UNIVERSIDAD DE PANAMÁ

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLÍNICA

CARRERA DE LICENCIATURA EN FARMACIA

CURSO FARMACOLOGÍA I (FAR206)

CÓDIGO DE ASIGNATURA:

APUNTES

“AUTACOIDES”

Preparado por:
Fátima E. Pimentel M.
Master of Science in Pharmacology
Profesora Regular Agregado
Código B986

Mayo de 2020
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ÍNDICE

Página

1. Introducción 3

2. Generalidades de autacoides 4

3. Histamina y fármacos relacionados 4

4. La serotonina y fármacos relacionados 9

5. Eucosanoides y fármacos relacionados 14

6. Bibliografía 19

Preparado por:
Profesora Fátima E. Pimentel M.
 3
INTRODUCCIÓN

Los apuntes de autacoides son desarrollados en el programa del Curso

Farmacología I (FAR206) del segundo año de la licencistura en Farmacia.

Este apunte es utilizado como material de estudio por los estudiantes del curso, el
cual se desarrolla durante sesiones de 3 horas en 2 semanas. El contenido consta
de una breve introducción sobre los autacoides los cuales son sustancias
heterogéneas con una gran variedad de sustancias químicas y receptores en los
cuales interactúan. En este curso es de gran interés comprender como funcionan
estas sustancias y principalmente los fármacos que han sido diseñados para
actuar en estos sistemas. Por esta razón en el contenido se describe los diferentes
autacoides como lo son la histamina, la serotonina y los prostanoides, sustancias
que están involucradas en una gran variedad de patologías. También se explica el
mecanismo de acción de los fármacos que actúan en estos sistemas, los efectos
adversos más comunes asociados a los mecanismos de acción e indicaciones.

Después que el estudiante haya estudiado el apunte de Autacoides, el módulo se

complementa con una sesión de 2 horas de la última semana correspondiente
para aclaración de dudas u otras explicaciones

OBJETIVOS:

Objetivo General:
 Comprender el mecanismo de acción, efectos farmacológicos y usos de los
fármacos relacionados a los autacoides.

Objetivos Específicos:
 Conocer la distribución, almacenamiento, liberación y degradación de los
diferentes autacoides.
 Establecer los efectos que producen los autacoides
 Clasificar los fármacos relacionados a autacoides
 Comprender los mecanismos de acción y los efectos adversos producidos
por los fármacos.

Preparado por:
Profesora Fátima E. Pimentel M.
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GENERALIDADES DE AUTACOIDES

La palabra autacoide proviene del griego autos (auto) y akos (remedio o agente medicinal),
son sustancias producidas por tejidos neurales y no-neurales en todo el cuerpo. Las
monoaminas como histamina y serotonina y los derivados de ácidos grasos como
prostaglandinas y leucotrienos, son autacoides que a pesar de sus diferentes estructuras
químicas, todas actúan en el tejido en que fueron formadas, funcionando como hormonas
locales. Además se difieren de las hormonas circulantes en que no son producidas por una
glándula endocrina específica sino por varios tejidos.
Los autacoides modulan la actividad del músculo liso, nervios, glándulas, plaquetas, etc
(Tabla #1). Los autacoides regulan algunos aspectos de la función gastrointestinal, uterina,
y renal. Están involucrados además, en el dolor, fiebre, inflamación, reacciones alérgicas,
asma, enfermedades trombólicas, y otras condiciones patológicas. Por esta razón los
fármacos que bloquen la síntesis o los receptores son utilices para tratar estas condiciones,
mientras que los agonistas de los receptores de autacoides son utilices para inducir el parto,
aliviar la migraña y la ulcera péptica.
Tabla #1
AUTACOIDE EFECTO EFECTO NO OTROS EFECTOS
VASCULAR VASCULAR
Histamina Vasodilatación y Contracción de los Prurito; ↑de acido gástrico
edema bronquios y otros
músculos lisos
Serotonina Vasoconstricción Contracción Neurotransmisión SNC,
principalmente gastrointestinal y otros estimulación de la
agregación plaquetaria
Eucosanoides
1. Leucotrienos Vasoconstricción o Contracción de los Efectos inflamatorios, ↑de
Vasodilatación bronquios y otros la permeabilidad vascular
músculos lisos
2. Prostaglandina E Vasodilatación Relajación del músculo Inhibición de la secreción
bronquial y contracción de acido
del músculo uterino
3. Prostaglandina F Vasoconstricción Contracción del músculo Aumento de la salida de
principalemente bronquial y uterino humor acuoso
4. Prostaglandina I Vasodilatación Contracción Inhibición de la
agregación plaquetaria
5. Tromboxano A2 Vasoconstricción Contracción Estimulación de la
agregación plaquetaria

