CEBADOR

Neurofibromatosis tipo 1
David H. Gutmann 1, Rosalie E. Ferner 2,3, Robert H. Listernick 4,5, Bruce R. Korf 6,
Pamela L. Wolters 7 y Kimberly J. Johnson 8

Resumen | La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autosómico dominante complejo causado por mutaciones de la línea germinal en el NF1

gen supresor de tumores. Casi todos los individuos con neurofibromatosis tipo 1 desarrollan lesiones primarias (máculas café con leche,

pliegues cutáneos y nódulos de Lischnodules) y neurofibromas dérmicos. Algunas personas desarrollan anomalías esqueléticas (escoliosis,

pseudoartrosis tibial y displasia orbitaria), tumores cerebrales (gliomas de la vía óptica y glioblastoma), tumores de nervios periféricos

(neurofibromas espinales, neurofibromas plexiformes y tumores malignos de la vaina del nervio periférico), que pueden afectar a

discapacidades de aprendizaje, problemas de atención y trastornos sociales y sociales. afectar la calidad de vida. Con la identificación de NF1

y la generación de cepas de ratón preclínicas precisas que modelan algunas de estas características clínicas, las terapias que se dirigen a

la fisiopatología molecular y celular subyacente para la neurofibromatosis tipo 1 están disponibles. Aunque no existe un tratamiento único,

las estrategias de manejo clínico actuales incluyen la detección temprana de fenotipos de enfermedad (evaluación de riesgos) y terapias

biológicamente dirigidas. De manera similar, están surgiendo nuevas intervenciones médicas y conductuales para mejorar la calidad de

vida de los pacientes. Aunque se ha logrado un progreso considerable en la comprensión de esta condición, quedan numerosos desafíos;

Se requiere un enfoque colaborativo e interdisciplinario para manejar a las personas con neurofibromatosis tipo 1 y desarrollar tratamientos

efectivos.

La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autosómico dominante
que afecta a múltiples sistemas orgánicos y tiene una amplia gama de
manifestaciones clínicas variables. Es una de las tres condiciones
descritas bajo el amplio título de "neurofibromatosis"; los otros dos, la
neurofibromatosis tipo 2 y la schwannomatosis, son clínica y
genéticamente distintos de la neurofibromatosis tipo 1.
En la base de la patogenia de las características clínicas de la
neurofibromatosis tipo 1, han surgido numerosas terapias dirigidas, que ahora
se están evaluando en modelos preclínicos y en ensayos clínicos de fase II.
Este es un momento de gran esperanza para las personas con
neurofibromatosis tipo 1, que se ve reforzado por la aparición de nuevos
tratamientos que tienen como objetivo mejorar su calidad de vida (CV).

La característica definitoria de la neurofibromatosis tipo 1 es el
neurofibroma, un tumor de la vaina nerviosa que se forma en íntima
asociación con los nervios espinales, periféricos o craneales ( HIGO. 1). Otras
manifestaciones incluyen anomalías pigmentarias, gliomas de bajo grado y
displasias esqueléticas, así como la participación de muchos otros sistemas
de órganos ( HIGO. 2). La afección progresa gradualmente a lo largo de la vida
de un individuo, aunque las manifestaciones específicas, la tasa de
progresión y la gravedad de las complicaciones varían ampliamente. En la
actualidad, no se dispone de un tratamiento definitivo y el manejo clínico se
limita típicamente a la vigilancia y el tratamiento sintomático, generalmente
Correspondencia a DHG
quirúrgico, para complicaciones específicas.
Departamento de Neurología,
Escuela de la Universidad de Washington
of Medicine, Box 8111, 660S.
Avenida Euclides, El gen responsable de la neurofibromatosis tipo 1 ( NF1, que
St. Louis, Missouri 63110, Estados Unidos.
codifica neurofibromina) se identificó en 1990 ( ÁRBITRO. 1), y su
Este Manual analiza la fisiopatología de la neurofibromatosis tipo
1, incluidos los mecanismos subyacentes al desarrollo de las
manifestaciones clínicas asociadas, así como su epidemiología,
diagnóstico y manejo, además de destacar los problemas de calidad
de vida que enfrentan las personas con esta afección.
Epidemiología
La prevalencia global media de neurofibromatosis tipo 1 es de ~ 1 caso por
3000 personas 2, aunque las estimaciones de prevalencia varían según el
país y oscilan entre 1 caso por cada 960 personas en Israel y 1 caso por
cada 7,812 personas en Rusia 2. Aunque estas estimaciones de prevalencia
variable podrían representar diferentes tasas del trastorno en distintas
poblaciones, es un desafío probar si se deben a verdaderas diferencias.
Las verdaderas diferencias en la prevalencia pueden deberse a efectos

función y papel en la formación de tumores y otras fundadores o factores que influyen de novo tasas de mutación que también
gutmannd@wustl.edu
manifestaciones del neurofibroma tosis tipo 1 se han estudiado varían según la población, como la edad paterna más avanzada 3-6
Número de artículo: 17004
doi: 10.1038 / nrdp.2017.4
intensamente. Con una comprensión cada vez mayor de los
Publicado online el 23 Feb 2017 mecanismos que

REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 1

© 2017MacmillanPublishersLimited, parte deSpringerNature.Allrightsreserved.

PR IMER
Direcciones de los autores
1 Departamento de Neurología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington,
Box 8111, 660S. EuclidAvenue, St. Louis, Missouri 63110, Estados Unidos.
2 Departamento de Neurología, Fundación NHS de Guy y St. Thomas,
Londres, Reino Unido.
3 Departamento de Neurociencia Clínica, Instituto de Psiquiatría, Psicología y
Neurociencia, King's College London, Londres, Reino Unido.
4 Departamento de Pediatría General Académica y Atención Primaria, Ann y
Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago, Chicago, Illinois, EE. UU.
5 Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina Feinberg, Universidad
Northwestern, Chicago, Illinois, EE. UU.
6 Departamento de Genética, Universidad de Alabama en Birmingham,
Birmingham, Alabama, EE. UU.
7 Rama de Oncología Pediátrica, Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda,
Maryland, EE. UU.
8 Programa de Maestría en Salud Pública, Brown School, St. Louis, Missouri, EE. UU.
o etnia 7-9. Es importante destacar que, independientemente de la población, el
50% de los casos de neurofibromatosis tipo 1 son familiares (hereditarios) y
el resto surge de una de novo NF1 mutación 10,11.
La esperanza de vida de las personas con neurofibromatosis
tipo 1 se reduce en unos 8 a 21 años. 2,12-15,
y se produce un exceso de defunciones en individuos más jóvenes (<40
años), en comparación con la población general; La causa más común de
muerte prematura es una neoplasia maligna. 2,13,14,16. Los individuos tienen un
mayor riesgo de padecer enfermedades malignas y no malignas en
comparación con la población general ( CUADRO 1).
La investigación epidemiológica sobre la neurofibromatosis tipo 1 se
enfrenta a muchos desafíos, incluida la falta de registros poblacionales que
registren a los pacientes en la mayoría de los países. Como resultado, muchos
estudios se han basado en certificados de defunción y cohortes no
poblacionales para estimar los riesgos; sin embargo, estos métodos pueden
crear
un segundo C
* externamente. Además, otra mutación se ha asociado con la ausencia de
Figura 1 | Tumores benignos de la vaina del nervio periférico. O norte norte un mi t o tu F re th Rvimi
unmimiMinnesota
yo ws fe | un remit yo
F Imprimaciones
tu s r mi mi un s s o
La neurofibromatosis tipo 1 es el desarrollo de tumores de la vaina nerviosa (neurofibromas).
Los neurofibromas pueden crecer como módulos discretos, que se pueden encontrar en la piel como neurofibromas dérmicos (parte un).
Los neurofibromas también pueden involucrar múltiples ramas de nervios más grandes, conocidos como neurofibromas plexiformes,
que pueden verse en la piel (parte segundo) o puede ser interno. Parte C muestra una resonancia magnética de un neurofibroma
plexiforme intraabdominal (asterisco).
2 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | VOLUMEN 3
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estimaciones sesgadas. Además, pocos estudios han ido más allá de la
epidemiología descriptiva para identificar los factores de riesgo de los
problemas médicos y sociales asociados con la neurofibromatosis tipo 1. La
creciente disponibilidad de datos electrónicos de salud ayudará a facilitar la
investigación dirigida a definir mejor la etiología de las complicaciones de
salud en personas con neurofibromatosis tipo 1.
Mecanismos / fisiopatología
Genética
La neurofibromatosis tipo 1 es una condición genética autosómica dominante, de
modo que todas las personas con una línea germinal
NF1 mutación tiene esta enfermedad. Sin embargo, los pacientes pueden
mostrar una variabilidad extrema en sus características clínicas, incluso en
individuos de la misma familia con una línea germinal idéntica. NF1 mutación.
Además de la neurofibromatosis generalizada tipo 1 más común, algunas
personas albergan características de neurofibromatosis tipo 1 que están
restringidas a un segmento de su cuerpo (neurofibromatosis `` segmentaria ''
o en mosaico tipo 1), que probablemente surge de una mutación somática en NF1
que ocurre durante el desarrollo fetal. En cada una de estas situaciones, el NF1
Se cree que la mutación da como resultado la pérdida de la función de la
neurofibromina de ese alelo mutado.
La complejidad de las pruebas moleculares para identificar mutaciones
causales en NF1 está relacionado con el gran tamaño del gen (~ 60 exones),
la falta relativa de puntos calientes de mutación y la diversidad de mutaciones
patogénicas. Se requiere un enfoque de varios pasos, con análisis de ADN y
ARNm genómico en sangre, así como fluorescente en el lugar
pruebas de hibridación para todo NF1 eliminaciones 17. Esta estrategia
identifica> 95% de las mutaciones causales, pero en personas con
neurofibromatosis segmentaria tipo 1, es necesario el análisis de los tejidos
afectados ya que NF1 la mutación no suele detectarse en la sangre.
Hasta la fecha, más de 7.000 personas con neurofibromatosis tipo 1
se han sometido a pruebas genéticas y más de 3.000 líneas germinales
diferentes NF1 Se han identificado mutaciones. Aunque las correlaciones
genotipo-fenotipo son poco comunes en la neurofibromatosis tipo 1, se han
identificado tres correlaciones bien establecidas. Individuos con deleciones
de 1.4Mb que abarcan todo el NF1 gen típicamente muestra dismorfismo
facial, capacidades intelectuales reducidas y una mayor incidencia de
cáncer 18. Además, ~ 1% de las personas con neurofibromatosis tipo 1
tienen mutaciones que afectan el codón 1809 ( ÁRBITRO. 19) y típicamente se
presentan con máculas caféaulait (CALM), estatura baja y estenosis
pulmonar, pero carecen de neurofibromas dérmicos o plexiformes visibles
neurofibromas. 20.
Los mecanismos precisos que subyacen al desarrollo de las
manifestaciones clínicas de la neurofibromatosis tipo 1 pueden variar, de
modo que algunas manifestaciones resultan de la haploinsuficiencia de NF1,
mientras que otros requieren bialélico NF1 inactivación o adición de
factores modificadores, como hormonas u otras alteraciones genéticas.
Por ejemplo, bialélico NF1 la inactivación es necesaria para el desarrollo
de CALM y neurofibromas, pero las alteraciones genéticas cooperantes,
como TP53 mutación, son necesarios para la formación de tumores
malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST).
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 PR IMER

