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ARTCULO N 1

Diferenciacin Celular
La diferenciacin celular es el proceso mediante el cual una clula se convierte en otro tipo celular ms
especializado. Este cambio que implicar muchas veces variaciones morfolgicas, de la composicin de su membrana
o de su localizacin se producen debido a una reprogramacin de la de su expresin gnica. Las clulas germinales,
tambin llamadas clulas madre, son las clulas ms indiferenciadas que existen y sern ellas las encargadas de dar
todos los linajes celulares de un ser vivo mediante su divisin y diferenciacin, desde el embrin hasta el adulto.
Puedes leer ms sobre las clulas madre en el artculo que le dedicamos aqu (prximamente).
Sin embargo, el individuo adulto sigue teniendo clulas madre, que son las encargadas del crecimiento y de la
reparacin de daos, como heridas o muerte celular por envejecimiento. Puedes leer ms sobre la muerte celular en
el artculo que le dedicamos a este otro proceso comn en el desarrollo aqu (prximamente). En animales las clulas
madre se encuentran diseminadas por todos los tejidos, mientras que por el contrario en plantas las clulas
germinales se encuentran exclusivamente en los meristemos, la punta de races y tallos, desde las que crece la
planta.
El proceso de diferenciacin celular es un proceso, obviamente, muy importante para el desarrollo de un individuo.
As mismo evolutivamente la diferenciacin celular se ha mantenido como un proceso estable, con pocos cambios en
su plan principal. Es por eso que el estudio de la diferenciacin celular es un tema de gran valor cientfico, puesto
que puede llevarnos a temas tan diversos como la regeneracin de rganos o la clonacin.
En este aspecto del estudio del proceso en plantas presenta mayores facilidades que en animales. Las plantas
permiten una mayor plasticidad y reorganizacin de su plan de crecimiento que los animales. Adems las clulas
madre de plantas se encuentran exclusivamente en una zona muy concreta, mientras que en animales las clulas
madre se encuentran dispersas en todos los tejidos (y no presentan una forma especial que las diferencie del resto
de clulas). Por estos motivos y razones ticas a parte el estudio en clulas madre en vegetales resulta ms sencillo
para realizar modelos del funcionamiento molecular del proceso.
Las seales que disparan la diferenciacin en todos los seres vivos son bastantes conocidas. Normalmente un
conjunto de seales hormonales son las encargadas de marcar el inicio de la diferenciacin.
Las clulas madre se mantienen en un estado indiferenciado hasta que reciben seales externas que les llevan a
alterar su patrn de expresin gentica para dar lugar a clulas con funciones concretas. Sin embargo, el proceso
molecular que lleva a las una clula madre a iniciar la reprogramacin de su expresin gnica est poco
caracterizado, no se sabe cules son los encargados de sealizar, dentro de la clula, el cambio de estado de la clula
madre.
ARTCULO N 2

LA CLAVE DEL DESARROLLO DEL EMBRIN EST, EN LA DIFERENCIACIN CELULAR.


