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COVID-19: 2 AÑOS DESPUÉS

REVISAR sangre de individuos infectados por SARS-CoV-2 en

comparación con otros virus respiratorios (10-12). IFN-III (IFN-
La inmunología e inmunopatología del COVID-19 yo1 e IFN-yo3) y los ISG se expresan en las vías respiratorias
superiores de pacientes con riesgo o gravedad de enfermedad
Miriam Merad1*, Catherine A. Blish2*, Federica Salusto3,4*Akiko Iwasaki5,6* reducidos, mientras que la expresión de IFN-yo2 y los IFN tipo I,
pero no los ISG, pueden elevarse en las vías respiratorias
Se han realizado esfuerzos de investigación considerables en todo el mundo para descifrar la respuesta inmune desencadenada ante las superiores de quienes desarrollan COVID-19 grave (13).Los
infecciones por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, identificar los factores impulsores del COVID-19 grave y fatal y pacientes con mutaciones genéticas o autoanticuerpos que
comprender qué conduce a la prolongación de los síntomas después resolución de la enfermedad. Revisamos los resultados de casi dos años de interfieren con las vías del IFN padecen la enfermedad
investigación en inmunología de la COVID-19 y discutimos los hallazgos definitivos y las preguntas restantes sobre nuestra comprensión de la COVID-19 potencialmente mortal, como se analiza a
fisiopatología de la COVID-19. Discutimos la comprensión emergente de las diferencias en las respuestas inmunes observadas en personas con y continuación. Durante la fase tardía de la enfermedad, la
sin síndrome de Long Covid, también conocido como secuelas posagudas del SARS-CoV-2. Esperamos que el conocimiento obtenido de esta secreción prolongada de IFN se correlaciona con peores
investigación sobre la COVID-19 se aplique en estudios de procesos inflamatorios implicados en enfermedades críticas y crónicas, que siguen resultados de la enfermedad. (14, 15),posiblemente a través de
siendo una importante necesidad insatisfecha. la inducción de quimiocinas que reclutan infiltrados celulares
inflamatorios.

I
En diciembre de 2019, el Centro Chino para el Control
y la Prevención de Enfermedades informó de un
grupo de casos de neumonía de causa desconocida.
La primera secuencia completa del genoma del
nuevo coronavirus beta se identificó en enero de
2020 (1).Inicialmente llamado 2019-nCoV (para el nuevo
coronavirus de 2019), el virus pasó a llamarse síndrome
propagarse más eficientemente, lo que dificulta
distinguir el aumento de las tasas de infección de una
mayor gravedad. A medida que surjan nuevas
variantes, será importante dirigir los esfuerzos
continuos de investigación para identificar cómo
dichas variantes escapan de las respuestas inmunes
innatas o adaptativas. Aquí, revisamos el progreso en
(dieciséis).Además, la COVID-19 va acompañada de una
disminución significativa en el número de células
centinelas inmunitarias, incluidas las pDC y las DC
convencionales (cDC), en la sangre (14)y pulmones (17).
Las respuestas inmunes innatas inducidas por la
señalización de PRR activan las células efectoras para mediar la
eliminación viral. Las células NK, por ejemplo, contribuyen a
detectar y eliminar células infectadas por virus. Sin embargo, en

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respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la
enfermedad causada por el virus a enfermedad por
coronavirus 2019 (COVID-19). La COVID-19 se manifiesta
con síntomas que van desde completamente
asintomáticos hasta una enfermedad grave y la muerte
(Tabla 1). Las manifestaciones más comunes son fiebre,
tos y dificultad para respirar; Los síntomas comunes
adicionales incluyen fatiga, mialgias, náuseas, vómitos,
diarrea, dolor de cabeza, debilidad, rinorrea, anosmia y
ageusia (2, 3).Una amplia gama de complicaciones pueden
provocar enfermedades graves y la muerte, incluidas
neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda,
lesión hepática, lesión cardíaca, trombosis (incluido
accidente cerebrovascular), enfermedad renal,
enfermedad neurológica y sepsis (2–7).
A medida que el virus evoluciona y surgen nuevas
variantes, ha habido preocupación de que dichas
variantes puedan aumentar la patogénesis al escapar
de la inmunidad generada a través de una infección o
vacunación previa o al inducir una enfermedad más
grave. Algunas variantes preocupantes (VOC), como
nuestra comprensión de la inmunología y la
inmunopatología de COVID-19.
Inmunidad innata al SARS-CoV-2
Los coronavirus son virus envueltos con un genoma de
cadena de ARN de sentido positivo de aproximadamente
30 000 bases. El SARS-CoV-2 es miembro del
Betacoronavirusgénero, que también incluye el
coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-
CoV) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente
Medio (MERS-CoV). El sistema inmunológico innato utiliza
varios receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
para detectar la presencia de virus. Los virus de ARN como
los coronavirus se detectan mediante dos estrategias
separadas (8).En una estrategia, las células inmunes
especializadas, como las células dendríticas
plasmocitoides (pDC), detectan el ARN genómico viral
entrante en el endosoma a través del receptor tipo Toll 7
(TLR7). Otros tipos de células expresan TLR3 (variedad de
células) endosomal y TLR8 (células mieloides) que también
pueden reconocer ARN bicatenario (ARNds) o ARN
monocatenario (ARNss) endocitosados, respectivamente.
pacientes con COVID-19 grave, las células NK se agotan en la
sangre y se vuelven disfuncionales como resultado del factor de
crecimiento transformante.b (TGF-b),que perjudica su función
antiviral (18).Los macrófagos alveolares, que desempeñan un
importante papel centinela en los pulmones al detectar y
desencadenar una potente inmunidad antiviral, están
gravemente agotados en los pulmones de pacientes con
enfermedades graves.19, 20).A diferencia de la defensa antiviral
temprana mediada por IFN-I e IFN-III, las citocinas y
quimiocinas proinflamatorias están significativamente
elevadas.dieciséis).Además, las células T están profundamente
agotadas en la circulación sanguínea de pacientes con
enfermedad grave en comparación con pacientes con
enfermedad moderada, lo que sugiere que la inducción de
células T efectoras adaptativas capaces de eliminar células
infectadas viralmente probablemente esté alterada en
pacientes graves.14, 21-24). A continuación se analizan las
respuestas inmunitarias patológicas que contribuyen a la
gravedad de la COVID-19.
Inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2

