REGULACION DE LA RESPUESTA INMUNE

Como todos los sistemas biológicos, el Sistema inmunitario debe mantener un

Equilibrio utilizando mecanismos Reguladores biológicos endógenos. Sin Embargo
a diferencia del resto de los sistemas biológicos El sistema inmunitario debe
fabricar
Respuestas específicas a sustancias Exógenas cuya naturaleza no se conoce de
Antemano, y esa respuesta debe ser Suficientemente rápida y eficaz para
Controlar controlar el crecimiento crecimiento de una posible posible Infección. Los
mecanismos reguladores Deben permitir dichas respuestas..La respuesta inmune
específica, tanto Humoral como celular, está regulada tanto en Su naturaleza
como en su intensidad y Duración por una serie de factores
 Por el antígeno (incluyendo su naturaleza, Su dosis y la vía de
administración)
 por anticuerpos
 por inmunocomplejos
 por la naturaleza de la célula presentadora
 por citoquinas
 por factores genéticos del hospedador
 por redes idiotípicas
 por regulación neuroendocrina.
REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO Según la naturaleza del antígeno
Las bacterias extracelulares, los productos Bacterianos, y en general los
antígenos Solubles suelen inducir principalmente una Respuesta humoral.
Los antígenos polisacarídicos y lipídicos, al No poder ser ligados al MHC, no son
Presentados A los linfocitos linfocitos TH restringidos restringidos Por el MHC
propio; por lo que no hay Respuesta celular, sino que generan Producción de IgM,
sin memoria Inmunológica ni maduración de la afinidad j(respuesta humoral timo-
independiente).
Los patógenos intracelulares tales como Algunas bacterias, parásitos y virus,
inducen Sobre todo respuesta respuesta inmune celular celular. Si los Patógenos
no logran ser eliminados, pueden Aparecer patologías. Cuando el antígeno es
eliminado, las Células T y B vuelven a reposo, por lo que el Sistema inmune va
disminuyendo la Intensidad de su respuesta.
REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO Según la dosis
Las dosis óptimas inmunogénicas dependen De cada antígeno, pero en general
dosis muy Altas inhiben inhiben la respuesta respuesta inmune (sobre Todo
porque inducen un estado específico de No respuesta en las células T y a veces
en Las células B). Las dosis muy altas de Antígenos polisacarídicos pueden
provocar Tolerancia en las células B.
REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO Según la vía de administración
La administración subcutánea o Intradérmica suele ser inmunogénica. Grandes
cantidades de antígeno por vía Oral, venosa o como aerosol pueden Provocar
tolerancia inmunológica o una Desviación de respuesta (en función de las
Subpoblaciones de TH que se activan o Inhiben).
Según la vía de administración.
Por ejemplo, si en la alimentación de ratones Incluimos la proteína básica de la
mielina(MBP) Y posteriormente les inoculamos Dicha proteína, no hay respuesta.
Los animales alimentados con la MBP Quedan protegidos frente a una
enfermedad Autoinmune llamada encefalitis alérgica Experimental.
Este tipo de hallazgos pueden tener una Aplicación terapéutica: La administración
oral de un epitopo de un Alergeno del ácaro del polvo induce tolerancia al Antígeno
completo (una especie de vacuna contra Alergias)
Competencia entre antígenos.
La presencia de un antígeno determinado en Una mezcla de antígenos puede
provocar Una gran disminución disminución de la respuesta respuesta Inmune a
esos otros antígenos. Esto puede Ocurrir incluso entre epitopos de una misma
Molécula antigénica
La posible explicación estriba en la Competencia entre distintos péptidos
Procesados procesados (de distintas distintas moléculas moléculas O de la
Misma) por unirse al surco de las moléculas MHC, de modo que el péptido más
Inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando la unión de
otros Péptidos; ello evita la activación de células Que reconocen esos otros
péptidos.
Inhibición por anticuerpos preexistentes.
Durante el curso de una respuesta inmune Específica hay una producción masiva
de Acs frente al Ag que ha desencadenado desencadenado la Respuesta, esta
producción de Acs irá Disminuyendo conforme la infección se Encuentra
controlada.
