Charged Particle - En.es

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Lacombeet al. Cáncer Nano (2017) 8:9

DOI 10.1186/s12645-017-0029-x
REVISAR Acceso abierto
Terapia de partículas y nanomedicina: estado

del arte y perspectivas de investigación
Sandrine Lacombe1* , Erika Porcel1y Emanuele Scifoni2,3*
* Correspondencia:
sandrine.lacombe@u-psud.fr ; Abstracto
emanuele.scifoni@tifpa.infn.it
La radioterapia contra el cáncer con haces de partículas cargadas, denominada terapia de partículas, es
1Institut des Sciences
Moléculaires d'Orsay (UMR un nuevo tratamiento terapéutico que presenta importantes ventajas en comparación con la radioterapia
8214) Bât 351, University Paris convencional. Debido a que los iones tienen propiedades balísticas específicas y una mayor efectividad
Saclay, University of Paris Sud,
biológica, son superiores a los rayos X. Numerosos centros médicos en el mundo están empezando a
CNRS, 91405 Orsay Cedex,
Francia utilizar principalmente protones pero también iones de carbono como haces médicos. Varias
3TIFPA-INFN, Instituto de Trento investigaciones intentan reducir la relación coste/beneficio y ampliar el abanico de indicaciones
para Aplicaciones y Física
terapéuticas. Una limitación importante de la terapia con partículas es la presencia de un daño bajo pero
Fundamental, Universidad de
Trento, 38121 Trento, Italia La significativo inducido en los tejidos sanos ubicados en la entrada de la pista iónica antes de llegar al
lista completa de información del tumor. Por tanto, es un gran desafío mejorar la localización de los tumores, concentrando los efectos de
autor está disponible al final del
la radiación en la neoplasia maligna. Hace más de una década se sugirió una estrategia novedosa, basada
artículo.
en la adición de nanopartículas dirigidas al tumor, para mejorar el rendimiento de la terapia de fotones
convencional. Recientemente, han surgido desarrollos similares para la terapia con partículas y la
cantidad de investigación se está disparando. En este artículo, revisamos los resultados experimentales,
así como los estudios teóricos y de simulación que arrojan luz sobre los resultados prometedores de esta
estrategia y los mecanismos subyacentes. Varios experimentos proporcionan evidencia consistente de
una mejora significativa de los efectos de la radiación iónica en presencia de nanopartículas. Con vistas a
implementar esta estrategia para el tratamiento del cáncer, se han iniciado estudios de simulación para
establecer la justificación y la especificidad de este efecto. Además, estos estudios ayudarán a esbozar
una lista de posibles mecanismos y predecir el impacto de los haces de iones y las características de las
nanopartículas. Muchas preguntas siguen sin resolver, pero los hallazgos de estos primeros estudios son
alentadores y abren nuevos desafíos. Después de resumir los principales resultados en el campo,
proponemos una hoja de ruta para realizar futuras investigaciones con el objetivo de fortalecer la
interacción potencial entre la terapia de partículas y la nanomedicina.
Palabras clave:Terapia de partículas, Terapia de protones, Terapia de carbono,