1.351 (Beta), P.1 (Gamma) y la recientemente descrita
B.1.1.529 (Omicron), tienen mutaciones que las hacen
menos susceptibles a las infecciones mediadas por
vacunas y adquiridas. inmunidad. Es menos evidente
si algunas variantes inducen una enfermedad más
grave tras la infección primaria que otras, aunque se
conocen cepas como B.1.1.7 (Alfa) y B.1.617.2 (Delta).
1Instituto de Inmunología de Precisión, Instituto de Cáncer Tisch, Escuela
de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY 10029, EE. UU.
2Departamento de Medicina y Programa de Inmunología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Stanford, Stanford, CA 94305, EE. UU.
3Instituto de Microbiología, ETH Zürich, 8093 Zürich, Suiza.
4Instituto de Investigación en Biomedicina, Università della Svizzera Italiana,
6500 Bellinzona, Suiza.5Departamento de Inmunobiología, Facultad de
Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU.6Instituto Médico
Howard Hughes, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New
Haven, CT, EE. UU.
* Autor correspondiente. Correo electrónico:
miriam.merad@mssm.edu (MM); cblish@stanford.edu (CAB); fe
derica.sallusto@irb.usi.ch (FS); akiko.iwasaki@yale.edu (AI)
Los macrófagos alveolares vigilan la luz del tracto
respiratorio y proporcionan la primera línea de defensa.
La otra estrategia implica el reconocimiento viral dentro
de las células infectadas. Durante la replicación viral, los
intermediarios de ARNbc pueden ser reconocidos por
sensores de ARN citosólico como RIG-I y MDA5, o
receptores similares a RIG-I (RLR). Tras la participación de
TLR y RLR, la señalización en sentido descendente activa la
transcripción dependiente de IRF3/IRF7 de los
interferones (IFN) de tipo I y III, así como el factor nuclear.
kB (NF-kB): citocinas y quimiocinas proinflamatorias
dependientes.
El SARS-CoV-2 es experto en evadir el reconocimiento
innato, la señalización, la inducción de IFN y los genes
estimulados por IFN (ISG) mediante la expresión de una
serie de proteínas virales que bloquean estas vías (9).En
consecuencia, se detectan niveles más bajos de IFN-I o
IFN-III en los pulmones o en las zonas periféricas.
Dado el papel clave de la inmunidad adaptativa en la
protección contra infecciones y enfermedades virales,
la comunidad científica ha impulsado agresivamente
el estudio de los anticuerpos humorales (Ab) y la
inmunidad mediada por células con el objetivo de
definir correlatos de protección, desarrollar terapias
basadas en el sistema inmunológico y optimizar el
diseño y la administración de vacunas (25-27).
Los abdominales pueden neutralizar el SARS-CoV-2
al bloquear la unión de la proteína viral (S) al receptor
ACE2 y pueden promover la función efectora al unirse
al complemento y a los receptores Fc (28).Los estudios
serológicos guiados por la estructura demostraron
que la mayor parte de los Abs neutralizantes se unen
a distintos epítopos en el dominio de unión al
receptor (RBD) de la proteína S y principalmente a los
sitios 1a y 1b, que representan el motivo de unión al
receptor (RBM). Además, una fracción menor de Abs
neutralizantes se une al

