigaron el uso de zinc mostraron mayores tasas de eliminación del
VPH después del tratamiento55,70,71. Se observó eliminación de anomalías citológicas tras el uso de dióxido de silicio con sele
nito de sodio y ácido cítrico68 y zinc70. Se observaron mayores tasas de regresión histológica en 3 estudios que utilizaron dio-
xido de silicio con selenito de sodio y ácido cítrico69, indol-3-carbinol66, y 3,3'-diindolilmetano61, sin embargo, 2 estudios que
utilizaron 3,3′-diindolilmetano no mostraron resultados positivos62,63. 1 estudio que investigó el galato de epigalocatequina
también informó mayores tasas de regresión (resultados histológicos y citológicos mixtos) después del tratamiento 64. Los es
tudios restantes no arrojaron resultados positivos.
OPINION Y RECOMENDACIONES
Los estudios que exploran el microbioma del tracto genital en el cáncer ginecológico y las enfermedades preinvasivas sugie-
ren que una microbiota empobrecida de Lactobacillus de alta diversidad está asociada con estados patológicos, con varios a
naerobios destacados como diferencialmente abundantes. Los estudios, sin embargo, muestran una heterogeneidad inexpli
cable, particularmente en términos de los anaerobios expresados diferencialmente. Se sabe que la composición de la micro-
biota vaginal está influenciada por factores de riesgo modificables y no modificables. La etnia negra, hispana y asiática y el
estado posmenopáusico son factores de riesgo no modificables para una microbiota vaginal enriquecida con patógenos y
empobrecida en Lactobacillus. Los factores de riesgo modificables para la microbiota vaginal incluyen el tabaquismo, las du-
chas vaginales, la obesidad y las relaciones sexuales. Muchas de estas variables también son factores de riesgo de cánceres
ginecológicos y, por lo tanto, la interacción entre estos factores, la composición de la microbiota vaginal y el riesgo de cán-
cer justifica una mayor investigación. Además, el ciclo menstrual puede dar lugar a variaciones en la composición de la mi-
crobiota vaginal, con una población típicamente de alta diversidad con niveles bajos de Lactobacillus durante la menstrua-
ción. Aún no se ha estudiado la influencia de estas variables en el microbioma superior del TGF. Sin embargo, estos factores
de riesgo difieren entre las poblaciones de estudio, lo que, junto con las diferencias en el análisis de los datos de secuencia-
ción, podría explicar en parte la heterogeneidad observada entre los estudios. 1 gran estudio multicéntrico internacional po
dría ayudar a comprender mejor este aspecto. Aunque los datos de conjuntos de datos longitudinales y estudios de inter-
vención indican que la composición de la microbiota vaginal puede ayudar a identificar la regresión o progresión de la enfer-
medad preinvasiva cervical, la evidencia que sugiere causalidad no es concluyente. Además, aún no está claro si la enferme-
dad impulsa este cambio en el microbioma o si el microbioma contribuye al desarrollo de la enfermedad. Numerosos estu-
dios han relacionado los cambios en el microbioma del TGF con vías implicadas en las características del cáncer descritaspor
Hanahan y Weinburg72. La inflamación crónica puede ocurrir como resultado de una composición alterada del microbioma y
es 1 impulsor bien descrito de las vías neoplásicas involucradas en el metabolismo y la proliferación celular, la apoptosis, la
inestabilidad genómica, la integración viral, la angiogénesis y la migración celular necesarias para la metástasis73. Las interac
ciones entre diferentes tipos de bacterias vaginales pueden ser tanto sinérgicas como antagónicas. Lactobacillus spp puede
inhibir el crecimiento de patógenos anaeróbicos, como Prevotella y Gardnerella spp, mediante la producción de ácido lácti-
co, que ayuda a mantener 1 pH bajo, y la producción de bacteriocinas, que son proteínas bacteriostáticas y bactericidas que
previenen directamente la supervivencia de los patógenos, y biosurfactantes, que ayudan a descomponer las biopelículas
formadas a menudo por anaerobios patógenos, en particular G. vaginalis16,74,75. L. crispatus, cuando está presente, suele ser
fuertemente dominante, rara vez coexiste con otras especies bacterianas, especialmente anaerobias, y es la que tiene me-
nos probabilidades de realizar la transición a CST IV, lo que sugiere que esta bacteria es altamente resistente a la cocoloniza-
ción con otras especies y, por lo tanto, podría asociarse frecuentemente con estados de salud. Podría existir una interacción
entre la presencia de bacterias y virus, tanto en 1 contexto biológico general como dentro del dominio específico del cáncer.
