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INVESTIGACION ORIGINAL
publicado: 20 de junio de
2022 doi: 10.3389/fneur.2022.874695

Recomendaciones del consenso

internacional para la evaluación y el
tratamiento de personas con trastorno
por deficiencia de CDKL5

Sam Amin1*, María Monaghan1, Ángel Aledo-Serrano2, Nadia Bahi-Buisson3, Richard F.

Chin4, Angus J. Clarke5, J. Helen Cruz6, Scott Demarest7, Orrin Devinsky8, Jenny Downs9,10,
Elia M. Pestana Caballero11, brezo olson12, Carol-Anne Partridge13, Graham Estuardo14,
Marina Trivisano15, Sameer Zuberi16,17y Tim A. Benke18

1Departamento de Neurología Pediátrica, Bristol Royal Hospital for Children, Bristol, Reino Unido,2Programa de Epilepsia,
Departamento de Neurología, Hospital Ruber Internacional, Madrid, España,3Neurología Pediátrica, Necker Enfants Malades,
Editado por:
Université de Paris, París, Francia,4Royal Hospital for Sick Children, Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido,
Wang-Tso Lee,
5 Hospital Universitario de Gales, Universidad de Cardiff, Cardiff, Reino Unido,6Neurociencias del desarrollo, UCL NIHR BRC Great
Universidad Nacional de Taiwán
Ormond Street Institute of Child Health, Londres, Reino Unido,7Departamentos de Pediatría y Neurología, Facultad de Medicina de la
Hospital, Taiwán
Universidad de Colorado, Hospital Infantil de Colorado, Aurora, CO, Estados Unidos,8Departamento de Neurología, Universidad de
Revisado por: Nueva York, Nueva York, NY, Estados Unidos,9Telethon Kids Institute, Universidad de Australia Occidental, Perth, WA, Australia,10
Bruria Ben-Zeev, Escuela de Fisioterapia y Ciencias del Ejercicio, Universidad Curtin, Perth, WA, Australia,11Cleveland Clinic Epilepsy Center, Cleveland
Centro Médico Sheba, Israel Clinic Learner College of Medicine, Cleveland, OH, Estados Unidos,12División de Epilepsia y Neurofisiología Clínica, Departamento de
Juan Xiong, Neurología, Boston Children's Hospital, Boston, MA, Estados Unidos,13CDKL5 Reino Unido, Somerset, Reino Unido,14Bristol Heart
Universidad Central del Sur, China Institute, Bristol Royal Hospital for Children, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido,15Unidad de Epilepsia Rara y Compleja,
Steffen Syrbe, Departamento de Neurociencia, Hospital Infantil Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia,dieciséisGrupo de Investigación en Neurociencias
Universidad de Heidelberg
Pediátricas, Royal Hospital for Children, Glasgow, Reino Unido,
Hospital, Alemania 17 Facultad de Medicina, Veterinaria y Ciencias de la Vida, Universidad de Glasgow (Reino Unido),18Departamento de Pediatría, Farmacología,

* Correspondencia: Neurología y Otorrinolaringología, Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Hospital Infantil de Colorado, Aurora, CO, Estados

Sam Amin Unidos

samamin@nhs.net

El trastorno por deficiencia de CDKL5 (CDD) es una afección dominante poco común ligada al
Sección de especialidad:
Este artículo fue enviado a cromosoma X que causa una encefalopatía epiléptica y del desarrollo (EED). La incidencia está entre
neurología pediátrica, ∼ 1:40.000 y 1:60.000 nacidos vivos. Variantes patogénicas enCDKL5provocar convulsiones desde la
una sección de la revista
infancia y un retraso grave en el desarrollo neurológico. Durante la infancia y la niñez, las personas
Frontiers in Neurology
con CDD sufren deficiencias que afectan las funciones cognitivas, motoras, visuales, del sueño,
Recibió:12 febrero 2022
Aceptado:05 abril 2022 gastrointestinales y otras. Aquí presentamos las recomendaciones de profesionales de la salud
Publicado:20 junio 2022
internacionales, con experiencia en el manejo de CDD, para abordar las necesidades
Citación:
multisistémicas y holísticas de estas personas. Utilizando un método Delphi, se administró
Amin S, Monaghan M,
Aledo-Serrano A, Bahi-Buisson N, electrónicamente una encuesta anónima a un panel internacional y multidisciplinario de médicos e
Chin RF, Clarke AJ, Cross JH, investigadores expertos. Para proporcionar recomendaciones resumidas, se estableció un
Demarest S, Devinsky O, Downs J,
consenso, a priori,como >70% de acuerdo para las respuestas. En ausencia de grandes estudios
Pestana Knight EM, Olson H,
Partridge CA, Stuart G, Trivisano M, poblacionales que proporcionen evidencia definitiva para el tratamiento, proponemos
Zuberi S y Benke TA (2022)
recomendaciones para el manejo clínico, influenciadas por este umbral propuesto para el
Recomendaciones del
consenso internacional para la consenso. Creemos que estas recomendaciones ayudarán a estandarizar, guiar y mejorar la
evaluación y el tratamiento de atención médica que reciben las personas con CDD.
personas con trastorno por deficiencia
de CDKL5. Frente. Neurol. 13:874695. Palabras clave: trastorno por deficiencia de CDKL5, cinasa tipo 5 dependiente de ciclina, encefalopatía epiléptica y del
doi: 10.3389/fneur.2022.874695 desarrollo, guía de atención, métodos de consenso, métodos Delphi

Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org 1 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695

Amin et al.
INTRODUCCIÓN
El trastorno por deficiencia de CDKL5 (CDD) es una afección rara y
dominante ligada al cromosoma X (1,2), con muchos alias, incluida la
encefalopatía epiléptica del desarrollo 2 (DEE2) (3,4). Es causada por
variantes de pérdida de función en elCDKL5gen (5) que se asigna a
Xp22.13, un gen con 20 exones codificantes (6,7). El gen codifica la
proteína quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5), anteriormente
conocida como serina-treonina quinasa 9 (STK9).8).CDKL5Fue
mapeado por primera vez por Montini et al. (9) antes de ver
posteriormente una actualización de su estructura genómica descrita
en 2003 (6) por Kalscheuer y colegas. Fue en este momento que
CDKL5se informó como la segunda causa de espasmos infantiles
ligados al X (ISSX), destacando por primera vez la heterogeneidad
genética en este síndrome clínico. Siguieron más informes genéticos,
que describíanCDKL5variantes como causantes de enfermedades y al
mismo tiempo son genética y clínicamente distintas del síndrome de
Rett (10–12).
Como condición dominante ligada al cromosoma X, el CDD se
encuentra con mayor frecuencia en mujeres, con una proporción variable
de mujeres a hombres de entre 4:1 (2) hasta 12:1 (13). Se describe que los
machos muestran un fenotipo más severo. La incidencia se estima entre∼
1:40.000 y 1:60.000 nacidos vivos, aproximadamente un tercio de la
frecuencia del síndrome de Dravet (1:20.000-1:50.000) (14,15) o una cuarta
parte de la frecuencia del síndrome de Rett (1:10.000) (dieciséis). Se detecta
en 10 a 20% de las mujeres con EED de inicio temprano que se presentan
dentro de los primeros 6 meses de vida y debe considerarse como parte de
un diagnóstico diferencial para niños, mujeres y hombres, que presentan
epilepsia grave de inicio temprano.17).
El CDD se presenta con un fenotipo amplio que incluye
discapacidad intelectual y alteraciones del habla y de las capacidades
motoras finas y gruesas.18), sueño, función gastrointestinal (19) y
visión. Aproximadamente el 75% de las personas tienen discapacidad
visual cortical (20,21). Las convulsiones suelen presentarse en la
primera infancia, con un amplio espectro de semiologías y, a menudo,
son refractarias al tratamiento.22,23). Se han propuesto criterios de
reconocimiento y diagnóstico para guiar a los médicos (2). Está
surgiendo evidencia de correlaciones genotipo-fenotipo para las
variantes del gen CDD (24). Recientemente se han sugerido pautas
basadas en evidencia para otro EED, el síndrome de Rett (25) pero
actualmente hay escasez de evidencia y ningún consenso publicado
para guiar el manejo clínico en CDD. Dado el amplio fenotipo, las
características únicas y la rareza del CDD, se necesita un documento
inicial que describa la atención integral para ayudar a los especialistas
y profesionales de atención primaria que atienden a personas
diagnosticadas con CDD. En consecuencia, revisamos la literatura y
utilizamos métodos de consenso para establecer recomendaciones
para el manejo clínico del CDD.
Abreviaturas:CDB, cannabidiol; CDD, trastorno por deficiencia de CDKL5; CDKL5, tipo
quinasa dependiente de ciclina 5; DEE, encefalopatía epiléptica del desarrollo; DEXA,
Absorciometría de Rayos X de Energía Dual; DTI, imágenes de tensión de difusión; ECG,
Electrocardiograma; EEG, electroencefalograma; MRI, Imágenes por Resonancia
Magnética; SUDEP, Muerte Súbita Inesperada en Epilepsia.
Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org
Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
MÉTODOS
Diseño del estudio:Método Delphi.
Revisión de la literatura y desarrollo inicial de directrices:
Realizamos una búsqueda bibliográfica y consideramos la mortalidad,
la morbilidad, el diagnóstico, el tratamiento y la vigilancia de la CDD.
Utilizamos Medline/Pubmed y la Biblioteca Cochrane para realizar la
búsqueda.
Los principales términos de búsqueda fueron: "CDKL5" y
"Cyclindependent Kinase-Like 5". También se buscaron otros términos de
búsqueda asociados, relevantes para los temas de interés, en combinación
con los términos de búsqueda principales.
Búsqueda en la Biblioteca Cochrane (26) no arrojó ningún artículo que
incluyera ninguno de los dos términos de búsqueda principales. Buscando en
Medline (Pubmed) (27) por la presencia de cualquiera de los dos términos de
búsqueda principales, dentro del título o resumen, arrojó 452 artículos. No se
utilizó el término de búsqueda “CDD” para evitar términos o condiciones no
relacionados con la abreviatura compartida, por ejemplo, “enfermedad
degenerativa cervical” (CDD). Para informar las preguntas de la encuesta, se
revisó la evidencia sobre cada tema filtrando los resultados de los términos de
búsqueda principales (norte =452) para identificar temas de interés incluidos en
el título o resumen (Figura 1).
Con base en estos hallazgos, identificamos 84 preguntas para
consideración en el proceso Delphi. Los ítems consultaron todos los
aspectos del CDD, incluidas evaluaciones iniciales, diagnóstico, opciones
de tratamiento, seguimiento y vigilancia.
Las preguntas fueron formadas por un comité central y revisadas por
un subcomité. Las familias y los cuidadores también contribuyeron con la
revisión del diseño. Los resultados de Delphi fueron analizados por
comités formados por expertos en diferentes aspectos de CDD de EE. UU.,
Europa y el Reino Unido. Los grupos de defensa de los pacientes también
formaron parte de este proceso.
Método de consenso de Delphi:El proceso Delphi proporciona una guía
de consenso para brindar la mejor atención clínica. Es importante que los
participantes sean seleccionados cuidadosamente. Un posible obstáculo
en un proceso de consenso es que cuando las preguntas abordan
cuestiones sin una base empírica, algunos encuestados pueden dar
respuestas a pesar de carecer de conocimientos específicos. Por lo tanto,
es crucial que los encuestados sean expertos en el campo. En general, se
cree que entre 15 y 20 sujetos podrían ser suficientes para participar en un
proceso Delphi, pero cuanto mayor sea el número de sujetos y la
homogeneidad de la respuesta, mejor será el resultado. Algunos artículos
han citado que se pueden aceptar umbrales de consenso incluso tan bajos
como el 51%, “de acuerdo con la mayoría de los otros estudios Delphi” (28)
y otros recomiendan que los umbrales de consenso deberían ser más altos
o requerir un acuerdo unánime, dependiendo de la gravedad de las
decisiones que se tomen (29). Las revisiones de la metodología Delphi
describen la naturaleza variable de los umbrales de consenso, pero todas
señalan la importancia de tener un nivel de umbral predefinido para el
consenso, para evitar el sesgo del autor al revisar las respuestas (30). Para
este proyecto,a prioriEl consenso se definió como un acuerdo del 70% para
todas las áreas.
Se invitó a participar a pediatras generales, oftalmólogos
neurólogos,
pediátricos, pediatras del desarrollo, genetistas, cirujanos
ortopédicos, neurólogos de adultos, médicos rehabilitadores,
profesionales de la salud afines, gastroenterólogos y
nutricionistas. Todas las personas encuestadas residían en
2 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al. Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5

