HEMATOPOYESIS

La hematopoyesis es el proceso de creación de Por la proliferación de las células madre

una amplia variedad de células sanguíneas.
Este proceso comienza con las células madre
hematopoyéticas pluripotente (HSC) que tienen la
capacidad de dividirse en una célula progenitora
multipotente o de autorrenovarse. [Es aquella
capaz de dar origen a cualquiera de las células
sanguíneas y de mantener su propia existencia por
divisiones mitóticas]. Las células progenitoras
pueden luego dividirse en células especializadas
crecientes, un proceso que se repite y
eventualmente conduce a glóbulos blancos
maduros, glóbulos rojos o plaquetas.
Aunque se desconoce su fenotipo exacto, en las
pruebas inmunológicas es CD34 + CD38− y
negativo para marcadores de linaje (Lin−) y tiene la
apariencia de un linfocito de tamaño pequeño o
mediano.
multipotentes , se forman células madre
unipotentes específicas de linaje. ASÍ, las células
madre linfoides dan origen a células madre de
linfocitos T y células madre de linfocitos B, que a
su vez originarán el linaje celular de los linfocitos T
y los linfocitos B, respectivamente.
La célula madre mieloide también se denomina
CFU-GEMM (ing. colony forming unit-granulocyte-
erythrocite-monocyte-megakaryocyte) que origina
células madre unipotentes específicas de linaje:
CFU-E, que conducen a la formación de
eritroblastos, CFU- Meg, que forman
megacarioblastos, CFU-Eo, que generan
mieloblastos eosinófilos, CFU-bas, que forman
mieloblastos basófilos y, por último, una célula
madre bipotente común para los mielobastos
neutrófilos y los monoblastos , denominada CFU-
GM.

En condiciones normales, sólo alrededor del 5- Esta CFU-GM prolifera y se diferencia a una célula
10% sufre divisiones, dado que el resto permanece madre unipotente de neutrófilos, CFU-G, y una
en estado latente, en la fase G0 del ciclo celular. célula madre unipotente de monocitos, CFU-M

Esta serie de divisiones en la hematopoyesis crea

un gráfico con varios puntos de ramificación que
comienzan con las células progenitoras
multipotentes que se clasifican en un progenitor
mieloide común o un progenitor linfoide común.

Los progenitores mieloides (Multipotente)

comunes eventualmente continúan creando
megacariocitos, eritrocitos, basófilos, neutrófilos,
eosinófilos y monocitos. Los progenitores linfoides
comunes (Mulitpotente) producirán células
asesinas naturales, así como linfocitos B y T.

Los progenitores multipotentes y cualquier célula

que creen los progenitores carecen de la
capacidad de autorrenovación y, en cambio,
siempre deben dividirse en una célula más
especializada.
En qué tipo de célula se dividen las células madre
hematopoyéticas y las células progenitoras se
decide en gran medida por factores de
señalización específicos como la eritropoyetina, la
interleucina (IL) -2, la IL-3, la IL-6, la IL-7, una
variedad de factores estimulantes de colonias y el
nicho en el que se desarrolla el HSC.
También se unen a la matriz extracelular para
formar nichos a los que se adhieren las células
madre y progenitoras. Los factores de crecimiento
pueden causar la proliferación celular, pero
también pueden estimular la diferenciación, la
maduración, prevenir la apoptosis y afectar la
función de las células maduras.

La hematopoyesis comienza con la división de Comparten una serie de propiedades comunes y

células madre en la que una célula reemplaza a la actúan en diferentes etapas de la hematopoyesis.
célula madre (autorrenovación) y la otra está
comprometida con la diferenciación. Estos
progenitores comprometidos tempranos expresan
niveles bajos de factores de transcripción que
pueden comprometerlos con linajes celulares
discretos.

El linaje celular que se selecciona para la

diferenciación puede depender tanto del azar
como de las señales externas recibidas por las
células progenitoras.