Se sabe que el VPH es el agente causal en más del 99% de los casos de CaCU, y la presencia de VB se ha citado durante mu-
cho tiempo como 1 factor de riesgo de infección por VPH incidente y persistente. Una población microbiana disbiótica rica
en anaerobios patógenos y empobrecida en Lactobacillus promueve 1 ambiente que puede disminuir las características del
moco cervical que atrapan virus, disminuir la integridad celular, ayudar a la entrada del VPH en las células cervicales, promo
ver la integración viral y alterar la proliferación y el metabolismo celular76. Sin embargo, no se ha estudiado cómo cambian
las interacciones entre el entorno bacteriano, los virus y el huésped a lo largo del curso de la progresión de la enfermedad y
justifica una mayor investigación. Además, aún no está claro si existen diferentes asociaciones de microbiota en subtipos his
tológicos específicos de cánceres del TGF. Una comprensión integral de la fisiopatología de estas enfermedades aún no com-
prendidas por completo, así como de su potencial preventivo y terapéutico, es una perspectiva apasionante. Se han propues
to varios mecanismos para explicar cómo los probióticos ejercen su efecto sobre el microbioma. Estos mecanismos incluyen
el establecimiento de una población de probióticos, la mejora del crecimiento endógeno y exógeno de Lactobacillus spp me
diante la producción de ácido láctico y otros metabolitos clave que apoyan su crecimiento, la inmunomodulación directa del
sistema inmunológico intrínseco de la mucosa y de las vías anticancerígenas, y mecanismos indirectos que implican la inhibi
ción de Crecimiento de patógenos y descomposición de biopelículas comúnmente asociadas con el crecimiento excesivo de
patógenos vaginales. Los estudios in vitro han demostrado los efectos antiproliferativos y citotóxicos de Lactobacillus en lí-
neas celulares de CaCU77. Se ha descubierto que los probióticos administrados por vía oral y vaginal colonizan la vagina hu-
mana. La mayoría de las preparaciones probióticas utilizadas en los estudios incluidos fueron orales. No todos los tipos de
probióticos Lactobacillus pueden establecerse de manera persistente en la vagina; sin embargo, como destacaron Gardiner
et al78, L rhamnosus GR-1 fue más capaz de persistir que la cepa GG. Los probióticos comerciales anteriores destinados a me
jorar la salud ginecológica contenían varias cepas de L rhamnosus y L reuteri. Sin embargo, teniendo en cuenta la gran canti-
dad de datos que relacionan L. crispatus con diversos estados de salud, ha aumentado el interés en desarrollar preparacio-
nes probióticas que contengan esta especie. Los antibióticos son los únicos fármacos que se utilizan habitualmente para la
manipulación de la microbiota vaginal en la práctica clínica; los fármacos más utilizados para la VB son la clindamicina y el
metronidazol. Aunque la tasa de curación inicial con estos fármacos es buena, las tasas de recurrencia asociadas son altas.