Radiosensibilización, Radiomejora, Radiorresistencia, Nanomedicina, Teranóstica, Nanopartículas
Introducción
La radioterapia convencional se aplica en el 50% de los tratamientos contra el cáncer. Basado en las
propiedades de los fotones de alta energía para atravesar todo el cuerpo, este método no invasivo se utiliza
para tratar tumores profundamente arraigados. Sin embargo, como la interacción de los fotones no es
específica de un tejido, se pueden inducir efectos secundarios graves o incluso cánceres secundarios cuando
se dañan los tejidos sanos. Por tanto, es un gran desafío desarrollar nuevas estrategias y mejorar la
selectividad tumoral de los efectos de la radiación.
© El autor(es) 2017. Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http://
creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que
se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se
realizaron cambios.
Lacombeet al. Cáncer Nano (2017) 8:9 Página 2 de 17
El enriquecimiento de tumores con compuestos de alto Z se ha propuesto como una nueva estrategia para
mejorar los efectos de la radiación debido a la amplificación de procesos primarios (electrónicos). Para evitar
confusión con fármacos radiosensibilizantes, aquellos compuestos que hacen que las células sean más
sensibles a la radiación, como los inhibidores de la reparación del ADN, los transportadores de oxígeno [ver
por ejemplo (Lawrence et al.2003)], en esta revisión utilizamos el término “nano-radiopotenciadores” (NRE)
para distinguir estos compuestos.
El principio de mejora de radio se demostró por primera vez utilizando complejos metálicos para
aumentar los efectos de fotones de alta energía [ver (Kobayashi et al.2010) para una revisión]. Sin
embargo, el uso clínico de estos compuestos está limitado por la falta de selectividad tumoral. Por lo
tanto, las nanopartículas (NP) se han propuesto como un medio más eficiente para mejorar la
concentración de productos activos en el tumor y, como consecuencia, mejorar la dirección de los
efectos de la radiación en el tumor. La administración selectiva de NP se debe al aumento de la
permeabilidad y el efecto de retención (EPR) cuando los sistemas son lo suficientemente pequeños
(diámetro <200 nm) para atravesar las paredes de los vasos sanguíneos del tumor (Jäger et al.2013). La
localización del tumor también se puede lograr cuando las nanopartículas se funcionalizan con
agentes específicos del tumor, como anticuerpos u otros péptidos [ver (Friedman et al.2013) para la
revisión]. Así, la combinación de radioterapias con nanomedicina abre una nueva gama de
tratamientos (Kong et al.2008). Hainfeld et al. (2008) fueron los primeros en demostrar que las NP con
núcleo de oro de 1,9 nm prolongan la vida de ratones tratados con rayos X de 160 kV. Las NP de oro
son actualmente los agentes mejor estudiados [ver (Her et al.2017) y (Haume et al.2016) para la
revisión]. Otras NP sofisticadas, compuestas por otros elementos pesados como el hafnio
(Maggiorella et al.2012) y gadolinio (Sancey et al.2014) desarrollados por Nanobiotix (París, Francia) y
NH TherAguix (Villeurbanne, Francia) respectivamente, ya están siendo transferidos a la clínica.
Aunque la radioterapia convencional ha mejorado enormemente (por ejemplo, con la técnica IMRT),
el uso de fotones altamente penetrantes sigue siendo fundamental para el tratamiento de tumores
ubicados en las proximidades de órganos sensibles (es decir, ojos, cerebro, cuello) y el tratamiento de
casos pediátricos. , donde el daño de los tejidos circundantes puede tener graves consecuencias. Estos
últimos están relacionados principalmente con la geometría de la irradiación (por ejemplo, en una
irradiación craneoespinal típica para un meduloblastoma, la dosis en la columna es extremadamente
peligrosa) y con la corta edad de los pacientes, lo que enfatiza los efectos de riesgo posteriores
(Armstrong et al.2010). Además, la radioterapia convencional no es capaz de erradicar cánceres
radiorresistentes raros pero muy agresivos, como el glioblastoma y el cordoma, para los cuales los
resultados del tratamiento siguen siendo deficientes. Para estos casos, se propone como alternativa el
tratamiento con iones de alta energía como protones (terapia de protones) e iones de carbono
(terapia de carbono) (Durante et al.2017). La principal ventaja de los haces de iones (70-400 MeV/uma)
radica en su propiedad de penetrar los tejidos a lo largo de varios centímetros y depositar la máxima
energía al final de su recorrido, donde la sección transversal de ionización del medio es
extremadamente grande y a una la profundidad depende de su energía inicial, formando el llamado
pico de Bragg en un perfil de dosis en profundidad (Schardt et al.2010). Por lo tanto, el haz puede
sintonizarse modulando su energía para apuntar al tumor sin dañar los tejidos ubicados en una
posición más profunda [ver Fig.1)]. Además, gracias a una mayor efectividad biológica relativa (RBE)
asociada a la radiación del haz de iones en comparación con los rayos X debido a su característica
ionizante más densa que proporciona una mayor destrucción celular para la misma cantidad de dosis
administrada (Scifoni2015), la terapia con partículas también es la más
Figura 1Ilustración deaPropagación de radiación de rayos X altamente penetrante que daña los tejidos sanos. b
efectos balísticos de iones con efectos de radiación insignificantes después del tumor pero efectos aún
significativos en la entrada de la pista, yCmejora de los efectos de la radiación iónica en el tumor en presencia
de nanopartículas, lo que abre la posibilidad de reducir la dosis al paciente y la deposición de dosis en los tejidos
ubicados antes de llegar al tumor.
método eficaz para tratar tumores radiorresistentes (Ares et al.2009; Schlaff et al.2014; Kamada et al.2015;
Durante et al.2017). En particular, los iones de carbono pueden ser, en algunos casos, cuatro veces más
eficientes que los rayos X (Loeffler y Durante2013; Kamada et al.2015). Por lo tanto, la terapia con partículas
se considera, al menos para una serie de indicaciones, superior a la radioterapia convencional (Baumann et
al.2016) y, a pesar de los elevados costes, en todo el mundo se están desarrollando nuevos centros de terapia
de protones y terapia de carbono. De hecho, más allá de los 74 centros que ya estaban en funcionamiento en
abril de 2017, ya se han iniciado la construcción de 83 nuevos centros [por ejemplo, en Dallas (EE. UU.) y
Lanzhou (China)] y al menos otros 40 (por ejemplo, en Australia, India, Dinamarca y Países Bajos). ) están en
las etapas de planificación [ver (Jermann2015; Zietman2016) para revisiones impresas recientes y el sitio web
dedicado del PTCOG para obtener los datos más actualizados:https://www.ptcog.ch/index.php/facilidades-en-
operación].
La terapia con partículas se administra con dos modalidades diferentes. Una es la modalidad de haz
amplio modulado pasivamente, que consiste en un haz adaptado al objetivo con un pico de Bragg
extendido (SOBP). El segundo es el reciente modo de escaneo activo con haz de lápiz, donde se
escanea un haz de unos pocos mm, punto por punto, en el tumor, modulando la energía para cada
corte de profundidad (Schardt et al.2010). Debido a su mayor degradación del haz a través de los
materiales de la línea de luz, la modalidad de haz amplio generalmente proporciona una dosis de
canal de entrada mayor, en comparación con el haz de lápiz (Shiomi et al.2016).
Por lo tanto, debido al perfil físico del haz, una dosis baja pero significativa depositada por los iones
en los tejidos ubicados antes de llegar al tumor [ver Fig.1b] es inevitable. Además, el daño a los tejidos
circundantes puede ser causado por el movimiento y una variedad de otras incertidumbres.
Para superar estas limitaciones, se propone la adición de NRE al tumor como una estrategia
desafiante para amplificar el efecto de la radiación iónica localmente y así reducir la dosis total
para el paciente. En particular, el uso de agentes de contraste ofrece la posibilidad de seguir la
biodistribución del agente, así como de obtener imágenes del tumor justo antes o durante el
tratamiento. Si bien la nanomedicina se acerca ahora a una etapa clínica en la radioterapia
convencional, solo unos pocos estudios se han dedicado a la combinación de NRE de alto Z con
modalidades de haz de iones.
Esta revisión resume los primeros estudios experimentales y de modelado que muestran y
describen tentativamente los efectos de diferentes radiopotenciadores, incluidos los metálicos.
complejos y NP, utilizados para mejorar el rendimiento de los tratamientos con haces de partículas, por
ejemplo, radiación de protones, helio y iones de carbono. La primera sección expone los principales
resultados reportados sobre los efectos de (i) complejos de platino activados por diferentes radiaciones
iónicas (helio, carbono, hierro), (ii) NP de oro combinadas con radiación de protones y (iii) NP de platino y
nanoagentes a base de gadolinio. (AGuix) combinado con radiación de carbono. En la segunda sección, se
recopilan los estudios recientes de modelización y simulación dedicados a la mejora de la radiocomunicación
inducida por radiación iónica junto con un resumen de los resultados conocidos y las cuestiones abiertas que
aún quedan por afrontar.
Descripción general de los estudios experimentales.
Combinación de complejos de platino con diversas radiaciones iónicas.
La prueba de principio de esta estrategia se demostró por primera vez con complejos de platino
(cloroterpiridina platino, PtTC) utilizados como radiopotenciadores (presentados a continuación). Dado
que los daños biológicos de tamaño nanométrico son los más letales para las células vivas, la
amplificación de este tipo de daños es un desafío importante de la estrategia. Por lo tanto, los
plásmidos de ADN se han utilizado como nanobiosondas para detectar y cuantificar la inducción de
daños biológicos de tamaño nanométrico. El estudio de Usami et al. (2005) demostró por primera vez
que la presencia de complejos basados en platino amplifica fuertemente la inducción de este tipo de
daños cuando los iones de helio (energía inicial de 143 MeV/uma y transferencia de energía lineal (LET)
de 2,24 keV μm−1) se utilizan como radiación ionizante (Usami et al.2005). Se demostró que esta
amplificación de los efectos de la radiación iónica está mediada, en >90%, por la producción de
especies reactivas de oxígeno (ROS) (efectos indirectos). Por lo tanto, la amplificación de la radiación
iónica por agentes de alto Z se explicó por (i) la activación de los átomos de alto Z por iones o
electrones incidentes de la pista debido a la interacción de Coulombic, (ii) desexcitación y emisión de
electrones y ( iii) producción de radicales en el medio.
Posteriormente, el mismo grupo observó que los efectos de los iones de carbono médicos (276
MeV/uma, 13 keV/μm y 109 MeV/uma, 25,6 keV/μm) y los iones de hierro (400 MeV/uma, 200 keV/μm)
también pueden utilizarse para mejorar el tratamiento (Usami et al.2007). Una vez más se demostró el
importante papel de los radicales de agua. Curiosamente, se descubrió que el efecto de mejora de la
radio era menor con iones de hierro con LET alto. Esto se atribuyó a una disminución del efecto
indirecto debido a una sobreproducción de radicales hidroxilo que se recombinan y producen
peróxido (Hirayama et al.2009).
Estos experimentos a escala molecular fueron seguidos por estudios de prueba de principios a
escala celular. El efecto de la eficacia de los mismos complejos de platino (cloroterpiridina platino) para
amplificar los efectos de los iones de carbono se demostró in vitro (Usami et al.2008a). Este estudio
confirmó que los radicales hidroxilo desempeñan un papel importante. Curiosamente, se descubrió
que la eficacia de mejora por pista es mayor al final de la pista (LET alto), mientras que a partir de
argumentos mecanicistas simples se esperaría lo contrario, es decir, un efecto relativo mayor para una
condición más parecida a un fotón (LET bajo). (consulte la siguiente sección para obtener más
detalles). Más importante aún, las mediciones microscópicas demostraron, por primera vez, que la
destrucción celular aumenta a pesar de la localización de los agentes potenciadores de radio en el
citoplasma, y no en el núcleo, de las células (ver Fig.2a). Este fue un resultado importante, que ya
demostró que la radiopotenciación por agentes de alto Z activados por radiación ionizante comienza
en el citoplasma celular (ver Fig.3para un posible modelo).
Figura 2aLocalización de complejos de platino (amarillo) en el citoplasma de las células (rojo). Las zonas más oscuras
corresponden al núcleo celular. Adaptado de (Usami et al.2008a);bLocalización de nanopartículas a base de gadolinio
(rojas) en el citoplasma de células de glioblastoma. Adaptado de (Stefančíková et al.2014)
Fig. 3Bosquejo del impacto a nanoescala iniciado por nanopartículas en el citoplasma (Adaptado de (Porcel et al. 2014))
Estos estudios abrieron perspectivas para mejorar el rendimiento de la terapia con partículas utilizando
complejos de alto Z. Arrojan luz sobre supuestos mecanismos en etapa temprana implicados en la mejora de
los efectos de la radiación, y sobre el papel de los radicales hidroxilo en particular. Desafortunadamente,
estos complejos, que no son específicos de un tumor y no son detectables mediante imágenes médicas (CT y
MRI), no son adecuados para la transferencia clínica.

