ANTIINFECCIOSOS – ANTIMICROBIANOS - ANTIBÓTICOS1*

Contenido
I. INTRODUCCIÓN – CONCEPTOS GENERALES ...............................................................................................................3
A. Microbios (agentes infecciosos) y anti-infecciosos –antimicrobianos - antibióticos ..................................................3
B. Quimioterapia, quimioterápico y antibiótico .............................................................................................................3
C. Historia de antibióticos ...............................................................................................................................................4
D. Aspectos generales sobre las bacterias (procariotas: Células sin núcleo) ..................................................................5
E. Quimioterapia antimicrobiana ....................................................................................................................................8
1. Utilización adecuada (racional) de antimicrobianos .................................................................................................8
2. Aspectos a considerar para la elección adecuada de una terapéutica antimicrobiana , ........................................10
3. Recomendaciones ante un posible fallo terapéutico ..............................................................................................12
F. Clasificación de los antimicrobianos .........................................................................................................................13
1. Dependiendo de su actividad antimicrobiana ........................................................................................................13
2. Dependiendo de su espectro de actividad ..............................................................................................................13
3. Dependiendo de su mecanismo de acción ..............................................................................................................13
II. PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS EN EL CONTEXTO DE COLOMBIA ................................14
A. Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana......................................................................................................14
1. Antibióticos Beta-lactámicos ...................................................................................................................................14
2. Glicopéptidos (Vancomicina y Teicoplanina) y Lipo-glicopéptidos (Telavancina, dalbavancina, oritavancina) ...23
B. Medicamentos que alteran la síntesis de proteínas .................................................................................................25
1. Aminoglucósidos: Amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, kanamicina y neomicina ..................25
2. Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) y derivados más recientes (tigeciclina) ....................................30
3. Macrólidos: Eritromicina, claritromicina y azitromicina .........................................................................................35
4. Lincosamidas (lincosanidos): Clindamicina y lincomicina .......................................................................................38
5. Fenicoles (cloranfenicol) ..........................................................................................................................................40
6. Oxazolidinonas (linezolid y tedizolid) ......................................................................................................................43
7. Pleuromutilinas (lefamulina) ...................................................................................................................................44
C. Antibióticos que alteran el metabolismo del ácido fólico ........................................................................................45
1. Sulfas ........................................................................................................................................................................45
2. Trimetoprim- sulfametoxazol (cotrimoxazol) .........................................................................................................49
D. Antibióticos que alteran la replicación del ADN .......................................................................................................50
Fluoroquinolonas: Ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, entre otras ...............50
E. Antibióticos que alteran la permeabilidad de la membrana celular ........................................................................54

1
* Documento en elaboración y revisión. Recopilado, exclusivamente con fines docentes (como material de
clase) por Pedro Amariles: Químico Farmacéutico, Especialista y Máster en Atención Farmacéutica, MSc en
Farmacia Clínica y Farmacoterapia, Doctor en Farmacia (Homologado en Colombia a PhD en Farmacología).
Profesor Titular y Coordinador del Grupo de Investigación Promoción y Prevención Farmacéutica - Universidad de
Antioquia, Medellín – Colombia.
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 1. Colistina (polimixina E) antibiótico polipéptido de las polimixinas: Combinación de colistina A y B ...................54
2. Daptomicina (lipopéptido cíclico) ............................................................................................................................55
III. GENERALIDADES SOBRE RESISTENCIA BACTERIANA ................................................................................................56
A. Resistencia a antibióticos versus resistencia a antimicrobianos ..............................................................................56
B. Importancia para la salud humana de la resistencia antimicrobiana .......................................................................57
1. Causas asociadas a la resistencia .............................................................................................................................57
C. Tipos de resistencia ..................................................................................................................................................58
D. Bases genéticas de la resistencia ..............................................................................................................................59
E. Mecanismos bioquímicos relacionados con la resistencia bacteriana,.....................................................................61
1. Producción de enzimas que inactivan al antibiótico (inactivación enzimática: modificación química del
antibiótico) ...............................................................................................................................................................61
2. Pérdida o alteración de un lugar sensible o del sitio de unión del fármaco ..........................................................63
3. Disminución del acceso o acumulación del fármaco ..............................................................................................63
4. Desarrollo de vías alternas para las reacciones afectadas por el antibiótico ........................................................64
5. Formación de biopelículas (bio-films) .....................................................................................................................64
F. Consideraciones clínicas generales de la resistencia a antimicrobianos ..................................................................64
G. Estrategias para contrarrestar la resistencia ............................................................................................................68
IV. BIBLIOGRAFÍA ...........................................................................................................................................................69
Libros de texto consultados y recomendados .......................................................................................................................69
Artículos generales consultados ............................................................................................................................................69
Artículos con información específica utilizada ......................................................................................................................70

2
 ANTIINFECCIOSOS - ANTIMICROBIANOS: ANTIBÓTICOS

I. INTRODUCCIÓN – CONCEPTOS GENERALES

A. Microbios (agentes infecciosos) y antiinfecciosos –antimicrobianos - antibióticos

En general, las enfermedades infecciosas pueden ser causadas por microbios o microorganismos (bacterias, virus
y hongos) o por parásitos (protozoos y helmintos). Sin embargo, superando precisiones taxonómicas o filogénicas,
con el vocablo microbios se hace alusión a organismos unicelulares y pluricelulares (microorganismos y parásitos)
y, por tanto, un microbio o parásito es cualquier agente que puede causar una enfermedad infecciosa.

Los virus no cumplen con las características para ser consideradas como células, debido a que requieren, para
su replicación, la utilización de componentes metabólicos de la célula huésped. Por su parte, las células
cancerosas, a pesar de ser propias del huésped, se pueden considerar como “extrañas o parasitarias”, debido a
su malignidad y falta de control. Sin embargo, su similitud con las células del huésped aumenta la complejidad
para alcanzar un efecto selectivo sobre ellas.

De una perspectiva clínica práctica, un microbio o parásito corresponde a un organismo vivo que puede causar una
enfermedad infecciosa. El termino incluye a: Procariotas (células SIN núcleo, caso de las bacterias, microrganismos que
además carecen de mitocondrias), eucariotas (células CON núcleo, caso de los protozoos), células incompletas (virus) y a
algunos hongos o helmintos. Por tanto, un antimicrobiano es un medicamento utilizado en el tratamiento de infecciones
causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos.

B. Quimioterapia, quimioterápico y antibiótico

De forma global, la quimioterapia corresponde a la utilización de medicamentos con principios activos de origen
natural, sintético o semisintético, con toxicidad selectiva contra agentes responsables de infecciones. Sin
embargo, desde una perspectiva más precisa, se pueden establecer diferencias entre un antibiótico y un
quimioterápico.
• Antibiótico: Corresponde a una sustancia química producida por microorganismos (bacterias, hongos o
actinomicetos), es decir de origen natural, con la propiedad de eliminar o inhibir el desarrollo de otros
microorganismos.
• Quimioterápico: Corresponde a una sustancia de estructura química conocida, obtenida por síntesis o semisíntesis, la
cual al ser administrada a una persona elimina de forma directa microorganismos patógenos, sin causar toxicidad
importante en el huésped.
o El término introducido por Paul Erlich (1854 –1915) - Nobel de Medicina en 1908 y considerado el padre (inicia) de
la quimioterapia, (“bala mágica”), debido a que desarrolló el primer tratamiento eficaz contra la sífilis:
Arsfenamina (Salvarsán®) – sal de arsénico, a principios del siglo XX.
• Quimioterapia: Corresponde a la utilización de sustancias químicas, de estructura conocida y sintetizada, con el
propósito de destruir microorganismos infecciosos. En la actualidad, en el concepto incluye la utilización de
medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer (las células cancerosas son consideras como agentes extraños).

3
Sin embargo, en la práctica, el vocablo antibiótico se emplea para designar a todos los antibacterianos sin
importar su origen: Sintética o semisintética (quimioterápico) o natural (antibiótico). Aunque, en un sentido
estricto se podría establecer que:
• Todo antibiótico (incluyendo los de origen natural) puede ser utilizado como quimioterápico; sin embargo, no
todos los quimioterápicos son antibióticos (producidos por microorganismos y, por tanto naturales).
• Las vacunas que generan inmunización activa no son quimioterápicos, debido a que no eliminan en forma
directa al microorganismo, sino que generan la producción de anticuerpos contra el agente infeccioso.

C. Historia de antibióticos

En la figura 1A (1900 al 2000) y 1B (2000 al 2020) se presenta una relación histórica de las fechas de
comercialización o disponibilidad de los antibióticos más representativos.

Figura 1. Evolución histórica de la disponibilidad de diferentes antibióticos: (A) Entre 1900 a 2000, y (B) Entre el 2000 a
20201,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11

4
 D. Aspectos generales sobre las bacterias (procariotas: Células sin núcleo)

La mayoría de las infecciones son bacterianas, por ello resulta conveniente presentar algunos aspectos fisiológicos
y bioquímicos de estos microorganismos:

• Principales bacterias de importancia clínica

En general, la identificación de los microorganismos estuvo asociada a la invención del microscopio (1684) por
Antony van Leeuwenhoek (Holanda); sin embargo, la identificación de bacterias de importancia clínica
(responsables de infecciones graves y más frecuentes) inicia a finales del siglo XIX. En este sentido, en 1882 Robert
Koch (Alemania) anunció al mundo el hallazgo del Bacillus anthracis (bacteria del carbunco). Años más tarde,
Koch y colaboradores informaron la identificación de la bacteria Mycobacterium tuberculosis (bacteria de la
tuberculosis) y del bacilo Vibrio cholerae (agente causal del cólera). Posteriormente, se han ido identificando
bacterias responsables de diferentes infecciones (de interés clínico), entre otras: Escherichia coli, Pseudomonas
aeruginosa, Shigella dysenteriae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Acinetobacter spp,
Streptococcus faecalis, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus influenzae.

Con el paso de los años, estos microorganismos han desarrollado capacidad de resistir (evadir) a los efectos de
los antibióticos disponibles, siendo necesario buscar nuevas opciones para el tratamiento de las infecciones
que causan; lo que se ha asociado a la utilización de calificativos como multi-resistentes, resistentes a la
meticilina, resistentes a la vancomicina, entre otros (ver más adelante, apartado III resistencia antimicrobiana).

Componentes relevantes de las bacterias (procariotas)

o Pared celular: Es una estructura exclusiva de células procariotas, cuya función básica es proteger y dar
soporte a la membrana celular. Exceptuando a los micoplasmas, la pared de las bacterias está compuesta
principalmente por péptido-glucano.
o Membrana celular: Corresponde a una bicapa de fosfolípidos y proteínas. A diferencia de la membrana de
eucariotas, carece de esteroles; lo que puede llevar a procesos diferenciales en el ingreso de sustancias.
o Citoplasma: Contiene proteínas solubles, ribosomas, iones y moléculas que intervienen en el metabolismo.
A diferencia de eucariotas, no posee núcleo. Por ello, el material genético (un único cromosoma) se
encuentra libre en el citoplasma. Además, carece de mitocondrias y, por tanto, la producción energética
ocurre en la membrana celular.
o Ribosomas: Participan en la síntesis de proteínas, presentan diferencias entre los procariotas y eucariotas.

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 o Ácido desoxirribonucleico (ADN): Molécula que transporta información genética para el desarrollo y el
funcionamiento de la bacteria. En este sentido, la secuencia de las bases a lo largo e la estructura principal
del ADN codifica información biológica (proteínas o ARN
o Plásmidos: Moléculas pequeñas de ADN circular, los cuales están separados físicamente del ADN
cromosómico y se replican de forma independiente. Por lo general, tienen un número reducido de genes

Las bacterias Gram (-) tienen una envoltura adicional sobre la pared celular, lo que les confiere cierta
protección para el ingreso de algunos antimicrobianos, al igual que de la lisozima (enzima presente en
leucocitos y líquidos corporales, por ejemplo lágrimas, con la capacidad de causar la ruptura de componentes
de la pared celular).

Reacciones claves en las células bacterianas (opciones de posibles dianas de antibióticos). De forma global se
agrupan en:
• Tipo I: Tienen como finalidad la producción, a partir de glucosa u otras fuentes alternativas de carbono, de ATP
y otros compuestos simples de carbono, necesarios en otro tipo de reacciones. Carecen de importancia como
posible diana de fármacos, debido a su similitud con las células humanas y a la disponibilidad de otras
alternativas, susceptibles de ser utilizadas por la bacteria para obtener energía.
• Tipo II: Tienen como finalidad la formación, a partir de energía y precursores, de moléculas pequeñas que
requiere la bacteria: Aminoácidos, nucleótidos, fosfolípidos, amino-azúcares, carbohidratos y factores de
crecimiento (vitaminas). Pueden ser útiles como dianas terapéuticas, debido a que algunas de estas
reacciones ocurren sólo en las bacterias, como es el caso de la síntesis de folatos, sustancias necesarias para
la producción de ADN. Los humanos lo obtienen de los alimentos y han desarrollado un mecanismo para
captarlo e incorporarlo a las células, el cual no existe en las bacterias.

Las bacterias y los humanos utilizan los folatos, en forma de tetrahidrofolato (folínico), como cofactor de la
síntesis de timidilato. Por ello, la inhibición de la conversión de ácido fólico a ácido tetra-hidrofolico (ácido
folínico), mediada por la enzima dihidrofolato-reductasa, afecta la síntesis de ADN. Este efecto se puede lograr
con la pirimetamina o con el trimetoprim, fármacos con la capacidad de inhibir a la dihidrofolato-reductasa,
lo que, sumado a una mayor sensibilidad de las bacterias a dicho efecto, hace que se utilicen terapéuticamente.
Por su parte, el metotrexato, que también inhibe la enzima, prácticamente carece de efecto en las células
bacterianas, debido a la imposibilidad de estas para captarlo; mientras que las células humanas si lo pueden
hacer, lo que lleva a la inhibición de dicha enzima, propiedad que se utiliza para el tratamiento de células
humanas cancerígenas.

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• Tipo III: Tienen como finalidad ensamblar las moléculas pequeñas en macro-moléculas (proteínas, ARN, ADN,
polisacáridos y péptido-glucano). Este tipo de reacciones se convierte en una opción terapéutica relevante,
debido a que las bacterias deben sintetizar este tipo de productos (no los pueden captar) y las vías sintéticas
presentan diferencias notorias con las células humanas. Algunos ejemplos relevantes de agentes anti-
infecciosos con este tipo de mecanismo de acción son:
o Inhibición de la síntesis del péptido-glucano: Beta-lactámicos, glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina),
entre otros.
o Inhibición de la síntesis de proteínas: La síntesis proteica requiere de la presencia de ARNm (responsable
de formar el molde para la síntesis), y el ARNt (responsable de transportar los aminoácidos del citoplasma
hasta el ribosoma). En este sentido, la diferencia en los ribosomas de procariotas y eucariotas (los
procariotas tienen una subunidad 50s y otra 30s, mientras que los eucariotas tienen una 60s y otra 40s)
posibilita la utilización de varios medicamentos que interfieren de forma selectiva la síntesis de proteínas
en las bacterias, como, por ejemplo:
- Impidiendo la unión del ARNt: Tetraciclinas.
- Generando lectura errónea del ARNm: Aminoglucósidos.
- Inhibiendo la transpeptidación: Cloranfenicol.
- Bloqueando el movimiento de translocación del ribosoma a lo largo del ARNm (inhibición de la
translocación del ARNt desde el punto A al P): Macrólidos.
- Interfieren con la formación del complejo de iniciación y con las reacciones de translocación del
aminoacil: Lincosanidos.

o Alteración de la síntesis de ácidos nucleicos (ADN y ARN): Existen tres tipos de ARN que participan en la
síntesis proteica: el mensajero (ARNm), el transportador (ARNt) y el ribosomal (ARNr). El ARN del ribosoma
es un componente necesario para el ensamblaje de esta estructura, debido a que es el sitio de unión del
ARNm y a su actividad de peptidil transferasa. La síntesis del ADN requiere del desdoblamiento y separación
de la doble hélice, función que cumple la ADN girasa (topoisomerasa-II), seguido por la incorporación de
unidades de nucleótidos, etapa en la que participa la ADN polimerasa. En este sentido, la síntesis de los
ácidos nucleicos se puede afectar en 5 etapas:
- Inhibiendo la síntesis de nucleótidos, mediante la alteración de las reacciones previas en la vía
metabólica, por ejemplo, afectando la síntesis de folato o la conversión de éste a tetrahidrofolato.
- Afectando el emparejamiento (incorporación) de las bases al molde, lo que se puede lograr con la
incorporación e intercalación del fármaco en el ADN, como sucede con los análogos de purina o
pirimidina.

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 - Inhibiendo la ARN o la ADN polimerasa, la actinomicina se une a los residuos guanina del ADN y
bloquea el desplazamiento de la ARN polimerasa, con lo que se impide la transcripción y síntesis
proteica. Por su parte, la rifampicina se une a la ADN polimerasa y la inactiva; mientras que el aciclovir
es fosforilado y convertido en aciclovir-trifosfato, derivado que se une a la ADN polimerasa del herpes
virus.
- Inhibiendo el ADN girasa, las quinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina y levofloxacina, entre otras)
ejercen su efecto antibacteriano por la inhibición de dicha enzima.
- Ejerciendo efectos nocivos directos sobre el ADN, algunos antineoplásicos, por ejemplo los agentes
alquilantes (clorambucilo, cisplatino y Ciclofosfamida, por ejemplo), desarrollan su efecto uniéndose
de forma covalente a las bases del ADN.

Adicionalmente, otros antibióticos ejercen su efecto alterando estructuras celulares, como por ejemplo:
o La membrana: Las polimixinas (B y E) son detergentes catatónicos con efecto selectivo sobre membranas
de bacterias. Por su parte, la membrana de los hongos, debido a su contenido característico de esteroles,
puede ser afectada por la unión de antibióticos poliénicos (nistatina y anfotericina B). En el mismo sentido,
los antifúngicos azoles ejercen su efecto, inhibiendo la síntesis de ergosterol, lo que afecta el flujo en la
membrana y, con ello, el efecto de algunas enzimas asociadas a la membrana.
o Organelos intracelulares: Los benzo-imidazoles (albendazol, mebendazol, flubendazol) ejercen su efecto
antihelmíntico al unirse a la tubulina e impedir la formación de microtúbulos.
o Fibras musculares: El pirantel se comporta como un agonista de los receptores colinérgicos del nematodo,
lo que causa contracción continua, la cual es seguida de parálisis.

E. Quimioterapia antimicrobiana

1. Utilización adecuada (racional) de antimicrobianos

La maximización de la eficacia y la minimización de los problemas generados por la utilización de un

antimicrobiano requieren de la individualización de la terapia, valorando el papel y las características asociadas a
los TRES actores claves en el proceso terapéutico: Microorganismo, huésped y medicamento, tal como se detalla:
• Microorganismo (agente causal): Idealmente debe tratarse de identificar al agente causal o responsable de la
infección, acompañada de la valoración de la sensibilidad y resistencia a los diferentes antimicrobianos. En la
práctica, lo usual es que el prescriptor sólo disponga de la información clínica y epidemiológica de la infección,
con la cual debe definir un posible o posibles agentes causales e iniciar un tratamiento empírico.

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En este contexto, en la tabla 1 se presenta una clasificación y ejemplos de los agentes infecciosos más comunes.