FIGURA 1 |Identificación de estudios.

Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org 3 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695

Amin et al.
Estados Unidos, Europa y el Reino Unido. Se identificó a los médicos a
través de clínicas de CDD y Centros de Excelencia, y a los investigadores a
través de publicaciones. Las encuestas se realizaron durante 6 meses,
desde agosto de 2020 hasta enero de 2021. Se envió un recordatorio
electrónico semanal a los encuestados. Cuarenta y siete expertos
respondieron a la encuesta. Los que respondieron fueron neurólogos
pediátricos (norte =30), epileptólogos (norte =10), genetistas (norte =
2), así como un pediatra general, un pediatra comunitario/de
desarrollo y un profesional de la salud aliado. Dos de los 47
encuestados no describieron su especialidad. El número de años de
experiencia dentro de su especialidad actual favoreció a los
profesionales con mucha experiencia, con un 58% (norte=27) tener
>15 años, seguido por el 34% (norte =16) con >5 años de experiencia.
Los profesionales tenían una gama mixta de experiencia en la gestión
de CDD; menos de la mitad había manejado <5 individuos (norte =22,
47,8%), seguido de casi una quinta parte que había gestionado entre
6 y 10 personas. (norte =9, 19,6%) y casi un tercio (32%) había tratado
a >10 personas con CDD (norte =15). Si bien la exposición a CDD había
sido mixta, la mayoría de los profesionales encuestados (norte =46,
97,9%) tenían experiencia significativa (>20 personas) en la gestión de
EDE. Muchos miembros del núcleo y del subcomité tenían una gran
experiencia en el tratamiento de pacientes con CDD y dirigían sus
centros nacionales de excelencia en los países donde practicaban.
RESULTADOS
La encuesta contenía preguntas relacionadas con la práctica actual en CDD
y se envió a los encuestados. Se excluyeron las respuestas en las que los
encuestados no sentían que tenían experiencia relevante para poder
responder, indicadas mediante la selección de “No estoy calificado para
responder” o “No sé”, a los efectos de evaluar el grado de consenso de
opinión. entre respondedores experimentados para cada tema en
particular. Las preguntas que se referían a “al inicio del estudio” se referían
a dónde ya se había realizado el diagnóstico de CDD, con excepción de las
pruebas genéticas (CDD se considera un diagnóstico genético).
Detección genética y asesoramiento
Las directrices del ACMG (Colegio Estadounidense de Genética y Genómica
Médica) establecen que el asesoramiento genético debe “ofrecerse en todas las
etapas de las pruebas genéticas”.
Encuesta
Hubo consenso a favor (45 respuestas, 97,8%) de ofrecer una prueba
genética, antes de establecer el diagnóstico, a todos los individuos
con EED. No hubo consenso cuando se les preguntó cuándo
ofrecerían asesoramiento genético; con respuestas divididas casi por
igual entre "Antes de las pruebas genéticas" (17 respuestas, 44,8%) y
"Después de las pruebas genéticas" (21 respuestas, 55,2%). No hubo
acuerdo entre los genetistas que respondieron a esta pregunta.
Evaluación neurológica
Gestión clínica
CDD es un trastorno asociado con DEE. Las convulsiones a menudo
toman la forma de espasmos, con o sin hipsarritmia demostrada en el
electroencefalograma (2,11,20,31,32), convulsiones tónicas y
convulsiones hipermotoras (mixtas) (20). Además, los individuos
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
puede presentarse con hipotonía (33). Niños varones conCDKL5 Se
cree que las mutaciones se ven más gravemente afectadas y tienen
una mayor frecuencia de espasmos epilépticos (infantiles) y atrofia
cerebral (34).
Encuesta
Con respecto a las evaluaciones formales realizadas por un neurólogo pediátrico, el
97,6 % (40 respuestas) de los encuestados consideró que las personas deberían ser
atendidas al inicio del estudio y, posteriormente, con regularidad. Cuando se les
preguntó si las personas deberían ser atendidas por un especialista en epilepsia
pediátrica al inicio del estudio y periódicamente, la respuesta fue la misma, con un
95,2% (40 respuestas) de acuerdo.
Si bien se informa que la muerte súbita inesperada en epilepsia
(SUDEP) ocurre en personas con CDD, los datos de grandes estudios
de cohortes sugieren que la frecuencia de SUDEP dentro de la
población con CDD es menor que la del síndrome de Dravet o SCN8A-
DEE, dadas las frecuencias de estos trastornos.35–37). El riesgo anual
de SUDEP entre personas con CDD sigue siendo incierto debido a los
datos limitados.
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si las familias deberían ser informadas
sobre SUDEP al inicio del estudio. Las respuestas fueron mayoritariamente
a favor (86,5%, 32 respuestas), alcanzando el umbral de consenso.
Encuesta
Se preguntó a los encuestados qué pruebas de laboratorio deberían
realizarse al inicio del estudio. Las respuestas mixtas incluyeron: "recuento
sanguíneo" (18 respuestas, 64,3%), "vitamina D" (18 respuestas, 64,3%) y
"urea y creatinina" (16 respuestas, 57,1%). El veinticinco por ciento (7
respuestas) consideró que no se debían realizar análisis de sangre de
forma rutinaria. De manera similar, cuando se preguntó qué se debe
realizar anualmente, las principales respuestas fueron “hemograma”,
“vitamina D” (cada una con 16 respuestas, 59,3% cada una) y “perfil
metabólico con urea y creatinina” (14 respuestas, 51,9%). El predominio de
estos perfiles básicos y un nivel de vitamina D sugieren que el propósito de
tales pruebas no es el beneficio diagnóstico sino reducir el riesgo de
comorbilidades asociadas, por ejemplo, disfunción gastrointestinal o
movilidad reducida con riesgo de fractura asociado, como en otras EDE.
Hubo 7 encuestados que creían que no se debían realizar solicitudes
anuales de laboratorio (25,9%).
Neuroimagen
En términos de neuroimagen, existen informes limitados y no cuantitativos
sobre los hallazgos asociados con el CDD. Un estudio (38) informaron
"atrofia cortical" en 13 de 20 niñas, asociada con áreas de aumento de la
señal T2 en la sustancia blanca, especialmente en los lóbulos temporales
en algunas.
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si todos los individuos deberían someterse a una
resonancia magnética cerebral al inicio del estudio para aquellos que no habían
sido investigados con una resonancia magnética previamente. Las respuestas
llegaron a un consenso: el 70,3% (25 respuestas) respondió "Sí". A continuación,
se preguntó a los que habían respondido "Sí" si todos los individuos deberían
someterse a una resonancia magnética cerebral DTI al inicio del estudio.
Actualmente DTI es un área de interés de investigación sin informes.
4 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al.
publicado en relación con CDD. La mayoría no consideró que esto fuera
necesario; “No” (76,7%, 23 respuestas).
Hallazgos electroclínicos y uso del
electroencefalograma
Los individuos con CDD típicamente presentan espasmos epilépticos dentro de
los primeros 4 meses de vida y posteriormente manifiestan encefalopatía
epiléptica.32,38,39). Los hallazgos electroclínicos en el primer año de vida
incluyen un patrón de convulsiones peculiar con eventos tónico-clónicos
generalizados “prolongados”, que duran de 2 a 4 minutos, y que consisten en
una contracción tónico-vibratoria, seguida de una fase clónica con una serie de
espasmos, que gradualmente pasa a sacudidas mioclónicas distales repetitivas (
40). El EEG durante estas convulsiones muestra un aplanamiento inicial bilateral
y sincrónico, seguido de ondas y picos agudos y repetitivos. La hipsarritmia
atípica se observa a menudo en la infancia y evoluciona hacia anomalías
multifocales en personas mayores.38). Los hallazgos típicos del EEG se
desarrollan con el tiempo y no se manifiestan en los lactantes pequeños. Esto
probablemente refleja una organización cortical funcional limitada en los bebés
pequeños, necesaria para propagar y sostener una descarga eléctrica, y una
transmisión interhemisférica limitada debido a la inmadurez comisural.41,42).
Los primeros hallazgos del EEG pueden variar desde un fondo normal hasta un
enlentecimiento moderado, con descargas interictales focales o multifocales
superpuestas y, en raras ocasiones, un patrón de supresión de ráfagas.40). En
un seguimiento de niños mayores de 3 años, aproximadamente la mitad
experimentó una remisión de las convulsiones mientras continuaban tomando
medicamentos anticonvulsivos, y la otra mitad continuó teniendo espasmos
intratables, a menudo asociados con convulsiones multifocales y mioclónicas.38,
39).
Encuesta
La mayoría (86,0%, 37) de los encuestados apoyaron un EEG al inicio del
estudio, independientemente de las convulsiones clínicas. La mayoría de
los encuestados (76,9%, 30) favorecieron la realización de EEG para
capturar los espasmos epilépticos antes del tratamiento. Para eventos
menos típicos similares a convulsiones, se preguntó a los encuestados si
se debía repetir un EEG para capturar y clasificar episodios de importancia
clínica poco clara. Las respuestas fueron a favor, recomendándolo el 97,6%
(40 respuestas). No hubo consenso cuando se preguntó qué duración de
un EEG solicitar. La respuesta líder fue “Rutina (menos de 2 h)” (18
respuestas, 51,4%). La variación de las respuestas puede reflejar la
disponibilidad de un EEG prolongado.
Manejo de las convulsiones: uso de medicamentos anticonvulsivos y
dieta cetogénica
Las convulsiones asociadas con CDD generalmente se presentan en la
primera infancia, con un amplio espectro de semiologías y, a menudo, son
refractarias al tratamiento.22,23). Los tipos de convulsiones más comunes
en la CDD son los espasmos epilépticos (a menudo sin hipsarritmia) y las
convulsiones tónicas que pueden agruparse (20). No está claro qué
proporción de espasmos epilépticos son atribuibles al CDD; sin embargo,
un estudio identificó a 3 pacientes con variantes patológicas enCDKL5entre
73 pacientes con espasmos epilépticos (43). Se han descrito otros tipos de
convulsiones, incluidas las atónicas, de ausencia atípica, focales con
componentes motores, mioclónicas, de ausencia típica y tónico-clónicas.44
). Tener variantes patológicas enCDKL5sin convulsiones asociadas es
extremadamente raro, pero se ha informado (22) aunque es poco probable
que esto afecte la consideración de CDD como DEE.
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
El tratamiento de epiléptico espasmos engloba
aspectos del control de las convulsiones, los efectos secundarios y los
resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. O'Callaghan et al.
realizó un ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, abierto para
investigar el efecto de las opciones de tratamiento, ya sea prednisolona
oral (10 mg cuatro veces al día) o tetracosactida intramuscular (0,5 mg (40
UI) en días alternos), con o sin vigabatrina oral (100 UI). mg/kg por día) (45
). Los resultados primarios a los 18 meses, evaluados de forma
independiente, fueron los resultados del desarrollo neurológico y la
frecuencia de las convulsiones. Si bien este estudio no se centró en los
espasmos epilépticos asociados con la CDD, identificó que el control