HECTOR MAYANI V. Y MA. TERESA PARAS
Departamento de Biologa, Facultad de Ciencias, UNAM
Dentro de la gran variedad de campos que encierra la Biologa existe en particular una que, por su naturaleza,
complejidad e implicaciones, es realmente fascinante la diferenciacin celular.
Cmo es que a partir de una solo clula vulo fecundado o cigoto se origina un organismo tan complejo coma
un rbol, un pez o un ser humano? Por qu?, si nuestras neuronas y las clulas de nuestra piel contienen la misma
informacin gentica en sus respectivos ncleos, son morfolgica y funcionalmente tan diferentes? Cmo sabe
una clula eritroide cundo debe empezar a sintetizar hemoglobina y cundo debe dejar de hacerlo? Preguntas
como stas han sido formuladas por hombres de ciencia desde h tiempo. Con los avances alcanzados hoy da en
reas como la bioqumica, biologa celular y biologa molecular, se ha dado respuesta a varias de ellas, sin embargo,
conforme nos introducimos en este campo son ms los cuestionamientos surgidos que las respuestas encontradas.
El objetivo fundamental del presente artculo no es exponer con detalle los modelos propuestos para explicar la
diferenciacin celular, pues ello requerira no una, sino varios artculos. En realidad, intentamos presentar un
panorama general desde nuestra muy particular punto de vista sobre este interesante tema, buscando que el
presente artculo sirva, de alguna manera, a gente interesada en el estudio de la biologa.
Etapa en el desarrollo de un hueva de rana.
UNA VISION HISTORICA
Mucho antes de que el hombre supiera algo acerca de las clulas, y mucho menos algo acerca de las molculas, ya
estaba familiarizada con uno de los misterios ms tangibles de la naturaleza: un huevo, tan sencillo en apariencia
pero capaz de producir un organismo vivo, completo y perfecto en cada uno de sus detalles y de una complejidad
difcil de imaginar.
Es probable que desde el momento en que el hombre coloc huevos de gallina en incubadoras artificiales (y esto nos
remonta a hace varios siglos) se le ocurriese abrirlos de vez en cuando y observar as el sorprendente espectculo de
la transformacin del huevo en pollito. Incluso Aristteles describi un hecho importante: la cabeza del embrin se
desarrolla ms de prisa que su cola. Desde ese momento, un fenmeno que hasta entonces haba sido considerado
como algo muy normal y bastante comn, tom particular relevancia despertando enorme inters entre las
generaciones siguientes; el hombre haba descubierto que el desarrollo del polla se inicia an antes de que ste
nazca.
Poco a poco los estudias con embriones de aves fueron hacindose ms intensos y profundos, de tal forma que lo
denominado como embriologa descriptiva y comparativa tuvo un gran desarrollo durante los siglos XVIII y XIX. A
principios del presente siglo, y sobre toda en la dcada de las treinta, el crecimiento embrionario adems de ser
analizado desde el punto de vista morfolgico, empez a estudiarse bajo las conceptos de la qumica, lo cual trajo
consigo descubrimientos sorprendentes. Para entonces, adems de los huevos de aves, se utilizaron tambin los de
erizo de mar y anfibios (particularmente rana), logrndose as describir y caracterizar diferentes etapas dentro del
desarrollo embrionario y algo an ms prodigioso, se encontraron grandes semejanzas en el desarrolla prenatal de
distintas especies animales.
Toda la informacin que se fue obteniendo al respecto a partir de la profusin de experimentos realizados, condujo
a un postulado fundamental: la clave de la embriologa radica en la diferenciacin celular, esto es, el secreto est en
conocer de qu manera una clula se diferencia de otras y logra especializarse para llevar a cabo funciones
particulares y a raz de tal aserto muchas de las investigaciones subsiguientes ya no tomaran coma unidad de estudio
a todo el embrin, sino a la propia clula, buscando hallar en ella respuestas a las preguntas planteadas mucho
tiempo atrs.
Cuando se iniciaran los primeros experimentos sobre diferenciacin celular, los conocimientos que se tenan sobre la
morfologa y fisiologa de la clula eran lo suficientemente amplias como para orientar los estudios hacia conocer los
posibles papeles del ncleo, el citoplasma y el medio extracelular en este proceso.

Uno de los primeros pasos consisti en encontrar un tipo celular apropiado que sirviera coma modelo o sistema
experimental. As, algunos investigadores continuaron enfocado su atencin al vulo fecundado (cigoto), mientras
que otros decidieron emplear otras tipos celulares como fibroblastos, clulas epiteliales, musculares,
hematopoyticas, pancreticas, etc. Incluso, ms recientemente se han hecho estudios en ciertos hongos y,
sorprendentemente, en algunos organismos procariontes, ya se ha considerado a la esporulacin bacteriana como
un sistema de diferenciacin simple. La gran variedad de sistemas de estudio ha enriquecido enormemente el
conocimiento actual sobre la diferenciacin celular, pues en general los resultados obtenidos en una de ellos
confirman, complementan o aclaran los obtenidos en otros.

