PROGRAMACIÓN METABÓLICA

INTRODUCCIÓN

Es bien conocido que los eventos durante los períodos críticos o sensibles del desarrollo
pueden "programar” estructuras o funciones del organismo a largo plazo o de por vida. En
los años 90, la evidencia de la programación metabólica por nutrición se estableció
inicialmente en animales, en los cuales las breves manipulaciones nutricionales pre o
postnatales pudieron programar el tamaño de los adultos, el metabolismo, los lípidos en la
sangre, la presencia de diabetes, los cambios en la presión arterial, la obesidad, la
aterosclerosis, el aprendizaje, el comportamiento y la duración de la vida. Los datos
epidemiológicos en los humanos vinculan los marcadores potenciales de nutrición temprana
(tamaño al nacer o en la infancia) con la enfermedad cardiovascular y sus factores de riesgo
en la edad adulta. Sin embargo, estos datos retrospectivos no pueden probar la causa
nutricional o apuntalar las políticas de salud.

Después de 16 años de estudios clínicos, aleatorizados de intervención de nutrición

temprana en humanos con un seguimiento a largo plazo para probar experimentalmente la
hipótesis de programación nutricional, encontramos que los humanos, como otras especies,
tienen ventanas sensibles para los resultados a largo plazo de la nutrición temprana; por
ejemplo, la dieta perinatal influye en el desarrollo neurológico y la mineralización ósea en la
mitad de la infancia. Los posibles mecanismos biológicos para almacenar a lo largo de la
vida la "memoria" de la experiencia nutricional temprana y su expresión en la edad adulta
incluyen cambios adaptativos en la expresión génica, selección clonal preferencial de
células adaptadas en tejidos programados y proliferación diferencial programada de tipos
de células de tejido. La evidencia animal y humana que respalda la programación
metabólica nutricional tiene una gran importancia biológica y médica.

CONTEXTO CLÍNICO E HISTÓRICO

En los últimos tres siglos, probablemente ha habido más investigación sobre nutrición
infantil que en cualquier otra área de pediatría. Para 1953, Macy et al. pudieron recopilar
más de 1,500 publicaciones sobre la bioquímica de la leche materna, solo una pequeña
área de investigación en nutrición infantil. Sin embargo, a pesar del esfuerzo científico
masivo, los problemas fundamentales en la práctica de nutrición infantil siguen sin
resolverse, lo que resulta en confusión entre los profesionales de la salud y en
recomendaciones y estándares de práctica de salud pública inconsistentes y con un apoyo
inadecuado. Cuando existe tal incertidumbre en presencia de una gran cantidad de
investigación y conocimiento, es razonable cuestionar si se han abordado las preguntas
correctas.

Para arrojar más luz sobre esta incertidumbre, es importante examinar cómo han
evolucionado generalmente otros campos de intervención sanitaria. Por lo general, este ha
sido un proceso de tres etapas:

 Etapa I, las observaciones anecdóticas plantean la pregunta "¿vale la pena

analizarla?".
 Etapa II, la investigación epidemiológica y fisiológica proporciona datos descriptivos
que plantean hipótesis comprobables sobre el posible efecto de la intervención.
 Etapa III, los experimentos de intervención formal prueban la eficacia y seguridad
de la práctica clínica o de salud pública.

Por lo tanto, tomando la analogía de la investigación sobre la presión arterial alta, la

investigación en etapa III muestra si la intervención con medicamentos antihipertensivos es
importante en términos de mejorar la salud a largo plazo (por ejemplo, menor riesgo de
accidente cerebrovascular y mejor supervivencia). La capacidad de los medicamentos
antihipertensivos simplemente para bajar la presión arterial (investigación en etapa II) tiene
valor real solo si mejoran el resultado final que sería controlar la presión arterial
(investigación en etapa III).

A finales de los años 70, el campo de la nutrición temprana se había detenido en gran
medida en la etapa II. La investigación generalmente se centró en la recopilación de datos
fisiológicos y epidemiológicos sobre el crecimiento, el estado nutricional, la respuesta
metabólica a la alimentación, la energía, la absorción y retención de nutrientes, la
composición de los alimentos, la prevalencia de trastornos nutricionales, etc.

En las últimas décadas ha habido un cambio significativo en el pensamiento acerca de la

nutrición, desde la preocupación por satisfacer las necesidades de nutrientes hacia el efecto
de los mismos sobre la salud, incluidas las enfermedades degenerativas de los adultos, el
cáncer y la función cognitiva (Barker, 1993; IARC, 1990 y Lucas 1994).
Recientemente, una nueva dimensión importante para el tema de la nutrición y la salud ha
sido la apreciación de que puede haber ventanas críticas en el desarrollo temprano, tanto
pre como postnatal, durante el cual la nutrición podría tener consecuencias de por vida para
el desarrollo y riesgo de presentar enfermedades graves en la vida adulta (Figura 1).

