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Seminario

Fiebre reumática aguda

Ganesan Karthikeyan, Luiza Guilherme

La fiebre reumática aguda es causada por una respuesta autoinmune a una infección de garganta por Streptococcus pyogenes. La afectación Lanceta 2018; 392: 161–74

cardíaca durante la fiebre reumática aguda puede provocar una cardiopatía reumática, que puede provocar insuficiencia cardíaca y mortalidad Publicado en línea

29 de junio de
prematura. La pobreza y el hacinamiento en los hogares se asocian con una mayor prevalencia de fiebre reumática aguda y cardiopatía
2018 http://dx.doi.org/10.1016/
reumática, las cuales siguen siendo un problema de salud pública en muchos países de bajos ingresos. Los esfuerzos de control se ven
S0140­6736(18)30999­1
obstaculizados por la escasez de datos precisos sobre la carga de morbilidad y de enfoques eficaces para el diagnóstico, la prevención y el
Departamento de Cardiología,
tratamiento. El diagnóstico de fiebre reumática aguda es enteramente clínico, sin ningún estándar de laboratorio, y no se ha demostrado que Centro de Ciencias Cardiotorácicas,

ningún tratamiento reduzca la progresión a cardiopatía reumática. Instituto de Medicina de toda la India

Ciencias, Nueva Delhi, India

La prevención se basa principalmente en el rápido reconocimiento y tratamiento de la faringitis estreptocócica y en evitar la infección recurrente
(Prof. G Karthikeyan DM); y
mediante el uso de antibióticos a largo plazo. Pero la evidencia de la efectividad de cualquiera de los enfoques no es sólida.
Instituto del Corazón (InCor),
Se necesita urgentemente investigación de alta calidad para guiar los esfuerzos por reducir la incidencia de la fiebre reumática aguda y prevenir Universidad de São Paulo,

la progresión a la cardiopatía reumática. Instituto de Investigaciones en

Inmunología Nacional
Instituto de Ciencias y
Introducción Se desconoce la fiebre reumática en gran parte de África y Asia
Tecnología, São Paulo, Brasil
La fiebre reumática aguda es el resultado de una respuesta debido a la ausencia de datos regionales (tabla 1).6,9 (Doctor L. Guilherme)

autoinmune a la infección por el estreptococo del grupo A (GAS), Correspondencia a:

Streptococcus pyogenes. La enfermedad se caracteriza por diversos Profesor Ganesan Karthikeyan,

grados de inflamación de las articulaciones y el corazón, que Tendencias en la incidencia de fiebre reumática aguda a lo largo del tiempo Departamento de Cardiología,
Centro de Ciencias Cardiotorácicas,
normalmente se manifiesta como poliartritis e insuficiencia valvular. Pocos estudios han informado sobre la incidencia de fiebre reumática Instituto de Medicina de toda la India
Con menos frecuencia, la afectación de los ganglios basales durante aguda a lo largo del tiempo en las mismas regiones; Los datos Ciencias, Nueva Delhi 110029, India

el proceso autoinmune produce corea. disponibles indican tendencias marcadamente diferentes, con
Excepto las lesiones valvulares, todas las demás manifestaciones de reducciones en algunas regiones,7,8 sin cambios en otras (tabla karthik2010@gmail.com

la fiebre reumática aguda se resuelven sin secuelas. A medida que la
enfermedad aguda se resuelve, las lesiones valvulares generalmente
reducen su gravedad, pero pueden persistir o progresar y provocar
una cardiopatía reumática crónica. Aunque la fiebre reumática aguda
en sí misma rara vez pone en peligro la vida, la enfermedad cardíaca
reumática puede causar insuficiencia cardíaca, accidente
cerebrovascular o la muerte. La fiebre reumática aguda y la cardiopatía cardíacas reumáticas deben interpretarse con cautela. En primer
reumática son enfermedades de la pobreza y en gran medida han
desaparecido de las zonas ricas del mundo. Sin embargo, en los
países de bajos ingresos y entre los sectores marginados de la
sociedad de los países de altos ingresos, la fiebre reumática aguda y la cardiopatía
siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad. En
este seminario presentamos nuestra comprensión de la epidemiología,
patogénesis y manejo de la fiebre reumática aguda, destacando las
lagunas de conocimiento y las prioridades de investigación.
Carga de enfermedad
Incidencia de fiebre reumática aguda
La incidencia de la fiebre reumática aguda varía ampliamente,
principalmente según el desarrollo socioeconómico.1 Aunque la
enfermedad ya no es un problema de salud pública en los países de
ingresos altos, ocurren brotes ocasionales2 y la enfermedad continúa
persistiendo en algunos de estos países.3 –5 Los datos de estudios
prospectivos sugieren que la incidencia anual de la fiebre reumática
aguda oscila entre ocho y 51 por 100.000 entre niños y jóvenes.6
Informes más recientes de dos regiones endémicas indican tasas
anuales inferiores a 20 por 100.000,7,8
pero la incidencia sigue siendo alta en el Pacífico Sur y entre los
pueblos indígenas de Australia y Nueva Zelanda.9–14 Sin embargo,
la verdadera incidencia de enfermedades agudas
1),11,13,14 y posibles aumentos en algunas otras.16 Las estimaciones
del estudio sobre la Carga Global de Enfermedades muestran una
significativa reducción de la carga de enfermedades cardíacas
reumáticas en los últimos 25 años (1990­2015), lo que podría deberse
a una disminución en la incidencia de fiebre reumática aguda.17 Sin
embargo, las estimaciones de la carga mundial de enfermedades
lugar, la tendencia general oscurece las grandes variaciones
observadas entre regiones (p. ej., disminución de la prevalencia en
Asia oriental y ningún cambio en África subsahariana), e incluso dentro de los países.17,18
En segundo reumática
lugar, las estimaciones de la carga global se basan en
Estrategia de búsqueda y criterios de selección.
Se realizaron búsquedas en PubMed hasta diciembre de 2017
para artículos en inglés utilizando los términos “acute rheumatic rush”,
“rheumatic rush”, “ARF” solos y en combinación con otros términos que
incluyen “incidence”, “Streptococcus pyogenes”, “ group A
Streptococcus”, “GAS”, “patogénesis”, “mimetismo molecular”, “genómica”,
GWAS”, “proteómica”, “corticosteroides”, “aspirina”, “inmunoglobulina”,
“cardiopatía reumática”, “RHD”, “prevención primaria”, “profilaxis
secundaria”, “penicilina benzatínica” y “costo­efectividad”.
Nos centramos en las publicaciones de los últimos 15 años, pero no
excluimos las publicaciones más antiguas comúnmente citadas
y de gran prestigio. También seleccionamos publicaciones relevantes de las
listas de referencias de los artículos y revisiones recuperados. Nosotros elegimos
incluir publicaciones más recientes sobre las más antiguas que ilustren
el mismo punto. Para brindar a los lectores acceso a más artículos, hemos
incluido citas de otras revisiones completas sobre el tema.

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País o territorio Población en Incidencia anual Comentarios

riesgo (edad) (por 100000)

Steer y otros (2009)8 Fiyi 5 a 14 años 15∙2 Vigilancia prospectiva de los ingresos hospitalarios por fiebre reumática aguda en un hospital de tercer nivel; Las
tasas de incidencia anual sugieren una disminución de la tasa anual de 144 por 100.000 estimada en 1965­66.

Vinker y otros (2010)15 Israel 5 a 14 años 7∙5 Encuesta retrospectiva de clínicas comunitarias y registros hospitalarios.

Breda y otros (2012)4 Italia 2∙5–17 años 4∙1 Encuesta retrospectiva comunitaria de profesionales y registros de salud.

Milne y otros (2012)14 Nueva Zelanda 5 a 14 años 17∙2 Datos obtenidos de Estadísticas Médicas Nacionales; Las tasas de incidencia anual variaron ampliamente según el origen étnico.
Maoríes 40,2 por 100.000, isleños del Pacífico 81,2 por 100.000 y otros 2,1 por 100.000

Lawrence et al (2013)13 Australia 5 a 14 años 194 Datos obtenidos del Registro de fiebre reumática aguda y cardiopatía reumática del Territorio del Norte (Australia); Se
registró incidencia anual en niños aborígenes.

