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Artículo de revisión

Flebología
2022, vol. 37(5) 326–337 © El

Trombosis relacionada con la COVID­19: autor(es) 2022 Directrices

para la reutilización de

una minirevisión artículos: sagepub.com/journals­

permissions DOI: 10.1177/02683555211052170
Journals.sagepub.com/home/phl

Nicole M. Cheng1 , Yiu Che Chan1 y Stephen W Cheng1

Abstracto

Introducción: El TEV asociado a COVID­19 es una nueva entidad patológica con alta morbilidad y mortalidad. El objetivo de este artículo es revisar la
literatura emergente contemporánea sobre la incidencia, fisiopatología, indicadores de pronóstico predictivo y consenso en el manejo de las complicaciones
trombóticas relacionadas con Covid­19, en particular TVP y EP.
Métodos: Se realizó una revisión de la literatura de acuerdo con la declaración Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta­Analyses
(PRISMA). Todas las búsquedas se realizaron a través de PubMed. Las referencias de los artículos de revisión se examinaron adicionalmente según los
criterios de exclusión.
Resultados: En total se identificaron 154 registros y se eliminaron 20 duplicados. Se incluyeron 68 artículos finales en el análisis cualitativo. La trombosis
relacionada con COVID­19 puede afectar múltiples órganos del cuerpo y presentarse en forma de trombosis arterial o venosa, como accidente
cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio, isquemia mesentérica, isquemia de extremidades, TVP o EP. La TVP y la EP tienen una incidencia general
del 6 al 26%, y los pacientes con COVID­19 gravemente enfermos tienen una incidencia aún mayor de tromboembolismo. Por otro lado, la incidencia de
tromboembolismo arterial es mucho menor, con una incidencia del 0,7% al 3,7%. Se ha descubierto que el dímero D es un factor de riesgo independiente
y se han utilizado como predictores la puntuación IMPROVE, la puntuación de Caprini y la puntuación de Padua. Las directrices internacionales sugieren el
uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux para la profilaxis del TEV, y dosis terapéuticas de HBPM ajustadas al peso para el
tratamiento si se confirma el diagnóstico.
Conclusiones: La evidencia contemporánea en rápida evolución muestra que la trombosis asociada a COVID­19 era una entidad clínica nueva, especialmente
en pacientes con COVID­19 gravemente enfermos. Sólo existen múltiples pautas impulsadas por la sociedad, pero sin evidencia de nivel 1 para el régimen
de manejo. La dosis ideal para la profilaxis no está establecida y puede variar según el equilibrio del riesgo de hemorragia y trombosis. El riesgo de
hemorragia puede aumentar en pacientes en la unidad de cuidados intensivos.

Palabras clave
Trombosis asociada a COVID­19, coronavirus, SARS­CoV­2, trombosis, tromboembolismo venoso, trombosis arterial, predictores, indicador pronóstico,
biomarcador, tratamiento

Introducción Aparte de las manifestaciones pulmonares, la incidencia de trombosis

asociada a COVID­19 es alta y afecta tanto al sistema arterial como al
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID­19) causada por el síndrome
venoso del cuerpo. La incidencia de complicaciones trombóticas es
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS­CoV­2) es responsable de
particularmente prevalente en pacientes gravemente enfermos,
la reciente pandemia mundial, con un número acumulado de casos
especialmente en aquellos que ingresaron en unidades de cuidados
notificados a nivel mundial que supera los 180 millones y el número de
intensivos (UCI). La embolia pulmonar (EP) contribuye a la mayoría de los
muertes globales de casi cuatro millones el 29 de junio de 2021, y las cifras
trastornos venosos.
están aumentando.
Esta nueva enfermedad infecciosa respiratoria se identificó por primera vez
en Wuhan, Hubei Provence en China en diciembre de 2019.1 Las 1
División de Cirugía Vascular y Endovascular, Departamento de Cirugía,
manifestaciones pulmonares de COVID­19 son comunes y pueden
Centro médico de la Universidad de Hong Kong, Hong Kong, China
presentarse con tos seca, rinorrea, dificultad para respirar y fiebre.2–4 La
alta infectividad de esta enfermedad y el rápido deterioro observado en Autor para correspondencia:
pacientes de todas las edades ha generado preocupación mundial sobre el Yiu Che CHAN, División de Cirugía Vascular y Endovascular, Departamento de
Cirugía, Centro Médico de la Universidad de Hong Kong, Ala Sur, Bloque K
control de la enfermedad y ha llevado a una extensa investigación para
del Piso 14, Hospital Queen Mary, Pokfulam Road, RAE de Hong Kong, China.
abordar este virus desconocido.
Correo electrónico: ycchan88@hkucc.hku.hk
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Cheng et al. 327

tromboembolismo (TEV), seguido de trombosis venosa profunda
(TVP).5 Se encuentra un mayor riesgo de mortalidad por todas las
causas en aquellos que desarrollaron complicaciones trombóticas.6
La fisiopatología detrás de la prevalencia de la trombosis por COVID­19
no está del todo clara. Algunos autores postulan que desencadena
una cascada de coagulación similar a la del virus del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS), mientras que otros creen que el
SARS­CoV­2 tiene sus propios receptores diana únicos.
Se cribaron textos y se excluyeron 51 estudios por estar fuera del
tema de interés. Se revisó la bibliografía de los estudios seleccionados
para buscar otros estudios adecuados. Al final, se seleccionaron 68
estudios, incluidos cuatro metanálisis, 15 revisiones sistemáticas, 24
revisiones de temas, 20 estudios observacionales en forma de series
de casos, casos y controles o estudios de cohortes, y 5 informes de
casos. El diagrama PRISMA se muestra en la Figura 1.

