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ACCESO ABIERTO
EDITADO POR
Carlotta Spagnoli,
Hospital Santa Maria Nuova, Italia
REVISADO POR
Lucio Parmeggiani,
Servizio di Neurologia e Neuroriabilitazione
dell'Età Evolutiva - Ospedale di Bolzano, Italia
Asuri Narayan Prasad,
Universidad de Western, Canadá
*CORRESPONDENCIA
Angela M. Kaindl
angela.kaindl@charite.de
RECIBIDO el 27 de febrero de 2023
ACEPTADA 12 de junio de 2023
PUBLICADO el 29 de junio de 2023
CITACIÓN
Becker LL, Gratopp A, Prager C, Elger CE y
Kaindl AM (2023) Treatment of pediatric
convulsive status epilepticus.
Front. Neurol. 14:1175370.
doi: 10.3389/fneur.2023.1175370
COPYRIGHT
2023 Becker, Gratopp, Prager, Elger y Kaindl.
Este es un artículo de acceso abierto
distribuido bajo los términos de la Licencia de
Atribución Creative Commons (CC BY). Se
permite el uso, distribución o reproducción en
otros foros, siempre que se cite al autor o
autores originales y al propietario o
propietarios de los derechos de autor y que
se cite la publicación original en esta revista,
de acuerdo con la práctica académica
aceptada. No se permite ningún uso,
distribución o reproducción que no cumpla
estas condiciones.
Fronteras de la
neurología
TIPO Revisión
PUBLICADO el 29 de junio de 2023
DOI 10.3389/fneur.2023.1175370
Tratamiento del estado
epiléptico convulsivo pediátrico
Lena-Luise Becker1,2,3 , Alexander Gratopp4 , Christine Prager1,2 ,
Christian E. Elger1,2,5 y Angela M. Kaindl *1,2,3
1Departamento de Neurología Pediátrica, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania,2 Centro
para niños con enfermedades crónicas, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania,3 Instituto de
Biología Celular y Neurobiología, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlín, Alemania,4 Departamento de
Neumonología Pediátrica, Inmunología y Cuidados Intensivos, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlín,
Alemania,
5Clínica Beta, Bonn, Alemania
El estado epiléptico es una de las urgencias neurológicas potencialmente
mortales más frecuentes en la infancia, con la mayor incidencia en los
primeros 5 años de vida y elevadas tasas de mortalidad y morbilidad. Aunque
se sabe que un retraso en el tratamiento y una convulsión prolongada pueden
causar daños cerebrales permanentes, existen pruebas de que los
tratamientos actuales pueden retrasarse y las dosis de medicación
administradas son insuficientes. Aquí resumimos los conocimientos actuales
sobre el tratamiento del estado epiléptico convulsivo en la infancia y
proponemos un algoritmo de tratamiento. Se realizó una búsqueda
bibliográfica estructurada a través de PubMed y ClinicalTrails.org y se
identificaron 35 estudios prospectivos y retrospectivos en niños <18 años en
los que se comparaban dos o más opciones de tratamiento para el estado
epiléptico. Los estudios se dividieron en las fases de tratamiento utilizadas
habitualmente. Como tratamiento de primera línea, se recomiendan las
benzodiacepinas bucales/rectales/intramusculares/intravenosas. Para el
estado epiléptico tratado con benzodiacepinas refractarias, no se identificó
superioridad de la fosfenitoína, el levetirazetam o el fenobarbital. Existen datos
limitados sobre los tratamientos de tercera línea para el estado epiléptico
refractario de duración >30 min. El algoritmo de tratamiento que proponemos,
especialmente para los niños con SE, es para las ayudas de inicio intra y
extrahospitalario con el fin de promover el establecimiento y la distribución de
directrices para abordar el retraso del tratamiento de forma agresiva y reducir
el daño neuronal permanente putativo. Se necesitan más estudios para
evaluar si estos algoritmos disminuyen el daño a largo plazo y cómo tratar el
estado epiléptico refractario duradero.
>30 min.
PALABRAS CLAVE
estado epiléptico, pediátrico, tratamiento, epilepsia, benzodiacepina
Introducción
El estado epiléptico (SE) se refiere a una convulsión clínica y/o electrográfica prolongada
que no cesa en un plazo de tiempo esperado (1). El SE es una de las emergencias
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neurológicas potencialmente mortales
más comunes en la infancia, con unos
17-23 episodios por cada 100.000 niños
al año y con la mayor incidencia en los
primeros 5 años de vida (1-9). El SE
puede provocar morbilidad neurológica
y tiene una tasa de mortalidad global de
hasta el 3% (1-9). Las etiologías más
frecuentes de SE en niños son las
convulsiones febriles prolongadas, la
interrupción repentina de la medicación
anticonvulsiva (MCA) en niños con
epilepsia tratada, las lesiones agudas del
sistema nervioso central (SNC) y las
afecciones neurológicas crónicas (10,
11).
La Liga Internacional contra la
Epilepsia (ILAE) definió el SE como "una
afección resultante del fallo del
mecanismo responsable de la
terminación de las crisis o de la iniciación
de mecanismos que conducen a crisis
anormalmente prolongadas (después del
punto temporal t1). Se trata de un
trastorno