LA HISTAMINA Y FÁRMACOS RELACIONADOS

La histamina es una amina biogénica producida principalmente por los mastocitos y

basófilos, que son abundantes en la piel, el tejido gastrointestinal y el tracto respiratorio. La
histamina es también producida por células paracrinas del estómago, en donde estimulan la
secreción de ácido por medio de las células parietales. Además es un neurotransmisor del
SNC involucrado en el reflejo del vómito, y en el sueño/despertar. La histamina no tiene
aplicaciones clínicas pero los agentes que interfieren en su acción (antihistamínicos) poseen
importantes aplicaciones terapéuticas.

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Distribución de la Histamina

La histamina está ampliamente distribuida en todo el reino animal (venenos, secreciones de

insectos, bacterias, plantas etc.). En tejidos de mamíferos su cantidad va de 1ug/g a más de
100 ug/g. En plasma y otros líquidos corporales se encuentran en pequeñas cantidades pero
en el líquido encefalorraquídeo se encuentra en cantidades significativas. Su distribución no
es equitativa, con grandes cantidades en los pulmones, piel y el tracto gastrointestinal
(sitios en los cuales la parte interna del cuerpo interactúa con el exterior). Los mastocitos y
basófilos, son los sitios de predominantes de almacenamiento de la histamina en casi todos
los tejidos. Algunos tejidos sintetizan y recambian la histamina rápidamente a pesar de que
su contenido en equilibrio es pequeño.

Síntesis, almacenamiento, liberación y degradación de la histamina

La histamina es formada cuando el aminoácido histidina es descarboxilado en una reacción

catalizada por la L-histidina descarboxilasa (Figura #1).
Figura #1

Fuente: Harvey RA, Champe PC, Finkel R, Cubeddu L, Clarke MC. Lippincott's Illustrated Reviews:
Pharmacology, North American Edition. 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins

La histamina es almacenada en gránulos (vesículas) en los mastocitos y basófilos, sitio

principal en casi todos los tejidos, hasta que sea liberada. La liberación de la histamina
ocurre cuando el mastocito es degranulado debido a la interacción entre la Inmunoglobulina
E (IgE) unida a la membrana del mastocito con un antígeno IgE (Figura #1).

Otros estímulos como por ejemplo, aumento de la GMPc pueden aumentar la liberación de
histamina mientras que aquellos que Figura #2
aumentan AMPc disminuyen la liberación de
histamina. La degranulación del mastocito
puede deberse a toxinas bacterianas, o
fármacos como morfina y tubocurarina. Otros
estímulos son la formación de inositol
trifosfato (Ip3) y diacilglicerol (DAG),
causando la liberación de calcio intracelular y
la fusión de la membrana del granulo con la
membrana plasmática, liberando por lo tanto
histamina y otros compuestos como proteasas,
heparina, serotonina, leucotrienos eosinófilos
quimiotácticos, etc (Figura #3).
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La degranulación también puede ser el resultado de cambios de temperatura (frió), toxinas

bacterianas, venenos de insectos, trauma, alergias y anafilaxis.
Figura #3

Fuente: Brenner GM, Stevens CW. Pharmacology. 2d Edition. Elsevier. 2006

La histamina es degradada a partir de reacciones de metilación y oxidación por las enzimas

metiltranferasa y diamina oxidasa, respectivamente.

Funciones de la histamina endógena

La histamina endógena interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y

alérgica. Síntomas asociados a estas respuestas incluyen contracción del músculo liso de los
bronquios y de los vasos sanguíneos, estimulación de las secreciones de ácido gástrico,
dilatación e incremento de la permeabilidad de los capilares y estimulación sensorial de las
terminales nerviosas.

Receptores y efectos de histamina

Existen 4 tipos de receptores de histamina H1, H2, H3, y H4. Los dos primeros son
ampliamente expresados y son blanco de fármacos. H3, y H4 están expresados en algunas
células pero el rol de fármacos todavía no esta claro. Todos los receptores poseen 7
segmentos transmebranales y pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G.
(Ver mecanismos de acción en Tabla # 2)