Inhibición por anticuerpos preexistentes.
Una de las razones por las que disminuye la Producción de Acs es porque los que
están Disponibles disponibles ocultan ocultan el antígeno antígeno A los”ojos”
los”ojos” (BCR) de los linfocitos B aun no activado (vírgenes) que no pueden
activarse y Producir mas Acs. Este tipo de inhibición o “competencia” Será mayor
o menor en función de dos Parámetros: la concentración del Ac en este Caso IgG,
y la afinidad de dicho Ac por el Ag. A este tipo de regulación también se le
Denomina inhibición Fc-independiente, ya Que es producida por las regiones
Hipervariables de los Acs, es decir por las Regiones de unión al antígeno.
Inhibición Fc-dependiente Se le llama así porque se produce a través Del receptor
para el fragmento Fc de las Igs De los linfocitos B. El linfocito B se une al Antígeno
por su receptor BCR, pero además Simultáneamente puede unirse mediante su
Receptor Fc a la región constante de un Ac, De igual o distinta especificidad, que
esté Unido al antígeno mediante su región Variable.
Inhibición por anticuerpos preexistentes.
Inhibición Fc-dependiente
Esto provocaría una coactivación que da Lugar a la inhibición de la diferenciación
del Linfocito B virgen. Sin embargo no ocurre lo Mismo cuando se trata de un
linfocito B de Memoria, ya que este si responde al Antígeno. Ejemplo de esta
inhibición son:
Inhibición por anticuerpos preexistentes.
La administración de anticuerpos anti-RhD A madres Rh negativas impide la
Sensibilización sensibilización primaria primaria debida A células células Rh
Positivas derivadas del feto Inhibición por anticuerpos preexistentes. Estos
anticuerpos (suministrados en la Anemia hemolítica del neonato normalmente Tras
el parto del primer hijo) ejercen ejercen un Efecto preventivo contra la
aloinmunización Materna, al impedir a los LB vírgenes Reaccionar contra los
eritrocitos Rh+ del feto, Ya sea porque los elimina rápidamente, o Porque los
recubre totalmente, o bien porque Inactiva a los linfocitos B vírgenes. Enfermedad
hemolítica del recién nacido (EHRN).-
Esta situación aparece en recién nacidos cuya Madre ha sido sensibilizada a los
antígenos del Grupo sanguíneo de los eritrocitos del lactante y Fabrican
anticuerpos contra esos antígenos.
Los complejos Ag-Ac que surgen durante Una respuesta inmune pueden mejorar o
Suprimir, según los casos, la respuest Inmune.
El antígeno que forma
Parte del inmunocomplejo Puede quedar Entrecruzado por un brazo Fab de la IgM
del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce Otro epitopo)
que forma Parte del inmunocomplejo, .y que está unido a la Célula B por el
engarce de Su porción Fc a un Receptor para Fc. Esto Puede producir una señal
Inhibitoria en la ruta de los Segundos mensajeros, de Modo que el linfocito B Entra
en un estado de no Respuesta. Parece que en ciertos tumores malignos se
Desarrollan inmunocomplejos circulantes Que suprimen la respuesta inmune de
los Pacientes.
PAPEL DE LAS CÉLULAS PRESENTADORA en REGULACIÓN
Una célula presentadora Profesional suele generar Las dos señales (incluida La
coestimulatoria) para Activar al linfocito al que Presenta el péptido Procesado. los
macrófagos, los linfocitos B y las células dendríticas . Precisamente el papel de los
coadyuvantes Suele ser el de inducir en las APC grandesNiveles de MHC y
moléculas Coestimulatorias, con lo que facilitan y Potencian la respuesta inmune.
PAPEL DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS EN LA REGULACIÓN
Pero si la célula Presentadora no es Profesional, y carece Del tipo de molécula
Que genera la señal Coestimulatoria (B7 e ICAM-1), se induce Tolerancia.
