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Tendencias en genética

Revisar

Respuesta al daño del ADN y reprogramación

metabólica en la salud y la enfermedad
Ourania Chatzidoukaki,1,5Evi Goulielmaki,1,5Björn Schumacher,2,3y George A. Garinis1,4,*

El daño al ADN nuclear contribuye al mal funcionamiento celular y a la aparición Reflejos

prematura de enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer. Hasta hace La respuesta al daño del ADN nuclear (DDR)

poco, se pensaba que la respuesta canónica al daño del ADN (DDR) representaba un moviliza respuestas celulares autónomas y
sistémicas que actúan mucho más allá del
conjunto de procesos nucleares que detectan, señalan y reparan el ADN dañado. Sin
núcleo celular para preservar la homeostasis
embargo, evidencia reciente sugiere que más allá de los eventos nucleares, el DDR celular y promover la supervivencia del
reconecta una intrincada red de circuitos metabólicos, afina la síntesis, el tráfico y la organismo.

secreción de proteínas, así como equilibra el crecimiento con las estrategias de defensa en
La señalización nuclear DDR desencadena
respuesta a agresiones genotóxicas. En esta revisión, discutimos cómo la señalización
respuestas de estrés citoplasmático a través del
activa de DDR moviliza respuestas extranucleares y sistémicas para promover la sistema de endomembranas.
homeostasis celular y la supervivencia del organismo en salud y enfermedad.
Las células reconfiguran sus circuitos metabólicos en

respuesta al estrés genotóxico.

Daño al ADN: la némesis desde dentro
El cuerpo humano contiene aproximadamente 35 billones de células, cada una de las cuales experimenta una La señalización DDR activa mecanismos
gran cantidad de lesiones en el ADN nuclear. Aunque actualmente no existen ensayos fiables para medir las de autolimpieza para reciclar proteínas,
orgánulos y fragmentos de cromatina
lesiones espontáneas del ADNen vivo,Se ha estimado que en un solo día una célula humana puede tener que
dañados en el citoplasma.
hacer frente a una docena de roturas de doble cadena de ADN (DSB).1], unos miles de despurizaciones [2], y
hasta 100 lesiones oxidativas del ADN por par de megabases [3] que son de origen endógeno únicamente. El Las células activan estímulos de crecimiento y
defensa en los tejidos para ajustar las
estimadosconvertirseimportantemente mayor cuando las células están expuestas a genotoxinas ambientales
demandas metabólicas sistémicas y provocar
generalizadas; 1 hora de exposición directa a la luz solar induce aproximadamente 100.000 lesiones en el
una respuesta universal y equilibrada contra el
ADN por célula.4]. Las lesiones del ADN ocurren de manera aleatoria, dañando indiscriminadamente la doble estrés genotóxico.

hélice del ADN, o de manera programada y espacialmente restringida, como durante la recombinación
homóloga meiótica (HR) en las células de gametos.5], recombinación V(D)J en linfocitos B y T [6], o cambios
extremos en las demandas de transcripción [7]. Pero en todo momento es necesario reparar el ADN cuando
está dañado, para que se transmita fielmente a las células hijas. Para afrontar este desafío, las células han
1Institutode Biología Molecular y
desarrollado un arsenal de sensores de daño al ADN (Caja 1) y transductores de señal para detectar Biotecnología, Fundación para la
innumerables modificaciones estructurales del ADN e iniciar la DDR nuclear [4]. A partir de entonces, las Investigación y la Tecnología – Hellas,
Heraklion, Creta, Grecia
células dependen de una serie de vías de mantenimiento del genoma altamente conservadas y parcialmente
2Instituto para la Estabilidad del Genoma en el
superpuestas para reparar el ADN dañado (revisado en [8]). La reparación por escisión de bases (BER) Envejecimiento y las Enfermedades, Facultad de

restaura las bases dañadas por oxidación, desaminación o alquilación. La reparación de errores de Medicina, Universidad de Colonia, Colonia, Alemania
3Clúster de Excelencia de Colonia para las
coincidencia (MMR) corrige los errores de coincidencia de ADN generados durante la replicación del ADN. La
Respuestas Celulares al Estrés en Enfermedades
reparación por escisión de nucleótidos (NER) es la principal responsable de la eliminación de aductos de ADN Asociadas al Envejecimiento (CECAD) y Centro de

voluminosos, como los formados por la luz ultravioleta o mutágenos ambientales. Los DSB se pueden reparar Medicina Molecular (CMMC), Universidad de
Colonia, Colonia, Alemania
mediante la religación de los dos extremos sin el uso de una plantilla [unión de extremos no homólogos
4Departamento de Biología, Universidad de
(NHEJ)] o mediante el intercambio de cadenas de ADN de secuencia de nucleótidos (HR) similar o idéntica. Por Creta, Heraklion, Creta, Grecia
más eficientes que sean estos mecanismos de reparación del ADN, no pueden, sin embargo, hacer frente 5Estos autores contribuyeron igualmente a este
trabajo
incesantemente a todos los ataques naturales al ADN infligidos al genoma de los mamíferos.9-11]. Por lo
tanto, los organismos multicelulares se enfrentan a una tarea desconcertante: deben tolerar daños
persistentes en el ADN durante largos períodos de tiempo, pero también preservar sus funciones corporales
y protegerse contra la aparición prematura de una amplia gama de enfermedades, incluyendo el síndrome
metabólico y la diabetes, la artritis y la aterosclerosis. y neurodegeneración relacionada con la edad, a través * Correspondencia:
de mecanismos que involucran anomalías metabólicas, pérdida de células o inflamación crónica. El garinis@imbb.forth.gr (GA Garinis).

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10 https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.06.018 © 2020 777
Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Tendencias en genética