Varios factores de transcripción regulan la

supervivencia de las células madre (por ejemplo,
SCL, GATA-2, NOTCH-1) mientras que otros están
involucrados en la diferenciación a lo largo de los
principales linajes celulares. Por ejemplo, PU.1 y la
familia CEBP (Proteínas de unión al potenciador de
CCAAT) comprometen células con el linaje
mieloide, mientras que GATA-1 y FOG-1 tienen un
papel esencial en la diferenciación eritropoyética y
megacariocítica.

El factor de células madre (o ligando e-kit) y la IL-3

tienen acción estimulante de las células madres en
un estadio muy temprano de la hematopoyesis,
posiblemente por activación de la propia celula
madre pluripotente.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos son

hormonas glicoproteicas que regulan la
proliferación y diferenciación de las células
progenitoras hematopoyéticas y la función de las
células sanguíneas maduras. Pueden actuar
localmente en el sitio donde se producen por
contacto célula-célula o circular en el plasma.
Las células estromales son la fuente de factores de
crecimiento, excepto la eritropoyetina, el 90% de
la cual se sintetiza en el riñón, y la trombopoyetina,
que se produce principalmente en el hígado.
A los factores que actúan sobre células más
primitivas o inducen diferenciación en cualquier
dirección se les clasifica como clase I. Entre ellos
cabe destacar el stem cell factor o c-kit, la
interleucina (IL) 3, el factor granulocito/monocito
(GM-CSF) y la IL-6.
Los factores de clase II actúan sobre progenitores
más maduros y son específicos para cada línea
celular: granulocito (G-CSF), macrófago (M-CSF),
EPO y trombopoyetina (TPO).
Una característica importante de la acción del
factor de crecimiento es que dos o más factores
pueden sinergizarse para estimular la proliferación
o diferenciación de una célula en particular.
FACTORES INHIBIDORES
Las células hematopoyéticas también son
moduladas por sustancias inhibidoras como las
isoferritinas acídicas y las chalonas procedentes de
los granulocitos maduros, u otras como los
interferones o el factor de necrosis tumoral (TNF) y
el factor de crecimiento transformante beta (TFG-
β).
ESTRUCTURA
Las ubicaciones principales de la hematopoyesis
cambian a lo largo de la vida. Al comienzo del
período fetal, comienza en el saco vitelino y aorta-
gónada-mesonefros desde la segunda semana de
vida, y finalmente pasa al hígado que es el sitio
principal de formación de sangre hacia el tercer
mes de vida fetal, el bazo; hacia el quinto mes de
vida fetal, disminuye la hematopoyesis en el
hígado y el bazo, que se detiene antes del
nacimiento. La médula ósea pasa a ser el órgano
hematopoyético central en los últimos meses de
vida fetal y durante toda la existencia posnatal,
excepto en casos patológicos en los que puede
regresar a sus lugares anteriores.
La formación de células sanguíneas en la médula
ósea se denomina mielopoyesis
En el recién nacido, el tejido hematopoyético
activo (MO roja) rellena las cavidades de todos los
huesos. Entre los 5 y los 20 años, los huesos largos
van perdiendo lentamente su capacidad de
producir células hemáticas y, a partir de los 20
años, el tejido hematopoyético se reduce a las
vértebras, al esternón, a las costillas y a la pelvis
La hematopoyesis en la médula ósea tiene lugar en
islas de tejido hematopoyético rodeadas por senos
vasculares y se intercala con hueso trabecular. El
tejido hematopoyético contiene un espectro de
células sanguíneas, adipocitos, células endoteliales
y células adventicias. A medida que las células se
desarrollan y maduran, ingresan a la circulación a
través de los senos venosos.
Las células específicas que predominan en cada
área microscópica de la médula ósea dependen en
gran medida del nicho de células de señalización
en ese sitio, que pueden incluir HSC maduras,
osteoblastos, macrófagos, células estromales,
células endoteliales y adipocitos, entre otros. La
ubicación de la hematopoyesis de ciertas células
puede estar relacionada con su función. Por
ejemplo, los megacariocitos, que son muy grandes
y voluminosos, se forman justo al lado de los senos
de la médula ósea en los que vierten las plaquetas.
REQUERIMENTOS
La hematopoyesis también requiere un suministro
adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y
cobre) y vitaminas (p. ej., ácido fólico, vitamina
B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina); las
deficiencias por lo general dan como resultado
anemias características o, con menor frecuencia,
una falla general de la hematopoyesis.
 Eritropoyesis Los reticulocitos representan alrededor del 1% de
los eritrocitos humanos circulantes.