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número de pacientes, el tipo de e s t u d i o (retrospectivo,

que pueden tener consecuencias a largo plazo (después del punto unicéntrico/multicéntrico, aleatorizado controlado,
temporal t2), incluyendo muerte neuronal, lesión neuronal y
alteración de las redes neuronales, dependiendo del tipo y duración
de las crisis" (12). El grupo de trabajo de la ILAE sugirió que el
tratamiento se iniciara en t1 y, si se alcanzaba t2, que se exacerbara 1 https://www.ilae.org/files/dmfile/StatusEpilepticus_pocket_card.pdf
para prevenir daños a largo plazo (12). Además, definieron t1, es
decir, el momento en el que es probable que una crisis no sea
autolimitada, como 5 min en la crisis tónico-clónica generalizada
(CTG), 10 min en la crisis focal con alteración de la conciencia y
10-15 min en la crisis de ausencia, aunque no hay datos sobre esta
última (12, 13). Además, definieron que t2 era de 30 min para los
SE GTC y > 60 min para los SE focales con alteración de la
conciencia (Tabla 1) (12). Para otros subtipos de SE, como la SE
febril y la SE focal con alteración de la conciencia, no se ha propuesto
ninguna duración, por lo que se mantiene la antigua definición de
>30 min.
(12). Este inicio más precoz y el enfoque terapéutico más agresivo de
la nueva definición de ILAE se basan en el conocimiento de que el
tratamiento se hace cada vez más difícil cuanto más dura una EME,
en parte debido al tráfico de receptores, como la reducción de la
inhibición mediada por el receptor GABAA (1, 3, 14).
La elección correcta del momento, la dosis y la secuencia de la
ASM es importante, pero se desconoce en gran medida el
tratamiento farmacológico óptimo para la población pediátrica y la
mayoría de las directrices se centran en los pacientes adultos. Sólo
existen unos pocos ensayos controlados aleatorizados (ECA) para
niños que cumplan la clase I de evidencia (15, 16). Por lo tanto, las
directrices de tratamiento farmacológico, como la tarjeta de
bolsillo de la ILAE1 , a menudo se basan en opiniones de expertos o en
la experiencia con pacientes adultos, lo que plantea la necesidad de
realizar estudios controlados en pacientes pediátricos y neonatos.
Dos estudios identificaron que el tiempo transcurrido hasta
que se establece un tratamiento suficiente suele ser prolongado y, si
se inicia, no suele ser lo suficientemente elevado, en parte debido al
inicio extrahospitalario y a la SE intermitente (17-20). Esto exige el
establecimiento y la distribución de directrices, en particular para
los niños, para abordar de forma agresiva el retraso en el
tratamiento y reducir el daño neuronal permanente putativo. A
continuación, resumimos los datos actuales sobre el tratamiento
farmacológico de la SE convulsiva en la infancia y proponemos un
algoritmo de tratamiento para la SE pediátrica excluyendo a los
neonatos debido a la ausencia de
estudios (Figura 1).

Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed (1978 hasta
el 30 de agosto de 2022) con los términos MeSH "status
epilepticus" y "child" seleccionando sólo estudios clínicos, ensayos
clínicos, ECA y estudios clínicos observacionales. Además, se
realizaron búsquedas en ClinicalTrails.org de estudios finalizados
sobre "status epilepticus in children" (hasta el 30 de agosto de 2022). Se
incluyeron todos los estudios prospectivos y retrospectivos que
incluían >2 niños (edad < 18 años) que comparaban dos y más
opciones de tratamiento para el estado epiléptico. Los estudios se
excluyeron si sólo se informaba de un paciente, no se comparaban
dos regímenes de tratamiento farmacológico o el idioma de
publicación no era el inglés. Se incluyó información sobre el

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herniación y otros posibles patrones importantes para el inicio del
TABLA 1 Definición de SE según la ILAE.
tratamiento y, en última instancia, para el resultado.
Tipo SE Inicio del Presuntas
tratamiento consecuencias a
(t1) largo plazo (t2)
SE tónico-clónico 5 minutos >30 min

SE focal con alteración de 10 minutos >60 min

la consciencia

Ausencia SE 10-15 min desconocido

El tratamiento debe iniciarse en el punto temporal t1, ya que es improbable que una
convulsión se autotermine, y el tratamiento debe exacerbarse de forma agresiva para evitar
consecuencias a largo plazo en el punto temporal t2. Adoptado de Trinka et al. 2015 (10).

etc.) y el régimen de tratamiento, incluidas la dosis y la duración

del tratamiento y el resultado (cese del estado epiléptico). El
diagrama de flujo de la Figura suplementaria S1 muestra el
proceso de revisión de acuerdo con las directrices PRISMA. Se
identificó bibliografía adicional mediante la evaluación de las
revisiones y diagramas de flujo disponibles sobre este tema. La
bibliografía se dividió en las fases del algoritmo de tratamiento
comúnmente utilizadas y se resumió (Tabla suplementaria S1). No
se realizó ningún análisis estadístico ni metaanálisis y la revisión
no se registró; no se preparó ningún protocolo.