El objetivo de este artículo es revisar la literatura emergente

Incidencia
contemporánea sobre la incidencia, fisiopatología, indicadores de
pronóstico predictivo y consenso en el manejo de las complicaciones Los resultados de estudios con más de 70 casos se resumen en la
trombóticas relacionadas con COVID­19, en particular TVP y EP. Tabla 1.
La trombosis relacionada con la COVID­19 puede afectar múltiples
órganos del cuerpo y presentarse en forma de trombosis arterial o
venosa, como accidente cerebrovascular isquémico, infarto de
Métodos
miocardio, isquemia mesentérica, isquemia de las extremidades, TVP
Busqueda de literatura o EP.19 La TVP y la EP son las enfermedades notificadas con más
frecuencia diagnóstico entre todas las complicaciones trombóticas.
Revisamos la literatura sobre la trombosis relacionada con COVID­19
Una revisión sistemática y un metanálisis de Porfidia et al. 9 informaron
a través de PUBMED según los criterios PRISMA.7 La búsqueda se
que la incidencia de TEV entre pacientes con COVID­19 era del 6%
limitó a artículos publicados entre el 1 de diciembre de 2019 y el 30 de
al 26%, incluido el 12% de los pacientes diagnosticados con EP con o
junio de 2021, excluyendo los que no estaban en inglés ni en inglés.
sin TVP y el 14% de los pacientes con TVP sola. En un estudio
ensayos en humanos. Se utilizaron las siguientes palabras clave de
retrospectivo de un solo centro de Milán14 que incluyó a 388 pacientes
“texto libre” para PUBMED: “covid”, “covid­19”, “coronavirus”, “SARS­
diagnosticados con COVID­19 en un período de 2 meses, se sugirió
CoV­2”, “trombosis”, “predictores”, “predictor”, “predictivo”. "pronóstico",
que a pesar del uso de tromboprofilaxis de rutina con heparina de bajo
"indicador de pronóstico", "biomarcador" y "biomarcadores".
peso molecular, la incidencia de tromboembolismo venoso era todavía
hasta el 20%. Un estudio retrospectivo realizado entre pacientes con
Se realizó una búsqueda manual utilizando la bibliografía de los
COVID­19 ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI)
artículos identificados.
mostró que los pacientes gravemente enfermos tenían una incidencia
aún mayor de tromboembolismo, hasta un 69%.20 Mientras que otro
Criterios de inclusión y exclusión y extracción de datos. estudio de un solo centro informó que entre el 20 y el 26,6% de los
pacientes ingresados en la UCI presentaban con embolia pulmonar.21
Se examinaron todos los estudios observacionales o informes sobre
En una serie de casos realizada en Francia, entre pacientes con
COVID­19. Los criterios de exclusión incluyeron publicaciones sin
COVID­19 en UCI en un período de 1 mes, la incidencia de EP fue del
texto completo, solo resúmenes, informes de casos con menos de 5
20,6 % frente al 7,5 % en comparación con los pacientes que
casos, estudios observacionales con menos de 5 casos y publicaciones
ingresaron en la UCI en el mismo hospital debido a a la influenza en
no inglesas. Todos los estudios que cumplieron con los criterios de
2019.22
selección fueron revisados de forma independiente por dos autores (NM y YC).
Además, las cohortes pareadas entre pacientes con COVID­19
Las discrepancias entre los dos revisores se resolvieron mediante
que desarrollaron síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y
discusión y consenso. Los datos extraídos incluyen: incidencia de
pacientes con SDRA sin COVID­19 revelaron una incidencia
trombosis en pacientes con COVID­19, fisiopatología de la enfermedad,
notablemente mayor del 11,7 % frente al 2,7 %, respectivamente, con
indicadores pronósticos predictivos de morbilidad y mortalidad y
un odds ratio de 6,2.10 Aquellos que desarrollaron complicaciones
consenso de tratamiento sugerido. Los datos se extrajeron
trombóticas tienen un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas,
manualmente y se tabularon electrónicamente en una hoja de cálculo
con un índice de riesgo de 5,4 (IC 95%: 2,4­12).16
de Microsoft Excel para su posterior análisis. Por otro lado, la incidencia de tromboembolismo arterial es mucho
menor que el tromboembolismo venoso, oscilando entre el 0,7% y el
3,7%, en forma de ictus isquémico, síndrome coronario agudo,
isquemia de extremidades e isquemia mesentérica10,11,14. Un único
Resultados
estudio retrospectivo centrado en Madrid que incluyó a 1419 pacientes
La búsqueda inicial en PUBMED arrojó 154 estudios. Después de con COVID­19 informó que la incidencia de eventos arteriales
eliminar 20 duplicados, se examinaron 134 resúmenes. Se excluyeron sistémicos fue del 1%, incluidos tres pacientes que desarrollaron
otros 15 estudios porque no tenían el texto completo disponible o no oclusión arterial infrapoplítea que fueron tratados de manera
estaban disponibles en inglés. Finalmente, 119 completos. conservadora.23 Incidencia de eventos agudos
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328 Flebología 37(5)

Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA que muestra el flujo de información a través de las diferentes fases de una revisión sistemática, y la inclusión y
Criterio de exclusión.

Tabla 1. Incidencia de complicaciones trombóticas en pacientes con COVID­19.

País (autor) Tipo de estudio Cohorte n Tromboprofilaxis TEV/TVP/EP Trombosis arterial

China (Cui8 ) UCI unicentro 81 Sí TEV 25% Ninguno

Países Bajos (Klok9 ) UCI multicéntrica 184 Sí (nadroparina) TEV 27% Ictus isquémico 3,7%

Francia (Helms10) UCI multicéntrica 150 si PE 16,7% TVP Ictus isquémico 1,3%
2% Isquemia de miembros 0,7%
isquemia mesentérica
0,7%
Francia (Poissy11) UCI unicentro 107 si PE 20% Ninguno

Estados Unidos (Al­ UCI multicéntrica 400 si ETV 4,8% 2,8%

Samkari12)
Países Bajos Centro único No UCI 198 Sí (nadroparina) TEV 15% Ninguno

(Middeldorp13)
Italia (Lodigiani14) Centro único No UCI 388 Sí (HBPM) TEV 21% Ictus isquémico 2,5%
IM 1,1%
China (Zhang15) Centro único No UCI 143 No TVP 46,1% N/A

Estados Unidos (Bilaloglu16) Multicéntrico No UCI 3334 25% en anticoagulación para ETV 6,2% 11,1%
AF
España (Demelo­ Centro único No UCI 156 Sí TVP 14,7% N/A

Rodríguez17)
España (Jiménez18) Multicéntrico No UCI 112 No TVP 1,5% N/A

TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombosis venosa profunda; PE: embolia pulmonar; NA: no aplicable; Unidad de cuidados intensivos; MI: miocardio
infarto; HBPM: heparina de bajo peso molecular.