Tabla 1. Clasificación de los agentes infecciosos más comunes (bacterias y otros gérmenes)
BACTERIAS
Bacterias aerobias
Gram (+) Gram (-)
Cocos Bacilos Cocos Bacilos
Estreptococos: Corynebacterium. Neisseria: meningitidis Enterobacterias: E. Coli, Klebsiella,
neumococo, (meningitis) y gonorreae Enterobacter, Citrobacter, Proteus,
enterococo, (gonorrea). Serratia, Salmonela, Síguela,
piógenes. Morganella, Providencia.
Estafilococos: Listeria. Moraxella. Campilobacter.
aureus, epidermidis. Helicobacter.
Pseudomonas.
Haemophilus influenzae.
Legionella.
Bacterias anaerobias
Gram (+) Gram (-)
Cocos Bacilos Cocos Bacilos
Peptococcus spp. Clostridium: perfringens, Victivallis vadensis. Bacteroides fragilis.
tetani y difficile. Anaeroglobus geminatus.
Peptostreptococcus Cutibacterium acnes (antes Veillonellaceae spp. Fusobacterium spp.
spp. Propionibacterium acnes) Acidaminococcaceae spp. Prevotella spp.
OTROS GÉRMENES
Tipo de Germen Ejemplos representativos
Hongos Aspergillus. Cándida. Coccidioides. Cryptococcus. Histoplasma. Mucor. Tiña. Trichophyton.
Virus Influenza. Hepatitis A, B, C, D, E. Rubéola. Herpes. Citomegalovirus. Virus sincicial respiratorio.
Virus Epstein-Bar. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), SARS-COV-2.
Chlamydia spp Chlamydia trachomatis (responsable del Linfogranuloma venéreo), pneumoniae y psittaci.
Riquettzias Responsables de infecciones transmitidas por mordeduras, picaduras y rasguños; caso del tifus
clásico (por piojos), tifus murino (por pulgas) y fiebre de las Montañas Rocosas (por garrapatas).
Mycoplasma Mycoplasma pneumoniae (neumonía); Mycoplasma hominis (vulvitis, salpingitis, uretritis,
enfermedad pélvica inflamatoria, aborto, endometritis, fiebre del post parto y septicemias).
Espiroquetas Treponema pallidum (Sífilis). Borrelia burgdorferi (causa la enfermedad de Lyme: trasmitida por
picadura de garrapatas).
Micobacterias M. tuberculosis. M. Avium intracelular.

• Huésped (paciente): Similar a lo que sucede en proceso terapéutico, en el caso de los antibióticos, también es
clave la caracterización de las condiciones sociodemográficas (edad, género, peso, talla) y fisio-patológicas
(funcionamiento renal, hepático y cardiovascular, estado nutricional, inmunológico, enfermedades asociadas)
del paciente.
• Medicamento: Resulta clave, tener claridad de sus principales aspectos farmacocinéticos: Absorción,
distribución (sitios a los que accede), metabolismo (vía principal de eliminación) y excreción (fluidos por los

9
 que se elimina); al igual que los farmacodinámicos, considerando que, en este caso, el efecto terapéutico
deseado es sobre el agente causal y la infección (mecanismo de acción, espectro de actividad), y la posible
toxicidad sobre el ser vivo (persona, animal o vegetal). Adicionalmente, se debe considerar las principales
interacciones con otros medicamentos, con enfermedades y con alimentos, al igual que las precauciones y
contraindicaciones asociados a la utilización del fármaco.

2. Aspectos a considerar para la elección adecuada de una terapéutica antimicrobiana 12,13

2.1 Que exista una infección causada por un germen que requiera de la utilización de un antimicrobiano.
Adicionalmente, se debe establecer la gravedad de la infección, evidenciada por los cambios hemodinámicos,
respiratorios, hematológicos, neurológicos, metabolismo celular y en reactantes de fase aguda, como por
ejemplo PCR, leucocitos y procalcitonina.
2.2 Que se establezca el sitio de localización (foco) de la posible infección.
2.3 Que se determine el posible o posibles agentes responsables de la infección, al igual que su sensibilidad a
los diferentes antibióticos disponibles. Aspecto en el cual desempeña un papel clave las características
sociodemográficas y clínicas del paciente; las cuales se deben acompañar del cultivo y valoración de la
sensibilidad del germen a las diferentes alternativas.
2.4 Que el medicamento sea de elección contra el germen responsable de la infección.
2.5 Que sea bactericida. Fundamental en infecciones que amenazan la vida o presentes en pacientes
inmunosuprimidos o inmunocomprometidos.
2.6 Que sea de espectro reducido. Específico contra el germen responsable de la afección, con lo cual se evita la
alteración de la flora natural de otros sitios de la economía del organismo, como el tracto gastrointestinal,
urinario y respiratorio.
2.7 Que sea lo menos tóxico posible. Buscando que la vía de administración, la dosis, la frecuencia de
administración y la duración del tratamiento, en concordancia con las condiciones del paciente y de la
patología, sean lo más adecuados posibles. En este aspecto la presencia de enfermedades concomitantes
desempeña un papel clave.
2.8 Que posea una óptima actividad (eficacia) contra el germen y alcance las concentraciones adecuadas al sitio
de la infección.
2.9 Que sea de reconocida trayectoria y al menor costo posible. Lo cual se asocia con la disponibilidad de la
información necesaria para su correcta utilización.
2.10 Que se utilice idealmente un solo medicamento. Las combinaciones de antibióticos se recomiendan solo en
las siguientes situaciones:

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• Infecciones en las que normalmente están involucrados más de un germen: Infecciones pélvicas, abdominales,
cerebrales, hepáticas.
• Infecciones graves en las que se desconoce el agente causal: meningitis, septicemia, peritonitis.
• Infecciones por gérmenes con los cuales aparece en forma rápida y fácilmente: tuberculosis.
• En situaciones en las que la asociación se relaciona con un sinergismo que favorece la disminución de la dosis
y de la severidad o frecuencia de las reacciones adversas.
2.11 Que se optimice su utilización: medicamento más eficaz, seguro y al menor costo posible. Es necesario tener
presente: acceso del fármaco al sitio de la infección en concentraciones superiores a la concentración mínima
inhibitoria. Algunas estrategias tendientes a la utilización efectiva de este tipo de medicamentos son:
• Establecer un diagnóstico lo más preciso posible.
• Seleccionar el medicamento y el esquema terapéutico en general lo mejor posible y en concordancia con las
condiciones del paciente y de la presentación de la infección: dosis, vía de administración, frecuencia de
administración y duración del tratamiento.
• Para un número notorio de infecciones no se dispone de evidencia que permita definir que los ciclos más largos
de terapia sean más efectivos, ni que la terapia solo intravenosa sea superior a la terapia de transición oral.
Por el contrario, los resultados de estudios recientes, incluyendo los de ensayos clínicos controlados, han
evidenciado que, en varias infecciones, los regímenes de corta duración son tan efectivos como los de curso
largo, y que la terapia de transición oral es al menos tan efectiva y más segura que la terapia solo IV para la
mayoría de los casos de osteomielitis, bacteriemia y endocarditis, tal como se ilustra en la tabla 214. Es
importante destacar que: los resultados de estos estudios no señalan que en todos los pacientes este indicado
una duración corta específica de la terapia, situación que debe establecer el médico responsable del
tratamiento de un paciente especifico.

Tabla 2. Infecciones en las que se ha evidencia efectividad similar entre esquemas de duración corta y
duración larga
Tipo de infección Duración Corta Duración Larga Resultado Cantidad de Estudios
(días) (días) clínicos controlados
Neumonía adquirida en la 3–5 5–14 Igual 14
comunidad
Neumonía adquirida en la 1 3 Igual 1
comunidad atípica
Posible neumonía en unidad de 3 14–21 Igual 1
cuidados intensivos
Neumonía asociada al 8 15 Igual 2
ventilador
Infección del tracto urinario 5o7 10 o 14 Igual 9
complicada/pielonefritis
Infección intraabdominal 4–8 10–15 Igual 2
posquirúrgica/complicada
11
 Bacteriemia por bacilos Gram 7 14 Igual 3
negativos
Celulitis/absceso mayor 5–6 10 Igual 4
Osteomielitis crónica 42 84 Igual 2
Infecciones osteoarticulares 28 42 Igual 1
posterior a extracción del
implante
Osteomielitis de pie diabético 10–21 42–90 Igual 2
con desbridamiento o resección
ósea total
Artritis séptica 14 28 Igual 1
Exacerbaciones agudas de ≤5 ≥7 Igual >25
bronquitis (EPOC) / sinusitis
bacteriana aguda
Fiebre neutropénica empírica Afebril y estable Afebril y estable Igual 2
por 3 días por días y
recuento de
neutrófilos
absoluto >500
células/microlitro
/9d
Profilaxis perioperatoria 0–1 1–5 Igual 56
Paludismo por Plasmodium 7 14 Igual 1
vivax
Eritema migratorio 7 14 Igual 1
(enfermedad de Lyme)

• Esperar 48-72 horas de evolución, antes de analizar posibles cambios en el esquema terapéutico.
• Infecciones que amenazan la vida (graves) se debe iniciar la administración del medicamento por vía parenteral
y generalmente requieren ser hospitalizados. Mientras que las infecciones leves se manejan generalmente por
vía oral y ambulatoriamente.

3. Recomendaciones ante un posible fallo terapéutico

• Evaluar aspectos relacionados con los tres elementos: Agente causal, huésped y medicamento.
• Considerar la posibilidad de un diagnóstico erróneo, fenómenos de resistencia, gérmenes asociados diferentes
al agente principal, estado inmunosupresión en el paciente, condiciones que dificultan el acceso del fármaco
al sitio de acción: edemas, pus, alteraciones en la absorción, problemas de adherencia por parte del paciente.

Desde el punto de vista farmacológico, se destacan como principales causas de fracaso terapéutico, la
utilización de regímenes de dosificación sub-terapéuticos, en especial de antibióticos de margen o índice
terapéutico estrecho, las interacciones medicamentosas, el no acceso del fármaco al sitio de la infección y la
resistencia antimicrobiana.

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 F. Clasificación de los antimicrobianos

1. Dependiendo de su actividad antimicrobiana

- Bactericidas: Generan la destrucción del microorganismo, caso de los Beta-lactámicos (penicilinas,

cefalosporinas, aztreonam, carbapenemes/carbapenémicos -imipenem, doripenem, ertapenem-)
aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina), quinolonas (ciprofloxacina, norfloxacina,
levofloxacina), rifampicina, vancomicina, cotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), entre otros.
- Bacteriostáticos: Generan la inhibición del desarrollo del microorganismo, sin causar su destrucción,
algunos ejemplos son: Macrólidos (eritromicina, azitromicina, claritromicina), tetraciclinas (doxiciclina,
minoxiclina, tetraciclina) y el cloranfenicol.

2. Dependiendo de su espectro de actividad

- Espectro amplio: Útiles en el tratamiento de infecciones por un amplio grupo de microorganismos:

bacterias, riquettzias, micoplasmas y clamidias. Algunos ejemplos, de antibióticos con estas propiedades,
son: cloranfenicol, amoxicilina, ampicilina, imipenem, macrólidos, tetraciclinas.
- Espectro intermedio: Actividad contra un número intermedio de microorganismos. Algunos ejemplos son
el trimetoprim-sulfa y las cefalosporinas de segunda generación.
- Espectro reducido: Actividad contra un número pequeño de microorganismos y especies de estos. Algunos
ejemplos son: oxacilina, vancomicina, aztreonam, aminoglucósidos y clindamicina.

3. Dependiendo de su mecanismo de acción

- Inhiben la síntesis de la pared bacteriana: Beta-lactámicos, vancomicina, fosfomicina.

- Alteran la permeabilidad de la membrana celular: Polimixina B, polimixina E (colistina), anfotericina B,
nistatina.
- Alteran la síntesis de proteínas:
o Inhibidores reversibles: Cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, lincosanidos.
o Inhibidores irreversibles: Aminoglucósidos.
- Alteran los sistemas transcripción y el metabolismo de los ácidos nucleicos: Rifampicina y quinolonas.
- Alteran la ruta metabólica de los folatos: Trimetoprim-sulfa.

13
En la figura 2, se representan los principales sitios de acción de los grupos o de los antimicrobianos más comunes.

Figura 2. Principales sitios de acción de los antimicrobianos

II. PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS EN EL CONTEXTO DE COLOMBIA

A. Inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana

Aspectos generales relacionados con la síntesis de la pared bacteriana

De forma general, la síntesis de la pared es un proceso complejo, en el que se identifican 4 etapas:
• Formación del precursor n-acetil-murámico (alterada por la fosfomicina y cicloserina).
• Transporte del precursor (alterada por la Bacitracina).
• Formación del polímero lineal (alterada por los glico-péptidos).
• Formación de enlaces transversales – transpeptidación (alterada por Beta-lactámicos).

1. Antibióticos Beta-lactámicos

Los Beta-lactámicos son un grupo de antibióticos que carecen de efecto contra bacterias SIN pared celular,
en estado de reposo o intracelulares, e incluye a las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes,
monobactámicos y a los inhibidores de las penicilinasas o beta-lactamasas (ácido clavulánico, sulbactam,
tazobactam, avibactam y vaborbactam).
1.1 Penicilinas: Estos antibióticos causan la muerte (bactericidas) de los gérmenes sensibles, cuyo efecto se
fundamenta en la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, lo cual conduce a lisis y, por tanto, a la
destrucción del microorganismo.

14
Pasos claves del mecanismo de acción:

Los antibióticos Beta-lactámicos son inhibidores potentes de la síntesis de la pared celular, proceso que precisa
de una reacción de transpeptidación, responsable de la unión, mediante enlaces transversales, de dos cadenas
de peptidoglicanos. Las transpeptidasas, enzimas que cumplen esta tarea, además tienen la capacidad de
unirse a la penicilina y a otros antibióticos. Por ello, a las transpeptidasas se les conoce con el nombre de
proteínas de unión a las penicilinas (PBPs, por sus iniciales en inglés de Penicillin Binding Proteins). La
penicilina se une fuertemente a las PBPs e inhibe su actividad catalítica. La pared celular continúa
sintetizándose, pero SIN enlaces transversales y, a medida que se va depositando el esqueleto de
peptidoglicano, se va debilitando. En esencia, los pasos claves son:
• Los Beta-lactámicos se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas –PBP- (transpeptidasas).
• Las PBP pierden la capacidad de participar en el desarrollo de los enlaces transversales en la cadena de
peptidoglicano (responsable de la dureza de la pared celular de la bacteria).
• La bacteria pierde la capacidad de sintetizar la pared celular.
• La bacteria es lisada (acción bactericida).
Además, el complejo antibiótico-PBP estimula la liberación de autolisinas que favorecen la destrucción de la
pared y de la membrana celular. El resultado es una pared celular debilitada y finalmente degradada.

1.1.1 Penicilinas naturales (Penicilina G): Son de espectro reducido y sensible a la acción de las penicilinasas.
Cubre principalmente a cocos Gram (+) –estreptococo piógenes y estreptococo pneumoniae-, Neisseria,
bacilos Gram (+) y la mayoría de anaerobios, excepto los productores de Beta-lactamasas.

Corresponden a los siguientes medicamentos:

• Penicilina benzatínica: Administración exclusiva por vía intramuscular. Con dosis de 1’200.000 UI se alcanzan
concentraciones bajas, pero sostenidas hasta por 3-4 semanas. Duración prolongada (se puede utilizar cada
5-7 días)
• Penicilina procaínica: Administración exclusiva por vía intramuscular. Duración intermedia (usualmente, se
utiliza una dosis de 800.000 UI cada 12-24 horas).
• Penicilina G sódica (cristalina): Se puede administrar IV, generalmente se emplea en pacientes hospitalizados
en los que se requieren alcanzar altas concentraciones de forma rápida. Duración corta (se administra cada
4-6 horas cada 4 horas entre 4-8’000.000 UI).
• Penicilina fenoximetílica: Penicilina G disponible para administración por VO. Duración corta (se utiliza cada
6-8 horas).

1.1.2 Penicilinas semisintéticas:

• Penicilina de espectro amplio y sensibles a las penicilinasas: Amoxicilina (sola o combinada con ácido
clavulánico), ampicilina (sola o combinada con sulbactam).

15
 o Son activas contra Gram (+) y (-), incluyendo algunas cepas de Haemophilus influenzae y la mayoría de las
bacterias Gram (-), pero carecen de actividad contra la Pseudomonas aeruginosa. Por lo general, hacen
parte de la estrategia farmacoterapéutica para erradicar el Helicobacter pylori.
o Amoxicilina (VO): Mejor tolerada y mejor absorción por VO que ampicilina.
o Ampicilina (VO, IV): Se debe administrar en ayunas (1 hora antes o 2 después de los alimentos).
o Problemas de seguridad: Erupción de tipo no-alérgico (8-10% de los casos), especialmente cuando se utiliza
en infecciones víricas asociadas (mononucleosis, Virus Einstein Bar).
• Penicilinas antiestafilocócicas (Meticilino-penicilinas: resistentes a la penicilinasa y de espectro reducido):
meticilina (no disponible en el momento), oxacilina, dicloxacilina y cloxacilina.

Oxacilina (IV):
- En infecciones por Estafilococos aureus y epidermidis sensibles a meticilina (2 g IV, 1-1-1-1-1-1).
- Presenta mayor actividad que vancomicina contra estafilococos aureus sensible a la meticilina.
- Metabolismo hepático importante (no necesario ajuste de dosis en enfermedad renal).
- Problemas de seguridad: Hepatotoxicidad (hepatitis colestática), neutropenia y kernicterus en neonatos.
Dicloxacilina (VO):
- Baja biodisponibilidad oral (50%).
- Dosis 250-500 mg (1-0-1).
• Penicilinas antipseudomonas:
- La piperacilina (ureido) y la ticarcilina (carboxi, menos utilizada en la práctica) son penicilinas semisintéticas
con mayor actividad contra Pseudomonas aeruginosa. Además, su espectro incluye a la mayoría de
enterobacterias (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella y Shigella).
- Usualmente se utilizan combinadas con aminoglucósidos o quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina,
norfloxacina, levofloxacina).
- Eliminación importante por vía renal (se requiere ajuste de dosis en enfermedad renal).
- RAM: Hemorragias (alteración plaquetaria), neutropenia y trombocitopenia.
- Ticarcilina (IV): Desplazada por la piperacilina, debido a su menor contenido de sodio y a su menor efecto en
la función plaquetaria.

La piperacilina combinada con el tazobactam es la penicilina de espectro más amplio.

Aspectos farmacológicos relevantes de las penicilinas

Las penicilinas se excretan fundamentalmente por vía renal en forma inalterada. Sus principales RAM (problemas
de seguridad) están relacionados con hipersensibilidad (la cual se presenta hasta en un 10% de los pacientes que

16
utilizan este tipo de medicamentos y es cruzada para otras penicilinas). Otro tipo de RAM menos frecuentes son
alteraciones gastrointestinales (náuseas y diarrea), desarrollo de infecciones oportunistas por hongos o por
bacterias (colitis y diarrea asociada a antibióticos). Finalmente, mucho más raro y generalmente a dosis altas,
pueden causar anemia hemolítica, leucopenia y convulsiones. Con la utilización de ampicilina se ha documentado
la aparición de una reacción maculo-papular.

Mecanismos de resistencia a las penicilinas (información más detallada en apartado III: resistencia
antimicrobiana)
Los fenómenos de resistencia a las penicilinas pueden deberse a los siguientes mecanismos:
a. Producción de penicilinasas: Esencialmente por el Estafilococos aureus y bacilos Gram (-). Esta resistencia
puede ser contrarresta con la utilización de inhibidores de betalactamasas, tales como el sulbactam y el ácido
clavulánico. Aspecto que mejora el espectro y la actividad de las penicilinas de amplio espectro y sensibles a
las penicilinasas (ampicilina y amoxicilina) y de la piperacilina y ticarcilina (activa contra pseudomonas y
sensible a penicilinasas).
b. Cambios estructurales en las proteínas de unión a las penicilinas: Evidenciada por el Estafilococos aureus
resistente a la meticilina (SARM) y el neumococo resistente a la penicilina. Este tipo de resistencia no se
contrarresta con la utilización de inhibidores de penicilinasas y, por tanto, se requiere de la utilización de otro
tipo de antibióticos.
c. Cambios en la estructura de las porinas (se evita el acceso de las penicilinas a la membrana citoplasmática):
Mecanismo de resistencia evidenciado por algunas cepas de pseudomonas.

Usos clínicos relevantes de las penicilinas

• Penicilinas naturales: En infecciones por estreptococos sensibles (piógenes y neumococo), enterococos
(combinado con aminoglucósidos), meningococo, Treponema pallidum y otras espiroquetas.
• Penicilinas anti-estafilocócicas: En infecciones por estafilococos no meticilino resistentes.
• Penicilinas de amplio espectro: Estreptococos, E. Coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Listeria
monocytogenes y Helicobacter pylori.
• Penicilinas antipseudomonas (piperacilina-tazobactam): En infecciones por Bacilos Gram (-), incluyendo
Pseudomonas aeruginosa, en combinación con aminoglucósidos.