Méradet al., Ciencia375,1122-1127 (2022) 11 de marzo de 2022 1 de 6

Dominio N-terminal (NTD) (29–31).Además, algunos
Abs específicos de RBM pueden imitar a ACE2 y
desencadenar directamente y, en consecuencia,
desactivar la proteína de fusión, una propiedad que
se descubrió inicialmente en el SARS-CoV. Los
epítopos neutralizantes fuera de RBD y NTD son
generalmente subdominantes, pero pueden estar
más conservados como en el caso de la región tallo-
hélice (32).La cantidad y calidad de la respuesta Ab
está relacionada con la cantidad de antígeno y la
duración de la reacción del centro germinal donde
madura la respuesta (33).Se detectan respuestas Ab
de magnitudes crecientes en individuos infectados,
preinmunes y vacunados, lo que probablemente
refleja diferencias en la carga antigénica y la
exposición. (29, 34).En pacientes inmunodeprimidos y
en diálisis, la respuesta Ab es generalmente pobre y
se ha demostrado que contribuye a la persistencia
crónica del virus favoreciendo la selección de
variantes (35).
CD4+yCD8+Las células T provocadas por la infección por
SARS-CoV-2 se dirigen contra una variedad de antígenos,
incluidas proteínas estructurales y no estructurales, y se
para la conformación posfusión, que son provocadas por
una infección natural (47).Sin embargo, los COV SARS-
CoV-2 emergentes pueden evadir la respuesta
neutralizante de Ab provocada por la infección o por las
vacunas actuales basadas en la cepa de Wuhan (Wuhan-
Hu-1) (48–50).Las mutaciones encontradas en los COV se
agrupan principalmente en la RBM, lo que da como
resultado una mayor unión a ACE2 y evita la neutralización
de los Abs. Además, las mutaciones y deleciones en NTD
cambian la estructura del dominio y pueden explicar las
diferencias en los títulos neutralizantes observados frente
a diferentes COV (31).La variante Omicron en particular
porta 15 mutaciones en el RBD, que erosionan
sustancialmente la actividad neutralizante inducida por
una infección o vacunación previa.
El interrogatorio de las células B de memoria ha
proporcionado una gran cantidad de Abs monoclonales
que han sido fundamentales para analizar los mecanismos
de protección e informar el diseño de vacunas. En
particular, se han desarrollado rápidamente varios mAb
neutralizantes potentes y se ha descubierto que son
eficaces como terapéuticos cuando se administran a
pacientes que pueden estar en riesgo durante la infección
o abolió la eficacia de varios mAb aprobados,
incluso cuando se usan en combinación contra
la variante Omicron altamente mutada
(51).La estrategia actual es centrarse en Abs que
son menos susceptibles a variantes porque imitan
ACE2 o reconocen epítopos conservados como
S309/sotrovimab, que se une al sitio IV de RBD
fuera del RBM y retiene la actividad neutralizante
del virus y las funciones efectoras contra los COV.
incluyendo Omicron (51).
Inmunopatología del COVID-19 grave
El SARS-CoV-2 comparte una homología del 73% con el
SARS-CoV y, al igual que el SARS-CoV, la patogénesis de la
neumonía inducida por el SARS-CoV-2 probablemente
ocurre en dos fases (52):Primero, la fase viral se
caracteriza por la replicación viral que resulta en daño
tisular directo mediado por el virus. La extensión de este
daño determina la patogénesis de la fase secundaria, que
se caracteriza por el reclutamiento de células inmunes
efectoras que provocan una respuesta inflamatoria local y
sistémica que puede persistir incluso después de la
eliminación viral. El desarrollo de enfermedad pulmonar

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asocian significativamente con enfermedades más leves. temprana.27).Una limitación de este enfoque se puede se asocia con un exceso de permeabilidad vascular que
36).Agotamiento de CD8 mediado por Ab+Las células T de encontrar en la variabilidad de la proteína S, conduce al depósito de microtrombos y permeabilidad
los macacos convalecientes anulan parcialmente la particularmente de la RBM, que ha reducido vascular.53),en
protección contra la nueva exposición al SARS-CoV-2, lo
que sugiere un papel para el CD8+Células T frente a
Tabla 1. Manifestaciones comunes y posibles complicaciones de la COVID-19.N/A, no aplicable.
respuestas Ab menguantes (37).En vista de su relevancia
para la inducción de Abs neutralizantes, el CD4+La
respuesta de las células T a la proteína S se ha estudiado
Covid agudo y grave Covid largo

con gran detalle en individuos convalecientes y vacunados Sistema de órganos Síntomas comunes Complicaciones potenciales Síntomas comunes
con algoritmos de predicción, estimulación de péptidos o Respiratorio Tos Neumonía Síndrome de dificultad Disnea, tos, intersticial.
proteínas y aislamiento de clones de células T.38–40).Estos Disnea, rinorrea respiratoria aguda (SDRA) enfermedad pulmonar

estudios revelaron múltiples epítopos de células T en el (rinorrea) Insuficiencia respiratoria

RBD, incluido un sitio inmunodominante, que está Fiebre Sepsis, lesión renal Fiebre, fatiga
altamente conservado entreSarbecovirusy COV. Como se Sistémico
Fatiga Daño hepático malestar post-esfuerzo
analiza más adelante, una de las limitaciones impuestas
Sistema nervioso Dolor de cabeza Ataque Déficit de memoria, pérdida de
por la COVID-19 grave es la profunda linfopenia de células
Confusión Convulsión concentración, dificultad para dormir,
T que afecta la capacidad del huésped para generar una Anosmia Guillain Barre trastornos del estado de ánimo,
respuesta inmune sólida. (pérdida del olfato) síndrome parestesia, mielopatía, neuropatía,