La importancia de las APC de la piel se Puede comprobar por contraste: si se
irradia De forma permanente la piel con rayos UV-B Se provoca una disfunción
generalizada de Sus APC (células de Langerhans, células Dendríticas dérmicas,
macrófagos), que Conduce a que no se pueda inducir una Respuesta inmune.
REGULACION POR CITOSINAS
Los linfocitos T CD4+ se pueden dividir en 2 Subtipos atendiendo al patrón de
citosinas Que secretan y a la función que realizan. Th1 : Son activadores
importantes de Macrófagos Th2 : Son activadores efectivos de LB
[REGULACION POR CITOSINAS
Dependiendo del tipo de patógenos, se Ponen en funcionamiento uno u otro tipo
de células CD4, comenzando a sintetizar las Citosinas correspondientes a cada
subtipo, Necesarias para la elaborar la reacción Inmunitaria.
REGULACION POR CITOSINAS
Th2: produce IL4, IL5, IL6, IL10,IL13 y TGFβ . El TGFβ se une a su receptor en el
Th1 Y lo inhibe directamente directamente. IL10: Se une a su receptor en
Macrófagos e inhibe la activación De este a través del bloqueo de la Síntesis de
IL12, citosina Imprescindible para la activación De macrófagos. Al no activarse la
Célula presentadora (MØS), no se Activa tampoco el Th1.
REGULACION POR CITOSINAS
Simultáneamente, estas citosinas inhiben la Proliferación y la función del subtipo
Alternativo, es decir las citosinas producidas Por Th1 inhiben al Th2 y viceversa.
La Diferenciación de estos subtipos también se Encuentra estimulada por las
citosinas Disponibles en el entorno (la IL4 favorece la Activación de Th2, mientras
que la IL2 y el IFNγ favorecen la diferenciación de los Th1).
Th1: El IFNγ es la principal Citosina de las sintetizadas Por el TH 1 encargada de
Inhibir al Th2. En este caso, La acción de esta citosina se Produce directamente
por la Unión a su receptor en la Célula Th2.
FACTORES GENÉTICOS
La capacidad de respuesta inmune dependeDel fondo genético de cada individuo.
Mediante experimentos genéticos se ha Determinado la existencia de genes
(llamados en general Ir) que condicionan o Modulan la respuesta inmune. Algunos
de Ellos están ligados al complejo MHC, Mientras que otros residen fuera de esa
Zona.
Influencia del complejo MHC El polimorfismo de secuencias MHC que Cada
individuo hereda de sus padres tiene Una profunda profunda influencia influencia
sobre la capacidad capacidad De unirse a péptidos, y como consecuencia, Sobre
la activación de los linfocitos T.
Influencia del complejo MHC
Existen varios ejemplos en los que se ha Podido correlacionar un determinado
Haplotipo haplotipo con la susceptibilidad susceptibilidad O resistencia resistencia
A ciertos patógenos o a ciertas Enfermedades autoinmunes.
Influencia del complejo MHC En humanos se ha comprobado que y Determinados
haplotipos de los loci DRB1 y que son abundantes abundantes en poblaciones
poblaciones De africanos occidentales proporcionan Protección frente a las
consecuencias fatales Del agente de la malaria (Plasmodium Falciparum).
Influencia del complejo MHC
Ciertas enfermedades autoinmunes (como la diabetes mellitus insulino-
Dependiente) afectan sobre todo A Poblaciones caucasianas, en las que es más
Frecuente cierto alelo del gen DQB1. En la Artritis reumatoide la asociación es con
HLA-DR4 o DR1.
La idea de las redes idiotípicas, y su posible Implicación en la regulación del
sistema Inmune se debe a Niels Jerne (quien la Propuso en 1973, y que obtuvo
por ello el Premio Nobel en 1984).
En las primeras fases de vida, se induce la Tolerancia hacia las porciones
constantes (Fc) porque globalmente existen en grandes Concentraciones, pero no
se induce Tolerancia frente a los idiotipos, (residentes En la parte variable de Fab)
porque cada uno De ellos está presente en muy pequeñas Cantidades: esta es la
razón por la que las Inmunoglobulinas son inmunogénicas en el Mismo individuo.