Resultados
Consideraciones generales (fase 0, 0-5
min)

El soporte vital básico (vía aérea, respiración, circulación,

discapacidad) debe abordarse en todos los pacientes con
convulsiones. Esto incluye la monitorización de los parámetros
vitales, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno. Es esencial
empezar a cronometrar una convulsión desde el principio para
intensificar el tratamiento adecuadamente (12, 16).
Deben registrarse los detalles de la semiología de las crisis y
determinarse el tipo o tipos de crisis. Debe realizarse una anamnesis
detallada de las enfermedades y comorbilidades preexistentes,
incluido un diagnóstico de epilepsia o un estado epiléptico
recurrente con dosis previas o actuales de ASM. Debe realizarse un
examen neurológico ampliado lo antes posible para identificar
déficits neurológicos focales y signos clínicos específicos que
indiquen una etiología convulsiva.
La evaluación inicial puede iniciarse mientras se establece la vía
intravenosa.
(IV) y debe incluir el análisis de los niveles de gases en sangre,
electrolitos y glucosa, un hemograma, un análisis toxicológico y los
niveles de ASM, si procede. Si no puede obtenerse un acceso IV,
debe intentarse un acceso intraóseo (o central) (16).
Debe solicitarse un electroencefalograma (EEG) lo antes
posible. Un EEG puede ayudar a identificar el inicio de una
convulsión focal, aclarar convulsiones no motoras o eventos
paroxísticos (bajo fármacos relajantes musculares) y monitorizar
la sedación (12).
Los estudios de imagen craneal mediante resonancia magnética
(RM) o tomografía computarizada (TC) deben tenerse en cuenta
en todos los niños con SE, especialmente en aquellos sin
antecedentes previos de epilepsia, cirugía cerebral, sistemas de
derivación implantados o en aquellos con riesgo de
complicaciones que puedan derivar en SE (16, 21, 22). El
diagnóstico por imagen puede revelar tumores, inflamación,
isquemia, retención de líquido cefalorraquídeo (LCR) con

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FIGURA 1
Algoritmo de tratamiento propuesto para el SE convulsivo pediátrico. Tenga en cuenta que este algoritmo está diseñado para ayudar a los médicos, pero no
para sustituirlos en su juicio médico sobre las condiciones individuales de cada paciente, y puede ser necesario modificarlo. Las recomendaciones de
dosis pueden variar según los países y las directrices; las dosis máximas se indican entre paréntesis. *Por ejemplo, lacosamida IV o fenobarbital IV en dosis
altas de hasta 140 mg/kg/día. PR, por vía rectal; B, por vía bucal; IV, por vía intravenosa; IN, por vía intranasal; IM, por vía intramuscular; PE, equivalente
de fenitoína.

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benzodiacepina. El efecto de las benzodiacepinas puede disminuir

Tratamiento en fase temprana en el drásticamente a medida que avanza la SE debido a la internalización
entorno prehospitalario (fase 1, >5 min) del receptor GABA .A
(14). Por lo tanto, es esencial un tratamiento precoz y una
El tratamiento de primera línea para los niños con SE
dosificación suficiente. Si ya se han administrado benzodiacepinas
convulsiva en el ámbito prehospitalario es una benzodiacepina de
como el midazolam bucal o el diazepam rectal en el entorno
aplicación no intravenosa (Figura 1). Las benzodiacepinas
prehospitalario, se debe tener cuidado de no sobredosificar, es decir,
disponibles son el diazepam (rectal, IV), el midazolam (bucal,
aplicar más de dos dosis incluyendo el
intramuscular [IM], intranasal [IN], IV) y el lorazepam (IV, IN,
bucal) sin que se haya demostrado cuál es el mejor agente y la
mejor aplicación en niños (23).
El diazepam rectal suele administrarse a una dosis de 0,2-0,5
mg/kg (dosis propuestas <15 kg 5 mg, >15 kg 10 mg, dosis única
máxima 10 mg, dos dosis máximas). El diazepam es lipofílico y
penetra rápidamente en la barrera hematoencefálica, por lo que su
inicio se produce en pocos minutos, su efecto máximo al cabo de
10-20 min y su semivida es larga, de 20-100 h (24). El midazolam
bucal se administra a 0,2-0,5 mg/kg (dosis propuestas: 3 meses - < 1
año 2,5 mg, 1- <5 años 5 mg, 5- <10 años 7,5 mg,
>10 años 10 mg, dosis única máxima 10 mg, máximo dos dosis)
con un efecto máximo esperado después de aproximadamente 10
min y una semivida más corta que el diazepam de 3-4 h (24). En
una revisión Cochrane reciente sobre el tratamiento farmacológico
de los niños con TCGV, incluida la SE convulsiva, no se
identificaron pruebas de eficacia entre estos dos últimos fármacos (24).
Otro metaanálisis sobre midazolam, lorazepam y diazepam para el
tratamiento del SE en niños halló un efecto superior para el
midazolam no IV (bucal, IN o IM) en comparación con el
diazepam no IV (23). En conclusión, se ha informado que el
midazolam bucal es al menos tan eficaz para el cese de la SE,
igualmente seguro y también más aceptable socialmente que el
diazepam rectal (10, 15, 16, 25-33). El midazolam bucal es también
el fármaco más rentable en los Estados Unidos (34). No hay pruebas
suficientes que respalden el uso de alternativas como el midazolam
IN (o IM) y el lorazepam IN o bucal frente al midazolam bucal o el
diazepam rectal en el ámbito prehospitalario (15). Sin embargo,
estudios anteriores han sugerido que el midazolam IN (0,2 mg/
kg/dosis) es más eficaz que el diazepam rectal (0,5 mg/kg/dosis)
(35-37). McTague et al. destacaron que, en general, la aplicación
bucal e IN de ASM produjo tasas de cese de las convulsiones
similares a las de los ASM aplicados por vía IV (15, 38-44). Se ha
informado de que el efecto anticonvulsivo del lorazepam sublingual
comienza con un retraso de unos 20 min tras la aplicación del
fármaco, por lo que este tratamiento es inadecuado para el
tratamiento de la SE aguda (45). El paraldehído (IM, rectal) ya no se
recomienda debido a la menor disponibilidad en las clínicas y
también a la superioridad de
tratamientos actualmente aceptados (15, 46).
Debido a la eficacia del midazolam bucal, los datos sobre la
rentabilidad del midazolam y la facilidad de administración por vía
bucal, proponemos utilizar el midazolam bucal como la mejor
opción para las convulsiones prolongadas >5 min en un entorno
prehospitalario (Figura 1).

