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REVISIÓN MÉDICA INVITADA
Ameloblastoma: conceptos etiopatológicos actuales y
manejo.
OA Effiom1, OM Ogundana1, AO Akinshipo1, SO Akintoye2
1Departamento de Patología/Biología Oral y Maxilofacial, Facultad de Ciencias Odontológicas, Universidad de Lagos, Lagos, Nigeria;
2Departamento de Medicina Bucal, Facultad de Medicina Dental, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.
El ameloblastoma es un tumor odontogénico benigno de origen
epitelial. Es localmente agresivo con capacidad de crecimiento
ilimitada y tiene un alto potencial de transformación maligna y
metástasis. El ameloblastoma no tiene medidas preventivas
establecidas aunque la mayoría de los pacientes tienen entre 30
y 60 años. Los factores moleculares y genéticos que promueven
la transformación oncogénica del epitelio odontogénico en
ameloblastoma están fuertemente relacionados con la
desregulación de múltiples genes asociados con la proteína
quinasa activada por mitógenos, Sonic Hedgehog y WNT/b-Vías
de señalización de catenina. El tratamiento del ameloblastoma
se centra en la resección quirúrgica con un amplio margen de
tejido normal debido a su alta propensión a la invasión
locorregional; pero esto a menudo se asocia con una
morbilidad significativa para el paciente. La tasa de recurrencia
relativamente alta del ameloblastoma está influenciada por el
tipo de factores etiológicos moleculares, el enfoque de
tratamiento y la antelación con la que el paciente acude al
tratamiento. Se espera que un mayor esclarecimiento de los
factores moleculares que organizan la patogénesis y la
recurrencia del ameloblastoma conduzca a nuevos marcadores
de diagnóstico y terapias farmacológicas dirigidas para el
ameloblastoma.
Enfermedades bucales (2018)24,307–316
Palabras clave:ameloblastoma; mandíbula; etiopatogenia;
histopatogénesis; terapias dirigidas
Introducción
El ameloblastoma es un tumor odontogénico agresivo que se
forma a partir del epitelio odontogénico dentro de un estroma
fibroso maduro desprovisto de ectomesénquima odontogénico
(Sciubbay otros,2005). Aunque se clasifica como benigno
Correspondencia: Sunday O. Akintoye, BDS, DDS, MS, Departamento de
Medicina Oral, Facultad de Medicina Dental, Universidad de Pensilvania, The
Robert Schattner Center Room 211, 240 South 40th Street, Filadelfia, PA 19104,
EE. UU. Tel: 215 898 9932, Fax: 215 573 7853, Correo electrónico:
akintoye@upenn.edu
Recibido el 19 de enero de 2017; aceptado el 20 de enero de 2017
Enfermedades bucales (2018) 24,307–316 doi:10.1111/odi.12646 ©2017 John Wiley
& Sons A/S. Publicado por John Wiley & Sons Ltd Todos los derechos reservados
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tumoral, el ameloblastoma es también el tumor odontogénico
de origen epitelial más común con implicaciones clínicas graves
(Basseyy otros,2014). El ameloblastoma tiene un patrón de
crecimiento localmente agresivo; alrededor del 70% de los
casos sufre una transformación maligna y hasta el 2%
metastatiza a otros sitios (Odukoya y Effiom, 2008; DeVilliersy
otros, 2011).
El ameloblastoma constituye aproximadamente el 14% de todos
los tumores y quistes de la mandíbula, y es el tumor odontógeno
más prevalente en los países en desarrollo (Lasisiy otros,2013;
Oginniy otros, 2015). La incidencia global de ameloblastoma es de
0,5 casos por millón de personas por año (Brown y Betz, 2015), y es
un tumor odontógeno muy común en África y China (Basseyy otros,
2014). En el hemisferio occidental, el ameloblastoma ocupa el
segundo lugar después del odontoma como tumor odontógeno
más común, pero la población afroamericana tiene cinco veces más
probabilidades de desarrollar ameloblastoma en comparación con
la población caucásica (McClary y otros,2016). La mayoría de los
pacientes con ameloblastoma tienen entre 30 y 60 años, pero la
edad promedio en el momento del diagnóstico varía de un
continente a otro y se estima que es de aproximadamente 42,3 y
30,4 años en Europa y África, respectivamente (Olusanyay otros,
2013; Oomens y van der Waal, 2014). Sólo entre el 10% y el 15% de
los casos de ameloblastoma ocurren en la población pediátrica,
pero esta cifra puede llegar al 25% en África y Asia (Bansaly otros,
2015).
Histológicamente el ameloblastoma se parece al órgano del
esmalte de un diente en desarrollo que no tiene intención de
formar tejidos dentales duros porque el estroma carece de las
propiedades del mesénquima dental. A pesar de las similitudes,
resulta intrigante que el ameloblastoma todavía muestre un patrón
de crecimiento distintivo, clínicamente invasivo y agresivo. Debido a
la ingenuidad y a las instalaciones sanitarias limitadas, los pacientes
con ameloblastoma en los países en desarrollo a menudo presentan
lesiones de crecimiento masivo antes de buscar atención (Anyanechi
y Saheeb, 2014; Basseyy otros,2014; Figura 1).
Avances en la etiopatogenia del
ameloblastoma
Los factores etiológicos asociados con el ameloblastoma han evolucionado a
lo largo de los años y aún no se han establecido de manera concluyente. Las
teorías etiológicas anteriores estaban relacionadas con