CALMAS • Pecas pliegues cutáneos Lesiones pigmentarias

• Nódulos de Lisch
Neurofibromas
• Displasia orbitaria
Anomalías esqueléticas
• Displasia tibial Escoliosis
• Pseudoartrosis Déficits de aprendizaje, cognitivos y sociales
• Neurofibroma dérmico Malignidades
Neuro fi broma plexiforme • Neuro fi broma paraespinal Tumores de bajo grado

Glioma del tronco encefálico

Nacimiento Infancia NIñez temprana Adolescencia Edad adulta

• Déficits de aprendizaje
• TDAH o TEA
• Retrasos motores y / o del habla • MPNST
• Cáncer de mama
Glioma de la vía óptica • Glioma de alto grado

Figura 2 | Desarrollo de las características clínicas de la neurofibromatosis tipo 1. El momento de norte t un h t mi tu C re lin R yo mi C v un yo l mi metro
w un s n | si re mi yo s s t mi un un t s io mi norte PAGS
y la gravedad de las características puede variar entre individuos. Las anomalías esqueléticas incluyen escoliosis y huesos largos.
displasia; Aunque no forma parte de los criterios diagnósticos, la escoliosis es la manifestación esquelética más común de la neurofibromatosis tipo 1 y se encuentra
en hasta el 30% de los niños. La displasia de un hueso largo se encuentra en ~ 2% de los niños con neurofibromatosis tipo 1. Las manifestaciones conductuales
pueden incluir deterioro cognitivo (observado en ~ 80% de los niños), trastorno por déficit de atención / hiperactividad (TDAH; prevalencia de ~ 30-50% en niños) 124) y
trastorno del espectro autista (TEA; ~ 40% de los niños con neurofibromatosis tipo 1 muestran características asociadas con TEA y 13% tienen autismo 125).

Los tumores pueden incluir tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) y gliomas. El riesgo de por vida de desarrollar MPNST asociado con la
neurofibromatosis tipo 1 está entre el 8% y el 16%. 143.144; Estos tumores son los más comunes en la tercera década de la vida, pero pueden aparecer a cualquier edad.
Entre el 15% y el 20% de los niños con neurofibromatosis tipo 1 desarrollarán un glioma de la vía panóptica, que es sintomático en el 7-10% de los individuos. 111, mientras
que el 5% de los pacientes tienen gliomas del tallo cerebral. Otras manifestaciones, aunque raras, incluyen xantogranuloma juvenil, feocromocitomas y tumores del
estroma gastrointestinal. CALM, café-au-laitmacule.

NF1 gen y neurofibromina formación de lesiones pigmentarias, tumores y anomalías esqueléticas. El

Con el descubrimiento de NF1 en 1990 ( REFS 21,22), se hizo posible imaginar un
futuro en el que los tratamientos podrían emanar de una comprensión más
profunda de la función de la neurofibromina 1. La neurofibromina se expresa en
muchos tipos de células, incluidas las neuronas, las células gliales, las células
inmunitarias, las células endoteliales y en las células de la médula suprarrenal,
pero probablemente funciona de manera diferente en distintos tipos de células.
Un examen minucioso de la secuencia de aminoácidos predicha de
neurofibromina reveló que un pequeño dominio residual de neurofibromina era
estructuralmente similar a una familia de proteínas que funcionan como
reguladores negativos del protooncogén RAS. Estas proteínas, denominadas
proteínas activadoras de GTPasa, inactivan el RAS al acelerar la conversión del
RAS unido a GTP activo en la forma inactiva unida a GDP ( HIGO. 3). De esta
manera, se predice que la pérdida de expresión de neuro fibromina, como se
observa en tumores asociados con neurofibromatosis tipo 1, conducirá a un
aumento del crecimiento celular y la supervivencia a través de la hiperactivación
de RAS. 23,24. Luego, RAS transmite su señal promotora del crecimiento a través
de las vías efectoras AKT-objetivo mecanicista de rapamicina (mTOR) y
MEK-quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 25,26.
uso de Nf1 cepas de ratón knockout ha aclarado algunos de los mecanismos
subyacentes a estas anomalías. Sin embargo, ningún modelo de ratón
presenta todas o la mayoría de las características de la neurofibromatosis
humana tipo 1.
Manifestaciones clínicas
Lesiones pigmentarias. Las manifestaciones no neoplásicas más comunes
son las características pigmentarias ( HIGO. 4), de los cuales los CALM son los
mejor estudiados. Los CALM consisten en una densa población de
melanocitos con bialélicos
NF1 inactivacion 28. Estos melanocitos responden a factores de crecimiento,
como el factor de crecimiento de hepatocitos y el ligando KIT (también
conocido como factor de células madre), que activan la señalización del
receptor tirosina quinasa y el crecimiento celular ( HIGO. 3). Los melanocitos
derivados de CALM muestran una mayor proliferación in vitro en comparación
con los melanocitos derivados de individuos que no tienen neurofibromatosis
tipo 1 ( ÁRBITRO. 29). En ratones, los melanocitos emanan de una célula
precursora común compartida con las células de Schwann, es decir, las
células neoplásicas en los tumores de la vaina nerviosa periférica, lo que
sugiere un origen embriológico común.

Además, la identificación de NF1 facilitó la generación de varios Nf1 cepas

de ratón modificadas genéticamente (incluidas las cepas condicionales
específicas de tejidos) Nf1 knock-outs y ratones heterocigotos para Nf1 mutaciones)Anomalías esqueléticas. El establecimiento y mantenimiento adecuados del
que son cruciales para definir la patogenia de los problemas relacionados con hueso requiere una interacción coordinada entre las células reabsorbentes de
la neurofibromatosis tipo 1, así como para el descubrimiento y evaluación de hueso (osteoclastos) y las células formadoras de hueso (osteoblastos). Los
posibles tratamientos para niños y adultos con esta enfermedad. 27. Como tal, la defectos óseos observados en individuos con neurofibromatosis tipo 1 se
pérdida de neurofibromina tiene una amplia gama de consecuencias deben a la pérdida de ambas copias de NF1 en osteoclastos y / o osteoblastos,
patológicas, incluida la como se demostró por primera vez en muestras de

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individuos con displasia tibial y neurofibromatosis tipo 1 ( ÁRBITRO. 30). Usandoexpresión de proteínas asociadas con la neurotransmisión de glutamato y
varios Nf1 cepas de ratón knockout condicional utilizadas para modelar el GABA 39. Además, los defectos en el aprendizaje espacial del hipocampo en
arqueamiento tibial, la escoliosis distrófica o la cifosis 31, o unión tibial Nf1 + / - Los ratones reflejan la función de neurofibromina alterada en las
deteriorada 32, interneuronas inhibidoras, en lugar de astrocitos o neuronas excitadoras. 40.
Se ha demostrado un aumento de los osteoclastos y un deterioro de la función de

los osteoblastos. 33,34.
En ratones, la disfunción de los osteoblastos después de Nf1 La pérdida da
como resultado un aumento de la generación de pirofosfato, que inhibe la
producción de mineral óseo (hidroxiapatita) y la mineralización ósea, lo que
reduce la densidad ósea y aumenta el riesgo de fractura ósea. Adicionalmente, Nf1-que da como resultado un aumento de la neurotransmisión de glutamato y
Los ratones con knockout condicional han reducido la diferenciación del
osteoprogenitor inducida por la proteína morfogenética 2 (BMP2) en
osteoblastos y alteración de la remodelación ósea. 35.
Sobre la base de estas observaciones, los estudios preclínicos han demostrado
que los defectos en la remodelación ósea y la producción de minerales óseos
Además, tanto la atención 37 y comportamiento social 41 en modelos de ratón de
neurofibromatosis tipo 1 reflejan el control RAS de la neurotransmisión GABA.
En este sentido, se demostró que los defectos en el aprendizaje social reflejan
una mayor activación de la serina / treoninaproteína quinasa PAK1 de MEK, lo
GABA en la amígdala. 41.
A la luz del hallazgo de inactivación bialélica de NF1
en lesiones óseas y pigmentarias asociadas con la neuro fibromatosis tipo 1,
las neuronas generadas a partir de células madre pluripotentes inducidas de
pacientes con neurofibroma tosis tipo 1 mostraron línea germinal NF1 mutaciones

fueron corregidos por la enzima asfotasa α (un inhibidor del pirofosfato). 35. Por el asociadas con reducciones en la expresión de neurofibromina que van desde

contrario, la función alterada de la neurofibromina en los osteoblastos provoca un <25% a> 75% 42. El examen de estas neuronas demostró que los niveles de

aumento de la proliferación, síntesis de colágeno dependiente del factor de neurofibromina se correlacionaron positivamente con los niveles de dopamina,

transcripción dependiente de AMP cíclico (AMPc), ATF4, reducción de la lo que sugiere que los cambios en la señalización dopaminérgica podrían tener

senescencia y mayor actividad de la telomerasa, que en última instancia conduce un papel en las manifestaciones conductuales de la neurofibromato sis tipo 1.

a una alteración del mantenimiento óseo 36. Aunque estos hallazgos parecen Después de bialélico Nf1 pérdida de neuronas en el cerebro, los ratones

contradictorios, Nf1 Los osteoblastos deficientes promueven la migración y presentan defectos en el aprendizaje del hipocampo 43

maduración de los osteoclastos en osteoclastos activos a través de citocinas (por

ejemplo, osteopontina), lo que crea un ciclo disfuncional de formación y
destrucción ósea.
Anormalidades del comportamiento. Los elementos de los déficits
cognitivos y conductuales observados en niños con neurofibromatosis tipo 1
también se han modelado en ratones con una mutación heterocigótica en Cf1
(Cf1 + / - ratones), que exhiben defectos en el aprendizaje espacial del
hipocampo y déficits en la atención y el comportamiento social 37.
Los defectos en el aprendizaje espacial del hipocampo en Nf1 + / -
los ratones se deben a una mayor actividad de RAS, que provoca un
aumento de la neurotransmisión inhibitoria mediada por el ácido
y función del sistema de atención 44, lo que refleja la reducción de la
señalización de la dopamina y el control atenuado por neurofibromina de la
homeostasis de la dopamina. Es importante destacar que estos defectos se
corrigieron tratando ratones con medicamentos que aumentan los niveles de
dopamina en el cerebro (por ejemplo, metilfenidato).
Neurofibromas. Los tumores más comunes en niños y adultos
con neurofibromatosis tipo 1 son los tumores de la vaina del nervio
periférico, que incluyen neuro fibromas (neurofibromas dérmicos y
plexiformes) y
MPNST 45 ( HIGO. 1).
Se cree que los neurofibromas dérmicos surgen de células precursoras

γaminobutírico (GABA) 37. Como tal, la reducción farmacológica de la actividad derivadas de la piel. En ratones, bialélico Nf1 La pérdida de células precursoras

de RAS disminuye los niveles de GABA y mejora estos defectos de derivadas de la piel da como resultado la formación de neuro fibroma dérmico,

aprendizaje espacial. 38. Se desconoce cómo la neurofibromina o RAS pero solo en las mujeres, donde se acelera y mejora con el embarazo. 46. Por el

controlan la transmisión de GABA, pero el mecanismo podría reflejar contrario, los neurofibromas dérmicos ocurren por igual en hombres y mujeres con

alteraciones

Cuadro 1 | Riesgo de cáncer y otros trastornos en personas con neurofibromatosis tipo 1