Figura 1. Ventana de oportunidades en el desarrollo infantil

El CONCEPTO DE PROGRAMACIÓN

En general, los eventos en la vida temprana pueden influir en el resultado a largo plazo de
las siguientes tres maneras:

1. Daño directo (por ejemplo, pérdida de una extremidad debido a un accidente

vascular);
2. Inducción, deleción (es un tipo de mutación genética en la cual se pierde material
genético, desde un solo par de nucleótidos de ADN hasta todo un fragmento de
cromosoma) (Figura 2) o desarrollo deteriorado de una estructura somática
resultante de un estímulo o agresión durante un período crítico; o
 Figura 2. Deleción cromosómica

3. "Ajuste" fisiológico mediante un estímulo o agresión temprana en un período crítico,

que provoca consecuencias a largo plazo.

La evidencia para la programación, que no sea por nutrición, es considerable (Lucas, 1991).
Aquí se citan ejemplos ilustrativos.

 La impronta temprana del comportamiento en las aves ha sido reconocida durante

siglos (Spalding, 1873).
 Las señales hormonales que operan durante ventanas críticas tienen numerosos
efectos de programación. Por lo tanto, en ratas, la testosterona secretada por los
testículos fetales en un período crítico programa el cerebro para el comportamiento
sexual masculino; una dosis única de testosterona administrada durante este tiempo
a un feto femenino reorientará permanentemente el comportamiento sexual a la
forma masculina (Angelbeck y Du Brul, 1983).
 Las drogas teratogénicas (capaces de provocar un defecto congénito durante la
gestación del feto), reconocidas desde la década de 1920, tienen poderosos efectos
de programación en el desarrollo somático. Pero la programación posnatal por
drogas también puede ocurrir: una dosis única de fenobarbitona administrada a una
rata neonatal puede inducir un cambio de por vida en la actividad de una enzima
clave, la monooxigenasa dependiente del citocromo P450 (Bagley y Hayes, 1983).
Estos ejemplos indican que la programación en la vida fetal o postnatal puede provocar el
inicio de procesos de desarrollo normales, como resultado de una señalización endógena
o exógena durante los períodos críticos de desarrollo, o puede dar como resultado una
respuesta duradera a un estímulo ambiental.

PROGRAMACIÓN NUTRICIONAL EN ANIMALES

Con respecto a los resultados de "salud", los estudios experimentales sobre nutrición fetal
han demostrado, por ejemplo, que los fetos desnutridos por falta de proteínas tuvieron una
reducción a largo plazo en la secreción de insulina en las células beta pancreáticas (Snoek
et al. 1990).

Hahn, manipuló el tamaño de la camada en ratas neonatales para que las ratas de camadas
pequeñas se sobrealimentaran temporalmente durante el breve período de lactancia y
descubrió que en la edad adulta estos animales tenían una elevación permanente de la
insulina y el colesterol en plasma. El destete de estos animales a una dieta alta en
carbohidratos indujo aún más la eleción de por vida en las actividades de HMG-CoA
reductasa y ácido graso sintetasa (enzimas clave para la síntesis de colesterol y grasa).

Por otro lado, en los primates (babuinos), la sobrealimentación durante la infancia en la

hembra resultó en obesidad la cual no se manifestó hasta la vida adulta temprana (Lewis
et al. 1986), lo que plantea la siguiente interrogante ¿dónde se había almacenado la
"memoria" del evento en el período intermedio?

NUTRICIÓN Y ENFERMEDADES POSTERIORES: ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

En las últimas décadas, una serie de estudios, en particular los de Barker, Hales y
colaboradores, han demostrado relaciones de índices antropométricos al nacer y al año de
vida (posibles marcadores de nutrición temprana) con enfermedades cardiovasculares y
sus factores de riesgo (Barker, 1993 y Fall et al. 1992).

El bajo peso corporal, la circunferencia cefálica y el índice ponderal al nacer y el bajo peso
al año se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular posterior. El
bajo peso al nacer y hasta el primer año de vida también se ha asociado con una presión
arterial más alta y cambios adversos en las concentraciones plasmáticas de glucosa,
insulina, fibrinógeno, factor VII y apolipoproteína B. Estas investigaciones provocativas e
importantes han sido interpretadas por los investigadores como un apoyo a la hipótesis de
que la mala nutrición fetal, tal vez como resultado de una mala nutrición materna, es adversa
y programa al individuo para enfermedades cardiovasculares posteriores, hipertensión y
diabetes. Su sugerencia es que la mejora de la nutrición fetal podría ser una medida
importante de salud pública (Barker,1993).