Como alternativa, las nanotecnologías abren nuevas perspectivas para atacar los tumores. El efecto
de las nanopartículas, combinado con la radiación de partículas, se ha investigado con protones de
alta energía e iones de carbono médicos (ver más abajo).
Combinación de nanopartículas con radiación de protones.
La eficacia de las nanopartículas con alto contenido de Z para mejorar el rendimiento de la radiación
de protones fue demostrada por primera vez por Kim et al. (2010). Observaron que pequeñas
nanopartículas (diámetro 1,9-14 nm), compuestas de oro o hierro, mejoran la regresión de los
tumores de ratón CT26 tratados con protones rápidos (haz de 45 MeV, prístino pico de Bragg, en la
entrada, LET no especificado). También observaron, con experimentos in vitro, que la muerte celular
aumenta cuando las células CT 26 se cargan con nanopartículas. Así, el grupo demostró que el
impacto in vivo está fuertemente correlacionado con una mayor destrucción celular. Esto muestra el
impacto de los efectos de la escala celular en el impacto de la escala corporal. El mecanismo
propuesto por los autores ha resultado controvertido. Se argumentó que la emisión de rayos X
inducida por protones (PIXE) no puede considerarse el proceso principal en la amplificación de los
efectos de la radiación (Dollinger2011). De hecho, la probabilidad de que las nanopartículas sean
activadas por los rayos X inducidos por PIXE resultó ser muy baja, como lo explica en detalle Dollinger
(2011).
La eficacia del oro para mejorar los efectos de la radiación de protones fue confirmada in vitro por Polf et
al. (2011). Este grupo observó un aumento significativo (15-19% de RBE con una supervivencia del 10 y 50%,
respectivamente) de la mortalidad de las células tumorales de próstata cuando se cargaron con
nanoestructuras de fagos que contenían oro (44 nm de diámetro, 1 ng de oro por célula) y se irradiaron con
160 MeV. protones, con células ubicadas en una SOBP grande (10 cm) a una dosis promedio LET de
aproximadamente 12 keV/μm. Kim y cols. (2012) confirmaron más tarde que la amplificación de la regresión
tumoral y la supervivencia de los ratones tratados con protones de 40 MeV (regresión tumoral completa >37%
con 100–300 mg de oro/kg) está relacionada con la producción de ROS en las células tumorales (Kim et al.
2012). Este hallazgo concuerda plenamente con las conclusiones de los estudios antes mencionados que
utilizan complejos de platino.
Jeynes et al. (2014) encontraron que las nanopartículas de oro cubiertas con citrato de 50 nm no amplifican
los efectos de los protones de 3 MeV en las células de cáncer de vejiga RT112 (Jeynes et al.2014). Sin embargo,
Li et al. (2016) observaron, utilizando células de carcinoma epidermoide (A 431), que los protones de 2 MeV
tienen mayores efectos cuando las células se cargan con nanopartículas de oro recubiertas de amina PEG de
5 o 10 nm (Li et al.2016). Sorprendentemente, las nanopartículas se encontraron ubicadas en el núcleo, a
diferencia de la mayoría de los otros estudios que utilizan nanopartículas de oro [ver (Moser et al.2016)].
Destacaron el importante papel de los radicales hidroxilo. Curiosamente, el efecto de las NP aumentó con el
haz LET (factores de amplificación: 25–40% con haces LET de 10 y 25 keV/μm, respectivamente).
Experimentos recientes a escala molecular realizados con nanopartículas de platino y gadolinio,