Kumar et al (2014)7 India 5 a 14 años 8∙7 Vigilancia prospectiva y activa de un distrito único de 1,1 millón de personas durante 8 años

Beaudoin et al (2015)10 Samoa Americana <18 años 150 Revisión retrospectiva de registros hospitalarios en el único hospital del país.

Fauchier et al (2015)12 Isla francesa del Pacífico Sur 5 a 19 años 112 Revisión retrospectiva de registros médicos.

Corsenac et al (2016)11 Nueva Caledonia 9 a 10 años 131 Revisión retrospectiva del registro de fiebre reumática aguda y cardiopatía reumática (calculamos la tasa bruta
a partir de los datos del artículo)

Kočevar et al (2017)3 Eslovenia 3 a 14 años 1∙25 Revisión retrospectiva de registros hospitalarios en un único hospital de referencia terciario

Esta tabla presenta los datos más recientes sobre la incidencia de fiebre reumática aguda reportados en la literatura. Los datos publicados antes de 2010 han sido revisados previamente.6,9 Tenga en cuenta que la mayoría de los datos provienen de estudios
retrospectivos y que hubo un solo estudio de Asia y ningún estudio de África.

Tabla 1: Incidencia de fiebre reumática aguda

Métodos para estimar la incidencia y la

prevalencia.
Vigilancia continua y activa
de la comunidad para casos de IRA
Fiebre reumática aguda
Cribado ecocardiográfico de niños
(5 a 14 años) utilizando criterios
estandarizados
el número de niños en edad escolar con cardiopatía reumática.9,19–
Ventajas y desventajas de los métodos de
estimación. 22 Sin embargo, es probable que esta fórmula sobreestime la carga
en países con una población joven (la mayoría de los países
Métrica ideal de incidencia de IRA; La
endémicos), porque la carga para todas las edades se extrapola del
estimación requiere muchos recursos y
no es factible en países de bajos ingresos. nivel escolar. números de edad (apéndice). Una fórmula modificada
países
(también basada en los datos utilizados para la derivación
original),21,22 que utilice números reales de datos del censo y un
conjunto diferente de factores de multiplicación podría producir
Cardiopatía Sustituto pragmático de la incidencia
reumática definitiva subclínica de IRA y las tendencias temporales; estimaciones más conservadoras (figura 1; apéndice).
fácilmente medido, repetible y
menos costoso

EHD clínica Cardiopatía reumática subclínica como sustituto de la

Encuestas comunitarias,
y Mal sustituto de la incidencia
registros hospitalarios, bases secuelas de IRA, pero puede reflejar
de datos administrativas y sistemas de tendencias a largo plazo en la
registro civil incidencia de IRA*
Figura 1: Estimación de la carga de la fiebre reumática aguda
El centro de la figura representa las tres etapas principales en la progresión hacia RHD. EHC = cardiopatía reumática.
*Al estimar la carga de RHD para todas las edades a partir de la prevalencia de RHD clínica en niños escolares, recomendamos la
siguiente fórmula modificada: número total de personas con RHD = (número de personas en el grupo de edad de 5 a 14
años × prevalencia en el grupo de 5 –grupo de 14 años)+(número de personas mayores de 15 años×[prevalencia en el grupo de 5 a 14
años×m]), donde m ([factor de multiplicación]=[prevalencia en el grupo de más de 15­ grupo de edad de 5 a 14 años]) toma los valores de
1,4 y 3,8 para permitir la estimación de los límites superior e inferior de la carga de RHD para todas las edades (para obtener la derivación,
consulte el apéndice). La población en los diferentes grupos de edad debe obtenerse de los datos del censo local. La RHD subclínica
no debe utilizarse para estimar la carga de RHD en todas las edades.
Consulte en línea el apéndice modelización17 o en extrapolaciones de estimaciones de prevalencia
en niños en edad escolar.19 Cualquiera de los enfoques tiene
potencial de error. A falta de datos de todas las regiones del
mundo,17 los enfoques basados en modelos son susceptibles a
errores de estimación, simplemente debido a la influencia de las
variables del modelo que están fuertemente asociadas con la
prevalencia de la enfermedad. Del mismo modo, la extrapolación de
la carga en edad escolar para estimar la carga de enfermedades
cardíacas reumáticas en todas las edades es propensa a grandes
errores. Una fórmula ampliamente utilizada utiliza factores de
multiplicación de 5,5 y 7,2 para derivar los límites inferior y superior de lade cardiopatía
carga
para todas
incidencia de fiebre reumática aguda
Es necesaria una vigilancia sistemática y activa de los niños y
jóvenes de la comunidad para establecer la verdadera incidencia de
la fiebre reumática aguda. Sin embargo, la vigilancia activa de
enfermedades específicas es costosa y no es factible en los países
de bajos ingresos. Por lo tanto, podrían ser necesarios otros métodos
para estimar la carga de fiebre reumática aguda.
La cardiopatía reumática subclínica detectada mediante cribado
ecocardiográfico23 podría representar una etapa intermedia antes
del desarrollo de la enfermedad clínica (figura 1; panel 1 después
del episodio índice de fiebre reumática aguda).
La prevalencia de cardiopatía reumática subclínica se correlaciona
estrechamente con la incidencia de fiebre reumática aguda. Un
estudio realizado en Australia demostró que la prevalencia de
cardiopatía reumática confirmada mediante ecocardiografía era
mayor entre los niños indígenas con alto riesgo de fiebre reumática
aguda (incidencia anual de 194 por ciento).
100.000),13 que en una población de bajo riesgo (incidencia anual
<10 por 100.000) (prevalencia definida de cardiopatía reumática 8,6
por 1.000 frente a 0 por 1.000).24 De manera similar, otro estudio en
una población pediátrica estadounidense de bajo riesgo podría No
se identificó ningún caso con cardiopatía reumática definitiva en los
500 ecocardiogramas que se examinaron.25 La prevalencia definitiva
reumática
subclínica
las edades a partirpuede
de