Se demostró que la isquemia de las extremidades en pacientes con COVID­19 es 1,8% de un estudio de cohorte comparativo.12 Un punto a tener en cuenta
más alto que el de los pacientes sin COVID­19, con un 16,3% versus Al interpretar este estudio es que este estudio comparó el
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Cheng et al.
incidencia de isquemia aguda de extremidades durante un período de 3 meses
(enero a marzo en 2020 vs 2019, respectivamente), y que
tres de los 23 pacientes no tenían COVID­19 en el
Grupo 2020.
Fisiopatología
El SARS­CoV­2 ingresa predominantemente a las células a través de la angiotensina
enzima convertidora (ACE), dos inhibidores que abundan
en el pulmón y en el endotelio de los vasos sanguíneos24,25.
Esto puede causar una profunda reacción de citoquinas, desencadenando una
sobreexpresión de factores tisulares, intravascular localizada
coagulopatía y desregulación de la cascada de coagulación,
inclinándose más hacia el extremo trombótico.24,26–28Esto desencadena un
aumento en los factores de coagulación, incluido el factor
VIII y factor de Von Willebrand (FvW).10 FvW elevado
y ADAMTS­13 reducido indican la promoción de la formación de microtrombos
junto con lesión endotelial y
coagulopatía.15 La eliminación viral continua estimula la viremia, lo que lleva a
una respuesta inflamatoria sistémica y
activación plaquetaria. La inflamación severa puede reflejarse como
linfopenia y trombocitopenia; mientras que la lesión hepática puede
estar asociado con disminución de la coagulación y antitrombina
formación.29,30 En comparación con el virus del SARS, el SARS­CoV­2 tiene
una afinidad de 10 a 20 veces mayor por los receptores ACE2.31 Este
desencadenante incontrolado de la cascada de coagulación
Promueve la trombosis especialmente en el pulmón. Como los receptores
ACE2 también se encuentran en las células endoteliales arteriales, grandes
La cantidad de interleucina­6 (IL­6) liberada estimula el depósito de infiltrados
inflamatorios en las paredes arteriales.
causando activación y disfunción endotelial.27 Esto es
respaldado por estudios recientes de autopsias sobre la histopatología
de segmentos arteriales resecados en pacientes fallecidos con COVID­19 que
encontraron una cantidad anormalmente grande de infiltrados inflamatorios y
proliferación endotelial en todo
las paredes arteriales.
Se encontró que IL­6 e IL­17 estaban correlacionadas positivamente
con progresión de la enfermedad COVID­19 y el primero fue
Se encontró que aumentaba significativamente en aquellos que estaban en estado crítico.
enfermos, hasta más de 10 veces más que la población normal
o pacientes con infección leve por COVID­19. Esto resulta en
mayor depósito de fibrina, dañando el parénquima del
pulmones.32 Además, la IL­17 agrava los niveles inflamatorios
e inducir que las capas mucosas de las vías respiratorias produzcan quimiocinas.
Estimulante de colonias de ligandos, granilocitos y macrófagos.
factores que hacen que los granulocitos se infiltren en el pulmón.33,34 En
Además, la unión del virus a los neumocitos
desencadenar una respuesta inmune local y causar una tormenta de citocinas
en el pulmón. Esto a su vez puede promover la formación de trombos locales.
formación en los vasos pulmonares, que es una forma diferente
Mecanismo de trombosis pulmonar distinto de la embolia.
de la circulación venosa sistémica. Esta teoría está respaldada por varios
hallazgos de autopsias. En primer lugar, muchos pacientes con
COVID­19 que desarrollaron PE no tienen evidencia de
329
TVP.31 En segundo lugar, los estudios de autopsia también encontraron trombosis
que ocurren dentro de la circulación arterial pulmonar en el
ausencia de embolia venosa aparente.35,36 La propuesta
teoría de un desequilibrio en el estado proinflamatorio que conduce a
Se crea un aumento de células inflamatorias en los vasos del pulmón.
dudas sobre el tratamiento de estos pacientes con medicamentos estándar
para la EP, como dosis profilácticas o terapéuticas de anticoagulación como
práctica habitual. Esto fue apoyado aún más
por el hecho de que a pesar de la tromboprofilaxis rutinaria
entre pacientes de países occidentales, retrospectivo
Los estudios no mostraron una menor incidencia en pacientes con COVID­19
con complicaciones de TEV. Por lo tanto, algunos médicos
Sugerir el uso de medicamentos antiinflamatorios como
Medicamentos anticitocinas o inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (IECA) para acelerar la respuesta proinflamatoria.
en lugar de depender únicamente de la anticoagulación.37
Indicadores de pronóstico predictivo y sistemas de puntuación.
El dímero D es un marcador conocido de formación de fibrina y activación
patológica de la vía hemostática.38 Múltiples
Los estudios observacionales han sugerido que el dímero D está asociado con
peores morbilidades y mortalidades en pacientes con COVID­19.
19 pacientes.39,40 También es un factor de riesgo independiente para más
Ingresos en UCI, EP, SDRA, así como mortalidad.41,42 Algunos
Los autores sugirieron la interpretación de los ensayos locales de dímero D.
con un límite para la evaluación de riesgos. Zhou et al.39 propusieron
El dímero D >1 μg/mL fue indicativo de mayores probabilidades de muerte.43
Yao et al.40 informaron un nivel de dímero D de 6,21 mg/l versus
1,02 mg/L entre los no sobrevivientes y los sobrevivientes de COVID­19,
respectivamente.44 Cui et al.41 sugirieron que el valor de corte del dímero D
de 1,51 μg/mL tenía una sensibilidad del 85% y
especificidad del 88,5% para predecir la incidencia de TEV8.
Por otro lado, algunos autores abogan por el uso de
niveles continuos de dímero D para evaluar la gravedad de
enfermedad y predecir la necesidad de ventilación mecánica y
otros resultados adversos.45,46 Un metanálisis publicado recientemente
sugiere que sólo el dímero D y la edad son predictivos
de eventos trombóticos en pacientes con COVID­19.47 Mientras que otro
metanálisis de 13 estudios sugiere que a una edad >65 años,
Son significativas el sexo masculino, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus,
las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades respiratorias.
factores de riesgo de COVID­19 grave y muerte.26 Principales
Estudios en los que se ha explorado el uso del ensayo del dímero D.
como indicador pronóstico se resumen en la Tabla 2.
Más recientemente, se ha desarrollado un modelo de porcentaje de linfocitos en el tiempo.
Se ha propuesto correlacionar el cambio en el nivel de linfocitos.
con la supervivencia. La enfermedad moderada se puede predecir en los pacientes.
que tienen un porcentaje de linfocitos >20 % en 10 a 20 días
después del inicio de los síntomas, mientras que aquellos con 5% ­20% tendrían
tener síntomas más graves. Aquellos con <5% de linfocitos
porcentaje tendría un alto riesgo de mortalidad.48
Existen varios modelos de evaluación de riesgos para la enfermedad venosa.
tromboembolismo, originalmente designado fuera del
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330 Flebología 37(5)