Consideremos un antígeno que entra a un Individuo, Y fijémonos en uno de los
Péptidos que resultan de su procesamiento. Frente a dicho péptido el sistema
inmune Monta una respuesta humoral a base de Anticuerpos (llamémosles Ac#1).
Pues bien, por las razones del párrafo Anterior, dicho Ac#1 provocará a su vez la
Producción de otros anticuerpos (Ac#2), que Reconocen los idiotopos del primero
A estos Segundos anticuerpos se les denomina Anticuerpos anti-idiotípicos. A su
vez, estos Ac#2 podrían inducir una Tercera “oleada” de anticuerpos (Ac#3, Anti-
idiotípicos), etc. De esta forma, se iría Formando una red (red idiotípica) que se
Autorregula. El mismo principio se puede Extender a los receptores clonotípicos
(TCR) De los linfocitos T Según la teoría de la red idiotípica es que Algunos de los
anticuerpos anti-idiotípicos Reconocerán al paratopo del Ac#1, y por lo Tanto, son
como la imagen interna que tiene El organismo del epitopo del antígeno Exógeno.
Esta imagen interna podría servir Para seguir activando al sistema inmune aun
Cuando hubiera desaparecido el antígeno Exógeno que desancadenó la
respuesta,Asegurando suficiente expansión clonal y Células de memoria.
Ejemplos de vacunas basadas en anti-Idiotipos que se han usado con éxito
Experimentalmente en animales de laboratorio:
vacunas frente a virus (de Newcastle, Sendai, reovirus, virus de la rabia, hepatitis
B, Citomegalovirus) vacunas frente a bacterias (Listeria Monocytogenes,
Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae) vacunas frente a parásitos
(Schystosoma Mansoni, Trypanosoma rhodiense).
Se han hecho intentos de vacunas anti-Idiotípicas frente al VIH (virus del sida), A
base Idiotípicas frente al VIH (virus del sida), A base De anti-Id hacia anticuerpos
anti-CD4. Aunque El anti-Id es capaz de neutralizar al virus tanto In vitro como in
vivo, la incertidumbre sobre Su capacidad de provocar respuestas Celulares ha
hecho que no se empleen Clínicamente.
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS
Debido a su complejidad, la inmunología aún No está bien estudiada en cuanto a
su Interrelación con la neurología y Endocrinología. Desde antiguo existían
Observaciones clínicas que indicaban que Determinados factores psicosociales
pueden Influir en la susceptibilidad del individuo a Enfermedades infecciosas o
autoinmunes.
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS …
Actualmente existe evidencia de Comunicación tridireccional entre sistema
Inmune, sistema nervioso y sistema Endocrino.
Ratones sometidos a confinamiento diario, Durante 1 hora, en una caja pequeña,
son Incapaces de recuperarse de la inoculación de Una dosis de virus Sendai que
en los ratones Normales es subletal. ratas sometidas a estrés de luz, de ruidos o a
Frecuentes manipulaciones producen menos Concentraciones de anticuerpos
cuando se les Inocula eritrocitos de carnero.
Monos separados de sus familias o Compañeros experimentan una disminución
en Las respuestas mitogénicas de sus linfocitos. Las respuestas respuestas
mitogénicas mitogénicas de los linfocitos linfocitos También quedan mermadas en
humanos en Épocas de estrés (como por ejemplo, ante un Examen).
El sistema nervioso puede influir de varias Formas sobre el sistema inmunitario el
sistema simpático puede afectar Directamente directamente A ciertos ciertos
linfocitos, linfocitos, O puede Influir indirectamente sobre el tránsito Linfocitario al
regular el suministro de sangre a Los órganos linfoides.