162 www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018

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por lo tanto, sirven como medida sustituta de la incidencia de fiebre
reumática aguda. El uso de la cardiopatía reumática subclínica como
métrica alternativa para estimar la incidencia de la fiebre reumática
aguda tiene varias ventajas potenciales. En primer lugar, este
método es menos costoso y más factible que la vigilancia activa de
la fiebre reumática aguda. En segundo lugar, el método es repetible
y puede proporcionar información sobre las tendencias temporales
en la incidencia de fiebre reumática aguda. En tercer lugar, dado
que existe una amplia variación en la incidencia de la fiebre reumática
aguda incluso dentro de los países, se pueden utilizar pruebas de
detección para obtener datos localmente representativos. Por último,
esta información puede utilizarse para la implementación específica
de programas de prevención. Sin embargo, actualmente se
desconoce el pronóstico y tratamiento de los pacientes con enfermedad subclínica26.
Cardiopatía reumática clínica omitida
y los niños con cardiopatía reumática subclínica podrían estar
expuestos a ansiedad y a tratamientos innecesarios. Se necesita
más investigación para validar este enfoque.
Patogénesis
La patogénesis de la fiebre reumática aguda aún no se comprende
completamente. La evidencia respalda la opinión de que la fiebre
reumática aguda es el resultado de una respuesta autoinmune a la
infección faríngea por EGA en individuos genéticamente
predispuestos, que está mediada por el mimetismo molecular.
Alrededor del 0,3 al 3% de las personas con faringitis por EGA
desarrollan fiebre reumática aguda, dependiendo de la predisposición
genética y la virulencia de la cepa infectante.27 Aunque existe cierta
evidencia genética y epidemiológica de que la infección de la piel es
el evento que conduce a la fiebre reumática aguda, 28,29 Se
considera que la infección faríngea es el desencadenante en la
mayoría de los casos. Los antígenos estreptocócicos activan vías
inmunes humorales y mediadas por células que conducen a la
producción de anticuerpos contra los componentes estreptocócicos,
que reaccionan de forma cruzada con proteínas humanas. Esto da
como resultado inflamación y lesiones mediadas por el sistema
inmunológico (figura 2).
La evidencia de numerosos pequeños estudios de genes
candidatos,1,31 y más recientemente, dos estudios de asociación
de todo el genoma,32,33 sugiere que la susceptibilidad genética
podría ser conferida por polimorfismos de genes implicados tanto en
las vías inmunes innatas como en las adaptativas (panel 2). La
susceptibilidad genética a la fiebre reumática aguda es hereditaria,
como lo demuestra el mayor riesgo de concordancia entre gemelos
monocigóticos que entre gemelos dicigóticos (44% vs 12%)34. La
herencia es no mendeliana y poligénica, con penetrancia variable e
incompleta35.
Los grandes estudios de asociación de todo el genoma en curso
proporcionarán más información.
Hay varias razones por las que se cree que el mimetismo
molecular es el mecanismo más probable que subyace al desarrollo
de la autoinmunidad en la fiebre reumática aguda.1,32,33,36 En
primer lugar, la proteína GAS M y el antígeno carbohidrato (N­acetil­
beta­D ­glucosamina) comparten epítopos antigénicos con la miosina
cardíaca humana y la laminina en las válvulas cardíacas. En segundo
lugar, los anticuerpos monoclonales contra estos antígenos,
derivados de las células amigdalinas y periféricas.
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Panel 1: Nomenclatura de la afectación cardíaca en la fiebre reumática aguda y reumática
cardiopatía
Carditis subclínica
Evidencia de afectación valvular detectada por ecocardiografía, ya sea durante o dentro de las
12 semanas posteriores al inicio de los síntomas de fiebre reumática aguda, que no es
evidente en el examen clínico.
Cardiopatía reumática subclínica
Valvulopatía reumática que se detecta mediante cribado ecocardiográfico de poblaciones
asintomáticas. Las lesiones suelen ser triviales o leves y no son detectables en el examen
clínico. Este tipo de enfermedad se clasifica como límite o definitiva utilizando criterios
estándar23.
Lesiones moderadas o graves que se detectan incidentalmente, pero que son evidentes en
el examen clínico. Los pacientes pueden o no ser sintomáticos. El número de estos
pacientes como proporción de la carga global de cardiopatía reumática depende de la disponibilidad
y la facilidad de acceso a los centros de atención sanitaria y del comportamiento de la
población en materia de búsqueda de atención sanitaria. Estas lesiones no deben clasificarse
como cardiopatía reumática subclínica. El término cardiopatía reumática latente es confuso
y no debe utilizarse para referirse a esta afección.
Cardiopatía reumática clínica
Lesiones valvulares reumáticas clínicamente evidentes que llaman la atención cuando los pacientes que a
menudo son sintomáticos buscan atención médica.
Los linfocitos sanguíneos de pacientes con fiebre reumática aguda
reaccionan cruzadamente in vitro con miosina humana y endotelio
valvular.37 Finalmente, la inmunización con proteína M estreptocócica
recombinante induce la formación de autoanticuerpos y valvulitis en
ratas Lewis.38 Similitud estructural entre los epítopos de miosina y
el corazón Las proteínas valvulares, como la laminina y la vimentina,
podrían ser la base del daño mediado por anticuerpos a las
estructuras valvulares.39
Aunque una amplia variedad de tipos de GAS emm pueden inducir
carditis, un mecanismo común a todos ellos podría ser el ataque de
autoanticuerpos a epítopos en la subregión S2 de la miosina cardíaca
humana.39 El mimetismo molecular también subyace a la inflamación
inmune mediada por células que ocurre en Fiebre reumática aguda.
Los clones de células T derivados de lesiones reumáticas reaccionan
con la miosina y las proteínas derivadas de las válvulas y liberan
citocinas inflamatorias tras la exposición a estos antígenos in vitro.40
El daño valvular en la fiebre reumática aguda ocurre como
resultado de respuestas inmunes tanto humorales como celulares
contra las proteínas valvulares. La unión de anticuerpos con reacción
cruzada en la superficie de la válvula induce la regulación positiva
de la molécula de adhesión de células vasculares 1, lo que facilita la
adherencia y la infiltración de células T CD4 activadas y linfocitos B.41
El daño tisular local está mediado predominantemente a través de
una respuesta de las células T colaboradoras 1, lo que lleva a la
producción de citoquinas inflamatorias como el interferón γ y el factor
de necrosis tumoral α, con concentraciones disminuidas de
interleucinas 4 y 10 (figura 2).42 La diseminación local del epítopo
da como resultado la identificación de otros autoantígenos (vimentina
y colágeno), lo que provoca la amplificación de
163
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corea.43 La acumulación de complejos inmunes puede causar manifestaciones

orofaringe
articulares migratorias y transitorias asociadas con la fiebre reumática aguda.1
Streptococcus pyogenes

También se han propuesto mecanismos distintos del mimetismo molecular

Epitelio para explicar la patogénesis de la fiebre reumática aguda. La unión de la
proteína M estreptocócica a los epítopos de colágeno tipo 4 de la membrana
basal puede inducir autoinmunidad al colágeno, lo que produce inflamación
y cicatrización de las valvas valvulares.44 Sin embargo, los anticuerpos
Sangre periférica contra el colágeno no inducen valvulitis en modelos animales.

Estreptococo
piógenos Citoquinas Por lo tanto, el mimetismo molecular es probablemente esencial para la
inflamatorias
inducción de la autoinmunidad y el inicio del daño valvular durante la fiebre
célula T célula B
reumática aguda, y los anticuerpos contra el colágeno podrían contribuir a la
progresión de la enfermedad.

Factores de riesgo y diagnóstico.

Streptococcus pyogenes Anticuerpos contra
La pobreza y la desventaja social se encuentran entre los factores
Monocitos/macrófagos Péptidos patógenos estreptococos. predisponentes más fuertes para desarrollar fiebre reumática aguda,45

Corazón
actuando posiblemente a través del hacinamiento en los hogares, lo que
facilita la transmisión fácil de EGA.46 El origen étnico podría ser otro factor
Varias proteínas del tejido cardíaco en el miocardio y el tejido valvular son reconocidas por
anticuerpos autorreactivos y linfocitos T. predisponente,45 pero la mayor susceptibilidad en algunos grupos étnicos

↑IL10 podría explicarse. por la mayor prevalencia de la pobreza y el hacinamiento

↑TNFα ↓IL4 en estos grupos, más que por la susceptibilidad genética.
Célula B (anticuerpo)
IFNγ, IL17,
Anticuerpos contra el IL23
miocardio y el tejido La incidencia de fiebre reumática aguda es mayor entre los niños de 10 a
valvular. Células B y T mononucleares
14 años, seguidos por los de 5 a 9 años.7,45,46 Los niños menores de 5
VLA4
años rara vez desarrollan fiebre reumática aguda,47 y es raro que se
VCAM1
produzca un primer episodio más allá de la edad. 30 años.45 Las recurrencias
pueden ocurrir a edades más avanzadas, pero son raras más allá de los 40
años.13 Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de tener
HLA­DR7 fiebre reumática aguda, aunque la enfermedad cardíaca reumática es más
común en las mujeres.1
macrófago Célula T intralesional