Tratamiento en fase temprana en el

entorno hospitalario (fase 2, 5-10 min)
En la mayoría de las guías, la primera fase del tratamiento
farmacológico tras la estabilización del paciente en el entorno
hospitalario de urgencias es la administración de una
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Becker et al.
dosis prehospitalarias, superando así la dosis máxima (Figura 1)
Tratamiento ampliado en el entorno
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(47). Un exceso de exposición a las benzodiacepinas aumenta el

hospitalario (fase 3, >10 min)
riesgo de depresión respiratoria (47).
Cuando las benzodiacepinas no consiguen poner fin a una
Todavía hay pocos datos sobre el posible efecto superior de
crisis convulsiva, se puede recurrir a ASM no benzodiacepínicos
Administración de benzodiacepinas IV frente a no IV,
como la fenitoína, la fosfenitoína y la
especialmente midazolam (15, 16, 23). En general, el lorazepam,
el midazolam y el diazepam IV producen tasas similares de cese
de las convulsiones y depresión respiratoria, pero en algunos
estudios conducen a un cese más rápido de las convulsiones que
el midazolam bucal o el diazepam rectal (48, 49). Otra
administración posible es el midazolam IM. En el ensayo
multicéntrico, doble ciego, ECA RAMPART (Rapid
Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial), el midazolam
IM (13-40 kg: 5 mg) fue tan eficaz como el lorazepam IV (13-40 kg:
2 mg) en el tratamiento de la SE en el contexto prehospitalario en
una cohorte mixta adulta y pediátrica de 893 pacientes, incluidos
120 niños (73% frente a 63%) (50-52). Este resultado no fue
estadísticamente significativo al estudiar sólo a los 120 niños, y
debe tenerse en cuenta el tiempo prolongado necesario para
conseguir una vía intravenosa para la aplicación de lorazepam.
Este resultado está respaldado por otros dos metanálisis, incluida
la revisión Cochrane, con una tasa de cese de las crisis similar o
mejor del midazolam IM que del diazepam/lorazepam IV (15, 23,
53-55).
Si se ha obtenido un acceso IV, debe considerarse el lorazepam
IV (0,1 mg/kg/dosis, dosis única máxima 4 mg, máximo dos dosis),
diazepam IV (0,2-0,3 mg/kg/dosis, dosis única máxima 10 mg,
máximo dos dosis) o midazolam IV (0,1 mg/kg/dosis, dosis única
máxima 5 mg) (24). El efecto de estos fármacos debe manifestarse
rápidamente, en 0,5-5 min. No hay pruebas suficientes a favor de
ninguno de estos fármacos intravenosos con respecto al control
de las convulsiones (15, 48). Además, no existe una diferencia
significativa clara entre el efecto de cese de las crisis epilépticas del
midazolam IV frente al diazepam IV, del midazolam IV frente al
lorazepam IV, o del lorazepam IV frente a la combinación de
diazepam y fenitoína IV (15, 27, 56-58). Sin embargo, hubo que
aplicar una segunda dosis para controlar las convulsiones con menos
frecuencia si se administraba lorazepam en comparación con
diazepam; no se observaron diferencias significativas al comparar
el efecto de midazolam frente a lorazepam o diazepam frente a
midazolam.
(48). El lorazepam IV se ha asociado a menos acontecimientos
adversos, como depresión respiratoria, somnolencia excesiva y
sedación, que el diazepam IV (15, 59). Favorecer el lorazepam
como tratamiento de primera línea frente al diazepam ha sido
criticado recientemente debido a la escasez de datos sobre un
efecto superior (58, 60).
Si la convulsión no termina 5 min después de la
administración inicial de benzodiacepinas, entonces se debe
administrar una segunda dosis de benzodiacepinas. La aplicación
de más de dos dosis consecutivas de benzodiacepinas (incluyendo
cualquier dosis administrada en el ámbito prehospitalario) aumenta
el riesgo de depresión respiratoria y se asocia con sedación (47,
61).
En conclusión, sugerimos aplicar lorazepam IV si se dispone
de acceso IV, dado que es al menos tan eficaz o más que
diazepam/midazolam IV y se ha sugerido que tiene menos efectos
secundarios. Si no se dispone de acceso IV, el midazolam bucal y
especialmente el IM son también anticonvulsivantes de primera
línea aceptables para el tratamiento del SE convulsivo en el
ámbito hospitalario (Figura 1).