El riesgo acumulado de malignidad a los 50 años de edad en personas con neurofibromatosis tipo1 se ha estimado entre el 20 y el 39%. 144,204, con un riesgo de cáncer
de por vida de ~ 60% 144. Específicamente, el riesgo de malignidad aumenta de 2 a 5 veces en los individuos, en comparación con la población general, y los individuos
tienen un riesgo 50 veces mayor de tumores de alto grado. 205.
Además, las personas con neurofibromatosis tipo 1 tienen riesgos excepcionalmente altos de tumores cerebrales malignos (~ 40 veces mayor riesgo de glioma de alto
grado), cánceres endocrinos (> 74 veces mayor de riesgo de cáncer suprarrenal) y neoplasias malignas del tejido conectivo (> 1,000 veces mayor riesgo de malignidad de
la vaina del nervio periférico tumor) 144,204,206. También se ha informado que el riesgo de tumores benignos que afectan al sistema nervioso central aumenta significativamente. 206,
con gliomas de la vía óptica encontrados en ~ 15% de los individuos con neurofibromatosis tipo1 ( REFS 207.208). Además, el riesgo de cáncer de mama de inicio temprano
(<40 a 50 años de edad) se incrementa en ~ 4 a 11 veces 144,204,209,210. Se ha descrito un mayor riesgo de otras neoplasias malignas, incluyendo cáncer de cavidad bucal,
faríngea, esofágica, de piel (melanoma), tiroidandovariano, pero será necesario repetirlo en estudios adicionales para establecer firmemente estos riesgos. Los niños con
neurofibromatosis tipo 1 tienen un mayor riesgo de leucemia. 163; El riesgo relativo de leucemia linfocítica aguda es de 5,4 en comparación con un riesgo relativo de linfoma
no Hodgkin de 10. Excesos en la prevalencia de enfermedades cardiovasculares. 2,12 y respiratorio 2,14 enfermedad, así como una reducción de la prevalencia de diabetes
mellitus 13,14,211 y muertes por otras causas (por ejemplo, suicidios y lesiones accidentales) 2,13,14 ha sido reportado. Además, varios estudios apoyan el aumento de los riesgos
de esclerosis múltiple 211,212, epilepsia 211,213, dificultades de aprendizaje 120,121 y trastornos del sueño 214.215. Los pacientes pediátricos a menudo presentan anomalías craneofaciales
y dentales.

4 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | VOLUMEN 3 www.nature.com/nrdp