activadas por protones de 150 MeV, resaltaron la amplificación del daño biológico de tamaño
nanométrico (Schlathölter et al.2016). Una vez más se demostró el papel de los radicales hidroxilo.
Más importante aún, se descubrió que el efecto de mejora de la radio era mayor al final de la pista de
iones.
En resumen, estos estudios refuerzan la perspectiva de utilizar NRE para concentrar los efectos de la
radiación de protones en el extremo de la pista de los tumores.
Combinación de nanopartículas con iones de carbono.
El grupo de Lacombe (Porcel et al.2010) fue el primero en demostrar la eficacia de pequeñas

nanopartículas metálicas (3 nm) para amplificar los efectos de los haces de carbono médicos
(proporcionados por HIMAC, el centro de hadronterapia de Chiba, Japón). Esto se realizó a escala
molecular utilizando nanopartículas de platino (recubiertas con ácido poliacrílico, PAA) activadas por
iones de carbono de 290 MeV/uma en dos LET (13 y 110 keV/μm) (Porcel et al. 2010). Una vez más, se
destacó el papel de las ROS en la amplificación de daños biológicos de tamaño nanométrico. Como se
menciona con más detalle en la siguiente sección sobre el análisis mecanicista, las nanopartículas
pueden ser activadas por partículas cargadas (iones incidentes o electrones secundarios de la pista)
mediante interacción coulómbica (incluida la ionización y los canales de excitación de plasmones
superficiales). Los radicales se producen debido a la interacción de los electrones emitidos por las
nanopartículas, pero también a la captura de electrones de las moléculas de agua circundantes.
Curiosamente, se observó un papel importante de la estructura de las nanopartículas y se descubrió
que las nanopartículas metálicas eran más eficientes que los complejos metálicos en la misma
concentración. Esto se atribuyó al tamaño del volumen perturbado por los potenciadores de radio
que, en el caso de las nanopartículas, es del orden de unos pocos nanómetros. La emisión de
electrones y grupos de ROS consecutivos producidos en este nanovolumen pueden favorecer la
inducción de daños complejos. Por el contrario, los agentes moleculares amplifican la emisión de
electrones en volúmenes más pequeños, lo que es menos eficaz para inducir daños moleculares de
tamaño nanométrico. Por tanto, las nanopartículas no sólo aumentan el número de roturas sino que
mejoran la calidad del efecto de la radiación.
La respuesta biológica a esta perturbación a nanoescala en etapa temprana puede ser diversa y es
objeto de varios estudios celulares.
Kaur et al. (2013) observaron la amplificación de la radiación de iones de carbono en células tumorales
(HeLa) cargadas con nanopartículas de oro (Kaur et al.2013). Se obtuvo un factor de mejora de dosis (DEF)
cercano al 40% de RBE utilizando irradiación con haz de iones de carbono de 62 MeV, LET de 290 keV/μm. Esto
debería compararse con los efectos obtenidos cuando las nanopartículas se activan mediante radiación
gamma de 1 MeV. Los autores obtuvieron un efecto mayor que el observado con la irradiación con haz de
protones observado por Polf et al. (2011). Sin embargo, dado que los grupos utilizaron diferentes modelos
celulares, la captación celular y la sensibilidad celular pueden desempeñar un papel importante.
Luego se demostró la amplificación de los efectos de la radiación médica de carbono con

nanoagentes a base de gadolinio (AGuiX de Nano-H, Lyon, Francia). Estos agentes teranósticos tienen
propiedades multimodales únicas, incluida la mejora del contraste de la resonancia magnética y la
mejora de los efectos de la radiación (Porcel et al.2014). Este estudio demostró que la muerte celular
inducida por la radiación de iones de carbono (290 MeV/uma en el haz SOBP) aumenta incluso con una
concentración baja de gadolinio. También se mostraron las relaciones entre los impactos celulares y
moleculares y el papel de las ROS. Notablemente, las nanopartículas basadas en gadolinio se
encontraron ubicadas en el citoplasma [ver Fig.2b (Stefančíková et al. 2014)], lo que confirma que la
mejora de la destrucción celular se inicia en el citoplasma (probablemente mediante la producción de
grupos de radicales). Este estudio abrió la primera oportunidad para introducir la teranóstica en la
terapia con carbono.
Más recientemente, se ha informado de la mejora de la destrucción celular de células
HeLa cargadas con nanopartículas de oro de 14 nm e irradiadas por iones de carbono (Liu
et al.2015). Establecieron que la mejora no aumenta con la concentración de
nanopartículas, lo que indica que este efecto no está relacionado con la dosis física. Esto confirma la
conclusión de Porcel et al. (2014) y Mc Mahon et al. (2011) quienes estipulan que el efecto de las
nanopartículas se debe al confinamiento en volúmenes de tamaño nanométrico de la perturbación
electrónica y la producción de ROS, lo que aumenta la toxicidad de la radiación. También en este caso
las nanopartículas se encontraron situadas en el citoplasma.
Un resumen exhaustivo de los estudios experimentales reportados en esta primera parte se
presenta en la Tabla1.
Estudios de simulación
La modelización de los mecanismos nanoscópicos implicados en la radiomejora inducida por

