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Tema 4. Introducción Diseño de

fármacos asistido por ordenador
Dr. Carles Galdeano
Novembre 2023

cgaldeano@ub.edu
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• Reconocimiento molecular

• Estructuras 3D

• Generación de hits computacional

­ Basado en estructuras: simulación de dinámica molecular.

­ Basado en estructura: Proyección virtual (acoplamiento)
­ Sitio de unión desconocido
­ Descubrimiento de fármacos basado en ligandos
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Métodos computacionales en
Descubrimiento de medicamento

Informa on Computa onal

Tecnologías Química

Artificial
Inteligencia
Descubrimiento de medicamento
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Mecánica Molecular vs Mecánica Cuántica

QM
MM
• E=E(R,r),siendoRandrnuclear y
• E=E(R), siendo R coordenadas nucleares • El efecto
coordenadas electrónicas
de los electrones se incluye implícitamente mediante
• El efecto de los electrones tratados en una
parámetros empíricos • Determinista:
manera
sujeto a las leyes de Newton
explícita • Probabilístico: sujeto a la ecuación de
Schrödinger

ÉL = EY

Ventajas de QM
Formalmente riguroso, sin parámetros empíricos, valido a priori para cualquier sistema químico
Muy preciso en los niveles más altos de la teoría.
Permite estudiar reacciones químicas y propiedades espectroscópicas

Deficiencias de QM
Muy caro, por lo tanto válido sólo para sistemas moleculares de pequeño tamaño
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Diseño de fármacos asistido por ordenador (CADD)

– Descubrimiento de hits

Ligando(s) conocido(s) Ningún ligando conocido

Diseño de fármacos basado

en estructura (SBDD) Nuevo diseño
Identificación
tsorE
eortno
ruadtcicciu p
c

del sitio de unión

aa

Acoplamiento proteína­ligando
(Proyección virtual)
Diseño racional
(simulaciones MD)

Diseño de fármacos basado en ligandos (LBDD)

1 o más ligandos
• Búsqueda de similitudes CADD de ninguna utilidad
Varios ligandos Necesita datos
experimentales de algún tipo.
tserE
p
d

• Búsqueda de farmacóforos
ecrtso
icrouantccoiu
ada

Muchos ligandos (20+)

• Estructura­Actividad Cuantitativa
Relaciones (QSAR)
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Métodos computacionales en el descubrimiento de fármacos

CADD se puede clasificar en dos categorías generales:

Estructura­ Basado
basado en ligando

CADD basado en estructura se basa en el CADD basado en ligandos aprovecha el

conocimiento de la estructura de la proteína conocimiento de moléculas activas e inactivas

objetivo conocidas a través de

seleccionar compuestos en función de sus ▪ búsquedas de similitudes químicas

energías de enlace.
o

▪ construcción de modelos predictivos cuantitativos

de relación estructura­actividad (QSAR).
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Métodos computacionales en el descubrimiento de fármacos

Basado en Basado
estructura en ligando

generalmente preferido generalmente preferido

donde se encuentran disponibles datos estructurales cuando hay poca o ninguna información

de alta resolución de la proteína diana, es decir, estructural disponible, como suele ocurrir
para proteínas solubles que pueden cristalizarse con las dianas de proteínas de membrana.
fácilmente.
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Obtención de estructuras proteicas.

• Homología de proteínas

(cuando no se aclara la estructura)

• Banco de datos de proteínas:

­ estructuras de rayos X
­ estructuras de RMN

­ Estructuras crio­EM

• ¿ Alfafold?
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Alphafold
2 (https://alphafold.ebi.ac.uk)
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Alphafold
2 (https://alphafold.ebi.ac.uk)
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Obtención de estructuras proteicas de rayos X.

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Estructuras 3D de proteínas
Microscopía crioelectrónica

14
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Métodos computacionales en

Descubrimiento de medicamento

BASADO EN ESTRUCTURA
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Sitio de unión

Conocido Desconocido

1.Diseño racional 2.Proyección virtual 3. Nuevo diseño

(inspección visual y MoA) (entrada: bibliotecas compuestas)

Software BOMB, BREED,

UNIÓN CÓSMICA
LUDI…
Software Pymol, quimera, VMD..
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

1.Diseño Racional

Ejemplo de inhibidores de la acetilcolinesterasa.