Cuadro 1. Cómo detectan las células el daño en el ADN

Glosario
La detección de daños en el ADN se basa en sensores de daños en el ADN dedicados que se unen preferentemente a diferentes tipos de lesiones en el
Punto de control quinasa 2 (CHEK2):un
ADN (revisado en [4] y referencias allí). Las fotoliasas de ADN son enzimas activadas por luz azul que se unen selectivamente al ADN e inician la
gen supresor de tumores.
división de dos de las lesiones mutagénicas y citotóxicas más abundantes del ADN, los dímeros de ciclobutano-pirimidina y 6-4 fotolesiones, en un
DAF-16:factor de transcripción defectuoso
proceso llamado fotoreactivación.129]. Sin embargo, las fotoliasas se pierden en los mamíferos superiores (placentarios), que dependen del complejo
de Dauer que codifica FOXO.
heterotrimérico XPC-RAD23-CETN2 que reconoce y se une a las lesiones del ADN inducidas por los rayos UV. La unión del complejo XPC-RAD23-CETN2
Factor de iniciación eucariota 2 (eIF2):
al ADN distorsionado se ve reforzada por el complejo UV-DDB que comprende DDB1 y DDB2 que se une preferentemente al daño del ADN inducido
involucrado en la traducción de proteínas.
por los rayos UV. La parada de la ARN polimerasa II en las lesiones del ADN en genes transcritos activamente también estimula la señalización del
Quinasa 1/2 regulada por señales
daño del ADN y el inicio de la reparación del ADN acoplada a la transcripción.10]. El complejo Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN) se une a los extremos libres
extracelulares (ERK1/2):Implicado en la vía de
del ADN e inicia la HR para la reparación sin errores de los DSB. El heterodímero Ku70-Ku80 también se une a los extremos rotos del ADN y es
transducción de señales MAPK. Factores de
necesario para la reparación canónica de DSB de NHEJ propensa a errores. Además del complejo MRN y el heterodímero Ku70-Ku80, la movilización
crecimiento de fibroblastos (FGF):una familia de
de PARP1 para romper el ADN también se considera uno de los primeros eventos en DDR. PARP1 es un miembro de la familia SWRP y una enzima
proteínas de señalización celular.
multifuncional altamente conservada que une un polímero PAR cargado negativamente a sí mismo y a muchas otras proteínas objetivo para regular,
FOXO:un subgrupo de la familia Forkhead
entre otras cosas, la detección y reparación de daños en el ADN. Las proteínas MutS y las ADN glicosilasas funcionan como sensores de bases dañadas
de factores de transcripción. GATOR2:una
y no coincidentes, respectivamente. Una vez que se detecta daño en el ADN, ATM, ATR, y DNA-PK desencadenan una cascada de proteína quinasa que
proteína activadora de GTPasa hacia el
amplifica y transduce la señal DDR para inhibir la progresión del ciclo celular y promover la reparación del ADN o la apoptosis. ATM y DNA-PK
complejo Rags (SEA/GATOR) que actúa
responden principalmente a DNA DSB [130], mientras que ATR se activa por un espectro más amplio de daño al ADN, incluidos DSB,
como regulador ascendente de TORC1.
entrecruzamientos del ADN y estrés por replicación del ADN.

Control general no represible 2 (GCN2):

una serina-treonina quinasa que actúa
como regulador del inicio de la
Esto último requiere que el DDR canónico movilice respuestas sistémicas y autónomas de las células traducción en respuesta a la falta de

que van mucho más allá del núcleo celular y operan de una manera circunstancial y contextual que a aminoácidos.
Fosfoproteína 3 de Golgi (GOLPH3):una
menudo impacta toda la fisiología del organismo. Aquí, discutimos cómo un DDR activo regula la
proteína de la membrana periférica del
síntesis de proteínas, el tráfico, la autolimpieza y las vías secretoras en el citoplasma para afinar Golgi.
respuestas sistémicas más amplias y promover la supervivencia del organismo. Enzima 1 que requiere inositol
(IRE1): un sensor transmembrana
ER en la vía UPR.
DDR y la estrategia de defensa de la endomembrana Quinasa hepática B1 (LKB1):una serina/treonina-
En los eucariotas, la envoltura nuclear es la única barrera física que separa el genoma nuclear del citoplasma. proteína quinasa supresora de tumores que
controla la actividad de AMPK. Recombinación
Pertenece a un conjunto de estructuras membranosas y orgánulos, el sistema endomembranoso, donde se sintetizan,
meiótica 11 (MRE11): Actúa como una nucleasa
modifican y secretan proteínas secretoras.12]. Por lo tanto, la síntesis de proteínas es uno de los primeros procesos
reparadora de DSB. Nicotinamida adenina
que vincula funcionalmente la DDR con las respuestas al estrés citoplasmático.Figura 1, Figura clave) [13]. Las células dinucleótido (NAD):un cofactor que juega un

se protegen, por ejemplo, contra la privación de nutrientes, la hipoxia o el estrés genotóxico reprimiendo el inicio de papel central en el metabolismo.

la traducción mediante la inhibición de objetivo de la rapamicina (mTOR) (verGlosario), un regulador central del
Nicotinamida (NAM):la forma amida de la
crecimiento celular, o alterando el estado de fosforilación de los factores de iniciación eucariotas, desviando así la
vitamina B3.
energía consumida en la biosíntesis de proteínas hacia estrategias de defensa y mantenimiento [13]. Para el daño del Factor nuclear kappa B (NF-κB):una familia de

ADN, el tipo de lesión del ADN dicta cómo se reprime la traducción del ARNm. La inducción de DSB reduce la factores de transcripción inducibles. Progeroide:
como el envejecimiento prematuro. SIR1–7:
fosforilación de mTORC1 de la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (4E-BP1).14]. La
miembros de la familia sirtuin que actúan como
4E-BP1 desfosforilada interactúa con el factor de iniciación de la traducción eIF4E, inhibiendo el ensamblaje complejo dependientes de NAD
y la traducción del ARNm. El daño al ADN inducido por los rayos UV impide la traducción del ARNm mediante la desacetilasas o una

activación delcontrol general no reprimible 2 (GCN2)quinasa que fosforilafactor de iniciación eucariota 2 (eIF2), ADPribosiltransferasa (SIRT4).
Objetivo de la rapamicina (mTOR):Sirve como
disminuyendo así la disponibilidad de eIF2:GTP:tRNAReuniócomplejo ternario para traducción [15]. Como el cierre
regulador central del metabolismo, el crecimiento, la
global de la síntesis de proteínas es perjudicial para las células que responden al daño del ADN, las células han proliferación y la supervivencia celular en los

desarrollado mecanismos para anular la represión de la síntesis de proteínas y traducir selectivamente aquellas mamíferos.

transcripciones de ARNm cuyos productos proteicos están involucrados en la DDR.15]. Para la irradiación UV, tanto la
represión traduccional global como la síntesis preferencial de factores DDR están mediadas a través de ADN-PKcs, la
subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK) (Caja 1) [15]. El daño al ADN inducido por
los rayos UV también desencadena la inducción del altamente selectivo eIF4E2 que regula la respuesta de p53 de una
manera no autónoma en las células.Caenorhabditis eleganscélulas germinales primordiales y en células madre de
folículos pilosos de mamíferos [dieciséis]. Los ARNm funcionalmente relacionados llamados 'operones o regulos de
ARN' también pueden ser co-regulados por proteínas de unión a ARN, pequeños ARN no codificantes o metabolitos
que se sabe que interactúan con elementos reguladores que se encuentran predominantemente en la región no
codificante de los ARNm.17].

778Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10

Tendencias en genética

Figura clave

Respuesta al daño del ADN (DDR) y respuesta al estrés extranuclear

Tendencias en Genética

(Consulte la leyenda de la figura al final de la página siguiente).