temprano de las convulsiones era un predictor de mejores resultados en el
desarrollo y la epilepsia a los 18 meses. Si bien se obtuvo un control más
temprano de las convulsiones en el grupo de terapia combinada, fue
sorprendente que no hubo diferencias estadísticamente significativas en
los resultados del desarrollo o de la epilepsia a los 18 meses entre los dos
grupos (terapia combinada o terapias hormonales solas). Los autores
explicaron esta incongruencia con la sugerencia de que aquellos que no
habían respondido a la terapia hormonal sola habrían recibido
rápidamente vigabatrina adicional y, por lo tanto, habrían recibido terapia
combinada. Además, cualquier mejora en el desarrollo asociada con el
cese más temprano de las convulsiones con un tratamiento combinado
puede verse socavada por los posibles efectos secundarios negativos de la
vigabatrina, como somnolencia y defectos del campo visual, que se
enumeran, entre otros, en el Formulario Nacional Británico para Niños.
Serían bienvenidos los estudios que evalúen los resultados del desarrollo
neurológico y las convulsiones en personas con espasmos epilépticos
asociados con CDD, a la luz de los informes de peores resultados de
convulsiones con terapia hormonal para personas con CDD. Un estudio (22
) evaluaron las variables de las convulsiones en relación con el genotipo de
CDD y encontraron que con una edad media de finalización del
cuestionario de 5 años, aquellos que habían sido tratados previamente con
corticosteroides tenían convulsiones más frecuentes que aquellos que
nunca habían sido tratados, independientemente de un historial de
espasmos epilépticos. .
Los estudios que analizan la eficacia de los fármacos anticonvulsivos en el
tratamiento de la epilepsia relacionada con la CDD han demostrado con
frecuencia sólo respuestas temporales y frecuentemente paradójicas
(exacerbación) a diversos fármacos anticonvulsivos, a pesar del uso de
medicamentos con diferentes mecanismos de acción (23). En un estudio que
analizó el efecto de los medicamentos anticonvulsivos en 39 personas con CDD (
23), la tasa de respuesta más alta, pero aún muy baja, después de 12 meses se
informó con valproato de sodio (9 %, 3 individuos), mientras que hubo un
número muy bajo de individuos que respondieron a fenitoína, felbamato,
carbamazepina y clonazepam. La respuesta al fármaco se definió como una
reducción de más del 50% en las 4 semanas anteriores, en comparación con las
4 semanas en el período inicial antes de comenzar con el nuevo fármaco
anticonvulsivo. En este estudio, los esteroides/ACTH tuvieron una tasa de
respuesta del 19 % (5) a los 3 meses, pero una tasa de respuesta del 0 % a los 12
meses. De manera similar, la vigabatrina tuvo una tasa de respuesta del 32 % (8)
a los 3 meses, pero solo una tasa de respuesta del 4 % (1) a los 12 meses (23).
Para pacientes con epilepsia de inicio más temprano con actividad epileptiforme
focal, existe evidencia que respalda el uso de bloqueadores de los canales de
sodio, como oxcarbazepina, carbamazepina y lacosamida.46).
Beneficio aparente inicial con pérdida posterior de la eficacia del fármaco
anticonvulsivo con el tiempo en el tratamiento de la epilepsia asociada
5 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al.
con CDD se ha descrito como el “efecto luna de miel” (2,22). Esto se describió por
primera vez tras el análisis de los informes de los cuidadores sobre los efectos
de los medicamentos anticonvulsivos en las convulsiones de los cuidadores de
163 personas con CDD con epilepsia registradas en la base de datos de
trastornos CDKL5 (22). Se encontró que menos de la mitad (43%, 71/163) de los
cuidadores informaron haber tenido alguna vez más de 2 meses sin
convulsiones. Normalmente, el período de luna de miel tuvo una mediana de
inicio de 2 años (para el 74%, 52/70) y una mediana de duración de 6 meses
(para el 84%, 59/70).
Encuesta
Se pidió a los encuestados que clasificaran sus terapias de primera, segunda,
tercera y cuarta línea para los espasmos epilépticos asociados con el CDD. No
hubo consenso para ninguna de las terapias sugeridas de primera, segunda,
tercera o cuarta línea, aunque los tratamientos estándar de vigabatrina,
esteroides y la combinación de estos fueron los más destacados. Para el
tratamiento de primera línea, el 37,5 % (15 respuestas) favoreció el tratamiento
combinado (esteroides y vigabatrina), el 35 % (14 respuestas) favoreció los
esteroides solos y el 27,5 % (11 respuestas) favoreció la vigabatrina sola. Ningún
encuestado sugirió el uso de una dieta cetogénica como opción terapéutica de
primera línea. De manera similar, no hubo consenso entre las opciones de
terapia de segunda línea; sin embargo, entre una selección de esteroides,
vigabatrina, una combinación de estos o la dieta cetogénica, la dieta cetogénica
fue seleccionada por casi una cuarta parte (23,1%, 9 respuestas) como terapia de
segunda línea. opción. De manera similar, la dieta cetogénica representó una
preferencia cada vez mayor (17 (54,8%) y 10 (41,7%) respuestas) para las
preferencias de terapia de tercera y cuarta línea. Los encuestados consideraron
la dieta cetogénica ya en el tratamiento de las convulsiones como una opción de
tratamiento de segunda o tercera línea, con pocas otras epilepsias, por ejemplo,
SLC2A1 mutación (47), lo que provocó una consideración tan temprana.
Lim y col. (48) estudiaron el uso de la dieta cetogénica para controlar la
epilepsia refractaria asociada con la CDD. Descubrieron que de
aproximadamente la mitad de las personas con CDD que habían probado
la dieta cetogénica, alrededor del 59% experimentaron una mejora en la
frecuencia, duración o intensidad de las convulsiones. Sin embargo,
ninguna de las personas que siguieron la dieta cetogénica quedó libre de
convulsiones. Esta falta de resolución completa de las convulsiones, junto
con los efectos secundarios de la dieta, llevó a una mala adherencia a largo
plazo (duración media de 17 meses). En un estudio sobre los dominios de
calidad de vida de personas con CDD, el 20% (5 de los 25 encuestados)
seguían actualmente una dieta cetogénica (49).
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si las personas deberían ser tratadas con
una dieta cetogénica tan pronto como fallara su tratamiento de primera
línea para los espasmos epilépticos. Las respuestas fueron mixtas y la
mayoría estuvo a favor (23 respuestas, 53,5%). Esta respuesta puede
interpretarse como un estímulo para iniciar una dieta cetogénica tan
pronto como una terapia de primera línea haya demostrado ser
inadecuada para controlar los espasmos epilépticos y que la dieta pueda
complementarse con una opción de medicación de segunda línea
(diferenciando este matiz de la encuesta anterior). respuestas).
Si bien varios estudios que analizan el uso del CBD para el tratamiento de la
epilepsia resistente a los medicamentos han mostrado resultados prometedores,
pocos han proporcionado resultados específicos sobre el rendimiento.
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
de CBD en la subpoblación CDD (50). Devinski et al. (51) llevaron a
cabo un estudio abierto que exploraba el uso de CBD en personas con
epilepsia grave de inicio en la infancia, resistente al tratamiento,
incluida la CDD, entre otros trastornos. En personas con CDD, la
frecuencia mensual media de crisis convulsivas disminuyó desde el
inicio (66,4 [norte =17], IQR: 25,9-212,0 hasta la semana 12 (35,8 [
norte =11], IQR: 8,9-141,6) que resultó ser estadísticamente
significativo (pag =0,032). Se necesitan más ensayos aleatorios
controlados con placebo en una muestra de población más grande
para evaluar formalmente la seguridad y eficacia de los productos a
base de cannabis en el CDD.
Encuesta
Hubo consenso sobre si se debería ofrecer CBD (Epidiolex) para la
epilepsia en CDD. Las respuestas brindaron un fuerte apoyo a esta
opción con un 92,6% (25 respuestas) a favor y un 7,4% en contra (2
respuestas). Esto refleja una visión cada vez más positiva del CBD
para usos medicinales, incluso en la búsqueda de reducir la carga de
convulsiones entre poblaciones de niños con etiologías mixtas de
epilepsia resistente a los medicamentos (52,53).
La ganaxalona es un derivado metílico sintético de la alopregnanolona, un
neuroesteroide, que actúa como un modulador alostérico de alta afinidad del
GABA.Areceptores. La ganaxalona se ha probado para las epilepsias, incluidos
los espasmos epilépticos, el estado epiléptico y la epilepsia relacionada con la
protocadherina 19 (2). El estudio Marigold (NCT03572933) es el primer ensayo de
fase 3, aleatorizado y controlado con placebo que evaluó la ganaxolona
complementaria en pacientes con epilepsia refractaria asociada con CDD. Los
pacientes que recibieron ganaxolona experimentaron una reducción media del
30,7 % en la frecuencia de las crisis motoras mayores en comparación con una
reducción del 6,9 % en el grupo de placebo durante el período de tratamiento en
relación con el valor inicial (pag =0,0036, prueba de suma de rangos de
Wilcoxon). La ganaxolona demostró tendencias de mejora, pero no alcanzó
significación estadística en los criterios de valoración secundarios clave. Se
produjeron eventos adversos en el 86% de los pacientes con ganaxolona y en el
88% de los pacientes con placebo. La ganaxolona fue generalmente bien
tolerada con una tasa de interrupción <5% en el grupo de tratamiento, siendo la
somnolencia el evento adverso más frecuente (36% de los pacientes) (54).
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si se debería ofrecer ganaxolona, si
estuviera disponible (dependiendo de la aprobación regulatoria). La
respuesta unánime fue “Sí” (27 respuestas, 100%), alcanzando el
umbral de consenso. La FDA acaba de aprobar la ganaxolona (Ztalmy;
Marinus Pharmaceuticals) para el tratamiento de las convulsiones
asociadas con la CDD en pacientes de 2 años o más.
Cirugía de la epilepsia
Se han estudiado los efectos de la estimulación del nervio vago (ENV) para
el tratamiento de la epilepsia refractaria para la CDD (55). De 222 pacientes
conCDKL5variantes donde había información adecuada, 38, el equivalente
a 1/6 o 17% tenían uso previo o actual de ENV. Se informó una mejora en el
control de las convulsiones en el 69% (25/36) y de ellas, esto se relacionó
con mejoras en la frecuencia en el 68% (17/25), la duración en el 72%
(18/25) o la intensidad en el 60% (15/25). 25). Ningún paciente con VNS
quedó libre de convulsiones y la interrupción de la VNS se produjo en 1 de
cada 10 casos.
6 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
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Encuesta
Se preguntó a los encuestados si se debería considerar la inserción de
VNS en individuos si las convulsiones son refractarias a los
medicamentos. Las respuestas fueron mayoritariamente a favor
(89,7%, 35 respuestas).
Los pacientes con convulsiones no resecables, resistentes a los
medicamentos y con diseminación entre hemisferios, es decir, generalización,
pueden ser considerados para la realización de una corpus callosotomy. En un