Conceptos actuales en ameloblastoma
OA Effiomet al
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Figura 1Ameloblastoma maxilar. Ameloblastoma maxilar extenso en un paciente
masculino africano. Obsérvese la extensa desfiguración facial inducida por el
ameloblastoma y el desplazamiento de los dientes debido al retraso en el acceso al
tratamiento (Fotografía cortesía del Profesor G. T Arotiba, Facultad de Ciencias
Odontológicas, Universidad de Lagos, Lagos Nigeria)
traumatismos, inflamación, deficiencias nutricionales, irritación
inespecífica por extracciones y caries dental (Brown y Betz, 2015).
Como el desarrollo de tumores odontógenos se asoció con restos
del epitelio migratorio en el asa cervical del órgano del esmalte, no
fue sorprendente que el desarrollo de ameloblastoma también
estuviera relacionado con el órgano del esmalte, los restos del
epitelio odontógeno y el revestimiento del quiste odontógeno
(Sciubbay otros,2005). Este origen etiológico odontogénico fue
respaldado aún más por las similitudes en los perfiles de expresión
de citoqueratina y vimentina entre el germen del diente en
desarrollo y el ameloblastoma (Brown y Betz, 2015). Otra teoría
anterior se asoció con la morfodiferenciación de preameloblastos a
ameloblastos durante la etapa de campana del desarrollo dental. Se
creía que los preameloblastos afectados se propagaban en la etapa
de campana durante el desarrollo del diente en lugar de inducir
funcionalmente la síntesis de proteínas del esmalte y la deposición
de matriz (Fany otros,2012). Otros estudios han propuesto que la
ausencia de estrato intermedio dificulta la diferenciación de
preameloblastos en ameloblastos porque el estrato intermedio
produce fosfatasa alcalina necesaria para descomponer los
elementos nutricionales que pasarán a los ameloblastos durante la
etapa de campana. Esta teoría se ha visto reforzada por la alteración
de la función del ameloblasto y el depósito de esmalte observado en
msx-2 ratones nulos que carecían de células funcionales del estrato
intermedio (Jussila y Thesleff, 2012). También se debe tener en
cuenta que el retículo estrellado dentro de los nidos tumorales del
epitelio columnar puede degenerar para formar quistes
microscópicos. La coalescencia de estos microquistes para formar
espacios quísticos más grandes da las características multiquísticas
del ameloblastoma (Guptay otros,2011).
A nivel molecular, los factores genéticos implicados en el
desarrollo dental, la morfogénesis, la citodiferenciación y el
patrón dental se han asociado con el desarrollo del
ameloblastoma porque algunos de ellos están alterados.
Enfermedades bucales
16010825, 2018, 3, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/odi.12646 por Cochrane Colombia, Wiley Online Library el [16/01/2024]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos OA se rigen por la licencia Creative Commons aplicable.
significativamente en los tejidos ameloblásticos. Un análisis de 34
genes diferentes demostró que 11 genes estaban sobreexpresados
y 23 subexpresados en relación con lo normal (Heikinheimoy otros,
2002). Algunos de los genes sobreexpresados incluyen el
protooncogén c-fos (FOS), el receptor 1A del factor de necrosis
tumoral (TNFRSF1A), el colágeno tipo VIII alfa 1 (COL8A1), el
inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1A (CDKN1A), la
metaloproteinasa de matriz 12 (elatasa de macrófagos). ) (MMP-12)
y metaloproteinasa de matriz 13 (colagenasa 3) (MMP-13). Los
genes altamente subexpresados incluyeron sonic hedgehog (SHH),
factor 3 asociado al receptor de TNF (TRAF3), eliminado en el
carcinoma colorrectal, proteína activadora de Rho GTPasa 4
(ARHGAP4), cadherina 12 (CDH12), cadherina 13 (CDH13),
crecimiento derivado del teratocarcinoma. factor 1 (TDGF1), factor
de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1), parche (PTCH) y
proteína morfogenética ósea 2 (BMP2; Heikinheimoy otros,2002).
Estudios más recientes también han identificado la sobreexpresión
de WNT5A (familia de sitios de integración MMTV tipo sin alas,
miembro 5A) y WNT-1, lo que sugiere que podrían estar asociados
con el desarrollo de ameloblastoma (Sukarawany otros,2010; siary
otros,2012b). Estos estudios genéticos anteriores se realizaron
utilizando microarrays, pero más recientemente, algunos de estos
genes candidatos se han secuenciado para identificar las
mutaciones y variantes asociadas con el ameloblastoma
(Heikinheimoy otros,2002). La patogénesis molecular del
ameloblastoma ahora se atribuye a la desregulación de la vía de la
proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), según estudios
que utilizan tejidos de ameloblastoma, líneas celulares y ratones
transgénicos (Brown y Betz, 2015). BRAF, una proteína quinasa de
serina/treonina que activa la vía de señalización MAPK/ERK
fuertemente asociada con el melanoma, también ha sido implicada
en más del 63% de los ameloblastomas (Brown y otros,2014; kurpay
otros,2014; sueneyy otros,2014). Curiosamente, más del 90% de las
mutaciones BRAF implican una sustitución de glutamato por valina
en el codón 600 (V600E; Kurppay otros,2014; Marróny otros,2015;
Fregnaniy otros, 2017). La mutación provoca la activación
constitutiva de la proteína BRAF aguas abajo de MEK/ERK que, en
última instancia, da como resultado una transformación neoplásica
(Niault y Baccarini, 2010). Para fortalecer aún más la asociación de la
señalización de MAPK con el ameloblastoma, también se han
identificado en los ameloblastomas mutaciones en el gen RAS que
actúa aguas arriba de BRAF y del receptor 2 del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGFR2), un activador de la señalización
de MAPK unido a la membrana (Browny otros,2014; sueneyy otros,
2014). Además, las mutaciones en genes de señalización no MAPK
especialmente suavizados (SMO), un receptor acoplado a proteína G
y componente efector de señalización del gen SS.Svía de
señalización, también se han descrito en el ameloblastoma (Mishray
otros,2015). En conjunto, estos datos moleculares más recientes
indican claramente la existencia de anomalías genéticas únicas que
eventualmente conducen al desarrollo del ameloblastoma (Sweeney
y otros,2014; Brown y Betz, 2015; Marróny otros,2015).
Avances en la histopatogénesis del
ameloblastoma
A medida que nuestra comprensión de los tumores odontogénicos, incluidos
ameloblastoma aumenta, el clasificación de
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Conceptos actuales en ameloblastoma
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El ameloblastoma seguirá evolucionando (Wrighty otros, 2014).
Según un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
sobre tumores odontógenos, el ameloblastoma se clasificó en
tipos benignos y malignos según su comportamiento biológico
(Sciubbay otros,2005). Según este informe, cada tipo se
subdividió en cuatro subtipos según la ubicación anatómica y la
histopatología. En orden de frecuencia, los ameloblastomas
benignos incluyen (i) ameloblastoma sólido/multiquístico, (ii)
ameloblastoma unicístico, (iii) ameloblastoma periférico (o
extraóseo) y (iv) ameloblastoma desmoplásico. De manera
similar, los ameloblastomas malignos según el orden de
frecuencia incluyen (i) ameloblastoma metastásico, (ii)
carcinoma ameloblástico primario, (iii) carcinoma ameloblástico
intraóseo secundario y (iv) carcinoma ameloblástico periférico
secundario (Tabla 1; Reicharty otros,1995; Sciubbay otros,2005).
Si bien la clasificación de la OMS proporcionó una buena guía
para el manejo, carece de terminología precisa, lo que limita su
aplicación diagnóstica y aceptación internacional (Wrighty
otros,2014). Recientemente se propuso una clasificación más
contemporánea de los tumores odontogénicos, incluido el
ameloblastoma (Wrighty otros,2014). Las recomendaciones
indican que existe un concepto auténtico y existente de
309
unicístico ameloblastoma, y mayoría convencional
Los ameloblastomas microscópica y macroscópicamente se
presentan con degeneración quística. Por lo tanto, el término
"multiquístico" no añade más valor que una percepción errónea a la
designación "ameloblastoma multiquístico sólido". Por lo tanto, las
lesiones convencionales deberían denominarse simplemente
"ameloblastoma convencional" y descartarse el término "sólido/
multiquístico". Además, el predominio del ameloblastoma
plexiforme en el maxilar posterior no es motivo para separarlo
como una entidad diferente porque sigue siendo el sitio distintivo
de aparición del ameloblastoma convencional, por lo que debe
considerarse como un tipo histológico de ameloblastoma
convencional. También se propuso que las características
radiográficas únicas del ameloblastoma desmoplásico, distintas de
otros tipos/subtipos histológicos, son una función de la
desmoplasia. Por lo tanto, el ameloblastoma desmoplásico debe
destacarse simplemente por su presentación radiográfica y clínica
distintiva y considerarse un tipo histológico como el ameloblastoma
plexiforme en lugar de considerarse como una entidad separada
(Wrighty otros,2014). Las recomendaciones propuestas también
establecieron que el ameloblastoma uniquístico se compone de
variantes histopatológicas luminal y mural. El ameloblastoma
unicístico luminal se presenta como un tumor quístico.