Diagnóstico de fiebre reumática aguda: los criterios de Jones

Proteína del tejido cardíaco
Figura 2: De la infección de garganta al daño valvular
La infección de garganta por Streptococcus pyogenes desencadena respuestas inmunes
innatas y adaptativas mediante la activación de neutrófilos, monocitos y macrófagos, y
linfocitos B y T. En personas predispuestas a la autoinmunidad, se producen
autoanticuerpos y clones de células T autorreactivas que pueden reaccionar con autoantígenos
en el corazón (como miosina, vimentina y laminina). Una combinación de lesión humoral,
mediada por células y mediada por citoquinas produce daño valvular.
El paso inicial implica la activación endotelial mediante autoanticuerpos que desencadenan
una mayor expresión de VCAM1 de superficie. Esto facilita la infiltración de células T en la
matriz de la válvula avascular, donde las células producen una respuesta Th1. El daño
inmunológico resultante mediado por citoquinas se amplifica aún más mediante el reconocimiento
de otras proteínas valvulares estructurales como la vimentina y el colágeno a través
de la propagación del epítopo. Además, se producen respuestas Th17 en las
infecciones por estreptococos del grupo A, y los pacientes con fiebre reumática aguda y
cardiopatía reumática tienen un mayor número de células Th17 y concentraciones más altas
de IL17,30 pero se desconoce su importancia en la patogénesis de la enfermedad. IFNγ=interferón γ.
IL=interleucina. Th=T célula auxiliar. TNFα=factor de necrosis tumoral α. VCAM1=molécula de
adhesión de células vasculares 1. VLA4=integrina α4β1­antígeno 4 muy tardío.
daño inmunológico.41 La inflamación conduce a la neovascularización y la
curación por fibrosis, causando las lesiones valvulares características de la
cardiopatía reumática. Asimismo, los anticuerpos contra GAS N­acetil­beta­
D­glucosamina
reacciona de forma cruzada con las células neuronales de los ganglios
basales, lo que provoca la liberación de un exceso de dopamina, lo que conduce a
Ninguna prueba de laboratorio o característica clínica es diagnóstica de
fiebre reumática aguda. La mayoría de los pacientes con fiebre reumática
aguda presentan una combinación de fiebre, manifestaciones articulares y
afectación cardíaca. Una proporción menor tiene corea y las manifestaciones
cutáneas son poco frecuentes.48 En los niños, la fiebre y los síntomas
articulares son comunes, pueden tener muchas causas49 y por sí solos no
son suficientes para diagnosticar la fiebre reumática aguda. La corea y las
manifestaciones cutáneas son específicas de la fiebre reumática aguda, pero
ocurren con demasiada poca frecuencia como para ser útiles para el
diagnóstico. Las características clínicas comunes de la fiebre reumática
aguda se describen en el panel 3.
Los criterios de Jones proporcionan un marco para asignar ponderaciones
a las características clínicas individuales (es decir, criterios mayores y
menores) para hacer un diagnóstico sindrómico.60 Con la disminución de la
fiebre reumática aguda en los EE. UU., los criterios originales se revisaron
periódicamente para mejorar su especificidad ( a costa de la sensibilidad).61
La incidencia de la fiebre reumática aguda varía considerablemente en todo
el mundo, y las manifestaciones clínicas pueden variar según la endemicidad
de la fiebre reumática aguda. 51–54 Por lo tanto, se reconoció la necesidad
de modificar los criterios y su aplicación matizada a diferentes poblaciones,62
y la revisión más reciente de

164 www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018

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los criterios de Jones incorporaron varias modificaciones.48 Los
tres cambios principales en la revisión fueron: estratificación del
riesgo basada en la endemicidad de la enfermedad, diferentes
implicaciones de las manifestaciones articulares para diferentes
poblaciones y aceptación de la evidencia ecocardiográfica de
carditis (carditis subclínica) como manifestación principal.48 La
revisión también proporciona orientación sobre el diagnóstico de la
fiebre reumática aguda recurrente (panel 3).
La revisión de 2015 adoptó un enfoque bayesiano para el
diagnóstico al clasificar a los pacientes de regiones con una
incidencia anual de fiebre reumática aguda de menos de 2 por 100
000, o una prevalencia de enfermedad cardíaca reumática en todas las edades.
de menos o igual a 1 por 1000, como de bajo riesgo de enfermedad,
y todos los demás pacientes como de riesgo moderado o alto.48
La poliartralgia y la monoartritis aséptica se consideran
manifestaciones mayores, y la monoartralgia, una manifestación
menor. de la enfermedad en personas con riesgo moderado o alto
de fiebre reumática aguda.
Esta clasificación se basa en datos que indican que la poliartralgia
y la monoartritis son manifestaciones comunes de fiebre reumática
aguda en regiones endémicas.51–54
La poliartritis migratoria, la descripción clásica del tipo de artritis en
la fiebre reumática aguda, se observa con poca frecuencia,55
posiblemente porque se enmascara o modifica fácilmente mediante
el uso de agentes antiinflamatorios de venta libre y fácilmente
disponibles. Estos cambios han mejorado la utilidad diagnóstica de
los criterios de Jones55.
La decisión de incluir la carditis subclínica como manifestación
importante es oportuna y está respaldada por buenos datos.
La ecocardiografía identifica a los pacientes con afectación
cardíaca de manera más confiable que el examen clínico solo. Una
revisión sistemática mostró que la ecocardiografía realizada dentro
de los 3 meses posteriores a un episodio de fiebre reumática
aguda identificó carditis subclínica (insuficiencia mitral diagnosticada mediante el uso de antipiréticos de venta libre. A pesar de estas
según los criterios de la OMS)63 en aproximadamente el 18% de
los pacientes.57 Alrededor del 45% de estos pacientes tenían
lesiones valvulares persistentes o que empeoraban durante 2
años, lo que resalta la naturaleza no trivial de la carditis
subclínica.57 La ecocardiografía también es mejor para establecer
la gravedad de las lesiones que el examen clínico. Dado que la
gravedad del episodio índice de carditis es uno de los mejores
predictores de cardiopatía reumática en el seguimiento, la
ecocardiografía podría proporcionar una mejor información
pronóstica.64 En un análisis retrospectivo de pacientes con fiebre
reumática aguda seguidos durante aproximadamente 9 años, sólo
4 El porcentaje de pacientes con un ecocardiograma normal
progresó a cardiopatía reumática, en comparación con el 25% de
los pacientes que no tenían carditis clínica.64,65 Asimismo, una
proporción menor de pacientes con lesiones leves en la
ecocardiografía progresó que aquellos que tenían carditis clínica
leve. Estos resultados resaltan la posibilidad de una clasificación
errónea de la carditis moderada como leve y de las lesiones leves
como normales mediante el examen clínico.64,65 Estos datos
sugieren que por cada 1.000 pacientes con fiebre reumática aguda,
la ecocardiografía identificaría 124 pacientes adicionales con
carditis subclínica, la mayoría de los cuales progresarían a una
cardiopatía reumática.65
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Panel 2: Mediadores de la susceptibilidad genética a la fiebre reumática aguda
Varios genes confieren susceptibilidad a la fiebre reumática aguda y a la cardiopatía reumática, a
través de alelos que codifican proteínas implicadas en la respuesta inmune tanto innata como
adaptativa a la infección por GAS.
• Inmunidad innata: TLR2, FCN2, MASP2, MBL2, MIF y FCGR2A
• Inmunidad adaptativa: alelos HLA clase II e IGHV4­61*02
• Inmunidad tanto innata como adaptativa: IL1RA, TNF, TGFB1, IL10 y CTLA4
TLR2 y FCN2 participan en el reconocimiento de patógenos y la eliminación de bacterias.
MASP2, MBL2, MIF y FCGR2A participan en la eliminación de complejos inmunitarios. Varios
alelos HLADR se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6 en el gen DRB1 , de los cuales
el HLA­DR7 es el que se asocia más comúnmente con la fiebre reumática aguda. Los datos de
GWAS sugieren que la variación en los loci HLA­DQA1 y DQB1 podría conferir un mayor riesgo de
desarrollar fiebre reumática aguda en los australianos indígenas. En otro GWAS se demostró que
un alelo del segmento del gen IGH (IGHV4­61*02) estaba asociado con la cardiopatía reumática.
Los genes que controlan la producción de mediadores inflamatorios son IL1RA y TNF, y
TGFB1 regula la proliferación, diferenciación y migración celular hacia los tejidos. La
interleucina 10 induce citoquinas antiinflamatorias y CTLA4 interfiere con la respuesta inmune de las células T.
TLR2=receptor tipo peaje 2. FCN2=ficolina 2. MASP2=lectina serina proteasa 2 de unión a manano. MBL2=lectina de unión a manosa.
MIF=factor inhibidor de macrófagos. FCGR2A= fragmento Fc del receptor IIa de baja afinidad de IgG. IL1RA=antagonista del receptor de interleucina 1.
TNF=factor de necrosis tumoral α. TGFB1=factor de crecimiento transformante β1. CTLA4 = proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos.
HLA­DR=antígeno leucocitario humano­antígeno D relacionado. GWAS=estudio de asociación de todo el genoma. IGH=cadena pesada de inmunoglobulina.
Simplificando el diagnóstico de fiebre reumática aguda
en poblaciones de riesgo moderado y alto
En las regiones endémicas de países de bajos ingresos, se debe
poner menos énfasis en la obtención de evidencia de infección
estreptocócica previa, porque rara vez se busca el diagnóstico
bacteriológico y los títulos de antiestreptolisina O por sí solos
pueden no ser suficientemente sensibles o específicos.66–68
De manera similar, es posible que no se disponga de registros de
temperatura durante la fiebre, y la fiebre podría enmascararse
barreras para la aplicación estricta de los criterios de Jones, es
imperativo identificar correctamente a los pacientes que
desarrollarán una cardiopatía reumática crónica. La afectación
cardíaca basal, detectada mediante ecocardiografía, es el mejor
predictor de desarrollar cardiopatía reumática en el futuro. Debido
a que entre el 70% y el 90% de los pacientes con fiebre reumática
aguda tienen carditis ecocardiográfica,57 todos los pacientes con
una alta probabilidad de fiebre reumática aguda basada en los
síntomas clínicos deben someterse a una ecocardiografía. Aunque
en los países desarrollados la fiebre reumática aguda como causa
de síntomas articulares es poco común tanto en la comunidad69
como en el entorno hospitalario,70 la pequeña cantidad de datos
disponibles en los países en desarrollo indica una alta probabilidad
de fiebre reumática aguda entre los pacientes que presentan
síntomas articulares. En estudios hospitalarios, la proporción de
pacientes con artritis que tenían fiebre reumática aguda fue del
15% en las Indias Occidentales y del 41% en la India.71,72 Por lo
tanto, sugerimos que todos los niños y adolescentes en regiones
endémicas que tengan manifestaciones articulares ( poliartritis,
poliartralgia o monoartritis), con evidencia de velocidad de
sedimentación globular (VSG) elevada o proteína C reactiva, con
o sin fiebre, se debe realizar una ecocardiografía para
la detección de carditis. La carditis debe diagnosticarse
165
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Seminario