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10779

Tendencias en genética

Después de ser traducidas a partir de ARNm, las proteínas recién sintetizadas ingresan a la luz del retículo
endoplásmico (RE) para adquirir su configuración 3D nativa. Cuando la tasa de síntesis de proteínas excede la
capacidad de plegamiento y secreción de proteínas del RE, las células activan la respuesta de proteínas desplegadas
(UPR).18]. La UPR es un proceso protector que restaura la homeostasis de las proteínas al atenuar la traducción del
ARNm, degradar las proteínas mal plegadas o estimular el plegamiento de proteínas asistido por chaperonas en
respuesta al estrés del RE. Un mecanismo directo que vincula el DDR con los tres principales sensores transmembrana
del ER, la proteína quinasa ER quinasa similar al ARN (PERK),enzima 1 que requiere inositol (IRE1),y la activación del
factor de transcripción 6 (ATF6), que se sabe que inicia la UPR, aún no se ha identificado de manera convincente. Sin
embargo, el daño al ADN nuclear desencadena cambios morfológicos en el RE y en los compartimentos posteriores al
RE, incluido el aparato de Golgi. La magnitud de la respuesta a menudo dicta el resultado. El estrés leve en el RE
desencadena un efecto espectador inducido por la radiación que puede ser beneficioso para la supervivencia celular.
19]. Sin embargo, el estrés persistente en el RE sensibiliza a las células de tipo salvaje a la apoptosis inducida por
daños en el ADN.20] y puede radiosensibilizar las células con deficiencia de caspasa que tienen deficiencia de
apoptosis [21]. La extensión tubular del RE también se observa en células tratadas con inhibidores de la
topoisomerasa que provocan roturas del ADN o en presencia de aductos de doxorrubicina-ADN.22]. La respuesta es
específica al daño del ADN y promueve los contactos entre el RE y las mitocondrias que facilitan el Ca.2+
transferencia y apoptosis [22]. En las células hematopoyéticas, el estrés del RE también desempeña un papel
destacado en el metabolismo energético al desencadenar una disminución en los niveles del transportador de glucosa
1 (GLUT-1) y reducir la capacidad de las células para utilizar la glucosa extracelular, la glucólisis y la actividad del ciclo
del ácido tricarboxílico (TCA). [23]. El complejo de Golgi también se fragmenta en vesículas y túbulos y se dispersa por
todo el citoplasma en respuesta al estrés genotóxico. La fragmentación de Golgi requiere la fosforilación directa de
oncogénicos.Fosfoproteína 3 de Golgi (GOLPH3)por DNA-PK promoviendo su interacción con miosina-XVIIIa (MYO18A)
[24]. La dilatación del RE y la dispersión de Golgi también son evidentes en macrófagos tratados con la potente
genotoxina mitomicina C o enErcc1−/-macrófagos que portan un defecto en la reparación de NER, HR y
entrecruzamiento entre cadenas (ICL) [25]. Curiosamente, la inhibición de la ataxia telangiectasia (AT), mutada (ATM)
revoca el agrandamiento del RE y la dispersión del aparato de Golgi, lo que indica que las respuestas citoplasmáticas
al daño del ADN nuclear son reversibles y requieren una DDR funcional.25]. También sugiere que, en caso de daño al
ADN, el reajuste del tamaño del RE y la expansión de las membranas de Golgi podrían representar respuestas
adaptativas, permitiendo a las células aliviar el estrés del RE y ajustar la secreción de proteínas a través de la síntesis
de membranas.26].

Vinculando el DDR al circuito de bioenergética

Quizás la primera evidencia de que la inestabilidad del genoma está relacionada con el recableado metabólico en
células de mamíferos se documentó hace casi un siglo, cuando Otto Warburg descubrió que las células cancerosas
utilizan preferentemente la glucólisis en lugar de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), incluso cuando el oxígeno es
abundante.27] Como apoyo, la sobreexpresión de las oncoproteínas Myc o Ras conduce a un aumento del flujo
glucolítico y una reducción del consumo de oxígeno en las células humanas [28]. Para limitar la absorción de glucosa y
restringir el crecimiento tumoral, el tipo salvajep53,Uno de los genes supresores de tumores mutados con mayor
frecuencia, reprime la transcripción de los transportadores de glucosa.GLUT1yGLUT4 [29]. Consistentemente,

Figura 1.Las células han desarrollado un rico arsenal de sensores de daños en el ADN, como el complejo Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN), XPC-RAD23-CETN2 y el heterodímero Ku70-Ku80 y
transductores de señales [p. ej., ataxia telangiectasia (AT), mutada (ATM ), proteína relacionada con AT y Rad3 (ATR)/proteína que interactúa con ATR (ATRIP), proteína quinasa dependiente de
ADN (DNA-PK)] para detectar lesiones en el ADN, iniciar la DDR y activar vías para reparar el ADN dañado [4]. Además de la señalización DDR canónica en el núcleo, las células de mamíferos
activan una amplia gama de procesos extranucleares impulsados por DDR en el citoplasma. Después de la exposición al daño del ADN, las células reprimen el inicio de la traducción canónica
dependiente de la tapa.14,15], activa la respuesta de la proteína desplegada en el retículo endoplasmático (RE) [22], o desencadenar la dispersión de Golgi [24] para regular el plegamiento, el
tráfico y la secreción de proteínas. En respuesta a agresiones genotóxicas, las células reconectan sus propios circuitos metabólicos para moderar los procesos biosintéticos que consumen
ATP o activan vías catabólicas productoras de ATP para restaurar las reservas de energía.34,40]. Asimismo, las células movilizan mecanismos de autolimpieza destinados a secuestrar
proteínas u orgánulos dañados en vesículas citosólicas, autofagosomas, para la degradación lisosomal.75,77] o utilizar sensores de daño al ADN [86–88] como DNA-PK para detectar restos de
ADN citoplasmático y estimular la detección inmune de ADN en el citoplasma [85]. Finalmente, TRF2, involucrado principalmente en el DDR asociado a los telómeros, desencadena la
reestructuración del glicocálix en la superficie de las células cancerosas, permitiendo que las células tumorales escapen a la vigilancia inmune.119]. Abreviaturas: SSB, rotura monocatenaria
de ADN; DSB, rotura de doble cadena del ADN.

780Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10

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promueve la degradación de la fosfoglicerato mutasa para regular negativamente la glucólisis en fibroblastos

embrionarios de ratón (MEF) [30].p53también limita el crecimiento de células cancerosas a través de la regulación de
la fosfatasa reguladora de la glucólisis inducida por TP53 (TIGAR), que reduce la tasa glucolítica en células cancerosas
humanas y la síntesis de citocromo C oxidasa 2 (SCO2), que preferentemente desplaza la producción de ATP hacia
OXPHOS en lugar de glucólisis en ratones.31,32]. Sin embargo, las mutaciones que provocan el cáncer difieren del
daño del ADN en sí; Mientras que el daño del ADN es una modificación química que altera las propiedades químicas
del ADN, las mutaciones alteran la secuencia de un ADN que de otro modo no se vería afectado químicamente. Por lo
tanto, además de las estrategias metabólicas destinadas a limitar el crecimiento de las células tumorales, las células
no cancerosas necesitan reconfigurar su metabolismo para promover la reparación del ADN y minimizar el riesgo de
que las lesiones del ADN se fijen en mutaciones. Las observaciones en un número creciente de animales con
reparación del ADN/DDR defectuosa con complicaciones metabólicas sugieren que el daño irreparable del ADN afecta
la homeostasis energética en los mamíferos.33]. La exposición de las células a diversas genotoxinas estimula 5.′La
proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un importante sensor metabólico que desactiva los procesos biosintéticos
que consumen ATP mientras activa las vías catabólicas productoras de ATP y la transcripción inducida por el estrés
para restaurar los depósitos de energía y la viabilidad celular.Figura 2) [34]. En acuerdo,ampkα-Los MEF deficientes
muestran una menor supervivencia ante la irradiación UV o el estrés oxidativo [34]. AMPK también interactúa con el
extremo C del parálogo p53 p73α para reprimir su actividad y promover la supervivencia de líneas celulares humanas
en respuesta al daño del ADN.35]. Presumiblemente, el daño en el ADN activa AMPK a través de un mecanismo de
fosforilación dependiente de ATM.36]. AMPK también es un sustrato dequinasa hepática B1 (LKB1),una serina-
treonina quinasa que es fosforilada por ATM y AT y Rad3 (ATR) en respuesta a los rayos UV y la radiación ionizante (IR),
respectivamente.37,38]; sin embargo, LKB1 puede ser redundante ya que AMPK también se activa en células
cancerosas deficientes en LKB1 en respuesta al daño del ADN.39]. Alternativamente, la activación de AMPK está
mediada indirectamente por la poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) que se une al ssDNA y genera cadenas de poli-
ADP-ribosa (PAR), en un proceso llamado PARilación. El aumento de la síntesis de PAR conduce al agotamiento de su
precursor metabólico.NAD+y una disminución en la síntesis de ATP y la activación de AMPK en fibroblastos dérmicos
de ratón (MDF) [40]. El daño en el ADN también desencadena la expresión dependiente de p53 de las pequeñas
proteínas sestrina 1 y 2 inducibles por estrés en el hígado de ratón.41]. Las setrinas activadas inhiben mTORa través
de la activación de AMPK y tcomplejo de esclerosis uberosaFosforilación de 2 (TSC2) [41] o mediante la interacción con
elGATOR2complejo cuando los aminoácidos son escasos en las células HEK-293T [42]. Recientemente, se demostró
que el complejo GATOR regula una respuesta crítica a los DSB meióticos enDrosofila [43], revelando así un circuito
metabólico adicional en respuesta a lesiones intrínsecas del ADN.

Además de activar procesos catabólicos para generar ATP, las células regulan sus reservas de dNTP para mantener un
suministro equilibrado de nucleótidos para la reparación del ADN. La ribonucleótido reductasa (RNR) es la enzima
limitante de la velocidad que cataliza la conversión de ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos.44]. En las células de
levadura, tras la exposición a genotoxinas,genes RNRse inducen transcripcionalmente durante la fase S/G2 [45]
mientras que los complejos proteicos Rnr2 y 4 se trasladan al citoplasma para formar un complejo activo con Rnr1 en
respuesta al daño del ADN [46]. Consistentemente, el conjunto de dNTP aumenta considerablemente para facilitar la
síntesis y reparación del ADN en bacterias bajo irradiación UV.47] o en levadura [48] después del tratamiento con un
compuesto mimético de UV. Curiosamente, a diferencia de las levaduras o las bacterias, el tamaño de los grupos de
dNTP cambia mínimamente cuando las células de los mamíferos se exponen a daños en el ADN, lo que indica que en
estas células los niveles de dNTP pueden cambiar sólo localmente en los sitios de reparación del ADN.49,50]. Sin
embargo, en las células humanas, la subunidad p53R2 de RNR es activada transcripcionalmente por p53 y se transloca
al núcleo, donde es necesaria para la reparación óptima de las lesiones del ADN inducidas por los rayos UV.51,52]. Un
punto regulatorio adicional para los grupos de dNTP es la actividad RNR en sí. Cuando los niveles de dATP son altos, la
actividad RNR se inhibe y se restablece sólo una vez que la proporción de dATP a ATP disminuye en las células.53]. La
actividad RNR también depende de la disponibilidad de NADPH, un agente reductor para procesos anabólicos.54]. La
vía de las pentosas fosfato (PPP) es una fuente importante de NADPH y de ribosa 5-fosfato, un precursor de

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10781

Tendencias en genética

Tendencias en Genética

Figura 2. Daño del ADN y reprogramación metabólica en células no cancerosas.En las células no cancerosas, el ADN
el daño activa sensores metabólicos, como el altamente conservado 5′Proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Cuando los niveles celulares de ATP
son bajos, la AMPK activa fosforila varios objetivos posteriores para desactivar los procesos biosintéticos que consumen ATP (p. ej., gluconeogénesis,
biogénesis de ribosomas, síntesis de proteínas, biogénesis de ribosomas, síntesis de lípidos) y activar vías catabólicas productoras de ATP en las células
(p. ej., glucólisis, fosforilación oxidativa, captación de glucosa, lipólisis, oxidación de lípidos). La respuesta tiene como objetivo restablecer el equilibrio
energético en situaciones de estrés energético y promover el mantenimiento del genoma y la supervivencia celular. Abreviaturas: CPD, dímeros de
ciclobutano y pirimidina; DSB, rotura de doble cadena de ADN; GH, hormona del crecimiento; IGF1, factor de crecimiento insulínico-1; SSB: rotura
monocatenaria del ADN.

síntesis de nucleótidos [55]. ATM estimula la PPP mediante la activación de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD), involucrada en un paso limitante de la velocidad durante la glucólisis que es responsable de la producción de
NADPH.56]. La glutamina, un aminoácido no esencial que puede sintetizarse a partir de glucosa, también puede servir
como principal donante de nitrógeno para la síntesis de proteínas y nucleótidos.57]. Curiosamente, las células
cancerosas radiorresistentes mejoran el anabolismo de la glutamina para promover la reparación del ADN.58].
Finalmente, se demostró que la acumulación de lesiones irreparables en el ADN en hígados y hepatocitos de ratones
con mutaciones NER amortigua la transcripción, lo que conduce a un aumento de los niveles intracelulares de ATP y a
la inhibición de la fosfofructocinasa, un regulador maestro de la glucólisis.59]. La reducción de la glucólisis basal
favoreció el catabolismo de la glucosa a través de la PPP y la producción de equivalentes reductores en el

782Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10

Tendencias en genética

forma de NADPH [59]. Estos hallazgos indican una respuesta adaptativa que combina defectos de reparación del ADN
asociados a la transcripción con la reprogramación metabólica de la glucosa y la activación de estrategias de defensa
antioxidante.59].