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Reconocimiento Molecular
Reconocimiento Molecular
Principios
Principiosbásicos
básicos

• El reconocimiento ligando­receptor es altamente

• El reconocimiento
selectivo ligando­receptor es alto
y específico
selectivo y específico •
Sólo se puede lograr una alta afinidad •
Sólo se puede
través de unalograr una alta
excelente afinidad a
complementariedad:
a través de una (iónica,
• Electrostática excelente complementariedad
enlaces H)
• Estérico
• Electrostática (iónica, enlaces H
• Hidrofóbico
Estérico • •
Hidrofóbico

Dado que se comprenden las reglas del

reconocimiento molecular, la evaluación cualitativa d
Dado que las reglas del reconocimiento molecular
DDGbind se puede obtener mediante inspección
visualde
funciones , evaluación
puntuacióncualitativa de complejos o
aproximadas.
DDGbind se puede obtener mediante inspección
visual de complejos o función de puntuación aproxima
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. Aguas estructurales

Moléculas de agua intersticiales y desplazables.

• Las moléculas de agua restantes deben formar Ody

reddeinteracciones
• Preferencias intrínsecas+efectos específicos del ligando

¿Queremos interactuar o desplazar el agua resaltada?

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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Diseño racional
A. Flexibilidad de las proteínas → ¿Es la conformación correcta?
Flexibilidad del sitio vinculante

Ejemplo de HSP90
(1BYQ frente a 1UY6)

VISUALIZACIÓN:
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Diseño racional
A. Flexibilidad de las proteínas → ¿Es la conformación correcta?

Simulaciones de dinámica Otros: por ejemplo, cálculos de Montecarlo

molecular
Movimientos aleatorios,
Basado en la mecánica molecular. tienden a conformaciones de baja energía.
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Simulación de dinámica molecular

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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Sitio de unión

Conocido Desconocido

1.Diseño racional 2.Proyección virtual 3. Nuevo diseño

(inspección visual y MoA) (entrada: bibliotecas compuestas)

Software BOMB, BREED,

UNIÓN CÓSMICA LUDI…
Software Pymol, quimera, VMD..
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

2. Proyección virtual
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­ El cribado virtual (VS) se refiere al uso de herramientas computacionales para seleccionar

compuestos para el cribado en ensayos bioquímicos.

­ VS suele ser mucho más económico que ejecutar una detección de alto rendimiento. También
puede ser significativamente más rápido e igual o más exitoso que HTS. VS cuesta alrededor
de 10 veces menos que HTS y tarda aproximadamente la mitad del tiempo.

­ Los académicos y las pequeñas biotecnológicas consideran a los VS en sus proyectos.

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Colecciones bajo demanda: una nueva era en el descubrimiento de fármacos

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SCREENING VIRTUAL: filtros computacionales

2. Virtual Screening workflow

1. Filtros preliminares a la
biblioteca.

2. Obtención de estructuras 3D
(conformadores)

3. Proceso de atraque
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

2. Proyección
virtual C. Atraque
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Acoplamiento proteína­ligando
• Método computacional que imita la unión de un ligando a un
proteína
• Dado...

• Predice...
• La posición de la molécula en
el sitio de unión.
• La afinidad de unión o una
puntuación que
representa la fuerza de unión.
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Pose versus sitio de unión

• Sitio de unión (o “sitio activo”)
– la parte de la proteína donde se encuentra el ligando
se une

– generalmente una cavidad en la superficie de la proteína

– se puede identificar mirando el cristal

estructura de la proteína unida a un conocido
inhibidor

• Pose (o “modo vinculante”)

– La geometría del ligando en la unión.
sitio

– Geometría = ubicación, orientación y

conformación

• El acoplamiento proteína­ligando no
consiste en identificar el sitio de unión
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Usos del atraque

• Los principales usos del acoplamiento proteína­ligando son para
– Cribado virtual, para identificar posibles compuestos líderes de
un gran conjunto de datos (ver la siguiente diapositiva)

– Predicción de pose

• Predicción de pose
• Si sabemos exactamente dónde
y cómo un ligando conocido
se une...
– Podemos ver qué partes están
importante para encuadernar

– Podemos sugerir cambios en

mejorar la afinidad

– Evite cambios que "choquen"

con la proteína
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Componentes del software de acoplamiento •

Normalmente,
el software de acoplamiento proteína­ligando consta de
dos componentes principales que funcionan juntos:

• 1. Algoritmo de búsqueda
– Genera una gran cantidad de poses de una molécula en el sitio de unión

• 2. Función de puntuación
– Calcula una puntuación o afinidad vinculante para una pose en particular.