Ageusía anosmia, ageusia, visión borrosa,

Las células T de memoria y abdominales provocadas (pérdida del gusto) tinnitus, dolor de cabeza

por los coronavirus del resfriado común se recuperan Cardiovascular Dolor en el pecho Infarto de miocardio Dolor torácico, palpitaciones,
mediante la infección o la vacunación por SARS-CoV-2, Falta de Miocarditis hipertensión, angina,
pero aún no se ha establecido su papel en la protección o aliento Shock cardiogénico miocarditis, pericarditis,
la patología. (41, 42).Además, se sugirió que la memoria Inducido por el estrés arritmias cardíacas,
CD4 preexistente+Las células T específicas de un complejo miocardiopatía ortostático postural
anomalías de la coagulación síndrome
de transcripción de replicación temprano encontrado en
una infección abortiva pueden conferir protección cruzada
Gastrointestinal Náuseas Pancreatitis aguda Diarrea, vómitos,
contra el SARS-CoV-2 (43).Además, los Abs con reactividad Vómitos Apendicitis aguda náuseas, pérdida de
cruzada provocados por los coronavirus estacionales Diarrea Obstrucción intestinal apetito, hepatitis
pueden influir en el curso de la enfermedad, así como en Anorexia (pérdida Isquemia intestinal

las respuestas inmunes de novo al SARS-CoV-2 (44, 45). de apetito) hemoperitoneo

compartimento abdominal
síndrome
Los estudios fundamentales sobre el VSR han allanado el
camino para el uso de proteínas de prefusión estabilizadas Piel Erupción N/A Perdida de cabello

como vacunas para facilitar la producción de Abs neutralizantes

musculoesquelético Mialgias N/A Mialgia, artralgia,
(46).De manera similar, se utilizó una proteína S estabilizada
(dolores musculares) debilidad
por prefusión en las vacunas de ARNm de Moderna y Pfizer/
BioNTech y en la vacuna de Johnson & Johnson basada en Ad26 Endocrino hiperglucemia Diabetes Sensación de frío/calor, anomalías
para optimizar la producción de Abs neutralizantes al tiempo de la tiroides, diabetes, anomalías
que se limitaba la producción de Abs no neutralizantes hormonales

específicos.

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 COVID-19: 2 AÑOS DESPUÉS

Incapacidad para montar una respuesta oportuna Inflamación patógena

Plasmablasto

Macrófago alveolar

SARS-CoV-2
monocito
célula T

célula B

Respuesta IFN retrasada Exceso de reclutamiento de células mieloides

Función de presentación de antígenos alterada. Daño vascular, coágulos de sangre.

Macrófagos alveolares deteriorados Daño al tejido

Aumenta con la edad, Virus

diabetes, obesidad, persiste
y otras crónicas Exceso de mielopeisis y liberación de células mieloides.
condiciones inflamatorias
Fugas vasculares

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Figura 1. Patogénesis de la COVID-19.La incapacidad de montar una respuesta antiviral oportuna y eficaz
debido a una respuesta retardada de IFN, una función de presentación de antígeno alterada o una reserva
de macrófagos residentes en el tejido alterada, común en personas mayores, promueve la persistencia viral
y el daño tisular prolongado que desencadena la liberación prolongada de sangre y el reclutamiento de
sustancias inflamatorias dañinas. células mieloides a los infectados
sitio. La mielopoyesis mejorada y el daño vascular común en personas mayores y en pacientes con
enfermedades inflamatorias crónicas contribuyen aún más a la liberación mejorada de células
mieloides inflamatorias desde la médula ósea a la circulación sanguínea y su reclutamiento en el
sitio de la infección, lo que conduce a un daño tisular profundo y lesiones vasculares. y coágulos
de sangre comunes en pacientes con enfermedad grave.

Además de una variedad de síntomas sistémicos que
incluyen (i) disfunción olfativa, que ocurre en
aproximadamente la mitad de las personas
diagnosticadas con COVID-19 pero que no se ha descrito
para el SARS-CoV (54); (ii) síntomas gastrointestinales (GI)
(55);y (iii) disfunción cardíaca, hepatobiliar y renal (53).La
patogénesis de las manifestaciones extrapulmonares
probablemente sea multifactorial como resultado de una
lesión viral directa a las células, vasos o neuronas del
tejido, así como de la liberación de citoquinas, daño tisular
inducido por auto-Ab, daño vascular o disbiosis intestinal
en el caso del GI. síntomas. Aunque se han identificado
varios factores de riesgo de COVID-19 grave, no se
comprenden completamente los fundamentos
fisiopatológicos que contribuyen a la gravedad de la
enfermedad. A continuación, analizamos dos hipótesis
amplias que han surgido para explicar la fisiopatología
grave de la COVID-19 y examinamos cómo los factores de
riesgo identificados contribuyen a estos factores
fisiopatológicos (Fig. 1).
Incapacidad para montar una respuesta antiviral oportuna
La incapacidad de generar una respuesta inmune
oportuna y eficaz contra el SARS-CoV-2 es
multifactorial y se analiza a continuación:
Carga viral: Ha sido difícil establecer la contribución
inmunidad antiviral. Se han identificado variantes de
pérdida de función en los loci que controlan la inmunidad
al IFN tipo I dependiente de TLR3 e IRF7 en un pequeño
número de pacientes graves.56).En particular, estos
pacientes eran adultos que nunca habían sido
hospitalizados por una enfermedad viral grave antes de la
COVID-19. AutoAbs contra IFN-ay IFN-w (57-59)Se han
identificado en pacientes con enfermedad grave y se ha
demostrado que contribuyen al retraso en la eliminación
viral (59).Neutralizando IFN-ay IFN-wRecientemente se ha
descubierto que los autoAbs aumentan con la edad (60)lo
que sugiere que los autoAbs IFN tipo I pueden preceder a
la enfermedad y servir como biomarcador de la gravedad
de la enfermedad.
Inmunidad adaptativa desequilibrada: la reducción
del número de células CD y la linfopenia profunda de
células T impulsada por el secuestro de células T en
los tejidos o la apoptosis de células T como resultado
de citocinas proinflamatorias es común en pacientes
graves (22, 23)y puede contribuir a la eliminación viral
defectuosa mediada por células T. Defectos en las
respuestas inmunes tipo 1 (23)y se ha demostrado
que el exceso de inmunidad tipo 2 se correlaciona con
COVID-19 grave (14),lo que sugiere que una respuesta
inmune adaptativa mal adaptada al virus también
puede provocar un retraso en la eliminación del virus
control viral menos potente y al mismo tiempo contribuye al
daño tisular como se sugiere a continuación.
Incapacidad para controlar las respuestas inflamatorias
impulsadas por el SARS-CoV-2
Las autopsias de pacientes fallecidos con COVID-19 han
revelado muy poca infección viral activa y una
acumulación sustancial de células inmunitarias activadas,
lo que sugiere que es poco probable que la insuficiencia
orgánica sea el resultado de un daño tisular extenso
inducido por el virus, sino que es causada por un sistema
inmunológico sobreactivado o daño vascular. A
continuación, analizamos las posibles causas de estas
respuestas inflamatorias excesivas.
Respuestas mieloides alteradas: el exceso de monocitos
inmaduros, neutrófilos y progenitores mieloides circulantes (lo
que se conoce como mielopoyesis de emergencia) es casi
patognomónico de enfermedad grave y se desencadena
durante la primera fase de la infección, probablemente debido
a un retraso en la eliminación del virus, especialmente en
condiciones con mielopoyesis alterada preexistente. (62, 63).Las
células mieloides circulantes producen cantidades excesivas de
moléculas inflamatorias que promueven la permeabilidad
vascular y el daño a los órganos (Fig. 1). Por el contrario, los
macrófagos residentes en el tejido pulmonar que se sabe que
desempeñan un papel clave en la homeostasis y reparación del
ILUSTRACIÓN: V. ALTOUNIAN/CIENCIA