1.2 Cefalosporinas: Generación dependiendo del espectro

• Primera generación:
o Vía oral: Cefalexina, cefadroxilo y cefradina.
o Parenteral: Cefazolina, Cefalotina.
17
 o Espectro: Cocos Gram (+) y bacilos Gram (-), excepto Pseudomonas y anaerobios.
▪ Actividad contra Gram (+): Estafilococos penicilino-resistentes, pero no contra Estafilococos resistentes a
la meticilina (SARM) y contra Estreptococo piógenes, viridans y pneumoniae.
▪ Moderada actividad contra Bacilos Gram (-): Proteus mirabilis, E. coli, Klebsiella y Shigella.
o Problemas de seguridad: Puede generar prueba de Coombs positiva, aunque la anemia hemolítica es rara.

• Segunda generación:
o Vía oral: Cefaclor, cefuroxima y cefproxilo.
o Parenteral: Cefoxitina y cefuroxima.
o Mayor espectro contra bacilos Gram (-) y anaerobios, incluyendo Bacteroides fragilis, Haemophilus
influenzae, E. Coli y Moraxella, y menor actividad contra cocos Gram (+).
o Excretadas por vía renal de forma inalterada.

• Tercera generación:
o Vía oral: Ceftibutén, cefexima.
o Parenteral: Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima y cefoperazona (las últimas dos con actividad marcada
antipseudomonas, pero no se recomienda su uso como monoterapia).
o Se emplean esencialmente en el ámbito hospitalario.
o Mayor estabilidad frente a beta-lactamasas, evidencian una buena actividad contra la mayoría de los bacilos
Gram (-); mientras que presentan una actividad media contra neumococos. Por ello, de forma general, se
consideran de amplio espectro, pero con una mayor potencia contra bacilos Gram (-), Haemophilus
influenzae y neisserias.
o Inducen la producción de beta-lactamasas.
o Excreción principalmente por vía renal (cefoperazona y ceftriaxona se excretan en forma importante por la
bilis).
o Problemas de seguridad: Colestasis, aumento bilirrubina (especialmente ceftriaxona y cefoperazona),
diarrea.

18
 Combinaciones de cefalosporinas de tercera generación más recientes:
Ceftolozano/tazobactam (1/0,5 gramos): Aprobada en diciembre de 2014 y ceftazidima/avibactam (2:0,5
gramos): Aprobada en febrero de 2015.
• Ceftolozano/tazobactam. Actividad contra mayoría gérmenes Gram (-), incluyendo las Enterobacterias y la
P. aeruginosa. Ha evidenciado especial actividad contra P. aeruginosa multi-resistente (resistencia a todos
los Beta-lactámicos). Dosis: 1,5 g (1-1-1) en infusión durante 1 hora. Los problemas de seguridad más
comunes son: Náuseas (5,2%), cefalea (4,2%), diarrea (3,9%), pirexia (3,3%), estreñimiento (3,0%), insomnio
(2,4%), vómito (2,2%). Las alteraciones de laboratorio más comunes son aumento de ALT (1,6%) y de AST
(1,2%).
• Ceftazidima/avibactam (cefalosporina de tercera generación, 1985) inhibidor de beta-lactamasa de
segunda generación, 2015). Actividad similar ceftolozano/tazobactam. Los problemas de seguridad más
comunes son: Dolor abdominal (10,7%), vómitos (8,3%), náuseas (6,5%) y estreñimiento (6,5%). Las
alteraciones de laboratorio más comunes son aumento de fosfatasa alcalina (6,5%), ALT (5,9%) y AST (5,3%).

• Cuarta generación:
o Cefepima (parenteral). Mayor espectro que las cefalosporinas de tercera generación, incluyendo bacterias
aerobias y anaerobias (Gram + y Gram -). De forma general, se puede establecer que combinan el espectro
de las de primera generación con las de tercera, lo que las hace como las cefalosporinas de mayor espectro,
pero carecen de actividad contra Estafilococos meticilino-resistentes.
o Menor inducción de producción de Beta-lactamasas.
o Indicación especial en neutropenia febril.
o Su utilización se ha relacionado con neurotoxicidad, especialmente a dosis altas o pacientes con
enfermedad renal crónica.

• Quinta generación:
o Ceftarolina fosamil y Ceftobiprol medocaril: únicos betalactámicos que se unen a las proteínas PBP2a y
PBP2x (responsables de la resistencia del estafilococos y del estreptococos a la meticilina,
respectivamente).
o Cefalosporinas IV de amplio espectro con actividad contra SARM (primeros Beta-lactámicos con esta
propiedad).
o Seguridad: Bien toleradas (similar a otras cefalosporinas)

Ceftarolina fosamil:
- Se une a la proteína PBP2a (enzima implicada en la resistencia del Estafilococos aureus a la meticilina).
- Actividad contera Bacilos Gram (+): Estreptococos pneumoniae y Estafilococos aureus; Bacilos Gram (-): E.
coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae, SARM, SAIV (resistencia intermedia vancomicina) y S.
pneumoniae Multi-Drug Resistant (MDR-SPN).
19
 - Bactericida. Administración IV cada 8h – 12 horas.
- Semivida: 2 – 3 horas.
- CMI 0.5 – 2 mg/L.
- Eliminación: Esencialmente por vía renal.

Ceftobiprol medocaril:
- Profármaco (administración parenteral): Las esterasas plasmáticas lo convierten en ceftobiprol.
- Se une e inhibe las PBP2a y PBP2x (principales enzimas implicadas en la resistencia a la meticilina
(estafilococo) y a la penicilina (neumococo), respectivamente.
- Inhibe las PBP de otros patógenos clínicamente relevantes (Gram +/-), y es resistente a muchas de las
beta-lactamasas conocidas.
Cefiderocol: Cefalosporina con mecanismo novedoso.15

Cefiderocol (sideróforo -transportador de hierro): Cefalosporina siderófora, con estructura similar a

ceftazidima y cefepima, que es la única cefalosporina disponible que sin combinación con un inhibidor de
betalactamasa es activa contra Gram (-) resistentes (Pseudomonas aeruginosa y enterobacterias resistentes a
carbapenemes).

Aspectos farmacológicos importantes de las cefalosporinas

• El mecanismo de acción de las cefalosporinas es similar al de las penicilinas. Puede aparecer resistencia por
producción de beta-lactamasas (cefalosporinasas) o por alteraciones en las proteínas de unión de penicilinas.
• La mayoría de las cefalosporinas se eliminan por secreción tubular. La cefoperazona y la ceftriaxona se
excretan por la bilis, lo que puede llevar a la presentación de colelitiasis.
• Con las cefalosporinas de primera generación no se alcanzan concentraciones terapéuticas en el SNC;
mientras que con las de tercera generación si se logra.
• La evidencia de la utilidad de las cefalosporinas es limitada en infecciones por SARM (excepto cefalosporinas
de quinta generación), listerias, enterococos, micoplasmas o chlamydia.
• La alergia es el principal problema de seguridad de las cefalosporinas, la cual es cruzada para otras
cefalosporinas y en un 30-40% de los casos para las penicilinas.
1.3 Carbapenemes/carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem)
• Son bactericidas de amplio espectro resistentes a las penicilinasas. Son útiles en el tratamiento de infecciones
por gérmenes Gram (+), Gram (-), incluyendo los anaerobios.
o Gram (+): Mayoría de estreptococos, estafilococos sensibles a la meticilina.

20
 o Gram (-): Acinetobacter spp, Pseudomonas spp (EXCEPTO ertapenem, lo diferencia de los otros
carbapenemes).
• Todos los carbapenemes carecen de actividad contra Legionella spp, SARM, Estafilococo epidermidis
meticilino-resistente, estreptococos faecium.
• Distribución: Similar a penicilinas.
• Excreción: Esencialmente por vía renal y acorde con aclaramiento renal (se debe hacer ajuste de la
dosificación en pacientes con enfermedad renal crónica).
• Problemas de seguridad
o Hipersensibilidad: Erupción cutánea, urticaria, reactividad cruzada entre los del grupo.
o Alteraciones renales (especialmente a dosis altas).
o Convulsiones (raro), especialmente con imipenem a dosis altas.
• El imipenem se utiliza combinado con cilastatina, el cual cumple la función de inhibir su inactivación renal por
peptidasas.
• Ertapenem: En el caso de infecciones respiratorias importantes, carece de actividad contra Pseudomonas; por
ello, es recomendado para pacientes hospitalizados sin riesgo de infección por Pseudomonas.
• Resistencia:
o Gram (-): Mecanismos combinados (producción de carbapenemasas y disminución del ingreso del fármaco).
o Imipenem: Alteración del ingreso por reducción de la producción de la proteína de membrana para
carbapenemes (meropenem y ertapenem: dependen menos de este sistema).
o Meropenem: Substrato de sistemas de multi-eflujo (poca relevancia para imipenem).
o TODOS: Disminución de la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilinas (transpeptidasas).
• Doripenem:
o Amplio espectro: Gram (+), Gram (-) (BLEE, Amp C) y anaerobios.
o Carece de actividad contra enterococos, SARM, S. maltophilia.
o No es estable frente a beta-lactamasas clase A.
o Mayor activad que Meropenem contra Pseudomonas aeruginosa.
o Bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto postantibiótico.
o Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3.
o Dosis: 500 mg (1-1-1) en infusión en 1-4 horas.
o Eliminación renal como fármaco activo (ajuste de dosis en enfermedad renal).
o No requiere cilastatina.
o Optimización del tratamiento antibiótico: La prolongación de la infusión aumenta el %T >CMI (sin
necesidad de recurrir al escalado de dosis); además, aumenta eficacia (especialmente patógenos

21
 complicados), mejora la seguridad (disminución del riesgo de convulsiones). Por ello, se recomienda
administrar en tiempos de infusión prolongados (4 horas).
o Problemas de seguridad: Cefalea, náuseas y diarrea, erupción cutánea, convulsiones (0-1.3% en estudios
clínicos comparativos), anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.
o Interacciones: Disminuye los niveles del ácido valproico.

1.4 Monobactámicos (Aztreonam): Espectro reducido – administración parenteral

• Solo activo contra bacterias aerobias Gram (-), inactivo contra Gram (+) y anaerobios. En este sentido, este
antibiótico es activo contra enterobacterias, Neisserias y Haemophilus influenzae. Mientras que carece de
actividad contra algunas especies resistentes de P. aeruginosa, E. cloacae y C. freundii, Acinetobacter spp y
Stenotrophomonas spp.
• Es considerado como un tratamiento alternativo de los aminoglucósidos, en casos de enfermedad renal
aguda), o de las penicilinas y las cefalosporinas (excepto a la ceftazidima), en el caso de pacientes alérgicos a
estos fármacos.
• Farmacocinética:
o Buena distribución en tejidos, especialmente inflamados.
o Excreción: acorde con aclaramiento renal (ajuste de dosis).
• Problemas de seguridad: Erupción cutánea sin reactividad cruzada con otros Beta-Lactámicos.

La disponibilidad de la combinación de Aztreonam y avibactam (inhibidor de beta-lactamasas de segunda

generación) ha generado la opción de la utilización conjunta de aztreonam con ceftazidima-avibactam
Actividad antimicrobiana contra enterobacterias productoras de carbapenemasas más metalo-β-
lactamasas.

1.5 Inhibidores de Beta-lactamasas: Ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, avibactam (2015), y

vaborbactam (2017) y relebactam (2019).

De forma global, la utilización de inhibidores enzimáticos o de sustancias con impedimentos estéricos

(penicilinas de cadenas largas, caso de la meticilina o de las cefalosporinas), hacen parte de las estrategias
para evitar el efecto de las Beta-lactamasas.

• Ácido clavulánico: Combinado con amoxicilina (VO)

- Espectro: Estafilococos aureus sensible a meticilina e infecciones del tracto respiratorio superior por
Estreptococos pneumoniae, H. Influenzae, M. catarralis) y mayoría de anaerobios.

22
- Es el responsable de la mayoría de las molestias gastro-intestinales de la combinación. Por ello, más reciente
se ha comercializado con sulbactam.

• Sulbactam: Combinado con ampicilina (IV)

- Espectro: Similar al de la ampicilina más la mayoría de anaerobios y enterobacterias Gram (-) y Estafilococos
aureus sensible a meticilina. Carece de actividad contra P. aeruginosa.
- Indicaciones: Infecciones mixtas por E. coli, Proteus y anaerobios, pero sin la participación de Pseudomonas.
- Pie diabético (sin Pseudomonas).
- El sulbactam sólo es muy activo contra Acinetobacter spp.
• Tazobactam: Combinado con piperacilina
- Penicilina de mayor amplio espectro.
- Tazobactam mejora actividad contra bacilos Gram (-), incluyendo anaerobios:
- Dosis usual en adultos: 4,5 g IV (1-1-1) o 3,375g IV (1-1-1-1). En el caso de pseudomonas 4,5g IV (1-1-1-1).
• Tazobactam: Combinado con ceftolozano (cefalosporina de tercera generación): Ver antes cefalosporinas de
tercera generación más recientes.

• Avibactam: Combinado con aztreonam (opción de combinar aztreonam con ceftazidima-avibactam)

- Aztreonam-avibactam es una combinación antimicrobiana con actividad contra enterobacterias
productoras de carbapenemasas (CPE) con metalo-β-lactamasas (MβLs).
- Avibactam: Inhibe beta-lactamasas cromosómicas (los demás inhibidores las plasmídicas)

Inhibidores de beta-lactamasa de segunda generación - inhibidores de serina-beta-lactamasas: Avibactam

(2015), vaborbactam (2017) y relebactam (2019): Están disponibles en las siguientes combinaciones:
Ceftazidima/avibactam, aztreonam-avibactam, meropenem/vaborbactam,
imipenem/cilastatina/relebactam (ver más adelante).

2. Glicopéptidos (Vancomicina y Teicoplanina) y Lipo-glicopéptidos (Telavancina, dalbavancina, oritavancina)

Los Glicopéptidos y los Lipo-glicopéptidos inhiben la síntesis de la pared bacteriana y son bactericidas.

2.1 Vancomicina:
• Inhibe la síntesis de la pared bacteriana, efecto atribuido a su capacidad de unirse al residuo terminal D-Ala-
D-Ala del penta-péptido de las cadenas del peptidoglicano, lo que causa el bloqueo de las reacciones de
glicosilación, las cuales son básicas en la síntesis de la pared bacteriana.

23
• Actividad solamente contra Gram (+), especialmente útil en infecciones por SARM. Por ello, es el
medicamento de elección en infecciones por este microorganismo, cuando es resistente a la oxacilina
(meticilino resistente) y en la colitis pseudomembranosa. Adicionalmente, es una alternativa importante en
infecciones por cocos Gram (+) en pacientes alérgicos a las penicilinas.
• Presenta un efecto sinérgico importante con aminoglucósidos (excepto para enterococos).

Se administra por vía parenteral (no se absorbe por vía oral) y se elimina esencialmente vía renal. Por ello, se debe
ajustar la dosificación en pacientes con enfermedad renal.
• Problemas de seguridad: Principalmente ototoxicidad y síndrome del hombre rojo. También puede causar
toxicidad renal (aumenta la nefrotoxicidad de aminoglucósidos y otros fármacos nefrotóxicos).
o Nefrotoxicidad: Hasta en un 7% de los casos (mayor riesgo con aminoglucósidos).
o Ototoxicidad: Dosis dependiente (evitar concentraciones superiores a los 30 mg/L).
o Reacciones Alérgicas: Fiebre, prurito, dolor y eritema en cara y cuello (síndrome del hombre rojo): Aumenta
con la administración rápida.
o Hipotensión.

La teicoplanina es un glicopéptido más reciente que la vancomicina, caracterizado por presentar una mayor
semivida, menos efectos tóxicos y un costo más elevado.

2.2 Telavancina
• Lipo-glicopéptido derivado de la vancomicina.
• Mecanismo dual: Inhibe la síntesis de la pared y despolariza la membrana.
• Actividad bactericida rápida con una CMI entre 0.002 – 2 μg/mL.
• Activo frente a SARM y contra microorganismos Gram (+) aerobios o anaerobios. Incluye SARM, SAIV, GISA,
PRSP, MDRSP, anaerobios Gram (+).

Tipo de Estafilococos aureus CIM90 (mg/L)

Sensible a meticilina (SASM) 0,5-1,0
Resistente a meticilina (SARM) 0,5-2,0
Resistencia intermedia a Vancomicina (SAIV) 4,0
• Semivida de eliminación: 7-9 horas.
• Dosis: 7,5-10 mg/Kg/día.
• Reacciones adversas: Nauseas, alteraciones del gusto, trastornos del sueño y alteraciones renales.
• Farmacocinética:

24
 o Alta unión a proteínas (cercano al 90%).
o Semivida prolongada: Una administración al día.
o Efecto postantibiótico 4-6 horas, en especial para Gram (+).
o Requiere ajuste de dosis en caso de enfermedad renal crónica ClCr < 50 mL/min.

B. Medicamentos que alteran la síntesis de proteínas

1. Aminoglucósidos: Amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, kanamicina y neomicina

Los aminoglucósidos son un grupo de antibióticos bactericidas, obtenidos de varias especies de Streptomyces y
que contienen un amino-azúcar unido a un núcleo de hexosa por un enlace glicosídico. Son policationes
hidrosolubles y polares, lo que explica la mayoría de sus propiedades farmacocinéticas. Son más activos a pH
alcalino que ácido y, en general, su uso en el embarazo se limita a infecciones sin otras opciones terapéuticas.

Los aminoglucósidos son empleados principalmente para tratar infecciones causadas por bacterias aerobias
Gram (-). Actúan inhibiendo, de forma irreversible, la síntesis de proteínas de los microorganismos
susceptibles, uniéndose a la subunidad 30s (50s?) y, hasta la comercialización de la tigeciclina, se les
consideraba como el único grupo que, inhibiendo la síntesis de proteínas, era bactericida.

Mecanismo de acción
Son rápidamente bactericidas, efecto que depende esencialmente de la concentración (menos que del tiempo),
motivo por el cual evidencian efecto postantibiótico (actividad bactericida residual persistente después de que
las concentraciones séricas han caído por debajo de la concentración mínima inhibitoria). Esta propiedad se
convierte en el soporte de la recomendación de utilizar regímenes de dosificación de una dosis al día.

Los aminoglucósidos ingresan por difusión, a través de los canales acuosos, formados por las porinas en la
membrana externa de los Gram (-) y alcanzan el espacio periplásmico. Su paso al interior celular (cruce de la
membrana interna del citoplasma) depende del transporte de electrones, debido a la necesidad de un potencial
de membrana (interior) negativo, para impulsar el ingreso de estos antibióticos. Esta fase del transporte, que se
conoce como fase I dependiente de energía, es el paso limitante y puede ser bloqueada o inhibida por cationes
divalentes, hiperosmolaridad, disminución del pH y anaerobiosis. Por tanto, la actividad antibacteriana de los
aminoglucósidos disminuye notoriamente en el medio anaerobio, caso de un absceso o de la orina ácida o
hiperosmolar.

25
 Los aminoglucósidos cruzan la membrana citoplasmática y se unen a porción 16s del ARNr de la subunidad
30s, bloqueando la formación de los complejos de iniciación, evitando la translocación y causando una
lectura errónea del ARNm.

Actividad antibacteriana
La principal actividad es contra bacilos Gram (-) aerobios, excepto Haemophilus. La actividad de estos fármacos
contra la mayoría de las bacterias Gram (+) es muy escasa. La estreptomicina es activa contra cepas de
enterococos y estreptococos en concentraciones que solo se alcanzan clínicamente cuando se combinan con una
penicilina, lo que genera un efecto bactericida más rápido. Es importante mencionar que, para que un
microorganismo sea sensible a los aminoglucósidos, su crecimiento debe darse a concentraciones no asociadas
una incidencia elevada de reacciones adversas, las cuales son de 4-8 g/mL de gentamicina y tobramicina, y de 8-
16 g/mL para amikacina y kanamicina. La tobramicina presenta una mayor actividad contra P. aeruginosa y
Proteus spp.

Farmacocinética
Los aminoglucósidos son cationes altamente polares, motivo por el cual se absorben escasamente por el tracto
gastrointestinal y su distribución es muy limitada. Se deben utilizar por vía parenteral, bien sea intramuscular o
intravenosa. Es importante mencionar que la administración oral o rectal por periodos prolongados, en los
pacientes con deterioro de la función renal, puede conducir a la acumulación de aminoglucósidos en
concentraciones tóxicas. Por ello, cuando existe enfermedad renal, puede aparecer toxicidad con la aplicación
prolongada en cavidades corporales de superficies serosas o en heridas de piel extensas, quemaduras o úlceras
cutáneas.

Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez luego de su inyección intramuscular. Sin embargo, en
pacientes críticos, especialmente en estaos de choque, puede estar reducida debido a la hipoperfusión que se
presenta.

Por su naturaleza polar, difícilmente se alcanzan concentraciones detectables en la mayoría de las células del
sistema nervioso central o el globo ocular. Con excepción de la estreptomicina, su unión a las proteínas
plasmáticas es muy limitada. El volumen de distribución es cercano al 25% del peso corporal magro. Las
concentraciones en tejidos y secreciones son bajas, solo se encuentran elevadas en la corteza renal y en la
endolinfa y perilinfa del oído interno, lo que puede contribuir a sus efectos nefro y oto-tóxicos.

26
Las concentraciones en bilis se pueden aproximar al 30% de las plasmáticas, debido a que son secretados por vía
hepática en forma activa. Su acumulación en secreciones respiratorias es deficiente, la difusión al líquido sinovial
y pleural es muy lenta, pero pueden alcanzarse buenas concentraciones después de la administración prolongada.
La inflamación aumenta el ingreso de estos fármacos en las cavidades peritoneal y pericárdica. La administración
de aminoglucósidos a mujeres embarazadas puede llevar a su acumulación en el plasma fetal. La estreptomicina
puede producir cofosis (sordera), en los neonatos de mujeres que recibieron el fármaco durante el embarazo.

Los aminoglucósidos se excretan casi en su totalidad por filtración glomerular, alcanzando concentraciones
urinarias de 50 a 200 g/mL. Las semividas plasmáticas son similares y varían entre 2-3 horas en pacientes con
función renal normal. En este contexto, debido a que la eliminación depende casi exclusivamente del riñón, en
pacientes con compromiso moderado de la función renal, existe una relación lineal entre la concentración
plasmática de creatinina y la semivida de todos los aminoglucósidos. En los pacientes sin riñones, la semivida es
unas 20-40 veces mayor que en los sujetos normales.

En los pacientes con deterioro de la función renal, resulta básico disminuir la dosis de mantenimiento,
reduciendo la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad, reacciones adversas relacionadas con
concentraciones elevadas.

Problemas de seguridad

Todos los aminoglucósidos tienen la posibilidad de producir toxicidad vestibular, coclear y renal reversible
e irreversible.

• Ototoxicidad: Con la administración de cualquiera de los aminoglucósidos puede producirse disfunción

vestibular y auditiva, efectos que tienen una frecuencia entre el 2-3%. La ototoxicidad es el resultado de la
destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares o cocleares. Estos compuestos tienen la
capacidad de acumulasen en la perilinfa y endolinfa del oído interno, principalmente cuando se emplean
concentraciones altas y la difusión de retorno hacia la corriente sanguínea es lenta. Las semividas son 5-6
veces más prolongadas en los líquidos óticos que en el plasma.

Con el aumento de la dosis y la exposición prolongada, el daño progresa desde la base de la cóclea, donde se
procesan los sonidos de alta frecuencia, hasta el vértice, sitio en el que se perciben las bajas frecuencias. En
estudios experimentales se ha demostrado que el Ca2+ revierte los cambios iniciales inducidos por los
aminoglucósidos. Sin embargo, una vez que se han perdido las células sensoriales la lesión es irreversible,
siendo el paso siguiente la degeneración del nervio auditivo, lo que conduce al desarrollo de sordera
irreversible.
27
 Los aminoglucósidos interfieren con el sistema de transporte activo esencial para el mantenimiento del
equilibrio iónico de la endolinfa. Esto llevaría a la alteración de las concentraciones normales de iones en los
líquidos laberínticos con deterioro de la actividad eléctrica y de la conducción nerviosa.

Aunque todos son capaces de afectar la función coclear y vestibular hay una toxicidad preferencial para los
diferentes fármacos. Los efectos vestibulares predominan con la estreptomicina y la gentamicina; mientras
que la función auditiva se afecta más con la kanamicina, amikacina y neomicina.

El tinitus de alta frecuencia (sensación subjetiva de campanilleo) es el primer síntoma de la toxicidad coclear;
mientras que los síntomas de toxicidad vestibular son cefalea moderadamente intensa de 1-2 días de duración,
seguido de un estadio agudo con náuseas, vómito y alteraciones en el equilibrio. Ante la aparición de estos
síntomas se debe suspender el tratamiento, antes que el daño sea irreversible.

• Nefrotoxicidad: Aproximadamente un 7-8% de los pacientes que reciben aminoglucósidos durante varios días
pueden presentar un leve deterioro renal. La toxicidad parece ser el resultado de la acumulación pronunciada
y retención del fármaco en las células tubulares proximales. Se caracteriza por una disminución en la
capacidad de concentración renal, proteinuria leve, aparición de cilindros hialinos y granulosos y, después de
varios días, reducción de la tasa de filtración glomerular. Usualmente, aparece necrosis tubular aguda y el
hallazgo más significativo es un aumento leve en la creatinina plasmática. Adicionalmente, la aparición de
hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia son frecuentes. La alteración de la función renal es casi
siempre reversible, debido a la capacidad regenerativa que poseen las células tubulares proximales.

Aunque se desconocen los aspectos bioquímicos que llevan al daño de las células tubulares y a la disfunción
glomerular, se sabe que están asociados a alteraciones en la estructura de las membranas celulares. Los
aminoglucósidos inhiben varias fosfolipasas, esfingomielinasas y ATPasas, al tiempo que alteran la función de
las mitocondrias y ribosomas. Dada la capacidad de estos compuestos catiónicos de interactuar con
fosfolípidos aniónicos, pueden alterar la generación de los autacoides, derivados de la membrana y de
segundos mensajeros intracelulares, como prostaglandinas, inositol fosfatos y diacilglicerol. Los trastornos
del metabolismo de las prostaglandinas podrían explicar la relación entre el daño tubular y la reducción en el
índice de filtración glomerular.

• Bloqueo neuromuscular: Es importante tener presente que la utilización de estos medicamentos se ha

asociado con la aparición de bloqueo neuromuscular agudo y apnea. En orden decreciente, este efecto lo
producen la neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. En el ser humano, esta reacción

28
 se ha observado con la administración intravenosa o intramuscular. La mayoría de los episodios ocurren
asociados a anestesia. Por su parte, en animales se ha visto que los aminoglucósidos inhiben la liberación
presináptica de acetilcolina y reducen la sensibilidad postsináptica a dicho neurotransmisor. Por ello, estos
medicamentos se deben utilizar con precaución en pacientes con miastenia gravis o con enfermedad de
Parkinson.

Otros efectos: En general estos fármacos tienen poco potencial alergénico. La estreptomicina en particular,
puede producir disfunción del nervio óptico, escotomas (manchas oscuras que cubren una porción del campo
visual). Con el empleo de neomicina se ha documentado la aparición de dermatitis de contacto.

Interacciones:
Otros fármacos nefrotóxicos (Anfotericina B, furosemida, cefalosporinas, etc.), potencian este problema de
seguridad.

Estrategia de una sola dosis/día de aminoglucósidos, debido a que las reacciones adversas se relacionan con
las concentraciones altas y prolongadas; mientras que su actividad se relaciona esencialmente con las
concentraciones altas (efecto postantibiótico).

Usos clínicos: usualmente se utilizan asociados a un beta-lactámico

• Gentamicina, Amikacina y Tobramicina: Se utilizan esencialmente en infecciones causadas por bacilos
aerobios Gram (-), tales como E. coli y especies de Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas y Serratia.
• Estreptomicina: Se emplea como parte del tratamiento para la tuberculosis.
• Neomicina: Se utiliza esencialmente por vía tópica para efectos locales. Es útil en la prevención de
encefalopatía metabólica en pacientes con cirrosis.

Resistencia (ver información adicional en apartado III resistencia antimicrobiana)

Las bacterias, especialmente las Gram (+), pueden desarrollar resistencia o ser resistentes a los aminoglucósidos
por disminución del ingreso, baja afinidad por el ribosoma o por inactivación del fármaco por enzimas
bacterianas. En la práctica clínica, el último mecanismo es el que explica la resistencia a estos fármacos, y se
fundamenta en que, en el espacio periplásmico, pueden ser alterados por enzimas transferasas que fosforilan,
adenilan o acetilan los grupos hidroxilo o amino específicos. La información genética de estas enzimas se adquiere
mediante la formación de plásmidos que se incorporan al ADN bacteriano.

29
La imposibilidad del fármaco de atravesar la membrana citoplasmática interna es otra forma de resistencia
natural, debido a que es un proceso activo dependiente de oxígeno, las bacterias estrictamente anaerobias son
resistentes, debido a que carecen del sistema de transporte necesario.

2. Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) y derivados más recientes (tigeciclina, omadaciclina)

El grupo de las tetraciclinas comprende las sustancias naturales, clortetraciclina y oxiciclina y las semisintéticas
tetraciclina, doxiciclina y minociclina, se emplean principalmente como clorhidratos. De forma general,
corresponden a un grupo de antibióticos de amplio espectro, con acción predominantemente bacteriostática.
Las tetraciclinas poseen un amplio rango de actividad antimicrobiana contra bacterias Gram positivas y Gram
negativas. También son efectivas contra algunos microorganismos resistentes a agentes que ejercen su efecto
sobre la pared celular, como las rickettsias, micoplasmas, la clamidia y algunas micobacterias atípicas y amebas.
En general, su uso en el embarazo se limita a infecciones sin otras opciones terapéuticas.

En el 2005 se comercializó la tigeciclina, antibiótico derivado de las tetraciclinas, con propiedades farmacológicas
diferenciales (ver más adelante). Por su parte, en el 2019, la FDA aprobó la omadaciclina, para el tratamiento de
la NAC y de las infecciones cutáneas. La ventaja es, similar a otras tetraciclinas, es su amplio espectro y, por tanto,
actividad contra microorganismos típicos y atípicos (alternativa a combinación macrólidos con betalactámicos, o
a fluoroquinolonas).

In-vitro, la acción principal es bacteriostática, especialmente contra los microorganismos que se están en
división. En general, los Gram (+) son más sensibles que los Gram (-). Las cepas de Estafilococos aureus son
muy sensibles. Inhiben la Neisseria gonorrhoeae y muchas cepas de N. meningitidis. La mayoría de las cepas
de H. influenzae son sensibles. Tienen una utilidad particular sobre el Vibrio cholerae. Todas las tetraciclinas
son activas contra las rickettsias. Por ello, son una buena elección en infecciones por rickettsias, uretritis no
gonocócicas y brucelosis.

Con las tetraciclinas se alcanzan concentraciones elevadas en el contenido intestinal, debido a su absorción
incompleta en el tracto gastrointestinal, generando una alteración significativa en la flora entérica y, con ello,
afectan la reabsorción, por ciclo entero-hepático, de algunos fármacos y, con ello, su efecto farmacológico. Este
efecto puede resultar crítico para el caso de los estrógenos de los anticonceptivos, lo que puede ser causas de
embarazos no deseados.

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhiben la síntesis proteica de las bacterias, al unirse en forma reversible a la
subunidad 30s.

30
Se requieren al menos dos procesos para que las tetraciclinas tengan acceso a los ribosomas de las bacterias Gram
negativas.
• Difusión pasiva a través de los canales hidrófobos formados por las proteínas porinas en las membranas
celulares externas. La minociclina y, tal vez, la doxiciclina, debido a que son más lipofílicas, atraviesan la
bicapa lipídica en forma directa.
• El segundo proceso implica un sistema de transporte activo con gasto de energía, el cual bombea las
tetraciclinas a través de la membrana citoplasmática interna. Esta forma de transporte puede requerir un
portador proteico.

Una vez las tetraciclinas ingresan a la célula, se unen a las subunidades 30S de los ribosomas bacterianos, lo
que limita el acceso del aminoacil ARNt al lugar del ARNm-ribosomal. Este efecto evita la incorporación de
aminoácidos a la cadena peptídica en formación, tal como se ilustra en la figura 3.

Figura 3. Ilustración de la inhibición de la síntesis de proteínas por las tetraciclinas

Estos antibióticos, en concentraciones elevadas, también alteran la síntesis proteica en células de mamíferos,
aunque las células del huésped carecen del sistema de transporte activo encontrado en las bacterias.

Farmacocinética
La mayoría de las tetraciclinas se absorben en forma adecuada pero incompleta en el tracto gastrointestinal. La
absorción tiene lugar en el estómago y en la primera porción del intestino delgado, siendo mayor en estado de
ayuno.

La absorción se altera con la ingestión simultanea de productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio, sales
de calcio, magnesio y hierro, debido a quelación de los iones di y trivalentes. Los alimentos no interfieren la
absorción de la doxiciclina y minociclina.

El volumen de distribución de las tetraciclinas es superior al del agua corporal, se unen a las proteínas plasmáticas
en grado variable, 80-95% en el caso de la doxiciclina y entre un 20-40% para la oxitetraciclina.

31
Todas las tetraciclinas se concentran en el hígado y se excretan al intestino, a través de la bilis, siendo reabsorbidas
parcialmente. La disminución de la función hepática o la obstrucción del conducto biliar producen reducción de
su excreción biliar y, por tanto, su aumento de tiempo de permanencia en la sangre.

Para su ingreso al líquido cefalorraquídeo no precisa que las meninges estén inflamadas. El ingreso a la mayoría
de los otros líquidos y tejidos es excelente, alcanzando concentraciones, en lágrimas y saliva, suficientes para
erradicar el estado de portador meningococo.

Las tetraciclinas se depositan en células retículo-endoteliales del hígado, bazo y médula ósea, al igual que la
dentina y esmalte de los dientes no erosionados. Atraviesan la placenta y se incorporan a la circulación fetal y se
encuentran concentraciones altas en leche materna; motivo por el cual se clasifican como categoría D para su uso
en el embarazo.

Se excretan por orina y heces. El estado de la función renal afecta en forma significativa su excreción, debido a
que su depuración renal se realiza por filtración glomerular. Además, se concentran en el hígado y se excretan
por la bilis al intestino, sitio donde sufren un proceso parcial de reabsorción por ciclo entero-hepático. Su
eliminación, por el tracto intestinal, ocurre incluso con la administración parenteral.

En la orina y heces, la minociclina aparecen cantidades menores que otras tetraciclinas, lo que sugiere que es
metabolizada de forma importante. Además, este fármaco persiste en el organismo después de la suspensión del
tratamiento, lo cual puede deberse a su retención en el tejido adiposo. La semivida no se prolonga en pacientes
con daño hepático.

La doxiciclina se excreta con las heces en mayor parte como conjugado inactivo o como un quelato (por ello
su utilidad en el tratamiento del cólera), es una de las tetraciclinas más seguras para el tratamiento de
infecciones extra-renales en pacientes con enfermedad renal. Tiene una semivida de 16-18 horas.

Problemas de seguridad
Trastornos gastrointestinales: Pirosis, malestar epigástrico, náuseas y vómitos, esofagitis y úlceras esofágicas; de
ahí la importancia de recomendar al paciente que permanezca de pie mínimo por 30 minutos después de la
administración del medicamento y que utilice unos 250 mililitros de agua (excepto, en pacientes con restricciones
de líquidos). También pueden producir diarrea por los efectos irritativos cuando se administran oralmente. Esta
diarrea debe ser distinguida de la que resulta de colitis pseudomembranosa causada por el sobre crecimiento del
Clostridium difficile.

32
Toxicidad hepática: La oxitetraciclina y la tetraciclina parecen ser las más hepatotóxicas. La toxicidad se desarrolla
en pacientes que reciben 2 gramos o más del medicamento por vía parenteral, aunque puede aparecer también
con la administración de dosis altas por vía oral. Las mujeres embarazadas parecen ser particularmente más
susceptibles al daño hepático inducido por tetraciclinas.

Toxicidad renal: Pueden agravar la uremia en pacientes con daño renal, por inhibición de la síntesis de proteínas
provocando un efecto catabólico. La acidosis tubular y otras lesiones renales, que resultan de la retención de
nitrógeno, se han atribuido a la administración de tetraciclinas vencidas. La doxiciclina es al que menos daño
renal se le atribuye.

Efectos en los dientes y estructura ósea: Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en el hueso recién formado
o en los dientes de los niños pequeños. Cuando el fármaco es administrado en el embarazo, puede depositarse
en los precursores de los dientes fetales, desarrollando una coloración marrón. En los neonatos y niños, el riesgo
de esta reacción adversa, aumenta con la administración previa a la primera dentición. Sin embargo, la
pigmentación de la dentición permanente, puede desarrollarse si el medicamento se administra entre los 2
meses y los 5 años. Las tetraciclinas también pueden ser depositadas en los huesos y producir deformidad e
inhibición del crecimiento cuando se administra a niños menores de 8 años.

Las tetraciclinas no se deben utilizar en NIÑOS ni en MUJERES EN EMBARAZO: Probabilidad alta de causar
pigmentación dentaría y retraso del crecimiento óseo.

Cuando se administran vía intravenosa pueden producir tromboflebitis, no se deben administras por vía
intramuscular, debido a que producen dolor e irritación.

La doxiciclina puede producir reacciones cutáneas por sensibilización a la luz solar o rayos ultravioleta, reacción
que es de fotosensibilización.

Tigeciclina:
• Derivado de las tetraciclinas, el cual carece de los principales mecanismos de resistencia para los antibióticos
que afectan la síntesis de proteínas como son:
o Protección ribosómica.
o Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas.
o Alteraciones de las proteínas de unión de las penicilinas.
o Beta-lactamasas (incluidas BLEE, metalo-beta-lactamasas y carbapenemasas).

33
 o Mutaciones del ADN girasa.
o Mecanismo de acción: Similar a las tetraciclinas: Unión a la subunidad ribosómica 30s, aunque la unión
es una 5 veces más potente que la de tetraciclinas. Además, parece tener otras dianas aun no
completamente identificadas y, muy importante, no es afectada por bombas de eflujo tradicionales.
• La tigeciclina es bacteriostática, aunque exhibe capacidad bactericida frente a:
o Streptococcus Pneumoniae.
o Haemophilus influenzae.
o Neisseria gonorrhoeae.
o Algunas cepas de E. coli y SARM.
• Administración: Intravenosa.
• Posología: Dosis de carga: 100 mg, mantenimiento: 50 mg/12 horas.
• No precisa ajuste de dosis en edad avanzada, afectación renal/diálisis, al igual que en insuficiencia hepática
leve o moderada.
• No se ha evidenciado antagonismo con otros antibióticos.
• No sufre metabolismo por CYP450 (menor probabilidad de interacciones).
• Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%).
• Amplio espectro: actividad contra:
o Microrganismos Gram positivos: S. grupo-viridans, E. faecalis, E. faecium (enterococos resistentes a
vancomicina-ERV), S. aureus (EAMR, SAIV, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae, S.
pneumoniae (SPRP).
o Microrganismos anaeróbios: B. fragilis, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus
o Microorganismos atípicos: Micoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella.
o Microorganismos Gram negativos: E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenemes
resistentes), E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens; Acinetobacter spp., S. maltophilia, P.
multocida, H. influenzae, M. catarrhalis; Salmonella, Aeromonas, Vibrio.

o Actividad in vitro disminuida para Proteus spp, Providencia spp, Morganella spp.
o Resistencia intrínseca en P. aeruginosa.
o Sinergismo: Combinación con otros antibióticos (amikacina, piperacilina/tazobactam, rifampicina):
aumenta en un 30% actividad contra Gram (-).
o Ausencia de antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampicilina/sulbactam, ciprofloxacina,
colistina, imipenem, levofloxacina, polimixina).

34
Limitaciones
• Carece de actividad sobre familia Proteae y Pseudomonas. Por ello, se debe evitar su utilización en pacientes
con sepsis grave o inmunodeprimidos.
• La tendencia a desarrollar resistencia a determinados microorganismos requiere ser vigilada.
• Ausencia de formulación vía oral: Lo que limita la terapia secuencial.
• Precio elevado comparado con otras alternativas existentes.
Resistencia (ver información adicional en apartado III: Resistencia antimicrobiana)
Los microorganismos que desarrollan resistencia a una tetraciclina, por lo general lo hacen para las otras. La
resistencia de la E. coli, y de otras bacterias a tetraciclinas, está mediada por plásmidos y es inducible (la resistencia
aparece después de la exposición al fármaco). En este sentido, se han identificado al menos tres mecanismos de
resistencia:
• Disminución de la acumulación intracelular, debido a la reducción en el ingreso y al incremento al egreso, por
la acción de una bomba de transporte activo. Este es el mecanismo más importante, la bomba proteica es
codificada por un plásmido y puede ser transmitida por conjugación o transducción.
• Protección ribosomal, debida a producción de proteínas que interfieren con la unión de la tetraciclina a los
ribosomas.
• Inactivación enzimática de las tetraciclinas.