A finales del siglo XIX se hicieran estudios comparativos sobre el desarrollo embriolgico de diversos organismos.
Los experimentas de Briggs, King y Gurdon en los aos 50 y 60 arrojaron un importante caudal de informacin al
respecto. Lo que estos investigadores hicieron fue trasplantar el ncleo de una clula intestinal de rana a un vulo
no fecundado de la misma, cuyo ncleo haba sido previamente eliminado; una vez logrado esto, el vulo comenz a
dividirse y desarrollarse hasta dar origen a un renacuajo normal, y ste a una rana madura. Posteriormente se
realizaron experimentas similares empleando otros tipos celulares del mismo organismo como donadores de
ncleos y el resultado fue muy parecido. Tales experimentos condujeron a postular que: 1) todas las clulas de un
organismo contienen la misma informacin gentica en sus ncleos; 2) la diferenciacin y especializacin celular es
un problema de regulacin gnica y no de ganancia a prdida de genes; 3) el citoplasma y probablemente el medio
extracelular, son factores que influyen en la expresin de los genes. En consecuencia el siguiente paso fue tratar de
establecer con detalle los factores y mecanismos involucrados en la regulacin de la expresin gnica.

LA EXPRESION GENICA Y LA DIFERENCIACION CELULAR

A principios del presente siglo, Dienert demostr que en la levadura, las enzimas responsables de la utilizacin de la
lactosa son sintetizadas, slo cuando este azcar est presente en el medio nutritivo; es decir, la clula no gasta su
energa en producir enzimas que no le son necesarias. De esta forma qued establecida que las clulas de levadura
posean la capacidad de regular la produccin de sus enzimas, capacidad que se pens debera poseer toda
clula. Sin embargo, no se pudo dar una explicacin ms amplia sobre el fenmeno por una razn muy sencilla: la
sntesis de cualquier enzima es un proceso que involucra al material gentico de la clula y en aquel entonces ste
no era conocido.
Aos ms tarde, los trabajos de Avery, Macleod y McCarty en 1944 y de Hershey y Chase en 1952, demostraron que
el material gentico es el cido desoxirribonuclico (ADN). Paralelamente, los estudios encaminados a conocer la
estructura del ADN alcanzaron resultados impresionantes que culminaron con el modelo de la doble hlice
propuesto por Watson y Crick en 1953. Lo anterior trajo consigo grandes avances, de tal manera que se pudo
empezar a dar respuesta a la pregunta cmo regula la clula la sntesis de sus enzimas?
En 1961, F. Jacob y J. Manad, utilizando como sistema de estudio a la bacteria Escherichia coli, propusieron un
modelo que explicaba detalladamente el mismo fenmeno observado por Dienert aos atrs, el modelo del Opern.
De acuerdo a ste, el genoma bacteriano tiene dos tipos de genes: los estructurales y los reguladores. Los primeros
son aquellos cuya informacin determina la estructura primaria de protenas especficas; mientras que los genes
reguladores son los que, de acuerdo a seales particulares, determinan que uno o varios genes es estructurales sean
o no transcritos. Por ejemplo: cuando la lactosa no est en el medio, los genes estructurales de las enzimas
involucradas en la degradacin de dicho azcar no son transcritos, por esta presente un represor (protena
codificada por el gen regulador). Ahora bien, cuando la lactasa si est en el medio, el represor es inactivado y los
genes estructurales transcritos.