exacta de la carga viral en el curso de la enfermedad,
probablemente debido a discrepancias en las mediciones
entre los estudios y sesgos de muestreo, así como a la
dinámica viral, y aún no está claro en qué medida esto
contribuye al resultado de la enfermedad.
Defectos en la respuesta al IFN tipo I: la producción
oportuna de IFN tipo I por parte de las células huésped es
fundamental para limitar la replicación viral y promover
y en la progresión de la enfermedad. También se ha
informado en pacientes graves una expansión
sustancial de plasmablastos que alcanza hasta el 30%
de las células B circulantes, a veces asociada con
respuestas extrafoliculares.61).La expansión masiva
de plasmablastos puede reflejar polirreactividad
dados los bajos niveles de mutaciones somáticas en
clones de Ab observados en pacientes y puede tener
tejido a menudo se agotan en pacientes graves.19, 20).Sin
embargo, la naturaleza exacta de su agotamiento no está clara
y puede ser el resultado de una lesión viral directa o de la
muerte celular inducida por un exceso de inflamación.
Anticuerpos patógenos: se han identificado
AutoAbs en casos graves de COVID-19, incluida una
alta proporción de Abs dirigidos al antígeno nuclear.

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(58, 59),fosfolípidos (64),Antígenos de células T, antígenos
de células B, quimiocinas y citocinas (57–59).Los Abs
antifosfolípidos causan coágulos en modelos de ratón (64)
mientras que la inmunoglobulina G (IgG) de pacientes con
anti-CD38 o anti-CD3miLos autoAbs exhiben un aumento
de la fagocitosis celular dependiente de Ab por parte de
los macrófagos, lo que puede contribuir a la profunda
linfopenia observada en algunos pacientes.59).También se
han detectado AutoAbs en el líquido cefalorraquídeo de
pacientes con síntomas neurológicos (sesenta y cinco).
Además, IgG1 anti-SARS-CoV-2 afucosilada con
afinidad mejorada por el Fc activadorgramoRIIIa
se acumula principalmente en pacientes
masculinos con COVID-19 grave (66).Estos Abs
estimulan la producción de citocinas inflamatorias
y la desgranulación de las células NK, que pueden
contribuir al daño tisular; además, están ausentes
en pacientes asintomáticos y niños seropositivos (
66).Aún queda por comprender los mecanismos
que conducen a la producción de Abs afucosilados
y si estos Abs pueden inducirse tras la vacunación.
Daño vascular: la hipercoagulación, el daño
endotelial y la embolia arterial y venosa son muy
comunes en casos graves de COVID-19 (55).
Aunque los mecanismos exactos de la
hipercoagulabilidad aún no están claros, puede
ser el resultado de un daño viral directo a la
vasculatura o de respuestas inflamatorias graves,
que pueden alterar el endotelio vascular e inducir
la activación de plaquetas, monocitos y
macrófagos que a su vez promueven la liberación
de factor tisular, factor von Willebrand y factor
VIII, que conducen a la producción de trombina y
formación de coágulos de fibrina (53).
Factores de riesgo predisponentes
La edad es, con diferencia, el factor de riesgo más importante
para la neumonía crítica, y el riesgo de padecer una
enfermedad potencialmente mortal aumenta
considerablemente a partir de los 65 años. Sorprendentemente,
los bebés y los niños pequeños que comúnmente corren riesgo
de contraer infecciones de influenza generalmente están
protegidos de enfermedades graves (67). Los pacientes
masculinos tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar
COVID-19 grave, lo que puede ser el resultado de una
inmunidad innata mejorada y una activación alterada de las
células T en comparación con las mujeres (68) y/o niveles más
altos de Abs anti-SARS-CoV-2 afucosilados (66).La diabetes, la
hipertensión, la obesidad y las enfermedades renales crónicas
también son factores de riesgo importantes para la COVID-19
grave. Estas condiciones pueden incluir lesiones inflamatorias
crónicas, que pueden intensificar y perpetuar el ciclo
inflamatorio. El síndrome metabólico, a menudo asociado con
resistencia a la insulina en pacientes diabéticos y obesos,
también provoca daño vascular y deterioro de la reparación de
los tejidos. Es probable que la rapidez y la calidad de las
respuestas inmunitarias durante la primera fase de la infección
sean particularmente críticas en estos pacientes, ya que es más
probable que el retraso en la eliminación viral conduzca a un
reclutamiento y activación evidentes de células inmunitarias,
daño vascular y reparación de tejidos deteriorada.
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Terapia inmunodirigida para COVID-19
De acuerdo con el papel importante de la respuesta
inmune en la patogénesis, se ha probado una amplia
gama de agentes inmunomoduladores para el