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Tabla #2
RECEPTOR MECANISMO DE UBICACIÓN EFECTO O RESPUESTA
ACCION
H1 Prot. Gq, FLC, Ip3 y Excreción exocrina ↑ secreción nasal
DAG
FLA2, ↑GMPc/NO Músculo liso bronquial Constricción
Músculo liso intestinal Constricción, calambres
intestinales y diarrea
Terminales nerviosas Prurito y dolor
Sistema cardiovascular ↓PA, ↓RVP, inotropismo +
Piel Dilatación, ↑permeabilidad
capilar: triple respuesta:
formación de una mancha roja
localizada, enrojecimiento (por
la vasodilatación) y una
erupción
H2 Prot Gs, A.C., ↑AMPc, Sistema cardiovascular Cronotropismo +
↑PKA
Piel Igual que H1
Estómago ↑secreción del HCL gástrico
H3 Prot Gi, ↓AMPc SNC: ganglio basal, H3 es autoreceptor en neuronas
hipocampo y corteza. histaminérgicas, parecidas a los
receptores presinápticos 2, ↓ la
liberación de histamina y otros
NT
H4 Prot Gi, ↓AMPc Eosinófilos, neutrófilos, Cambio de la forma celular,
células T CD4 quimiotaxis y regulación hacia
arriba de moléculas de adhesión
para reclutar eosinófilos
El receptor H1 está involucrado en reacciones alérgicas que causan dermatitis, rinitis,
conjuntivitis y otras formas de alergias. Mientras Figura #4
que H2 aumenta la secreción de acido gástrico,
aunque también está involucrado en reacciones
Usado para
alérgicas. Por esta razón los antagonistas de H2 son Marcado efecto
del sueño tratar
utilizados en combinación con antagonistas H1 en el enfermedad del
movimiento
tratamiento de alergias.
Primera Generación

FÁRMACOS ANTIHISTAMINICOS

Los antagonistas de los receptores de histaminas o

antihistamínicos, bloquean la respuesta mediada por
los receptores de histamina. Los antihistamínicos se
pueden dividir de acuerdo a la selectividad por los
receptores H1 o H2.

Antagonistas de los receptores H1 Segunda Generación

Son compuestos que bloquean los receptores H1
competitivamente. Estos fármacos son muy
utilizados en el tratamiento de condiciones
alérgicas. Muchos de los compuestos están
disponibles como Opción de Tratamiento
Sintomático (OTS) en combinación con otros Poco efecto Sin efecto
sedante sedante

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principios activos en formulaciones para el resfriado común y también para ayudar en el
sueño.
Estos antagonistas se dividen en primera generación y segunda generación (Figura #4). Los
de primera generación son fármacos más antiguos pero efectivos y baratos. Se caracterizan
por diferir marcadamente en sus propiedades sedantes, antieméticos, anticolinérgicos
(Tabla #3). La mayoría penetra SNC produciendo sedación, por lo que son utilizados para
producir somnolencia (Figura #4). Además, algunos son utilizados para el tratamiento de
náusea y vómito, o para prevenir el mareo en personas que viajan en barco Los de 2ª
generación por el contrario son agentes más específicos por los receptores H 1, y debido a
que no penetran la barrera hematoencefálica presentan menos efectos adversos a nivel SNC
que los de primera generación causando poca sedación o no la producen.
Tabla #3
Fármaco Duración del Efectos:
efecto (horas)
Sedante Antiemético Anticolinérgico
1ª Generación
Clorfeniramina 6 Medio No Medio
Dimehidrato 8 Alto Medio Alto
Difenhidramina 8 Alto Medio Alto
Hidroxizina 6 Alto Alto Medio
Prometazina 12 Alto Alto Alto
2ª Generación
Cetirizina 24 Bajo No Muy bajo
Fexofenadina 12 Muy bajo No Muy bajo
Loratadina 24 Muy bajo No Muy bajo

Usos terapéuticos de los antagonistas H1

Condiciones alérgicas o inflamatorias: son utilizados en el tratamiento de alergias causadas
por antígenos que actúen en mastocitos sensibilizados por anticuerpos IgE. Por ejemplo,
rinitis alérgica, urticaria. De 1ª generación: son efectivos, la clorferinamina que es menos
sedante es usada en reacciones alérgicas al polen, moho y otros alérgenos ambientales. Los
de 2ª generación: todos están limitados al tratamiento de alergias. De estos: cetirizina puede
causar más sedación que astemizol, fexofenadina o loratadina.
La epinefrina es el fármaco de elección en el tratamiento de anafilaxis sistémica o en
condiciones que producen una liberación masiva de histamina. La epinefrina tiene acciones
en el músculo liso bronquial produciendo relajación, efecto opuesto a la histamina, ambos
actúan en receptores diferentes.