Las sirtuinas son quizás una de las familias de adaptadores de estrés más estudiadas y que se sabe que
vinculan el metabolismo energético con la reparación del ADN en células de mamíferos.60]. Las sirtuinas se
encuentran en el núcleo (es decir,SIRT1, SIRT6,ySIRT7),el citoplasma (es decir,SIRT2),y en la matriz
mitocondrial (es decir,SIRT3, SIRT4,ySIRT5),mientras que ciertas sirtuinas (es decir, SIRT1, SIRT2, SIRT5 y
SIRT6) pueden translocarse transitoriamente entre diferentes compartimentos.60]. Las sirtuinas usan NAD+
como cosustrato para eliminar restos de acetilo de lisinas en histonas o proteínas involucradas en la
liberación de reparación del ADNnicotinamida (NAM)yO-acetil ADP-ribosa. Al hacerlo, a menudo actúan como
sensores de la proporción intracelular de NAD.+a NAM, vinculando así los cambios metabólicos con las
transacciones basadas en ADN. Por ejemplo, en caso de daño en el ADN, SIRT1 se libera de elementos
repetitivos del ADN u otros objetivos genómicos y se traslada a roturas del ADN para promover el
reclutamiento de factores de reparación del ADN en células madre embrionarias de ratón.61]. SIRT1 también
interactúa y desacetila la helicasa dependiente de ATP (WRN) del síndrome de Werner, un miembro de la
familia de ADN helicasa RecQ, o Ku70 para promover la reparación del ADN.62,63] así como las proteínas NER
xeroderma pigmentosum (XP), proteína complementaria del grupo A (XPA) y XPC, promoviendo así la
reparación del daño inducido por los rayos UV [64,sesenta y cinco]. SIRT2 se une y desacetila la proteína que
interactúa con ATR (ATRIP) para promover la activación de ATR y la recuperación del estrés de replicación en
células humanas.66]. Además, SIRT6 es uno de los primeros factores reclutados en DSB, lo que facilita el
reclutamiento de factores de reparación del ADN implicados en HR y NHEJ.66]. En las células humanas,
durante los últimos pasos de la reparación del ADN, SIRT7 interactúa con ATM y lo desacetila, promoviendo
así su desfosforilación y desactivación.67]. El SIRT3 mitocondrial desacetila la ADN glicosilasa 8-oxoguanina
glicosilasa (OGG1) para estabilizar la enzima BER.68] y Ku70 para mejorar su interacción con la proteína
proapoptótica Bcl-2 asociada a la proteína X (BAX) [69]. Finalmente, SIRT4 reprime el consumo de glutamina y
la anaplerosis (la reposición de carbonos en el ciclo de los TCA) para inhibir la progresión del ciclo celular,
promover la reparación del daño del ADN nuclear y restringir la formación de tumores en ratones.70].

Además de las sirtuinas mitocondriales, la señalización del daño del ADN nuclear está funcionalmente vinculada al
metabolismo mitocondrial a través de la activación de PARP1, lo que resulta en la disminución de NAD.+grupos y
atenuación del eje SIRT1-coactivador gamma 1 alfa (PGC-1α)/proteína de desacoplamiento mitocondrial 2 (UCP2) del
receptor activado por proliferador de peroxisomas [71]; Recientemente se demostró que este último mecanismo
contribuye causalmente a la mitofagia defectuosa provocada por el daño del ADN y a la neurodegeneración en los
trastornos de reparación del ADN XP, AT y el síndrome de Cockayne (CS). En acuerdo,Csb-Los ratones y las células
mutantes acumulan mitocondrias dañadas, mientras que los pacientes con CS manifiestan características
neurodegenerativas similares a las observadas en los trastornos mitocondriales.72,73]. Consistentemente, la
inhibición de PARP o la suplementación con un NAD+Se informó que el precursor mejora la disfunción mitocondrial
observada enCsb-ratones mutantes [72].

Vincular el DDR con los mecanismos de autoautorización

Además de la activación de las vías catabólicas productoras de ATP, las células de los mamíferos dependen de
procesos catabólicos adaptativos como la autofagia para contrarrestar diversas formas de estrés, incluido el
daño al ADN. La autofagia secuestra proteínas u orgánulos dañados dentro de las vesículas citosólicas, los
autofagosomas, para la degradación lisosomal. Al hacerlo, el proceso autofágico libera aminoácidos para elde
novosíntesis de proteínas o para su posterior procesamiento en el ciclo TCA para producir ATP [74],
contribuyendo así a la síntesis macromolecular y la producción de ATP, que son cruciales para la
supervivencia celular y el mantenimiento del genoma. El daño en el ADN activa la autofagia a través de una
batería de vías parcialmente superpuestas, incluida la inducción de la transcripción de los genes diana p53, la
activación de AMPK por ATM y una mayor actividad de PARP1.75]. Más recientemente, el ADN

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10783

Tendencias en genética

Se demostró que la activación inducida por daño de la señalización de ATR/Chk1 desencadena la fosforilación y
sumoilación de RhoB, lo que lleva a la translocación de TSC a los lisosomas para inhibir la actividad de mTORC1 y
activar la autofagia.76]. En la levadura en ciernes, el daño al ADN puede estimular la degradación autofágica de las
proteínas mitóticas, desencadenando así la detención del punto de control.77], o activar la autofagia específica de
DDR que requiere la acción de la proteína 1 del punto de control de entrada de la mitosis (Mec1)/ATR, el
mantenimiento de los telómeros 1 (Tel1)/ATM y Rad53/punto de control quinasa 2 (CHEK2) [78]. Por el contrario, la
autofagia garantiza la estabilidad genómica al optimizar los niveles del conjunto de dNTP necesarios para la
replicación y reparación del ADN.79], al participar en la rotación de los factores de reparación del ADN implicados en
el procesamiento de DSB [80], o indirectamente minimizando el daño al ADN inducido por ROS a través de la
mitofagia, un tipo de macroautofagia que degrada selectivamente las mitocondrias dañadas o despolarizadas [81].

El reciclaje impulsado por daños en el ADN no se limita a proteínas y orgánulos dañados. En ocasiones, el
genoma nuclear se limpia a sí mismo del ADN extraño generado por la exposición a daños intrínsecos o
exógenos en el ADN.82]. Los micronúcleos que contienen cromosomas enteros o fragmentados se liberan en
el citoplasma cuando la envoltura nuclear se rompe tras la inducción de DSB en células epiteliales humanas
no tumorigénicas que se dividen mitóticamente.83]. Es probable que la colocalización de varios factores DDR
con micronúcleos [83] refleja una respuesta fisiológica de gemación del núcleo para eliminar fragmentos del
genoma dañados irreversiblemente. Los micronúcleos que contienen fragmentos de cromatina dañados
están sujetos a degradación autofágica.84]; de lo contrario, el ADN citoplasmático se acumula y estimula una
respuesta inmune al interferón tipo I (IFN) mediante la activación de la vía cGMP-AMP sintasa (cGAS),
estimuladora de los genes IFN (STING).85]. Curiosamente, Ku70, DNA-PK orecombinación meiótica 11
(MRE11) (Caja 1) detecta fragmentos de ADN citosólico y activa la detección de ADN inmunogénico [86–88].