Tabla 2. Indicadores de pronóstico predictivo y sistemas de puntuación para la trombosis relacionada con COVID­19.

corte del dímero D

Autor norte
Ensayo de dímero D (rango) para evaluación de riesgos Resultados de interés Hallazgos destacados

Zhou31 (Wuhan) 191 Desconocido >1 μg/mL Mortalidad Dímero D >1 μg/mL indicativo de
mayores probabilidades de muerte

Yao32 (Wuhan) 248 Inmunoturbidimétrico >2,14 mg/L Mortalidad Dímero D 6,21 mg/L y 1,02 mgL en
ensayo (0–0,5 mg/L) no supervivientes y supervivientes,
respectivamente
zhang15 343 Coagulación automática >2 µg/mL Mortalidad El dímero D >2 μg/mL tuvo mayor
(Wuhán) analizador (0–0,5 μg/ mortalidad en comparación con <2 μg/mL
ml)
Guan34 (China) 1099 Desconocido Valor continuo Enfermedad grave Ingreso 69,4% pacientes con extremo compuesto
a UCI Mecánica punto alcanzado se comparó el TEV
ventilación Mortalidad con un 44,2% en los que no

lodigiani19 388 Desconocido Valor continuo Mortalidad Ingresos a Mayor dímero D en no supervivientes VS
(Milán) UCI sobrevivientes, así como UCI VS
pacientes de sala general
leonard­ 106 Desconocido >2660 µg/mL Embolia pulmonar Mediana más alta de dímero D en el grupo PE
Lorant30 VS sin grupo PE
(Estrasburgo)
Wuhan35 (Wu) 201 Desconocido Valor continuo Mortalidad SDRA Mayor dímero D asociado con
progresión al SDRA y
mortalidad