metaanálisis de los efectos de la cuerpo callosotomía en la cirugía de la
epilepsia, analizando el impacto de la cuerpo callosotomía en 1.742 niños y
adultos de 58 estudios, se ha demostrado que está asociada con la libertad de
ataque de caída en el 55,3% y la libertad completa de convulsiones en el 18,8. % (
56). Para aquellos que lograron una completa ausencia de convulsiones, esto
favoreció a los pacientes cuya etiología incluía espasmos infantiles (OR 3,86, IC
95 %: 1,13-13,23), resonancia magnética normal (OR 4,63, IC 95 %: 1,75-12,25) y
una duración más corta de la epilepsia de < 15 años (OR 2,57, IC 95% 1,23-5,38).
Curiosamente, ni la presencia de anomalías de lateralización del EEG ni la
selección de callosotomía completa versus parcial del cuerpo tuvieron un
impacto significativo en el resultado, a diferencia del análisis de pacientes con
ataques de caída donde estos se asociaron con mejores resultados.
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si se debería considerar a los individuos
para la cirugía del cuerpo calloso si las convulsiones eran refractarias a los
medicamentos. La respuesta principal fue del 71,0% a favor (22
respuestas), alcanzando el umbral de consenso.
Estereotipos y trastornos del movimiento
Las estereotipias de las manos se reportan en el 80% de las personas y
pueden afectar negativamente los movimientos funcionales de las manos
en el 59% de las mujeres y el 12,5% de los hombres con CDD (1). Olson y
colegas (inédito) describen el síndrome de movimiento autoestimulador de
la mano y el cruce repetitivo de piernas en pacientes con CDD. Se han
informado episodios no cuantificados de coreoatetosis, acatisia, distonía y
características parkinsonianas persistentes, ocasionalmente graves, que
potencialmente han sido desenmascarados durante períodos temporales
de mejor control de las convulsiones o potencialmente secundarios a la
politerapia con fármacos anticonvulsivos.2).
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si los individuos deberían ser evaluados
para detectar trastornos del movimiento al inicio del estudio. Las
respuestas fueron: “Sí” (39 respuestas, 100%), logrando consenso. También
se preguntó a los encuestados si las personas deberían someterse a
pruebas de detección de trastornos del movimiento en citas clínicas
regulares, anualmente, con un 100% a favor (38 respuestas). Los
encuestados se mostraron 100% a favor de que los trastornos del
movimiento sean tratados si causan problemas. Cuando se les preguntó
cuál sería la opción más adecuada, las principales respuestas fueron:
“Gabapentina” (15 respuestas, 62,5%), “Clonidina” (13 respuestas, 54,2%) y
“Benzodiazepinas” (10 respuestas, 41,7%).
Registro Internacional
Con una mayor atención a las terapias para el CDD, se consideran
ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y doble ciego.
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esencial para establecer la significación estadística y, por lo tanto,
necesitará colaboración internacional (57).
Encuesta
Cuando se preguntó si a las personas se les debería ofrecer la inscripción en un
registro internacional u otros estudios de investigación, el 100% se mostró a
favor (46 respuestas).
Evaluación Neuropsicológica
Encuesta
Cuando se preguntó si las personas deberían someterse a una evaluación
neuropsicológica al inicio del estudio (cuando ya se realizó el diagnóstico),
hubo respuestas mixtas con un 59,4% a favor (19 respuestas). De manera
similar, cuando se preguntó si las personas deberían someterse a una
evaluación neuropsicológica periódicamente, las respuestas fueron:
“Sí” (26 respuestas, 68,4%). Esto no alcanzó el umbral para un consenso de
opinión.
somnología
Se informan dificultades relacionadas con el sueño en más del 85% de las
personas con CDD, a veces denominadas "fiestas nocturnas", y se reportan
problemas de vigilia nocturna en hasta el 58,5% (1,2,19) y los hombres más
gravemente afectados (19). Se han documentado apneas del sueño tanto en
individuos como en modelos de ratón con CDD (58,59). Las probabilidades de
sufrir dificultades para dormir fueron mayores en el grupo de edad de 5 a 10
años que en el grupo de menores de 5 años (19).
Encuesta
A los encuestados de nuestra encuesta se les preguntó si las personas
deberían evaluar su sueño al inicio del estudio. La respuesta principal
alcanzó el umbral de consenso con un 92,3% (36 respuestas) a favor. De
manera similar, hubo consenso cuando se preguntó a los encuestados si
las personas deberían evaluar su sueño anualmente, con un 85,7% (30
respuestas) a favor. Cuando se preguntó a los encuestados qué
medicamento o medicamentos podrían usarse para ayudar con el sueño,
la respuesta principal, "Melatonina" (35 respuestas, 53,8%), no alcanzó el
umbral de consenso de primera opción recomendada; sin embargo, fue
más popular que la la segunda respuesta más seleccionada, “Clonidina” (16
respuestas, 24,6).
Evaluaciones e intervenciones de terapia
Evaluación de Neuro-Rehabilitación
Los servicios de neurorehabilitación, a veces denominados servicios
de neurodesarrollo o neurodiscapacidad, son parte de la atención de
las personas con CDD. Evaluar la función y la respuesta a las terapias
es importante para guiar e interpretar los hallazgos de futuras
investigaciones sobre terapias para el CDD (60). Se diseñó un método
de evaluación estandarizado colaborativo entre profesionales y
cuidadores utilizando cuatro ciclos de un proceso Delphi, la
Evaluación de Gravedad Clínica CDD (CCSA). En esto participaron
médicos del consorcio de Centros de Excelencia de Investigación
(COE) de la Fundación Internacional para CDKL5 y el consorcio de
estudios de historia natural sobre el síndrome de Rett, el trastorno de
duplicación MECP2 y los trastornos relacionados con Rett de los
Institutos Nacionales de Salud (U54 HD061222; ClinicalTrials.gov:
NCT00299312/ NCT02738281). El consenso inicial lo proporcionaron
médicos, investigadores, la industria, grupos asesores de pacientes y
los padres de un niño. La CCSA revisó 53 artículos, 27 reportados
7 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
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por los padres y 26 informados por los médicos. Ha sido desarrollado
recientemente (61) y validado para permitir su implementación para la
evaluación de medidas de resultado, según los requisitos de la FDA (62,63).
El CCSA final será una evaluación médica del 50% de los dominios
motor, cognitivo, conductual, visual, del habla y de la función autónoma. El
otro 50% será una evaluación dirigida por los padres, complementaria al
diseño y la estructura de la evaluación médica. Los objetivos de la CCSA
son apoyar el diseño y la interpretación de la investigación, las opciones de
manejo basadas en evidencia en CDD y la identificación de las necesidades
actuales de los pacientes. Elementos específicos capturan niveles de
funcionamiento en los dominios de motricidad gruesa, función de la mano,
comunicación y comportamiento.
Encuesta
Preguntamos si a los individuos se les debería ofrecer una derivación a un
servicio de neurorrehabilitación al inicio del estudio, para evaluar las
necesidades de equipo y diagnosticar o mejorar problemas con la movilidad y la
función de la mano y para prevenir contracturas. Esto obtuvo un fuerte apoyo,
con un 91,9% de los encuestados (34 respuestas) a favor. Del mismo modo,
cuando se preguntó si a las personas se les debería ofrecer anualmente una
derivación a un servicio de neurorrehabilitación con el mismo fin, el 92,1% (35
respuestas) se mostraron a favor.
Evaluaciones de desarrollo
El CDD está asociado con un retraso global en el desarrollo, incluida la
discapacidad intelectual. La mayoría de las personas están gravemente
afectadas. En un estudio (18), se recopilaron datos de 108 mujeres y 16
hombres, registrados en la Base de datos internacional de trastornos
CDKL5. Más de la mitad de las mujeres podían sentarse en el suelo y casi
una cuarta parte podía caminar 10 pasos. La mayoría de las hembras y
pocos machos pudieron levantar un objeto grande. Aquellos con una
variante truncada tardía mostraron mejores niveles de capacidad que
aquellos sin proteína funcional. Investigaciones posteriores han ampliado
las correlaciones del genotipo-fenotipo (20).
Este trabajo también se realizó utilizando una cohorte ampliada de
la misma base de datos internacional sobre trastornos CDKL5 (24). El
estudio analizó los hallazgos de genotipo y fenotipo de 385 personas
con CDD. Luego evaluaron las relaciones genotipo-fenotipo para 13
recurrentesCDKL5variantes y las comparó con grupos de variantes
históricas previamente analizadas. Las puntuaciones de desarrollo y
las evaluaciones de gravedad se realizaron utilizando la puntuación
de desarrollo CDKL5 (CDS) y una evaluación de gravedad clínica
CDKL5 adaptada (CCSA). Los individuos con la variante sin sentido,
p.Arg178Trp, tuvieron la CCSA adaptada media más alta y las
puntuaciones medias de desarrollo más bajas. También encontraron
que p.Arg559∗y p.Arg178Gln produjeron fenotipos separados
mientras que p.Arg134∗, pArg550∗y p.Glu55Argfs∗20 produjeron
fenotipos más suaves. Este estudio identificó tendencias entre
variantes y fenotipos y actualizó informes históricos de
genotipofenotipo.
Si se produce regresión, a menudo se relaciona con un empeoramiento del
control de las convulsiones y el presunto efecto de la encefalopatía epiléptica.1,
18,32,33,64). En las niñas, el 22% logra caminar, el agarre de rastrillo, el 49% a
los 5 años y el agarre en pinza, sólo el 13% en cualquier momento (18,sesenta y
cinco).
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Encuesta
Preguntamos si las personas con CDD deberían someterse a evaluaciones
de desarrollo y el 100% estuvo a favor (44 respuestas), y el 75% (24
respuestas) propuso, "Poco después del diagnóstico", alcanzar el umbral
de consenso. Casi todos (95,3%, 41 respuestas) de los encuestados
sintieron que la evaluación del estado de desarrollo debería repetirse. Casi
todos (92,3%, 36 respuestas) sintieron que las evaluaciones deberían
realizarse en puntos clave del desarrollo y períodos de transición,
propuestos como durante la infancia (0 a 3 años), la edad preescolar (3 a 6
años), la edad preescolar ( 6 a 9 años), adolescencia (12 a 16 años, edad
adulta temprana (18 a 25 años) y según sea necesario a partir de entonces.
Oftalmología
CDD está asociado con discapacidad visual cortical (CVI), y
aproximadamente el 75% tiene discapacidad visual cortical (20).
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si las personas deberían someterse a una
evaluación de la visión detallada al inicio del estudio. Las respuestas fueron:
“Sí” (38 respuestas, 100%). De manera similar, los encuestados sintieron que las
personas deberían someterse a una evaluación de la visión anual y todos
estuvieron a favor (29 respuestas, 100%). Cuando se les preguntó si las personas
con CDD deberían ser remitidas a un especialista en oftalmología familiarizado
con la discapacidad visual cortical para su evaluación, las respuestas fueron
fuertemente a favor (100%, 37 respuestas). Para el manejo por parte de un