DDR: salir de la célula

Los organismos multicelulares parecen utilizar una capa adicional de respuesta no autónoma celular para la
transmisión de señales a través de los tejidos, el ajuste de sus demandas metabólicas sistémicas y la provocación de
una respuesta universal y equilibrada contra el estrés genotóxico. Los mutantes de ratón con deficiencia de NER
demuestran de manera intrigante cómo una DDR persistente provoca una reprogramación hormonal y metabólica
sistémica en los mamíferos (figura 3) [89–94]. En estos ratones, la acumulación de lesiones irreparables en el ADN
(debido al defecto de reparación del ADN) desencadena la supresión sistémica de genes asociados con la hormona del
crecimiento (GH)/factor de crecimiento insulínico-1 (IGF1), los ejes tirotrófico y lactotrófico junto con los genes.
Implicado en la glucólisis y el ciclo del TCA. Estos cambios no se debieron a niveles séricos reducidos de GH ni a
anomalías pituitarias y coinciden con el inicio de la pérdida de peso (caquexia), que culmina en la muerte prematura
dentro de las tres semanas posteriores al nacimiento.92–94]. Los animales naturalmente envejecidos o los animales
más jóvenes expuestos crónicamente a niveles subtóxicos de genotoxinas manifiestan alteraciones hormonales y
metabólicas similares.91,92,94–96], lo que indica que el daño al ADNper secontribuye causalmente a las
complicaciones metabólicas relacionadas con la edad. Sin embargo, la supresión del eje somatotrópico y del
metabolismo energético típicamente se asocia con un retraso en la morbilidad relacionada con la edad y un aumento
de la longevidad en gusanos, moscas o ratones con defectos en el eje GH/IGF1.97] así como en ratones con restricción
calórica [98]. EnC. elegans,la activación delFOXOfactor de transcripcionDAF-16,que comprende el efector de la
señalización amortiguada similar a la insulina, induce genes de respuesta al estrés que se sabe que contrarrestan las
consecuencias perjudiciales del daño persistente del ADN al promover el mantenimiento del tejido y la longevidad.99].
Por el contrario, los ratones transgénicos que sobreexpresan GH de varias especies envejecen de forma acelerada y
esto se asocia con deterioro de la función cardíaca y cognitiva, con índices de función alterada del sistema nervioso
central, pubertad avanzada (en ratones hembra), fertilidad reducida, insuficiencia renal, y vida útil reducida [100]. Por
lo tanto, puede resultar atractivo especular que la disminución del crecimiento y el metabolismo energético
relacionada con la edad que se observa poco después de alcanzar la madurez reproductiva es una respuesta
adaptativa que disminuye los subproductos metabólicos tóxicos, retrasa la aparición prematura de enfermedades y

784Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10

Tendencias en genética

Tendencias en Genética

Figura 3. Respuesta al daño del ADN (DDR) y respuesta al estrés sistémico.En los organismos multicelulares, la gradual
La acumulación de, por ejemplo, lesiones del ADN que bloquean la transcripción o roturas de una sola hebra (SSB) o roturas de doble hebra
(DSB) del ADN incita a las células a activar una capa adicional de respuestas no autónomas. Estos últimos permiten a las células transmitir
señales a través de varios tejidos, ajustar sus demandas metabólicas sistémicas y provocar una respuesta universal y equilibrada contra el
estrés genotóxico. Por ejemplo, el daño del ADN desencadena la supresión sistémica de la hormona del crecimiento (GH)/factor de
crecimiento de insulina-1 (IGF1), los ejes tirotrófico y lactotrófico. Es probable que la disminución de la vía insulina/IGF1 y el metabolismo
oxidativo en animales que envejecen de forma natural o acelerada represente una respuesta hormética adaptativa que tiene como objetivo
limitar la carga de subproductos metabólicos que dañan el ADN.101]. Además, en respuesta al daño del ADN, las células senescentes o
dañadas secretan, por ejemplo, interleucinas (IL), quimiocinas y factores de crecimiento, así como proteasas o proteínas insolubles y
componentes de la matriz extracelular para comunicar su estado comprometido al medio circundante, integrar DDR. señales con
estrategias de defensa y ajustar las demandas metabólicas sistémicas al estrés [105,107–110]. Distintos tipos de células (p. ej., macrófagos)
expuestas al daño del ADN también pueden secretar exosomas que transportan una carga compleja de proteínas y ácidos nucleicos a
través del sistema circulatorio que se dirige a las células receptoras en varios órganos (p. ej., hígado, páncreas, músculo) y reconfigura el
metabolismo.25]. Abreviatura: CPD, dímeros de ciclobutano y pirimidina.

prolonga la vida útil, maximizando así la generación y supervivencia de la descendencia y, en organismos superiores,
el cuidado de los padres.101]. Por analogía, un mecanismo similar en animales con deficiencia de NER poco después
del nacimiento podría representar una respuesta hormética adaptativa que limite la generación de subproductos
metabólicos que dañan el ADN, aliviando así la presión en su genoma comprometido. Dado que las reservas de
energía que participan en un proceso son posiblemente inaccesibles para otro, una disminución en la señalización de
GH/IGF1 también cambiaría el equilibrio energético del crecimiento al mantenimiento del genoma, mejorando así la
supervivencia del organismo.102].

En los organismos multicelulares, las células también activan vías secretoras en respuesta a agresiones
genotóxicas para comunicar su estado comprometido al entorno que las rodea, integrar señales DDR con
estrategias de defensa y ajustar las demandas metabólicas sistémicas al estrés. Los telómeros disfuncionales,
el estrés oncogénico o diversas alteraciones del ADN pueden empujar a las células a ejecutar el programa
apoptótico.103] o entrar en un estado de detención proliferativa irreversible, denominado senescencia
celular, y adquirir un 'fenotipo secretor asociado a la senescencia' (SASP) (figura 3) [104]. SASP incluye el