Este enfoque puede reducir las poblaciones de anaerobios patógenos, pero no está dirigido a ningún objetivo y no apoya di-
rectamente la repoblación de Lactobacillus, que podría lograrse mediante 1 tratamiento combinado que incluya antibióticos
y probióticos. Varios estudios han revelado que el enfoque de tratamiento combinado podría ser más eficaz que el uso de
antibióticos solos; sin embargo, para su confirmación se requieren estudios adecuadamente diseñados, con 1 tamaño de
muestra adecuado38. Además, la combinación de antibióticos y preparados probióticos o prebióticos no se ha investigado
en el contexto de la prevención del cáncer ginecológico. Los estudios actualmente incluidos relacionados con probióticos y
prebióticos en cánceres ginecológicos se han centrado en alterar la microbiota vaginal para eliminar la infección por VPH y
la enfermedad preinvasiva cervical; ninguno de los estudios ha explorado otras neoplasias malignas ginecológicas. Aunque
algunos resultados fueron prometedores, los estudios generalmente tuvieron 1 tamaño de muestra pequeño, diseños varia-
bles y no incluyeron 1 grupo tratado con placebo, excepto 1 estudio, realizado por Di Pierro et al51, que fue el único estudio
que evaluó la composición de la microbiota vaginal antes y después de la administración de probióticos. Demostraron que
la administración oral de L crispatus M247 dio como resultado que el 94% de las participantes tuvieran una microbiota vagi-
nal dominante de L crispatus después del tratamiento, aunque no se informó si este efecto se debió a la colonización de la
cepa probiótica exógena específica o de L crispatus endógeno y el largo tiempo se desconoce el efecto a largo plazo de este
tratamiento sobre el microbioma. Aunque varios tipos de probióticos Lactobacillus desaparecen poco después de dejar de u
sarlos (entre 4 y 6 meses en algunos estudios)79, L crispatus CTV-05 (Lactin-V) persistió en el 48% de los usuarios hasta 13 se-
manas después de suspender su uso en 1 ensayo que demostró su eficacia para reducir la recurrencia de la VB80. Esta prepa
ración no ha sido investigada en relación con la prevención del cáncer ginecológico, pero merece consideración. Ninguno de
los estudios existentes relacionados con el uso de probióticos en pacientes precancerosos ginecológicos informa sobre resul
tados a largo plazo, y aún no está claro si es necesario el uso a largo plazo de probióticos. Existe heterogeneidad en térmi-
nos del tipo de probiótico utilizado, los datos que informan sobre la dosificación y la duración del tratamiento son escasos y
no existen conocimientos mecanicistas sobre cómo las preparaciones orales podrían afectar la microbiota vaginal. Estos da-
tos indican que no todos los Lactobacillus spp son iguales en su capacidad para modular el microbioma vaginal y resaltan la
importancia de seleccionar una especie y cepa apropiadas para el tratamiento. Por lo tanto, recomendar simplemente 1 pro
biótico que contenga Lactobacillus es insuficiente y se justifica realizar más investigaciones para identificar la preparación
óptima. Dada la heterogeneidad en términos del diseño de los estudios, la duración del tratamiento y la preparación, no fue
posible realizar 1 metanálisis de los estudios incluidos, lo cual es una limitación de este trabajo. Además, muchos de los es-
tudios incluidos que incluyeron prebióticos, probióticos y otros suplementos informaron la eliminación citológica y la apari-
encia colposcópica como resultados primarios, que pueden ser subjetivos y se sabe que están asociados con una alta varia-
ción en la sensibilidad y especificidad81. Además, la mayoría de los estudios no proporcionan información sobre si los patólo
gos o colposcopistas estaban cegados a los datos de los pacientes o a los grupos de tratamiento, lo que sería necesario para
sacar conclusiones más sólidas. Parece existir 1 continuo entre la composición de la microbiota vaginal y la del TGF superior
28-30
, sin embargo, no tenemos evidencia de que la manipulación de la microbiota vaginal pueda ayudar a modificar la com-
posición de otros compartimentos del TGF. La probable interacción entre la microbiota intestinal y el TGF no está clara, y el
papel de la microbiota intestinal en los cánceres ginecológicos también merece una mayor investigación. La composición de
la microbiota intestinal podría influir directa o indirectamente en la microbiota del TGF a través de su capacidad para modu-
lar los niveles circulantes de estrógeno. Se sabe que los estrógenos influyen en la composición del microbioma del TGF82, lo
que podría ayudar en el desarrollo de cánceres de endometrio tipo I provocados por estrógenos83. La microbiota intestinal
también podría influir en la microbiota peritoneal, que debería investigarse en relación con el cáncer de ovario epitelial. En