tabla 1Tipos clínico-histológicos de ameloblastoma. Características clínicas, histológicas y radiográficas de los subtipos histológicos de ameloblastoma.

Tipos clínico-histológicos de ameloblastoma.

Tipos de Convencional
ameloblastoma Sinónimos Características sobresalientes características radiográficas Variantes histopatológicas

Benigno
Sólido/multiquístico Convencional/Clásico Edad media: 36 años Radiolucidez unilocular Quístico, acantomatoso,
ameloblastoma Hombre > mujer Radiolucidez multilocular granular, basaloide, fusiforme, de
Ligeramente más arriba en la mandíbula Diente no erupcionado células claras, hemangiomatosa
Reabsorción radicular
Uniquístico cistogénico Tipo dentígero: Radiolucidez unilocular Luminal (uniquístico plexiforme,
ameloblastoma Edad media: 16,5 años Radiolucidez multilocular intraluminal), mural
Hombre > mujer Diente no erupcionado
Tipo no dentígero: Radiolucidez unilocular
Edad media: 35,2 años Radiolucidez multilocular
Mujer > hombre
Ligeramente superior en
mandíbula (posteriormente)
Periférico Tejido extraóseo/blando Edad media: 51 años platillo No aplica
ameloblastoma Hombre > mujer
Ligeramente más alto en la
mandíbula Exofítico
Talla media 1,3 cm
desmoplásico Ameloblastoma con Edad media: 41,6 años Radiotransparente mixto/ Híbrido
desmoplasia pronunciada Mujer = hombre radiopaco Desmoplásica - osteoplasia
Maxilar = mandíbula Reabsorción radicular
Maligno
Metástasis Ameloblastoma maligno Edad media: 34,4 años Igual que sólido/multiquístico Igual que sólido/multiquístico
Hombre > mujer
Ligeramente más alto en la mandíbula
Sitios distantes: pulmones
y otras áreas
ameloblástico primario No aplica Edad media: 53 años Multilocular mal definido No aplica
carcinoma Hombre > mujer radiolucidez
Más arriba en la mandíbula Focos de calcificación
(posteriormente)
ameloblástico secundario Carcinoma ex intraóseo Crecimiento rápido, séptima década Multilocular mal definido No aplica
carcinoma (intraóseo) ameloblastoma Masculino > femenino radiolucidez
Ligeramente más alto en la Focos de calcificación
ameloblástico secundario Carcinoma ex periférico mandíbula Macho = hembra Radiolucidez interradicular No aplica
carcinoma (periférico) ameloblastoma Resorción ósea alveolar