3. Macrólidos: Eritromicina, claritromicina y azitromicina

Los macrólidos son un grupo de compuestos caracterizados por un anillo lactona (14 - 16 átomos), al cual se le
unen uno o más deoxiazúcares. La eritromicina es el fármaco prototipo, sustancia de la que difiere, la
claritromicina por la metilación del grupo hidroxi en la posición 6, y de la azitromicina por un átomo de nitrógeno
metil sustituido en el anillo de lactona. Estas modificaciones estructurales aumentan la estabilidad en medio
ácido, el ingreso a los tejidos y aumentan el espectro de actividad.

De forma general, es un grupo de antibióticos considerado como seguro para su uso en el embarazo.

La eritromicina es usualmente bacteriostática, pero a concentraciones elevadas puede ser bactericida sobre
microorganismos más susceptibles. In vitro es más efectiva contra cocos y bacilos Gram (+) aerobios, como
neumococos, estreptococos, estafilococos y corinebacterias. La claritromicina e más eficaz que la eritromicina
sobre cepas sensibles de estreptococos y estafilococos, pero tiene actividad modesta sobre H. influenzae y N.
gonorrhoeae. La azitromicina es menos activa que la eritromicina sobre los Gram (+) y más activa sobre el H.
influenzae y las especies de Campylobacter.

35
Mecanismo de acción: Los macrólidos inhiben la síntesis de proteínas por unión reversible sobre la subunidad
50s del RNA de los microorganismos sensibles. La síntesis de proteína es inhibida al bloqueasen las reacciones
de translocación del aminoacil y de formación de los complejos de iniciación, tal como se muestra en la figura 4.

Figura 4. Ilustración del mecanismo de inhibición de la síntesis de proteínas por los macrólidos
Farmacocinética

La eritromicina es degradada al pH ácido del estómago; por ello, debe ser administrada con cubierta entérica. La
absorción ocurre en la parte inicial del intestino delgado. La presencia de alimento retarda su absorción. Las
concentraciones máximas se obtienen a las 4 horas. Para mejorar la estabilidad y facilitar la absorción se han
preparado estearatos y estolatos. La biodisponibilidad de los estearatos se afecta con los alimentos; mientras que
el estolato es menos susceptible al ácido, se absorbe mejor y no es alterado en modo apreciable por los alimentos.

El etilsuccinato es otro éster que se absorbe en forma adecuada, después de la administración oral, especialmente
en ayunas. Para la administración parenteral se emplea el lactobionato.

La eritromicina se difunde con facilidad en los líquidos intracelulares, lo que permite ejercer su actividad
antibacteriana en la mayoría de los tejidos, excepto en cerebro y líquido cefalorraquídeo. Ingresa al líquido
prostático y se alcanzan concentraciones cercanas al 40% del plasma; por su parte, en el oído medio alcanza
concentraciones cercanas al 50%.

La unión a proteínas es cercana al 70-80% para eritromicina base y 96% para el estolato, atraviesa la barrera
placentaria y alcanza al feto. Por su parte, solo del 2 al 5% de la eritromicina administrada por vía oral se excreta
en forma activa por orina y del 12 al 15% de la intravenosa. El antibiótico se concentra en el hígado y se excreta
en forma activa en la bilis, algo del fármaco puede inactivarse por desmetilación hepática. La semivida plasmática
es de aproximadamente 1,6 horas.

La claritromicina se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, después de la administración oral, pero su
biodisponibilidad se reduce a 50-55%, debido a un efecto de primer paso notorio. Los alimentos retardan la
36
velocidad de la absorción, pero no alteran la cantidad absorbida. Después de su absorción, sufre metabolismo de
primer paso a un metabolito activo 14-hidroxi claritromicina. Ambos se distribuyen ampliamente y alcanzar
concentraciones intracelulares altas. La unión a proteínas oscila entre el 40-70% y es dependiente de la
concentración.

La claritromicina, además del metabolismo hepático, también es eliminada por vía renal. El metabolismo parece
ser saturable y puede seguir una farmacocinética no lineal a dosis altas. La semivida de la claritromicina es de 3-7
horas y la de su metabolito de 5-9 horas.

La azitromicina es absorbida rápidamente y se distribuye ampliamente a través del organismo excepto en el fluido
cerebro espinal. La biodisponibilidad se disminuye en un 43% por los alimentos. Lo mismo se observa con la
administración simultánea de hidróxido de aluminio y magnesio. Posee propiedades farmacocinéticas únicas que
incluye amplia distribución a los tejidos (Vd es 31L/Kg) y alta concentración en las células, incluyendo los fagocitos.
Parece que el tejido de los fibroblastos actúa como reservorio natural del fármaco, la unión a proteínas es del
51%, es metabolizada hepáticamente a un compuesto inactivo, siendo la excreción biliar la principal ruta de
eliminación.

Problemas de seguridad
• Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia, erupciones cutáneas, que desaparecen poco después de la suspensión
del tratamiento.
• Hepatitis colestática: es el problema de seguridad más importante, se atribuye principalmente al estolato de
eritromicina y, en menor medida al etilsuccinato o al estearato. La alteración se presenta a los 10 a 20 días
de tratamiento y se caracteriza inicialmente por náuseas, vómitos y dolores abdominales. Posteriormente
aparece ictericia, acompañada de fiebre, leucocitosis y elevación de las transaminasas. La biopsia revela
colestasis, infiltración periportal por neutrófilos y en ocasiones necrosis de las células parenquimatosas. Las
manifestaciones suelen desaparecer después de suspender el tratamiento.
• Alteraciones gastro-intestinales: malestar epigástrico, dolores abdominales, náuseas, vómitos y diarrea.
Pueden ser frecuentes, en especial con la administración oral, en especial a dosis elevadas.

Después de la administración IV del lactobionato o ingestión de grandes dosis de estolato, se ha observado

compromiso auditivo transitorio.

37
Interacciones
La eritromicina, la claritromicina y, en menor grado, la azitromicina son inhibidores importantes de la CYP3A4/5
y de otras isoformas de la familia CYP450, lo cual puede generar un aumento en los niveles y efectos de fármacos
que son metabolizadas por esta isoenzima, tales como la carbamazepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina,
teofilina, valproato y warfarina, entre muchos otros.
Debido a su capacidad de eliminar la flora bacteriana y reducir la reabsorción por ciclo entero-hepático del
estrógeno de los anticonceptivos orales, la eritromicina puede generar el fracaso del tratamiento con estos
medicamentos.

Son el tratamiento de elección contra legionella y micoplasma. Debido a su similitud en el espectro de las
penicilinas, son una alternativa importante en los pacientes alérgicos a las penicilinas. Carecen de actividad
contra anaerobios y enterobacterias.

La azitromicina, la claritromicina poseen una mayor actividad contra estafilococos aureus, Haemophilus influenzae
y Moraxella catarralis. Tienen una semivida de eliminación más prolongada, son mejor tolerados y más costosos.
Resistencia
Muchos microorganismos pueden generar resistencia por mutaciones en los componentes de la subunidad
ribosomal que impiden la unión del fármaco. La resistencia a los macrólidos se produce al menos por tres tipos
de alteraciones mediados por plásmidos:
* Producción inducible o constitutiva de enzima que metila el receptor, en la subunidad ribosomal 50s,
generando una disminución en la capacidad de unión del antibiótico. Esta metilasa también confiere
resistencia a compuestos estructuralmente no relacionados, pero con mecanismo de acción similares, caso
de la clindamicina.
* Disminución del paso del fármaco por la membrana celular, como ocurre con el Staphylococcus epidermidis.
* Hidrólisis del macrólido por esterasas producidas por enterobacterias.

4. Lincosamidas (lincosanidos): Clindamicina y lincomicina

La lincomicina, elaborada por un actinomiceto, fue la primera lincosamida utilizada en clínica. La clindamicina es
un derivado de la lincomicina, considerada más efectiva y más segura que su precursor. Son activos contra
bacterias Gram (+) aerobias y anaerobias en general.

Mecanismo de acción: Se unen en forma exclusiva a la porción 23s de la subunidad 50s, de los ribosomas
bacterianos, y suprimen la síntesis proteica, interfieren con la formación del complejo de iniciación y con las
reacciones de translocación del aminoacil. Aunque no hay relación estructural con los macrólidos y el
cloranfenicol, todos se unen a la subunidad 50s, lo que puede afectar la unión entre ellos.

38
Actividad antibacteriana
En general la actividad antibacteriana de la clindamicina es similar la eritromicina. Los estreptococos, estafilococos
y neumococos son inhibidos por concentraciones de 0.55 g/mL, son resistentes los enterococos y aerobios
Gram (-). Las especies de bacteroides y de otros anaerobios Gram (+) o Gram (-) son sensibles, especialmente el
B. fragilis. Generalmente se convierten en medicamentos alternativos en infecciones por anaerobios, por Gram
(+) en pacientes alérgicos a las penicilinas, en toxoplasmosis cerebral. Carecen de actividad contra Gram (-),
enterococos y micoplasma.
Farmacocinética
• Posterior a su administración oral, se absorbe fácilmente y alcanza la concentración pico a la hora. La presencia
de alimentos no reduce la absorción, su semivida es cercana a las 2,9 horas.
• Para uso pediátrico, se emplea la clindamicina palmitato, el cual es un profármaco que es hidrolizado
rápidamente in vivo. La velocidad y extensión de la absorción es similar a la clindamicina. El éster fosfato se
administra por vía parenteral.
• La clindamicina se distribuye ampliamente a muchos fluidos y tejidos, incluyendo el hueso; sin embargo, no se
alcanzan concentraciones significativas en el fluido cerebro espinal. Atraviesa la barrera placentaria, el 90% o
más está unida a las proteínas del plasma, se acumula en los leucocitos polimorfonucleares, en los macrófagos
alveolares y en abscesos.
• Cerca del 10% de la clindamicina se excreta inalterada en orina y pequeñas cantidades se encuentran en heces.
La clindamicina es inactivada por metabolismo a N-demetil clindamicina y sulfoxido de clindamicina,
metabolitos que son excretadas en orina y bilis. En pacientes con daño hepático severo se puede producir
acumulación del fármaco y, por tanto, se debe ajustar la dosis.
Problemas de seguridad
• Las más comunes son diarrea, náuseas y exantemas cutáneos, también pueden ocurrir alteraciones de la
función hepática.
• Los exantemas cutáneos son más comunes en pacientes con inmunodeficiencia. Otras reacciones menos
comunes incluyen eritema multiforme exudativo (síndrome de Steven-Johnson), elevación reversible de las
enzimas hepáticas, trombocitopenia. Con la administración intravenosa se puede producir tromboflebitis
local.
• La clindamicina puede inhibir la transmisión neuromuscular y potenciar el efecto de los bloqueantes
neuromusculares administrados conjuntamente.

Un número importante de pacientes han desarrollado colitis pseudomembranosa causado por la toxina del
Clostridium difficile. Problema de seguridad caracterizo por dolor abdominal, diarrea, fiebre heces con mucosa
y sangre, y puede llegar a ser letal. Para el manejo de esta reacción adversa se debe suspender el fármaco y
administrar vancomicina o metronidazol.
39
Resistencia
En B. Fragilis está mediada por plásmidos, se ha reportado a la clindamicina y puede ser debido a metilación del
RNA de la subunidad 50s de esta bacteria. También se ha reportado resistencia por mutación del sitio receptor y
por inactivación enzimática de la clindamicina.

5. Fenicoles (cloranfenicol)

El cloranfenicol se aisló en 1947 de cultivos de Streptomyces venezuelae. Con su síntesis se obtuvo el primer
antibiótico completamente sintético que se utilizó en clínica. En el momento, su uso es mínimo, por no decir nulo.
Mecanismo de acción
Inhibe las síntesis de proteínas en bacterias y en menor extensión en las células eucariotas. El fármaco ingresa
rápidamente a la célula bacteriana, probablemente por difusión facilitada. Actúa primariamente por su unión
reversible a la subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la transpeptidación, debido a que evita la unión de la
molécula aminoacil del ARNt cargado, al sitio aceptor del complejo ribosomal ARNm. El fracaso del aminoacil,
para unirse de manera adecuada al sitio aceptor, impide la transpeptidación catalizada por la peptidil transferasa.
El péptido en el sitio donador sobre el complejo ribosomal no se transfiere a su sitio aceptor de aminoácidos, por
lo que se detiene la síntesis proteica.

El cloranfenicol también puede inhibir la síntesis proteica en mitocondrias en la célula de mamífero, posiblemente
por la similitud con los ribosomas mitocondriales bacterianos (ambos son 70S). La peptidil transferasa de los
ribosomas mitocondriales de bovinos es susceptible a la acción inhibitoria del cloranfenicol, situación que no
ocurre en los citoplasmáticos. Las eritroblastos (células eritropoyéticas) de los mamíferos parecen tener una
particular susceptibilidad al fármaco.

Actividad antimicrobiana
Posee un espectro de actividad bastante amplio. Las cepas inhibidas a concentraciones de 12,5 g/mL o menores
se consideran como sensibles. Es principalmente bacteriostático, aunque puede ser bactericida contra ciertas
especies como H. Influenzae. Los Gram (-), como N. meningitidis, N. gonorrhoeae y Salmonella typhi, son muy
susceptibles. En el mismo sentido, las bacterias anaerobias, incluyendo cocos Gram (+) y bacilos Gram (-), como
el B. Fragilis, también son sensibles. Las enterobacterias tienen una sensibilidad variable. También es efectivo
contra clamidia y micoplasma. Carece re actividad contra Pseudomonas y otros bacilos Gram (-) comunes en el
ámbito hospitalario.
Se convierte en una alternativa en infecciones graves por Haemophilus influenzae en pacientes hipersensibles a
las penicilinas y en infecciones por Salmonella typhi.
40
Farmacocinética
El cloranfenicol se encuentra disponible para ser administrado por vía oral como fármaco o profármaco (palmitato
de cloranfenicol). En condiciones fisiológicas normales, las lipasas pancreáticas producen una hidrólisis rápida y
casi completa de la unión éster del palmitato en el duodeno. En los pacientes con enfermedad gastrointestinal o
en los recién nacidos hay una mayor biodisponibilidad de cloranfenicol que de palmitato, quizás por la hidrólisis
incompleta del último.

El succinato sódico es el preparado para uso parenteral, el cual es inactivo por su característica de
hidrosolubilidad. Usualmente se presenta una rápida depuración del succinato de cloranfenicol por si mismo, lo
que puede afectar la biodisponibilidad global, y perderse hasta un 20 a 30% antes de la hidrólisis. Se producen
altas concentraciones plasmáticas de succinato y de cloranfenicol en los recién nacidos (debido a la inmadurez de
su función renal) y en pacientes con insuficiencia renal. También se ha encontrado disminución de la actividad
esterasa en recién nacidos y lactantes.

El cloranfenicol se distribuye bien en los líquidos corporales y alcanza concentraciones terapéuticas en líquido
cefalorraquídeo, donde se pueden encontrar concentraciones hasta del 60% de las plasmáticas. En presencia de
meningitis o sin ella. Se encuentra en la leche y atraviesa con rapidez la barrera placentaria.

La principal vía de eliminación del cloranfenicol es hepática, con la formación de glucurónido inactivo. Tanto el
metabolito como el cloranfenicol inalterado se excretan por orina por filtración glomerular y por secreción. La
depuración metabólica está disminuida en los pacientes con cirrosis, debiendo ajustarse la dosis. La semivida se
ha correlacionado con las concentraciones plasmáticas de bilirrubina. Cerca del 50% está unido a proteínas,
porcentaje que se reduce en pacientes con cirrosis y en los recién nacidos. No hay cambios en los pacientes con
insuficiencia renal.

En los recién nacidos, lactantes y niños, la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos del cloranfenicol
genera la necesidad de monitorizar y ajustar sus concentraciones plasmáticas.

Problemas de seguridad
La inhibición de la síntesis de las proteínas de la membrana mitocondrial, por inhibición de la peptidil transferasa
ribosómica, conduce la alteración de varios procesos metabólicos.
• Toxicidad hematológica:
o Anemia aplásica idiosincrática. La reacción adversa más importante del cloranfenicol ocurre en la médula
ósea. Entre todos los fármacos que pueden producir pancitopenia, el cloranfenicol es la causa más común.

41
 Los cambios en sangre periférica pueden incluir leucopenia, trombocitopenia y aplasia medular con
pancitopenia fatal. Aunque la anemia aplástica por cloranfenicol es idiosincrática y, por tanto, no depende
de la dosis. Sin embargo, parecen ocurrir con más frecuencia en pacientes con tratamientos prolongados.
Se ha sugerido que existe una predisposición genética. Si bien la incidencia es baja, el porcentaje de
fatalidad es alto cuando hay aplasia completa.
o Supresión de la medula ósea. El cloranfenicol puede causar una supresión eritroide común y predecible
(reversible) de la médula ósea, probablemente debida a la inhibición de la síntesis de proteínas
mitocondriales. Se produce una disminución de la captación de hierro por los normoblastos y su
incorporación en el grupo hemo. Es un problema de seguridad que depende de la dosis.

“El riesgo de aplasia no contraindica el uso de cloranfenicol en las situaciones en que sea necesario, no obstante
se enfatiza que el fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en patologías que puedan tratarse
en forma rápida, segura y eficaz con otros agentes”.

• Síndrome gris (colapso cardiovascular): Toxicidad fatal que puede desarrollarse en neonatos, especialmente
prematuros, con dosis altas de este antibiótico. Usualmente aparece a los 2-9 días del inicio del tratamiento.
En las primeras 24 horas, las manifestaciones son vómito, dificultad para succionar, respiración irregular y
rápida, distensión abdominal, seguida por periodos de cianosis y heces de color verde. Posteriormente, los
niños toman un color gris y se ponen hipotérmicos. Dos mecanismos parecen estar relacionados con la
toxicidad del cloranfenicol en los niños:
o Limitación para la conjugación del cloranfenicol con el ácido glucurónido, posiblemente por acción
inadecuada de la glucuronil transferasa en el hígado, lo cual es característico de los 3-4 primeras semanas
de vida.
o Inadecuada excreción renal del fármaco no conjugado.
• Problemas neurológicos: Neuritis óptica, neuritis periférica, encefalopatía, dolor de cabeza, confusión mental
y depresión.
• Otros:
o Reacciones de hipersensibilidad: Aunque poco frecuentes, se pueden generar erupciones cutáneas y/o
fiebre. Además, se ha observado la reacción de Herxheimer después del tratamiento con cloranfenicol para
la sífilis o la fiebre tifoidea.
o Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, glositis, estomatitis y colitis pseudomembranosa.

42
Interacciones
El cloranfenicol inhibe irreversiblemente las enzimas microsomales hepáticas del citocromo P450 y esto puede
prolongar la semivida de fármacos que son metabolizados por este sistema, como fenitoína, carbamazepina, entre
otros. Además, la administración crónica de fenobarbital o aguda de rifampicina (inductores enzimáticos)
disminuye la semivida y los niveles del fármaco.

Resistencia
Generalmente en las bacterias Gram (-) la resistencia está causada por un plásmido adquirido por conjugación y
se debe a la presencia de una acetiltransferasa específica que lo inactiva. Se han caracterizado al menos tres
tipos de enzimas. Los derivados acetilados del cloranfenicol no se unen a los ribosomas. Las cepas de H. influenzae
contienen plásmidos que codifican no solo la producción de acetiltransferasa sino también la resistencia a las
tetraciclinas.

6. Oxazolidinonas (linezolid y tedizolid)

Actividad bacteriana
• Unión a un sitio específico de la subunidad 50S, afectado el complejo de iniciación (la unión a la subunidad 50
S distorsiona punto de unión al ARNtfMET inhibiendo el complejo de iniciación (70s) y, con ello, la síntesis de
proteínas.
• Son esencialmente bacteriostáticos, aunque puede ser bactericida contra B. fragilis, C. perfringens y algunos
estreptococos.
• Actividad contra: Neumococo resistente a penicilina (SARM) y a vancomicina (SARV), enterococo resistente a
vancomicina.
• Indicado principalmente a infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía e infecciones por Gram (+) multi-
resistentes SARM/SARV.
• Adicionalmente, se ha observado actividad contra Mycobacterium tuberculoso y contra otro tipo de
micobacterias atípicas; por lo que hace parte del arsenal terapéutico para la tuberculosis.
• Utilizado para erradicar portadores nasales de S. aureus.