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Factores de crecimiento
GPCR
RTK
PKC ζ acampar
Inactivo Activo
RAS RAS
PIB GTP
MEK AKT
ERK mTOR
Neuro fi bromina Crecimiento celular Supervivencia celular
Figura 3 | Vía de señalización de neurofibromina. Neurofib norte r un o t metro mi tu en r R mi mi gramo v tu es decir la w te s s | C re mi codifica
y supervivencia a través de varios factores de señalización aguas abajo al acelerar la
conversión de RAS enlazado con GTP activo a su forma enlazada con GTP inactivo. La señalización de RAS puede ser activada por
receptores de tirosina quinasas (RTK) después de la unión de factores de crecimiento (como el factor de crecimiento de hepatocitos y el
ligando KIT), lo que da como resultado un aumento de la actividad de AKT y / o MEK y, posteriormente, una mayor proliferación y / o
supervivencia celular. Además, RAS controla la generación de AMPc cíclico (AMPc) a través de la proteína quinasa C- ζ ( PKC ζ)
después de la activación de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Dependiendo del tipo de célula, la señalización RAS podría
utilizar de manera diferente estos afectos del flujo descendente, dando como resultado consecuencias celulares indiferentes. ERK,
quinasa regulada por señales extracelulares; mTOR, objetivo mecanicista de la rapamicina.
neurofibromatosis tipo 1. Aunque el papel de la masa gonadal no está claro, se
Se han informado hormonas sexuales en el desarrollo de neurofibro terona
han estudiado formalmente los efectos variables de los estrógenos y los proges
dérmica en un sistema de modelo de explante. 47.
con el desarrollo de cultivos de tejidos en humanos.
neurofibromas dérmicos 48, estos hallazgos ahora pueden ser
Se sabe más acerca de los neurofibromas plexiformes, ya que los
cepas de ratón con bialélico Nf1 pérdida de células de Schwann pro lógicamente
genitores generan neurofibromas plexiformes que son histo Los precursores de
similar a la encontrada en tumores humanos 49–52.
las células de Schwann responsables expresan la neuroproteína 53. Como los
modulin (codificado por Gap43) 52 y los tumores proteolípidos de mielina en ratones
neurofibromas plexiformes humanos, los mastocitos, macrófagos, fibroblastos,
contienen distintos tipos de células, incluidas las células de Schwann ( HIGO. 5).
neuronas y
La importancia del microambiente tumoral que demostró que Nf1 mastocitos
Se ha demostrado en experimentos con animales pequeños, el ligando KIT
mutantes 54 responder para incrementar su proliferación y migración. El
secretado por Nf1 células de Schwann deficientes, y mención de mastocitos
reclutamiento da como resultado la liberación del factor de crecimiento
en el neurofibroma en desarrollo 55
transformante β del crecimiento celular 56 y una mayor síntesis de colágeno para
(TGFβ), que conduce a un aumento Nf1 Schwann deficiente tiene una rica matriz
establecer células de mástil derivadas de la médula ósea son necesarias para el
extracelular. Es importante destacar que estas maciones óseas y el mantenimiento
tumor para experimentos de trasplante 54. Otros tipos de células, incluso a través
del tumor, basados en células endoteliales de médula ósea y fibroblastos, se
de mecanismos que aún no se han aclarado.
reclutan de manera similar
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PR IMER
Este circuito celular elaboradamente coreografiado de señalización
paracrina e inducción del factor de crecimiento resultó en el descubrimiento de
imatinib, que bloquea el receptor del ligando KIT, como una terapia potencial
para pacientes con neurofibromas plexiformes. 57. Otros tipos de células,
incluidos los macrófagos, también pueden tener un papel activo en la
iniciación del tumor o el crecimiento continuo. 58. Además de dirigirse a las
interacciones entre las células de Schwann y las células de mástil, inhibe las
vías de señalización RAS aguas abajo que están hiperactivas en Nf1 Las
células de Schwann neoplásicas nulas (por ejemplo, MEK y mTOR) han tenido
éxito en ensayos preclínicos. 59,60 y están siendo evaluados en ensayos clínicos
en humanos.
El modelado de MPNST en ratones ha revelado que bialélico Nf1 La
inactivación no es suficiente para la formación de tumores y requiere
cambios genéticos cooperantes adicionales, incluida la pérdida de Trp53,
Pten ( que codifica el homólogo de fosfatasa y tensina) 61,62 o Suz12, que
un miembro
yo l s l mi gramo un r s o midel complejo
w PAGS represivo
t r h imers Polycomb 2 (PRC2). Como
tal, los ratones con mutaciones heterocigotas en ambos Trp53 y Nf1 desarrollar
MPNST 63, pero completo
Trp53 o Pten la pérdida podría no ser necesaria para la formación de tumores 64,65.
Además de este cambio genético cooperante, la expresión inapropiada de los
receptores del factor de crecimiento (como el receptor del factor de crecimiento
epidérmico) 66 y quimiocinas (como el factor 1 derivado de las células estromales) 67
crear nuevos circuitos autocrinos que disminuyan la dependencia de las
células cancerosas de su microambiente y faciliten el crecimiento celular
autopropagante.
Ese SUZ12 es un gen codificado en MPNST en individuos
con neurofibromatosis tipo 1.
mental para demostrar que la pérdida de la expresión de SUZ12 en la
potencia la transcripción impulsada por RAS a través de sus efectos y limita la
cromatina 68,69. PRC2 aumenta los resultados de cromatinmetilación en
transcripción, de modo que la pérdida de la función de unión a PRC2 y el aumento
acetilación, la proteína bromodominio 4 (BRD4) BRD4 abrió la puerta al uso
de la transcripción. Este requisito de combinación con agentes farmacológicos
de inhibidores de BRD4 en o señalización efectora de RAS para el
que bloquean el RAS
tratamiento de MPNST.
Glioma de la vía óptica. Estos tumores cerebrales benignos en varios tipos de
Los niños con neurofibromatosis tipo 1 están compuestos por neuronas, microglia y
células, incluidos los astrocitos, oligodendrocitos, a diferencia de los tumores de la
células progenitoras o madre. 70. En contra, los tumores rara vez se biopsian, lo que
vaina nerviosa periférica, el cerebro benigno en los tumores humanos.
resulta en menos conocimientos
Numerosas cepas de ratón de Nf1 glioma de la vía óptica cing bialélico Nf1 pérdida
han sido generados en los últimos 15 años por desarrollo embrionario
de células progenitoras gliales 71 durante la glía, las células progenitoras residen
indu en Nf1 + / - ratones. El responsable en otras regiones del cerebro. 74. Similar
en el tercer ventrículo 72–74 o fibromas, los gliomas de la vía óptica exhiben un
a la neurodependencia plexiforme de las células en el microambiente
fuerte crecimiento específicamente microglia, que facilitan la proliferación de la
tumoral, formación de glioma 75 y crecimiento al mantener su vía de
vía óptica 76–78. La microglía, como los mastocitos, impulsa la óptica de las citocinas
crecimiento de glioma en ratones a través de la secreción
(como el ligando 5 de quimiocinas CC (CCL5)
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 5
PR IMER
un segundo
** *
*
Figura 4 | Características pigmentarias de la neurofibromatosis tipo 1. Los individuos con neurofibromatosis tipo 1 pueden
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
presentar varias características pigmentarias, incluidas máculas café con leche (asteriscos en parte un y parte segundo) y
pecas en la axila (puntas de flecha en parte segundo).
o ligando 12 de quimiocina CXC (CXCL12)) que reclutan microglia
adicional y aumentan Nf1 Proliferación y supervivencia deficientes de las
células astrogliales en el tumor. 79.
Además, la microglía produce neurotoxinas que provocan daños en los axones
del nervio óptico, lo que culmina en la pérdida de células ganglionares de la
retina y deterioro de la agudeza visual. Esta dependencia del microambiente
tumoral sugiere que las terapias adyuvantes pueden incluir agentes que
silencian los aspectos protumorales de la función de la microglía ( HIGO. 6).
Además de la microglía, los gliomas de la vía óptica en ratones son
mantenidos por células madre de cáncer de glioma de bajo grado. 42, que
tienen propiedades moleculares únicas relevantes para el diseño de
terapias biológicamente dirigidas. En este sentido, el crecimiento del
glioma de la vía óptica requiere la activación posterior de mTOR 25,80,81 a
través de las vías AKT o MEK después de la activación de RAS 82,
que se mejora con Nf1 pérdida y puede aumentar aún más junto
con otras mutaciones genéticas cooperantes (por ejemplo,
heterocigotos Pten pérdida 83).
En este sentido, la inhibición de mTOR reduce el tamaño y la proliferación del
glioma de la vía óptica. 82,84, pero esta respuesta depende de la administración
continua de medicamentos, lo que quizás refleja las propiedades tumoristáticas
de estos compuestos o la evolución de las células madre del cáncer de glioma
de la vía óptica, lo que da como resultado una sensibilidad atenuada a estas
terapias 42.
Aunque el crecimiento del glioma de la vía óptica es un componente esencial
de los ensayos clínicos sobre el cáncer, los niños con neurofibromatosis tipo 1 rara
vez mueren a causa de estos tumores; sin embargo, algunos manifiestan una
morbilidad considerable debido a problemas de visión. En Nf1 cepas mutantes de
ratón, la visión reducida se debe a la alteración progresiva de los axones de las
células ganglionares de la retina 85, seguido de muerte y pérdida de células
ganglionares de la retina 86, y agudeza visual deteriorada 87.
Un factor asociado con la agudeza visual reducida tanto en ratones como en
humanos con mutaciones en NF1 es el sexo; las niñas con gliomas de la vía óptica
tienen de 5 a 10 veces más probabilidades de perder la visión y requerir tratamiento
que los niños 88. Además, en Nf1 ratones mutantes con gliomas de la vía óptica, solo
las hembras desarrollan agudeza visual deteriorada como resultado de la pérdida
de células ganglionares de la retina 87. La etiología responsable se está estudiando
actualmente y probablemente refleja diferencias en las hormonas sexuales
gonadales o en los cromosomas sexuales. 89.
6 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | VOLUMEN 3
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Otro factor que podría contribuir a las diferencias en la formación de
gliomas de las vías ópticas asociadas con la neuro fibromatosis tipo 1 es la
línea germinal subyacente. NF1
mutación. Por ejemplo, la generación de Nf1 Los ratones mutantes con diferentes
mutaciones de la línea germinal, como se observa en individuos con
neurofibromatosis tipo 1, mostraron que las mutaciones pueden tener efectos
variables sobre la formación de gliomas de la vía óptica y la patología retiniana. 90. Además,
el tipo de línea germinal NF1 La mutación y la influencia de las hormonas sexuales
pueden influir en la vía del AMPc, que está regulada por la neurofibromina y
mantiene la supervivencia de las células ganglionares de la retina. La
neurofibromina puede regular positivamente los niveles de cAMP a través de RAS 91,
que conduce a niveles reducidos de cAMP en las células ganglionares de la retina
en Nf1 ratones mutantes. Es importante destacar que el tratamiento de Nf1 Los
ratones mutantes con fármacos que aumentan los niveles de AMPc (como rolipram
o lovastatina) pueden rescatar la muerte de las células ganglionares de la retina
inducida por gliomas de la vía óptica. 86,92, sugiriendo otro enfoque terapéutico
adyuvante a considerar para los ensayos clínicos de glioma de la vía óptica
humana.
Diagnóstico, cribado y prevención
Como se mencionó anteriormente, las manifestaciones de la neuro fibromatosis
tipo 1 están muy extendidas y pueden involucrar múltiples sistemas de órganos,
de modo que los individuos tienen un mayor riesgo de otros problemas médicos.
Las principales presentaciones clínicas ( HIGO. 2) se reflejan en los criterios de
diagnóstico establecidos por la Conferencia de Desarrollo de Consenso de los
NIH de 1987 93 ( RECUADRO 2).
Por lo general, el trastorno puede diagnosticarse mediante la evaluación
de los antecedentes familiares del individuo y mediante un examen físico.
Sin embargo, el diagnóstico puede ser problemático en niños pequeños (<6
años de edad) o en niños con enfermedades no familiares que tienen CALM
como su única característica clínica; estos niños podrían requerir pruebas
genéticas para confirmar un diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1. En un
análisis reciente de 71 individuos <20 años de edad con seis o más CALM y
sin manifestaciones no pigmentarias, se descubrió que 47 tenían neuro
fibromatosis tipo 1, 6 tenían Legius síndrome y 18 no albergaban variantes
que causen enfermedades 94. Sobre la base de una evaluación retrospectiva,
la mayoría de los niños con seis o más CALM cumplirán los criterios de
diagnóstico para la neuro fibromatosis tipo 1 entre los 6 y los 8 años de
edad. 95,96. Es probable que las personas sin un padre afectado y con
características clínicas localizadas tengan neurofibromatosis segmentaria
tipo 1 ( ÁRBITRO. 97).
Prueba genética
La mayoría de los expertos recomiendan que las pruebas genéticas se
contemplen a cualquier edad en individuos que presentan un fenotipo
de neurofibromatosis tipo 1 inusual (por ejemplo, aquellos con
neurofibromas de raíces nerviosas espinales simétricas multinivel, con
o sin otras manifestaciones de neurofibromatosis tipo 1 generalizada
(REF.98)) y en personas> 8 años que no cumplen los criterios diagnósticos
después de la primera infancia. Las pruebas genéticas también podrían ayudar
a resolver la incertidumbre del diagnóstico en niños pequeños con múltiples
CALM solamente y sin antecedentes familiares de características similares.
Además, las pruebas genéticas para evaluar el diagnóstico diferencial de
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El síndrome de Legius (ver 'Diagnóstico diferencial') se merece en familias
con CALM y pliegues cutáneos pecosos que no tienen otras características
diagnósticas de neurofibromatosis.
tipo 1 ( ÁRBITRO. 94).
Diagnóstico diferencial
Los trastornos que tienen características superpuestas con la neuro
fibromatosis tipo 1 deben considerarse en el diagnóstico diferencial, que
puede incluir síndrome de Legius, hiperpigmentación cutánea, reparación
de desajustes y síndromes de sobrecrecimiento y tumores que se
identifican erróneamente como neurofibromas (lipomas). Mutaciones en PRIMAVERA1
3 pares de bases en el exón 17 (c.2970-2972 delAAT) o mutaciones sin
Causar el síndrome de Legius, que se caracteriza por CALM, pecas en los
pliegues cutáneos, dificultades de aprendizaje y macrocefalia, pero no
neurofibromas, nódulos de Lisch o tumores del sistema nervioso central. 99. Las
pruebas genéticas pueden ayudar a diferenciar entre un diagnóstico de
neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de Legius. Es importante destacar que
la neuro fibromatosis tipo 1 es clínica y genéticamente distinta de otras
condiciones raras de predisposición a tumores, como la neurofibromatosis
tipo 2 (que es causada por mutaciones en NF2) 100 y de schwannomatosis
(que se asocia con mutaciones en SMARCB1 o LZTR1) 101,102.