especialista en oftalmología familiarizado con CVI, las respuestas también
fueron a favor del 97,1% (34 respuestas).
Ayudas para la comunicación y evaluación del
habla y el lenguaje
Como parte del retraso global en el desarrollo y la discapacidad visual
cortical asociada, las personas con CDD experimentan dificultades con la
comunicación (18). En un estudio (sesenta y cinco), se encontró que menos
de la mitad de los individuos sabía balbucear a la edad de seis años (43/97,
44%) y menos de una cuarta parte podía decir palabras sueltas a la edad
de siete años (17/105, 16%). Sólo el 7,5% de las mujeres logra hablar con
frases completas (18) y los hombres tienen un 80 % menos de
probabilidades que las mujeres de poder utilizar métodos de
comunicación avanzados (OR 0,17; IC del 95 %: 0,04–0,71). Tras la
evaluación y categorización de la capacidad de comunicación más alta, se
encontró que el 26% podía usar el lenguaje hablado, el lenguaje de señas y
los símbolos abstractos, seguido por el 39% que podía usar gestos
complejos, vocalizaciones y símbolos concretos y el 33% podía usar sólo
comunicación simple (como lenguaje corporal, sonidos tempranos,
expresiones faciales y gestos simples). Si bien las dificultades del habla
pueden presentarse con otras características sugestivas de autismo, este
diagnóstico rara vez se realiza en el contexto de un retraso grave en el
desarrollo global.2).
Se han publicado pocos estudios que revisen el uso de ayudas de
comunicación no verbal para personas con CDD. Datos no publicados de
Olson et al. revisaron el uso de dispositivos como interruptores y ayudas
de comunicación basadas en tecnología de la mirada. Descubrieron que en
aquellos que no estaban afectados o estaban levemente afectados por una
discapacidad visual cortical, dichos dispositivos brindaban asistencia a
algunos con CDD. Una revisión sistemática reciente ha investigado los
resultados y las barreras a la adopción de
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la población pediátrica con discapacidades complejas que utilizan
tecnología de asistencia para la mirada (66). Este análisis revisó el uso
de la tecnología de la mirada en el Marco de Clasificación
Internacional de Funcionamiento, Discapacidad y Salud de la
Organización Mundial de la Salud. Hubo 11 artículos adecuados para
la revisión, de los cuales ocho evaluaron la comunicación y seis
informaron mejores resultados de comunicación. La revisión destacó
una calidad metodológica deficiente y/o evidencia de bajo nivel, lo
que limitó los hallazgos de la revisión y reflejó la necesidad de más
evidencia publicada y de alta calidad.
Encuesta
Cuando se les preguntó si las personas con CDD deberían ser examinadas y evaluadas
en busca de ayudas de comunicación aumentativas y de asistencia, como interruptores,
paneles táctiles o ayudas para la mirada, los encuestados se mostraron unánimemente
a favor (41 respuestas, 100%).
Evaluaciones de Ortopedia, Fisioterapia y
Terapia Ocupacional
Las preocupaciones ortopédicas son una consecuencia potencial de la hipotonía
y pueden provocar escoliosis, y el 68,5% de las personas se ven afectadas a los
10 años (1,19).
Encuesta
Cuando se les preguntó si las personas deberían someterse a una radiografía de
cadera y columna, la mayoría de las respuestas fueron: "Si existe una preocupación
clínica" (31 respuestas, 77,5%), alcanzando el umbral requerido para el consenso. Los
encuestados no estaban a favor de que las personas con CDD tuvieran una revisión
ortopédica (cirujano especialista) de rutina al inicio del estudio, y la respuesta principal
fue no a favor (22 respuestas, 73,3%). Del mismo modo, cuando se les preguntó si las
personas deberían someterse a una revisión ortopédica anual de rutina, las respuestas
se inclinaron hacia no estar a favor (15 respuestas, 53,6%). Ya sea reflejando
preocupaciones (por ejemplo, relacionadas con la movilidad reducida o una dieta
cetogénica) cuando se les preguntó si a las personas con CDD se les debería ofrecer
una prueba de detección de osteopenia (como una radiografía de muñeca o una
exploración DEXA), las principales respuestas fueron: “Si está clínicamente indicado
” (28 respuestas, 82,4%).
No hay directrices consensuadas para el abordaje de la detección y el
tratamiento de la escoliosis y la osteopenia para la CDD; sin embargo, se
ha desarrollado un consenso sobre el tratamiento rutinario para una salud
ósea óptima en el síndrome de Rett, que probablemente sea relevante
para las personas con CDD hasta que se disponga de evidencia de mayor
nivel.25,67–69).
Fu et al. proporcionó datos de observación de 913 mujeres con
síndrome de Rett clásico. Identificaron que se encontró escoliosis grave en
251 participantes (27%), 113 de los cuales desarrollaron escoliosis grave
durante las evaluaciones de seguimiento y 168 (18%) se sometieron a
corrección quirúrgica. El estudio propuso la implementación de aparatos
ortopédicos cuando la curvatura de la columna alcanza los 25◦, con la
esperanza de retrasar o minimizar una mayor progresión. Más allá de los
40◦, los autores promovieron fuertemente la intervención quirúrgica. Cada
estudio sugiere evaluaciones anuales para ambos temas junto con pautas
para el manejo y las derivaciones.
Encuesta
Hubo consenso a favor cuando se preguntó a las personas con
CDD se les debería ofrecer una evaluación de fisioterapia (PT) en
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
línea de base (donde ya se ha realizado el diagnóstico) con un 97,8% de los
encuestados a favor (44 respuestas). Igualmente, el 97,8 % (44 respuestas)
consideró que las personas con CDD deberían tener acceso a PT con regularidad
para problemas continuos.
Encuesta
Cuando se les preguntó si a los individuos se les debería ofrecer una evaluación
de terapia ocupacional (TO) al inicio del estudio (cuando ya se ha realizado el
diagnóstico), las respuestas fueron fuertemente a favor (38 respuestas, 92,7%).
De manera similar, cuando se les preguntó si las personas con CDD deberían
tener acceso a OT regularmente para problemas continuos, las respuestas
fueron fuertemente a favor (42 respuestas, 100%).
Educativo
Las personas con CDD enfrentan dificultades como dificultades de
comunicación y discapacidad visual cortical. Las intervenciones, como el
rastreador de atención visual, pueden ayudar a informar al equipo en
general si las intervenciones educativas están brindando beneficios (70).
Encuesta
Cuando se les preguntó si se deberían proporcionar adaptaciones educativas
para personas con discapacidad visual, el 97,6% (41 respuestas) se mostraron a
favor. En términos más generales, el 92,1% (35 respuestas) se mostró a favor
cuando se le preguntó si el apoyo educativo proporcionado en los planes
educativos formales debería revisarse en la línea de base. Asimismo, los
encuestados consideraron que se debería realizar una revisión de los mismos
anualmente, con un 94,9% (37 respuestas) a favor.
Sistémico
auxología
Se informó que cinco personas con CDD tenían circunferencias de
cabeza normales al nacer y durante los 2 años siguientes
desarrollaron microcefalia posnatal.64). De manera similar, se ha
descrito una desaceleración del crecimiento de la cabeza en 11 de 20
(55%) individuos con CDD (33). La microcefalia se ha asociado con un
mayor grado de deterioro funcional (71).
Encuesta
Cuando se les preguntó si la circunferencia de la cabeza, el peso y la altura
deberían verificarse al inicio del estudio, los encuestados se mostraron a favor;
100% (46 respuestas), 97,8% (45 respuestas) y 97,6% (42 respuestas),
respectivamente. Del mismo modo, cuando se preguntó si se debía controlar la
talla y el peso anualmente, el 100% (43 respuestas) se mostró a favor.
Manejo gastrointestinal, incluida la evaluación y el
manejo de la alimentación.
Los pacientes con CDD pueden experimentar disfagia y requerir
gastrostomía (2). La evidencia sugiere que la alimentación por sonda de
gastrostomía para pacientes pediátricos con deterioro neurológico puede
reducir el riesgo de muerte, aunque se asocia con un mayor riesgo de
neumonía grave.72). Las directrices elaboradas por la Sociedad Europea de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica, para la evaluación y
tratamiento de complicaciones gastrointestinales y nutricionales en niños
con deterioro neurológico, recomiendan el uso de alimentación por sonda
enteral en casos de alimentación oral insegura o ineficiente,
preferiblemente antes del desarrollo. de desnutrición, y que una
gastrostomía es la forma preferida de proporcionar acceso intragástrico
para sondas a largo plazo.
9 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
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alimentación de esta población. Además de las dificultades nutricionales que
afectan el crecimiento, una sonda de gastrostomía puede mejorar la calidad de
vida del cuidador, ayudar en la administración de líquidos y/o una dieta
cetogénica y, mediante el cumplimiento de los medicamentos y/o la dieta
cetogénica, puede reducir la carga de convulsiones (73,74). Una revisión de
pacientes de la base de datos de trastornos CDKL5 encontró que el 20,7% de los
individuos se alimentaban exclusivamente mediante gastrostomía o sonda
nasogástrica (19) pero esta prevalencia puede llegar al 43% entre personas con
CDD, según un análisis de pacientes radicados en los Estados Unidos de América
(75) (154 personas identificadas a partir de datos conservados por Centros de
Excelencia y 40 identificadas a partir de la base de datos de Historia Natural de
Rett y Trastornos Relacionados de los NIH). En un estudio más pequeño sobre
los dominios de calidad de vida para personas con CDD, hasta el 56% (14/25
encuestados del registro internacional CDKL5) tenían una gastrostomía (49).
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si las complicaciones gastrointestinales como el
estreñimiento, la deglución de aire y el reflujo ácido deberían evaluarse en cada
visita clínica anual. Las respuestas fueron fuertemente a favor (43 respuestas,
97,7%). Cuando se les preguntó si las personas deberían ser remitidas a un
especialista en Gastrointestinal, las respuestas fueron a favor (92,0%, 23
respuestas). Cuando se preguntó si las personas deberían ser derivadas a un
especialista en Nutrición, las respuestas también fueron favorables (30
respuestas, 96,8%). Cuando se les preguntó cuándo se debe evaluar
formalmente la coordinación de la deglución (es decir, por parte de especialistas
del habla y el lenguaje), la mayoría consideró que debería ser: "Sólo si hay
dudas" (25 respuestas, 61,0%). Los encuestados se mostraron más a favor de
que a las personas se les ofreciera una evaluación informal de logopedia al inicio
del estudio (cuando ya se había realizado el diagnóstico) (38 respuestas, 92,7%).
De manera similar, una gran mayoría consideró que la alimentación y la
deglución por parte de no especialistas deberían evaluarse en revisiones clínicas
anuales (36 respuestas, 90,0%). Se preguntó a los encuestados cuándo se debe
considerar una gastrostomía, y las respuestas alcanzaron consenso en la