El sistema nervioso puede influir de varias Formas sobre el sistema inmunitario
Ciertas hormonas pituitarias (como la GH, Endorfinas Y encefalinas) pueden
actuar Directamente sobre linfocitos y Monocitos/macrófagos. La ACTH (otra
Hormona pituitaria) influye sobre la corteza Suprarrenal, induciéndole la
producción y Liberación de corticoides, que pueden deprimir El sistema inmune
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS …
El sistema nervioso autónomo Especialmente el simpático, inerva a órganos
Linfoides primarios y secundarios:
Fibras adrenérgicas adrenérgicas que terminan terminan en el Estroma de la
médula ósea y en la corteza y Médula del timo. En el adulto, las fibras
adrenérgicas inervan Las áreas T de bazo y ganglios.
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS …
En el bazo, el 99% de las fibras entran en el Manguito linfoide periarteriolar
(PALS), donde Hacen contactos con células T y células Dendríticas interdigitantes.
De hecho parece Que los linfocitos linfocitos del PALS reciben reciben estímulos
estímulos De noradrenalina, para la que poseen Receptores adecuados. En los
ganglios las fibras son Particularmente densas en el plexo Subcapsular, pero
algunas llegan a la médula a Través de las cuerdas medulares. Los Linfocitos
linfocitos de la corteza corteza del ganglio ganglio reciben reciben Estímulos
adrenérgicos y dopaminérgicos. El sistema nervioso central (SNC) puede Actuar
sobre el sistema endocrino, que a su Vez influye sobre el sistema inmune. A su
vez, El sistema inmune puede influir sobre los Otros dos sistemas
REDES INMUNO-NEURO-ENDOCRINAS …
Ante una situación de estrés (miedo, Hambre, daño físico, etc.) el hipotálamo hace
Que la hipófisis anterior libere hormona Adrenocorticotropa (ACTH), la cual actúa
Sobre la corteza corteza de las cápsulas cápsulas suprarrenales suprarrenales
Para que a su vez liberen glucocorticoides (como la hidrocortisona). Estos
Glucocorticoides tienen efectos de Inmunosupresión (inhibiendo a los linfocitos
TH1 y a los macrófagos).
TOLERANCIA INMUNITARIA
Se define la tolerancia como la ausencia Específica de respuesta inmune frente a
un Antígeno, ya sea propio o extraño, inducida Por el contacto previo con dicho
antígeno. Se Trata de un estado activo (no es una simple Ausencia de respuesta),
dotado de Especificidad y de memoria.
Los antígenos que inducen este estado de Tolerancia se denominan tolerógenos,
para Distinguirlos distinguirlos de los que provocan provocan respuesta respuesta
Inmune (inmunógenos). La tolerancia se puede desarrollar de un Modo natural,
como cuando un animal en Desarrollo se vuelve incapaz de responder a Sus
propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema sistema falla, se
producen producen Patologías por autoinmunidad. La tolerancia inducida
experimentalmente es Un estado de ausencia de respuesta a un Antígeno que
normalmente sería Inmunogénico. Para ello, como veremos, el Antígeno ha de ser
administrado bajo ciertas Condiciones. Propiedades de la inducción de la
tolerancia La tolerancia es un estado adquirido (“aprendido”), no innato, que se
induce más fácilmente en linfocitos Inmaduros, que se induce cuando no hay señal
Coestimulatoria, y que requiere que el antígeno persista para Que dicho estado
permanezca.
La tolerancia es un estado Aprendido o adquirido
Paul Ehrlich postuló que el sistema inmune Debía tener un mecanismo para evitar
la Formación de anticuerpos frente al propio Individuo (a esto lo bautizó con el
nombre Latino de horror autotoxicus). En 1938 Traub indujo en ratones tolerancia
Específica a cierto virus al inocular dicho virus Intrauterinamente. El virus persistía
toda la Vida del animal, que era incapaz de producir Anticuerpos frente a dicho
patógeno. En 1945 Owen describió un “experimento de La naturaleza” en terneros
dizigóticos que Habían compartido la misma placenta: durante Su fase fetal se
habían intercambiado células Hematopoyéticas (células madre), de modo que
cada uno llevaba no sólo los Marcadores de sus propias células Sanguíneas, sino
los de su hermano (son Quimeras genéticas desde el punto de vista de Sus
células sanguíneas). Estos terneros Podían aceptar sin problemas transfusiones
Del otro, sin montar una respuesta inmune. En 1951 Peter Medawar demostró que
este Tipo de gemelos también podían aceptar Injertos de piel uno del otro. Tras
estas observaciones, Burnet y Fenner Propusieron que el momento del primer
Encuentro entre el sistema inmune y el Antígeno era clave a la hora de determinar
la Capacidad del sistema inmune de reconocer al Antígeno como no-propio Burnet
(1954) postuló que el reconocimiento De lo propio por parte del sistema inmune no
Es algo innato, sino que debe ser aprendido Durante el desarrollo embrionario y
fetal:
la interacción del sistema inmune en Desarrollo con moléculas propias
(autoantígenos) provocaría la eliminación o Inactivación de los clones
correspondientes De linfocitos autorreactivos.