Mareo y náuseas: algunos antagonistas H1 de primera generación como difenhidramina,

dimenhidrato, meclizina e hidroxizina son los más efectivos en la prevención de los
síntomas de mareo. Los antihistamínicos previenen o disminuyen el vómito y náusea
mediado por las vías vestibulares y quimioreceptora. La acción antiemética es producto del
bloqueo de los receptores H1 y muscarínico a nivel central. La escopolamina, antagonista
muscarínico, también es utilizada para el mareo.

Sedantes: aunque no son tratamiento de primera elección, los antihistamínicos de 1ª

generación como difenhidramina, hidroxizina y doxilamina tiene fuertes propiedades
sedantes y son utilizados para el tratamiento del insomnio.

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Efectos adversos de los antihistamínicos H1

Principalmente los fármacos antagonistas H1 de primera generación, poseen poca
especificidad por el receptor H1, es decir, también pueden interactuar con los receptores
muscarínicos, los receptores alfa adrenérgicos y serotoninérgicos (Figura #5)
Figura #5

Fuente: Harvey RA, Champe PC, Finkel R, Cubeddu L, Clarke MC. Lippincott's Illustrated Reviews:
Pharmacology, North American Edition. 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins

La sedación es el efecto más importante, aunque en neonatos y niños pueden causar

excitación. Los efectos anticolinérgicos pueden resultar en boca seca, visión borrosa,
taquicardia, retención urinaria entre otros efectos. La difenhidramina y prometazina tienen
mayor efecto anticolinérgico.

Los antihistamínicos de 2ª generación principalmente astemizole y terfenadina pueden

prolongar el intervalo QT y precipitar arritmias tipo torsade de pointes.

Antagonistas de los receptores H2

Los antagonistas H2 tienen poca afinidad por h1 y bloquean la acción de histamina sobre
estos receptores. Su principal uso clínico es como inhibidores de la secreción acida gástrica
y son utilizados en el tratamiento de ulceras y acidez estomacal. Al bloquear
competitivamente estos receptores, estos agentes reducen la concentración intracelular de
AMPc, y por lo tanto de reduce la secreción gástrica. Los principales fármacos en este
grupo son cimetidina, famotidina, ranitidina y nizatidina.

LA SEROTONINA Y FÁRMACOS RELACIONADOS

La 5-Hidroxitriptamina (5-HT) o también conocida como serotonina, no sólo es un

autacoide sino también un neurotransmisor, una hormona intestinal, y se cree está
involucrada en la etiología de la migraña.

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Distribución de la serotonina
La 5-HT está distribuida ampliamente en la naturaleza, encontrándose en plantas, animales
y venenos. En el ser humano es producida principalmente por las plaquetas, las células
enterocromafines de la pared intestinal y por las neuronas. De todas estas las células
enterocromafines son las que contienen la mayor concentración de 5-HT.

La biosíntesis y liberación de serotonina

La 5-HT es sintetizada por un proceso de 2 pasos del amino acido esencial triptófano que es
activamente transportado por un transportador de proteínas hacia los sitios de síntesis.
Luego la 5-HT es convertida a acido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) por una monoamino
oxidasa y una aldehído deshidrogenada. (Figura #6)

Figura #6

Fuente: Brenner GM, Stevens CW. Pharmacology. 2d Edition. Elsevier. 2006

Este metabolito inactivo es excretado por la orina. La serotonina es concentrada es

vesículas dentro de la célula y liberada por exocitosis mediada por calcio.

Funciones de la serotonina
Como se indicó anteriormente la serotonina está ampliamente distribuida, en el cuerpo
posee diferentes funciones dependiendo del órgano en donde se esté sintetizando y
liberando:
En el SNC las neuronas serotonérgicas están involucradas en el estado de ánimo, en el
sueño, regulación de temperatura, apetito así como también en la percepción del dolor,
regulación de la presión arterial y reflejo del vómito. Se ha visto involucrada en una gran
variedad de enfermedades como la depresión, ansiedad y migraña.
A pesar que su función en las células enterocromafines no está clara, en el TGI está
involucrada en la estimulación de la motilidad y en las plaquetas en la formación de
coágulos o agregación plaquetaria. En los vasos sanguíneos modula la contracción vascular

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Receptores de serotonina y sus efectos

Existen cuatro tipos principales de receptores de serotonina designados de 5-HT1 a 5-HT4

de los cuales se han podido identificar sus mecanismos y respuestas (Tabla #4). De todos
estos el único que es canal iónico es el receptor 5-HT3, el resto pertenecen a la familia de
receptores acoplados a proteína G. lo interesante en que estos receptores múltiples poseen
algunos, subtipos de receptores.