Neoplásico
Células de Schwann
CSF1
KIT-L
Periférico
nervio
Fibroblastos
Mástil
célula
TGF β
Macrófagos
ECM Colágeno
Figura5 | Patogenia de los neurofibromas plexiformes. La compleja interacción entre las células neoplásicas
Reseñas de la naturaleza | Cebadores de enfermedades
(Schwanncells) y las células no neoplásicas (macrófagos, mastocitos y fibroblastos) dicta el desarrollo y crecimiento de
los neurofibromas plexiformes. La secreción del ligando KIT (KIT-L) por Nf1- Schwanncells deficientes aumenta la
proliferación y migración de Nf1- células de mástil mutantes 54, que, cuando se recluta en el neurofibroma en desarrollo 55, dar
como resultado un factor de crecimiento transformador β ( TGF β) liberación, aumentado
Nf1- crecimiento deficiente de Schwanncell 56 y el establecimiento de una matriz extracelular rica (MEC). Es importante destacar
que las células de mástil derivadas de la médula ósea son necesarias para la formación y el mantenimiento del tumor. 54. Otras
células en el microambiente del tumor, como los macrófagos, pueden tener papeles activos en la iniciación o crecimiento
continuo del tumor. 58.
Los mecanismos subyacentes al reclutamiento de otros tipos de células, incluidas las células legendarias y los fibroblastos, en
el neurofibroma en desarrollo, quedan por dilucidar. Los fibroblastos también pueden producir colágeno y otras proteínas de la
ECM para apoyar aún más el crecimiento de neurofibromas plexiformes. Cada tipo de célula (mastocito, macrófago, fibroblasto
y Schwanncell) y componente acelular (KIT-L, factor estimulador de colonias de macrófagos 1 (CSF1), TGF β
y el ECM) es un objetivo potencial para el diseño de fármacos terapéuticos.
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PR IMER
Diagnóstico prenatal
Como trastorno genético autosómico dominante, la neurofibromatosis tipo 1
es completamente penetrante sin portadores asintomáticos o generaciones
saltadas. 103. El riesgo de tener un hijo con neurofibromatosis tipo 1
generalizada es del 50% si uno de los padres tiene la afección, pero es de ~
5% para las personas con enfermedad segmentaria. 97. Las pruebas genéticas
prenatales y preimplantacionales están disponibles cuando la causa NF1 Se
ha identificado una mutación en el padre, pero no puede predecir la gravedad
de la enfermedad clínica. 104. Existen tres excepciones notables a la falta de
correlaciones genotipo-fenotipo: familias que tienen una deleción inframa de
sentido que involucran el codón 1809 ( REFS 19,20)
tienden a tener fenotipos leves sin neurofibromas; Por el contrario,
los individuos con microdeleciones que eliminan todo el NF1 El gen
y numerosos genes vecinos tienen un fenotipo más severo, con
desarrollo temprano de neurofibromas, mayor riesgo de cáncer,
deterioro cognitivo sustancial y dismorfismo facial. 105.
Seguimiento de complicaciones
Niños. Los expertos han recomendado sistemáticamente que todos los
niños con neurofibromatosis tipo 1 deben ser evaluados anualmente en
una clínica multidisciplinaria con acceso rápido y sin problemas a la
dotación completa de subespecialistas médicos necesarios para cubrir las
manifestaciones generalizadas de esta enfermedad. En los Estados
Unidos, los niños ≤10 años deben someterse a exámenes oftalmológicos
anuales completos para evaluar los signos de un glioma de la vía óptica. 106,
como la apariencia de de novo
El glioma de la vía óptica después de los 10 años es inusual. 107.
Aunque los datos no son suficientes para respaldar firmemente esta
recomendación, los autores han respaldado evaluaciones oftalmológicas
periódicas a intervalos crecientes después de los 10 años de edad. 108. Las
mediciones anuales de peso y altura deben registrarse y representarse en
gráficos de crecimiento estandarizados para identificar el crecimiento lineal
acelerado, que es la manifestación más temprana de la pubertad precoz. Las
mediciones de la presión arterial deben obtenerse en cada visita clínica para
identificar los primeros signos de hipertensión renovascular. 109. Aunque la
vasculopatía puede ocurrir en prácticamente cualquier arteria en individuos
con neuro fibromatosis tipo 1, la arteria renal es la más comúnmente afectada.
Además, la columna debe examinarse cada año para detectar signos de
escoliosis y los bebés deben ser examinados de cerca para detectar signos
de pseudoartrosis. Dado que las discapacidades del aprendizaje, el trastorno
por déficit de atención / hiperactividad (TDAH) y los problemas de percepción
social (como en el trastorno del espectro autista) son quizás las
complicaciones más devastadoras de esta afección en la infancia, la
detección de estas manifestaciones utilizando instrumentos de evaluación
clínica establecidos es crucial, especialmente ya que el tratamiento temprano
con estimulantes y / o intervenciones académicas apropiadas puede resultar
en mejoras en el desempeño académico, la autoestima y el comportamiento
de las personas afectadas.
Sin embargo, en el Reino Unido, las guías publicadas recomiendan que
todos los niños con enfermedad no complicada sean evaluados
anualmente, idealmente por un pediatra que pueda facilitar la atención
coordinada. 110. Adicionalmente,
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 7
PR IMER
Se recomienda un cribado oftalmológico anual hasta los 8 años de
edad, con un cribado anual realizado por un ortoptista (optometrista)
hasta los 16 años y cada 2 años a partir de entonces.
La neuroimagen de "detección" de rutina de los niños asintomáticos con
neurofibromatosis tipo 1 sería importante si permitiera la detección temprana
de un glioma de la vía óptica y el inicio temprano de la terapia para preservar
la visión. Un estudio longitudinal de niños con neurofibromatosis tipo 1 no
logró identificar ningún tumor en el que la detección temprana alterara el
curso clínico. 111. Los gliomas de la vía óptica pueden desarrollarse en niños
pequeños con neurofibromatosis tipo 1 poco después de una neuroimagen
normal, lo que sugiere que el cribado tiene poco valor 112.113. Por esta razón, el
Grupo de Trabajo de Vías Ópticas de la Fundación Nacional de
Neurofibromatosis recomendó no realizar pruebas de detección de
neuroimagen de rutina en niños con neurofibromatosis tipo 1.
(REF.108). Sin embargo, algunos centros prefieren utilizar las pruebas de detección
de neuroimágenes hasta los 15 meses de edad para identificar los gliomas de la
vía óptica retroquiasmal antes de detectar la pérdida visual. 114, ya que los tumores
en estos lugares tienen un peor pronóstico 115.
Adultos. Los adultos con neurofibromatosis tipo 1 requieren educación
sobre las posibles complicaciones de la enfermedad, así como acceso a
información confiable en línea (consulte Children's Tumor Foundation ( http://www.ctf.org
), el Centro WashingtonUniversityNFC ( http: //nfcenter.wustl.
edu ) y laNeuroFundación ( http://www.nfauk.org )).
Vítreo
Óptico
nervio
Retina
De retina
célula ganglionar
Neoplásico
células neurogliales
Quimiocinas
Óptico
nervio
De retina
ganglio
axón celular
Neurotoxinas CCL5
CXCL12
Microglia
Figura 6 | Patogenia de los gliomas de la vía óptica. La relación coreografiada entre los tipos de células
tu ti r C mi norte R mi mi r v v yo mi ew
neoplásicas y no neoplásicas en el norte o un pags Naciones Unidas s d | e re r yo l s es decir mi s cebadores
gliomagénesis, mantenimiento del tumor y pérdida de visión asociada a glioma. En este modelo,
NF1- Las células neurogliales deficientes (como células madre de glioma y astrocitos) atraen microglia a través de la elaboración de
quimiocinas que, a su vez, producen factores de crecimiento y otras quimiocinas (por ejemplo, ligando de quimiocinas CC5 (CCL5) y
ligando de quimiocinas CXC12 (CXCL12)) que aumentan la proliferación de células neurogliales. Además, la microglía es responsable
de la producción de neurotoxinas (por ejemplo, IL-1 β), lo cual daña los axones nerviosos, que culminan en la pérdida de células
ganglionares de la retina, adelgazamiento de las fibras nerviosas de la retina y deterioro de la agudeza visual. De manera similar a los
neurofibromasplexiformes, cada tipo de célula y componente celular se convierte en un objetivo potencial para el diseño de fármacos
terapéuticos.
8 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | VOLUMEN 3
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Se recomiendan las evaluaciones anuales por parte de médicos que están
familiarizados con la neurofibromatosis tipo 1, mientras que las complicaciones
raras o potencialmente mortales se manejan mejor por equipos
multidisciplinarios expertos que pueden proporcionar diagnóstico y vigilancia y
atención de por vida. 110.
La vigilancia individual debe incluir la evaluación clínica de los
neurofibromas. Algunos centros recomiendan la resonancia magnética de
cuerpo entero realizada entre los 16 y los 18 años para determinar la carga
de neurofibromas y evaluar el tamaño y la extensión de los tumores
individuales, aunque esto no es parte de la atención de rutina. 116. La mayoría
de los especialistas en neuro fibromatosis recomiendan asesorar a las
personas sobre la salud ósea, la suplementación de vitamina D (debido al
mayor riesgo de fracturas patológicas) y la monitorización de la presión
arterial (debido al mayor riesgo de hipertensión). La evaluación del
bienestar psicológico debe incluir la evaluación de la cognición y la
alfabetización, así como la situación laboral. Se recomienda la evaluación
visual con los campos de conducción, especialmente en regiones
geográficas donde la conducción es esencial. Por último, las mujeres con
neurofibromatosis tipo 1 se beneficiarían de un autoexamen regular de las
mamas y, si fuera necesario, de un seguimiento con mamografía o
resonancia magnética de la mama en mujeres <40 años, debido al mayor
riesgo de cáncer de mama. 2.
administración
El objetivo del tratamiento de la neurofibromatosis tipo 1 en los Estados
Unidos y en el Reino Unido es la detección temprana de posibles
complicaciones tratables. 110.
Anomalías esqueléticas
Escoliosis. En personas con neurofibromatosis tipo 1, la escoliosis ( HIGO.
7) se clasifica como distrófica o no distrófica. La escoliosis no
distrófica es similar a la escoliosis idiopática y es más común que la
escoliosis distrófica en personas con neurofibroma tosis tipo 1. Por el
contrario, la escoliosis distrófica, que generalmente se reconoce en la
primera infancia, es el resultado de una displasia ósea primaria y
generalmente causa una curva muy angulada que abarca varios
cuerpos vertebrales 117.
La escoliosis distrófica generalmente requiere cirugía correctiva para
fusionar los cuerpos vertebrales anormales; esto a menudo se realiza a una
edad más temprana y en ángulos más pequeños que los que se ven en
personas con escoliosis no distrófica. Además, la escoliosis puede reflejar la
presencia de neurofibromas paraespinales, que pueden causar erosión
vertebral. Muchos niños con escoliosis no distrófica pueden tratarse de
manera expectante o con aparatos ortopédicos para prevenir la progresión.
Osteopenia u osteoporosis. Los individuos con neuro fibromatosis tipo 1
también ase
tienen una mayor incidencia de osteopenia (es decir, una reducción
en la densidad mineral ósea), que se considera un precursor de la
osteoporosis. Además, tanto los niños como los adultos tienen un mayor
riesgo de fracturas en los huesos no displásicos, lo que podría estar
asociado con la función de los osteoclastos desregulados o con niveles
bajos de vitamina D 118. Para aquellas personas con niveles bajos de
vitamina D, se recomienda la suplementación (identificador
ClinicalTrials.gov: NCT01968590).
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Recuadro 2 | Criterios de diagnóstico de la Conferencia de Desarrollo de Consenso de los NIH de 1987 *
La neurofibromatosis tipo 1 se puede diagnosticar si un individuo presenta dos o más de las siguientes
características:
• Seis o más café con leche de ≥5 mm de diámetro antes de la pubertad o ≥1,5 mm de diámetro después de la
pubertad
• Pecas del pliegue cutáneo axilar o inguinal
• Dos o más neurofibromas dérmicos o un neurofibroma plexiforme
• Dos o más hamartomas del iris (nódulos de Lisch)
• Un glioma de la vía óptica
• Displasia distintiva de huesos largos que involucra el ala esfenoidal o adelgazamiento de la corteza del hueso largo
con o sin pseudoartrosis.
• Un familiar de primer grado con neurofibromatosis tipo 1
* Ver ÁRBITRO. 93.
Displasia tibial. La displasia de un hueso largo (que afecta más comúnmente a la
tibia, pero puede ocurrir en prácticamente cualquier hueso largo) se caracteriza por
arqueamiento congénito ( HIGO. 7).
El arqueamiento de huesos largos puede producir una deformidad visible y un
hueso debilitado que está predispuesto a fracturarse 118;
como tal, se recomienda el uso de refuerzos para evitar fracturas óseas. Cuando
se producen fracturas, el fallo de la unión primaria de los elementos óseos
separados después de una fractura puede crear una "articulación falsa" o
seudoartrosis. La estabilización rígida del hueso fracturado mediante
combinaciones de injerto óseo, colocación de varilla intramedular o una fijación
externa de Ilizarov es necesaria para promover la alineación y la curación
adecuadas del hueso. 119. Actualmente, se está realizando un estudio
multicéntrico para determinar el uso de BMP2, que puede corregir defectos en la
remodelación ósea y la producción de minerales óseos en Nf1 cepas mutantes de
ratón, para promover la curación ósea en individuos sometidos a reparación de
pseudoartrosis (NCT02718131).
Déficits de comportamiento
El deterioro cognitivo en niños con neurofibromatosis tipo 1 comprende una
reducción en el CI promedio (~ 85) y está asociado con problemas de
aprendizaje y de atención. 120,121. Además, se ha informado de disfunción
ejecutiva, memoria de trabajo reducida, problemas de alfabetización y
dificultades espaciales visuales. También se observan alteraciones de la
atención sostenida y dividida y reducción de la inhibición de la respuesta. 122,123,
y los niños pueden desarrollar TDAH 124.
Los niños con TDAH asociado con la neurofibromatosis tipo 1 tienen más
dificultad para seguir instrucciones verbales complejas, aprender a leer y
realizar matemáticas que sus compañeros en desarrollo típicos 124. Los
pacientes pediátricos también pueden tener características asociadas con la
sintomatología del espectro autista, pero una reducción en el predominio
general masculino en relación con el autismo idiopático es evidente en
individuos con neurofibromatosis tipo 1 ( REFS 125,126).
El reconocimiento temprano de las dificultades de comportamiento y
aprendizaje en los niños es esencial para facilitar una intervención oportuna;
estas dificultades se manejan de manera similar a como ocurre en individuos
sin neurofibromatosis tipo 1, requiriendo intervenciones tanto farmacológicas
como no farmacológicas. Muchos adultos con neurofibromatosis tipo 1
también tienen problemas de alfabetización y alfabetización y presentan
dificultades sociales, que requieren apoyo continuo.
REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD