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levetiracetam (40 mg/kg/dosis) mediante infusiones intravenosas o

fenobarbital (Figura 1). No hay ECA que comparen el inhibidor de
intraóseas con tiempos de infusión diferentes (70). A diferencia del
los canales de sodio dependientes de voltaje fosfenitoína con el
ensayo ConSEPT, el resultado primario no fue el cese de las
modulador alostérico positivo de los receptores GABAA
convulsiones 5 min después del final de la infusión del fármaco, sino
fenobarbital en niños, pero la fosfenitoína suele preferirse en las
el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el cese de la SE
guías de tratamiento de la SE pediátrica (excepto en neonatos, en
convulsiva. En este caso, las crisis convulsivas se produjeron en el
los que se prefiere el fenobarbital), dados sus menores efectos
64% de los pacientes del ensayo ConSEPT.
secundarios de depresión cardiorrespiratoria en comparación con el
fenobarbital administrado después de las benzodiacepinas (16, 62). El
fenobarbital puede causar depresión respiratoria, hipotensión y
bradicardia, por lo que sólo debe administrarse en un entorno de
cuidados intensivos. Cuando el fenobarbital y la fosfenitoína se
utilizan secuencialmente, se ha sugerido que la fosfenitoína preceda
al fenobarbital, especialmente cuando ya se han utilizado
benzodiacepinas, debido a su mejor perfil de seguridad y a la menor
probabilidad de depresión cardiorrespiratoria (62, 63). No hay datos
suficientes sobre la eficacia comparativa de la fenitoína y la
fosfenitoína; sin embargo, la fosfenitoína se tolera mejor que la
fenitoína en lo que respecta a las arritmias cardiacas, el desequilibrio
de la presión arterial y las reacciones cutáneas locales (16). La
fenitoína y la fosfenitoína son inductores enzimáticos hepáticos y
pueden reducir posteriormente los niveles de otros fármacos, como
los de carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, levetiracetam,
lacosamida, lamotrigina y topiramato (64, 65). A pesar de que la
fosfenitoína (y la fenitoína) están contraindicadas en el tratamiento
diario del síndrome de Dravet, actualmente no existe ninguna
contraindicación demostrada en el contexto agudo, aunque se
aplican sobre todo otros ASM (66).
Cada vez hay más pruebas que apoyan el uso de alternativas a
la fosfenitoína IV y el fenobarbital IV para el tratamiento de los SE
convulsivos pediátricos, como la administración fuera de
indicación de levetiracetam, briveracetam, ácido valproico y
lacosamida. Estos fármacos se aplican con frecuencia cuando
fracasan las opciones de tratamiento registradas. Hay algunas
pruebas de que no hay diferencia en si estos ASM de segunda línea ya
están en la medicación domiciliaria de los pacientes o no (67).
En el caso del levetiracetam, varios ECA han demostrado su
beneficio en el tratamiento del SE convulsivo pediátrico a pesar de
no estar aprobado para esta aplicación. En un ensayo reciente, se
demostró un efecto superior del levetiracetam (40 mg/kg/dosis)
sobre la fenitoína (20 mg/kg/dosis) (93% frente a 83%) en el cese
de la SE refractaria a la benzodiacepina en una gran cohorte de 600
niños (edad media 3-4 años) (68). Este efecto superior no pudo
confirmarse en el ensayo ConSEPT (Convulsive Status Epilepticus
Pediatric Trial) (69). En este último, 233 niños (de 3 meses a 13 años)
que acudieron a uno de los 13 servicios de urgencias de Australia y
Nueva Zelanda durante un periodo de 2,5 años fueron tratados
con infusiones intravenosas o intraóseas de fenitoína (20
mg/kg/dosis) o levetiracetam (40 mg/kg/dosis). El cese clínico de
la actividad convulsiva 5 min después del final de la infusión del
fármaco se produjo en el 60% de los pacientes del grupo de
fenitoína y en el 50% de los pacientes del grupo de levetiracetam.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que los tiempos de infusión
variaron entre los dos grupos (20 min para la fenitoína, 5 min para
el levetiracetam). Dado que la duración de la SE conlleva más
dificultades en el control de la SE, esto puede ser un sesgo. En el
ensayo EcLiPSE (Emergency Treatment with Levetiracetam of
Phenytoin in Status Epilepticus), 404 niños (de 6 meses a 18 años)
que acudieron con SE a uno de los 30 servicios de urgencias del
Reino Unido durante un periodo de 3 años fueron tratados de
forma similar al ConSEPT con fenitoína (20 mg/kg/dosis) o
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preocuparse por la encefalopatía hiperamonémica inducida por
de los pacientes del grupo de fenitoína en una mediana de tiempo
valproato, una complicación rara caracterizada por disminución
de 45 min y del 70% de los pacientes del grupo de levetiracetam en
de la conciencia, déficits neurológicos y vómitos (88).
una mediana de tiempo de 35 min. Los autores concluyen que,
aunque no se identificó una superioridad significativa del
levetiracetam sobre la fenitoína, el levetiracetam podría ser una
alternativa apropiada a la fenitoína como ASM de primera
elección y segunda línea en el tratamiento del SE convulsivo
pediátrico, dados sus datos y los perfiles de seguridad de los
fármacos (70). En el gran ECA doble ciego más reciente, ESETT
(Established Status Epilepticus Treatment Trial), se incluyó la
eficacia de la fosfenitoína (20 mg/kg, máx. 1.200 mg), el valproato
(40 mg/kg, máx. 3.000 mg) y el levetiracetam (60 mg/kg, máx.
4.500 mg) en 225 niños > 2 años y 237 adultos con SE convulsiva
refractaria a las benzodiacepinas. No hubo diferencias de eficacia o
seguridad en los niños entre los tres grupos, cesando las crisis en
1 h con levetirazetam en el 52%, con fosfenitoína en el 49% y con
valproato en el 52% de los pacientes (71-73). Otros estudios también
subrayaron el efecto similar del levetirazetam en comparación
con el valproato y la fosfenitoína, y su buena tolerancia en general
(74-76).
En conclusión, el levetiracetam se tolera bien en general, con sólo
tasas bajas de aumento de la agresividad, irritabilidad, náuseas y
vómitos. En nuestro propio entorno hospitalario, el levetiracetam
fuera de indicación es un fármaco igualmente establecido que la
fosfenitoína en niños dado el bajo perfil de efectos secundarios.
En adultos, se ha informado de que el brivaracetam es una
alternativa segura al levetiracetam para tratar el SE (77, 78), pero
aún no se dispone de los resultados de un ECA en curso para niños,
salvo un estudio que incluye casos pediátricos con SE de ausencia
(79). Dada la transición más rápida de la barrera cerebro-sangre
del brivaracetam frente al levetiracetam, alcanzando la
concentración máxima en el cerebro en cuestión de minutos tras
la aplicación IV, el tratamiento con brivaracetam es un enfoque
prometedor, sin embargo, actualmente no está aprobado para el
tratamiento del SE (80).
El valproato sódico, que modula los canales de sodio y calcio y el
metabolismo del GABA, ha demostrado ser eficaz en el
tratamiento de la SE convulsiva pediátrica y, en adultos, ser superior
en el cese de la SE (por ejemplo, que la fenitoína) (10, 16, 64, 81,
82). En un ECA en 100 niños con SE refractaria al diazepam, el
ácido valproico (20 mg/kg/dosis) y la fenitoína (20 mg/kg/dosis)
tuvieron una eficacia similar en el cese de la actividad convulsiva
sin diferencias significativas en los efectos secundarios (83). En otro
ECA, el ácido valproico IV (20 mg/kg/dosis) fue más eficaz en el
cese de la SE (90% frente a 77% de cese de las crisis) y mejor
tolerado (efectos adversos 24% frente a 74%) que el fenobarbital
IV (20 mg/kg/dosis) en 60 niños menores de 2 años (84). El
valproato sódico puede administrarse rápidamente por vía IV a
través de una bomba de infusión con efectos adversos poco
frecuentes como hipotensión, descenso del hemograma,
disfunción plaquetaria, hipersensibilidad, pancreatitis
(hemorrágica aguda) e hiperamonemia (85). Una preocupación
importante es la hepatotoxicidad por ácido valproico, sobre todo en
niños menores de 2 años que podrían padecer un trastorno
metabólico/mitocondrial. En particular, las mutaciones en el gen
de la ADN polimerasa gamma (POLG) no pueden descartarse en el
contexto agudo a menos que ya se hayan realizado pruebas
genéticas en profundidad y se disponga de los resultados (86). El
valproato es un fuerte inhibidor de las enzimas hepáticas y puede
elevar los niveles de otros fármacos como la carbamazepina, la
lamotrigina, el fenobarbital y la rufinamida (85, 87).
Especialmente cuando se combina con fármacos que favorecen la
hiperamonemia, por ejemplo, el fenobarbital, los clínicos deben
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Becker et al. 10.3389/fneur.2023.1175370