Tabla #4
RECEPTOR MECANISMO DE UBICACIÓN EFECTO O RESPUESTA
ACCION
5-HT1A Prot. Gi, ↓AMPc SNC: Núcleo del Rafe, Autoreceptor: Inhibición de la
hippocampus liberación de serotonina
5-HT1B Prot. Gi, ↓AMPc SNC: Sustancia negra, Homologo de 5-HT1D, en rata
globus pallidus, ganglio
basal
5-HT1Da,b Prot. Gi, ↓AMPc SNC (sustancia negra, Inhibe la liberación de péptidos
ganglio basal) vasodilatadores (actua cmo un
autoreceptor) y regula la
descarga dopaminergica.
5-HT1E Prot. Gi, ↓AMPc SNC: Corteza, putamen
5-HT1F Prot. Gi, ↓AMPc SNC: Corteza,
hipocampus
5-HT1P Prot. Go, EPSP lento Sistema Nervioso enterico
5-HT2A Prot Gq, FLC, IP3 y Plaquetas, músculo liso, Agregación plaquetaria,
DAG corteza cerebral y vasoconstricción
prefrontal
5-HT2B Prot Gq, FLC, IP3 y Fondo del estómago Estimulación del músculo liso
DAG gastrointestinal
5-HT2C Prot Gq, FLC, IP3 y Coroides, hipocampo, Implicado en el apetito y
DAG sustancia negra susceptibilidad a convulsiones
5-HT3 Canal iónico de Na+ y Área postrema, nervios Involucrada en el reflejo
K+ sensoriales y entéricos quimiorreceptor que consiste en
una bradicardia marcada
(mediado por el nervio vago) y
efecto hipotensor, centro del
vómito participa en el reflejo del
vómito
5-HT4 Prot Gs, ↑AMPc SNC y neuronas entéricas, Aumento de ACh mediando
M.L. aumento de motilidad o efecto
procinético, promueve la
secreción gástrica.
5-HT5A, B Prot. Gi, ↓AMPc SNC En estudio
5-HT6,7 Prot Gs, ↑AMPc SNC En estudio

FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE

SEROTONINA

Los fármacos que afectan la actividad de serotonina son clasificados como agonistas y
antagonistas serotoninérgicos e inhibidores de la recaptura de serotonina. (Figura #7)

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Profesora Fátima E. Pimentel M.
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Figura #7

Fuente: Lullmann H, et al. Color atlas of pharmacology, 2nd ed. Thieme 2000

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Agonistas serotoninérgicos
La 5-HT no tiene uso clínico, sin embargo, fármacos agonistas selectivos de los subtipos de
receptores han sido desarrollados para el manejo de diferentes condiciones.

Buspirona, es un agonista del receptor 5-HT1A, es un agonista parcial utilizado pasa tratar la
ansiedad y depresión

Sumatriptan y otros compuestos triptanos (zolmitriptan, naratriptan y rizatriptan) y otros

fármacos engoles, son agonistas de los receptores 5-HT 1D/1B, son utilizados en el
tratamiento de la migraña. La migraña es un dolor de cabeza caracterizado por una aura de
duración variable que puede venir acompañada de náuseas, vómitos y escotomas visuales y
problemas en el habla. El dolor de cabeza se genera de forma unilateral localizada que
puede durar hasta 2 días.

Cisaprida, es un agonista del receptor 5-HT4 utilizada en el tratamiento de reflujo

gastroesofágico y de la hipomotilidad. La estimulación de este receptor promueve la
peristalsis en TGI. En estudios de farmacovigilancia realizados a este fármaco se identifico
la prolongación del intervalo QT por lo que fue retirada del mercado.

Tegaserod, es un agonista del receptor 5-HT4, procinético indicado en el tratamiento a corto

plazo de la constipación en mujeres con síndrome de colon irritable.

Antagonistas de serotonina
Las propiedades de los antagonistas son también muy amplias. Los miembros de este tipo
de fármacos son muy diferentes en estructura química. Sus efectos clínicos varían en el
inicio del efecto, aspecto importante en fármacos utilizados en enfermedades como,
ansiedad y depresión, del cual se cree es producto de cambios adaptativos en la densidad de
receptores de 5-HT y su sensibilidad después de tratamientos prolongados.

Ketanserin, nuevo antagonista de 5-HT. bloquea potentemente el receptor 5-HT 2A, menos
potente al 5-HT2C. Interesantemente tiene alta afinidad por los receptores adrenérgicos e
histaminérgicos H1. Ketanserin baja la presión arterial en pacientes con hipertensión.
Además, inhibe la agregación plaquetaria. Está disponible en Europa.