El vínculo entre los factores ambientales de la vida temprana y las enfermedades de la vida
posterior fue desarrollado por David Barker (Figura 3), quien a mediados de la década de
1980 demostró que el hambre de las mujeres embarazadas durante el "invierno de hambre
holandés" (Figura 4) durante la segunda guerra mundial se correlacionó con un mayor
riesgo de enfermedades cardiovasculares y metabólicas en la edad adulta de su
descendencia. Por lo tanto, el concepto de que una nutrición deficiente durante el desarrollo
de los órganos podría conducir a un mayor riesgo de enfermedad más adelante en la vida
se llamó originalmente “Hipótesis de Barker”, luego el “Origen fetal de la enfermedad en
adultos”, y ahora “El Origen Perinatal de la Salud y la Enfermedad (DOHaD)”. Si bien el
enfoque original se centró en cómo la desnutrición fetal contribuye a la hipertensión adulta,
la obesidad y la resistencia a la insulina, los estudios más recientes han identificado otras
enfermedades que pueden resultar de la sobrenutrición o la desnutrición fetal, incluidas las
enfermedades inmunológicas, de salud mental y reproductivas.

Figura 3. Dr. David Barker

 Figura 4. Invierno de hambre holandés

¿CÓMO ENTENDER LOS MECANISMOS DE PROGRAMACIÓN?

La programación nutricional se ha demostrado de manera convincente en animales,

incluidos los primates, y ahora existe evidencia concluyente de estudios experimentales de
que este proceso opera en humanos.

Algunos eventos de programación pueden tener efectos inmediatos en el desarrollo

estructural, por ejemplo, en la arborización dendrítica o el crecimiento de células gliales en
el cerebro (Figura 5), con consecuencias a largo plazo.
 Figura 5. Desarrollo de la corteza cerebral y formación de conexiones neuronales

Los nutrientes pueden ser señales críticas que actúan directamente o mediante
mecanismos de acoplamiento en los "receptores" en los tejidos sensibles. Con respecto a
la programación o "configuración" de la función posterior, por ejemplo, de una vía
metabólica clave, la pregunta es ¿Cómo se "almacena" la "memoria" de un evento temprano
a lo largo de la vida a pesar de la replicación celular continua?.

Los mecanismos propuestos incluyen efectos adaptativos sobre la expresión génica

transmitida a la progenie de las células programadas originalmente. Alternativamente, el
medio nutricional temprano puede estimular la selección clonal adaptativa o la reproducción
celular diferencial, de modo que la cantidad o proporción de poblaciones celulares en un
tejido se ve permanentemente afectada.

Desde el momento de la concepción, se definen las condiciones fisiológicas del desarrollo

y crecimiento de un organismo, inclusive hay autores que refieren la influencia en los
atributos psicológicos.

La división celular temprana, la implantación trofoblástica en el endometrio y la

acomodación celular posterior son orquestadas por la calidad y cantidad de elementos
nutritivos a través de la nutrición materna y la interfaz materna-fetal conocida como
placenta. La carencia de sustrato alimenticio adecuado para el feto, puede llevar a la
desviación en los patrones de crecimiento normales y por ende generar enfermedades a lo
largo de la vida del nuevo ser.

La “programación fetal” describe un fenómeno que se presenta dentro del útero y que se
liga con desviaciones en las células del organismo derivando en una susceptibilidad a la
enfermedad.

La relación particularmente entre un crecimiento temprano deficiente y el desarrollo de

diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico es sólida, como se ha observado en una amplia
gama de poblaciones y en muchas etnias diferentes. Sin embargo, los mecanismos
subyacentes a esta relación y las contribuciones relativas de genes y el ambiente así como
las interacciones entre los dos, son muy debatidos.

Existe evidencia de factores muy importantes que se presentan desde la concepción,

durante el embarazo y en las etapas tempranas de la vida que tienen impacto directo en la
programación metabólica de las personas.

Uno de los factores más importantes e impactantes por la naturaleza epidemiológica de

nuestra población es el sobrepeso y obesidad materna.

Los embarazos durante los cuales las madres son obesas o comen en exceso también
pueden aumentar el peso del producto al nacer y aumentar susceptibilidad a enfermedades
metabólicas y relacionadas en la vida adulta.