2) La tolerancia se induce mejor en linfocitos Inmaduros Triplett sometió a prueba
la teoría de Burnet De que el aprendizaje de lo propio se realiza Durante el
desarrollo fetal. Extirpaba la Pituitaria a renacuajos, y posteriormente, al Llegar a
fase de ranas adultas, les inyectaba su Propia p ituitaria, comprobando que la
Rechazaban.
TOLERANCIA INMUNITARIA

2) La tolerancia se induce mejor en linfocitos Inmaduros

En cambio, si sólo extirpaba la mitad de la Pituitaria pituitaria al renacuajo,
renacuajo, Y A la correspondiente Rana le infundía la mitad extirpada,
Comprobaba que la aceptaba.
3) La distinción entre inmunidad y tolerancia
Depende de que el linfocito reciba o no una Señal coestimulatoria Este punto fue
propugnado en 1970 por Brestcher y Cohn. La evidencia experimental llegó en los
años 80, con los experimentos de Lafferty y Colaboradores:
3) La distinción entre inmunidad y tolerancia Depende de que el linfocito reciba o
no una Señal coestimulatoria……
Injertos de islotes pancreáticos eran Aceptados cuando se eliminaban del
Hospedador células presentadoras Profesionales que son las que normalmente
Suministran la segunda señal(coestimulatoria).
4) El mantenimiento de la tolerancia depende
De la persistencia del antígeno La persistencia persistencia del antígeno antígeno
juega un papel Esencial en el mantenimiento de la tolerancia: Cuando la
concentración del antígeno cae por Debajo de cierto umbral, se recupera la
Capacidad de respuesta. Ello se debe a que se Originan nuevos linfocitos a partir
de sus Precursores de los órganos linfoides Primarios.
Factores que afectan a la tolerancia
Experimental
Vía de entrada
Las rutas de entrada que mejor inducen Tolerancia son oral y la intravenosa.
Factores que afectan a la tolerancia Experimental
Vía de entrada
La tolerancia oral puede que haya Evolucionado para evitar reacciones contra
Proteínas ingeridas necesarias para la Nutrición.
La administración intravenosa tiene más Probabilidades de inducir tolerancia que
la Subcutánea.
2) Estado del antígeno
Los antígenos solubles inducen mejor la Tolerancia que los particulados.
Parece que ello se debe a que cuando son Engullidos por las células
presentadoras, Éstas no se activan, por lo que no expresan Moléculas
coestimulatorias. Cuando estas APC presentan el antígeno a Los linfocitos
linfocitos T, éstos no reciben reciben esa segunda segunda Señal, lo que induce el
estado de anergia Clonal.
Este hecho se está intentado aprovechar a la Hora de diseñar vacunas contra
alergias o Enfermedades autoinmunes, administrando Formas solubles del
alergeno o autoantígeno.
3) Dosis del antígeno
Dosis muy altas o muy bajas del antígeno Pueden inducir inducir estado de
tolerancia tolerancia zona de tolerancia a dosis bajas zona de tolerancia a dosis
altas. Por lo tanto, a la hora de la vacunación es Esencial ajustar correctamente
las dosis para Lograr el efecto deseado.