La célula madre unipotente específica de linaje La maduración desde eritroblasto a eritrocito

para la serie eritrocítica se denomina CFU-E. maduro dura unos 5 días en total.

Su proliferación y diferenciación conduce a la REGULACION

formación de la primera célula, que se reconoce
con microscopia óptica como eritroblasto
perteneciente a la línea celular eritroide,
denominado proeritroblasto .
Después de una mitosis, cada célula hija recibe el
nombre de eritroblasto basófilo algo más pequeño
que un proeritroblasto (10-16 um) y con un núcleo
también menor. La cromatina forma grumos y se
tiñe con intensidad, y el citoplasma es muy
basófilo debido a los ribosomas abundantes.
La eritropoyetina (EPO) es el regulador más
importante de la proliferación de progenitores
eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie
inmediata.
La eritropoyesis se controla mediante un sistema
de retroalimentación en el que un sensor en el
riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno
para modular la secreción de eritropoyetina.

Tras una mitosis, las células hijas se denominan

eritroblastos policromatófilos. En ellos la basofilia
es menor y al mismo tiempo aparecen zonas
acidófilas en el citoplasma debido al contenido
creciente de hemoglobina.

Después de una nueva mitosis, las dos células

formadas han continuado su diferenciación a
eritroblastos ortocromáticos de 8-10 um de
diámetro, con intensa acidofilia en todo el
citoplasma por estar ocupado por hemoglobina.
Estas células contienen un pequeño núcleo
redondo que termina adoptando una localización
excéntrica en la célula.

La célula expulsa su núcleo y se transforma

entonces en reticulocito, en cuyo citoplasma aún
quedan ribosomas libres, y continúa la síntesis de
hemoglobina.

La médula ósea contiene un depósito determinado

de reticulocitos , con una permanencia promedio
de casi un día en la médula antes de pasar al
torrente sanguíneo. Allí aparecen como
reticulocitos circulantes durante 1-2 días; después
desaparecen los ribosomas y se transforman en
eritrocitos maduros
El factor inducible por hipoxia, un factor de
transcripción heterodimérico (HIF-1α y HIF-1β),
potencia la expresión de múltiples genes
inducibles por hipoxia, tales como el factor de
crecimiento endotelial vascular y la eritropoyetina
El HIF-1α es lábil debido a su prolil hidroxilación y
subsiguiente poliubiquitinación y degradación,
ayudado por la proteína von Hippel-Lindau (VHL).
Durante los estados de hipoxia, la prolil hidroxilasa
es inactiva, lo que permite la acumulación de HIF-
1α y la activación de la expresión de
eritropoyetina, que a su vez estimula la rápida
expansión de los progenitores eritroides.
La eritropoyetina se expresa principalmente en las
células intersticiales peritubulares del riñón.
La EPO estimula la eritropoyesis, sobre todo por
acción sobre las CFU-E con especial sensibilidad
para EPO. La EPO también tiene cierto efecto
sobre los proeritroblastos y los eritroblastos
basofilos.
Un grupo autosostenido de células madre de
médula ósea se diferencia bajo la influencia de
factores de crecimiento hematopoyéticos
específicos para formar una variedad de células
hematopoyéticas y linfopoyéticas.
Factor de células madre (SCF, ligando c-kit, factor
Steel) FL (ligando FLT 3) , Interleucina 3 (IL-3) y
factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM-CSF) , junto con las interacciones
célula-célula en la médula condicionan la
diferenciación de una célula madre pluripotencial a
una célula madre mieloide multipotencial (CFU-
GEMM), que posteriormente por la presencia de
IL-3, SCF y trombopoyetina se diferencia a un
progenitor eritroide y megacariocito que
finalmente por la presencia de eritropoyetina de
deriva a un BFU-E
La primera célula progenitora comprometida hacia
la línea eritroide es la BFU-E (del inglés burst
forming unit- erythroid), definida así por su
capacidad de formar una gran colonia con cientos
de células rojas en medio de cultivo.
A partir de ella surge la CFU-E (del inglés colony
forming unit-erythroid), un progenitor más
diferenciado que en cultivos semisólidos forma
pequeñas colonias eritroides. En contraste con la
BFU-E, que en su membrana tiene antígenos de
superficie como el CD34, CD133, CD33 y
receptores para la IL-3 y el GM-CSF, la membrana
de la CFU-E expresa una gran cantidad de
receptores para la EPO, la transferrina (CD71) y la
glicoforina A.
La maduración de la CFU-E da lugar al
proeritroblasto, que es el primer precursor
eritroide reconocible morfológicamente en la MO
 Los metamielocitos son las primeras células de la
serie granulocítica, que puede clasificarse en tipos
neutrófilo, eosinofilo o basofilo.