Panel 3: Características clínicas comunes de la fiebre reumática aguda

Las características clínicas de la fiebre reumática aguda se acompañan de
evidencia de inflamación en forma de elevación de la proteína C reactiva (PCR;
>3 mg/dL) y velocidad de sedimentación globular (VSG; >60 mm en la primera
hora en poblaciones de bajo riesgo). y >30 mm en poblaciones de alto
riesgo). Un intervalo PR prolongado (después del ajuste por edad) se
considera una manifestación menor (en ausencia de carditis), junto con VSG y
PCR elevados, fiebre y monoartralgia (poliartralgia en poblaciones de bajo riesgo).
Un primer episodio o un episodio recurrente de fiebre reumática aguda se
puede diagnosticar en presencia de dos criterios mayores y uno menor, o un
criterio mayor y dos menores. También se puede diagnosticar un episodio
recurrente si están presentes tres criterios menores.48
Fiebre
Visto en más del 90% de los pacientes; Se ha sugerido un límite de temperatura
baja de 38°C para diagnosticar fiebre en regiones endémicas. En entornos de
bajos recursos, un historial claro de fiebre puede ser más importante que la
Están involucradas regiones del miocardio, que podrían no causar disfunción
sistólica.56 La afectación endocárdica en forma de valvulitis se presenta como
regurgitación de la válvula mitral y, con menos frecuencia, de la válvula aórtica.
Las manifestaciones clínicas pueden incluir palpitaciones, disnea e insuficiencia
cardíaca (cuando la regurgitación es grave debido a prolapso de las valvas o
rotura de cuerdas). El soplo holosistólico de la insuficiencia mitral y, rara vez, el
soplo diastólico medio de Carey Coombs pueden ser audibles. La
carditis se diagnostica clínicamente en 50 a 70% de los casos. La carditis
subclínica se diagnostica en un 12 a 21% adicional de los casos.57 La
carditis, ya sea clínica o subclínica, ahora se considera una manifestación
importante.
Corea
La corea implica movimientos involuntarios y sin propósito de las
extremidades y el tronco. La corea generalmente sigue al episodio inicial de fiebre
reumática aguda entre 1 y 3 meses y puede ocurrir como una manifestación
aislada.58 Observada en 10 a 30% de los casos de fiebre reumática aguda,

temperatura en el momento de la la corea se considera una manifestación importante para el diagnóstico.

examen. Puede no haber evidencia de infección estreptocócica previa debido al
largo retraso hasta la manifestación. La afectación cardíaca es común en
Manifestaciones conjuntas
pacientes con corea. Hasta el 90% de los pacientes tienen carditis cuando
Visto en más del 75% de los pacientes; la descripción clásica es la de una
también se considera la afectación subclínica.59 Cuando
poliartritis migratoria que afecta las articulaciones grandes (rodillas, tobillos,
la corea es la única manifestación, deben descartarse otras causas como
codos y muñecas) y que responde bien a los salicilatos. La afectación de
la toxicidad de los medicamentos y la enfermedad de Wilson.
articulaciones axiales y pequeñas es rara. Por lo general, estas
manifestaciones articulares son autolimitadas y desaparecen con o sin Manifestaciones cutáneas

tratamiento a las 4 semanas.50 La poliartralgia y la monoartritis aséptica se
observan comúnmente en regiones endémicas51–55 y se consideran
manifestaciones importantes para el diagnóstico en poblaciones de riesgo
moderado a alto en el Estudio Jones de 2015. criterios48. La
monoartralgia se considera una manifestación menor48.
Carditis
Clásicamente se describe como pancarditis; es decir, la carditis se asocia con
afectación del pericardio, el miocardio y el endocardio. La pericarditis
se resuelve sin secuelas. Sólo algunos
El eritema marginado es una erupción maculopapular rosada no pruriginosa que
palidece con la presión y se presenta principalmente en el tronco y la parte
proximal de las extremidades. La erupción es transitoria y difícil de identificar en
pacientes de piel oscura. Los nódulos subcutáneos que se observan en la
fiebre reumática aguda son pequeños, indoloros y se palpan sobre las
prominencias óseas de las superficies extensoras de las extremidades y a lo largo
de las apófisis espinosas de las vértebras. Las manifestaciones cutáneas
son poco frecuentes (0 a 10%), pero son específicas de la fiebre reumática
aguda y se consideran manifestaciones importantes para el diagnóstico.

utilizando los criterios modificados de la Federación Mundial del
Corazón sugeridos por Gewitz y colegas.48 La presencia de
carditis debería ser suficiente para hacer un diagnóstico de fiebre
reumática aguda (figura 3). Un ecocardiograma normal
documentado durante la enfermedad índice descarta carditis. Si
no hay instalaciones para la ecocardiografía disponibles
localmente (como suele ser el caso), los pacientes deben ser
remitidos a un centro equipado para su evaluación dentro de las
12 semanas posteriores al inicio de los síntomas.57,64 Esta
flexibilidad en el momento para obtener un ecocardiograma
puede garantizar viabilidad en la mayoría de las situaciones. Los
pacientes que tienen un ecocardiograma normal pueden ser
evaluados adicionalmente para detectar fiebre reumática aguda
(sin carditis) según los criterios de Jones de 2015. Las
implicaciones de un diagnóstico incorrecto en ausencia de
carditis son pequeñas, porque la afectación cardíaca es poco
probable durante las recurrencias debido a su naturaleza
mimética.73 El enfoque sugerido es muy similar al utilizado para el diagnóstico
corea,5,59,74 y mejorará la sensibilidad en poblaciones de riesgo
moderado y alto.
Tratamiento de la fiebre reumática aguda.
El tratamiento de la fiebre reumática aguda tiene tres objetivos
principales: eliminación de la infección por GAS que la provoca;
tratamiento de apoyo para artritis, carditis y corea; y tratamiento
dirigido a reducir la progresión a la cardiopatía reumática crónica.
Sin embargo, muchos de los tratamientos que se utilizan no se
basan en pruebas sólidas.
Tratamiento de la infección por GAS
El objetivo del tratamiento con penicilina en la fiebre reumática
aguda es erradicar la infección por EGA. La erradicación se logra
con una dosis única de bencilpenicilina benzatínica intramuscular
o con un ciclo de 10 días de fenoximetilpenicilina oral. Aunque la
resistenciade
delfiebre
GAS reumática aguda en pacientes que presentan