nanopartículas se llevó a cabo por primera vez en el caso de la irradiación de fotones. La amplificación
de los efectos de la radiación en este caso se explicó en términos de un aumento a nanoescala de la
dosis local en las proximidades de las NP. Esto fue demostrado por McMahon et al. (2011) y
recientemente refinado por Brown y Currell (2017), explicando así los resultados de varios
experimentos mediante la adaptación del Modelo de Efecto Local (LEM) (Scholz y Kraft 1996)
desarrollado inicialmente para haces de iones. Este modelo, en su formulación más simple (LEM I),
predice una mayor muerte celular para una mayor radiación densamente ionizante (LET),
correlacionando una mayor concentración espacial de ionizaciones en un objetivo biológico, y luego la
inducción de daños más severos con una mayor probabilidad. para inducir un efecto letal y luego la
muerte celular. Se observó que simplemente incluir el alto aumento local de la dosis debido a los
electrones Auger puede producir un efecto significativo en la dosis radial, que luego induce un
aumento en la muerte celular cuantificado por un índice de aumento de sensibilización (SER), es decir,
un índice de dosis que dan el mismo efecto biológico con y sin sensibilizador, de forma similar a una
RBE (McMahon et al.2011).
En el caso de la irradiación con haz de iones, se observó una mejora de los efectos de la radiación en
presencia de nanopartículas, ya sea a nivel molecular (daño al ADN), in vitro (muerte celular) e in vivo
(regresión de tumores en ratones), como se analizó en el artículo anterior. sección y enumerados en la
tabla1. Sin embargo, la explicación mecanicista del aumento de dosis local proporcionada para los
fotones no es la misma que para los iones. En los estudios con fotones, se demostró que se inducía un
gran aumento en el perfil de dosis radial en presencia de NP en comparación con la irradiación de
fotones en agua, suficiente para justificar la diferencia considerable en el rendimiento de daños
graves. Sin embargo, en el caso de los iones, la dosis ya está muy localizada a lo largo de las vías, y se
necesitaría una dosis local extremadamente alta para inducir un impacto adicional en la concentración
del daño, sin siquiera tener en cuenta los efectos excesivos. En este caso, todavía no se comprende del
todo el aumento de los efectos de la radiación. El primer estudio que aborda este problema (Wälzlein
et al.2014) se realizó utilizando el código de estructura de seguimiento de partículas TRAX (Krämer y
Kraft1994) para analizar, a nivel nanoescalar, una posible mejora de la dosis en nanopartículas con
alto contenido de Z (Au, Pt, Ag, Fe y Gd) atravesadas por un haz de protones (ver Fig.4). Se descubrió
que se podía calcular un aumento relevante en la dosis local alrededor de la nanopartícula, pero la
mejora relativa era mucho menor que la observada con la irradiación de fotones. Además, la
simulación se realizó en la condición de que el ion atravesara la nanopartícula, lo que con fluencias
típicas adoptadas en la terapia de protones (106a 109cm−2) es muy raro. Por lo tanto, el efecto de
mejora de la dosis que se produce en el caso de un cruce de iones debe ponderarse por esta
probabilidad tan baja de que ocurra (≈10−3a 10−4). En total, esto conduciría a una notable
Cuadro 1 Descripción cronológica de los estudios experimentales sobre la mejora radiológica de los efectos de la radiación de iones rápidos mediante compuestos con alto contenido de Z
tipo de ion mi LET (keV/μm) Tasa de dosis Muestra potenciador de radio Datos Evidencia Localización Refs./año
(Gim/min) de radicales
efectos
Helio 143 MeV/uma 2.24 (HIMAC) 4 plásmido pBr322 complejo PTC BLU/DSB Sía – Usami et al.(2005)
Carbón 276 MeV/uma 13.4 (HIMAC) 7 plásmido pBr322 complejo PTC BLU/DSB Sí – Usami et al.(2007)
109 MeV/uma 25.6 6.2
Hierro 400 MeV/uma 200 (HIMAC) – plásmido pBr322 complejo PTC BLU/DSB Sí –
100 MeV/uma 550
Carbón 290 MeV/uma 13 (HIMAC) 7 Células CHO-K-1 complejo PTC SF Sí Sí Usami et al.(2008a)
70 6.2
Helio 150 MeV/uma 2 y 7 (HIMAC) 4 Células CHO-K-1 complejo PTC SF Sí Sí
Carbón 276 MeV/uma 13.4 (HIMAC) 4 plásmido pBr322 PtNP-PAA 3 nm Sí – Porcel et al.(2010)
Carbón 290 MeV/uma 13.2 (HIMAC) 7 plásmido pBr322 PtNP-PAA 3 nm Sí –
110
protones 40 MeV 1 (pico prístino) 480 células CT26 AuNP 2-13 nm SF – – Kim y cols.(2010)
35 (Pico Bragg)
protones 40 MeV 1 (pico prístino) 480 células CT26 FeNP 14 nm SF – –
35 (Pico Bragg)
protones 40 MeV 1 (pico prístino) – CT26 T en ratones AuNP 2-13 nm crecimiento T/ratones – –
35 (pico Bragg) supervivencia
protones 80 MeV – 4 fibrocar- NSA Cis-Pt crecimiento T/ratones – Sí Terakawa et al.(2011)

coma en ratones supervivencia
protones 160 MeV SOBP – DU 145 Próstata Fago más AuNP SF – – Polf et al. (2011)
carcinoma 44 millas náuticas
células
Helio 150 MeV/uma 2.3 (HIMAC) 4 plásmido pBr322 PtNP-PAA 3 nm BLU/DSB Sí – Porcel et al. (2012)
Carbón 290 MeV/uma 13.2 7 plásmido pBr322 PtNP-PAA 3 nm BLU/DSB Sí –
110
(HIMAC)
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Tabla 1 continuación
tipo de ion mi LET (keV/μm) Tasa de dosis Muestra potenciador de radio Datos Evidencia Localización Refs./año
(Gim/min) de radicales
efectos
protones 45 MeV Prístino pico Bragg 0,5–0,7 CT26 T en ratones AuNP 14 nm Absorción de T/crecimiento de T/ Sí – Kim y cols. (2012)
Meseta de entrada Supervivencia de ratones
protones 45 MeV Prístino pico Bragg 0,5–0,7 CT26 T en ratones FeNP 10,6 nm Absorción de T/crecimiento de T/ Sí –
Meseta de entrada Supervivencia de ratones
Carbón 62 MeV 290 hela Glu-AuNP 6 nm – – Kaur et al.(2013)