La obesidad materna y el aumento de peso gestacional tienen un impacto significativo en

el metabolismo materno con efectos sobre la sensibilidad a la insulina materna, la tolerancia
a la glucosa y el metabolismo de los lípidos, y la entrega de un bebé grande para la edad
gestacional.

Además, el aumento de peso durante el embarazo y el consumo de seis vasos de leche de

vaca por día durante la mitad del embarazo también demostraron ser determinantes
independientes de la macrosomía (alto peso al nacer). En otro estudio, el aumento del peso
al nacer se relacionó con el aumento de la ingesta de proteínas en la leche en lugar de la
grasa.

El IMC, el peso corporal antes del embarazo y el aumento de peso durante el embarazo
también son fuertes predictores de diabetes gestacional, lo que podría ser un mecanismo
que vincula la obesidad materna y la sobrenutrición con el alto peso al nacer y las
consecuencias de enfermedades metabólicas para la descendencia.
El embarazo saludable se asocia con la movilización de lípidos (aumento en el colesterol
plasmático y los triacilgliceroles), cambios en la sensibilidad a la insulina (un aumento
gestacional en la resistencia a la insulina) y una mejora en la función endotelial. En la
obesidad materna, hay una respuesta lipídica exagerada, mayor grado de resistencia a la
insulina y deterioro de la función microvascular dependiente del endotelio.

EPIGENÉTICA

Estudia los procesos bioquímicos que regulan la actividad de los genes y que responden a
la influencia del ambiente (Figura 6).

Figura 6. Epigenética

Epigenética de la programación

Los mecanismos epigenéticos proporcionan un medio tentador de explicar cómo el entorno

en la vida temprana puede afectar la susceptibilidad a enfermedades crónicas a largo plazo.
La desregulación epigenética está cada vez más implicada en el cáncer y muchos tipos de
cáncer muestran cambios epigenéticos característicos que incluyen modificaciones de
histonas (proteínas muy pequeñas que están en el núcleo de las células), hipermetilación
específica de genes e hipometilación de todo el genoma (la metilación (hiper=más o
hipo=menos) (Figura 7) afectan funciones bológicas en el genoma.

También se ha observado hipometilación en trastornos del neurodesarrollo, por ejemplo, se

encontró una reducción en la expresión de una proteína en pacientes con autismo.
 Figura 7. Mecanismos epigenéticos – Metilación de histonas

Uno de los primeros informes que demostraron que la metilación ocasiona efectos sobre la
nutrición temprana y la predisposición a desarrollar enfermedades en los adultos fueron
proporcionados por Waterland y Jirtle.

Más recientemente, Waterland y Jirtle mostraron que la obesidad materna acumulada

durante generaciones sucesivas cambió la distribución de la población hacia un mayor peso
corporal de los adultos, y sugirió que los mecanismos epigenéticos están involucrados en
este proceso. Impulsado por el concepto de que la epigenética proporcionaría los
mecanismos fundamentales de la programación de la vida temprana y, por lo tanto, un
medio de intervención, por lo cual muchos grupos han invertido en análisis de metilación de
alto rendimiento.

También hay evidencia que sugiere que el período postnatal es una ventana crítica en la
genética del desarrollo de los mamíferos. Por ejemplo, los cambios en los mecanismos
genéticos están asociados con la expresión del tejido del hígado desde la etapa embrionaria
hasta después del nacimiento. También mostraron que estos cambios están asociados con
cambios concordantes en la expresión de ARNm, lo que representa candidatos para mediar
el origen y la progresión de la enfermedad metabólica en la vida posterior.
Los estudios en humanos también han arrojado evidencia del efecto de la dieta materna
sobre las marcas epigenéticas en individuos que estuvieron expuestos al “hambre
intrauterina durante el invierno holandés”. Se encontró que los glóbulos blancos tomados
de estos individuos en sus sesenta años tenían menos metilación del ADN del gen IGF2
impreso por vía materna en comparación con sus hermanos del mismo sexo, que no
estuvieron expuestos. La asociación fue específica para la exposición durante el periodo
alrededor de la concepción, reforzando este período como una ventana crítica para el
establecimiento y mantenimiento de marcas epigenéticas. En un estudio más reciente, la
sangre del cordón umbilical tomada de neonatos con bajo crecimiento intrauterino mostró
cambios en genes relacionados con la diabetes.

El papel de la metilación en las enfermedades crónicas complejas, como las enfermedades

cardiovasculares y la obesidad, está comenzando a surgir. Un estudio reciente demostró
modificaciones de la metilación de histonas específicas de células y la expresión de
proteínas en las arterias carótidas de ratones los cuales tuvieron afecciones en el endotelio
como respuesta a dietas altas en colesterol (Figura 8). Por lo tanto, tanto la programación
intrauterina como la nutrición postnatal alteran los eventos epigenéticos en la vasculatura.