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cepas a la penicilina, la tolerancia está bien reconocida,75 pero se desconoce
su importancia clínica. La amoxicilina oral (35 a 40 mg/kg por día durante 10
días),76,77 las cefalosporinas orales78 y la azitromicina en dosis altas,79 dan
como resultado tasas de curación más altas que la penicilina oral. Pero la
resistencia a los antibióticos macrólidos es común y se han informado fracasos
terapéuticos.80–82
Se debe elegir el régimen antibiótico con la menor probabilidad de fracaso del
tratamiento, teniendo en cuenta también las limitaciones de disponibilidad y
costos. En la práctica, a menudo se utiliza una dosis única de bencilpenicilina
benzatínica porque es barata, elimina el potencial de incumplimiento asociado
con los agentes orales y sirve como introducción a la profilaxis secundaria. En
pacientes con hipersensibilidad leve conocida a la penicilina, las cefalosporinas
podrían ser la mejor opción. Los pacientes con antecedentes de angioedema,
hipotensión o anafilaxia después de la administración de penicilina deben recibir
antibióticos macrólidos.
Atención sintomática y de apoyo.
Artralgia y artritis.
Las manifestaciones articulares responden en 1 a 3 días al tratamiento con dosis
altas de aspirina (80 a 100 mg/kg por día en tres o cuatro dosis divididas).83 El
tratamiento generalmente se requiere durante 1 a 4 semanas, pero se puede
administrar por hasta 12 semanas. La aspirina suele provocar efectos secundarios
gastrointestinales y, a menudo, se recetan conjuntamente inhibidores de la
bomba de protones. Tinnitus
puede ocurrir con aspirina, pero desaparece después de suspender el
tratamiento.84 Los datos sobre la eficacia de los fármacos antiinflamatorios no
esteroides (AINE) distintos de la aspirina en el tratamiento de la fiebre reumática
aguda son escasos. En un pequeño ensayo controlado aleatorio (ECA), abierto,
el naproxeno (15 a 20 mg/kg/día en dos dosis divididas) mostró un alivio de los
síntomas comparable al de la aspirina.85 Otros AINE, como el ibuprofeno,
también podrían ser eficaces , pero esta suposición se basa en datos anecdóticos.
La terapia con esteroides produce una caída más rápida de la VSG que el
tratamiento con aspirina, pero puede asociarse con una mayor probabilidad de
aumento de rebote de la VSG al suspender el tratamiento que la aspirina.84,86
La fiebre rara vez es alta y responde bien al paracetamol o a la aspirina. .
Carditis
La mayoría de los pacientes con carditis durante un episodio agudo de fiebre
reumática aguda tienen insuficiencia mitral leve o moderada.64,87 Estos
pacientes generalmente son tratados con inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina, aunque estos fármacos no se han estudiado en la fiebre
reumática aguda.
Los diuréticos se utilizan para aliviar los síntomas. Alrededor del 10 al 30% de
los pacientes tienen insuficiencia mitral grave64,87 y el 10% tienen insuficiencia
cardíaca.84 Los pacientes con insuficiencia mitral grave que tienen edema
pulmonar a menudo se benefician de vasodilatadores intravenosos como el
nitroprusiato de sodio, aunque no hay datos en pacientes con fiebre reumática
aguda. Sin embargo, dado que es probable que la dilatación anular y ventricular
que causa la insuficiencia mitral grave87
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Manifestaciones articulares y elevada.
PCR y VSG, con o sin fiebre
Ecocardiografía dentro de las 12 semanas.
Insuficiencia mitral o aórtica patológica, No hay afectación cardíaca en el
con o sin cambios morfológicos ecocardiograma realizado dentro de las 12
sugestivos de carditis aguda semanas posteriores a la enfermedad índice.
Diagnosticar la fiebre reumática aguda Diagnosticar IRA si se cumplieron los criterios de
Jones de 2015
Figura 3: Algoritmo simplificado para el diagnóstico de un primer episodio de fiebre
reumática aguda en poblaciones de riesgo moderado y alto
PCR=proteína C reactiva. VSG=tasa de sedimentación globular. IRA=fiebre
reumática aguda.
revertir una vez que la inflamación disminuye, la terapia vasodilatadora agresiva
podría ser útil en la fase aguda de la enfermedad.
En raras ocasiones, la rotura de las cuerdas y el prolapso grave de la válvula
mitral pueden causar insuficiencia mitral fulminante, que requiere cirugía
urgente.88 La causa de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fiebre
reumática aguda se ha atribuido únicamente a la rápida aparición de la
insuficiencia valvular.87 La disfunción del ventrículo izquierdo es Se cree que
no ocurre en la carditis reumática, porque la afectación del miocardio es irregular
y no
cumplen los criterios para el diagnóstico de miocarditis,56 y los índices
ecocardiográficos de la función ventricular son normales en pacientes con
insuficiencia cardíaca.87 Sin embargo, los datos que muestran concentraciones
elevadas de troponina cardíaca durante la carditis sugieren que puede ocurrir
lesión miocárdica.89
Además, la resonancia magnética cardíaca en algunos pacientes con carditis
muestra características que sugieren miocarditis.90 Si se documenta disfunción
ventricular, los pacientes deben recibir terapia para la insuficiencia cardíaca
basada en las guías.91
Corea
La corea generalmente se desarrolla semanas o meses después de la infección
por GAS y, por lo tanto, los pacientes pueden presentarse sin las otras
características de la fiebre reumática aguda. La resolución espontánea ocurre
en la mayoría de los pacientes entre 1 y 6 meses.92 Se han publicado numerosos
informes de mejoría sintomática con antagonistas de la dopamina, como
haloperidol, pimozida y clorpromazina, pero no se han realizado ensayos
controlados con ninguno de estos agentes. 93 Además, estos agentes,
especialmente el haloperidol, se asocian con efectos secundarios extrapiramidales
que limitan las actividades diarias de los pacientes. Los fármacos antiepilépticos
carbamazepina y valproato de sodio proporcionan alivio sintomático con menos
efectos secundarios y podrían ser preferibles a los antagonistas de la
dopamina.93,94 La prednisolona oral (2 mg/kg por día durante 4 semanas)
redujo la intensidad de la corea y el tiempo para completar la remisión en un
ensayo aleatorio.95
Sin embargo, se produjeron efectos secundarios clínicamente significativos
(como aumento de peso) con el tratamiento con esteroides. Evidencia de baja calidad
167
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Seminario
Panel 4: Fiebre reumática aguda: necesidades críticas de investigación
Aunque varias preguntas relacionadas con la fiebre reumática aguda siguen
sin respuesta y merecen una investigación centrada, sólo hay un pequeño número
de estudios dedicados a la fiebre reumática aguda y a las enfermedades reumáticas.
investigadores de enfermedades cardíacas, y la financiación disponible para
la investigación de la fiebre reumática aguda es pequeña en comparación con otras
enfermedades desatendidas.100,101 Por lo tanto, podría ser prudente
consolidar los esfuerzos de investigación internacionales, al igual que priorizar
la agenda de investigación para centrarse en áreas clave. Los esfuerzos en
esta dirección incluyen el Comunicado de Addis Abeba,102 y la reciente resolución
sobre cardiopatía reumática aprobada en la 71.ª Asamblea Mundial de la Salud.
Obtener datos localmente relevantes sobre la carga y las tendencias temporales
de la fiebre reumática aguda.
La recopilación de estos datos podría requerir el uso de medidas
sustitutivas, como la cardiopatía reumática subclínica en poblaciones
vulnerables. Este enfoque ayudará con la asignación eficiente de recursos y
centrará los esfuerzos preventivos en las comunidades con mayor necesidad.
Intervenciones como los programas de detección y tratamiento del dolor
de garganta en las escuelas, que han demostrado funcionar en países
ricos,103,104 podrían requerir demasiados recursos para que los países
de bajos ingresos los implementen como programas nacionales completos, pero
podrían ser factibles en comunidades seleccionadas. en alto riesgo de fiebre
reumática aguda.
Ensayos aleatorios de profilaxis secundaria para prevenir la recurrencia de la fiebre
reumática aguda