selección de: Ya sea (incluido, "Cuando el peso o el IMC se estanca o colas de
manera inapropiada" o "Cuando la deglución se considera insegura") (31
encuestados, 72,1%). Un tercio de los encuestados (14 respuestas, 32,6%)
consideró que esto debería limitarse a "Cuando tragar se considera inseguro".
Evaluación respiratoria
Se han informado anomalías respiratorias con CDD e incluyen hiperventilación
en el 13,6%, retención de la respiración en el 26,4% y aspiración en el 22,6% (19).
Se preguntó a los encuestados si se debería ofrecer de forma rutinaria una
revisión respiratoria formal al inicio del estudio, incluido un estudio del sueño, a
todos los individuos. No hubo consenso, sin embargo la respuesta principal fue
"Sólo si está clínicamente indicado" (28 respuestas, 66,7%). De manera similar,
cuando se les preguntó si las personas deberían ser remitidas a un neumólogo/
médico clínico respiratorio, el 81,0% respondió "Sólo si está clínicamente
indicado" (34 respuestas). Sin embargo, cuando se preguntó a los encuestados si
se debería ofrecer una evaluación no especializada para los trastornos
respiratorios, incluida la hiperventilación, la retención de la respiración y otras
afecciones en cada visita clínica anual, la respuesta principal alcanzó el umbral
de consenso con un 90,5% (38 respuestas) en favor.
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
Evaluación cardiovascular
Los padres de niños con CDD pueden estar preocupados por el riesgo
de arritmias cardíacas y, en una encuesta a cuidadores, se informó
arritmia en 11 de 29 personas con CDD que habían sido investigadas
con electrocardiograma (ECG) (76). A pesar de los informes de los
padres sobre arritmias, faltan datos sobre las tasas de arritmia entre
personas con CDD [de revisiones publicadas basadas en una cohorte
de 93 personas publicadas por la Fundación Internacional para los
Centros de Excelencia de Investigación de CDKL5 (2)].
Encuesta
Cuando se les preguntó si las personas deberían ser examinadas de forma
rutinaria para detectar problemas cardíacos al inicio del estudio (cuando ya se
realizó el diagnóstico), las respuestas más comunes fueron: "Sí" (26 respuestas,
78,8%), alcanzando el umbral de consenso. De manera similar, cuando se
preguntó si las personas deberían someterse a un ECG al inicio del estudio
(cuando ya se ha realizado el diagnóstico), la respuesta más citada fue "Sí" (31
respuestas, 86,1%), logrando consenso. Sin embargo, hubo una falta de
consenso cuando se preguntó a los encuestados si las personas deberían
someterse a un ECG anual de rutina; las principales respuestas fueron "Sí" (19
respuestas, 63,3%). Del mismo modo, cuando se preguntó a los encuestados si
los individuos deberían someterse a un ecocardiograma al inicio del estudio
(cuando ya se había realizado el diagnóstico), las principales respuestas fueron:
"No" (15 respuestas, 57,7%) y menos a favor de esto (11 respuestas, 42,3%).
Además, cuando se preguntó a los encuestados si las personas deberían
realizarse un ecocardiograma anual de rutina, las principales respuestas fueron:
"No" (23 respuestas, 88,5%). Por último, cuando se preguntó si las personas
deberían someterse a una revisión cardiológica anual de rutina por parte de un
especialista en cardiología, la respuesta principal fue "No" (17 respuestas,
73,9%).
Dermatología
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si las personas deberían someterse a un control
de rutina para detectar úlceras por presión y deterioro de la piel al inicio del
estudio (cuando ya se ha realizado el diagnóstico). La respuesta principal fue a
favor (38 respuestas, 90,5%). Cuando se les preguntó si las personas deberían
someterse a un control cutáneo periódico en su revisión clínica anual, las
respuestas fueron igualmente a favor (38 respuestas, 95%).
Cuidado del tracto urinario
Encuesta
Cuando se preguntó a los encuestados si los problemas relacionados con la
vejiga deberían controlarse periódicamente (p. ej., retención urinaria e
infecciones del tracto urinario), se consideró que esto era apropiado, con un
94,1% de los encuestados a favor (32 respuestas).
Audiológico
Encuesta
Todos los encuestados estuvieron a favor de que las personas con
CDD se sometieran a una evaluación audiológica en forma de
detección de respuesta auditiva automatizada del tronco encefálico
(AABR) (100 %, 36 respuestas).
10 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al.
Cuidado dental
Encuesta
Todos los encuestados estuvieron a favor de que las personas deberían
someterse a controles dentales básicos y periódicos tras el diagnóstico de CDD
(100 %, 40 respuestas).
Financiero
Encuesta
Se preguntó a los encuestados si se deberían explorar las opciones de
apoyo financiero como evaluación inicial tras el diagnóstico de CDD y
anualmente, durante las revisiones clínicas. Las respuestas fueron del
100% con 43 respuestas y 39 respuestas respectivamente, ambas a favor.
Resumen de áreas que no alcanzan el umbral
de consenso
Si bien no hubo consenso en el estudio actual con respecto al
momento del asesoramiento genético, el ACMG ha proporcionado
recomendaciones para el asesoramiento genético antes y después de
las pruebas genéticas (77).
En particular, para una afección considerada predominantemente como una
encefalopatía epiléptica en el ámbito del tratamiento de la epilepsia, no hubo
consenso sobre las opciones de primera, segunda o tercera línea de fármacos
anticonvulsivos. Esto puede reflejar distintas preferencias de los médicos o que
los médicos adapten individualmente el tratamiento para satisfacer las
necesidades específicas y los distintos tipos de convulsiones de sus pacientes.
Sin embargo, la vigabatrina, los esteroides y la combinación de estos tuvieron
mayor presencia, favoreciendo la terapia combinada como primera línea (37,5%,
15 respuestas) para el tratamiento de los espasmos epilépticos.
Resumen de áreas que alcanzan el umbral de
consenso
La siguiente tabla (tabla 1) describe las respuestas de la encuesta que
cumplieron con el requisito predefinido del 70% para el estado de consenso y
sus puntos de tiempo recomendados (“valor inicial”, “anualmente” o “si está
clínicamente indicado”).
Se identificaron muchas áreas de recomendaciones de consenso.
La mayoría de estos deben completarse al inicio. Se hace hincapié en
la atención integral, como el seguimiento de las funciones sistémicas
y las necesidades educativas, y se recomienda revisar ciertas áreas,
no sólo al inicio, sino también anualmente y si está clínicamente
indicado. Estas incluían el seguimiento del crecimiento, la necesidad
de una revisión periódica de la alimentación y la deglución, y
exámenes no especializados para detectar dificultades respiratorias.
Se recomienda una evaluación neurológica integral al inicio del
estudio. Las recomendaciones de consenso son que el individuo con
CDD sea revisado por un neurólogo pediátrico con experiencia en el
manejo de la epilepsia, discusión con el médico para informar a las
familias sobre el riesgo de SUDEP, realización de una resonancia
magnética y EEG de referencia, consideración para la cirugía de la
epilepsia, detección de la presencia de un trastorno del movimiento,
inscripción en el registro internacional CDKL5 y revisión del sueño del
individuo. A pesar de la limitada evidencia publicada en la literatura
sobre el uso de nuevos medicamentos anticonvulsivos para la CDD, se
recomienda ofrecer ganaxolona y epidiolex para la epilepsia asociada.
Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org
Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
con CDD, si está clínicamente indicado, dependiendo de las aprobaciones de la
FDA y EMA y de los requisitos legales y reglamentarios, respectivamente.
DISCUSIÓN
El CDD es una condición debilitante en la que existe una necesidad urgente
de seguir desarrollando opciones de gestión. Para lograr estos avances
necesarios se necesitarán esfuerzos colaborativos internacionales y a gran
escala para evaluar intervenciones potencialmente efectivas en ensayos
clínicos con suficiente potencia. El progreso dependerá en gran medida de
la cooperación entre los profesionales médicos y científicos
internacionales, las familias afectadas, la industria y las organizaciones de
financiación (57). La amplia experiencia del grupo de autores incluye a
aquellos con experiencia directa en el manejo de CDD, incluidos los
autores de una herramienta de evaluación de la gravedad de CDD
clínicamente relevante (78). Esperamos que esta encuesta se sume a la
base de conocimientos actual sobre los aspectos clínicos de la atención y
proporcione una propuesta de estándar de atención útil aclarada por las
áreas de consenso acordadas. Estas recomendaciones pueden ayudar a los
médicos con menos experiencia en CDD y actuar como catalizador para
futuras investigaciones que tendrían como objetivo aumentar la capacidad
para el manejo basado en evidencia en CDD.
LIMITACIONES DE LA ENCUESTA
En la encuesta hubo ocasiones en las que se obtuvieron respuestas
incompletas, es decir. menos de 47 respuestas por pregunta. Esto podría
representar dificultades para seleccionar las opciones disponibles (por
ejemplo, cuando no hay “otra” opción para seleccionar las preferencias de
medicamentos anticonvulsivos de primera, segunda o tercera línea) o
dificultades técnicas con la encuesta en línea.
Para las respuestas en las que los encuestados no tenían experiencia
en esta área, respondiendo “No estoy calificado para responder” o “No sé”,
las respuestas se excluyeron del análisis, lo que llevó a un número
reducido de respuestas incluidas en el análisis. Esto fue notable para
ciertas preguntas técnicas, como si se debería realizar una resonancia
magnética con DTI al inicio del estudio (ocho encuestados seleccionaron
"No sé/No me siento fuerte" y 6 seleccionaron "No estoy calificado para
responder") y también para la evolución. áreas de interés de investigación,
como si el CBD (Epidiolex) debería ofrecerse para la epilepsia en pacientes
con CDD, donde 6 encuestados seleccionaron "No sé/No lo siento fuerte" y
7 seleccionaron "No estoy calificado para responder".
Ciertas respuestas proporcionaron discreción profesional y pueden haber
estado sujetas a interpretación personal; por ejemplo, en el uso de pruebas de
detección de osteopenia, la respuesta principal fue "Si está clínicamente
indicado", independientemente de las indicaciones (p. ej., movilidad deficiente,
fractura, velocidad de altura deficiente, malformaciones óseas) en esta y otras
situaciones no se especificaron directamente.
Invitamos a los encuestados a brindar comentarios adicionales
sobre áreas de gestión de DDC que no estaban cubiertas en la
encuesta. Si bien la encuesta fue diseñada y construida con un amplio
apoyo al principio, reconocemos que es posible que se hayan pasado
por alto algunos detalles y, por lo tanto, solicitamos comentarios y
sugerencias para cualquier área omitida al final de la encuesta. Hubo
pocas respuestas (4 de 47) que posiblemente sugirieran
11 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al. Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5