Enfermedades bucales

Conceptos actuales en ameloblastoma
OA Effiomet al
310
lesión revestida por epitelio ameloblastomatoso que puede
sobresalir hacia la luz en proliferaciones plexiformes (denominada
subtipo intraluminal), mientras que el ameloblastoma uniquístico
mural se presenta con células epiteliales ameloblastomas dentro de
la pared del quiste. Las recomendaciones sugirieron que la invasión
mural debería considerarse como un ameloblastoma convencional
debido a su tasa de recurrencia relativamente mayor en
comparación con el tipo luminal (Wrighty otros, 2014).
El ameloblastoma más común es el tipo sólido/multiquístico/
convencional y representa aproximadamente el 91 % de todos los
casos de ameloblastoma. Es de crecimiento lento y sigue un curso
benigno. Histológicamente, el ameloblastoma sólido/multiquístico/
convencional muestra dos patrones histológicos distintos: los tipos
folicular y plexiforme. El tipo folicular muestra células epiteliales
odontogénicas proliferantes dispuestas en islas, mientras que el
tipo plexiforme muestra células epiteliales dispuestas en hebras
anastomosadas continuas (Figura 2). No es raro que un
ameloblastoma muestre ambos patrones histológicos. Además de
estos dos tipos histológicos, se han informado subtipos quísticos,
granulares, acantomatosos, de células fusiformes, de células
basales, de células claras y otros microscópicos (Tabla 1).
El ameloblastoma uniquístico es el segundo ameloblastoma más
común y representa alrededor del 5 al 15% de todos los casos
(Dhanuthaiy otros,2012). Se observa con mayor frecuencia en
pacientes más jóvenes, con una edad promedio de 26,1 años, y su
ubicación principal es la parte posterior de la mandíbula, donde a
menudo se presenta como una inflamación asintomática (Bansaly
otros,2015). La mayoría de los ameloblastomas uniquísticos se
parecen a los quistes dentígeros debido a su asociación con un
diente no erupcionado. La clasificación de la OMS (Sciubbay otros,
2005) y las recomendaciones más recientes (Wrighty otros,2014)
consideran dos variantes histopatológicas principales del
ameloblastoma unicístico, la luminal y la mural (Figura 3). La
variante luminal muestra un patrón quístico revestido por epitelio
ameloblastomatoso que sobresale hacia la luz como proliferaciones
plexiformes que parecen un subtipo intraluminal. La variante mural
muestra una disposición folicular o plexiforme de células epiteliales
ameloblastomatosas dentro de la pared quística. No es raro que se
observen ambas variantes en la misma lesión de ameloblastoma
(Figura 3).
(a) (b)
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El ameloblastoma periférico es la variante menos común de
ameloblastoma y representa solo el 1% de los casos de
ameloblastoma (Odukoya y Effiom, 2008; Siary otros, 2012a).
Los más afectados son pacientes de mediana edad con una
edad media de 52 años. Estas lesiones son más comunes en la
mandíbula que en el maxilar y se encuentran en la encía
posterior o el surco alveolar. Histológicamente, el
ameloblastoma periférico consiste en islas de epitelio
ameloblástico con un patrón histológico similar al del
ameloblastoma sólido/multiquístico/convencional (Figura 4a).
El ameloblastoma desmoplásico se presenta como una
hinchazón indolora de crecimiento lento, pero
radiológicamente muestra un patrón mixto radiolúcido/
radiopaco y bordes irregulares. La característica histológica de
la displasia estromal extensa es patognomónica (Figura 4b).
Consiste en islas de epitelio odontogénico con formas y
tamaños variables que proliferan dentro de un tejido conectivo
altamente colágeno. Las gruesas fibras de colágeno tienden a
comprimir las islas epiteliales odontogénicas desde la periferia,
dando lugar a formas y tamaños extraños. No es raro que el
ameloblastoma desmoplásico contenga formaciones óseas
metaplásicas.
El ameloblastoma metastásico o maligno es un ameloblastoma
previamente benigno que ha hecho metástasis a un sitio distante,
generalmente los pulmones. Se diagnostica basándose en las
características clínicas y en la racionalización de que tanto las
lesiones primarias como las metastásicas muestran características
histológicas similares al ameloblastoma sólido/multiquístico/
convencional. Se puede desarrollar carcinoma ameloblástico.de
novo:Este es el tipo primario. Alternativamente, puede desarrollarse
secundariamente a partir de un ameloblastoma inicialmente
benigno que pierde diferenciación para convertirse en un
carcinoma. Los carcinomas ameloblásticos crecen más rápida y
agresivamente y pueden presentarse como inflamaciones dolorosas
que perforan el hueso cortical. Histológicamente, el carcinoma
ameloblástico combina los patrones histológicos generales de un
ameloblastoma con atipia citológica que consiste en actividades
mitóticas anormales, hipercromatismo celular y nuclear y necrosis
focal (Sciubbay otros,2005) (Figura 5).
El ameloblastoma se presenta clínicamente como un tumor de crecimiento
lento relativamente indoloro. Debido a sus características de crecimiento
localmente agresivo, el ameloblastoma puede convertirse rápidamente
Figura 2Ameloblastoma sólido/multiquístico/
convencional. (a)El tejido conectivo (Ct) del
ameloblastoma folicular contiene islas de epitelio
odontógeno (flechas negras) delineadas por células
columnares periféricas que muestran polarización
inversa. Hay islas de degeneración quística que
contienen células centrales tipo retículo estrellado
laxo (*). (b)El tejido conectivo del ameloblastoma
plexiforme contiene largos cordones anastomosados
de epitelio odontógeno (puntas de flecha negras)
delineados por células columnares periféricas que
muestran polarización inversa y células centrales tipo
retículo estrellado laxo.
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(a) (b)