convulsivas (NCSE) o convulsiones electrográficas. No está claro si

Sólo unos pocos estudios se centraron en el efecto de la
el objetivo del tratamiento debe ser simplemente la terminación de
lacosamida en el tratamiento del SE pediátrico, muy probablemente
las crisis o la inducción de un patrón de supresión de brotes.
debido al hecho de que la lacosamida sólo está autorizada para
Además, sigue sin estar claro cuánto tiempo debe mantenerse al
niños mayores de 4 años y convulsiones de inicio focal (no para el
paciente en coma farmacológico. La opinión de los expertos suele
tratamiento del SE) y al consiguiente uso no indicado en niños más
optar por 24-48 h de
pequeños (89). Una revisión de seis estudios retrospectivos que
incluían a 36 pacientes pediátricos con diversos subtipos de SE
mostró una tasa global de éxito del 45-78% (rango de edad de 1
mes a 17 años) con dosis entre 4 y 10 mg/kg/dosis (89). De los 36
niños tratados con lacosamida, uno presentó bradicardia y dos
crisis oculógiras retardadas y corea. Por lo demás, no se
notificaron efectos secundarios graves. Dado que la lacosamida
puede causar prolongación PR/QT, debe administrarse con
monitorización del electrocardiograma (ECG) (89, 90). Lang et al.
informaron recientemente de una tasa de cese del 70% de las series
convulsivas o SE en una cohorte heterogénea mixta pediátrica y
adulta de 119 pacientes que recibieron lacosamida adicional (dosis
media de 300 mg) al protocolo de ASM del hospital con una buena
tolerabilidad (91). En un estudio con 196 pacientes adultos y
pediátricos, la lacosamida y el levetirazetam tuvieron una mayor tasa
de cese del SE que el valproato y la fenitoína como primera o
segunda ASM en el SE refractario a la benzodiazepina (92). En
general, debido a la falta de estudios de ECA que comparen
lacosamida en niños con ASM aprobados, no se puede hacer
ninguna recomendación en este momento. En nuestro hospital, la
lacosamida se aplica como ASM en la fase 4.
En conclusión, sugerimos aplicar levetiracetam IV o
fosfenitoína IV; alternativamente, s e puede utilizar ácido valpoico
IV o fenobarbital (Figura 1).