Clozapina y otros antipsicótico atípicos o de segunda generación (risperidona, quetiapina,

olanzapina), actúa por una parte, bloqueando los receptores 5-HT2A ubicados en el SNC y
es utilizado en el tratamiento de la esquizofrenia.

Ciproheptadina, bloquea no solo los receptores 5-HT2 sino también los H1 por lo que su
usos es para la urticaria y otros tipos de alergias (con prurito). Puede provocar un poco de
somnolencia.

Metisergide, bloquea los receptores 5-HT2A y 5-HT2C y es utilizado para prevenir la

migraña. Se ha determinado que bloquea y mimetiza los efectos centrales de 5-HT. No es
selectivo, además interactúa con 5-HT1. Es un derivado del ergol con efecto vasoconstrictor
y actividad oxitócica débil. Efectos adversos comunes son disturbios gastrointestinales y
síntomas relacionados a isquemia inducida por vasoespasmos.

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Estos dos últimos fármacos son útiles en el cuidado de los pacientes con tumor
carcinoide en el cual se producen mal absorción y diarrea que puede ser manejada con
ciproheptadina y metisergide en combinación con opiódes antidiarreicos.

Por último un grupo de fármacos antagonistas de los receptores 5-HT 3 están siendo
explorados para el tratamiento de diferentes enfermedades GI. Entre ellos están
Ondansetron, dolasetron, palonosetron y granisetron, todos han demostrado eficacia en el
tratamiento de nausea y vómitos inducida por quimioterapia. Alosetron está indicado para
el tratamiento en mujeres con síndrome de colon irritable sin constipación.

Inhibidores de la recaptura de serotonina

Compuestos como fluoxetina, sertralina, paroxetina son ejemplos de fármacos que actúan
inhibiendo el transportador de serotonina (SERT) ubicado en la terminal presináptica de las
neuronas serotonérgicas. Este transportador es tan asociado a la terminación de la acciones
de 5-HT. Al ser inhibido, la 5-HT permanece en la sinapsis lo que aumenta su
concentración. Los inhibidores la recaptura de serotonina son utilizados en el tratamiento
de la depresión y de otros desordenes del SNC.

EICOSANOIDES Y FARMACOS RELACIONADOS

El termino eicos proviene del griego que significa 20 porque además de ser autacoides, los
eicosanoides se derivados del acido araquidónico (acido eicosatetraenoico) y de otros
ácidos grasos de 20 carbonos, es decir, autacoides derivados de lípidos.
Como metabolitos de los araquidonatos (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), los
eicosanoides no se almacenan y son producidos por la mayoría de las células a partir de una
variedad de estímulos.

Distribución
Están distribuidos es todo el reino Figura #8
animal y son también encontrados en
diferentes plantas. Son productos de la
oxigenación de las cadenas largas
polinsaturadas de los ácidos grados
(Figura #8). Constituyen una gran
familia de compuestos que son
altamente potentes y despliegan un
espectro de actividad biológica
extraordinaria. Poseen cortas vidas
medias (t1/2)

Fuente: Brunton LL, Lazo JS AND Parker.

Goodman &Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Eleventh edition. 2006. McGraw Hill

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Biosíntesis y liberación
Los eicosanoides se forman a partir de ácido araquidónico y otros ácidos grasos
polinsaturados de cadena larga de 20 carbonos, de la membrana celular. El acido
araquidónico es liberado de la membrana de fosfolípidos por la enzima fosfolipasa A2 que
es activada por estímulos químicos o físicos como daño a la célula (Figura #9).

Figura #9

Fuente: Brenner GM, Stevens CW. Pharmacology. 2d Edition. Elsevier. 2006

Como se observa en la figura #9, es a partir de la reacción catalizada por la enzima

cicloxigenasa y de la 5-lipoxigenasa que se produce los dos principales eicosanoides:
prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LCT), respectivamente. Posteriormente
subsiguientes reacciones estos productos en tromboxanos (TX), PG y LCT más específicos.
La nomenclatura designada para nombrar a estos productos incluyen una letra que se refiere
a la estructura del anillo de la sustancia y el subíndice (número pequeño) al número de
enlaces dobles en la cadena de ácidos grasos.

Una vez sintetizados los eicosanoides son liberados de la célula para ejercer efectos locales
en los tejidos de los alrededores. No hay evidencia de que sean almacenados en vesículas y
que necesiten calcio para la exocitosis. Por lo tanto son de acción corta y local.