Granulopoyesis
Existe una célula madre unipotente específica del
linaje de cada uno de los tres tipos de
granulocitos, CFU-G (que deriva de la célula madre
común para granulocitos neutrófilos y monocitos,
CFU-GM) para los granulocitos neutrófilos, CFU-Eo
para los granulocitos eosinófilos y CFU-B para los
granulocitos basófilos.

El mieloblasto es el primer estadio de la serie

La denominación en cayado se utiliza para los
granulocítica, es una célula grande, de 12-20 um
metamielocitos (neutrófilos) cuyos núcleos
con un núcleo oval, grande y bastante claro. El
presentan la forma de un bastón curvo.
citoplasma es basófilo y no contiene gránulos
específicos.
La maduración de mieloblasto a granulocito
maduro dura unos la días.
El mieloblasto se divide y da origen a los
promielocitos, grandes células con citoplasma
Si la mayor necesidad de granulocitos continúa,
basófilo y gránulos azurófilos.
aumenta la producción de los tres tipos de células
madre específicas de linaje por estimulación
Los promielocitos sufren una o varias mitosis, y las
debida a los factores de crecimiento, en especial
células formadas se diferencian a mielocitos.
los factores estimuladores de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y de
Los mielocitos se dividen y las células hijas son
granulocitos (G-CFS) producidos por las células de
llamadas metamielocito con un núcleo una forma
la estroma en la médula ósea, y por los
arriñonada y ya no se divide.
macrófagos y los linfocitos T activados.

Monocitopoyesis
La célula madre unipotente específica del linaje de
monocitos, CFU-M, da origen a los monoblastos,
que son difíciles de identificar en los extendidos de
médula ósea.
Lo mismo ocurre con los promonocitos, que se
forman por división y diferenciación de los
monoblastos.
Los promonocitos también se dividen por mitosis y
las células hijas se diferencian finalmente a
monocitos, que son liberados al torrente
sanguíneo.
El mayor reclutamiento de monocitos que ocurre,
por ejemplo, en relación con un proceso
inflamatorio, se produce en parte por
incorporación de un pequeño fondo común de
promonocitos en la médula ósea, y en parte por
estimulación de CFU-M ejercida por el factor
estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)
secretado por las células de la estroma de la
médula ósea y por los macrófagos activados.
Trombopoyesis
La célula madre unipotente específica del linaje de
los megacariocitos y de los trombocitos, CFU-Meg,
da origen al megacarioblasto.
En el megacariocito trombocitogénico da origen a
las plaquetas cuando la célula se degenera
cuando el citoplasma se ha transformado en
plaquetas.
El período de maduración en la médula ósea,
desde la aparición del megacarioblasto hasta la
liberación de las plaquetas, dura unos 10 días.
La trombopoyetina es un factor humoral que
estimula la producción de trombocitos. La
trombopoyetina estimula la proliferación de
megacariocitos de médula ósea y la liberación de
plaquetas.
La IL-11 también mejora la maduración de los
megavatio riocitos in vitro.