Carbón 270 MeV/uma 13 (HIMAC) 7 plásmido pBr322 GdBNP 3 nm BLU/DSB Sí – Porcel et al.(2014)
Helio 150 MeV/uma 2.3 (HIMAC) 4 plásmido pBr322 GdBNP 3 nm BLU/DSB – –
Carbón 270 MeV/uma 13 7 CHO GdBNP 3 nm SF Sí
protones 3MeV 12 – RT112 Citrato-AuNPs 50 nm Sí Sí Jeynes et al.(2014)
protones 2 MeV 10 y 25 1 A431 Amina PEG tapada SF Sí Sí (Li et al.(2016)
AuNP de 5 y 10 nm
Carbón 165 MeV/uma 70 (HIRFL) 0,4 hela AuNP 14 nm Viabilidad, SF, ciclo celular. Sí Sí Liu y cols. (2015,2016)
(1,5 a 15 µg/ml)
protones 150 MeV 0,44 – plásmido pBr322 PtNP-PAA 3 nm BLU/DSB Sí – Schlathölter et al.
3.6 (2016)
protones 150 MeV 0,44 – plásmido pBr322 GdBNP 3 nm BLU/DSB Sí –
3.6
SSB/DSB permanece para roturas de una o dos hebras, mientras que SF es la fracción de supervivencia
Se informan estudios a escala molecular (negro), in vitro (azul) e in vivo (rojo). El método de medición de LET no se especifica en los artículos, pero generalmente se determina sobre la base de mediciones realizadas
con cámaras de ionización en agua.
aSí significa disponibilidad de datos sobre la producción de radicales y la localización de NP en las células. La ausencia de ticks indica ausencia de datos.
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Figura 4Análisis del modelo de sensibilización a NP con irradiación de protones, según (Wälzlein et al.2014). Izquierda: seguimiento
simulado de un protón de 80 MeV a través de una NP de oro con un radio de 2 nm, incluidos todos los electrones secundarios,
realizado con TRAX. Arriba a la derecha: espectros de electrones que escapan del NP, en comparación con el caso en el que el NP se
reemplaza por agua normal o agua con una densidad (ρ) igual al oro. Abajo a la derecha: aumento de dosis correspondiente (ver
texto para más detalles) (Adaptado de (Wälzlein et al.2014))
reducción del efecto general de mejora de la dosis. Este estudio ha demostrado un efecto mayor del oro y el
platino, en comparación con otros materiales con alto contenido de Z, al actuar como potenciadores de dosis.
Más importante aún, demostró que, para la radiación de protones, se puede observar un efecto significativo
de aumento de la dosis, principalmente debido a los electrones Auger y las cascadas consecutivas. Sin
embargo, este proceso no es suficiente para justificar ningún efecto macroscópico general como los
observados en varios experimentos.
El efecto de amplificación de la radiación iónica por NP de alto Z puede explicarse por otros
mecanismos, como la modificación de las vías químicas de la radiación y la mejora del
componente mediado por radicales del daño por radiación, como se sugiere con los rayos X
(Sicard-Roselli et al.2014).
Gao y Zheng (2014) exploraron diferentes energías de protones y descubrieron que una mayor cantidad de
electrones escapan de las nanopartículas para obtener una menor energía de iones primarios. Estos
electrones tienen energías más bajas y rangos más cortos en comparación con los inducidos por protones
más energéticos (Gao y Zheng2014). Lin et al. (2014) intentaron establecer cifras comparativas de mérito
entre protones y diferentes tipos de radiación de fotones (Lin et al.2014) y propuso un modelo para el cálculo
del efecto biológico (Lin et al.2015) basado en el modelo de efectos locales. El resultado señaló la necesidad
de una absorción de nanopartículas mucho mayor en el caso de los protones en comparación con los fotones,
para poder observar un efecto de mejora similar. Esta concentración debería ser aún mayor para los protones
de energías más bajas para que los electrones emitidos de rango más bajo alcancen y afecten a los
componentes celulares sensibles.
Verjovtsev et al. (2015a,b) propuso la idea de un nuevo canal a través de la excitación del plasmón
superficial, que demostró estar fuertemente vinculado a una gran producción de secundaria
electrones, argumentando así una nueva vía para mejorar la dosis [Verkhovtsev et al. (2015a, b]. Los autores
demostraron, para protones de 1 MeV, un aumento de un orden de magnitud en los espectros de electrones
emitidos, en comparación con la ionización directa.
Se han realizado otros estudios, utilizando cálculos de Monte Carlo, centrándose en el