tratamiento de la COVID-19, y varios han demostrado
eficacia. Los Institutos Nacionales de Salud actualizan
periódicamente las pautas de tratamiento basadas en
evidencia y contienen referencias a toda la literatura
primaria que guía estas recomendaciones (69).Estas
directrices seguirán evolucionando a medida que se
desarrollen nuevos fármacos y nuevos ensayos clínicos
permitan nuevas indicaciones. La reciente aprobación de
los antivirales de acción directa nirmatrelvir (Paxlovid),
remdesivir y molnupiravir potenciados con ritonavir para
pacientes no hospitalizados con COVID-19 leve a
moderado que tienen un alto riesgo de progresión de la
enfermedad es un excelente ejemplo de una modificación
tan reciente. . Los pacientes que no están hospitalizados
pero que tienen un alto riesgo de progresión de la
enfermedad pueden beneficiarse de los productos anti-
SARS-CoV-2mAb (ya sea bamlanivimab más etesevimab, o
sasirivimab más imdevimab o sotrovimab) (69).Para
pacientes hospitalizados que requieren oxígeno
suplementario, se recomienda remdesivir (un antiviral de
acción directa) y dexametasona (un corticosteroide de
amplio espectro).69).El éxito de la dexametasona en
mejorar los resultados de los pacientes con enfermedad
avanzada resalta el papel crítico de las respuestas
inflamatorias en la mediación de la patogénesis y marca
una desviación considerable del tratamiento de la
influenza, en el que dichos tratamientos con esteroides
son dañinos. De hecho, varios agentes más dirigidos
también han demostrado ser beneficiosos, en particular
los agentes que contrarrestan la vía de la IL-6, incluidos
tociluzimab y sarilumab.
(69).Los inhibidores de la vía de señalización JAK-STAT, como
baricitinib y tofactinib, también se han mostrado prometedores
(69).También se han probado medicamentos que se dirigen a la
vía de la IL-1, como anakinra y canakinumab, aunque falta
evidencia suficientemente sólida de sus beneficios para
recomendar su uso.69).Fundamentalmente, los agentes
bloqueadores de IL-6 y JAK-STAT deben usarse dentro de un
período breve en pacientes recientemente hospitalizados con
ciclos de rápido declive. Presumiblemente, es entonces cuando
la interrupción de la “tormenta de citoquinas” puede cambiar el
resultado de la enfermedad. Cuando estos fármacos
antiinflamatorios se utilizan en poblaciones menos enfermas o
demasiado tarde, hay una tendencia hacia el daño, por lo que
es imperativo identificar a aquellos pacientes con inflamación
que justifican una intervención. Esto abre la puerta a futuros
diagnósticos para relacionar mejor a un paciente específico con
un medicamento específico.
Inmunología del Covid prolongado
Ahora está claro que la COVID-19 puede provocar una
enfermedad a largo plazo, a menudo denominada síndrome de
Covid prolongado o secuelas posagudas de la infección por
SARS-CoV-2 (PASC), en una proporción significativa de los
supervivientes. Aunque no existe un consenso universal en la
definición de PASC, los Centros Estadounidenses para el Control
y la Prevención de Enfermedades lo definen como una amplia
gama de enfermedades nuevas, recurrentes o
Problemas de salud continuos que las personas experimentan 4
o más semanas después de haber sido infectadas por primera
vez con SARS-CoV-2. Por el contrario, la Organización Mundial
de la Salud la define como una condición que se presenta en
personas con infección confirmada o probable por SARS-CoV-2,
generalmente 3 meses después del inicio de COVID-19 con
síntomas y que dura al menos 2 meses y no puede ser
explicado por un diagnóstico alternativo (Fig. 2). Una revisión
sistemática de 57 estudios revisados por pares con 250.351
supervivientes de COVID-19 que cumplieron con los criterios de
inclusión para PASC mostró que la edad media de los pacientes
fue de 54,4 años, el 56 % eran hombres y el 79 % fueron
hospitalizados durante la fase aguda de COVID-19 (70).A los 6
meses, el 54% de los supervivientes sufrieron al menos un
síntoma de PASC. Sin embargo, los sobrevivientes de COVID-19
no hospitalizados que desarrollaron PASC fueron
principalmente mujeres de mediana edad. En una encuesta de
445 pacientes daneses con COVID-19 no hospitalizados, el 36%
de los participantes sintomáticos informaron síntomas
persistentes (más comúnmente fatiga y dificultad con la
memoria y la concentración) con un seguimiento de >4
semanas. Los factores de riesgo para síntomas persistentes
incluyeron el sexo femenino (44% y 24% para mujeres y
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hombres respectivamente, odds ratio 2,7) y el índice de masa
corporal (odds ratio 1,1) (71).
Actualmente se está investigando la inmunobiología de
PASC. Las principales hipótesis incluyen (i) virus