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Investigación preclínica en Nf1 Los ratones modificados genéticamente han
demostrado que las estatinas, los inhibidores de la captación de dopamina o la
lamotrigina (un bloqueador de los canales de sodio) pueden mejorar estos déficits
cognitivos. Estos datos han dado lugar a ensayos clínicos en niños con
neurofibromatosis tipo 1 (NCT02256124 y NCT00169611) 38,43,127, pero los ensayos
con estatinas no mejoraron el aprendizaje (NCT00853580) 128-131.
Están pendientes los resultados de los ensayos clínicos que evalúan el uso de
inhibidores de la captación de dopamina o lamotrigina.
Tumores de la vaina del nervio periférico
Neurofibromas. Los neurofibromas se presentan como tumores dérmicos
(cutáneos o subcutáneos), raíz del nervio espinal, plexiformes difusos,
plexiformes nodulares o como neuropatía neuro fibromatosa 132. Los
neurofibromas dérmicos generalmente se desarrollan al final de la
adolescencia, pero ocasionalmente pueden formarse en niños más pequeños.
Las quejas comunes de las personas con neurofibromas dérmicos incluyen
picazón, escozor, dolor, sensibilidad, sangrado y problemas cosméticos. En la
mayoría de las clínicas especializadas en neurofibromatosis, el tratamiento de
los neurofibromas dérmicos implica la extirpación quirúrgica, la ablación con
láser para lesiones pequeñas, la electro desecación, los emolientes
(humectantes), el maquillaje de camuflaje y el apoyo psicológico.
Los neurofibromas subdérmicos discretos y los neuro fibromas espinales
pueden causar dolor o déficits neurológicos (incluida la pérdida sensorial y
motora). Cuando no está claro, los neurofibromas subdérmicos discretos deben
diferenciarse mediante biopsia de los tumores del glomus (es decir, los tumores
que se forman debajo del lecho ungueal), que causan sensibilidad al frío y dolor
lancinante cuando se golpea. 133.
Los neurofibromas paraespinales ubicados en los nervios espinales
cervicales superiores pueden causar compresión de la médula espinal,
posiblemente porque la raíz del segundo nervio cervical es más vulnerable
a traumatismos de bajo grado repetidos cuando emerge del agujero neural
y recorre la cara superior de la segunda lámina cervical 134. La compresión de
la médula espinal puede estar presente incluso en ausencia de signos y
síntomas neurológicos. El tratamiento de los neuro fibromas paraespinales
incluye la cirugía, cuya necesidad debe decidirse en función de un déficit
neurológico progresivo y el riesgo de un déficit neurológico permanente
(como parálisis o alteración del esfínter urinario).
Los neurofibromas plexiformes son típicamente congénitos y muchos
de estos tumores son indolentes. Se ha informado un crecimiento tumoral
más rápido en niños y adolescentes con neurofibromas plexiformes,
además de en aquellos con grandes volúmenes tumorales. Más del 50% de
las personas con neuro fibromatosis tipo 1 tienen tumores internos, por lo
que en algunos centros se utiliza la resonancia magnética volumétrica de
todo el cuerpo para evaluar la carga y el crecimiento tumoral. 116. Aunque
estos tumores más difusos son benignos, pueden causar una morbilidad
considerable, que incluye dolor, desfiguración, déficit neurológico,
dificultades para tragar y respirar, hemorragia potencialmente mortal y
riesgo de transformación maligna. 135. El manejo del dolor y la extirpación de
tumores susceptibles de cirugía son actualmente los principales
tratamientos para la morbilidad asociada o la progresión tumoral. Sin
embargo, varias terapias biológicamente dirigidas (como inhibidores de
mTOR, imatinib e inhibidores selectivos de MEK) que inhiben las vías
responsables de
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 9
PR IMER
un segundo
Figura7 | Defectos esqueléticos en neurofibromatosis tipo 1.N En un re t yo tu vi es mi tuyo
r redecir Rwunh mi
s nls| ve peso
re tu yoarmi
s os mi F sun ib s r mi o PAGS metro r un estoy
r es
El tipo 1 puede presentar una variedad de defectos esqueléticos, incluida la coliosis distrófica (parte un)
displasia andtibial (parte segundo), que puede ser detectado por imágenes radiográficas.
El crecimiento tumoral se ha evaluado en ensayos clínicos basados en
reducciones en el tamaño del tumor en Nf1 modelos de ratón preclínicos
(NCT01140360, NCT00634270, NCT01365468, NCT01402817,
NCT01275586, NCT02101736,
NCT02390752, NCT01412892 y NCT01673009) 57.136.
Por el contrario, los ensayos clínicos con inhibidores de farnesiltransferasa,
inhibidores multicinasas y agentes antifibróticos no han tenido éxito
(NCT00076102, NCT00727233 y NCT00754780) 137. Sin embargo, un ensayo
de fase I de selu metinib oral fue bien tolerado y mostró una disminución del
8 al 39% en el volumen del neurofibroma plexiforme en los 11 individuos
evaluados. 60.138. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase II de
selumetinib en niños y adultos con neurofibromas plexiformes asociados con
neurofibromatosis sintomática tipo 1 (NCT01362803).
La neuropatía neurofibromatosa es una neuropatía axonal
sensoriomotora dependiente de la longitud indolente que puede causar dolor,
debilidad, atrofia muscular, entumecimiento y hormigueo. 132. El diagnóstico de
neuropatía neurofibromatosa puede confirmarse mediante pruebas de
neurofisiología (conducción nerviosa). Los individuos con neuropatía
neurofibromatosa generalmente se ven levemente afectados, pero esta
manifestación puede estar asociada con MPNST, y el seguimiento a largo
plazo es esencial. 139.140.
Neurofibromas atípicos. La histología de algunos neurofibromas
sintomáticos revela hipercelularidad y núcleos atípicos, pero pocas
mitosis y ninguna necrosis. 141. Estos neurofibromas atípicos exhiben
cambios moleculares que también se encuentran en MPNST y se
consideran premalignos. 142. El tratamiento incluye la escisión completa y
la vigilancia clínica.
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MPNST. Aunque los MPNST asociados con la neurofibromatosis tipo 1
pueden aparecer de manera espontánea, generalmente surgen dentro de
los neuro fibromas plexiformes preexistentes. 143.144. Los factores de riesgo
para los MPNST incluyen una gran carga de neurofibromas internos o
numerosos neurofibromas subdérmicos, neurofibromas atípicos,
neuropatía neurofibromatosa, tratamiento previo con radioterapia,
antecedentes personales o familiares de MPNST y microdeleciones de la NF1
lugar 145. Es importante prestar atención a los individuos con neurofibromas
plexiformes sintomáticos o aquellos que presentan uno o más de los
factores de riesgo anteriores, pero no está indicado el cribado en serie con
MRI y fluorodesoxiglucosa (FDG) PET / CT. No se puede dejar de enfatizar
la importancia de la educación del paciente para reconocer los síntomas
importantes y buscar el consejo de un especialista de inmediato.
Los síntomas de los MPNST se superponen con los de los neurofibromas
plexiformes sintomáticos benignos, pero debe sospecharse de MPNST en los
neurofibromas duros de rápido crecimiento que causan dolor persistente o nocturno
o un déficit neurológico. La biopsia ciega puede omitir el sitio de malignidad en
lesiones heterogéneas, y la resonancia magnética guiada o 18 Se recomienda la
biopsia guiada por FFDGPET. De manera similar, la resonancia magnética puede
delinear el sitio y la extensión de la lesión; sin embargo, la obtención de imágenes
con PET es la herramienta de diagnóstico no invasiva más sensible y específica
para los MPNST 146.
Los MPNST pueden exhibir heterogeneidad clínica y los MPNST de bajo
grado tratados adecuadamente son compatibles con la supervivencia a largo
plazo. Por el contrario, algunos tumores de alto grado metastatizan
ampliamente y tienen un mal pronóstico. 145. El objetivo del tratamiento es la
escisión completa de MPNST con márgenes libres de tumor. En algunos
casos, las metástasis pulmonares aisladas también pueden tratarse
quirúrgicamente. La quimioterapia neoadyuvante (administración de
quimioterapia antes de la cirugía) con una antraciclina (como doxorrubicina) e
ifosfamida se puede usar para reducir el tamaño de los tumores y facilitar la
extirpación quirúrgica. 147.148.
La combinación de una antraciclina e ifosfamida y otros fármacos puede
administrarse como quimioterapia adyuvante, pero esto sigue siendo
controvertido. 149. En individuos con MPNST metastásicos, fuera de un ensayo
clínico, a menudo se usa una antraciclina como terapia de primera línea para
prolongar la supervivencia del paciente. Las terapias neoadyuvantes y de
combinación más nuevas, incluidas las derivadas de experimentos preclínicos
con ratones, se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
Tumores cerebrales
Glioma. Los gliomas pueden desarrollarse en cualquier ubicación del sistema
nervioso central en personas con neurofibromatosis tipo 1 y generalmente se
clasifican como gliomas de grado I de la OMS (astrocitomas pilocíticos). La
mayoría de los astrocitomas pilocíticos en individuos con neurofibromatosis
tipo 1 son neoplasias indolentes; Se ha asociado un comportamiento más
agresivo con tumores sintomáticos, presentación después de los 8 años y
gliomas que no están contenidos dentro de la vía óptica. 150.
Las áreas focales de intensidad de señal en las secuencias de resonancia
magnética de recuperación de inversión atenuada por líquido ponderada en T2
(FLAIR) se detectan en la mayoría de los niños con neurofibromatosis tipo 1 y, a
veces, persisten hasta la edad adulta HIGO. 8).
Estas hiperintensidades T2 surgen típicamente en la región basal.
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ganglios, cerebelo, tronco encefálico y vía óptica, donde no mejoran
después de la administración de gadolinio, carecen de distorsión
arquitectónica (efecto de masa) y son típicamente isointensos en la
resonancia magnética ponderada en T1 151. En algunos casos, estas lesiones
pueden confundirse con gliomas, y neurorradiólogos experimentados deben
revisar las neuroimágenes para evitar un diagnóstico incorrecto. Muchos
gliomas no requieren tratamiento y son seguidos por una vigilancia anual por
resonancia magnética en la mayoría de los centros. Los niños con tumores
que causan signos o síntomas neurológicos pueden requerir derivación,
resección quirúrgica o quimioterapia.
Gliomas de la vía óptica. Entre el 15% y el 20% de los niños con
neurofibromatosis tipo 1 desarrollarán un glioma de la vía óptica ( HIGO.
8); Los niños afroamericanos con neurofibromatosis tipo 1 tienen una
menor incidencia de glioma de la vía óptica que los niños blancos con
neurofibromatosis tipo 1. Además, la prevalencia de discapacidad
visual es mayor en las niñas con glioma de la vía óptica asociado con
neurofibromatosis tipo 1 que en los niños. 87.152.
Aunque se han identificado tumores sintomáticos en personas
de edad avanzada, el mayor riesgo de desarrollar un glioma de la
vía óptica es durante los primeros 6 años de vida. Los gliomas de la
vía óptica asociados con neurofibromatosis tipo 1 generalmente se
presentan de una de estas tres formas: el inicio rápido de proptosis
(protrusión del ojo) acompañado de pérdida visual moderada a
severa en el ojo afectado, exámenes oftalmológicos anormales sin
ningún síntoma visual o signos de precocidad. pubertad. Los niños
pequeños y los niños en edad preescolar rara vez se quejan de
pérdida visual, incluso cuando es grave; como tal, los exámenes
oculares anuales son imperativos en niños con neurofibromatosis
tipo 1. Los signos oftalmológicos del glioma de la vía óptica pueden
incluir un defecto pupilar aferente, atrofia del nervio óptico,
papiledema (hinchazón del disco óptico), 106.
Los pacientes pediátricos que presentan gliomas de la vía óptica
quiasmática pueden presentar signos de pubertad precoz, que con mayor
frecuencia se manifiesta como un crecimiento lineal acelerado debido a
una producción inadecuada de la hormona del crecimiento. Estos niños
suelen tener exámenes oftalmológicos normales. 153. El uso de tablas de
crecimiento pediátrico estandarizadas es crucial para
un segundo C tienen tumores suprarrenales bilaterales y el 6% tienen tumores en la
**
* son malignos y a menudo se presentan con metástasis a distancia. Cuando se
Figura 8 | Anormalidades del sistema nervioso central. a | segundo norte oprevr un
ila un t t mi tu Pensilvania
mi
ti yo l Rew w yo sun
C t |se
h re
y un gramo s l mi io metayodobenzylguani
s. ers
b | Lesiones de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) ponderadas en T2 dentro de la
ganglios (asteriscos). c | Glioma cerebral (asterisco).
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detectar el primer indicio de crecimiento acelerado, que luego se puede
prevenir con el uso de un agonista de la hormona liberadora de hormonas
luteinizante para permitir la preservación de la estatura adulta, así como la
prevención de sus ramificaciones psicosociales asociadas.
Una vez identificados, los gliomas de la vía óptica deben ser seguidos por
exámenes oftalmológicos y de resonancia magnética en serie, típicamente cada
3 meses durante el primer año, para evaluar la progresión del tumor. Muchos
gliomas de la vía óptica asociados con la neurofibromatosis tipo 1 permanecen
inactivos o crecen lentamente solo para detenerse posteriormente. 154.
En el pasado, el tratamiento se iniciaba sólo después de demostrar una
clara progresión radiográfica de la enfermedad. Sin embargo, más
recientemente, el foco del tratamiento se ha centrado en la preservación
de la visión y, en este sentido, se está llevando a cabo un estudio
prospectivo multicéntrico para identificar predictores de deterioro visual.
Cuando esté indicado, el tratamiento con quimioterapia (carboplatino y
vincristina) es el pilar de la terapia inicial 155. La radioterapia no es
apropiada para los gliomas de la vía óptica asociados con la
neurofibromatosis tipo 1 debido a un mayor riesgo de desarrollar
vasculopatía y neoplasias malignas secundarias. 156.157. Están en curso
ensayos clínicos que evalúan el uso de inhibidores de mTOR y MEK para
el tratamiento de los gliomas de la vía óptica (NCT01158651 y
NCT02285439).
Gliomas del tronco encefálico. Gliomas del tronco encefálico ( HIGO. 8) tienden
a surgir en niños un poco mayores y generalmente son indocumentados 158. Estos
tumores pueden causar síntomas como resultado de una obstrucción
ventricular, pero a menudo se descubren después de una neuroimagen por
razones no relacionadas y posteriormente permanecen estáticos. 159. La
distinción entre gliomas del tronco encefálico e hiperintensidades T2 en la
resonancia magnética, que son comunes en individuos con neurofibro matosis
tipo 1 y que a menudo desaparecen con el tiempo, puede ser problemática.
Sin embargo, el uso de criterios radiográficos definidos para tumores (por
ejemplo, una masa con realce de gado linium y hiperintensidad T2 asociada, o
una hiperintensidad T2 discreta que es hipointensa en T1 con efecto de masa
asociado o distorsión arquitectónica en la MRI) debe distinguir entre estas
entidades.
Otras malignidades
Feocromocitoma. La edad promedio de presentación para los
individuos con feocromocitoma asociado con neurofibromatosis tipo 1