contexto de trombosis asociada a COVID­19. Internacional
registro de prevención médica en la puntuación de TEV (IMPROVE) y
La puntuación de Caprini se ha utilizado para evaluar los riesgos de TEV en pacientes
con cáncer activo y en pacientes quirúrgicos, respectivamente. Es
sugirió que estos sistemas de puntuación podrían aplicarse en
pacientes con COVID­19 también. El primero evaluó siete
factores de riesgo que incluyen cáncer activo, episodio previo de
TEV, trombofilia, parálisis de miembros inferiores, inmovilización inferior a 7
días, ingreso en UCI o coronario.
unidad de atención y edad mayor a 60 años; presencia de más
Más de un factor de riesgo aumenta el riesgo de TEV sintomático.
al 7,2%.30,49 La validación externa anterior ha confirmado que
La puntuación MEJORAR tiene buena discriminación y calibración en
identificar pacientes médicos en riesgo de TEV, con área bajo
recibiendo la curva característica operativa de 0.702.50 Sin embargo, este
estudio no fue específico para pacientes con COVID­19. En
Por otro lado, la partitura de Caprini fue desarrollada originalmente
para que los pacientes quirúrgicos deriven sus riesgos de TEV, estratificando
clasificarlos en “grupo de alto riesgo” (≥5 puntos), “grupo de riesgo moderado”
grupo” (3­4 puntos) y “grupo de bajo riesgo” (2 puntos), respectivamente.
Esta puntuación tiene en cuenta factores como
como edad, sexo, tipo de cirugía realizada, venas preexistentes
enfermedad, enfermedades médicas preexistentes y comorbilidades
recientes con riesgos conocidos de mayor trombosis.51 Cada
de estos factores conllevan una puntuación y la puntuación total pondría
clasificar a los pacientes en los grupos de riesgo antes mencionados.
Este sistema de puntuación es práctico y fácil de usar ya que está
categórico e implica un cálculo simple.52 Un estudio retrospectivo de Rusia
ha encontrado fuertes resultados positivos
correlación entre la puntuación de Caprini de 168 pacientes con la
incidencia de TEV sintomático y resultados desfavorables
incluyendo el ingreso a la UCI, la necesidad de ventilación mecánica invasiva
y la muerte. Puntuación de predicción de Padua
(PPS)53 es un modelo de evaluación de riesgos (RAM) creado por
modificando el modelo inicial de Kucher, que se utiliza para
calcular los riesgos de TEV en pacientes médicos hospitalizados
sin profilaxis médica.54 Los factores de riesgo como la actividad
cáncer, TEV previo, reposo en cama ≥3 días y trombofilia
llevar tres puntos cada uno; traumatismo o cirugía reciente (≤1 mes)
lleva dos puntos; edad ≥70 años, insuficiencia cardíaca o respiratoria,
infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico, infección
activa o trastorno reumatológico, obesidad con masa corporal
índice ≥30 kg/m2 y tratamiento hormonal en curso llevan uno
punto cada uno. Se considera que los pacientes con PPS ≥4 tienen una alta
riesgo de desarrollar TEV y debe prescribirse con
tromboprofilaxis. También se ha descubierto que el PPS es un
factor de riesgo independiente de mortalidad hospitalaria de pacientes con
COVID­19. (OR 7,35; intervalo de confianza del 95 %: 3,08–16,01)
Además, la anticoagulación profiláctica en pacientes con mayor PPS mostró
una leve ventaja en la mortalidad sin datos estadísticos.
significancia (37,1% versus 45,7%, p = 0,42).55
El puntaje COMPASS­COVID­19 está validado para su uso
como herramienta para evaluar el riesgo de empeoramiento de la enfermedad. Incluye
puntuación según la presencia de obesidad con IMC > 30,
sexo masculino, puntuación DIC­ISTH compensada ≥5, trombocitopenia
(recuento de plaquetas <100.000/μL), tiempo de protrombina
prolongación (>control +3 segundos), aumento del dímero D, disminución de
antitrombina, disminución de proteína C, linfocitos <109 /L,
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Cheng et al.
y hemoglobina <11 g/dL. Cada uno de estos factores tiene una
puntuación diferente según su presencia y su nivel sérico, si
corresponde.56
Proteína C­reactiva
Se sabe que la proteína C reactiva (PCR) es un marcador bioquímico
de la inflamación producida por el hígado en respuesta a mediadores
de la inflamación.57 Una revisión sistemática de pacientes con
COVID­19 concluyó que la PCR no solo es más alta en pacientes
críticamente enfermos, se correlaciona con la progresión de la
enfermedad y también es mayor en pacientes refractarios en
comparación con los pacientes generales.58–60 También se ha
demostrado que es uno de los primeros marcadores que comienza
a aumentar en pacientes graves, en comparación con la velocidad
de sedimentación globular (VSG) y la tomografía computarizada.
(CT).61 Por lo tanto, la PCR se correlaciona con la progresión de la
enfermedad y predice la gravedad de la COVID­19 en una etapa
temprana.59 Algunos estudios incluso sugirieron el uso de la PCR
junto con otros biomarcadores para predecir la gravedad de la
COVID­19. El aumento de la PCR es común en los eventos
trombóticos, pero puede no ser un predictor específico de la gravedad deUFH
Nuevos biomarcadores serológicos
Un estudio realizado en China sugirió que algunos biomarcadores
serológicos novedosos pueden estar relacionados con la progresión
clínica de la enfermedad COVID­9. Este estudio retrospectivo analiza
la relación entre los niveles sanguíneos de relación neutrófilos­
linfocitos (NLR), relación plaquetas­linfocitos (PLR), relación linfocitos­
monocitos (LMR), relación neutrófilos­linfocitos derivados (dNLR),
proteína C reactiva de alta sensibilidad. ­albúmina (HsCAR), albúmina­ tromboprofilaxis farmacológica de rutina universal para todos los
fibrinógeno (AFR), índice nutricional pronóstico (PNI), índice de
inflamación inmune sistémica (SII) y relación proteína C reactiva­
prealbúmina de alta sensibilidad (HsCPAR). Los resultados
mostraron que los niveles de NLR, PLR, HsCAR, dNLR, SII y
HxCPAR estaban significativamente elevados en aquellos con
enfermedad grave (p < 0,0001) en comparación con los pacientes
con enfermedad leve a moderada, así como con LMR, PNI y niveles
más bajos. Niveles de AFR. Estos marcadores se incorporaron para
convertirse en un nomograma pronóstico con un índice de
concordancia (índice C) de 0,873 (IC 95%: 0,808­0,938). Sin embargo,
estos marcadores no se toman de forma rutinaria en los entornos
hospitalarios habituales del resto del mundo y es necesario dilucidar
aún más su rentabilidad.62 La presepsina (PSP) es un biomarcador
existente para
el diagnóstico temprano, la estratificación del riesgo y la
predicción pronóstica de la neumonía. .63,64 Debido a la interacción
huésped­patógeno, la PSP exhibe un mecanismo de dosis­respuesta,
lo que ayuda al reconocimiento temprano de pacientes con un curso
grave previsto de la enfermedad para el tratamiento posterior.65,66