figura 3Ameloblastoma uniquístico. (a) El

ameloblastoma unicístico luminal demuestra una
pared fibrosa quística (punta de flecha negra) revestida
por epitelio ameloblástico (flecha negra) y células laxas
similares a retículo estrellado (*). (b)El ameloblastoma
unicístico mural demuestra una pared quística fibrosa
(flecha negra), infiltración de epitelio ameloblástico en
la pared quística (punta de flecha negra) y células
sueltas similares a retículo estrellado (*)

(a) (b)

Figura 4Ameloblastomas periféricos y desmoplásicos. (

a)El ameloblastoma periférico muestra islas epiteliales
odontogénicas dentro del tejido conectivo recubiertas
por epitelio escamoso estratificado de la mucosa oral
(flecha negra). (b)El ameloblastoma desmoplásico
muestra un estroma de tejido conectivo (Ct) hialinizado
y densamente colagenizado incrustado con islas de
cordones de epitelio odontogénico (puntas de flecha
negras)

(a) (b)

Figura 5Carcinoma ameloblástico. (a)A bajo aumento,

el carcinoma ameloblástico contiene islas epiteliales
odontogénicas (flechas negras) revestidas por células
periféricas similares a ameloblastos dentro del
estroma del tejido conectivo (Ct). Las islas epiteliales
contienen células centrales tipo retículo estrellado (*)
que muestran cambios acantomatosos (punta de
flecha negra). (b)A mayor aumento, las células
centrales tipo retículo estrellado (*) rodeadas por
células periféricas tipo ameloblasto muestran
hipercromatismo nuclear,
Pleomorfismo y figuras mitóticas.

un tumor masivo y expansivo que causa movilidad dental,
desplazamiento de los dientes y una apariencia facial
grotesca si el paciente retrasa el tratamiento (Figuras 1 y 6).
La activación constitutiva de BRAFV600E asociada con el
desarrollo del ameloblastoma también se ha atribuido a su
progresión (Kurppay otros,2014). Esta mutación se
correlaciona con varias características clínico-patológicas de
ameloblastoma, como la ubicación dentro de la mandíbula, la edad del
paciente en el momento del diagnóstico, la histología y posiblemente el
pronóstico. Por ejemplo, se ha demostrado que las mutaciones BRAF
ocurren más en la mandíbula y en pacientes más jóvenes (Brown y Betz,
2015), mientras que los ameloblastomas BRAF de tipo salvaje ocurren
más en el maxilar y muestran una supervivencia libre de recurrencia más
corta (Browny otros,2014).

Enfermedades bucales

Conceptos actuales en ameloblastoma
OA Effiomet al
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(a) (b)
(C) (d)
La remodelación ósea normal está regulada por las interacciones
del activador del receptor del factor nuclear kappa B (RANK) en los
precursores de osteoclastos con su ligando unido a membrana de
osteoblastos (RANKL). Los osteoblastos también secretan
osteoprotegerina (OPG), un receptor soluble que interactúa con
RANKL para controlar las interacciones RANK-RANKL (Stefanik y
otros,2008). Como RANK, RANKL y OPG se expresan en diferentes
variantes de ameloblastoma, la señalización desregulada de RANK-
RANKL y los niveles alterados de OPG se han asociado con la
pérdida ósea lesional en el ameloblastoma (de Matosy otros,2013).
El sistema apoptótico mediado por caspasa también está regulado
de manera desigual en diferentes variantes de ameloblastoma, lo
que conduce a una supervivencia aberrante del tejido
ameloblástico. La fuerte inmunorreactividad de pAKT y PI3K en
algunas variantes de ameloblastoma, especialmente el patrón
histológico plexiforme, sugiere que la vía AKT/PI3K puede estar
promoviendo la proliferación de células ameloblásticas (Jhamb y
Kramer, 2014).
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son capaces de
degradar matrices extracelulares y los ameloblastomas
expresan niveles elevados de MMP-1, MMP-2 y MMP-9 (Ribeiroy
otros,2009). La agresividad local de los ameloblastomas se
correlaciona con la actividad de MMP-2 que puede degradar el
colágeno tipo IV abundante en la membrana basal. Como el
nivel de MMP-2 está regulado por las acciones activadoras e
inhibidoras de MMP-14 y el inhibidor tisular de
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Figura 6Recurrencia posquirúrgica del
ameloblastoma mandibular. mandibular extenso
ameloblastoma (a)en una joven paciente africana
fue tratada mediante mandibulectomía radical
(b)con apariencia posquirúrgica aceptable (C). Otro
ameloblastoma se desarrolló en el maxilar 14 años
después (d) (Imagen cortesía del Profesor G. T
Arotiba, Facultad de Ciencias Odontológicas,
Universidad de Lagos, Lagos Nigeria)
metaloproteinasas-2 de matriz (TIMP-2), respectivamente, los
niveles alterados del complejo MMP-14/MMP-2/TIMP-2,
especialmente en ameloblastoma sólido multiquístico y recurrente,
se han atribuido a las propiedades de crecimiento invasivo del
ameloblastoma (Zhangy otros,2010; Florescuy otros,2012). Además,
como MMP-2, MMP-9 y MMP-13 interactúan con la vía de
señalización WNT, la invasividad local del ameloblastoma se ve
reforzada aún más por señales proliferativas mediadas por WNT
(Yamagatay otros,2012). En la misma línea, se ha demostrado que la
podoplanina, una glicoproteína transmembrana de tipo mucina, se
expresa mucho más fuertemente en las células columnares
ubicadas periféricamente que en las células similares al retículo
estrellado central de los ameloblastomas. Por lo tanto, un patrón de
expresión diferencial de podoplanina posiblemente contribuya a la
migración, agregación y recurrencia de células de ameloblastoma
(Siary otros,2015).
Otras vías moleculares que se han asociado con la
patogénesis, la invasividad y la recurrencia del
ameloblastoma incluyen, entre otras, p53-MDM2
(Kitkumthorny otros,2010) y vías de señalización Notch
(Siary otros,2010) así como marcadores moleculares
como el sindecan-1 (CD138) (Al-Otaibiy otros,2013; Safadí
y otros, 2016) y CD10 (Abdel-Aziz y Amin, 2012). Algunos
de ellos también se han considerado marcadores de
diagnóstico o pronóstico de ameloblastoma (Jhamb y
Kramer, 2014).