es alrededor de 42 años. Aproximadamente el 84% de los individuos
con feocromocitoma tienen tumores suprarrenales solitarios, el 9,6%
cadena simpática abdominal, el órgano de Zuckerkandl o la vejiga. 160. Los
síntomas del feocromocitoma pueden incluir hipertensión, sudoración
o enrojecimiento. 161.
En individuos con neurofibromatosis tipo 1, el 11,5% de los feocromocitomas
sospecha, los feocromocitomas se diagnostican mediante la evaluación de los
niveles de metanefrinas libres en plasma y la resonancia magnética,
combinados con imágenes funcionales utilizando 123 Itagged
cenar
PAGS metro Rhode Island un 162. La resección quirúrgica es el tratamiento
metro
estándar para estos tumores.
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Leucemia. Los niños con neurofibromatosis tipo 1 están
predispuestos al desarrollo de leucemia mielógena crónica juvenil y
leucemia mielomonocítica juvenil 163. Sin embargo, estos cánceres son
poco frecuentes y no se dispone de estimaciones de riesgo precisas.
El tratamiento es similar al de las leucemias que surgen en la
población general, incluido el trasplante de médula ósea y la
quimioterapia.
Tumores del estroma gastrointestinal. Los tumores del estroma
gastrointestinal pueden presentarse con signos de obstrucción intestinal,
dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal o como hallazgos incidentales
en las imágenes abdominales o en la autopsia. 164. Los tumores del estroma
gastrointestinal asociados con la neurofibromatosis tipo 1 no suelen albergar
mutaciones en EQUIPO y PDGFRA, que se asocian comúnmente con
tumores del estroma gastrointestinal esporádicos y que también tienden a
ocurrir a una edad más temprana, se ubican más distalmente en el tracto
gastrointestinal y tienen índices mitóticos más bajos que los tumores
esporádicos 165.
El tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal asociados con la
neurofibromatosis tipo 1 es la resección quirúrgica completa; Sin embargo, las
personas con lesiones de mayor riesgo (por ejemplo, las de mayor tamaño o
con un índice mitótico más alto) podrían tratarse con imatinib adyuvante. 166.
Otras manifestaciones
Xantogranuloma juvenil. Xantogranulomas juveniles (pápulas
amarillentas, por lo general <1 cm de diámetro que generalmente se
encuentran en la cabeza o el tronco 167) se observan comúnmente en
niños con neurofibromatosis tipo 1. Aunque se ha documentado una
asociación poco común entre los xantogranulomas juveniles y el
desarrollo de leucemia mielo monocítica juvenil en la población general 168,
esto no ha sido validado en individuos con neurofibromatosis tipo 1, y la
mayoría de los médicos no obtienen evaluaciones hematológicas de
detección después del diagnóstico inicial de estas lesiones. A menos
que los xantogranulomas juveniles estén localizados en el ojo, donde
podrían resultar en hipema (es decir, acumulación de sangre en el ojo),
son inocuos, no requieren tratamiento y por lo general retroceden
espontáneamente.
Vasculopatía. La vasculopatía asociada a la neuro fibromatosis tipo 1
puede afectar a cualquier vaso arterial, dando lugar a hipertensión
sistémica secundaria a estenosis de la arteria renal. 169, eventos
cerebrovasculares 170 o insuficiencia vascular periférica 171. Se ha descrito
tanto la aparición de nuevas lesiones como la progresión de las
preexistentes. Se han descrito cambios patológicos característicos en
todas las capas de la pared vascular que finalmente conducen al
estrechamiento de la luz arterial.
La vasculopatía de la arteria renal debe considerarse en cualquier
adulto con neurofibromatosis tipo 1 que tenga hipertensión refractaria y
en pacientes pediátricos con hipertensión, lo que obliga a una evaluación
mediante angiografía selectiva de las arterias renales. Si la presión
arterial no puede controlarse con antihipertensivos orales en niños o
adultos, se puede realizar una angioplastia transluminal percutánea y
repetirla si inicialmente no tiene éxito. La vasculopatía cerebral es rara en
personas con neurofibromatosis
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tipo 1, pero puede resultar en la proliferación postestenótica de pequeños
capilares, denominada enfermedad de moyamoya. Esta afección se diagnostica
mediante angiografía cerebral y generalmente se trata mediante
revascularización directa o indirectamente con encefaloduroarteriosinangiosis. 172.
Calidad de vida
Las complicaciones de la neurofibromatosis tipo 1 pueden afectar sustancialmente
la calidad de vida 173.174. Se están realizando estudios para identificar los dominios de
la calidad de vida afectados y los predictores de la calidad de vida deteriorada, y
los ensayos clínicos ahora están utilizando medidas de resultado para evaluar los
efectos de las terapias en aspectos de la calidad de vida.
En niños y adolescentes con neurofibromatosis tipo 1, los resultados de la
investigación indican una reducción de la calidad de vida en relación con las
normas de la población. 173,175–177, y las calificaciones informadas por los padres
tienden a producir puntuaciones más bajas en varios dominios que las del niño 173.176.178.
Un factor que puede contribuir a una peor calidad de vida es una mayor gravedad
de la enfermedad. Niños y adolescentes con complicaciones moderadas a graves
de la neurofibromatosis tipo 1, incluida la presencia de manifestaciones
esqueléticas y neurofibromas plexiformes. 179,
tienen puntuaciones generales de calidad de vida más bajas que aquellas con
complicaciones leves o sin complicaciones 177.180. El dolor más frecuente se
relaciona con una mayor discapacidad funcional 175, y una mayor interferencia del
dolor en las actividades diarias se asocia con una peor calidad de vida en general. 180.
Además, los niños y adolescentes con complicaciones más visibles, como signos
cutáneos y neurofibromas plexiformes, tienen peor calidad de vida en dominios
emocionales seleccionados. 176. El funcionamiento socioemocional, evaluado por
los informes de los padres sobre ansiedad, depresión y estrés social, predice la
calidad de vida 175,180 y media los efectos de la interferencia del dolor en la calidad
de vida 180. Deficiencias cognitivas asociadas con la neurofibromatosis tipo 1, que
pueden ser la base de algunas dificultades socioemocionales 181, también están
asociados con una calidad de vida más pobre 179. Otros predictores de dominios de
calidad de vida seleccionados incluyen el nivel socioeconómico, antecedentes
familiares de neurofibromatosis tipo 1 y cohesión familiar 176-178. En conjunto, una
variedad de factores patológicos, cognitivos, socioemocionales y ambientales y / o
familiares contribuyen a la calidad de vida de los niños y adultos jóvenes con
neurofibromatosis tipo 1, lo que respalda el uso del modelo biopsicosocial 182 para
comprender mejor estas interacciones complejas y diseñar intervenciones
multidisciplinarias ( HIGO. 9).
En adultos con neurofibromatosis tipo 1, los estudios informan
sistemáticamente una reducción de la calidad de vida general en relación con las
normas de la población en los dominios físicos, emocionales, funcionales y
sociales. 174.183.184. Complicaciones más graves de la neurofibromatosis tipo 1 ( ÁRBITRO.
183), peor salud 185,
peor dolor de cabeza 186 y dolor corporal 187, así como la vejez 188 Se ha demostrado
que afectan negativamente la calidad de vida. Una mayor visibilidad de la
enfermedad autopercibida se asocia con una peor calidad de vida específica de la
enfermedad de la piel 183,184,189, que puede ser mediado por la imagen corporal
percibida 190. Los aspectos emocionales de la calidad de vida se ven particularmente
afectados 188.189, de tal manera que los síntomas depresivos se informan con
frecuencia en personas con neurofibromatosis tipo 1 y predicen fuertemente una
peor calidad de vida general 191. Además, los problemas de atención y aprendizaje
son predictores de dificultades de salud mental en adultos con neurofibromatosis
tipo 1 ( REFS 187.188).
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Biológico
• Gravedad de los síntomas de la neurofibromatosis tipo 1
• Visibilidad de las complicaciones de la neurofibromatosis tipo 1
• Dolor y / o interferencia del dolor
QOL
Psicológico Social
• Cognitivo y / o aprendizaje • Funcionamiento familiar y de roles
problemas • Factores ambientales
• Funcionamiento socioemocional y / o factores estresantes
• Habilidades de afrontamiento • Apoyo social
Figura9 | Factores biopsicosociales que afectan la calidad de lNifaetuinrenR eeuvro ibsromatosis tipo 1.
iefw | Cebadores de enfermedades neurofibromatosis tipo 1, como gliomas de la vía óptica,
Los individuos con neurofibromatosis tipo1 tienen una calidad de vida (CV) reducida en varios
dominios. Las interacciones complejas entre factores biológicos, psicológicos y sociales influyen en la CV de estos
individuos, como se muestra en este modelo biopsicosocial.
Las medidas de calidad de vida se están incorporando como resultados
secundarios en ensayos clínicos que evalúan terapias dirigidas diseñadas para
reducir el crecimiento tumoral y como resultados primarios en intervenciones
conductuales diseñadas para mejorar el afrontamiento del paciente. De hecho, los
resultados informados por los pacientes son factibles y proporcionan información
única más allá de la respuesta tumoral en los ensayos clínicos. 136.192.193. Por ejemplo,
el tratamiento de los neurofibromas plexiformes asociados a la neurofibromatosis
tipo 1 con sirolimus (también conocido como rapamicina; inhibidor de amTOR)
redujo el dolor en varios niños. 194 y dominios de calidad de vida escolar y emocional
mejorados en muestras pequeñas 192.193. Sobre la base de estudios preclínicos en
ratones, inhibidores de la vía RAS que disminuyen el comportamiento depresivo y
mejoran el aprendizaje y / o la memoria 195
podría ser la base de estos cambios de comportamiento en niños con
neurofibromatosis tipo 1. Además, selumetinib (un inhibidor de MEK) redujo el
volumen de neurofibromas plexiformes y disminuyó los informes anecdóticos de
dolor relacionado con el tumor 138, que actualmente se está evaluando más a fondo
utilizando medidas de resultado objetivas de dolor informadas por el paciente en un
ensayo de fase II. Las intervenciones conductuales iniciales, como la terapia de
aceptación y compromiso, dieron como resultado una reducción de los síntomas y
una mejor calidad de vida. 196.197. Como solo existen medidas de resultado limitadas
sintomáticos, es un tema de discusión. Si el tratamiento en un solo momento
informadas por el paciente que están validadas para la neurofibromatosis tipo 1 ( ÁRBITRO.
198), Se están utilizando varias herramientas para evaluar la calidad de vida, lo que
dificulta la comparación de resultados entre estudios. 173. Sin embargo, la Response
Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis International Collaboration
está trabajando para lograr el consenso sobre las medidas de resultado más
apropiadas para evaluar aspectos de la calidad de vida en los ensayos clínicos. 199.
panorama
Mecanismos de enfermedad
A pesar de los grandes avances en la comprensión de la patología
génesis de neurofibromas, muchas preguntas sin respuesta y el
permanecen en relación con los eventos que facilitan la tumorigénesis proliferación de células dentro de neurofibromas, vía óptica los mecanismos
origen de otras lesiones no tumorales. Por ejemplo, sin bialélico NF1 mutaciones
gliomas de vía y MPNST 200. Modelos de ratón que se muestran utilizados para
subyacentes al reclutamiento de células varias características de la neurofibromatosis tipo 1 han sido de línea germinal NF1 mutación) a los neurofibromas y
(que albergan solo el
el tiempo varias terapias prometedoras, especialmente el uso de MEK
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puntos en los que el 'segundo golpe' NF1 No se conocen mutaciones. Además,
no se ha dilucidado por completo por qué los neurofibromas plexiformes crecen
en la infancia, pero los neurofibromas dérmicos ocurren después de la
pubertad, así como qué influye en el momento y la ubicación de los
neurofibromas. Además, los mecanismos subyacentes al desarrollo de grandes
cargas tumorales internas y espinales en individuos con algunas mutaciones sin
sentido que albergan pocos tumores dérmicos, si es que los hay. 98 son poco
entendidos. La neurofibromina es una proteína de gran tamaño y puede
interactuar potencialmente con muchas otras proteínas celulares y estructuras
subcelulares; sin embargo, el papel de estas interacciones en la patogenia de la
neuro fibromatosis tipo 1 y si estas interacciones pueden presentar dianas
terapéuticas adicionales no está claro. Preguntas similares quedan sin
respuesta para otras manifestaciones de
problemas cognitivos y de comportamiento y defectos óseos.
Nuevos tratamientos
Dado el potencial de morbilidad importante, e incluso mortalidad, como
resultado de la neurofibromatosis tipo 1, además del estrés de la
desfiguración progresiva y la incertidumbre de por vida en cuanto a
manifestaciones futuras, existe un fuerte impulso para desarrollar nuevos
enfoques de tratamiento. La historia natural de algunas características
asociadas con la neurofibromatosis tipo 1, como las gliomas de la vía
óptica y los neurofibromas plexiformes, sugiere que podrían surgir nuevos
enfoques terapéuticos al dirigirse a los mecanismos responsables de la
iniciación y el mantenimiento del tumor. Sin embargo, la complejidad y
variabilidad de los fenotipos observados en personas con neuro
fibromatosis tipo 1 presentan desafíos que requieren una consideración
cuidadosa antes de que se pueda considerar cualquier tipo de "cura".
Se desconoce si todas las manifestaciones de neurofibromatosis tipo 1
responderán al mismo enfoque de tratamiento. Aunque hay pruebas sólidas
que respaldan que la falta de actividad de neurofibromina en las células de
Schwann conduce a un aumento de la señalización de RAS, otros mecanismos
podrían explicar las otras manifestaciones de este trastorno, como los déficits
cognitivos. Además, el momento óptimo para iniciar el tratamiento en los
individuos es incierto; Si el neurofibromas plexiforme debe tratarse en el
momento del diagnóstico, lo que requeriría el uso de tratamientos tóxicos en
niños pequeños, o si el tratamiento debe retrasarse hasta que sean
puede prevenir permanentemente el crecimiento de tumores o se desconoce si
es necesario un tratamiento continuo, como es el grado de toxicidad
relacionada con el tratamiento aceptado por los pacientes. Es probable que la
aceptabilidad de los efectos adversos del tratamiento farmacológico sea
diferente cuando se trata una neoplasia maligna potencialmente mortal,
compresión de la médula espinal, desfiguración o deterioro cosmético
moderado. Finalmente, es necesario establecer cómo identificar con precisión
a las personas cuyos tumores requieren tratamiento.
La mayoría de los enfoques de tratamiento probados hasta la fecha se han
dirigido a la vía de señalización RAS, ya que esta controla la
pruebas preclínicas de varios tratamientos. 201, y
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 13
PR IMER