Figura 8. Modificación de histonas

Todos estos estudios sugieren que las ventanas críticas en la epigenética del desarrollo de
los mamíferos se extienden mucho más allá del desarrollo embrionario temprano. La
interacción complicada entre la dinámica, las posiciones, y las funciones de las marcas
epigenéticas continuarán siendo motivo de estudio en los próximos años y se seguirá
confirmando la gran influencia de la programación metabólica en la salud posterior en la
vida.

1000 PRIMEROS DÍAS DE VIDA

El crecimiento y desarrollo de un individuo está determinado desde la etapa embrionaria

por su genética y los factores ambientales con los que interactúa. Los riesgos para la salud
infantil y adulta pueden programarse durante las etapas fetal-neonatal y esta programación
metabólica precoz puede afectar al desarrollo posterior de enfermedades como la obesidad
y otras enfermedades no transmisibles (ENT) asociadas. La vida temprana, por la gran
plasticidad que la caracteriza, constituye el momento ideal para intervenir y prevenir el
riesgo de ENT (ventana de oportunidad) (Moreno et al., 2019).

Una nutrición óptima durante los primeros 1000 días, que comprende desde la concepción
hasta los dos años, es clave para la salud a lo largo de la vida (Figura 9). El rápido
crecimiento y desarrollo del organismo y sus funciones durante el embarazo, la lactancia y
el niño de corta edad conlleva requisitos nutricionales específicos en cada una de estas
etapas (Moreno et al., 2019).

La evidencia científica acumulada muestra que los primeros 1000 días son cruciales para
alcanzar el mejor desarrollo y salud a largo plazo, y adicionalmente durante los primeros
1,000 días se establecen los cimientos del bienestar físico, emocional e intelectual del niño
(Moreno et al., 2019).

Figura 9. Primeros 1000 días de vida

En las diferentes investigaciones científicas se ha comprobado que la lactancia materna
está asociada con un menor riesgo de sobrepeso en etapas posteriores de la vida, por lo
tanto la leche materna es el estándar de oro para la nutrición del lactante. Con esta premisa
citaremos lo que menciona la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Academia
Americana de Pediatría (AAP) sobre el amamantamiento.

OMS

“Como una recomendación de salud pública a nivel global, los infantes

deberían ser alimentados exclusivamente mediante amamantamiento durante los primeros
seis meses de vida para alcanzar un crecimiento, un desarrollo y una salud óptimos y
posteriormente recibir alimentos complementarios adecuados en adición a la continuación
del amamantamiento hasta los 2 años de edad o pasada dicha edad.” (OMS, 2020).

AAP

“El amamantamiento y la leche materna son los estándares normativos

para la alimentación y la nutrición infantiles. Dadas las ventajas documentadas a corto y a
largo plazo del amamantamiento en términos médicos y del desarrollo neurológico, la
nutrición infantil debería ser considerada un asunto de salud pública y no una mera elección
de estilo de vida. La Academia Americana de Pediatría reafirma su recomendación de una
alimentación exclusivamente mediante amamantamiento durante aproximadamente 6
meses, seguida de la continuación del amamantamiento conforme se introducen alimentos
complementarios y continuando el amamantamiento durante 1 año o más mientras lo
deseen mutuamente la madre y el infante.” (AAP, 2012).
Referencias bibliográficas.-

American Academy of Pediatrics. (2012). Breastfeeding and the Use of Human Milk.
Recuperado de https://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/129/3/e827.full.pdf

Fernández, D. y Ozanne, S. (2010). Early life nutrition and metabolic programming. Annals
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Heindel, J. y Vandenberg, L. (2015). Developmental Origins of Health and Disease: A

Paradigm for Understanding Disease Etiology and Prevention. Curr Opin Pediatr, Vol. (2),
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Lucas, A. (1998). Programming by Early Nutrition: An Experimental Approach. J. Nutr. Vol.

(128), 401S–406S.

Moreno et al. (2019). Los primeros 1000 días: una oportunidad para reducir la carga de las
enfermedades no transmisibles. Nutrición Hospitalaria, Vol. (36), 218-232. Recuperado de
http://scielo.isciii.es/pdf/nh/v36n1/1699-5198-nh-36-01-00218.pdf

Organización Mundial de la Salud. (2020). Lactancia Materna. Recuperado de

https://www.who.int/topics/breastfeeding/es/