Enfoques de manejo actuales en el
ameloblastoma
Diagnóstico por imagen
Los resultados de una evaluación clínica exhaustiva combinada con
diferentes modalidades de imágenes e histopatología son
fundamentales para el tratamiento exitoso del ameloblastoma
independientemente del subtipo histológico. Dependiendo de qué
tan temprano el paciente se presente para la evaluación, la
apariencia clínica del ameloblastoma puede variar desde una
inflamación intraoral inocua que el paciente desconoce hasta una
hinchazón orofacial grotesca. Debido al retraso en el acceso a la
atención médica en algunos países en desarrollo de África y Asia, los
pacientes a menudo presentan una lesión de ameloblastoma
dramáticamente grande (Figuras 1 y 6). Es posible que sea necesario
combinar diferentes modalidades de imágenes para la evaluación,
el diagnóstico y la planificación del tratamiento de los
ameloblastomas. Estos incluyen radiografía simple, tomografía
computarizada (CT) de haz cónico, CT convencional, imágenes por
resonancia magnética (MRI) e imágenes funcionales que combinan
la tomografía por emisión de positrones (PET) con la CT
convencional (PET/CT; Fujitay otros,2013). El uso de radiografía
simple es un buen punto de partida. Si bien muestra hasta cierto
punto el patrón multilocular del ameloblastoma, no puede
demostrar la extensión estructural tridimensional del
ameloblastoma. La TC convencional con o sin contraste es el
estándar de oro para la evaluación de ameloblastomas tanto
primarios como recurrentes. Define con precisión la radiodensidad,
así como los detalles multiloculares y marginales del
ameloblastoma, que son vitales para la planificación del tratamiento
(Figura 7). El uso de la resonancia magnética proporciona detalles
valiosos de la médula ósea y los componentes del tejido blando
dentro y más allá de los márgenes lesionales de
(a)
(C)
Figura 7Imágenes tomográficas del ameloblastoma.
Tomografía computarizada convencional reconstruida (
a)y renderizado de volumen (b,anterior;C,bien;d,vistas
izquierda) demuestran los contornos del
ameloblastoma mandibular anterior (flechas rojas).
(Imagen cortesía de los Drs. Mel Muparappu y David M.
Graham, Facultad de Medicina Dental, Universidad de
Pensilvania)
16010825, 2018, 3, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/odi.12646 por Cochrane Colombia, Wiley Online Library el [16/01/2024]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos OA se rigen por la licencia Creative Commons aplicable.
Conceptos actuales en ameloblastoma
OA Effiomet al
313
ameloblastomas. Esto es especialmente útil para delinear las
extensiones de los ameloblastomas maxilares dentro de los senos
maxilares, las órbitas y el cráneo (Fujitay otros,2013). Las imágenes
funcionales que combinan PET/CT son particularmente útiles para
diagnosticar el ameloblastoma maligno, así como su extensa
infiltración de tejidos blandos y metástasis a distancia. Como los
estudios de imagen no proporcionan un diagnóstico definitivo de
un ameloblastoma, es imperativo realizar una biopsia de la lesión
para su análisis histopatológico y subtipificación.
Abordajes quirúrgicos
Tanto los ameloblastomas primarios como los recurrentes se
tratan mediante un abordaje quirúrgico o no quirúrgico. El
abordaje quirúrgico puede ser conservador (tipo I) o radical
(tipo II) (Figura 6). El tratamiento quirúrgico conservador podría
consistir en enucleación y cauterización, legrado, crioterapia o
marsupialización. La cirugía conservadora preserva los tejidos
normales del paciente, minimiza la desfiguración facial y
favorece una calidad de vida adecuada después de la cirugía;
pero es propenso a una mayor recurrencia, especialmente si el
ameloblastoma es el subtipo agresivo (Dandriyal y otros,2011).
El tratamiento quirúrgico radical suele ser el tratamiento de
elección para el subtipo biológicamente agresivo de
ameloblastomas primarios y recurrentes. Implicaen bloque
resección del tumor con margen óseo amplio seguida de
reconstrucción ósea inmediata o diferida del defecto quirúrgico
con injertos de tejido y rehabilitación protésica (Shen y otros,
2015). La interrelación entre las propiedades clínicas e
histológicas del ameloblastoma determina su agresividad, que
a su vez dicta el enfoque terapéutico y la recurrencia. Sin
embargo, el tratamiento también se ve afectado por las
condiciones físicas y médicas del paciente, los deseos del
paciente con respecto a una posible deformidad facial,
(b)
(d)
Enfermedades bucales