TABLA 1 |Recomendaciones para el tratamiento de personas con CDD con plazos sugeridos para su finalización.

Base Anualmente Si está clínicamente indicado

Prueba genética Se deben ofrecer pruebas genéticas a todas las personas con EED para confirmar el diagnóstico.

Neurológico
Gestión clínica Revisión por un neurólogo pediátrico y (si no es el Revisión por un neurólogo pediátrico y (si no es el
mismo profesional) un especialista en epilepsia. Se mismo profesional) un especialista en epilepsia.
debe informar a las familias sobre la muerte súbita
inesperada en la epilepsia.

Neuroimagen Los individuos deben ser investigados con una

resonancia magnética cerebral.

EEG EEG (independientemente del estado clínico de las convulsiones). Se debe repetir un EEG para capturar y clasificar
episodios de importancia clínica poco clara.

Medicamentos anticonvulsivos A las personas con convulsiones se les debe ofrecer

ganaxolona, si está disponible. Del mismo modo, se debe

ofrecer CBD (Epidiolex) para la epilepsia con CDD, siempre que

cumpla con los requisitos legales y

los requisitos reglamentarios.

Cirugía de la epilepsia Se debe considerar la inserción de una VNS en

individuos si las convulsiones son refractarias.
a los medicamentos. Se debe considerar la posibilidad de

realizar una cirugía del cuerpo calloso si las convulsiones son

refractarias a la medicación.

Estereotipos y Las personas deben ser examinadas para detectar Las personas deben ser examinadas para detectar
trastornos del movimiento trastornos del movimiento y tratarlas si causan trastornos del movimiento y tratarlas si causan
problemas. problemas.

registro internacional A todas las personas con CDD se les debe ofrecer la
inscripción en un registro internacional de otros estudios
de investigación.

somnología El médico debe evaluar el sueño de las
personas.
Evaluaciones e intervenciones terapéuticas.
Neurorrehabilitación Derivación a un servicio de neurorehabilitación para
evaluar las necesidades de equipos y diagnosticar
problemas que causen deterioro de la movilidad o
función de la mano y prevenir contracturas.
El médico debe evaluar el sueño de las
personas.
Derivación a un servicio de neurorehabilitación para
evaluar las necesidades de equipos y diagnosticar
problemas que causen deterioro de la movilidad o
función de la mano y prevenir contracturas.

Desarrollo El desarrollo debe evaluarse durante la infancia

(0 a 3 años), la edad preescolar (3 a 6 años), la
edad preescolar (6 a 9 años), la adolescencia (12
a 16 años, la edad adulta temprana (18 a 25
años). y según sea necesario a partir de
entonces.

Oftalmología Las personas deben someterse a una evaluación de la

visión detallada. Los individuos deben ser remitidos para
evaluación y tratamiento de la discapacidad visual
cortical por un
oftalmólogo familiarizado con esta afección.
Comunicación A las personas se les debe ofrecer una evaluación
de logopedia y evaluar las ayudas de
comunicación aumentativas y de asistencia, como
interruptores, paneles táctiles o ayudas para la
mirada.

Ortopedía Radiografía de cadera y columna si existe alguna

preocupación clínica. Prueba de detección de osteopenia

(como radiografía de muñeca o exploración DEXA) si

existe una preocupación clínica

Fisioterapia (PT) A las personas se les debe ofrecer una evaluación PT. Acceda a PT con regularidad para cualquier problema

actual.

Terapia ocupacional A las personas se les debe ofrecer una Acceso a OT para cualquier problema en curso.
(ANTIGUO TESTAMENTO) evaluación de OT.