Tratamiento del SE pediátrico refractario

en el entorno de cuidados intensivos
hospitalarios (fase 4,
>30 min)
En aproximadamente el 10-40% de los niños, los fármacos de
primera y segunda línea no consiguen detener la SE convulsiva, y
la SE se considera refractaria (RSE). En el 7% de los niños, la crisis
convulsiva se convierte en una crisis superrefractaria, en la que la
crisis convulsiva continúa tras 24 horas de inducción de un coma
farmacológico o tras su retirada (11). Ambos episodios están muy
asociados a morbilidad neurológica y mortalidad a largo plazo
(RSE: 16-43,5%). Por lo tanto, el tratamiento agresivo del SE en este
punto temporal (t2) es esencial para evitar el daño neuronal
permanente. No existen pruebas claras que orienten el tratamiento
farmacológico en esta fase. Por lo tanto, el tratamiento se basa en
series de casos y opiniones de expertos sin que se disponga de
ensayos controlados (11). Además, debe iniciarse un tratamiento
específico para la etiología subyacente (véase el capítulo:
Consideraciones farmacológicas en subtipos pediátricos
específicos de SE).
La mayoría de los pacientes son trasladados en este punto a la
unidad de cuidados intensivos para recibir más fármacos de
segunda línea y/o anestésicos generales como tiopental,
pentobarbital, midazolam o propofol (agentes de tercera línea) con
monitorización EEG continua (EEGc) (16, 93, 94) (Figura 1). Hay
pocos datos que apoyen qué ASM de tercera línea elegir y la
velocidad de titulación recomendada (11). El EEGc es esencial para
guiar el coma farmacológico, así como la exclusión de SE no
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Becker et al. Los subtipos pediátricos específicos 10.3389/fneur.2023.1175370
de SE requieren
control electrográfico de las crisis antes de una retirada gradual de
consideraciones específicas con respecto al tratamiento
las infusiones continuas (11, 95-97). Si las crisis continúan a pesar
farmacológico. En el SE tónico, deben evitarse las benzodiacepinas
del tratamiento o reaparecen durante el periodo de retirada de la
y el tratamiento puede iniciarse con fosfenitoína o fenobarbital (o
infusión o infusiones continuas, suele recomendarse un nuevo
levetiracetam).
ensayo durante 24-48 h adicionales (11).
En un coma inducido por midazolam, la dosificación suele
consistir en una dosis inicial de carga de 0,2 mg/kg en una infusión de
2 mg/min seguida de una infusión de 0,05-2 mg/kg/h titulada
según sea necesario para lograr la supresión clínica y electrográfica
de las convulsiones y/o la supresión de las ráfagas EEG (11, 98). El
pentobarbital suele administrarse inicialmente a una dosis de
carga de 5 mg/kg en una infusión de 50 mg/min, y
posteriormente puede administrarse otro pulso de 5 mg/kg a una
velocidad de infusión similar de 50 mg/min, si es necesario (10,
11). A continuación se administra una infusión de 0,5-5 mg/kg/h
que se titula según sea necesario para lograr la supresión clínica y
electrográfica de las crisis y/o la supresión de las explosiones EEG
(10, 11, 99, 100). Si persisten las convulsiones con midazolam o
pentobarbital, es necesario escalar la dosificación mediante bolos
adicionales para aumentar rápidamente los niveles o poner fin a
las convulsiones (98). El propofol (hasta 5 mg/kg/h) es una opción
segura y eficaz adicional, pero se recomienda su uso sólo durante 24
h, ya que puede causar el síndrome de infusión de propofol (PRIS),
que se asocia a una alta tasa de mortalidad (101, 102). Otra
posibilidad es el uso de anestésicos inhalatorios como el isoflurano
para terminar una TSR. Aunque dos series clínicas pediátricas
informaron del cese de las convulsiones en un 94,4%, existe, por
desgracia, una alta tasa de recaídas tras interrumpir el tratamiento
(103).
Aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados, varios
autores han señalado el fenobarbital a dosis muy altas como
método para controlar la EERR. En nuestro hospital, aumentamos la
dosis de fenobarbital hasta alcanzar niveles plasmáticos de 80
ug/ml. Esto coincide con informes anteriores en los que las dosis
oscilaban entre 40 y 140 mg/kg/día con niveles plasmáticos de 30-
340 ug/ml (104-107).
Un futuro enfoque terapéutico prometedor en la EERR es el
tratamiento con el antagonista no competitivo de los receptores
NMDA ketamina o (S)-ketamina (carga: 0,5-5 mg/kg,
mantenimiento 1-10 mg/kg/h).
(108). Sólo existe un pequeño número de series de casos para
dicho tratamiento en niños (108). En adultos, se dispone de datos
sobre la (S)-ketamina procedentes de estudios observacionales
abiertos con tasas de respuesta de hasta el 64%.
(108). Actualmente se está realizando un estudio prospectivo
(KETASER01) en el que se compara la eficacia de la ketamina con
la del diazepam, el tiopental y el propofol en niños (1-18 años) en
EERR (109, 110).
La aplicación de ASM adicionales (p. ej., fenitoína, valproato,
levetiracetam o topiramato) puede ser razonable si no se han
probado estos fármacos, si las convulsiones se vuelven menos
frecuentes o si p a r e c e n estar fragmentándose (111). Otras
opciones, como el cannabidiol, la bexanolona, la dieta cetogénica
y la hipotermia, no pueden clasificarse como terapia estándar,
pero pueden convertirse en opciones cuando otras medidas no
consiguen detener la EEF (93-95, 112-117). En cualquier caso de
EER debida a epilepsia estructural, debe considerarse
urgentemente la cirugía de la epilepsia.