Conceptos actuales en ameloblastoma
OA Effiomet al
314
cumplimiento y el efecto psicológico sobre la calidad de vida después de
la cirugía. Durante la planificación del tratamiento también se debe
considerar el impacto de la cirugía sobre el crecimiento y desarrollo
facial en pacientes pediátricos. El tratamiento quirúrgico en pacientes
pediátricos con ameloblastoma aún es controvertido. Los defensores de
la cirugía conservadora prefieren mantener una buena calidad de vida
después del tratamiento a la recurrencia en un paciente pediátrico con
ameloblastoma (Huangy otros,2007). Otros, sin embargo, apoyan la
cirugía radical para casos con múltiples recurrencias, en pacientes
pediátricos con mal cumplimiento y en entornos donde los
procedimientos de seguimiento son limitados (Odukoya y Effiom, 2008;
Basseyy otros,2014). Sin embargo, si la recurrencia es la consideración
principal, se anima a los cirujanos a seleccionar una cirugía radical
agresiva independientemente de la edad del paciente, excepto en
pacientes con mala salud debido a otras condiciones médicas
subyacentes. La escisión quirúrgica conservadora con ostectomía
periférica es el enfoque de tratamiento habitual para los
ameloblastomas periféricos primarios o recurrentes porque se presenta
como una lesión periférica de tejido blando. Curiosamente, la tasa de
recurrencia de los ameloblastomas periféricos después de la cirugía
conservadora es muy baja (Hertogy otros,2011).
Enfoques no quirúrgicos
Se han utilizado con éxito diferentes formas de radioterapia
para el tratamiento no quirúrgico de los ameloblastomas,
especialmente en pacientes médicamente inestables para la
cirugía (Kennedy y otros,2016). Estos incluyen tomoterapia
helicoidal, radioterapia guiada por imágenes, radioterapia de
intensidad modulada y terapia con haz de protones. Algunas de
estas modalidades de tratamiento se han combinado con
cirugía y/o quimioterapia. El uso terapéutico de radioterapia
adyuvante con o sin quimioterapia para márgenes positivos de
ameloblastomas recurrentes e irresecables ha dado resultados
mixtos. Sin embargo, todavía se recomienda firmemente su uso
para tratar el carcinoma ameloblástico y el ameloblastoma
recurrente después de múltiples recurrencias posquirúrgicas
(Huangy otros,2014). Durante la planificación del tratamiento,
es imperativo equilibrar la eficacia de la radioterapia con los
riesgos de desarrollar futuras transformaciones malignas que
pongan en peligro la vida.
La eficacia de la quimioterapia en el tratamiento de los
ameloblastomas primarios y recurrentes aún se está
explorando, ya que la quimioterapia puede mejorar los
resultados clínicos en pacientes no quirúrgicos. Se pueden
utilizar varios regímenes farmacológicos en combinación con
resección quirúrgica y/o radioterapia. Estas incluyen las
combinaciones de vinblastina + cisplatino + bleomicina;
adriamicina + cisplatino + ciclofosfamida; doxorrubicina +
cisplatino; y gemcitabina + carboplatino (Van Damy otros,2010;
amzerin y otros,2011). Sin embargo, todavía se necesitan más
estudios clínicos controlados, aleatorios y multicéntricos para
validar el uso de radiación y quimioterapia como opciones de
tratamiento para el ameloblastoma. Curiosamente, la pérdida
ósea en el ameloblastoma se asocia con interacciones RANK/
RANKL/OPG desreguladas (de Matosy otros,2013) ha llevado a
sugerir que los antirresortivos como el denosumab pueden ser
eficaces para controlar la agresividad local del ameloblastoma
(Jhamb y Kramer, 2014). Desafortunadamente, un efecto
secundario importante de los antirresortes es la osteonecrosis
de la mandíbula (Akintoye y Hersh, 2016; Omolehinwa y
Enfermedades bucales
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Akintoye, 2016), por lo que los posibles beneficios clínicos deben
equilibrarse con sus efectos secundarios establecidos para justificar su
uso en el tratamiento del ameloblastoma.
Terapias dirigidas dirigidas
Los avances recientes en las vías de señalización molecular
asociadas con la patogénesis del ameloblastoma han llevado al
desarrollo de terapias dirigidas para el tratamiento del
ameloblastoma (Sauky otros,2010). Varios fármacos específicos
de MAPK inhiben selectivamente las funciones de BRAF y MEK
mutadas para detener la proliferación y diferenciación
desreguladas de las células ameloblásticas. Estos incluyen
vemurafenib y dabrafenib, que inhiben el gen BRAF mutado;
trametinib, un inhibidor del gen MEK mutado; y ponatinib y
regorafenib que inhiben los genes FGFR2 mutados.
Lamentablemente, mecanismos de resistencia como la
activación compensatoria de la vía MAPK quinasa por el
receptor del factor de crecimiento epidérmico se han asociado
con el tratamiento con vemurafenib para el ameloblastoma
(Kurppay otros,2014; Heikinheimoy otros,2015). Esto había
llevado a sugerir que los inhibidores de MEK mutados podrían
ser más deseables que los inhibidores de BRAF mutantes para
el tratamiento del ameloblastoma (Heikinheimo y otros,2015).
De manera similar, se han desarrollado terapias dirigidas
para controlar el efecto de la mutación SMO asociada con la
patogénesis del ameloblastoma (Mishray otros,2015). Estos
incluyen vismodegib e itraconazol, que lamentablemente han
tenido menos éxito en el control del ameloblastoma asociado
con las mutaciones W535L y L412F de SMO debido a
mecanismos de resistencia que bloquean la unión de fármacos
dirigidos a SMO (Sweeneyy otros,2014). Por el contrario, se sabe
que el trióxido de arsénico y la KAAD-ciclopamina son muy
eficaces contra estas mismas mutaciones y pueden ser útiles en
el tratamiento del ameloblastoma asociado con la vía de
señalización SHH (Sweeneyy otros,2014). Como la expresión de
SHH es alta en los ameloblastomas, varios fármacos ya
desarrollados para antagonizar la señalización de SHH ofrecen
otras opciones terapéuticas dirigidas no quirúrgicas para
pacientes con ameloblastoma (Mishray otros,2015). Entre ellas,
la ciclopamina es la más utilizada, pero su principal
inconveniente es la inhibición de la proliferación y
diferenciación osteoblástica que son importantes para la
curación ósea (Stanton y Peng, 2010; Schaefery otros,2013).
Recurrencia del ameloblastoma
La recurrencia relativamente alta del ameloblastoma después del
tratamiento es un desafío importante (Figura 6). Esto se puede atribuir a
su invasividad local, diferentes variantes histológicas con componentes
tisulares peculiares, el enfoque del tratamiento y lo temprano que el
paciente acude al tratamiento (Ribeiroy otros,2009; zhangy otros,2010).
La posibilidad de siembra de tumores en el sitio quirúrgico también se
atribuye a la alta recurrencia del ameloblastoma. El ameloblastoma
sólido/multiquístico/convencional se asocia con la tasa más alta de
recurrencia (Antonoglou y Sandor, 2015), especialmente si se trata
mediante cirugía conservadora. De manera similar, la tendencia a tratar
el ameloblastoma unicístico luminal mediante un enfoque conservador
también conduce a la recurrencia, pero la recurrencia es mucho menor
para el ameloblastoma unicístico que para el multiquístico sólido y el
ameloblastoma maligno (Antonoglou y Sandor,