aumento macroscópico de la dosis debido únicamente a la dosis física absorbida (Ahmad et al.
2016; Cho et al.2016). Se encontró que el efecto era muy pequeño para valores realistas de
concentraciones de NP.
Un estudio reciente (Martínez-Rovira y Prezado2015) confirmaron que un aumento de la dosis a
nanoescala, basado únicamente en el aumento físico de la producción de electrones, no puede
explicar el efecto de amplificación observado en los experimentos y que la química de la radiación o
las vías biológicas también deberían tenerse en cuenta (Wälzlein et al.2014). Un resumen crítico de los
estudios de Monte Carlo sobre la interacción de protones con NP se ha recopilado en Verkhovtsev et
al. (2017).
Un estudio reciente intentó incluir la etapa fisicoquímica y química en este proceso para
protones de 2 a 170 MeV que atraviesan una NP de oro, utilizando una combinación de GEANT4
y GEANT4-DNA (Tran et al.2016). A pesar de la subestimación de la producción de electrones
secundarios a baja energía inherente al modelo, este estudio enfatizó un interesante "factor de
mejora de la radiólisis", es decir, una mayor producción de radicales debido a la presencia de NP
de oro, que aumenta con la energía de la partícula incidente.
En la Fig.5, mostramos un esquema que resume todos los mecanismos propuestos en estos
estudios.
Por lo tanto, a pesar de que se han respondido varias preguntas, el modelado de la mejora de los
efectos del haz de iones con NP se encuentra apenas en su etapa inicial. Hay una gran necesidad
figura 5Esquema de los posibles mecanismos implicados en la mejora de los efectos del haz de iones mediante NP potenciadora de
radio. A) Recorrido directo: producción mejorada de electrones a partir de electrones Auger y cascadas Auger. B) Excitación del
plasmón desde una distancia cercana y después del acoplamiento con una fuerte producción de electrones. C) Electrones producidos
en la pista primaria que inciden en la NP, lo que produce una emisión de electrones adicional. D) Potenciación de especies radiolíticas
debido al efecto catalítico de las NP, promoviendo la disociación de moléculas de agua excitadas, amplificando la producción de
radicales. Estos mecanismos pueden tener lugar en cualquier lugar a lo largo de la vía. Recuadros: Simulaciones de Monte Carlo de
pistas de electrones secundarios en un segmento de 20 nm a diferentes profundidades de la pista de iones
para estudios posteriores. En particular, antes de introducir los efectos radiobiológicos, los primeros
parámetros que deben verificarse son las secciones transversales de los procesos físicos puros, que son
necesarios en los códigos de simulación. Si bien muchos estudios se centran en detectar un efecto biológico,
la física en sí aún no se ha dilucidado por completo. Por ejemplo, las secciones transversales elásticas e
inelásticas en materiales de alto Z como el oro aún no se han caracterizado en detalle, y aparecen diferencias
relevantes, por ejemplo, cuando se utiliza la biblioteca estándar de Livermore (Wälzlein et al.2014).
Actualmente se están llevando a cabo estudios en esta dirección que proporcionan, por el momento, una
confirmación parcial de la validez de los conjuntos de secciones transversales utilizados en TRAX (Hespeels et
al.2017).
En cuanto a la búsqueda de las condiciones ideales de mejora de radio, sólo se han simulado los
efectos de los protones incidentes y no hay indicios de una posible tendencia del efecto de la
estructura de la pista, enfatizando así una dependencia del tipo de ion (más allá del LET puro), como
Se ha demostrado para la RBE (Friedrich et al.2013). En cuanto a la dependencia de la energía pura (o
LET), a pesar de algunos indicios, todavía no existe una explicación completa del efecto de mejora. En
particular, a partir de los experimentos, esta dependencia parece contraintuitiva, lo que apunta a un
efecto mayor para una LET más alta, mientras que uno debería esperar una mejora mayor para un
tipo de radiación más "similar a un fotón". Los desafíos que surgen de estos estudios probablemente
estimularán la investigación no sólo para arrojar luz sobre el mecanismo específico, sino también para
reconsiderar el paradigma general del daño biológico por radiación (Scifoni 2015).
Además, el papel de la oxigenación del medio (cuantificado por el Oxygen Enhancement Ratio (REA))
puede ser importante. El REA con haces de iones muestra una fuerte peculiaridad, disminuyendo con
un LET alto (Furusawa et al.2000). Hasta el momento, el efecto REA asociado con la presencia de
nanopartículas aún no se ha considerado, aparte de un estudio con fotones donde las células anóxicas
parecían no estar sensibilizadas por las NP (Jain et al.2014). Sin embargo, este efecto podría ser
diferente con los haces de iones, y el potencial de sensibilizar adicionalmente las células hipóxicas con
NP es muy atractivo. Por último, pero no menos importante, será necesario estudiar explícitamente el
caso de la mejora de radio mediada por NP en el citoplasma. De hecho, como se discutió
anteriormente, ahora está casi establecido, a partir de la mayoría de los estudios anteriores, que la
mejora de la destrucción celular es inducida por nanosensibilizadores ubicados en el citoplasma
(Usami et al.2008b; Porcel et al.2010; Stefančíková et al.2014), a pesar de que, como se mencionó en el
apartado anterior, algunos estudios también han encontrado NP en el núcleo (Li et al.2016). Este tipo
de estudio se inició para fotones, apuntando a las mitocondrias como posibles objetivos sensibles
(McMahon et al.2017). En el caso de los iones, estos objetivos tendrán escenarios completamente
diferentes y probablemente más complejos.
Conclusiones y perspectivas
El desarrollo de nanoagentes para mejorar el rendimiento de la terapia con partículas está apenas en
sus inicios. Varios estudios ya han demostrado la viabilidad de esta estrategia, pero la eficacia de las
nanopartículas debe optimizarse aún más para que sean de interés clínico para los radiooncólogos.
Los resultados obtenidos con varias nanopartículas ya son prometedores, pero se necesitan
mayores esfuerzos para mejorar la focalización activa de tumores, la eliminación renal y la detección
de los agentes mediante imágenes médicas (CT o MRI). Los nanoagentes del futuro tendrán varios
diseños (es decir, nanopartículas, nanojaulas, nanoportadores [ver por ejemplo (Horcajada
et al.2010; Yu et al.2012; Kunz-Schughart et al.2017)] y ofrecerá perspectivas únicas para combinar