Se encontró que las concentraciones séricas más altas de PSP se
correlacionan con peores resultados y estancia más prolongada en
la UCI. Además, se encontró que la PSP se correlacionaba bien
331
con procalcitonina (r = 0,72, p < 0,001) pero no con PCR (r = 0,59, p
< 0,001)67.
Sugerencias o recomendaciones de manejo y pautas
sobre régimen de anticoagulación.
Los datos sobre anticoagulación y pautas para COVID­19 se resumen
en la Tabla 3.
Profilaxis
La Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó una declaración
de orientación provisional en enero de 2020 en la fase inicial del
descubrimiento de la COVID­19, sugiriendo que se considera que
todos los pacientes con COVID­19 tienen un alto riesgo de TEV.68
Anticoagulación profiláctica debe administrarse a todos los pacientes
ingresados en hospitales en cualquiera de las siguientes formas:
enoxaparina 40 mg por vía subcutánea (SC) al día, heparina no
fraccionada (HNF) 5000 UI SC dos veces al día o fondaparinux 2,5
mg al día SC, todos los cuales deben titularse frente a índice de
masa corporal (IMC).68 Se prefirió la HBPM y el fondapar­inux a la
para limitar
la trombosis la exposición
asociada del personal médico y se encontró
a la COVID­19.
que los anticoagulantes orales directos (ACOD) interactúan con
algunos de los regímenes antivirales para COVID­19.
Por lo tanto, se recomiendan HBPM y fondaparinux como tratamiento
de primera línea para la profilaxis en pacientes con enfermedades
agudas.69 También se sugiere profilaxis prolongada con heparina
de bajo peso molecular (HBPM) o anticoagulación oral directa
(ACOD) hasta 45 días después del alta, mientras que el bal­ para
reducir los riesgos de hemorragia.
Las recomendaciones de las guías chinas van en contra de la
pacientes con COVID­19.70–72 La recomendación es adoptar el uso
de la puntuación de Padua, la puntuación IMPROVE o la puntuación
de Caprini para estratificar a los pacientes que presentan síntomas
leves o moderados en alto o bajo riesgo de desarrollar TEV y adoptar
un plan individualizado para cada paciente.70 La tromboprofilaxis
farmacológica o mecánica sólo se recomienda para aquellos que
desarrollaron enfermedad grave por COVID­19, siendo el uso de
HBPM como primera línea o no fraccionada. heparina en pacientes
con insuficiencia renal.
Las directrices multisociedades estadounidenses recomiendan
una mayor movilidad para los pacientes diagnosticados con
COVID­19 pero sin necesidad de hospitalización.30 No se
recomienda el uso indiscriminado de tromboprofilaxis farmacológica
en el ámbito ambulatorio, pero se debe utilizar la estratificación del
riesgo. seleccionar pacientes de alto riesgo de TEV con bajo riesgo
de hemorragia para considerar dicha terapia.30
La Red de Reingeniería de Medicina Hospitalaria (HOMERuN)
ha realizado un estudio para revisar los protocolos locales existentes
sobre TEV asociado a COVID­19 en 21 centros médicos académicos
en los Estados Unidos.73 Las sugerencias que se hicieron con base
en el porcentaje de
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332
Tabla 3. Directrices internacionales sobre régimen de anticoagulación para la trombosis relacionada con COVID­19.
Origen de
las pautas Profilaxis
La anticoagulación americana debe administrarse a todos los pacientes
hospitalizados sin contraindicaciones.
Sugerencias sobre la posología de la anticoagulación.
variado
Chino Sólo se debe prescribir anticoagulación
en patentes gravemente enfermas
La estratificación del riesgo debería ser adoptada por
de sistemas de puntuación para identificar analizadores de función plaquetaria alta pueden ayudar en el diagnóstico
de grupos de riesgo
OMS La anticoagulación debe administrarse a
deberían aplicarse a todos los pacientes hospitalizados en todos los pacientes
europeo La terapia antiplaquetaria, que incluye aspirina,
clopidogrel, etc., es para la prevención
secundaria de la trombosis arterial. La
aspirina es el fármaco de elección para quienes tienen
factores de riesgo de CVS.
DOAC: anticoagulante oral directo, CVS: cardiovascular.
acuerdo de consenso entre los protocolos locales presentados.
Existe un consenso del 100% sobre la necesidad de profilaxis
universal de TEV para pacientes hospitalizados con COVID­19 sin
contraindicaciones, en consonancia con las sugerencias de la guía
CHEST y el informe del panel de expertos.69 A aquellos que estén
contraindicados para la anticoagulación se les puede administrar
profilaxis mecánica en su lugar . Sin embargo, la dosis de
anticoagulación sugerida varió. La mayoría de los autores sugirieron
adoptar la dosis terapéutica habitual ajustada al peso para todos los
pacientes, mientras que algunos sugirieron considerar una dosis
intensificada en pacientes con mayor riesgo de desarrollar TEV.
Estos incluyen pacientes con dímero D elevado, fibrinógeno o
simplemente clínicamente determinados como de mayor riesgo, por
ejemplo, en aquellos que están críticamente enfermos, requirieron
ventilación mecánica, deteriorados, embarazadas, con cáncer o
tenían antecedentes de problemas de coagulación antes. .73 Sin
embargo, recibir una dosis más alta de anticoagulación puede
generar riesgos de hemorragia mayores o incluso potencialmente
mortales en ciertos grupos de pacientes. Un estudio retrospectivo
que analizó a pacientes con COVID­19 ingresados en la UCI en un
período de 1,5 meses reveló un 21% de eventos de hemorragia
significativos después de la anticoagulación.74 Entre estos pacientes, con dímero D elevado pero sin síntomas relevantes.30 Esto
el 84% recibió una dosis completa de anticoagulación, incluido el
50% de ellos que no tenían una Diagnóstico confirmado previamente
de trombosis. Los resultados de este estudio plantean inquietudes
sobre la importancia de establecer un diagnóstico definitivo antes
de iniciar el tratamiento terapéutico, ya que las complicaciones
hemorrágicas pueden ser graves, con un 14% de mortalidad y un
64% que requiere transfusión de glóbulos rojos. Administrar la dosis
completa de anticoagulación a todos los pacientes puede resultar
en más daño que bien, y los beneficios potenciales de la anticoagulacióncomo
sistémica deben
el SDRA.
Flebología 37(5)
Diagnóstico Tratamiento
Cribado radiológico de rutina en todos No se sugieren dosis terapéuticas de HBPM o
HNF en pacientes con dímero D elevado, aunque se titulan según las recomendadas.
IMC y función renal
La investigación excesiva representa una amenaza
para la propagación y la contaminación viral
Las imágenes sólo deben realizarse en Dosis terapéuticas de HBPM o UFH sugeridas
pacientes con sospecha clínica
Las pruebas viscoelásticas y de coagulación y el uso
Las modalidades de detección de rutina no No se recomienda aumentar la dosis
respecto a la dosis terapéutica
estándar.
— HBPM de primera línea para UFH renal