(Continuado)

Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org 12 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695

Amin et al.
TABLA 1 |Continuado
Base
Educativo Se deben revisar los planes educativos formales.
Sistémico
auxología Evaluación del perímetro cefálico, peso y
talla.
Gastrointestinal Evaluación de complicaciones gastrointestinales como
gestión incluyendo estreñimiento, deglución de aire y reflujo ácido. Las
evaluación y personas deben ser remitidas a un especialista en
manejo de la alimentacion gastrointestinal y a un especialista en nutrición. Durante
las revisiones clínicas se debe evaluar la alimentación y la
deglución por parte de no especialistas.
Respiratorio Una evaluación respiratoria no especializada para
detectar trastornos respiratorios, incluida
hiperventilación, retención de la respiración u otras
afecciones.
Cardiología Detección de problemas cardíacos y esto debe
incluir un ECG.
Dermatología Las personas deben someterse a un control cutáneo de rutina
para detectar úlceras por presión y deterioro de la piel.
Urología Los problemas relacionados con la vejiga deben controlarse
periódicamente (p. ej., para evaluar la retención urinaria y las
infecciones del tracto urinario).
Audiología Las personas deben someterse a una evaluación
audiológica en forma de detección de respuesta auditiva
del tronco encefálico (AABR).
Cuidado dental Las personas deben hacerse un control dental. Se
Financiero deben explorar opciones de apoyo financiero.
La mayoría consideró que la encuesta era suficiente. De las
respuestas, la retroalimentación incluyó la necesidad de explorar el
acceso a grupos de apoyo y el contacto con otras familias. Otro
encuestado cuestionó si el mosaicismo debería discutirse dentro del
asesoramiento genético. Esta respuesta puede estar en referencia a
los hallazgos informados de mosaicismo somático en pacientes con
CDD (79,80) o mosaicismo de la línea germinal conCDKL5que se
describió en una familia con dos hijas con CDD que tenían el mismo
CDKL5variante (c.283-3_290del) con padres que dieron negativo en
CDKL5variantes en todos los tejidos (81).
Otros comentarios incluyeron referencias a necesidades ginecológicas,
no descritas en la encuesta. El encuestado preguntó si los médicos
deberían considerar la posibilidad de realizar pruebas de detección de
pubertad precoz o consultar a un ginecólogo en caso de problemas con la
menstruación. Esta sugerencia aborda la faceta ginecológica no abordada
de la atención integral del CDD, pero también puede hacer referencia a la
pubertad precoz que se ha descrito con el CDD (82).
Como reflejo de la creciente literatura sobre CDD, uno de los
encuestados sugirió si las personas deberían tener un “plan de
atención anticipado” y si este debería revisarse al menos una vez al
año. Esto contrarrestó otra respuesta: la preocupación de que ser
demasiado prescriptivo con una lista potencialmente “exhaustiva” de
recomendaciones de manejo podría aumentar la ansiedad de los
padres (si sienten que ellos o quienes cuidan a su hijo no la están
cumpliendo). Es posible que los médicos que tratan el CDD deban
decidir si ser “anticipativos” o, por el contrario, más
Fronteras en Neurología | www.frontiersin.org
Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
Anualmente Si está clínicamente indicado
Se deben revisar los planes educativos formales. Se deben hacer adaptaciones
educativas si hay discapacidad visual.
Evaluación del perímetro cefálico, peso y Evaluación del perímetro cefálico, peso y
talla. talla.
Evaluación de complicaciones gastrointestinales Se debe considerar una gastrostomía cuando el
como estreñimiento, deglución de aire y reflujo peso se estanca o el IMC disminuye.
ácido. de forma inapropiada o cuando se
Durante las revisiones clínicas se debe evaluar la alimentación y considera peligroso tragarlo.
la deglución por parte de no especialistas.
Una evaluación respiratoria no especializada para Derivación a un neumólogo/médico clínico
detectar trastornos respiratorios, incluida respiratorio.
hiperventilación, retención de la respiración u otras
afecciones.
Las personas deben someterse a un control cutáneo de rutina
para detectar úlceras por presión y deterioro de la piel.
Los problemas relacionados con la vejiga deben controlarse
periódicamente (p. ej., para evaluar la retención urinaria y las
infecciones del tracto urinario).
Las personas deben hacerse un control dental. Se
deben explorar opciones de apoyo financiero.
“basado en problemas” y qué enfoque puede ser más apropiado
para el individuo y su familia.
Al igual que otros trabajos que apuntan a generar consenso para la
comprensión y el manejo de CDD, nuestro proyecto carece de un “estándar
de oro” objetivo, sino que está diseñado con temas y preguntas de
subtemas seleccionados a través de datos publicados limitados, consenso
de Delphi y opinión de expertos. A falta de un alto nivel de evidencia, el
consenso Delphi se considera la mejor guía disponible. Reconocemos que
a pesar de nuestras experiencias colectivas, cada uno de nosotros estamos
limitados por estas experiencias y el campo todavía tiene mucho que
aprender con respecto a la amplitud de las experiencias de los pacientes,
los tratamientos potenciales y los resultados. El concepto de “experto” es
bastante relativo cuando se trata de trastornos raros como el CDD.
Dadas estas deficiencias, se necesitan debates y estudios adicionales sobre
varias cuestiones. Si bien nuestro panel fue equívoco, el ACMG recomienda que
se debe proporcionar asesoramiento genético en todas las fases de las pruebas
genéticas (77) parece más prudente. De manera similar, un enfoque hacia la
escoliosis y la osteopenia similar al propuesto para el síndrome de Rett (25,67–
69) debería ser provisto. Todos los tratamientos conllevan riesgos de morbilidad
y mortalidad potencialmente significativas que deben revisarse cuidadosamente
con las familias para que se puedan tomar decisiones de tratamiento
informadas. Abordar un algoritmo completo para el uso de medicamentos
anticonvulsivos, incluidas las variaciones con la edad y los tipos de convulsiones,
estaba más allá del alcance de nuestro enfoque, pero debe considerarse como
un tema completamente separado.
13 junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695
Amin et al.
esfuerzo. Se debe considerar un enfoque estándar para el tratamiento de
la epilepsia en la CDD, incluida la evitación de la polifarmacia, aunque la
literatura indica una resistencia médica significativa (22).
De acuerdo con esto, nuestra encuesta indica que las opciones
quirúrgicas y de medicación que se pueden ofrecer a otras personas
con epilepsia médicamente resistente, debido a otras causas, también
se deben ofrecer a las personas con CDD. Hasta hace poco no ha
habido pruebas sólidas que respalden ninguna intervención de
tratamiento específica en esta población, incluidos esteroides, cirugía
o cualquier otro medicamento anticonvulsivo específico. Sin embargo,
tras el gran ensayo internacional controlado con placebo de
ganaxolona, la FDA acaba de aprobar la ganaxolona (Ztalmy;
Marinus Pharmaceuticals) para el tratamiento de las convulsiones
asociadas con la CDD, en pacientes de 2 años o más.
Las familias deben ser parte del proceso de toma de decisiones y
recibir tanto la experiencia del médico como la de la comunidad y la
literatura en general. Nuestro enfoque ha sido que la gestión de
enfermedades raras debería ser un "deporte de equipo". Este estudio fue
impulsado por frecuentes correos electrónicos entre ellos para discutir
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Manejo del trastorno por deficiencia de CDKL5
enfoques potenciales para aumentar nuestro conjunto colectivo de experiencia;
Se anima a la comunidad a unirse a nosotros.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS
Las contribuciones originales presentadas en el estudio se
incluyen en el artículo/material complementario; más consultas
pueden dirigirse al autor correspondiente.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han hecho una contribución sustancial,
directa e intelectual al trabajo y aprobaron su publicación.
FONDOS
HO contó con el apoyo de NINDS K23 NS107646-04, PI Olson. La tuberculosis
recibió el apoyo de la Cátedra de Investigación en Neurología de la Familia
Ponzio de la Fundación del Hospital Infantil de Colorado.
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Conflicto de intereses:Consultoría JD para Marinus, Ultragenyx, Avexis, Anavex y
Newron; toda la remuneración se destinó al Telethon Kids Institute. MM trabaja como
investigador pediátrico con estudios iniciados por investigadores financiados a través
de la industria (PTC Therapeutics). EP forma parte del consejo asesor de Marinus
Pharmaceuticals y ha sido consultor de Biomarin Pharmaceuticals y Zogenix. JC ha
actuado como investigador en estudios con GW Pharma, Zogenix, Vitaflo, Ovid,
Marinius y Stoke Therapeutics. Ha sido ponente y miembro de consejos asesores de
GW Pharma, Biocodex, Zogenix y Nutricia; toda la remuneración ha sido pagada a su
departamento. Su investigación cuenta con el apoyo del Centro de Investigación
Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR) del Great Ormond
Street Hospital. Ocupa la presidencia del Instituto de Salud Infantil Great Ormond
Street de la UCL; cuenta con subvenciones de NIHR, EPSRC, GOSH Charity, ERUK, la
Fundación Waterloo y el Centro de Investigación Biomédica del Great Ormond Street
Hospital. SA ha recibido financiación de GW Pharmaceuticals, Norvartis, PTC
Therapeutics, Boston Scientific, Nutricia, UCB, BioMarin, LivaNova, Medtronic, Desitin,
Ipsen, CDKL5 UK, TSA y el Instituto Nacional de Investigación en Salud. HO recibió
honorarios de consultoría de Takeda Pharmaceuticals y Zogenix con respecto al diseño
de ensayos clínicos, Ovid Therapeutics con respecto a los resultados de los ensayos
clínicos, Marinus Pharmaceuticals con respecto al trastorno por deficiencia de CDKL5 y
ha realizado consultoría para la FOXG1 Research Foundation. TB realizó consultoría
para Ovid, GW Pharmaceuticals, International Rett Syndrome Foundation, Takeda,
Neurogene, Ultragenyx, Zogenix, GrinTherapeutics, Alcyone, Acadia, Neuren y Marinus;
Ensayos clínicos con Acadia, Ovid, GW Pharmaceuticals, Marinus y RSRT; toda la
remuneración se ha hecho a su departamento.
El resto de autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones
comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de
intereses.
Nota del editor:Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivas de
los autores y no necesariamente representan las de sus organizaciones afiliadas, ni las
del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda evaluarse en este
artículo, o afirmación que pueda hacer su fabricante, no está garantizado ni respaldado
por el editor.
Copyright © 2022 Amin, Monaghan, Aledo-Serrano, Bahi-Buisson, Chin, Clarke,
Cross, Demarest, Devinsky, Downs, Pestana Knight, Olson, Partridge, Stuart,
Trivisano, Zuberi y Benke. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo
los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons (CC BY). Se permite
el uso, distribución o reproducción en otros foros, siempre que se cite al
autor(es) original(es) y al propietario(s) de los derechos de autor y se cite la
publicación original en esta revista, de acuerdo con la práctica académica
aceptada. No se permite ningún uso, distribución o reproducción que no cumpla
con estos términos.
dieciséis junio 2022 | Volumen 13 | Artículo 874695