La existencia de la zona de tolerancia a dosis Bajas se puede aprovechar
aprovechar clínicamente clínicamente para La desensibilización alérgica:
Se inyecta al individuo dosis repetidas a baja Concentración del alergeno para el
que está Sensibilizado; con ello se puede inducir Tolerancia a las dosis normales
de dicho Alergeno, evitando los síntomas de esa Hipersensibilidad inmediata.
4) Susceptibilidad de las células T y B Parece ser que existe una susceptibilidad
Intrínseca intrínseca diferente diferente para la tolerancia tolerancia en los
Linfocitos T y B: Las células T se vuelven tolerantes pronto y Se mantienen así
durante más tiempo que las Células B. Sin embargo, como la mayoría de las
células B requieren requieren in vivo la ayuda de las células células T, La
respuesta humoral y su correspondiente Tolerancia tendría una cinética
determinada Por el estado de capacidad de respuesta de Los linfocitos T.
Desde el punto de vista de cómo se logra el Estado funcional funcional de
tolerancia, tolerancia, se pueden Distinguir varios tipos de mecanismos: Ignorancia
clonal:
Clones de linfocito T o B autorreactivos Potencialmente funcionales, pero que no
Llegan a activarse porque el auto-antígeno está En muy pequeña cantidad
(ejemplo: idiotipos De Ig o de TCR) o está secuestrado en órganos
Inmunológicamente privilegiados.
Delección clonal: eliminación física de las Células (auto)-reactivas en algún
momento de Su proceso de maduración;
Aborto clonal: bloqueo de la Maduración/diferenciación de la célula Inmadura;
Anergia clonal: inactivación funcional del Linfocito maduro.
Desde el punto de vista de dónde se produce
La inducción de tolerancia, se puede distinguir Entre tolerancia central y tolerancia
periférica.
 Tolerancia central: organos linfoides primarios
 Tolerancia periférica: organos linfoides Secundarios
1)Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los autoantígenos secretados Por diversos diversos órganos
órganos Y tejidos tejidos llegan al timo, Donde son internalizados y presentados
por Macrófagos y células dendríticas a los Timocitos dobles positivos (CD4+
CD8+); es Aquí cuando se produce la selección negativa, En la que los clones
autorreactivos son Eliminados (delección clonal).
2) Tolerancia periférica (postímica) de Linfocitos T
Algunas células T potencialmente Autoagresivas logran escapar de la selección
Negativa del timo, por lo que el sistema Inmune posee mecanismos para evitar su
Acción.
delección periférica de linfocitos Tc
Autorreactivos en órganosInmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, Testículos).
Las células de estos tejidos Expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc Le
provocan la apoptosis. Anergia clonal, por ausencia de la señal Coestimulatoria
(cuando la APC carece de Moléculas B7).
Tolerancia central de linfocitos B Existe evidencia de tolerancia central por
Delección clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) (mIgM+) durante durante su
maduración maduración en la médula Ósea.
Las células B inmaduras, una vez que Contactan con el autoantígeno en la
superficie De células propias, detienen su desarrollo y Mueren por apoptosis al
cabo de 1-3 días Normalmente antes de salir de la médula Por otro lado, los
linfocitos B inmaduros que Unen antígeno propio soluble quedan Anérgicos,
anérgicos, al bajar el nivel de mIgM Y aumentar aumentar El de mIgD.
Tolerancia periférica de linfocitos B Son varios los mecanismos que se han
Estudiado:
Delección clonal de linfocitos B maduros en Periferia (por apoptosis) al reconocer
Moléculas de membrana propias. Anergia clonal cuando los receptores del
Linfocito B tienen un alto grado de ocupación: Cuando hay altas concentraciones
de un antígeno soluble monomérico, se inducen en Las células B un cambio
importante: baja notablemente el número de IgM de Membrana, lo que condiciona
que sean Incapaces de interaccionar adecuadamente Con los linfocitos TH,
induciéndose un estado De anergia.
Además, su vida media desciende a sólo 3-4 Días, en comparación con las 4-5
semanas que Dura una célula B periférica normal.