persistentes o antígenos virales y ARN en los tejidos que
provocan inflamación crónica, (ii) el desencadenamiento
de la autoinmunidad después de una infección viral aguda
(72), (iii) disbiosis del microbioma o viroma, y (iv) daño
tisular no reparado (Fig. 2). Se han detectado proteínas y/o
ARN virales del SARS-CoV-2 en los sistemas respiratorio,
cardíaco, renal y reproductivo, así como en el cerebro, los
músculos y los ojos (73),Tracto gastrointestinal (73–75),y
ganglios linfáticos (73, 75)meses después de la infección.
La estimulación inmune innata aberrante se asocia con
PASC durante las fases temprana y tardía de la
enfermedad. Los estudios han demostrado que algunas
citoquinas inflamatorias, incluidas IL-6, TNF-a,y IL-1b-
están elevados en pacientes PASC (76, 77).IFN-by IFN-yo1
permanece elevado 8 meses después de la infección en
pacientes con PASC en comparación con los controles
recuperados. Además, las combinaciones de IFN-b, PTX3,
IFN-gramo,IFN-yo2/3, y la IL-6 se asociaron con PASC con
una precisión del 78,5 al 81,6% (78).Una investigación
longitudinal, multiómica y profunda de 309 pacientes con
COVID-19 (71% hospitalizados) desde el diagnóstico inicial
hasta 2 a 3 meses después identificó cuatro factores de
riesgo que anticipan PASC en el momento del diagnóstico
inicial de COVID-19: diabetes tipo 2, SARS- ARNemia de
CoV-2, viremia del virus de Epstein-Barr y autoAbs (79).Los
AutoAbs estaban anticorrelacionados con los Abs anti-
SARS-CoV-2. Estos datos en conjunto sugieren que la
persistencia de componentes virales puede resultar en IFN
y citocinas crónicamente elevados. Además, ciertos
autoAbs pueden proporcionar condiciones permisivas
para dicha persistencia viral. Sin embargo, no existe un
vínculo causal entre las proteínas virales y el ARN y estas
citocinas elevadas.
Se han examinado las respuestas inmunes
adaptativas al SARS-CoV-2 en PASC versus no PASC
4 de 6
 COVID-19: 2 AÑOS DESPUÉS
individuos convalecientes. Los estudios de individuos
con COVID-19 confirmado sin o sin PASC no
encontraron diferencias en los niveles de anti-S Ab
durante los 8 meses de estudio ni diferencias en el
valor inicial de PCR Ct para el ARN viral (80, 81). Otros
estudios encontraron que la memoria efectora anti-N,
-M y -S CD8 T (TEM) células y TEMcélulas que reexpresan
CD45RA (TEMRA) en pacientes con PASC se redujeron
en comparación con los de individuos convalecientes,
mientras que las células auxiliares foliculares anti-N T
(TFH) y los niveles de anti-N IgG estaban elevados en la
circulación sanguínea (82).Estos estudios sugieren
una posible persistencia de antígenos virales que
impulsan la estimulación inmune.
Como se mencionó anteriormente, se han
detectado autoAbs en casos agudos de COVID-19 y
está surgiendo evidencia de que los autoAbs en el
momento del diagnóstico se correlacionaban con
PASC (79).Un estudio de 31 pacientes que padecían
diferentes síntomas de PASC, incluidos síntomas
neurológicos y cardiovasculares, reveló que en los 31
pacientes, estaban presentes de 2 a 7 autoAbs
funcionales de GPCR (fAAbs) diferentes, que actuaban
como agonistas de los receptores. Algunos de esos
GPCR-fAAB activaron sus receptores diana, causando
un efecto cronotrópico positivo en cardiomiocitos de
ratas neonatales, mientras que otros causaron un
efecto cronotrópico negativo.83).Los AutoAbs de
GPCR se han asociado con numerosas enfermedades
del sistema cardiovascular, pulmonar y nervioso
central, además de enfermedades autoinmunes (84) y
puede desempeñar un papel patológico en la
mediación de los síntomas de PASC.
Los resultados emergentes sugieren que las vacunas
COVID-19 pueden tener un efecto sobre los síntomas de
PASC en un subconjunto de personas. Un estudio
prospectivo de casos y controles que utilizó datos
autoinformados encontró que dos dosis de vacunas
antes de la infección por SARS-CoV-2 (norte =906) redujo
el riesgo de síntomas prolongados después de 28 días en
comparación con controles emparejados no vacunados (
norte =906)
(85).El análisis de los datos existentes en una
cohorte de 1296 pacientes con PASC emuló un
ensayo emparejado 1:1 (vacunados: no vacunados)
para determinar el efecto de la vacunación en
pacientes con PASC, y encontró que la vacunación
~38 días después de la infección reducía
significativamente el riesgo de síntomas
prolongados 120 días después de la infección (86).
Incluso después de la infección, la vacunación
dentro de las primeras 12 semanas se asoció con un
riesgo reducido de desarrollar Covid prolongado
según un análisis retrospectivo del historial médico
de 240.648 personas infectadas con SARS-CoV-2.
(87).Actualmente no está claro exactamente cómo la