pacientes con insuficiencia Los ACOD
también son una opción
y por lo tanto debe ser individualizado. Se observa que las
complicaciones hemorrágicas son más comunes entre los pacientes
intubados con COVID­19 en comparación con los pacientes no
intubados.27 Un estudio a gran escala que involucró a más de
2770 pacientes hospitalizados con COVID­19 en Nueva York
concluyó que se demostró que la anticoagulación reduce la
mortalidad en los pacientes. que fueron ventilados mecánicamente
(29,1% versus 62,7%).75 Una mayor duración de la anticoagulación
administrada también se asocia con una reducción de la mortalidad
(HR 0,86 por día, IC 95% 0,82­0,89, p < 0,001). En general, no se
detecta ninguna diferencia en esta cohorte con respecto a la
mortalidad hospitalaria entre los pacientes con y sin anticoagulación.
Diagnóstico
Según las directrices chinas, las imágenes radiológicas son
necesarias sólo si hay sospecha clínica de TEV.71,72 Las pruebas
viscoelásticas como la tromboelastografía (TEG) o los analizadores
de coagulación y función plaquetaria pueden servir para ayudar al
diagnóstico si hay recursos locales disponibles.72 La detección
sistemática de No se recomienda TEV para pacientes hospitalizados
concuerda con las sugerencias de las pautas del Instituto Nacional
de Salud (NIH) para COVID­19. No hay datos suficientes para
recomendar a favor o en contra del uso de parámetros hematológicos
y de coagulación de rutina para guiar todas las decisiones de
manejo.76 La detección sistemática de TEV es difícil y poco práctica,
con preocupaciones sobre el riesgo de transmitir infecciones
durante los procedimientos de diagnóstico, ya que así como en
situaciones en las que los pacientes se encuentran en estado crítico,
sopesarse
Entre frente al riesgo de hemorragia.
HOMERuN
Machine Translated by Google
Cheng et al.
directrices, no hay consenso sobre si las pruebas radiológicas de diagnóstico
deben aplicarse de forma rutinaria como cribado o organizarse según la
sospecha clínica. Algunos médicos sugieren el uso de pruebas de cabecera
en lugar de TC o ecografía convencionales en el departamento de radiología
para minimizar los riesgos de propagación de la infección.73
Tratamiento
Según las directrices de la OMS, en caso de TEV confirmado, no se
recomienda aumentar la dosis de anticoagulación en comparación con el
régimen terapéutico estándar.68 Para el TEV confirmado, las directrices de
HOMERuN sugirieron dosis terapéuticas de HBPM o UFH como otras guías
principales, con una duración total de 3 meses.69,73 Algunos recomendaban
prescribir dosis terapéuticas a pacientes que tenían alto índice de sospecha
a pesar de no poder someterse a pruebas diagnósticas para su
confirmación.73 El 71% de los protocolos recomendaban monitorizar el
hemograma completo, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina
parcial activada, dímero D y fibrinógeno, en combinación con la presencia de
cualquier síntoma hemorrágico para guiar el tratamiento y determinar si se
necesita transfusión o anticoagulación.
Las pautas de CHEST y el informe del panel de expertos sugirieron
administrar HBPM o UFH con peso terapéutico ajustado para TVP o EP
proximal diagnosticada.69 Para aquellos tratados de forma ambulatoria por
complicaciones trombóticas similares, los anticoagulantes orales directos
(ACOD) como apixaban, da­bigatran, rivaroxaban, o se puede considerar
endoxabán, dada la ausencia de interacciones entre medicamentos. Sin
embargo, si hay recurrencia de TEV mientras se toman ACOD, se sugiere
cambiar a una dosis terapéutica de HBPM. Mientras que para aquellos que
ya están tomando HBPM, es posible que tengan un aumento de la dosis entre
un 25% y un 30%. Para aquellos que desarrollan EP con hipotensión, la
trombólisis sistémica puede considerarse superior a la ausencia de tratamiento
en pacientes que se considera que no tienen un alto riesgo de hemorragia.
Debido a la escasez de recursos, la Unión Internacional de Flebología,
junto con el Colegio de Flebología de Australasia, iniciaron la Escala de
Agudeza y Triaje Venoso y Linfático (VELTAS, por sus siglas en inglés) para
clasificar a los pacientes con TEV en diferentes niveles de urgencia para ser
tratados.77 Sirve como guía general directriz para pacientes diagnosticados
con TEV, no limitados a aquellos con COVID­19. Los pacientes con diferente
diagnóstico clínico se clasifican en “emergencia médica”, “urgente”,
“semiurgente” y “no urgente”. La TVP iliofermoral aguda con flegmasia, la
77
trombosis venosa central aguda con Aquellos con PE masiva,
síndrome de la vena cava superior o la gangrena venosa deben ser atendidos
“inmediatamente”. Mientras que otras personas con síntomas de obstrucción
venosa crónica o aquellas que están estables y asintomáticas pueden ser
atendidas con menos urgencia.
En 2021, la Fundación Independiente Europea VAS en
Angiología/Medicina Vascular ha publicado un documento de posición para
guiar el tratamiento de pacientes con COVID­19 con enfermedades vasculares.
333
enfermedad o factores de riesgo cardiovascular.78 Al igual que otras
directrices importantes, sugieren el uso de HBPM como primera línea y
reservan la HNF como segunda línea para aquellos con insuficiencia renal.
Sugieren que el seguimiento del efecto debería realizarse midiendo los
niveles de anti­Xa en lugar de APTT. Los ACOD, incluidos apixaban,
betrixaban, endoxaban y rivarox­aban, son aceptables como tratamiento y
prevención secundaria del TEV. Están contraindicados en pacientes con
aclaramiento de creatinina (Crcl) inferior a 15 ml/min y es necesario ajustar la
dosis en aquellos con Crcl entre 15 y 50 ml/min.
Para este grupo de pacientes se sugiere más dalteparina o tinzaparina. Se
sugiere el tratamiento antiplaquetario que incluye aspirina y clopidogrel para
la prevención secundaria de la trombosis arterial. La aspirina es la opción en
personas con factores de riesgo cardiovascular. Como la dislipidemia es
otro factor de riesgo asociado con los trastornos cardiovasculares y el
colesterol desempeña un papel en la regulación de la respuesta inmune,
algunos postulan que el tratamiento con estatinas podría mejorar las funciones
endoteliales y vasculares. Sin embargo, actualmente no se dispone de
resultados adecuados para llegar a una conclusión sólida.
Discusión
El TEV asociado a COVID­19 es una nueva entidad de enfermedad emergente
con alta morbilidad y mortalidad. El desarrollo de EP y TVP es común con
complicaciones frecuentes y altas tasas de mortalidad asociadas. Actualmente,
debido a los nuevos descubrimientos que rodean a la enfermedad COVID­19
todos los días, las directrices internacionales se actualizan con frecuencia.
Por lo tanto, no existen pautas universalmente acordadas para el diagnóstico,