Farmacocinética linezolid
• Se absorbe 100% vía ORAL. Se puede administrar por vía oral (ayunas) o intravenosa.
• Unión a proteínas plasmáticas: 30-35%.
• Presenta buena penetración ósea y aceptable penetración de barrera hemato-encefálica.
• Eliminación: 60% por vía hepática, 30% por vía renal y 10% por las heces.
43
• No es necesario ajuste en fallo renal.
• Semivida de eliminación: 5 horas.

Problemas de seguridad
• Medicamento bien tolerado, pero puede aparecer intolerancia gastrointestinal, erupción cutánea, cefalea e
insomnio.
• Se han reportado casos de trombocitopenia dosis dependiente. En este sentido, en caso de tratamientos por
más de dos semanas, se deben monitorizar las plaquetas).
• No se aconseja administración en lactantes ya que no se disponen de estudios.

Interacciones
Con inhibidores no selectivos de la MAO-A y MAO-B: Toxicidad aditiva (similar con adrenérgicos o
serotoninérgicos).

El linezolid se comercializa en comprimidos (600 mg, vía oral), polvo para suspensión (100 mg/5mL vía oral)
y en solución para perfusión (2 mg/mL, intravenoso). Por su parte, el tedizolid se comercializa en
comprimidos (200 mg, vía oral) y en polvo para inyección intravenoso (200 mg intravenoso). El polvo para
inyección (fosfato de tedizolid liofilizado) debe ser reconstituido utilizando una técnica aséptica (primero en
agua estéril para inyección y luego en solución salina al 0.9%)

7. Pleuromutilinas (lefamulina)

La lefamulina inhibe la síntesis proteica bacteriana, debido a su interacción con la peptidil transferasa (PTC), en el
sitio 23s del ARNr, de la subunidad ribosómica 50S, lo que limita el posicionamiento correcto del ARNt.

Está indicada, como alternativa, en neumonía extra-hospitalaria (adquirida en la comunidad) en adultos y causada
por: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila,
Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae, cuando se valora que no es adecuado utilizar otros
antimicrobianos de primera opción o cuando se presenta fallo terapéutico con los mismos.

Dosificación
• IV con opción de cambiar a VO: 150 mg (1-0-1) en perfusión intravenosa durante 60 minutos, con la opción de
cambiar a 600 mg (1-0-1) VO.
• VO: 600 mg (1-0-1) durante 5 días.
44
Problemas de seguridad
• Se ha relacionado con aumento del intervalo QTc. En este sentido, el riesgo aumenta en pacientes con factores
de riesgo para esta alteración, incluyendo medicamentos conocidos que prolongan el QTc.
• Se debe valorar las transaminasas hepáticas (ALT, AST) durante el tratamiento, especialmente en pacientes
con valores basales elevadas.
• Los inductores enzimáticos por excelencia (rifamicinas y anticonvulsivantes de primera generación, excepto el
ácido valproico) pueden disminuir notoriamente los niveles y efecto de la lefamulina. Por su parte, los
inhibidores fuertes de la CYP3A o de la Glicoproteína-P, pueden aumentar la biodisponibilidad y efectos del
fármaco.

C. Antibióticos que alteran el metabolismo del ácido fólico

1. Sulfas

Las sulfonamidas fueron los primeros agentes quimioterápicos efectivos empleados en forma sistémica para la
prevención y curación de infecciones bacterianas. El prontosil fue el primer compuesto que se sintetizó de este
grupo. El término sulfonamida se emplea como un nombre genérico para los derivados de la sulfanilamida (para-
amino-benceno-sulfonamida).

En la actualidad la utilización de este grupo de antibióticos es reducida, exceptuando algunas sulfamidas

tópicas (sulfadiazina), y de la combinación trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol), combinación que, a
pesar de que sus componentes son bacteriostáticos, resulta bactericida, y se utiliza en infecciones urinarias y
respiratorias, en la fiebre tifoidea y en otras infecciones. Además, es el tratamiento de elección para el
tratamiento y la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (antes Pneumocistis carinii),
característica en los pacientes con VIH/SIDA.

Mecanismo de acción de las sulfas

• Son análogos estructurales y antagonistas competitivos del ácido para-aminobenzoico (PABA), evitando así
la utilización bacteriana normal de esta sustancia en la síntesis del ácido fólico. Se puede decir que las
sulfonamidas son inhibidores competitivos de la enzima dihidropteroato sintetasa, enzima bacteriana
responsable de la incorporación del PABA en el ácido dihidropteroico, precursor inmediato del ácido fólico.
• Es importante destacar que, los microorganismos sensibles son los que deben sintetizar ácido fólico;
mientras que las bacterias que pueden utilizar folato preformado son resistentes a estos fármacos. En este
sentido, las células de los mamíferos no son afectadas por las sulfonamidas, debido a que utilizan el ácido
fólico preformado (no sintetizan ácido fólico, siendo los alimentos la fuente del mismo).

45
Por otro lado, la acción puede ser contrarrestada por el PABA en forma competitiva. Por ello, ciertos anestésicos,
como la procaína, que son ésteres del PABA, pueden antagonizar el efecto de estos fármacos, tanto in vitro como
in vivo.

Las sulfonamidas son de amplio espectro, siendo activas contra bacterias Gram (+) y Gram (-), excepto
Pseudomonas aeruginosa. En general, son bacteriostáticas y, por tanto, se requiere de la participación de los
mecanismos de defensa del huésped para lograr la erradicación final de la infección.

Entre los microorganismos usualmente sensibles se encuentran los Estreptococos piógenes y pneumoniae, el
Haemophilus influenzae, la Nocardia, la Chlamydia trachomatis. Las concentraciones inhibitorias mínimas oscilan
entre 0.1 g/mL para la C. trachomatis y 4-64 g/mL para E coli. Las concentraciones plasmáticas máximas
obtenidas in vivo son del orden de 100-200 g/mL.

Farmacocinética
Exceptuando las sulfonamidas que se incorporan en formas farmacéuticas especiales para generar efectos locales
en el intestino, estos fármacos se absorben con rapidez en el tracto gastrointestinal. Después de una dosis oral se
absorbe 70-100% y puede encontrarse sulfonamida en orina 30 minutos después de la ingestión. La absorción se
realiza en el intestino delgado, aunque parte se absorbe en el estómago.

La unión a proteínas es variable, lo hacen a la albúmina. Se distribuyen en todos los tejidos del organismo, ingresan
con rapidez en los líquidos pleurales, peritoneal, sinovial, ocular y fluidos orgánicos similares.

Después de la administración sistémica de dosis adecuadas, de sulfadiazina y sulfisoxazol se obtienen

concentraciones en el líquido cefalorraquídeo que pueden ser efectivas en las infecciones meníngeas. Pasan con
rapidez a través de la placenta y alcanzan la circulación fetal.

Sufren alteraciones metabólicas in vivo en especial en el hígado. La sulfonamida acetilada es el derivado

metabólico principal. Los derivados acetilados no tienen actividad, pero retienen las potencialidades tóxicas.

Parte de las sulfonamidas se eliminan en forma inalterada. Tanto los metabolitos como la forma inalterada se
eliminan principalmente por orina, por lo que la vida media depende de la función renal. Se eliminan pequeñas
cantidades por heces, bilis y leche.

46
Clasificación
Las sulfonamidas pueden clasificarse en cuatro grupos de acuerdo a la rapidez de su absorción y excreción
• Se absorben y excretan con rapidez: semivida: 4 -7 horas (administración cada 6 horas).
• Sulfisoxazol (categoría C en el embarazo). Se une en forma extensa a proteínas plasmáticas, del 28-35%
del sulfisoxazol plasmático y 30% del urinario se encuentra en forma acetilada. Se excreta por vía renal y
las concentraciones urinarias exceden las plasmáticas y puede ser bactericida. La hematuria o cristaluria,
debido a su alta solubilidad en orina, es poco frecuente. Sin embargo, deben administrarse con abundante
agua. Debe usarse con precaución en alteración renal
• Sulfametoxazol (categoría C en el embarazo). Congénere cercano al anterior. Se emplea para infecciones
sistémicas y del tracto urinario. Se encuentra en alta proporción en forma acetilada, que es insoluble, por
lo que el riesgo de cristaluria es mayor.

• Absorción rápida y excreción lenta (acción prolongada): Semivida: 17-40 horas (administración cada 12-24
horas)
• Sulfadoxina (se utiliza combinada con PIREMETAMINA para la profilaxis y el tratamiento de la malaria por
P. falciparum resistentes a cloroquina, al igual que para el tratamiento de la toxoplasmosis).

• Absorción limitada y activas en luz intestinal:

- Sulfasalazina (categoría B en el embarazo). Se absorbe poco en tracto gastrointestinal, se emplea para la
colitis ulcerosa y la enteritis regional. Las bacterias intestinales las degradan a sulfapiridina, una
sulfonamida activa que se absorbe y a 5-aminosalicílico, que alcanza niveles altos en las heces. Las
reacciones tóxicas incluyen anemia, hemólisis aguda en pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa y agranulocitosis.

• Sulfonamidas para uso tópico:

- Sulfacetamida: Es un derivado N-acetil sustituido de la sulfanilamida, sus sales sódicas se emplean para
infecciones oftálmicas.
- Sulfadiazina de plata (categoría C en el embarazo). inhibe el crecimiento in vitro de casi todas las bacterias
y hongos patógenos. Se utiliza en forma tópica para reducir la colonización microbiana y la incidencia de
infecciones de heridas por quemaduras.

Problemas de seguridad
Los efectos indeseables de las sulfonamidas son importantes.
• Trastornos digestivos: Náuseas, vómitos, diarrea
47
• Trastornos del tracto urinario: Cristaluria, aunque con las más solubles, la frecuencia ha disminuido.
Exceptuando en los casos en los que existan restricciones, debe darse una ingesta líquida que asegure un
volumen urinario diario superior a los 1200 mL. La alcalinización de la orina puede ser conveniente si el
volumen o el pH urinario son bajos.
• Trastornos del sistema hematopoyético:
- Anemia hemolítica. Se piensa que puede ser debida por un fenómeno de sensibilización, en algunos
pacientes está relacionada con la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
- Agranulocitosis. Se produce en cerca del 0,1% de los pacientes que reciben sulfadiazina. En la mayoría de
los pacientes puede ser reversible.
- Anemia aplástica. La supresión completa de la médula ósea es rara en pacientes normales, puede ser
importante en aquellos con reserva medular limitada.
• Reacciones de hipersensibilidad: Su frecuencia es variable. Entre las manifestaciones se encuentran
erupciones morbiliformes, urticaria, eritema multiforme del tipo de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa
y fotosensibilización. A menudo se presenta fiebre y prurito.
• Trastornos hepáticos: En menos del 0,1% de los pacientes se presenta necrosis hepática focal o difusa debida
a toxicidad directa o sensibilización. Suele producirse cefalea, náuseas, vómitos fiebre y hepatomegalia y
disfunción hepatocelular 3-5 días después del comienzo de la administración que puede progresar a la muerte.

Interacciones
Las más importantes implican las producidas con anticoagulantes orales, con las sulfonilureas y con la fenitoína.
Las sulfonamidas pueden producir inhibición primaria del metabolismo y, posiblemente, desplazamiento de
albúmina.

Resistencia bacteriana
Se cree que la resistencia a las sulfonamidas es consecuencia de una alteración de la constitución enzimática de
la célula bacteriana, que puede caracterizarse por:
• Alteración en la enzima que utiliza PABA, la dihidropterato sintetasa.
• Un aumento en la capacidad para destruir o inactivar el fármaco.
• Una vía metabólica alternativa para la síntesis de un metabolito esencial.
• Un aumento en la producción de un metabolito esencial o antagonista del fármaco.

La última posibilidad es la que más se ha encontrado. Algunos estafilococos pueden sintetizar 70 veces más PABA
que las cepas originales sensibles. Parece que la resistencia se origina por mutación y selección al azar o por
transferencia mediante plásmidos. Una vez que esta se alcanza suele ser irreversible.
48
2. Trimetoprim- sulfametoxazol (cotrimoxazol)

El trimetoprim (TMT) es un inhibidor competitivo, potente y selectivo de la dihidrofolato reductasa, enzima

que reduce el dihidrofolato a tetra-hidrofolato (forma activa del ácido fólico). La forma reducida del ácido
fólico es la que participa en la síntesis de síntesis de nucleótidos necesarios para la formación de proteínas,
DNA y ARN. Por ello, con la administración simultánea del sulfametoxazol (SMX) y trimetoprim, se inhibe la
síntesis de nucleótidos, mediante la alteración de las reacciones previas en la vía metabólica, efecto causado
por bloqueos secuenciales de las vías que utilizan los microorganismos para sintetizar tetra-hidrofolato, a partir
de las moléculas precursoras, lo que lleva a que su efecto combinado sea bactericida.

Espectro antibacteriano
• El espectro del trimetoprim es similar al del sulfametoxazol, pero es unas 20-40 veces más potente. Por su
parte, la combinación se comporta como bactericida de amplio espectro, evidenciando actividad contra la
mayoría de los Gram (+) y (-), incluyendo Estafilococos aureus, pero carece de actividad contra Enterococos, P.
aeruginosa y B. fragilis. Por su parte, las cepas de SARM suelen ser sensibles a la combinación.
• En general, está indicado en infecciones urinarias, gastrointestinales, Otitis media aguda neumonía por
Pneumocystis jiroveci en pacientes con VIH/SIDA.

Mecanismo de acción
La actividad antimicrobiana resulta de la acción sobre dos pasos de la vía enzimática para la síntesis del ácido
tetra-hidrofólico. La sulfonamida inhibe la incorporación del PABA en el ácido fólico, mientras que el
trimetoprim evita la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, inhibiendo la actividad de la dihidrofolato
reductasa. El tetrahidrofolato es necesario para la trasferencia de un carbono.

Para obtener el máximo efecto sinérgico, la relación en las concentraciones séricas pico debe ser de 20:1 de
SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1. Por ello, la presentación comercial es de 800
sulfametoxazol y 160 de trimetoprim, normalmente se administra dos veces al día, el fármaco se distribuye con rapidez a
los tejidos, penetra con facilidad al LCR y en el esputo. Se excreta por orina.

Farmacocinética
• El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) en el tracto gastrointestinal (El TMP en 2 horas y el
SMX en 4 horas). Después de una dosis oral de la combinación, el trimetoprim se absorbe más rápidamente (2
horas) que el sulfametoxazol (4 horas), debido a que la combinación torna lenta la absorción del
Sulfametoxazol). Las concentraciones máximas se alcanzan en 2 horas en la mayoría de los pacientes.
• Un 45% del TMP y un 70% del SMX se une a proteínas.
• La semivida plasmática para el TMP es de 6 a 17 horas, mientras que para el SMX es de 9 horas.

49
• Los dos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones. También atraviesan la placenta y se
excretan por la leche materna. El TMP, debido a su mayo lipofilia, alcanza concentraciones más elevadas que
el SMX en varios tejidos y fluidos corporales.
• Los dos antibióticos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un 80% por vía renal (en
caso de falla renal se debe ajustar la dosis) y 20% por vía hepática.

Las reacciones adversas que se pueden presentar con el cotrimoxazol se deben a los del sulfametoxazol, debido
a que las asociadas con el trimetoprim son mínimas. En pacientes con deficiencias de folatos la combinación
puede precipitar megaloblastosis, leucopenia o trombocitopenia. Se ha observado ictericia leve y transitoria,
la cual presenta las características histológicas de la hepatitis colestática.

Resistencia bacteriana
La frecuencia de desarrollo de resistencia bacteriana a la combinación es menor que la producida por cada agente
individual. De forma general, se destacan los siguientes aspectos:
• Resistencia Cromosómica:
- En el caso del trimetoprim, la resistencia se debe a mutaciones en el gen dfr, lo que determina una mayor
expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibiótico. Por su parte,
en el caso de las sulfas, se atribuye a mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintetasa), lo que causa una
menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada.
- Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana
celular.
• Plasmídica:
La resistencia se da por la portación de variantes no alélicas y resistentes a los dos antibióticos de las enzimas
blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintetasa).

D. Antibióticos que alteran la replicación del ADN

Fluoroquinolonas: Ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, entre otras

El ácido nalidíxico fue el primer compuesto de este grupo disponible (tratamiento de infecciones del tracto
urinario), el cual se utiliza escasamente en el momento, debido su limitada utilidad terapéutica y al desarrollo de
resistencia. En este sentido, las fluoroquinolonas son análogos sintéticos (fluorados) del ácido nalidíxico. Por su
parte, las 4-quinolonas contienen un grupo ácido carboxílico en la posición 3 del anillo estructural básico. Las

50
fluoroquinolonas, utilizadas en el momento, contienen un sustituyente flúor en posición 6 (R6), además pueden
tener un grupo piperazina en posición 7 (R7). Por su parte, el R de la posición 5 determina la potencia
antimicrobiana y favorece foto-toxicidad y la toxicidad genética (ver figura 5 siguiente).

R5 O
F 4 COOH
5
3
6

7 2
1
R7 8
N R2
OCH3
R1

Figura 5. Estructura química general de las fluoroquinolonas

Mecanismo de acción
• Las topoisomerasas son 4 enzimas (I, II, III y IV) que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del
ADN bacteriano, cumpliendo una función clave para la separación de las dos cadenas del ADN y permitir su
replicación o transcripción. Las quinolonas actúan sobre la ADN-girasa (topoisomerasa tipo II) y de la
topoisomerasa tipo IV. Carecen de efecto sobre las topoisomerasas I y III. Se acepta que actividad de las
quinolonas contra Gram (+) se debe a su acción sobre las topoisomerasas IV; mientras que la actividad contra
Gram (-) se debe a su acción sobre las topoisomerasa II (ADN-girasa).
o Topoisomerasa II (ADN Girasa): Mantiene la conformación helicoidal del ADN con giros a la izquierda.
o Topoisomerasa IV: Separa las cadenas de cromosomas “hijas” de ADN.

Evolución de las quinolonas (generaciones)

• Primera generación: Espectro acción reducido sobre bacterias Gram (-): Útiles en infecciones urinarias leves
(antisépticos urinarios): Acido nalidíxico
• Segunda generación: Espectro amplio. Acción sobre P. aeruginosa: Ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina…
• Tercera generación: Mayor espectro sobre bacterias Gram positivas: Levofloxacina.

51
• Cuarta generación: Aumentan el espectro sobre bacterias anaerobias: Moxifloxacina, gatifloxacina (retirado
del mercado)

Es importante destacar que, algunas quinolonas, por su espectro, se consideran como quinolonas respiratorias
(mayor actividad frente a Streptococo pneumoniae, con alto nivel de resistencia a penicilinas) caso de la
levofloxacina y moxifloxacina (gatifloxacina: retirada del mercado). Además, otro término común es
quinolona antipseudomonas, entre las que se ubican a la ciprofloxacina y la levofloxacina.

Espectro antibacteriano
Activos contra una amplia variedad de Bacterias Gram (+) y Gram (-).
Estos antibióticos son bactericidas y tienen muy buena acción contra E. coli, varias especies de Salmonella,
Shigella, Enterobacter, Campylobacter, Haemophilus, Neisseria y Moraxella. Las concentraciones inhibitorias
mínimas (CIM) son menores de 0.2 g/mL. Presentan menor actividad contra Pseudomonas aeruginosa,
enterococos u neumococos. La ciprofloxacina tiene muy buena actividad contra estafilococos, incluyendo los
resistentes a meticilina. La mayoría de los anaerobios son resistentes a las quinolonas.

Diversas bacterias intracelulares son inhibidas por fluoroquinolonas en concentraciones que pueden ser
obtenidas en el plasma, estas incluyen Chlamydia, micoplasma y Mycobacterium, incluyendo el M. tuberculosis.