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10785

Tendencias en genética

Secreción de interleucinas (IL), quimiocinas y factores de crecimiento, así como proteasas o proteínas
insolubles y componentes de la matriz extracelular que activan receptores de la superficie celular o vías de
transducción de señales en las células circundantes.105]. Por lo tanto, el SASP asociado al daño del ADN
puede considerarse un estado perpetuo de DDR activado donde las células senescentes metabólicamente
activas secretan factores (in)solubles para regular una amplia gama de procesos biológicos (revisado en [106
]) y estimular el reclutamiento de células inmunes [107] o, paradójicamente, crecimiento en células
precancerosas cercanas [105]. SASP requiere tiempo para establecerse y persiste durante largos intervalos.
Sin embargo, las células que experimentan estrés genotóxico agudo a menudo desencadenan una respuesta
tipo SASP independiente de la senescencia celular.108-110]. Después del daño al ADN nuclear, el DDR se
activafactor nuclear kappa B (NF-κB)señalización e induce la expresión de ligandos NKG2D de la superficie
celular para estimular la inmunovigilancia de células de ratón dañadas.111,112]. La inhibición a corto plazo
basada en ARNip de WRN, una ADN helicasa de tipo RecQ implicada en la reparación del ADN, desencadena la
expresión de genes asociados con las vías NF-κB e IL-6 en fibroblastos humanos.113]. Del mismo modo, la
exposición breve de MEF de tipo salvaje a la mitomicina C desencadena la desrepresión transcripcional de
Tnfα, Il6,ykc niveles de ARNm [109]. Por el contrario, la inhibición farmacológica de NF-κB retrasa varios
síntomas patológicos enErcc1-ratones defectuosos [114]. EnC. elegans,El daño al ADN en las células
germinales desencadena una respuesta inmune innata que aumenta la resistencia al estrés somático a través
dequinasa 1/2 regulada por señales extracelulares (ERK1/2)Señalización de la proteína quinasa activada por
mitógenos (MAPK) y la activación del sistema proteasoma ubiquitina que promueve la homeostasis de las
proteínas.115].

La liberación de vesículas extracelulares (EV) de las células expuestas al daño del ADN puede complementar aún más
el secretoma asociado al daño del ADN.figura 3) [25]. Las células receptoras de EV se someten a una rápida
reprogramación metabólica mediante la estimulación de la absorción de glucosa que, a su vez, activa mTOR y la
señalización inmune innata. La secreción de exosomas también facilita la eliminación de restos dañinos de ADN
citoplasmático que se acumulan en el daño del ADN nuclear.116]; En este trabajo, la inhibición farmacológica o
inducida por ARNi de la secreción de exosomas activa la DDR dependiente de ATM/ATR en células humanas
senescentes y no senescentes. La DDR de células individuales también puede regularse mediante señales no
autónomas de las células. EnC. elegans,La DDR mediada por p53 en las células germinales primordiales está regulada
por el nicho somático a través defactor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-como señalización [dieciséis]. De manera
similar, en el daño del ADN inducido por los rayos UV en ratones, la respuesta de p53 se regula a través de las células
de nicho en las células madre del folículo piloso.dieciséis]. En ratones, la influencia del nicho también es importante
en el sistema hematopoyético, donde la inestabilidad del genoma resultante del acortamiento de los telómeros o
defectos de Sirt6 en el nicho obstaculizan la funcionalidad de las células madre.117,118]. Finalmente, datos recientes
sugieren que la DDR también está relacionada con el glicocálix, una red fibrosa de glicoproteínas y restos de azúcar
ubicada en el lado externo de la membrana plasmática de la mayoría de las células. Por ejemplo, TRF2 involucrado en
el mantenimiento de los telómeros y DDR desencadena la inmunosupresión al regular el glicocálix de las células
cancerosas; La reestructuración del glicocalix en la superficie de las células cancerosas activa las células supresoras
derivadas de mieloides, permitiendo que las células cancerosas escapen a la vigilancia inmune.119].

Resultados beneficiosos versus perjudiciales del DDR extranuclear y sistémico

La mayoría de los mecanismos de señalización DDR extranucleares o sistémicos son vías evolutivamente conservadas
con funciones destacadas en el mantenimiento de la homeostasis celular y la adaptación al estrés celular. Es probable
que se haya seleccionado el DDR porque sus beneficios iniciales superan sus costos tardíos durante la evolución (
Figura 4). Por ejemplo, el estrés transitorio del ER activa la UPR para garantizar el plegamiento y la secreción precisos
de las proteínas.120]. Sin embargo, el estrés prolongado del RE y/o la activación de la UPR se asocian con una amplia
gama de enfermedades sistémicas (p. ej., diabetes, trastornos metabólicos, aterosclerosis) y específicas de órganos (p.
ej., neurodegeneración, artritis reumatoide) en humanos.121]. Además, las tres ramas principales de la UPR (es decir,
PERK, IRE1α y ATF6) están asociadas con estímulos proinflamatorios en células inmunes secretoras que contribuyen a
la respuesta autoinmune y

786Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10

Tendencias en genética

Tendencias en Genética

Figura 4. Resultados beneficiosos y perjudiciales de la respuesta al daño del ADN sistémico y extranuclear (DDR).
Se han seleccionado respuestas sistémicas o autónomas celulares impulsadas por DDR porque sus beneficios iniciales superan
sus costos tardíos durante la evolución. Después del daño al ADN, la amplia gama de, por ejemplo, respuestas al estrés
citoplasmático, la secreción de factores (in)solubles o exosomas y la amortiguación del eje de la hormona del crecimiento (GH)/
factor de crecimiento de insulina-1 (IGF1) pueden conferir temporalmente un ventaja selectiva al preservar la homeostasis
celular y mejorar la supervivencia del organismo. Sin embargo, a medida que las lesiones del ADN se acumulan gradualmente
con la edad, desencadenan perturbaciones duraderas en, por ejemplo, la morfología del retículo endoplasmático (RE), la
arquitectura de Golgi o la autofagia y el secretoma celular asociado al daño del ADN. Tales cambios propagan un círculo vicioso
de activación persistente de DDR, señalización inmune innata,

enfermedades inflamatorias [122]. Siguiendo un patrón similar, la secreción de péptidos inmunes innatos en
respuesta a especies persistentes de ADN citosólico tensa la maquinaria de plegado del RE, lo que resulta en una
pérdida de la homeostasis tisular similar a la inflamación enC. elegans [123]. Asimismo, la dispersión transitoria de
Golgi mediada por ADN-PK puede ser una respuesta ventajosa a las agresiones genotóxicas.24]. Sin embargo, las
perturbaciones duraderas en la arquitectura de Golgi causan enfermedades neurodegenerativas o inflamación.124,
125]. El recableado metabólico provocado por el daño del ADN ofrece desafíos similares. Si bien las células deben
redirigir su metabolismo para disminuir los procesos anabólicos y aumentar el catabolismo para continuar con las
crecientes demandas de ATP durante la reparación del ADN, también deben desencadenar la detención del ciclo
celular y restringir la proliferación para evitar la formación de tumores. La autofagia protege principalmente a los
organismos contra infecciones, enfermedades relacionadas con la edad o cáncer.74]. Sin embargo, un proceso
autofágico hiperactivo impulsado por daño en el ADN puede tener consecuencias patológicas perjudiciales, ya que
puede erradicar de manera inapropiada células sanas o, cuando se combina con una eliminación lisosómica alterada,
conducir a una mayor circulación de agregados de proteínas, como se observa en células posmitóticas envejecidas.74
].