vacuna previene o trata la PASC. Es posible que los
anti-SAbs y las células T provocados por las vacunas
promuevan la eliminación de antígenos residuales o
partículas virales, eliminando la causa de la
inflamación crónica. También es posible que las
citocinas inducidas por la vacuna actúen sobre los
linfocitos autorreactivos.
Méradet al., Ciencia375,1122-1127 (2022) 11 de marzo de 2022
y detener la producción de citoquinas patógenas
o reprogramar linfocitos patógenos. Es necesaria
la evaluación de las respuestas inmunitarias de
los pacientes con PASC a las vacunas para revelar
el mecanismo subyacente de protección.
Observaciones finales y direcciones futuras
La pandemia de COVID-19 ha provocado una
perturbación masiva y la pérdida de innumerables
vidas; sin embargo, ha habido aspectos positivos.
El desarrollo particularmente rápido de vacunas
altamente eficaces es el más destacado de ellos y
ha establecido un manual para la respuesta a
futuras pandemias. Una perspectiva
reconfortante es el grado en que los avances en
nuestra comprensión y tratamiento de la
COVID-19 se han visto favorecidos por un grado
de cooperación científica sin precedentes. El libre
intercambio de datos nos ha permitido
Severo Asintomático o
COVID-19 COVID leve
Autoinmunidad disbiosis
acteria
ir s
Hipótesis
Reservorio viral/ Daño al tejido
restos virales
Secuelas posagudas del SARS
Infección por CoV-2 (PASC)
Interferones
Citoquinas inflamatorias
Activación y desregulación de linfocitos.
Activación crónica de células mieloides.
Fig. 2. Inmunología de PASC.Una fracción de los pacientes con COVID-19, ya sea grave
o leve, desarrolla una variedad de síntomas y hallazgos clínicos nuevos, recurrentes o
continuos 4 o más semanas después de la infección. Los análisis de las respuestas
inmunes en personas con PASC revelan citoquinas inflamatorias clave y fenotipos de
activación celular que están significativamente elevados en comparación con los
controles de convalecientes sin PASC. Se necesitan más estudios para identificar los
impulsores de la fisiopatología de PASC.
obtener rápidamente información crítica sobre el papel
del sistema inmunológico a la hora de contribuir tanto a la
protección como a la patogénesis del COVID-19. Sin duda,
estos conocimientos nos ayudarán a prepararnos para la
próxima pandemia, del mismo modo que décadas de
investigaciones inmunológicas previas condujeron a
nuestras vacunas actuales contra la COVID-19. Sin
embargo, quedan muchos desafíos por delante y nuestro
progreso para poner fin a esta pandemia se ve
amenazado por la distribución desigual de las vacunas y el
aumento de variantes que son menos susceptibles a la
vacunación y a la inmunidad mediada por infecciones
previas. A medida que siguen produciéndose infecciones,
sigue siendo necesario encontrar nuevas terapias y, por
tanto, comprender mejor la fisiopatología de la COVID-19.
Además de tratar las infecciones agudas, existe una
necesidad imperiosa de comprender y desarrollar mejores
tratamientos para las personas con PASC. Otra amenaza
es la cantidad de información errónea.
y teorías erróneas sobre la pandemia, las
vacunas y los esfuerzos terapéuticos que han
estado circulando en las redes sociales, algunas
lamentablemente introducidas por científicos.
Descargado de https://www.science.org el 21 de julio de 2023
Más que nunca, se necesitan enfoques
interdisciplinarios e integradores para la
colaboración científica y la lucha contra la
desinformación para abordar estos y otros
desafíos que tenemos por delante.
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EXPRESIONES DE GRATITUD
Agradecemos a A. Lanzavecchia y D. Corti por sus útiles debates.
Debido a limitaciones de espacio y referencia, nos disculpamos por no
poder citar todos los estudios relevantes en el campo.Fondos:Los
autores agradecen el apoyo recibido de P30 CA196521-05S2 (NCI
COVID) (a MM), R01AI157488 (a AI), Fast Grant (George Mason
University) (a MM, CB y AI), la Fundación Gates (a MM, AI , y CB), y el
Instituto Médico Howard Hughes (a AI).Contribuciones de autor:MM,
CB, FS y AI escribieron el primer borrador, prepararon figuras y tablas
y revisaron el manuscrito.Conflicto de intereses:CB se desempeña
como consultor para Catamaran Bio, DeepCell, Inc., Immunebridge y
Revelation Biosciences. AI actúa como consultora para RIGImmune,
Xanadu Bio, BlueWillow Biologics y Revelar Biotherapeutics.
10.1126/ciencia.abm8108
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6 de 6
 La inmunología e inmunopatología del COVID-19
Miriam Merad, Catherine A. Blish, Federica Sallusto y Akiko Iwasaki

Ciencia,375(6585), . DOI:
10.1126/ciencia.abm8108

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