Los usos principales de las fluoroquinolonas son:

• Infecciones del tracto urinario, incluyendo gérmenes multi-resistentes.
• Diarrea bacteriana por Shigella, salmonella, E. coli o campilobacter.
• Ciprofloxacina y ofloxacina: efectivas en el tratamiento de la infección por gonococos, incluyendo la
enfermedad diseminada y la uretritis y cervicitis por clamidias.
Con su utilización aparece, en forma rápida resistencia, la cual es cruzada para las demás quinolonas. Por ello,
se recomienda utilizar este tipo de antibióticos solo en los casos en los que es estrictamente necesario. Existe
resistencia cruzada entre los miembros del grupo.

Farmacocinética
Las quinolonas se absorben bien después de la administración oral y se distribuyen en forma amplia en todos los
tejidos, una fracción significativa se excreta inalterada por orina, también sufren metabolismo hepático.

La norfloxacina se absorbe con rapidez, pero solo un 40% alcanza la circulación sistémica. Los alimentos y los
antiácidos retardan la absorción. Se excreta por riñón (por filtración glomerular y por secreción tubular). También
se metaboliza y excreta en bilis. A las 2-3 horas después de su administración, las concentraciones urinarias
pueden exceder los 200 g/mL, manteniendo concentraciones altas hasta por 12 horas en pacientes con función
renal normal. Su semivida es de unas 5 horas. Mientras que la de la pefloxacina es 10-11 horas.
52
La ciprofloxacina tiene una biodisponibilidad del 60%, los antiácidos la reducen en forma significativa. La mitad
de una dosis oral se recupera en orina sin cambios. La depuración renal se produce por filtración glomerular y
secreción tubular, el resto se encuentra inalterado en heces y como metabolito. La semivida de eliminación es de
3-4 horas cuando la función renal es normal.

En general, el Vd de las quinolonas es alto; por ello, as concentraciones que se alcanzan en riñón, pulmón, tejido
prostático, heces, bilis, macrófagos y neutrófilos son similares a las del plasma.
En el caso de pacientes con enfermedad renal, se requiere ajuste de dosis para norfloxacina y ciprofloxacina, pero
no para la pefloxacina.

Problemas de seguridad
Por lo general son bien toleradas. Las reacciones adversas más comunes son
• Gastrointestinal: Nauseas, dolor abdominal, anorexia y diarrea.
• Piel: Erupciones, foto-sensibilidad.
• Sistema Nervioso: somnolencia, mareos, cefalea, depresión, excitación y convulsiones.
• Hepático: Aumento de transaminasas.
• Hematológico: Leucopenia y eosinofilia.
• Muscular: Fatiga. La tendinitis es una complicación inusual que se ha comunicado en adultos. Puede haber
riesgo de ruptura del tendón.
• Renal: Cristaluria.

El uso de estos fármacos no se recomienda en los niños y mujeres embarazadas, debido al riesgo de
artropatías y daño al cartílago en crecimiento. Además, en los niños pueden generar artralgias e inflamación
de las articulaciones.

Interacciones: Las quinolonas, en especial la ciprofloxacina, pueden inhibir el metabolismo de la teofilina y

producir toxicidad cuando se administran en forma simultánea.

Indicaciones
• Infecciones urinarias.
• Prostatitis.
• Enfermedades de transmisión sexual.
• Infecciones gastrointestinales.
• Infecciones abdominales.

53
• Infecciones del tracto respiratorio.
• Infecciones óseas y articulares.
• Infecciones Piel y tejidos blandos.

E. Antibióticos que alteran la permeabilidad de la membrana celular

1. Colistina (polimixina E) antibiótico polipéptido de las polimixinas: Combinación de colistina A y B

• Debido a sus problemas de seguridad renales, en el momento estos fármacos se utilizan escasamente. Sin
embargo, se comercializa como colistimetato de sodio 1 millón de UI, polvo para solución inyectable y para
perfusión. Cada vial contiene 1 millón de unidades internacionales (UI) que equivalen a unos 80 mg de
colistimetato sódico. En solución acuosa se hidroliza a colistina. Su administración debe ser en perfusión lenta,
durante 30-60 minutos.
• Efecto bactericida contra bacilos Gram (-) AEROBIAS, era una de las limitadas opciones contra Pseudomonas
aeruginosa y Acinetobacter resistentes. En el momento, en Colombia se dispone, entre otras,
ceftazidima/avibactam y ceftolozano/tazobactam.
• La colistina es una sustancia policatiónica con grupos hidrofílicos y lipofílicos, lo que le permite interactuar y
alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmática.
• Reacciones adversas: Las más frecuentes son la nefrotoxicidad (lesión renal, evidenciada por aumento de la
creatinina y/o la urea en sangre y/o reducción del aclaramiento renal de creatinina) y la neurotoxicidad
(evidenciada con parestesia facial, bucal y perioral, cefalea y debilidad muscular). Estas dos RAM se han
documentado, especialmente a dosis altas. Además, puede generar trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo.
• Se recomienda reducir las dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 50 mL/minuto y dividir la
dosis/día en dos administraciones al día.
Aclaramiento de creatinina (mL/minuto) Dosis diaria (millones de UI/día)
<50-30 5,5- 7,5
<30-10 4,5- 5,5
<10 3,5

• Hemodiálisis: La colistina parece ser eliminada en parte por hemodiálisis. Por ello, la dosis se debe aumentar,
de 2.25 Millones de UI/día (2,2-2,3 Millones de UI/día), en los días sin hemodiálisis, a 3 millones de UI/día, en
los días de hemodiálisis (administrados después de la respectiva sesión).

54
 2. Daptomicina (lipopéptido cíclico)

• Actúa en la membrana celular y es bactericida rápido frente a Gram (+): Aprobada por la EMA (enero 2006)
para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por SASM y SARM.
• Sin resistencia cruzada con otros antibióticos.
• Farmacología
o Solamente IV: farmacocinética lineal.
o Unión a proteínas: 92%.
o t1/2: 8-9 horas.
o Dosis de 4 mg/Kg/24 horas en infecciones de piel y partes blandas.
o Dosis de 6 mg/kg/24 horas en bacteriemia y endocarditis derecha (la dosis de 6 mg/kg/12 horas, en los
niños 2 a 11 años, es similar desde el punto de vista farmacocinético a cuando se administra 4 mg/kg/día,
en adolescentes (12 a 17 años).
o Metabolismo: Poco conocido.
o No requiere de ajuste dosis en insuficiencia hepática.
o Requiere ajuste de pauta en enfermedad renal. En general, no se recomienda su utilización en pacientes
con aclaramiento de creatinina <80 mL/minuto, excepto en condiciones con clara relación riesgo/beneficio.
o En hemodiálisis de 4 horas se alcanza a eliminar hasta el 15% eliminación; por tanto requiere dosis.
• Problemas de seguridad
o Musculo-esquelética:
▪ Aumento de creatina-fosfo-quinasa (CPK): Precaución (o evitar) al utilizar en pacientes en tratamiento
con otros fármacos que causan miopatías.
▪ Debilidad muscular transitoria (de forma aislada).
▪ Hasta 50% en pacientes con enfermedad renal crónica o con medicamentos con toxicidad muscular.
o Reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad.
o Renal: Aumento de enzimas tubulares.
o Perfil de seguridad: En el caso de pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, se
debe considerar la suspensión del tratamiento.

55
 III. GENERALIDADES SOBRE RESISTENCIA BACTERIANA

A. Resistencia a antibióticos versus resistencia a antimicrobianos

De forma global, la resistencia a los antimicrobianos es la capacidad de los microorganismos para sobrevivir y
conservar su viabilidad, al estar expuestos a los efectos de los agentes antimicrobianos; y está asociada
principalmente al uso prolongado y extensivo de antibióticos. En este contexto, cuando las bacterias son las que
generan resistencia a los antibióticos, el término específico es resistencia a antibióticos. Por su parte, la
resistencia a antimicrobianos es más amplio e incluye, además de los antibióticos, la resistencia a fármacos
utilizados en el tratamiento de infecciones por parásitos (caso del Plasmodium spp), virus (caso del VIH) y hongos
(caso de la cándida).

En general, la resistencia antimicrobiana ha alcanzado la dimensión de amenaza para la existencia humana. En

este sentido, el 21 de septiembre de 2016, en Nueva York, en un hecho sin precedentes similares, los líderes
mundiales centraron su atención en cómo detener la propagación de las infecciones resistentes a los
medicamentos antimicrobianos, debido a que es una “amenaza para la existencia humana”.16 Además, desde
el 2015, la OMS (replicado por OPS para la región de las américas) estableció la semana del 18 al 24 de noviembre
de cada año, para la Concientización sobre el Uso de los Antimicrobianos (antibióticos hasta 2020). En el 2021 el
eslogan fue: “Corre la voz, frena la resistencia a los antimicrobianos”; en el marco del eslogan general:
“Antimicrobianos: manéjalos con cuidado”.17 Las infecciones por bacterias resistentes se asocian a un peor
pronóstico, un mayor riesgo de mortalidad y mayor utilización de recursos. En este sentido, un alto número de
los casos de infecciones nosocomiales es causado por estafilococos aureus resistente a la meticilina (SARM) o por
bacterias Gram (-) multi-resistentes (patógenos que orientan la búsqueda y desarrollo de nuevos
antimicrobianos).

El término resistente a la meticilina (MR) indica que la resistencia está mediada por un mecanismo diferente
a la producción de Beta-lactamasas (penicilinasas, cefalosporinasas, carbapenemasas).

El diseño y desarrollo de antibióticos eficaces (ver antes historia de antibióticos) se ha acompañado de la aparición
de resistencia a los mismos. En este contexto, se han definido las bacterias ESKAPE (2008)18,19, grupo que se
caracteriza por su alto poder patógeno y resistencia, a la mayoría de antibióticos disponibles (infecciones no
tratables). Las bacterias que hacen parte de este grupo son:
o E: Enterococcus faecium resistente a glicopéptidos (las opciones disponibles se limitan a linezolid,
daptomicina, dalbavancina, telavancina y tigeciclina).

56
 o S: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina –SARM- (asociada a la expresión de la PBP2a, lo que,
además, se asocia a resistencia a todos los B-lactámicos). Por lo general, los aislamientos hospitalarios son
resistentes a macrólidos, lincosanidos, fluoroquinolonas, gentamicina, sulfas y rifampicina. Adicionalmente,
la utilidad terapéutica de la vancomicina es controvertida.
o K: Klebsiella pneumoniae productora de B-lactamasas de espectro extendido (BLEE).
o A: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes (carbapenémicos), asociada a la producción de
carbapenemasas tipo OXA. Las opciones son colistina y tigeciclina.
o P: Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenemes, asociada a la producción de metalo-B-lactamasas.
La opción es colistina.
o E: Enterobacter spp resistente a cefalosporinas de tercera generación.
En el 200920, se realizó una actualización del grupo: bacterias ESCAPE, con las siguientes variaciones:
o E: Enterococcus faecium resistente a glicopéptidos.
o S: Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM).
o C: Clostridium difficile multi-resistente.
o A: Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes (carbapenémicos).
o P: Pseudomonas aeruginosa resistente a carbapenemes (carbapenémicos).
o E: Enterobacteriaceae productoras de B-lactamasas de espectro extendido (BLEE).

En general, los antibióticos y dosis aprobados por la FDA para el tratamiento de SARM, son:
• Vancomicina 15 mg/kg/día, perfusión intravenosa lenta en 30-60 minutos c/12 horas o c/6 horas.
• Linezolid 600 mg intravenosa (u oral) c/12 horas.
• Daptomicina 4 – 6 mg/kg intravenosa c/24 h (presenta escasa actividad en neumonía).
• Tigeciclina: 100 mg (dosis de carga), seguido de 50 mg intravenosa c/12 horas (dosis de mantenimiento).

De forma global, la resistencia bacteriana puede ocurrir a tres niveles:

• Trasferencia de bacterias resistentes entre las personas, animales y/o alimentos
• Trasferencia de genes de resistencia entre bacterias, generalmente por plásmidos.
• Transferencia de genes de resistencia entre elementos genéticos de la célula, generalmente mediante
transposones.

B. Importancia para la salud humana de la resistencia antimicrobiana

1. Causas asociadas a la resistencia21

• Uso innecesario o mal uso de antimicrobianos:

57
 o Prescripción inapropiada-innecesaria: En EUA se estima que un 33% de las prescripciones de ATB
tiene algún tipo de problema (innecesarios, mayor tiempo de duración…)
o Auto-prescripción (automedicación) – favorece la utilización de antibióticos en infecciones virales
• Ausencia de nuevos antimicrobianos (escasa novedad); por ejemplo en los últimos años, la mayoría -43
de 51- son modificaciones a fármacos existentes.
• Aparición de nuevos patógenos resistentes-multiresistentes. En este sentido, en el 2017, la OMS definió
la necesidad de buscar opciones terapéuticas para 12 patógenos resistentes a los medicamentos, acorde
con tres prioridades, en función del nivel de amenaza.21,22
o Prioridad 1: CRITICA: Acinetobacter baumannii, resistente a carbapenem; Pseudomonas
aeruginosa, resistente a carbapenem; Enterobacteriaceae, resistentes a carbapenem y
resistentes a cefalosporinas de tercera generación.
o Prioridad 2: ELEVADA: Enterococcus faecium, resistente a vancomicina; Staphylococcus aureus,
resistente a meticilina, o resistente o con sensibilidad intermedia a vancomicina; Helicobacter
pylori, resistente a claritromicina; Campylobacter, resistente a fluoroquinolonas; Salmonella spp.,
resistente a fluoroquinolonas; Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas, y resistente
a cefalosporinas de tercera generación
o Prioridad 3: MEDIA: Streptococcus pneumoniae, no susceptible a penicilina; Haemophilus
influenzae, resistente a ampicilina; y Shigella spp., resistente a fluoroquinolonas.

C. Tipos de resistencia23

• Resistencia natural (primaria, intrínseca): Asociada a determinantes taxonómicos genéticos y sin asociación
con la utilización o dosis del antibiótico. Algunos ejemplos son:
o La bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática blanco del antibiótico: Ausencia de órgano blanco:
Pared celular, caso de las Chlamydias, formas L y, por tanto los Betalactámicos carecen de efecto.
o El antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria (ver más adelante).
o Limitada concentración del antibiótico en órgano blanco: Caso de las penicilinas en la Klebsiella
pneumoniae y carbapenemes en Stenotrophomonas maltophilia.

• Resistencia adquirida (secundaria): Resistencia generada en un microorganismo, el cual era sensible

previamente. Por lo general, el cambio puede darse por el mismo gen (intra-genética), asociado a mutaciones
(cambios en el ADN, generalmente genes de proteínas a las que se dirige el antibiótico) o por la participación
de otro gen (extra-genético), adquirido de otros genes que codifican para resistencia, bien sea por plásmidos,
transposones o integrones.

58
 D. Bases genéticas de la resistencia

• Cambios genómicos-cromosómica: (ADN estable: Expresión constitutiva) - Mutación aleatoria simple dentro
de la misma célula: El ADN de la bacteria puede cambiar y modificar la producción de algunas proteínas y, con
ello, generar cambios en sitios blanco (componentes y receptores bacterianos), lo que causa que las bacterias
no sean reconocidas por el antibiótico. Por lo general, es a un solo antibiótico, la diseminación es lenta, limitada
a una especie, puede darse en un paso (estreptomicina) o en múltiples pasos (penicilinas) y solo genera un
aumento entre 3 a 5 veces de la concentración mínima inhibitoria (CIM). Por ello, su relevancia clínica es
limitada, excepto los casos de resistencia del Estafilococo aureus a la meticilina y del Mycobacterium
tuberculoso a varios de los antituberculosos disponibles.
• Extra-cromosómicos. Plásmidos (ADN móvil: Inducción): Corresponden a elementos diferentes al cromosoma
con la capacidad de auto-replicarse y transferir genes de resistencia (plásmidos-R). Es la forma más común de
aparición de resistencia. Se asocia a la adquisición de ADN foráneo, lo que se puede lograr mediante
conjugación, transducción, transformación o transposición. Se materializa con la capacidad de la bacteria para
causar inactivación enzimática a varias enzimas, diseminación rápida y a diferentes especies (plásmidos
promiscuos).

Los transposones y los cassettes genéticos son los vehículos para trasferir resistencia, especialmente intra-
bacteria; sin embargo, en algunos casos, también pueden trasferir resistencia a bacterias foráneas.

• Transposones: Corresponden a fragmentos de ADN con la capacidad de transferirse (transponerse), desde un

plásmido a otro plásmido o a un cromosoma o viceversa. El transposón, incorporado al ADN, puede replicarse,
lo que genera una copia del mismo en el ADN del donante y del receptor (a diferencia de los plásmidos, los
transposones no pueden replicarse por sí mismos). Estos fragmentos de ADN pueden llevar varios genes de
resistencia y generar múltiples plásmidos-R. Incluso pueden pasar del plásmido a una nueva especie de
bacteria y activar la replicación y difusión de especies resistentes.
• Cassettes genéticos: Consiste en un gen de resistencia ligado a un pequeño sitio de reconocimiento. Dichos
casetes se pueden unir entre si y formar una matriz multicasete, la cual puede, a su vez, incorporarse en un
integrón. El integrón es una unidad de ADN móvil que puede estar integrado a un transposón, y que contiene
una enzima (integrasa) que puede incorporar los cassettes en sitios específicos del integrón. Este sistema
permite la transferencia de resistencia, de forma rápida a múltiples fármacos, entre elementos genéticos
internos de la bacteria, al igual que entre bacterias por medio de plásmidos.

59
Por su parte, la transferencia de genes de resistencia entre bacterias (extra-cromosómica) es una forma eficaz de
transferir y difundir mecanismo de resistencia entre bacterias de la misma o de una especie diferente. La
generación de dicha resistencia se puede lograr mediante tres mecanismos principales (figura 6).
• Conjugación (contacto directo célula-célula): Se transfiere, promovido por un plásmido y de forma directa el
material genético (ADN cromosómico o extra-cromosómico), de una bacteria a otra, principalmente de la
misma especie. Es la forma primordial de propagación de resistencia y está determinada por plásmidos que
se trasfieren de una bacteria a otra.
• Transducción (por fagocitosis): El material genético es transferido de una bacteria (célula donadora) a otra de
la misma especie (receptora), por medio de un virus bacteriano (bacteriófago: fagocita el plásmido). Puede
tener cierta importancia en la difusión de resistencia en ciertas especies de estafilococos y estreptococos.
• Transformación (incorporación de un ADN desnudo): Algunas bacterias (células receptoras) pueden
incorporar (captar y asimilar) en su genoma, por entrecruzamiento, un ADN desnudo de su entorno,
desarrollando una transformación. Es un mecanismo que tiene efecto limitado en la propagación de resistencia
de relevancia clínica.

Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes, la concentración mínima inhibitoria
aumenta entre 50 a 100 veces.

a: Plasmid transfer
(CONJUGACIÓN)
c: Transfer of free DNA
(TRASFORMACIÓN)

b: Transfer by viral delivery

(TRANSDUCCIÓN)

Figura 6. Representación de los tres principales mecanismos de trasferencia genética de resistencia entre
bacterias (horizontal). Tomado de: Medicina (Kaunas) 2011;47(3):137-46).

60
 E. Mecanismos bioquímicos relacionados con la resistencia bacteriana21,24

1. Producción de enzimas que inactivan al antibiótico (inactivación enzimática: modificación

química del antibiótico)

o Inactivación de Beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas) por Beta-lactamasas.

- Es el ejemplo de resistencia por inactivación de mayor relevancia, siendo los Estafilococos las bacterias
más destacadas en la producción de estas enzimas, generalmente por plásmidos y por mecanismos de
transducción. En la bacteria, la enzima es inducible (requiere de la presencia del antibiótico) y puede
destruir el antibiótico, aún en el medio que la rodea.
- Algunas bacterias Gram (-) también presentan resistencia a los beta-lactámicos semisintéticos de amplio
espectro, mediada por la producción de Beta-lactamasas. En estos casos, la enzima se transfiere por
genes plasmídicos o cromosómicos. Las Beta-lactamasas son codificadas por transposones, fragmentos
de ADN que pueden llevar la resistencia a otras bacterias.