La evaluación rigurosa de la profilaxis antibiótica secundaria en la
cardiopatía reumática subclínica, utilizando métodos de investigación y
herramientas de evaluación contemporáneos, proporcionará evidencia muy
necesaria para el uso de la profilaxis secundaria en general.
Un ensayo (NCT03346525) está en marcha y se necesitan más para evaluar la
eficacia de la profilaxis.
Los resultados de dos pequeños ensayos aleatorios (con un total de
14 niños tratados) sugieren que la inmunoglobulina intravenosa puede
dar lugar a una recuperación más rápida que el tratamiento sintomático ecocardiografía se utilizó para diagnosticar la carditis y evaluar los
solo.96 Pequeñas series de casos también han informado del uso
exitoso de la plasmaféresis.93 Sin embargo, dado su curso
autolimitado, La corea leve aislada a menudo no necesita tratamiento.
La carbamazepina o el valproato de sodio podrían ser las mejores
opciones cuando se necesita terapia farmacológica.
Reducir la progresión a la cardiopatía reumática
Durante mucho tiempo se ha considerado que la terapia
antiinflamatoria para la fiebre reumática aguda tiene el mayor potencial
para reducir el riesgo de progresión a cardiopatía reumática.
Ocho ECA (n=996) han comparado varias preparaciones de
esteroides con aspirina, placebo o ningún tratamiento.97
En general, la terapia con esteroides no dio lugar a tasas más bajas
de valvulopatía al año (riesgo relativo 0,87, IC del 95%: 0,66 a 1,15).
Los resultados fueron similares en el subgrupo de pacientes con
carditis grave.97 Sin embargo, estos resultados no pueden
considerarse concluyentes debido a las graves limitaciones de los
datos. El riesgo de sesgo fue alto y hubo una heterogeneidad
significativa entre los estudios, que sólo pudo explicarse en parte por
168
Ensayos aleatorios de tratamiento antiinflamatorio en la fiebre reumática aguda
No se conoce ningún tratamiento que reduzca o retrase la progresión a la
cardiopatía reumática. Los ensayos aleatorios internacionales son
Es necesario evaluar rigurosamente la eficacia de los regímenes inmunosupresores
para reducir la progresión de la enfermedad en pacientes con fiebre reumática
aguda.
Genómica y proteómica para desentrañar la susceptibilidad y la patogénesis
Los enfoques genómicos y proteómicos contemporáneos podrían ayudar a
descubrir nuevas vías fisiopatológicas de daño inmunológico y progresión de la
enfermedad en la fiebre reumática aguda, algunas de las cuales podrían
ser susceptibles de intervención terapéutica. Se están llevando a cabo varios
estudios de asociación de todo el genoma, dos de los cuales ya han informado
sus resultados primarios.32,33 Los primeros datos proteómicos del plasma y del
tejido respaldan las hipótesis actuales sobre la patogénesis de la fiebre reumática
aguda.105,106
Desarrollo de vacunas
Este enfoque ofrece potencialmente el método más eficiente para reducir la
carga de morbilidad. Aunque una gran proporción de la financiación para la
investigación sobre la fiebre reumática aguda y las enfermedades cardíacas
reumáticas se destina al desarrollo de vacunas,101 la cantidad de
financiación disponible es sólo una fracción de la disponible para otras vacunas
en desarrollo, y aún faltan varias etapas para lograr una vacuna viable. uso
clínico. Buscar una vacuna que prevenga el dolor de garganta y la
infección invasiva por estreptococos del grupo A podría evitar el fallo de
mercado que se ha producido hasta ahora.
asociado con el desarrollo de una vacuna específica para la prevención de la
fiebre reumática aguda.
los diferentes agentes que se utilizaron (prednisona oral, corticotropina,
hidrocortisona e inmunoglobulina intravenosa)97. Además, la
resultados sólo en uno de los estudios98. Por lo tanto, aunque la
evidencia disponible no respalda Para el uso de tratamiento
antiinflamatorio en la fiebre reumática aguda con carditis, es evidente
que se necesitan ECA con el poder estadístico adecuado sobre el
tratamiento antiinflamatorio.
Dichos estudios deberían evaluar los regímenes inmunosupresores
contemporáneos, como la metilprednisolona en pulsos,99
y utilizar la ecocardiografía para diagnosticar carditis y evaluar la
progresión (panel 4).
Prevención de la fiebre reumática aguda.
La disminución de la mortalidad debida a la fiebre reumática aguda y
a la cardiopatía reumática en los países desarrollados precedió al
descubrimiento de la penicilina unas décadas y es atribuible
principalmente a la mejora de las condiciones de vida que siguieron
a la prosperidad económica.107,108 Es plausible que el aumento de
los ingresos conduzca a mejores viviendas y a menores ingresos .
hacinamiento en los hogares.46 Es probable que las medidas de
prevención primordiales, como la mejora de las viviendas, produzcan la mayor red
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en la incidencia de fiebre reumática aguda. La prevención y el
tratamiento de la infección por GAS (prevención primaria) y la
prevención de infecciones recurrentes por GAS con antibióticos a largo
plazo (prevención secundaria) son otros enfoques para reducir la
fiebre reumática aguda y la carga de cardiopatía reumática. Aunque
los analizamos individualmente, destacamos que los países que han
logrado reducir la carga de morbilidad lo han hecho mediante la
implementación de programas integrales de control, que incluyeron
tanto
profilaxis primaria y secundaria, complementada con educación de las
personas y los trabajadores de la salud de la comunidad.109–111
Prevención primaria: vacuna GAS
La prevención de la infección por GAS mediante una vacuna podría
ser el método más eficaz para prevenir la fiebre reumática aguda. La
proteína GAS M, codificada por el gen emm , es el objetivo principal
para el desarrollo de vacunas. Los principales desafíos para el
desarrollo de una vacuna candidata viable son la diversidad de los
tipos de emm y la amplia variación en su distribución global.112 Los
investigadores han adoptado dos estrategias para superar estos
desafíos.
En primer lugar, vacunas recombinantes basadas en polivalentes.
Se han desarrollado polipéptidos que comprenden los epítopos de la
proteína M reumatogénica más comunes. A
La vacuna 30­valente muestra una eficacia prometedora en pruebas
preclínicas,113 y una vacuna 26­valente ya ha completado la
evaluación clínica temprana.114 A pesar del pequeño número de tipos
de emm cubiertos por estas vacunas, recientemente se ha demostrado
opsonización cruzada entre varios tipos de emm ( los llamados grupos
emm ), lo que plantea la posibilidad de que estos puedan tener una
protección más amplia de lo que se creía anteriormente.115,116 El
segundo enfoque es apuntar a las regiones conservadas de la
proteína M en el terminal C, ejemplificadas por dos vacunas
candidatas.117 Una se basa en un epítopo mínimo de células B en la
región conservada de la proteína M conocida como J8, y se ha
demostrado que induce anticuerpos protectores en modelos de
ratón.118,119 Se ha demostrado que una vacuna basada en un
epítopo repetido C induce títulos elevados de anticuerpos opsónicos,
neutralizantes y protectores, y también entrarán en breve en ensayos
clínicos.120,121 A pesar de los avances sustanciales en el
conocimiento y la tecnología, el progreso en el desarrollo de vacunas
ha sido lento. Se ha abogado por un cambio de estrategia, hacia una
vacuna para prevenir la faringitis por EGA y las infecciones invasivas
(que podrían tener mayor utilidad global que una vacuna únicamente
para prevenir la fiebre reumática aguda), para evitar el potencial de
fracaso del mercado.122 Si esta estrategia acelerará El desarrollo de
vacunas aún está por verse.
Prevención primaria: tratamiento de la faringitis por GAS
La profilaxis antibiótica primaria tiene como objetivo erradicar la
infección por EGA antes de que pueda desencadenar la respuesta
inmunitaria que conduce a la fiebre reumática aguda. Existe evidencia
de calidad moderada para el concepto procedente de varios estudios
hospitalarios aleatorios y cuasialeatorios, que se realizaron con
pacientes extraídos de comunidades cerradas (como
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como cuarteles del ejército).123 La magnitud del efecto de cualquier