• Para dar: •
La posición de la molécula en el sitio
de unión • La
afinidad de unión o una puntuación
que represente la fuerza de
unión
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Algoritmos de búsqueda
• Podemos clasificar los distintos algoritmos de
búsqueda según los grados de libertad que consideran

• Atraque rígido o atraque flexible

– Con respecto a la estructura del ligando.

• Acoplamiento
rígido • El ligando se trata como una estructura rígida durante el
unión cósmica

– Sólo se consideran los grados de libertad de traslación y rotación.

consideró
• Para abordar el problema de las conformaciones de ligandos, un gran número
número de conformaciones de cada ligando se generan en
avanzan y cada uno se acopla por separado
• Ejemplos: FRED (acople rápido, rígido y exhaustivo) de
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La función de puntuación perfecta El

acoplamiento
molecular ...
• Calcule con precisión la afinidad vinculante
– Permitirá identificar a los activos en una pantalla virtual
– Ser capaz de clasificar los activos en términos de afinidad

• Calificar las poses de un activo por encima de las poses de un

inactivo
– Clasificará a los activos por encima de los inactivos en una pantalla virtual

• Puntuar la pose correcta del activo por encima de un

postura incorrecta del activo
– Permitirá identificar la pose correcta del activo

• “activos” = moléculas con actividad biológica

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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Sitio de unión

Conocido Desconocido

1.Diseño racional 2.Proyección virtual 3. Nuevo diseño

(inspección visual y MoA) (entrada: bibliotecas compuestas)

Software BOMB, BREED,

UNIÓN CÓSMICA
LUDI…
Software Pymol, quimera, VMD..
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Identificación de nuevos hits basados en la estructura con

herramientas computacionales 3.Diseño DISEÑO basade novo

do en la ESTRUCTURA de novo AUTOMATIZADO

Programa LUDI, Böhm 1992

Las estructuras que se obtienen son

completamente novedosas y en algunos
casos un reto para los químicos orgánicos
sintéticos.

El programa Ludi tambien se puede utilizar en diseño basado en el ligando a partir de

una serie de ligandos cuando no se conoce el receptor
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Identificación de nuevos hits basados en la

estructura con herramientas computacionales
3.Diseño de novo
DISEÑO basado en la ESTRUCTURA de novo AUTOMATIZADO

Ejemplos de
fragmentos usados por
LUDI

Proceso
sindical (LUDI)

Ejemplos de
puentes
moleculares
(JUGAR)
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El proteoma farmacológico

Proteína con medicamentos

GPCR
aprobados.

Receptores nucleares

Canales iónicos

3%

enzimas

Transportadores

Quinasas

Otros

[Oprea et al. Nat. Rdo. Droga. Descubre 2018]

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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Sitio de unión

Conocido Desconocido
Estático

(GRID, Fpocket…) Predicción del sitio vinculante

Dinámico

(MdMix…) Farmacéutica 3D

1.Diseño racional 2.Proyección virtual 3. Nuevo diseño

Software BOMB, BREED,

UNIÓN CÓSMICA
LUDI…
Software Pymol, quimera, VMD..
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Definición de farmacóforo

Un farmacóforo es el conjunto de características estéricas

y electrónicas necesarias para garantizar interacciones
supramoleculares óptimas con una estructura objetivo
biológica específica y para desencadenar (o bloquear) su
respuesta biológica. Un farmacóforo no representa una
molécula real o una asociación real de grupos funcionales,
sino un concepto puramente abstracto que da cuenta de
las capacidades de interacción molecular común de un
grupo de compuestos hacia su estructura objetivo.

Hay farmacóforos 2D y farmacóforos 3D.

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Ejemplo de farmacóforo 2D

Características estéricas y electrónicas.

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Farmacóforo: características químicas.

• Las características químicas pueden ser aceptores de enlaces de hidrógeno, enlaces de hidrógeno
donantes, interacciones de carga, áreas hidrófobas, anillos aromáticos, grupo ionizable positivo o
negativo.) También se considera la forma o el volumen.

Acc
Oct

Acc
Prestar atención

Acc y Don ¡¡¡Empiece a ser complejo !!!

• Los farmacóforos representan funciones químicas, válidas no sólo para las

moléculas actualmente unidas, sino también para las desconocidas.
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Identificación de nuevos éxitos mediante CADD.