Ms recientemente ha sido propuesto otro modelo para explicar la regulacin gnica en procariontes: el modelo de
atenuacin, el cual ha sida involucrado en las vas biosintticas de enzimas que intervienen en la produccin de
aminocidos como histidina y triptofano. Es importante destacar que este modelo no reemplaza al de Jacob y
Monod, sino que, de acuerdo a las evidencias que se tienen, ambos mecanismos estn presentes en la regulacin de
los genes bacterianos, aunque no necesariamente actan sobre los mismos genes.
Los trabajas anteriores, llevados a cabo par Jacob y Monod (Opern Lac) y Ch. Yanofsky y colaboradores (modelo de
atenuacin) reafirmaron que: 1) efectivamente, la clula es capaz de regular la produccin de los tipos y cantidades
de protenas que requiere, y 2) el ambiente extracelular tiene influencia en dicha regulacin.
Ahora bien, para explicar la regulacin de la expresin gnica en clulas eucariontes (nucleadas), la empresa se
presenta ms difcil, pues existen grandes diferencias con respecto a las clulas procariontes, que hacen al genoma
eucarionte; bastante ms complejo. Mencionaremos a continuacin algunas de ellas:

La cantidad de ADN en clulas eucariontes es mayor (de 2 a 5 ordenes de magnitud) que en clulas procariontes.
El genoma eucarionte se encuentra dividida en varios cromosomas, mientras que el genoma bacteriano presenta
un sola cromosoma circular.
La diploida solamente se presenta en clulas eucariontes.
En los organismos procariontes, la transcripcin y traduccin del ADN son procesos simultneos, mientras que en
eucariontes estn separados espacial y temporalmente.
El ADN de los eucariontes est asociada a protenas, histonas y no histonas, que juegan papeles importantes en su
arreglo espacial, su replicacin y su transcripcin.
Pese a todo lo anterior, no hay que perder de vista que las, mecanismos enzimticos bsicos para la replicacin,
transcripcin y traduccin del ADN en procariontes y eucariontes son muy similares.

En 1969, Britten y Davidson propusieron un modelo para explicar la regulacin gnica en eucariontes. Segn ste, el
genoma, eucarionte contiene varios sitios sensores que pueden reconocer a distintos agentes, como: inductores
metablicos, inductores hormona-receptor, o bien, nucletidos reguladores. Cuando el agente inductor se une al
sitio censor, provoca que un gen adyacente a este ltimo (gen integrador) origine una molcula de ARN (activador)
que puede unirse a distintos sitios llamados receptores, las cuales pueden estar en el mismo cromosoma o en otro.
La unin de ARN activador al sitio receptor provoca que se inicie la transcripcin de los genes estructurales
adyacentes a ste.

La hematopoyesis es un caso particular de diferenciacin celular bastante interesante, en el que a partir de un tipo
celular determinado (denominado CF-U-L-M) tienen su origen los Linfocitos (L), Monocitos (L), Plaquetas (P),
Eritrocitos (E) y Granulocitos.
Ahora bien, aunque en trminos generales el modelo parece lgico, la gran cantidad de evidencias obtenidas en los
ltimos quince aos indican que la regulacin de la expresin gnica en eucariontes es mucho ms compleja de lo
que dicho modelo sugiere.
Diversos estudios han demostrado que solo una porcin de todo el ADN presente en el genoma eucarionte es
expresada, ello es, existe una gran cantidad de material gentica del que se desconoce su funcin precisa Es
interesante el hecho de que al comparar la cantidad de ADN presente en el ncleo de una clula de organismos
como la rana o el sapo, 15.7 X 109mg y 7.3 X 109mg respectivamente, resulta ser mayor que la presente en el
ncleo de una clula de humano (6.0 X 109mg).
A nivel de microscopio electrnico, ha podido observarse que existen regiones de la cromatina (material intranuclear
compuesto por cidos nucleicos y protenas) cuyo aspecto es muy denso, mientras que otras son bastante claras.
Usando marcadores radiactivos se ha demostrado que las zonas densas son transcripcionalmente inactivas y se les
ha denominada heterocromatina. Por su parte, las zonas claras muestran actividad de transcripcin (sntesis de ARN
mensajero) y constituyen la Eucromatina. La cantidad de ambas formas de cromatina en el ncleo de una clula
depende del tipo celular que se trate, del estado metablico y del grado de diferenciacin.
Interactuando fuertemente con el ADN se encuentran cinco tipos de protenas bsicas denominadas histonas. Cuatro
de ellas forman un complejo octamrico que se asocia a las cadenas de ADN constituyendo el Nucleosoma; el quinto
tipo de histona pudiera desempear el papel de seguro, aparentemente reforzando la unin del complejo
protenico y el ADN. Aunque su papel es fundamentalmente estructural se antoja pensar que las histonas pudieran
intervenir en la regulacin de la expresin gentica, sin embargo, no se sabe con exactitud de qu manera lo hacen.