Consideraciones farmacológicas en
subtipos específicos de SE pediátrica

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Becker et al.
El SE de ausencia puede detenerse a menudo mediante
tratamiento con clonazepam, fenobarbital o valproato. En las
convulsiones febriles prolongadas, la identificación del origen
primario de la fiebre es esencial. Una punción lumbar puede
ayudar a diagnosticar meningoencefalitis y a tomar decisiones con
respecto al tratamiento antiviral o antibacteriano precoz (11).
Si se sospecha una etiología genética, debe iniciarse una
consulta genética precoz y, si se dispone de ella, una secuenciación
rápida de todo el exoma/genoma para ofrecer opciones de
tratamiento individualizadas (118).
En pacientes con etiologías desconocidas o autoinmunes y
encefalitis no infecciosas, debe realizarse un diagnóstico exhaustivo.
Debe considerarse el tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas
(1-2 g/kg) durante 3-5 días después de obtener suficientes muestras de
sangre y LCR para su posterior análisis. Tan pronto como se haya
descartado la encefalitis infecciosa, debe considerarse la
administración de corticosteroides IV (metilprednisolona: 20-30
mg/kg/día durante 3-5 días) y plasmaféresis o inmunoabsorción
(11).
Las crisis del síndrome epiléptico febril relacionado con
infección (FIRES) son muy difíciles de tratar y suelen ser refractarias
al tratamiento estándar (116, 119). Los enfoques terapéuticos
incluyen la ASM, la dieta cetogénica y la inducción farmacológica
del coma. Dado el supuesto papel causal de la inflamación en el
FIRES, se han iniciado terapias inmunomoduladoras como
corticosteroides IV, inmunoglobulinas IV, recambio plasmático o
inmunoabsorción, y/o tratamiento farmacológico adicional con,
por ejemplo, tacrolimus, rituximab, ciclofosfamida y anakinra
(116, 119).
Conclusión
En la SE es importante la elección correcta del momento, la
dosis y la secuencia de la ASM, pero se desconoce en gran medida el
tratamiento farmacológico óptimo para la población pediátrica y
especialmente neonatal, ya que la mayoría de las directrices se
centran en los pacientes adultos. Aunque se sabe que las
convulsiones prolongadas son más difíciles de tratar cuanto más
tiempo duren, ya que pueden provocar daños cerebrales
permanentes y la muerte, a menudo se retrasa el tratamiento
suficiente y, si se inicia, no suele ser lo suficientemente elevado.
Las limitaciones de este estudio son que la revisión no incluye
metaanálisis ni estadísticas e incluye la recomendación de revisiones
sistemáticas preexistentes. El estudio también está limitado por el
número de estudios identificados.
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10.3389/fneur.2023.1175370
Por lo tanto, este estudio y nuestro algoritmo propuesto ponen
de relieve la inmensa importancia del establecimiento y la
distribución de directrices, en particular para los niños, para
abordar de forma agresiva el retraso en el tratamiento y reducir el
daño neuronal permanente putativo.
Contribuciones de los autores
AK y LLB redactaron el manuscrito inicial y realizaron la
búsqueda bibliográfica sistemática, que fue revisada por AG, CP y
CE. Todos los autores aprobaron el manuscrito final tal como se
presentó y aceptan ser responsables de todos los aspectos del
trabajo.
Financiación
Nuestra investigación cuenta con el apoyo de la Fundación
Alemana de Investigación (DFG; SFB1315, FOR3004) y del Fondo
Günter Endres a través de la Fundación Einstein.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en
ausencia de relaciones comerciales o financieras que p u d i e r a n
i n t e r p r e t a r s e como un posible conflicto de intereses.
Nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son
exclusivamente las de los autores y no representan necesariamente
las de sus organizaciones afiliadas, ni las del editor, los redactores y
los revisores. El editor no garantiza ni respalda ningún producto
que pueda evaluarse en este artículo, ni ninguna afirmación que
pueda hacer su fabricante.
Material complementario
El material complementario de este artículo puede consultarse
en línea en:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2023.1175370/
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