2015). Curiosamente, la mutación del gen SMO parece estar
asociada con una mayor recurrencia del ameloblastoma que otras
mutaciones genéticas identificadas en el ameloblastoma (Sweeneyy
otros,2014). Esto ha llevado a afirmar que BRAF y otras mutaciones
genéticas no SMO podrían conferir un mejor pronóstico (Browny
otros,2014). Un enfoque quirúrgico conservador para tratar el
carcinoma ameloblástico también conduce a una alta recurrencia,
por lo que se recomienda principalmente la cirugía radical para el
tratamiento del carcinoma ameloblástico independientemente de
sus características histológicas. El enfoque de tratamiento
recomendado para el ameloblastoma recurrente es la cirugía
radical que confiere supervivencia libre de enfermedad y ausencia
de recurrencia secundaria durante al menos 10 años (Hertogy otros,
2011). Hay resultados prometedores de que los niveles más altos de
expresión de células madre cancerosas como lo indica CD44 en el
ameloblastoma pueden estar asociados con la recurrencia del
tumor, pero la sensibilidad y especificidad de CD44 como prueba
para la recurrencia del ameloblastoma aún no se han aclarado por
completo. (satíy otros,2012).
En conjunto, el tratamiento exitoso de los ameloblastomas
primarios y recurrentes implica equilibrar la cirugía radical que
tiene un margen lo suficientemente amplio como para prevenir las
recurrencias con otra opción terapéutica menos destructiva de los
tejidos (Kennedyy otros,2016). Los objetivos son minimizar la
morbilidad y mejorar la supervivencia y la calidad de vida del
paciente. Es muy esencial un seguimiento clínico y radiográfico
periódico adecuado durante al menos 10 años. Existe optimismo de
que la investigación en curso eventualmente conducirá a terapias
más nuevas dirigidas a las vías de señalización tanto MAPK como no
MAPK.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la beca Fulbright del Instituto de Educación
Internacional de los Estados Unidos y el Consejo para el Intercambio
Internacional de Académicos (IIE/CIES) (otorgada a Sunday O. Akintoye).
Los autores agradecen al Profesor G. T Arotiba (Facultad de Ciencias
Dentales, Universidad de Lagos, Lagos Nigeria) por los cuadros clínicos y
a los Dres. Mel Muparappu y David M. Graham (Facultad de Medicina
Dental, Universidad de Pensilvania) por las imágenes de radiología.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Contribuciones de autor
OA Effiom, OM Ogundana y AO Akinshipo participaron en la revisión
de la literatura y la redacción del manuscrito. SO Akintoye
conceptualizó el proyecto de revisión y participó en la revisión de la
literatura, redacción y edición del manuscrito.
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