Sitio de unión

Conocido Desconocido
Estático*

(GRID, Fpocket…) Predicción del sitio vinculante

Dinámico
(MdMix…) Farmacéutica 3D

1.Diseño racional 2.Proyección virtual 3. Nuevo diseño

Software BOMB, BREED,

UNIÓN CÓSMICA
LUDI…
Software Pymol, quimera, VMD..

*
La estática se puede dividir en: métodos basados en plantillas, basados en geometría y basados en energía.
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Encontrar puntos calientes para drogarse con MDMix

MDMIX identifica puntos de interacciones de alta afinidad en las superficies de sistemas macromoleculares
mediante simulaciones de dinámica molecular (MD) utilizando mezclas de disolventes como condiciones de solvatación.

Detección de sitio de enlace

Puntos calientes portátiles

Caracterización de las aguas

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OPTIMIZACIÓN DE
LEADS: • SAR – Predicción de afinidad
vinculante (FEP, TI, MM/PBSA,…)

• Predicción ADME
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Diseño de fármacos asistido por ordenador (CADD)

– Descubrimiento de hits

Ligando(s) conocido(s) Ningún ligando conocido

Diseño de fármacos basado

en estructura (SBDD) Nuevo diseño
tsorE
eortno
ruadtcicciu
aa p
c

Acoplamiento proteína­ligando
(Proyección virtual)
Diseño racional

Diseño de fármacos basado en ligandos (LBDD)

1 o más ligandos
• Búsqueda de similitudes CADD de ninguna utilidad
Varios ligandos Necesita datos
experimentales de algún tipo.
tserE
p
d

• Modelado de farmacóforos
ecrtso
icrouantccoiu
ada

Muchos ligandos (20+)

• Estructura­Actividad Cuantitativa
Relaciones (QSAR)
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Basado
en ligando
selección de novela

compuestos basados en Construcción de un modelo

similitud química con activos QSAR que predice la

conocidos actividad biológica a partir de
compuestos usando alguna la estructura química

medida de similitud

QSAR pondera las características del

Estructura química de los compuestos
según su influencia en la
actividad biológica de interés.

Quimioinformática (Estadístico)

VS basado

en farmacóforo

Basado en ligando
Modelado de farmacóforos
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Quimioinformática
subestructural Búsquedas de similitud
Búsquedas

Enlace a Propiedad
Otras bases de datos Predictores

i C a I t Esr pagrEs
yo
norte

t Es
metro
C hEs r
Base de datos

QSAR
Modelos

Anotaciones

convertidor 3D
Unión cósmica
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Quimioinformática

Preguntas típicas de quimioinformática.

• ¿Qué bioactividades están disponibles para un compuesto?

– Caracterizar un éxito de proyección

• ¿Qué compuestos son similares a un compuesto determinado?

– Probar o encontrar bioactividades para compuestos
similares. • ¿Cuál es el motivo estructural común en un conjunto de compuestos?
– ¿Qué motivo es responsable de una propiedad? •
¿Cómo descomponer un compuesto en fragmentos?
– Calcular una propiedad de un compuesto utilizando cantidades asignadas a fragmentos del
compuesto. (clogP, estructura 3D,…)

• ¿Cómo seleccionar un subconjunto de compuestos que probablemente alcancen una

amplia gama de objetivos proteicos?
– Configurar una colección de proyecciones
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Enfoques basados en ligandos

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Identificación de nuevos hits basados en el

ligando

Databasis
dónde se obtienen los datos ¿De
de actividad?

• Bases de datos químicas y biológicas

seleccionadas
– Cámara
– PubChem

– ZINC
– Banco de medicamentos
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Quimioinformática:
Bases de datos y recursos públicos

ChEMBL– Centrarse en: •

Actividades biológicas publicadas
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Basado
en ligando
Basado en ligando
Modelado de farmacóforos
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Basado
en ligando Construcción de un modelo QSAR

que predice la actividad

biológica a partir de la estructura

química

Entre los métodos de química computacional:

Relaciones Cuantitativas Estructura Actividad (QSAR).

QSAR:

ecuaciones que ayudan a predecir la "actividad" biológica a partir de

la estructura química de los ligandos.
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Construcción de un modelo QSAR

Basado
en ligando que predice la actividad

biológica a partir de la estructura

química

Conjunto de compuestos

Datos de actividad (Y) Descriptores moleculares (Xi )

QSAR
Y = F(Xi )
Predicción
Interpretación
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Tema 4. Introducción Diseño de

fármacos asistido por ordenador
Dr. Carles Galdeano
Novembre 2023

cgaldeano@ub.edu