inhibidores para el tratamiento de neurofibromas plexiformes, han surgido de se sabe que están en riesgo, pero no todas las parejas están interesadas en las

estos estudios 60. Aunque los ensayos clínicos de fase II realizados en individuos pruebas prenatales 202. Mientras se trabaja en el campo hacia tratamientos efectivos,

con neurofibro matosis tipo 1 han revelado resultados alentadores, aún no ha se puede hacer mucho para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de

surgido ningún fármaco aprobado por la FDA con beneficios comprobados. El las personas. Las personas enfrentan el desafío de la falta de acceso a

fármaco más prometedor probado hasta ahora, el selumetinib, conduce a una proveedores de atención médica con experiencia en el manejo de la afección.

reducción parcial del volumen del tumor del neurofibroma plexiforme, pero no a Aunque se han desarrollado directrices de consenso para algunas de las

la regresión completa del tumor. Los MPNST son refractarios al tratamiento a manifestaciones asociadas con la neurofibromatosis tipo 1 ( REFS 110,203),

pesar de múltiples ensayos clínicos con varios regímenes y, hasta la fecha, no

se han encontrado tratamientos que mejoren la función cognitiva aparte del uso faltan pautas basadas en evidencia, lo que da lugar a diferentes enfoques de

de tratamientos estándar para el TDAH. gestión. Aunque algunas complicaciones son demasiado raras para tener una base

de evidencia sólida, otras, como los gliomas de la vía óptica, los neuro fibromas

plexiformes, los neurofibromas dérmicos y las discapacidades del aprendizaje,

Aún no está claro si una sola terapia será suficiente para tratar cualquiera de podrían ser susceptibles de revisiones basadas en la evidencia. Los grupos de

las manifestaciones de la neurofibromatosis tipo 1, y mucho menos todas. Dadas defensa de los pacientes han desempeñado un papel importante en el apoyo a la

las respuestas parciales observadas hasta ahora al dirigirse a la vía RAS, podrían investigación y la educación tanto a los proveedores de atención médica como a los

ser necesarias combinaciones de agentes terapéuticos, tanto para atacar diferentes pacientes. Con la creciente disponibilidad de dispositivos de computación personal

mecanismos de enfermedad como para evitar el desarrollo de resistencia al y tecnologías portátiles, pueden surgir oportunidades para involucrar activamente a

tratamiento. De manera similar, es probable que existan diferentes subconjuntos las personas en ayudar a administrar su propia atención y en compartir datos tanto

moleculares de tumores, cada uno con sus propias sensibilidades individuales a los con los proveedores de atención médica como dentro de la comunidad de

fármacos. Además, la orientación específica NF1 Las mutaciones para restaurar la pacientes.

función de neurofibro min, como ha tenido éxito en la fibrosis quística, también

podrían tener un papel en los tratamientos futuros. Las perspectivas a largo plazo
pueden incluir la edición de genes, las estrategias de sustitución de genes o la
inmunomodulación, en particular para las lesiones malignas.
Resultados clínicos
Aunque se ha logrado un progreso asombroso en la comprensión de la
neurofibromatosis tipo 1 durante los últimos 25 años, es probable que esta
enfermedad siga siendo una entidad clínica durante algún tiempo. Las pruebas
genéticas permiten el diagnóstico prenatal de neurofibromatosis tipo 1 para
embarazos que son
En resumen, la atención de las personas con neuro fibromatosis tipo 1
pone de relieve muchos de los problemas complejos de la medicina
moderna, como el acceso a la atención, la coordinación de múltiples
especialidades, el equilibrio de la vigilancia proactiva de la enfermedad sin
abrumar al paciente con pruebas y citas médicas, y templar la esperanza
de nuevos tratamientos evitando afirmaciones no probadas. Como tal, el
manejo de niños y adultos con neuro fibromatosis tipo 1 representa un
esfuerzo de equipo, que incluye tanto a médicos especialistas como a
pacientes, y el desarrollo de tratamientos efectivos, dada la complejidad de
este trastorno, requerirá de manera similar la colaboración interdisciplinaria
y el trabajo en equipo.

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Este es el primer informe que demuestra que la neurofibromina regula
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14 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | VOLUMEN 3 www.nature.com/nrdp

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Este informe revela que los precursores de células de Schwann representan Genes Dev. 24, 2317–2329 (2010).
Este es el primer informe que demuestra que biallelic la probable célula de origen de los neurofibromas plexiformes en ratones. 73. Lee, DY, Gianino, SM & Gutmann, DH La heterogeneidad innata de
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es fundamental para la fractura por seudoartrosis tibial en ratones con deficiencia de Este estudio histórico demuestra que los mastocitos aumentan el crecimiento 75. expresión de CX3CR1 microglial reducida retrasa la formación de glioma
neurofibromina. Tararear. Mol. Gineta. 22, 4818–4828 (2013). de células de Schwann neoplásicas a través del ligando KIT, que abre la puerta de neurofibromatosis-1. Ana. Neurol. 73, 303–308 (2013). Daginakatte,
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Este estudio demuestra que el RAS hiperactivo subyace a los
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REVISIONES DE LA NATURALEZA | PRIMERS DE ENFERMEDAD VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 15

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Agradecimientos
Este trabajo fue parcialmente financiado por una subvención del Departamento de Defensa
de los Estados Unidos (W81XWH-12-1-0155 a BRK).
Contribuciones de autor
Introducción (BRK); Epidemiología (KJJ); Mecanismos / fisiopatología
(DHG); Diagnóstico, cribado y prevención (REF); Gestión (RHL y REF);
Calidad de vida (PLW); Outlook (BRK); Descripción general de Primer
(DHG).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Cómo citar este artículo
Gutmann, DH et al. Neurofibromatosis tipo 1. Nat. Rev. Dis. Imprimaciones 3, 17004
(2017).
VOLUMEN 3 | NÚMERO DE ARTÍCULO 17004 | 17