estudios futuros también se debe considerar el papel de los factores de confusión, como la dieta, el tabaquismo, el uso de
hormonas exógenas, el estado de menopausia y la obesidad, que podrían alterar la estructura de la microbiota intestinal y
del TGF. Comprender la interacción entre el microbioma del TGF y la enfermedad puede impulsar el desarrollo de diagnósti
cos predictivos y técnicas de prevención más específicas para una atención individualizada84,85. Después de identificar los
biomarcadores de la enfermedad o de su progresión, el desarrollo de pruebas rápidas de fenotipado basadas en microbio-
mas para la estratificación del riesgo clínico podría ayudar a identificar quién se beneficiaría más del tratamiento y quién po
dría adoptar una política de observar y esperar. Las firmas de microbiomas específicos también podrían responder de mane
ra diferente a diferentes regímenes probióticos o prebióticos, brindando una oportunidad para desarrollar terapias más per
sonalizadas. Además de los estudios sobre prebióticos y probióticos, incluimos 17 estudios que investigan la eficacia de su-
plementos y tratamientos de venta libre que están disponibles sin receta médica. Aunque no hay indicios de que estos agen
tes tengan algún efecto sobre la composición de la microbiota vaginal, estos estudios se incluyeron en el trabajo actual para
resaltar la cantidad de preparaciones disponibles para las personas que afirman tener 1 efecto. Los resultados muestran 1 al
to grado de variabilidad y, aunque se informa que algunos compuestos tienen 1 efecto positivo, los estudios generalmente
tuvieron tamaños de muestra pequeños y requieren replicación en una población más grande antes de que se pueda com-
probar el valor clínico de los compuestos. Las mujeres con VPH y enfermedad cervical, así como aquellas que o se perciben
a sí mismas en riesgo de padecer otras neoplasias malignas ginecológicas, pueden ser muy vulnerables a afirmaciones médi
cas y científicas no completamente fundamentadas, lo que podría llevarlas a gastar grandes cantidades de dinero en 1 trata-
miento que podría no ser beneficioso. Aunque no disponemos de pruebas del daño físico causado por las preparaciones pro
bióticas disponibles actualmente, no disponemos de pruebas de buena calidad que respalden su uso. La Agencia Europea
de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ahora incluyen probióticos en su lista de
compuestos que requieren aprobación de medicamentos para humanos cuando se hacen declaraciones de propiedades sa-
ludables, lo que ha cambiado sustancialmente la comercialización de probióticos, ya que cualquier beneficio para la salud
comercializado ahora debe estar respaldado por una validación científica. Este cambio podría alentar a la industria farma-
céutica a financiar investigaciones de alta calidad destinadas a fundamentar tales afirmaciones. Actualmente, no tenemos e
videncia suficiente para respaldar la recomendación de probióticos, prebióticos u otros suplementos de venta libre para la
prevención de cánceres ginecológicos. Damos la bienvenida a estudios que exploren más a fondo la interacción entre la mi-
crobiota, los factores exógenos y del huésped, y la heterogeneidad de la composición de la microbiota y los resultados de
las enfermedades entre los individuos. Una investigación rigurosa en estas áreas podría conducir al desarrollo de nuevas te-
rapias, permitiendo 1 enfoque más personalizado para el tratamiento y la prevención de los cánceres ginecológicos.
Estrategia de búsqueda y criterios de selección.
Se realizaron búsquedas en PubMed, Google Scholar, ClinicalTrials.gov, WHO.int y Web of Science en busca de literatura, registros de en-
sayos e informes sin restricciones de idioma. Una combinación de las palabras clave “microbioma”, “microbiota”, “flora”, “cervical”, “vul-
va”, “vulval”, “vulvar”, “ovario”, “ovarico”, “útero”, “uterino”, “endometrial”, “endometrio”, “vagina”, “vaginal”, “neoplasia intraepitelial”,
“lesión intraepitelial escamosa”, “precáncer”, “carcinoma”, “cáncer”, “probiótico”, “prebiótico” y “suplemento” se utilizaron en la cadena
de búsqueda para seleccionar estudios relevantes publicados entre el 1 de enero de 2000 y el 18 de mayo de 2023. Incluimos estudios en
humanos que utilizaron secuenciación de próxima generación para describir la microbiota en CaCU, vulvar, vaginal, endometrial u ovario
o cáncer con 1 grupo de control o de comparación. Además, se incluyeron estudios que informaron el uso de productos prebióticos o pro-
bióticos, o suplementos no recetados por un médico en personas con estas afecciones. Se excluyeron los estudios que no cumplieron con
estos criterios de inclusión. De las 25.315 referencias recuperadas, se incluyeron 105 estudios elegibles .