Funciones de las prostaglandinas y leucotrienos

Las PG ejercen sus efectos en el músculo liso, en las plaquetas, en la neurotransmisión,
secreción glandular, y otras actividades biológicas. Los tromboxanos son sustancias
derivadas de las PG que también actúan en el músculo liso y en la agregación plaquetaria.
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Los LTC se encuentran presentes en células inflamatorias y están asociados con asma,
choque anafiláctico y enfermedades cardiovasculares. Poseen acciones broncoconstrictoras
y quimioatracción.

Receptores de los eicosanoides y sus efectos

Los eicosanoides naturales poseen una vida media corta, por tal razón ellos son liberados en
el tejido en donde actúan (de forma autocrina y paracrina), es decir, actúan localmente.
Cada eicosanoide posee una gran variedad de receptores, provocando un sin número de
efectos. Todos estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína
G.
Tabla # 5

LIGANDO RECEPTOR MECANISMO DE UBICACIÓN EFECTO O

ACCION RESPUESTA
PGD2 DP1 Prot. Gs, ↑cAMP SNC, intestino, Induce el sueño
estomago y útero
PGD2 DP2 Prot. Gi, ↓AMPc Células T y ↑Allergic airway
eosinófilos inflammation
↓ Inflamación Cutánea
PGE2 (dolor e EP1 Prot. Gq, ↑ Ca 2+ Distribución limitada ↓ carcinogénesis Colon
inflamación,
citoprotector)
EP2 Prot. Gs, ↑ AMPc En la mayoría de las Es inducido por estímulos
células inflamatorios, contracción
del músculo uterino
EP3A-D Prot. Gi, ↓AMPc Bien distribuido Contrae el músculo
longitudinal del intestino,
SNC aumenta
temperatura (hipotálamo)
EP4 Prot. Gs, ↑ AMPc Bien distribuido Vasodilatación, relajación
del músculo intestinal,
relajación de vías
respiratorias, liberación
de renina, mantiene el
conducto arterioso abierto
en el feto, edema,
metabolismo de los
huesos
PGF2 FPA,B Prot. Gq, ↑ Ca 2+ Riñón, corazón, Contracciones uterina,
cuerpo luteo, motilidad gastrointestinal,
estomago y ojo vasoconstrictor,
contracción de las vías
respiratorias, aumenta la
salida de humor acuoso
PGI2 IP Prot. Gs, ↑ AMPc En la mayoría de los Vasodilatación, inhibe
(prostaciclina, tejidos y células, en agregación plaquetaria,
citoprotector) pulmones, riñón, relajación de vías
hígado, vasculatura, respiratorias, liberación
corazón, espina de renina, edema,
aumenta secreción de
mucosa gastrointestinal
TXA2 TP , ß Prot Gq, FLC, IP3 y Plaquetas, músculo Agregación plaquetaria,
DAG liso (vasculatura,), vasoconstricción,
Gq, Gi, G12/13, riñón, pulmón, Contracción de las vías
G16, ↑PLC corazón, timo, bazo respiratorias y músculo
uterino
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LIGANDO RECEPTOR MECANISMO DE UBICACIÓN EFECTO O
ACCION RESPUESTA
LTB4 (induce BLT1 G16, Gi Leucocitos, timo, Activación,
dolor o bazo degranulación y
hiperaglesia) generación de
superóxidos
BLT2 Gq, Gi, Gz Leucocitos, bazo, Contrae el músculo
ovario, hígado, longitudinal del intestino
intestino
LTD4 CysLT1 Gq, ↑ PLC Pulmón, intestino, Broncocontricción ,
bazo, leucocitos inflamación crónica en el
pulmón
LTC4/LTD4 CysLT2 Gq, ↑ PLC Corazón, bazo, Broncocontricción ,
leucocitos, medula inflamación crónica en el
adrenal, cerebro pulmón

En general muchas prostaglandinas producen efectos citoprotector en la mucosa

gastrointestinal. Por su parte los LTC son producidos principalmente por células
inflamatorias, como mastocitos, eosinófilos, macrófagos, basófilos y leucocitos.