la predicción de resultados o el tratamiento. Se han publicado muchos
estudios nacionales para sugerir directrices adecuadas y rentables para
ayudar a la asignación de recursos y la gestión de COVID­19. El objetivo de
este artículo es revisar la literatura emergente contemporánea sobre la
incidencia, fisiopatología, indicadores de pronóstico predictivo y consenso en
el manejo de las complicaciones trombóticas relacionadas con Covid­19, en
particular TVP y EP.
El SARS­CoV­2 provoca una alta incidencia de trombosis por las
siguientes razones: en primer lugar, el virus tiene una alta afinidad distintiva
por los inhibidores de la ECA2, que abundan en los pulmones. Esto, a su vez,
conduce a una profunda reacción de citoquinas en el endotelio del pulmón
después de la invasión viral. En segundo lugar, la sobreexpresión
desencadenada de factores tisulares, incluidos el factor VIII, el FvW, la IL­6 y
la IL­17, junto con la disminución de ADALTS­13, provocan lesión endotelial.
En tercer lugar, esta desregulación de la cascada de coagulación y la
coagulopatía intravascular conduce a una trombosis aguda.
Como la enfermedad existe desde finales de 2019, todavía quedan
muchas preguntas sin respuesta sobre el COVID­19 y su presentación,
complicaciones y tratamiento. La causa definitiva de la embolia pulmonar
aún no se comprende bien, ya sea por una trombosis primaria en el pulmón
o como resultado de una embolia que se propaga desde
Machine Translated by Google
334
en otra parte. La aparición y los resultados del TEV son aún más
complicado por los siguientes factores: en primer lugar, está bien
Se sabe que la etnicidad desempeña un papel importante a la hora de afectar
la aparición de TEV. Los afroamericanos tienen una tasa significativamente
más alta de TEV, los europeos tienen más
Trastornos trombóticos genéticos y factores ambientales.
también debe tenerse en cuenta.79,80 Si
Es necesario dilucidar más a fondo estos factores que son importantes o que
pueden aplicarse directamente a los pacientes con COVID­19. En segundo lugar,
Los estudios de diferentes países sobre la incidencia y los resultados de los
pacientes con TEV pueden no ser comparables.
Cada país tiene diferentes regímenes y protocolos tromboprofilácticos locales.
En tercer lugar, la incidencia de TEV está de hecho determinada por la
disponibilidad de
pruebas de diagnóstico y también el umbral para solicitar dichas pruebas.
pruebas. Es posible que algunos pacientes asintomáticos hayan sido
infradiagnosticados. Diferencia en la incidencia entre los pacientes en
diferentes estudios pueden verse afectados por la disponibilidad de recursos
y si se aplican pruebas de detección en lugar de
desencadenado por la presentación y la sospecha clínica. TVP
puede ser difícil de diagnosticar mediante ecografía dúplex en
Pacientes sedados o obesos. Ejecutando
Tomografía Computarizada (TC) en pacientes en tratamiento mecánico.
La ventilación también puede ser un desafío y conlleva un alto riesgo.
de contaminación. Por lo tanto, no es práctico enviar
cada paciente para una investigación de TEV. Un estudio francés
encontró que en pacientes con sospecha de EP,
De hecho, el 75% de las tomografías computarizadas fueron negativas.10
Al tratarse de una nueva entidad patológica, el desarrollo en
Las puntuaciones de predicción para la detección de trombosis por COVID­19 son
todavía en marcha. La alta frecuencia de TEV en pacientes críticos
pacientes y su asociación con una alta mortalidad sugiere que
El diagnóstico y el tratamiento tempranos definitivamente están justificados.
Múltiples estudios han demostrado que el dímero D está asociado
con mayor morbilidad y mortalidad en pacientes con COVID­19.
Sin embargo, existen dificultades a la hora de interpretar el dímero D. Primero,
El dímero D elevado no siempre indica la presencia de PE
o TVP. Es bien conocido que es un marcador de formación de coágulos o
un nivel anormalmente elevado de productos de degradación de fibrina.81
También puede elevarse después de una cirugía reciente, traumatismo, sepsis,
cáncer, embarazo o enfermedades hepáticas. Por tanto, es
Tradicionalmente se ha sugerido que no se utilice como herramienta de detección de
TEV, o para ser adoptado como complemento al diagnóstico debido a su
alta sensibilidad pero baja especificidad.82 Recientemente, ha habido
Se han estado desarrollando estudios sobre el uso de un perfil de coagulación simple y
Proteína C reactiva (PCR) como marcador para predecir TEV en
combinación con dímero D. Sin embargo, la eficacia y el uso
de tal combinación requieren mayor investigación.
A pesar de los esfuerzos mundiales por estudiar la COVID­19, todavía hay
Quedan muchas preguntas sin respuesta sobre la gestión
de las complicaciones asociadas a la COVID­19. Nuestro estudio tiene
varias limitaciones. Como entidad novedosa, todos los estudios existentes
tienen un tamaño de muestra relativamente pequeño, y la mayoría de estos
Los estudios son cohortes de un solo centro que involucran a pacientes de un
Flebología 37(5)
etnicidad. La institución individual puede tener diferentes pautas y prácticas
en términos de diagnóstico, estratificación de pacientes y tratamiento. Las
puntuaciones de riesgo predictivas no son
específico para pacientes con COVID­19 y, por lo tanto, directo
La comparación para la medición de resultados puede ser difícil. Todo
de los estudios hasta ahora son de naturaleza retrospectiva, además
Se pueden realizar ensayos prospectivos para delinear diferentes
Resultados del tratamiento y su dosis y duración requeridas.
entre pacientes de todos los grupos de edad y etnia.
Por lo tanto, en conclusión, este artículo demostró que
La trombosis asociada a COVID­19 es un problema clínico importante
entidad con alta incidencia y una carga significativa para
servicios médicos. Consenso para profilaxis, diagnóstico y
El tratamiento varía entre localidades debido a la experiencia individual, la
práctica y la disponibilidad de recursos. Nuestro conocimiento sobre la
trombosis asociada a la COVID­19 está aumentando rápidamente.
En expansión, e inevitablemente se están realizando más estudios prospectivos.
Está garantizado descubrir más sugerencias basadas en evidencia para
formular régimen de manejo para la nueva entidad clínica.
Agradecimientos
Chan YC es el autor correspondiente y tiene la responsabilidad general del
artículo.
Declaración de intereses en conflicto
El(los) autor(es) declararon que no existen posibles conflictos de intereses
con respecto a la investigación, autoría y/o publicación de este artículo.
Fondos
Los autores no recibieron apoyo financiero para la investigación, autoría y/o
publicación de este artículo.
identificación ORCID
Yiu Che Chan https://orcid.org/0000­0003­3764­3782
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