En el ncleo celular existen, adems, las no histonas, protenas cuya variedad es mucho mayor que las histonas.
Dentro de ellas se encuentran las protenas que constituyen los complejos enzimticos para la replicacin y
transcripcin del ADN; existen tambin varios tipos de protenas contrctiles que actan durante la divisin celular.
Es importante recalcar que ltimamente se han encontrado bastantes ms tipos de protenas no histonas, cuyas
funciones aunque no son bien conocidas pudieran estar implicadas en la regulacin gnica.
Estudios recientes realizados en distintas tipos celulares, han demostrado que la expresin de los genes en
eucariontes puede verse regulada por modificaciones covalentes en los distintos componentes de la cromatina;
particularmente, se ha observado que existe una relacin inversa entre la metilacin del ADN y la expresin gnica,
esto es, ciertas secuencias del genoma eucarionte cuando se encuentran metiladas no son transcritas.
La regulacin de la expresin gnica en eucariontes puede ocurrir tambin a nivel post-transcripcional es decir, una
vez que ya ha sido sintetizada la molcula de ARN mensajero, pues se sabe que sta sufre cambios antes de salir al
citoplasma, como la adicin de CAP en el extremo S y de poli A en el extremo 3; tambin se ha probado que el
ARNm recin sintetizado es fragmentado, quedando excluidos ciertos segmentos denominados intrones (que no
sern traducidos). Incluso, la envoltura nuclear parece estar involucrada en la regulacin post-transcripcional, ya que
algunos estudios han confirmado que el nmero de poros, por unidad de rea de dicha envoltura, est en relacin
directa con la actividad transcripcional de la clula, y hay que recordar que es precisamente a travs de esos poros
por los que pasa el ARNm hacia el citoplasma para su posterior traduccin.

Hasta aqu hemos mencionado nicamente algunos factores y niveles de organizacin estructural intranucleares
involucrados en la regulacin de la expresin gnica; ahora es necesario recalcar que toda la actividad que se efecta
dentro del ncleo y cuya resultante es que ciertos genes se expresen y otros no, est sujeta a la presencia y accin
de molculas que provienen del medio extracelular. Dichas molculas inductoras son generalmente protenas
producidas en clulas especficas y con caractersticas de cada rgano, pudiendo consumar su accin lejos del sitio
donde fueron producidas. Por ejemplo, la eritropoyetina es una protena inducida principalmente en el rin y que
desempea su actividad en la mdula sea, regulando la diferenciacin de las clulas eritroides.

Cmo es qu a partir de un vulo fecundado se origina un organismo tan complejo como el ser humano?
Es evidente entonces, que la diferenciacin celular resulta un proceso verdaderamente complejo, debida a los
muchos y muy variados factores y mecanismos que, actuando de manera conjunta, estn involucradas en l.
Actualmente diversos laboratorios del mundo interesados en este problema practican investigaciones, valindose
para su estudio de distintas lneas celulares, como: clulas musculares, epiteliales, nerviosas, germinales,
hematopoyticas, etc.

Aunque hablar sobre las implicaciones que tiene el estudio de la diferenciacin celular podra ser tema de otro
artculo, solamente quisiramos mencionar que existen ciertas enfermedades de difcil curacin en la actualidad,
tales como la anemia aplstica, algunas tipos de cncer y malformaciones ocurridas durante el desarrollo prenatal,
cuyo origen se debe a alteraciones en los mecanismos de diferenciacin celular.