FÁRMACOS EICOSANOIDES

Inhibidores de la síntesis de eicosanoides

Inhibidores de LTC: estos fármacos pueden actuar de dos formas: inhibiendo la enzima 5-
lipooxigenasa como por ejemplo el zileuton o bloqueando el receptor de LTC
específicamente CysLT1 de forma competitiva como el zafirlukast y el montelukast.
Estos medicamentos son utilizados en el tratamiento del asma.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan inhibiendo la enzima

Ciclooxigenasa (COX) que está involucrada en la producción de PG y TXA. Tienen varias
formas de clasificarse. Los fármacos no selectivos, ya que inhiben la isoforma de COX-1 y
COX-2, en este grupo están: la aspirina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno,
indometacina, sulindac, kerotolac, piroxicam, etodolac, meloxicam. Los AINES selectivos
de COX-2, la cual está involucrada en los procesos inflamatorios, en este grupo podemos
mencionar: celecoxib, rofecoxib, valdeoxib, etc. por ser selectivos producen menos efectos
adversos, sin embargo, estos son significativos como lo son los eventos cardiovasculares.
Por otra parte, el acetaminofén a pesar de que inhibe a la COX, no pertenece al grupo de
los AINES. El acetaminofén posee una gran actividad antipirética, es analgésico y su
efecto antiinflamatorio es muy bajo debido a que su estructura química es afectada por
radicales libres que se encuentran en grandes concentraciones en condiciones de
inflamación. La literatura reporta que el acetaminofén llega al hipotálamo donde inhibe a la
COX, disminuyendo la síntesis de PGE2. También, se reporta la inhibición de la isoforma
COX3.

En general los efectos adversos de los no selectivos son principalmente malestares

gastrointestinales, alteraciones de la coagulación y reacciones alérgicas. Estas últimas son
más frecuentes con aspirina y sus derivados. Además, puede producirse reacciones
cruzadas entre los fármacos del grupo de los AINE, mientras que con el acetaminofén
existe muy poca probabilidad de que esto ocurra. El acetaminofén es uno de los fármacos

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más seguros de los inhibidores de eucosanoides, sin embargo el uso de dosis elevadas
puede provocar daño hepático y renal.
Estos medicamentos en general son utilizados para aliviar el dolor, la inflamación y
algunos de ellos para bajar la fiebre como el acetaminofén, el ibuprofeno etc.

Los corticoides bloquean la formación de todos los eicosanoides, al inhibir parcialmente la

fosfolipasa A2. Ellos son utilizados en procesos inflamatorios, como antialérgicos y
antineoplásicos. Además, son utilizados en el tratamiento de una variedad de enfermedades
adrenales y no adrenales.

Fármacos relacionados a prostaglandinas

PGE1 y derivados
Alprostadil es un fármaco estructuralmente parecido a PGE1 y está disponible en diferentes
presentaciones. Se administra i.v. para mantener el conducto arterioso abierto en neonatos
que esperan por cirugía de corazón. También se administra en forma de pellets o crema
para tratar la disfunción eréctil en hombres. Los efectos adversos en hombres incluyen
dolor en el pene, fibrosis, priapismo, enrojecimiento, diarrea, dolor de cabeza y fiebre.

Misoprostol es un derivado sintético de PGE1 utlizado para la prevención de ulcera gástrica

producida por AINES y ulceras duodenales. Misoprostol actúa localmente en la mucosa
gástrica para ejercer un efecto citoprotector aumentando la secreción de mucosa y
bicarbonato de las células mucosas. Entre sus efectos adversos más comunes están: diarrea
y puede inducir el parto en mujeres embarazadas por las contracciones uterinas que induce.

PGE2 y derivados.
Dinoprostone y Trometadina carboprost (análogo sintético) son prostaglandinas que tienen
actividad oxitócica y aumentan las contracciones uterinas en mujeres embarazadas.
Dinoprostone en gel o inserción vaginal, se utiliza para producir maduración cervical antes
de inducir el parto. El Carboprost se administra i.m. para controlar el sangrado postparto
cuando otras medidas han fallado para terminar el embarazo. Puede causar enrojecimiento,
diarrea, vomito, alteración de la presión arterial, visión borrosa, etc.

Latanoprost es un análogo de PGF2 administrado tópicamente en el ojo para el tratamiento

del glaucoma de ángulo abierto resistente a otros tratamientos. Este fármaco actúa
aumentado la salida del humor acuoso por la vía uveoscleral. Puede alterar el color del iris.
Otros fármacos sintéticos son bimatoprost y travoprost que también se utilizan en glaucoma
de ángulo abierto.

PGI2 y derivados
Epoprostenol es una prostaciclina utilizada en hipertensión arterial pulmonar. Este actúa en
los receptores IP para producir Vasodilatación de los vasos pulmonares aumentando el flujo
pulmonar y contrarrestando las consecuencias de esta enfermedad. Sus efectos adversos
son: enrojecimiento, taquicardia, hipotensión, diarrea, nausea, vomito etc.

Treprostinil es un análogo de prostaciclina con una vida media corta, aprobado para
disminuir los síntomas asociados con la actividad física en pacientes con hipertensión
arterial pulmonar.
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Profesora Fátima E. Pimentel M.