diferentes modalidades utilizando un mismo compuesto. Por ejemplo, las NP capaces de actuar sobre
el sistema inmunológico, como las propuestas para algunos tratamientos contra el cáncer (Dimitriou
et al.2017; Ebner et al.2017), será de particular interés para la terapia con partículas.
Paralelamente, las secuencias mecanísticas implicadas en la mejora del efecto de la radiación
iónica, necesaria para las evaluaciones predictivas, aún no se han revelado completamente,
pero están surgiendo una serie de imágenes claras. Sin embargo, para simular adecuadamente
el efecto de mejora e introducir el concepto en la planificación del tratamiento, será necesaria la
descripción explícita de la química de la radiación, iniciada después del paso físico.
La asociación de la terapia con partículas y la nanomedicina es una nueva era. Su evolución
depende de la capacidad de las diferentes comunidades para compartir su experiencia en el
desarrollo de nanoagentes competitivos y modelos predictivos. En este contexto, un programa
de investigación europeo colaborativo titulado Marie Curie ITN “ARGENT” (http://itn-argent.eu)
ha sido iniciado (Bolsa Ferruz et al.2017).
Abreviaturas
CEA: Centro de Energía Atómica; CHO: Ovario de Hámster Chino; CPBM: Centro de Fotónica Biomédica; CTCF: fluorescencia celular total
corregida; DMEM: Medio Eagle Modificado por Dulbecco; EL4: línea celular de linfoma de ratón; GBM: glioblastoma multiforme; GdBN:
nanopartículas a base de gadolinio; GdBN-Cy5.5: GdBN marcado con cianina 5.5; HBSS: solución salina equilibrada de Hank; EELS:
espectroscopia de pérdida de energía de electrones; FE: factor potenciador; FITC: isotiocianato de fluoresceína; PIC: plasma acoplado
inductivamente; LET: transferencia lineal de energía; NP: nanopartículas; DE: desviación estándar; SF: fracción superviviente; SR-DUV: UV
profundo de radiación sincrotrón; SQ20B: línea celular de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello humano; TEM: microscopía
electrónica de transmisión; U87: línea celular de glioblastoma humano.
Contribuciones de los autores
SL y ES participaron al mismo nivel en la preparación del manuscrito. SL asistida por EP. Todos los autores leyeron y
aprobaron el manuscrito final.
información de los autores

S. Lacombe, profesor de la Universidad Paris-Sud, es experto en interacción iónica con sistemas y biosistemas metálicos y en la
mejora de la terapia de partículas con nanopartículas, así como coordinador del proyecto FP7-MSCA-PEOPLE-ITN-ARGENT. E.
Porcel es físico médico y experto en terapia con partículas. E. Scifoni, Ph.D., es investigador del INFN y experto en modelado
biofísico y planificación de tratamientos para terapia con partículas.
Detalles del autor

1Institut des Sciences Moléculaires d'Orsay (UMR 8214) Bât 351, Universidad Paris Saclay, Universidad de Paris Sud, CNRS,
91405 Orsay Cedex, Francia.2Departamento de Biofísica, GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung, 64291
Darmstadt, Alemania.3TIFPA-INFN, Instituto de Trento de Física Fundamental y Aplicaciones, Universidad de Trento, 38121
Trento, Italia.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Comisión Europea por la financiación (FP7-MSCA-PEOPLE-ITN-ARGENT (No. 606381) y a la Université
Paris-Saclay por la Iniciativa de Investigación NanoTheRad. También agradecen al profesor Michael S. Dubow por la corrección
de pruebas.
Conflicto de intereses
Los autores de este manuscrito no tienen intereses en competencia según lo define Springer; no tienen otros intereses que
influyan en los resultados y la discusión de este artículo.
Disponibilidad de datos y
materiales. No aplica.
Consentimiento para
publicación No aplica.
Aprobación ética y consentimiento para

participar. No aplica.
Fondos
El trabajo fue apoyado por el proyecto FP7-MSCA-PEOPLE-ITN-ARGENT (No. 606381) y por la financiación Université Paris-
Saclay IRS NanoTheRad.
Nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Recibido: 28 de febrero de 2017 Aceptado: 8 de septiembre de 2017
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Lacombeet al. Cáncer Nano (2017) 8:9

REVISAR Acceso abierto

Terapia de partículas y nanomedicina: estado

Palabras clave:Terapia de partículas, Terapia de protones, Terapia de carbono,

selectividad tumoral de los efectos de la radiación.

para distinguir estos compuestos.

dedicado del PTCOG para obtener los datos más actualizados:https://www.ptcog.ch/index.php/facilidades-en-

recopilan los estudios recientes de modelización y simulación dedicados a la mejora de la radiocomunicación

aún quedan por afrontar.

Descripción general de los estudios experimentales.

Combinación de complejos de platino con diversas radiaciones iónicas.

MRI), no son adecuados para la transferencia clínica.

Combinación de nanopartículas con radiación de protones.

respectivamente) de la mortalidad de las células tumorales de próstata cuando se cargaron con

utilizan complejos de platino.

5 o 10 nm (Li et al.2016). Sorprendentemente, las nanopartículas se encontraron ubicadas en el núcleo, a

Experimentos recientes a escala molecular realizados con nanopartículas de platino y gadolinio,

Combinación de nanopartículas con iones de carbono.

El grupo de Lacombe (Porcel et al.2010) fue el primero en demostrar la eficacia de pequeñas

celulares, la captación celular y la sensibilidad celular pueden desempeñar un papel importante.

Luego se demostró la amplificación de los efectos de la radiación médica de carbono con

La modelización de los mecanismos nanoscópicos implicados en la radiomejora inducida por

protones 80 MeV – 4 fibrocar- NSA Cis-Pt crecimiento T/ratones – Sí Terakawa et al.(2011)

Carbón 62 MeV 290 hela Glu-AuNP 6 nm – – Kaur et al.(2013)

observados en varios experimentos.

componentes celulares sensibles.

emitidos, en comparación con la ionización directa.

Se han realizado otros estudios, utilizando cálculos de Monte Carlo, centrándose en el

et al.2010; Yu et al.2012; Kunz-Schughart et al.2017)] y ofrecerá perspectivas únicas para combinar

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Nota del editor

Recibido: 28 de febrero de 2017 Aceptado: 8 de septiembre de 2017

Biol. 2016;61:4537–50. doi:10.1088/0031-9155/61/12/4537.

Int J Cáncer Ther Oncol. 2014;2:2025. doi:10.14319/ijcto.0202.5.

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