La resistencia de los estafilococos, mediada por beta-lactamasas, se solucionó con el desarrollo de penicilinas
sintéticas, tales como la meticilina (reemplazada por la oxacilina, dicloxacilina) y de otro tipo de antibióticos,
caso de los monobactámicos (aztreonam) y carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem,
doripenem). Sin embargo, ante este nuevo reto, los estafilococos han generado especies resistentes a la
meticilina (meticilino-resistentes), la cual aparece por mecanismos diferentes a la producción de Beta-
lactamasas, como es la codificación de proteínas que se unen al antibiótico y lo inactivan. Ante ello, se han
desarrollado fármacos como la vancomicina, con el que se supera la resistencia a la meticilina.

Relacionado con las beta-lactamasas, un aspecto de utilidad práctica es la clasificación según su espectro
(Ambler), tal como se ilustra en la tabla 3.

Tabla 3. Ejemplos de BETA-lactamasas comunes – según el sistema de clasificación Ambler3,25,

Tipo Ambler Tipo Enzima Especies bacterias Ejemplos de Beta-lactamasas Inhibidas por
Comunes
Tazobactam Avibactam

A codificadas Espectro reducido • Escherichia coli Tipo TEM. El TEM-1 es el más SI SI

en plásmidos • Klebsiella spp frecuente en bacterias Gram (-).
Más del 90% de las resistencias a
ampicilina en Escherichia coli.
Tipo SHV-1 es el más habitual en
K. pneumoniae.

61
A codificadas Espectro • Enterobacteriaceae Tipo SHV, tipo CTX, tipo KLUG. SI SI
en plásmidos extendido (BLEE): • Pseudomonas Tipo CTX-M. Reciben su nombre
Monobactámicos aeruginosa por su especial actividad contra la
/ cefalosporinas) • Acinetobacter spp cefotaxima, así como otros
• Kluyvera spp. substratos beta-lactámicos como
ceftazidima, ceftriaxona o
cefepima.
Son las BLEE predominante en
Suramérica
A codificadas Serina - • Klebsiella spp Tipo KPC (Klebsiella productora de NO SI
en plásmidos carbapenemasas carbapenemasa)
Tipo IMI
B codificadas Espectro • Stenotrophomonas Tipo VIM, NO NO
en plásmidos extendido, maltophilia Tipo IMP,
(requieren metalo- • P. aeruginosa, Tipo NDM
zinc, por ello lactamasas, • Bacteroides fragilis Tipos GIM, SPM, SIM
se les conoce
carbapenemasas • Acinetobacter
como metalo
Beta- baumannii
lactamasas
C codificadas Cefalosporinasas • Enterobacter spp Betalactamasa de clase C (tipo Niveles altos SI
en el de espectro • Klebsiella spp Amp-C), tipo ACT, tipo CMY, tipo
cromosoma extendido • Proteus spp MIR
bacteriano y,
• Citrobacter spp
generalmente
, son
• E. coli
inducibles por
beta-
lactámicos
D codificadas Carbapenemasas • P. aeruginosa Actividad incrementada sobre NO SI
en plásmidos • E. coli oxacilina (Tipo OXA). Son poco
• A. baumannii comunes, pero son la única
variedad que puede hidrolizar la
oxacilina y otras penicilinas
relacionadas con estafilococos.

o Inactivación del cloranfenicol: Algunas bacterias (Gram +/-) desarrollan resistencia a este antibiótico por
acetilación enzimática, mediada por acetil-transferasa, y cuyo gen es portado por plásmidos. En las
bacterias Gram (-) la enzima es constitutiva, lo que lleva a valores de resistencia hasta de 5 veces más que
en los Gram (+), en las que la enzima es inducible.
o Inactivación de los aminoglucósidos: Algunas bacterias (Gram +/-) desarrollan resistencia a este antibiótico
por fosforilación, acetilación o adenilación, mediada por enzimas cuyo gen es portado por plásmidos y, en
algunos casos, se encuentran en transposones.

62
2. Pérdida o alteración de un lugar sensible o del sitio de unión del fármaco

o Alteración en las proteínas fijadoras de penicilinas (transpeptidasas): Clave en resistencia de Beta-

lactámicos.
o Alteración por mutación de la proteína de la subunidad 30s: Los aminoglucósidos se unen a esta proteína,
por ello, esta alteración puede llevar a resistencia a este grupo de medicamentos.
o Alteración por plásmidos de la proteína de la subunidad 50s: Los macrólidos se unen a esta proteína, por
ello, dicha alteración puede causar resistencia a la eritromicina y a otros integrantes de este grupo de
antibióticos.
o Alteración por mutación en la ADN-girasa: Dicha alteración puede dar lugar a resistencia a la ciprofloxacina
y a otras quinolonas.
o Alteración por mutación en la ARN-polimerasa: Dicha alteración puede dar lugar a resistencia a la
rifampicina y a otras rifamicinas (Rifabutina).
o Expresión de una proteína de unión del antibiótico: Algunas especies de Estafilococos han desarrollado
resistencia a los beta-lactámicos, incluyendo a la meticilina, por la expresión de una proteína codificada por
un gen cromosómico mutante, la cual tiene la propiedad de unirse e inactivar el antibiótico beta-lactámico.

3. Disminución del acceso o acumulación del fármaco

o Disminución del ingreso: Alteración en la permeabilidad (porinas) de la membrana externa de Gram (-) o
en la captación del antibiótico, caso de los aminoglucósidos, por mutación cromosómica. Puede explicar
la resistencia a la ampicilina de bacterias Gram (-). En el mismo sentido, se han descrito resistencia a
aminoglucósidos, beta-lactámicos, cloranfenicol, tetraciclinas y antibióticos peptídicos (vancomicina) por
mutación en los componentes de membrana y disminución en la acumulación de estos antibióticos.
o Aumento de la salida del antibiótico: Asociada a la extensión de los sistemas de expulsión (bombas de
eflujo). En este sentido, son ejemplos de ello:
- Proteínas de membrana que favorecen la salida de tetraciclinas: Algunas bacterias (Gram + y Gram -),
por genes de plásmidos codifican este tipo de proteínas, lo que las hace resistentes a este grupo de
fármacos.
- Proteínas de membrana que favorecen la salida de macrólidos y quinolonas: Algunas especies de
Estafilococos desarrollan resistencia a estos fármacos, mediante la síntesis de proteínas que favorecen la
salida dependiente de energía de los fármacos de estos grupos.

63
 4. Desarrollo de vías alternas para las reacciones afectadas por el antibiótico

o Codificación mediada por plásmidos de una dihidrofolato reductasa con escasa afinidad por el trimetoprim.
o Codificación mediada por plásmidos de una dihidropteroato sintetasa con baja afinidad por las sulfas y sin
cambio en la afinidad por el PABA.
o Hiperproducción de sustratos competitivos (caso de las sulfas) o de enzimas diana, caso de la dihidrofolato
reductasa (trimetoprim-sulfa).

5. Formación de biopelículas (bio-films)

o Mecanismo de resistencia más reciente identificad. Se ha documentado en la resistencia del Cutibacterium

acnés a las tetraciclinas.26
o La incorporación de las bacterias en las biopelículas favorece el desarrollo de células persistentes y
resistentes.
o Las células resistentes se atribuye a la fusión célula-célula bacteriana, la cual se favorece por comunidades
microbianas mixtas complejas , presentes en las biopelículas

F. Consideraciones clínicas generales de la resistencia a antimicrobianos

La resistencia de las bacterias (Gram + y Gram -) a los antimicrobianos es un problema de salud pública. En este
contexto, las bacterias resistentes a múltiples antibióticos (MDR, por sus iniciales en inglés de multidrug resistant,
1 o más antibióticos, de 3 o más 3 familias) son responsables de infecciones que causan un aumento en la
morbimortalidad, estancia hospitalaria prolongada y costos notorios para los sistemas de salud.27 Por lo general,
estos microorganismos hacen parte de la agrupación ESKAPE (ver antes). Por la importancia del tema, en la tabla
4 se detallan los mecanismos de resistencia específicos de microorganismos resistentes a múltiples
antimicrobianos (MDR) y recomendaciones de tratamiento; mientras que en la 5 se presentan algunas
características de los agentes con actividad contra bacterias Gram (-) multiresistentes.

64
Tabla 4. Mecanismos de resistencia específicos de microorganismos resistentes a múltiples antimicrobianos
(MDR) y recomendaciones de tratamiento28
Organismo(s) Perfiles de resistencia Mecanismos de Tratamientos Tratamientos opcionales
resistencia de B- recomendados – Consideraciones
lactamasas
BLEE (enterobacterias Resistencia a Betalactamasas Carbapenemes Piperacilina/tazobactam
productoras de beta- cefalosporinas de tercera tipos CTX-M, TEM y en infecciones no severas
lactamasas de espectro generación, pero SHV
sensibilidad a
extendido) más común
carbapenemes
en E. coli y K.
pneumoniae)
AmpC (enterobacterias • Test inicial de Expresión inducible • Carbapenemes Se debe evitar la
productoras de Beta- sensibilidad a de Beta-lactamasas • Cefepima utilización de
lactamasas AmpC): cefalosporinas de de clase C (tipo Amp- • Fluoroquinolonas cefalosporinas de tercera
Más frecuente en tercera generación, C) generación, aún test de
organismos SPICE pero desarrolla sensibilidad positivos
Serratia marcescens, resistencia
Providencia spp, • Si la expresión es
Proteus Spp indol- inducida: resistencia a
positivo cefalosporinas de
Citrobacter spp, y tercera generación,
Enterobacter spp pero sensibilidad a
carbapenemes.
Enterobacterias • Resistente a • Carbapenemasas • Terapia combinada En casos de
resistentes a los carbapenemes y todos (Klebsiella basada en polimixina concentraciones
carbapenémicos (CRE, los β-lactámicos. pneumoniae • Ceftazidima/avibactam inhibitorias mínimas ≤8
por sus iniciales en • Sensible solo a productora de (Klebsiella pneumoniae μg/mL: Carbapenemes a
polimixinas, tigeciclina carbapenemasas, productora de dosis altas en infusión
inglés): más común prolongada
y, ocasionalmente, a Nueva Deli metalo- carbapenemasas o en
en K. pneumoniae) β-lactamasa, VIM,
aminoglucósidos resistencia mediada por
• Klebsiella pneumoniae IMP) porinas)
productora de • Enterobacterias
carbapenemasa: productoras de
ceftazidima/ avibactam Beta-lactamasas de
espectro extendido
y Enterobacterias
productoras de
Beta-lactamasas de
clase C (tipo Amp-
C)
Pseudomonas • Sensibilidad variable a • Beta-lactamasas • Beta-lactámicos Anti- • La terapia dual es
aeruginosa ceftazidima, cefepima, • Alteraciones en pseudomonas razonable, acorde con
multiresistente piperacilina/ porinas • Ceftolozano/tazobactam datos de sensibilidad
tazobactam y • Bombas de eflujo (en casos de resistencia a • Considerar infusión
carbapenemes todos los Beta- prolongada de Beta-
lactámicos) lactámicos
Acinetobacter • Alta resistencia a todos • Beta-lactamasas • Terapia combinada • Sulbactam (componente
baumannii los β-lactámicos • Alteraciones en basada en polimixina activo de ampicilina
• Sensibilidad alta a porinas • Minociclina /sulbactam) para A.
polimixinas, minociclina, • Bombas de eflujo baumannii
tigeciclina y sulbactam
Stenotrophomonas Siempre resistente a Beta-lactamasas Trimetoprim/ • Levofloxacina
maltophilia carbapenemes sulfametoxazol • Tigeciclina y minociclina

65
 Tabla 5. Características de los agentes con actividad contra bacterias Gram (-) multiresistentes28

Antimicrobianos Mecanismo de Dosificación en Microorganismos objetivo Limitaciones

Acción pacientes con función
renal normal
Carbapenemes: Inhibe la síntesis de la • Convencional: 1 g • Enterobacterias • Los regímenes de
Meropenem, pared celular durante 30 min (1-1- productoras de Beta- infusión prolongados de
Imipenem y bacteriana mediante 1) lactamasas de espectro la se pueden agregar a
Doripenem (IV) la unión a las • Dosis alta, infusión extendido un agente activo para las
proteínas de unión prolongada: 2 g • Enterobacterias infecciones del CRE
de penicilinas durante 3 horas (1-1- productoras de Beta- • Aumento de resistencia
1) lactamasas AmpC de A. baumannii y P.
• P. aeruginosa aeruginosa
• A. baumannii
Ceftazidima/ • Ceftazidima: Inhibe • 2,5 g cada 8 horas • Enterobacterias resistentes • Sin actividad contra
avibactam (IV) la síntesis de la a los carbapenémicos productoras de metalo-
pared celular (CRE): Klebsiella pneumoniae betalactamasa (Nueva
bacteriana mediante productora de Delhi metalo-
la unión a las carbapenemasas o betalactamasas)
proteínas de unión resistencia mediada por • Datos de eficacia clínica
de penicilinas porinas limitados para
• Avibactam: Inhibe • P. aeruginosa Enterobacterias
Beta-lactamasas multiresistente resistentes a
carbapenémicos y
P. aeruginosa
multiresistente
Ceftolozano/ • Ceftolozano: Similar • 1,5 g cada 8 horas • P. aeruginosa • Carece de actividad
tazobactam (IV) a ceftazidima • 3 g (1-1-1) para multiresistente contra Enterobacterias
• Tazobactam: Inhibe neumonía y resistentes a los
Beta-lactamasas bacteriemia carbapenémicos
• Datos de eficacia clínica
contra P. aeruginosa
multiresistente limitados
Polimixinas: Unión a Colistina • Enterobacterias resistentes • Nefrotoxicidad y
Colistina (IV) y lipopolisacáridos y • EEUU: Coly-Mycin M: a los carbapenémicos neurotoxicidad
Polimixina B (IV) fosfolípidos en la 2,5–5 mg/kg/día, • P. aeruginosa • Eficacia clínica sub-
membrana celular basados en actividad multiresistente óptima cuando se utiliza
externa, causando la de colistina, en 2–4 • A. baumannii como monoterapia
salida del contenido administraciones • Falta mayor claridad en
intracelular • Europa: Colomicina: régimen de dosificación
6-9 millones de óptimo y método para
UI/día, en 2–3 valorar sensibilidad
administraciones antimicrobiana
En ambos casos, en • Concentraciones bajas
pacientes críticos, usar en las vías respiratorias
una dosis de carga de
270 mg ( 9 millones de
UI de colistina
Polimixina B: 1,5–2,5 En el caso de polimixina B,
mg/kg (15000–25000 además se alcanzan
unidades) por día concentraciones bajas en
el tracto urinario

66
Aminoglucósidos Unión a la porción Gentamicina y Gentamicina y tobramicina Gentamicina y
Gentamicina, 16s del RNAr de la tobramicina • P. aeruginosa tobramicina
Tobramicina y subunidad 30s, • Intervalos • A. baumannii • Nefrotoxicidad y
Amikacina (IV) bloqueando la extendidos: Dosis 5-7 • Enterobacterias toxicidad otovestibular
formación de los mg/kg (1-0-0) resistentes a los (la tobramicina es
complejos de • Convencional: carbapenémicos (CRE) menos tóxica que la
iniciación, evitando - Dosis de carga: 2–3 (gentamicina activa en un gentamicina)
la translocación y mg/kg 50% of aislamientos; • Eficacia clínica sub-
causando una lectura - Dosis de tobramicina raramente óptima cuando se usa
errónea del ARNm. mantenimiento: 1,5- activa) como monoterapia para
2 mg/kg (1-1-1) Amikacina la bacteriemia
Amikacina • Similar a gentamicina, • Concentraciones bajas
• Intervalos pero menos activa contra en las vías respiratorias
extendidos: Dosis 15 CRE • Carece de actividad
mg/kg (1-0-0) Klebsiella pneumoniae
• Convencional: 7,5 Nueva Delhi metalo-
mg/kg (1-0-1) betalactamasa
Amikacina
• Similar a gentamicina,
pero menos nefrotóxica
Tigeciclina (IV) Se une a la subunidad Dosis de carga de 100 • A. baumannii • Concentraciones bajas
ribosómica 30S, mg, seguida de 50 mg • Enterobacterias resistentes en circulación sanguínea
bloqueando la unión (1-0-1) a los carbapenémicos (CRE) y el tracto urinario
del ARNt • Su uso se ha asociado
con un aumento de la
mortalidad en ensayos
clínicos
• Carece de actividad
contra P. aeruginosa
Minociclina (IV y Similar a tigeciclina Dosis de carga de 200 • A. baumannii • Datos clínicos limitados
VO) mg, seguida de 100 mg • Enterobacterias resistentes que apoyan su uso para
(1-0-1) a los carbapenémicos (CRE) infecciones por A.
baumannii
• Menor actividad que
tigeciclina contra CRE
Fosfomicina Inhibe la síntesis de • EE.UU (Colombia): • Enterobacterias resistentes • Formulación IV no
peptidoglicano (y por solamente a los carbapenémicos (CRE) disponible en los Estados
lo tanto de la pared formulación oral en • Enterobacterias Unidos (uso sobre se
celular) sobres: 3 g en 900- productoras de Beta- limita a infecciones del
120 mL de agua (una lactamasas de espectro tracto urinario)
sola dosis, o cada 2–3 extendido • Baja barrera para el
días hasta ajustar 3 desarrollo de resistencia
dosis)
• Europa: Formulación
IV disponible: 2–4 g
cada 6–8 horas
Trimetoprim- Inhibe la síntesis de Equivalente a 10-15 Stenotrophomonas • Mielosupresión
sulfametoxazol ácido fólico en 2 mg/kg de trimetoprim maltophilia • Puede aumentar los
(IV y oral) pasos diferentes por día, dividida en 2-3 niveles de creatinina y
administraciones potasio

67
 G. Estrategias para contrarrestar la resistencia

De forma global, existen diferentes propuestas encaminadas a contrarrestar la resistencia antimicrobiana, como
son la implementación de:21
• Métodos adecuados para valorar y seguir resistencia.
• Programas Prevención de infecciones: Protocolos para control de infecciones: identificar y seguir
patrones de resistencia.
• Programas Prevención del uso inadecuado.
• Programas orientados a mejorar los patrones de prescripción: Identificación y farmacoterapia basada en
evidencia (Guías de práctica clínica basadas en evidencia).
• Políticas basadas en evidencia para evitar uso innecesario de antibióticos.
• Programas de información y educación orientados a optimizar el uso de antimicrobianos (programas de
optimización/gerenciamiento).29
• Programas de educación innovadores: Estrategias efectivas de salud pública para crear conciencia entre
profesionales de la salud, pacientes y cuidadores. Estos programas deben incluir Mecanismos, causas,
impacto en la salud y riesgos asociados con la resistencia.
• Programas orientados a fortalecer procesos de inspección, vigilancia y control de utilización de
antibióticos sin prescripción médica: Intervenciones, incluyendo información y educación, para limitar
esta práctica en establecimientos farmacéuticos (farmacias/droguerías).

Adicionalmente, se establecen recomendaciones específicas para los actores de los sistemas de salud. En este
sentido, por ejemplo, para las instituciones prestadoras de servicios de salud se les recomienda:21,30
• Monitorizar los patrones de prescripción en hospitales, ancianatos y clínicas: Identificar y mejorar las
fuentes de uso inadecuado.
• Educar a los médicos y al público sobre la necesidad de optimizar el uso de antibióticos y las
consecuencias de su mal uso (intervenciones para concienciar de los riesgos y limitada efectividad de la
auto-prescripción, favorecen uso adecuado).
• Desarrollar estrategias, herramientas y programas que permitan la estimación de la carga y, por tanto,
apoyar la priorización de los hallazgos.
• Desarrollar guías clínicas efectivas para diagnosticar y tratar enfermedades infecciosas.
• Proporcionar oportunidades de educación médica continua y programas de desarrollo profesional.
• Desarrollar políticas efectivas en los ámbitos nacionales, regionales y locales; acompañadas de
normativas que permitan su implementación efectiva.

68
 • Apoyar el desarrollo de nuevas tecnologías, medicamentos e investigaciones para facilitar el uso óptimo
de los antimicrobianos.
Por su parte, en el caso de las farmacias, el papel del personal farmacéutico en los programas de optimización de
antimicrobianos-PROA o gerenciamiento de antimicrobianos, debe estar orientado a la formación y educación a
la comunidad y contribuir al mejor uso de los antibióticos en la población: Es necesario que el personal
farmacéutico se adhiera a la lucha contra las resistencias bacterianas, labor que se ve favorecida por la
accesibilidad y cercanía de los pacientes a las farmacias.

IV. BIBLIOGRAFÍA

Libros de texto consultados y recomendados

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