Tendencias en genética, octubre de 2020, vol. 36, núm. 10787

Tendencias en genética

De manera similar a las respuestas citoplasmáticas impulsadas por DDR, la disminución de la señalización similar a la Preguntas pendientes
insulina (IIS) relacionada con la edad puede tener efectos beneficiosos en medio del daño persistente del ADN debido ¿Qué factores DDR están implicados en la
a la elevada resistencia al estrés oxidativo celular en las células de mamíferos.90] o la activación del efector IIS DAF-16 regulación de la homeostasis metabólica?

enC. elegans [99]. Sin embargo, la supresión del eje GH/IGF1 viene acompañada de una reducción gradual de la masa
¿Cómo afectan las respuestas al estrés
muscular, un aumento del peso corporal y de la adiposidad, y limitaciones en la fuerza física y la movilidad.126]. Si se citoplasmático la señalización DDR?
le solicita de manera inoportuna, como en NER-defectuosoprogeroide En animales, una disminución en el eje GH/IGF1
también se asocia con un retraso severo del crecimiento y complicaciones metabólicas durante el desarrollo postnatal ¿Qué circuitos metabólicos afectan la
reparación del ADN en eucariotas?
temprano.89–95]. Del mismo modo, la absorción de glucosa por parte de las células circundantes en respuesta a los
vehículos eléctricos asociados al daño del ADN permitiría a las células receptoras reconstruir temporalmente las ¿Cuáles y en qué medida operan las respuestas

reservas de energía y defenderse eficazmente contra amenazas externas. Sin embargo, los niveles elevados de citoplasmáticas impulsadas por DDR de manera
contextual (por ejemplo, tipo y extensión del
glucosa intracelular activan señales proinflamatorias, propagando así un círculo vicioso de DDR persistente,
daño en el ADN) y circunstancial (tipo de célula,
inflamación crónica sistémica y mal funcionamiento de los tejidos con el envejecimiento.25]. Evidentemente, los
estado de diferenciación, capacidad de
vínculos nuevos y emergentes entre el daño del ADN nuclear y las complejas respuestas extranucleares y sistémicas replicación celular)?

descritas aquí inciden en procesos fisiológicos complejos que conducen a la aparición prematura de patologías
¿Qué circuitos metabólicos impulsados por
clínicamente definidas.
DDR están involucrados en la activación de la
señalización inmune innata?

¿Cómo contribuye la acumulación

Observaciones finales
persistente de daño en el ADN y/o la
Hasta hace poco, se pensaba que la señalización DDR representaba un proceso nuclear que media en la reparación del ADN y la detención del ciclo señalización DDR a las complicaciones
celular, al tiempo que determina las decisiones sobre el destino celular y restablece la función celular cuando el ADN dañado se restaura por completo. metabólicas relacionadas con la edad (p. ej.,

Sin embargo, evidencia reciente sugiere que la DDR abarca respuestas celulares autónomas y sistémicas que actúan mucho más allá del núcleo celular diabetes, síndrome metabólico)?

para reconfigurar los circuitos metabólicos, afinar las estrategias de defensa y preservar la homeostasis del organismo en respuesta al daño del ADN. En
¿Es posible ajustar la señalización DDR para
células individuales, el DDR ajusta la síntesis, el plegamiento y la modificación de proteínas residentes, secretoras y de la superficie celular y moviliza el prevenir o tratar enfermedades metabólicas?

reciclaje de desechos macromoleculares. A nivel de tejido, Los distintos tipos de células intentan equilibrar los estímulos de crecimiento con el

mantenimiento somático y secretan factores (in)solubles o exosomas para advertir al entorno circundante de amenazas intrínsecas o ambientales. Las

intervenciones destinadas a contrarrestar las consecuencias perjudiciales de la acumulación de daños en el ADN, prolongar la vida útil o reducir la

susceptibilidad al cáncer deben tener en cuenta esta intrincada red de respuestas extranucleares al daño del ADN. Sorprendentemente, las

intervenciones metabólicas como la restricción calórica extienden la vida útil no sólo en especies que van desde levaduras hasta mamíferos, sino también

en animales con deficiencia en la reparación del ADN progeroide. o reducir la susceptibilidad al cáncer es necesario tener en cuenta esta intrincada red

de respuestas extranucleares al daño del ADN. Sorprendentemente, las intervenciones metabólicas como la restricción calórica extienden la vida útil no

sólo en especies que van desde levaduras hasta mamíferos, sino también en animales con deficiencia en la reparación del ADN progeroide. o reducir la

susceptibilidad al cáncer es necesario tener en cuenta esta intrincada red de respuestas extranucleares al daño del ADN. Sorprendentemente, las

intervenciones metabólicas como la restricción calórica extienden la vida útil no sólo en especies que van desde levaduras hasta mamíferos, sino también

en animales con deficiencia en la reparación del ADN progeroide.127]. Aunque es probable que la esperanza de vida máxima de los seres humanos sea

limitada y esté sujeta a limitaciones naturales.128], las intervenciones metabólicas brindan poderosas vías terapéuticas que podrían beneficiar a los

pacientes con progeroides o extender la esperanza de vida saludable de los ancianos. Sin embargo, como la mayoría de los procesos extranucleares

impulsados por daños en el ADN operan de manera circunstancial y/o específica del tipo de célula, queda mucho trabajo por hacer (verPreguntas

pendientes) antes de poder explotar los mecanismos de DDR para el desarrollo de estrategias de intervención racionalizadas contra las complicaciones

metabólicas relacionadas con la edad. En este sentido, la interacción emergente entre las señales DDR y el metabolismo sin duda se centrará más en los

próximos años.

Expresiones de gratitud
La subvención de consolidación ERC de Horizonte 2020 'DeFiNER' (GA 64663), la 'aDDRess' de Horizon 2020 Marie
Curie ITN (GA 812829), 'HealthAge' (GA 812830) y 'Chromatin3D' (GA 622934), la Fundación Santé y ELIDEK La
subvención 631 apoyó este trabajo. Esta investigación está cofinanciada por Grecia y el Fondo Social Europeo (FSE) a
través del Programa Operativo 'Desarrollo de recursos humanos, educación y aprendizaje permanente 2014-2020' en
el contexto del proyecto 'Disección del vínculo funcional entre la inestabilidad del genoma y el metabolismo del ARN
durante el desarrollo de los mamíferos' (EDBM MIS 5048456). BS reconoce la financiación de la Deutsche
Forschungsgemeinschaft (SCHU 2494/3-1, SCHU 2494/7-1, SCHU 2494/10-1, SCHU 2494/11-1, CECAD, SFB 829, SFB
670, KFO 286, KFO 329, y GRK2407) y Deutsche Krebshilfe (70112899). Para la preparación de las figuras,https://
www.servier.com).

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