terapia con antibióticos en comparación con un placebo en la
prevención de la fiebre reumática aguda es grande (RR 0,32, IC del
95%: 0,21 a 0,48), y la mayoría de los estudios utilizan antibióticos intramusculares.
penicilina (RR 0,20, 0,11–0,36).123 Los análisis basados en modelos
también sugieren que, en áreas endémicas, tratar a todos los pacientes
que acuden a una clínica con dolor de garganta, incluso sin confirmación
bacteriológica de infección por EGA, podría ser rentable.124
Sin embargo, la implementación de la prevención primaria en la
población en general presenta numerosos desafíos.111 El mal
comportamiento en la búsqueda de atención médica, la poca conciencia
entre los pacientes y los cuidadores sobre la importancia de un
tratamiento rápido y la falta de recursos para la confirmación
bacteriológica de la infección por EGA son algunos de estos desafíos.
Además, muchos dolores de garganta que provocan fiebre reumática
aguda pueden permanecer asintomáticos.5 Un enfoque para
implementar la prevención primaria en la comunidad es un programa
de identificación y tratamiento del dolor de garganta en las escuelas.
En un ensayo aleatorizado por grupos, dicho programa se asoció con
una reducción (no estadísticamente significativa) del 28% en el número
de casos de fiebre reumática aguda en comparación con la atención
habitual.125 Análisis de datos agrupados de todos los ensayos
aleatorizados y Los estudios antes­después indicaron una reducción
de casi el 60% en el número de casos de fiebre reumática aguda.103
En un programa nacional posterior de detección y tratamiento del
dolor de garganta en escuelas de Nueva Zelanda, se observó una
disminución estadísticamente significativa del 26% en las notificaciones
de primera fiebre reumática aguda. Se notificaron episodios de fiebre
entre niños de 5 a 12 años en las diez juntas de salud de distrito
cubiertas por el programa.126
Sin embargo, la disminución en el número de casos de fiebre reumática
aguda no puede atribuirse definitivamente al programa, porque también
se observó una reducción significativa en el número de casos entre los
niños mayores que no estaban cubiertos por las pruebas de detección
en las escuelas.126
Además, el programa fue rentable sólo en una región donde tanto la
incidencia de fiebre reumática aguda como la efectividad del programa
eran altas (la incidencia anual de fiebre reumática aguda fue de 87 por
100.000, y la reducción fue del 30%).126 Por lo tanto, a pesar del
potencial Para obtener beneficios, la viabilidad y rentabilidad de tales
esfuerzos que requieren un uso intensivo de recursos en los países de
bajos ingresos es discutible. Integrar la prevención primaria en la
infraestructura sanitaria existente podría ser más factible y menos
costoso.
Profilaxis antibiótica secundaria
Se cree que la progresión de la enfermedad después del episodio
índice de fiebre reumática aguda se debe al daño valvular incremental
sufrido durante las recurrencias de la fiebre reumática aguda.
Se recomienda ampliamente la profilaxis antibiótica a largo plazo,
generalmente con bencilpenicilina benzatínica, para prevenir
infecciones por EGA que podrían provocar recurrencias.63,127 Aunque
este enfoque tiene una gran plausibilidad biológica, falta buena
evidencia de eficacia y efectividad. La eficacia de
profilaxis secundaria de rutina para prevenir enfermedades
169
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Seminario
La progresión se ha asumido principalmente a partir de comparaciones plausibilidad biológica del valor de la profilaxis secundaria y datos
entre la recurrencia de la fiebre reumática aguda y las tasas de que muestran tasas de recurrencia de fiebre reumática aguda
progresión de la enfermedad en la era anterior a la penicilina128 con
las de varias décadas después, en la era de la penicilina.1,129­131
Tales comparaciones ignoran la disminución temporal de las tasas
de fiebre reumática aguda durante este período. Una revisión
sistemática de la profilaxis con penicilina en la cardiopatía
reumática132 identificó sólo tres ensayos aleatorios o cuasialeatorios
(n=1301) de mala calidad metodológica que comparaban la terapia
con antibióticos con un control.133­135 De estos ensayos, el único
estudio que mostró una reducción en las recurrencias de fiebre
reumática aguda perdieron más de una cuarta parte de los pacientes
durante el seguimiento.135 El mejor respaldo para la profilaxis
secundaria proviene de estudios que comparan la bencilpenicilina
benzatínica intramuscular con preparaciones de penicilina oral.
Aunque estos estudios también fueron de mala calidad metodológica,
mostraron grandes reducciones (87–96%) en el riesgo de fiebre
reumática aguda recurrente.136–139 A pesar de reducir la recurrencia
de la fiebre reumática aguda, no hay pruebas de ensayos aleatorios
que respalden la profilaxis secundaria. para prevenir la progresión de
la enfermedad.
A pesar de la escasez de datos sobre la eficacia, a largo plazo
La bencilpenicilina benzatínica se utiliza ampliamente en la práctica.
Sin embargo, la entrega de bencilpenicilina benzatínica a la
comunidad presenta numerosos desafíos. La mala adherencia del
paciente debido a la falta de conciencia, el dolor de las inyecciones
intramusculares, la disponibilidad y calidad inconsistentes de la
bencilpenicilina benzatínica y el miedo a la anafilaxia contribuyen al
mal cumplimiento.140 Quizás debido en parte a una administración
subóptima, los estudios observacionales no han demostrado la
efectividad de bencilpenicilina benzatínica para prevenir las
recurrencias o la progresión de la enfermedad. La profilaxis con
penicilina no predijo de forma independiente la recurrencia de la
fiebre reumática aguda ni la progresión de la enfermedad en el
Territorio del Norte de Australia.13 En un estudio prospectivo de 2
años de duración de pacientes con enfermedad valvular establecida,
las medidas de la gravedad de la enfermedad valvular, y no la
profilaxis secundaria, se asociaron con resultados clínicos.141 En
otros estudios observacionales se ha observado una ausencia similar
de efecto de la profilaxis secundaria sobre la recurrencia de la fiebre
reumática aguda y los eventos clínicos.142 La profilaxis secundaria
podría ser potencialmente más útil en pacientes con valvulopatía
leve. En el ensayo clínico cooperativo de corticotropina,143 cortisona
y aspirina, se detectó el riesgo de soplo 10 años después de la
inscripción en el ensayo.
aumentó con las recurrencias de fiebre reumática aguda,
principalmente entre pacientes que tenían enfermedad leve en el
momento del reclutamiento (soplo sistólico apical de grado 1;
apéndice). Por extrapolación, la profilaxis secundaria podría ser más
útil en pacientes con cardiopatía reumática subclínica, pero poca
evidencia respalda el tratamiento a largo plazo con benzatina.
bencilpenicilina en estos pacientes.144,145
Por lo tanto, considerando toda la evidencia disponible, una
profilaxis antibiótica de corta duración (10 años, o hasta 40 años
después del diagnóstico índice de fiebre reumática aguda o
cardiopatía reumática, lo que ocurra más tarde) podría ser apropiada.
Esta recomendación se basa en la
170
cercanas a cero más allá de este período.7,13 Al contrario de las
directrices (que adaptan la duración en función de la gravedad de la
enfermedad),63,127 la duración de la profilaxis debe ser el mismo
para todos los pacientes con carditis detectada durante el primer
episodio de fiebre reumática aguda, reconociendo que los pacientes
con enfermedad más leve podrían potencialmente obtener el mayor
beneficio al prevenir la fiebre reumática aguda recurrente. En
pacientes con enfermedad clínicamente significativa, se debe
priorizar el manejo de la valvulopatía y la insuficiencia cardíaca, que
tienen importantes implicaciones pronósticas.141
Los pacientes alérgicos a la penicilina deben recibir eritromicina oral
(250 mg, dos veces al día). No se deben utilizar regímenes de
dosificación menos frecuentes de macrólidos.146
Conclusión
Para una enfermedad que ha afectado a los seres humanos durante
más de un siglo, nuestra comprensión de la fiebre reumática aguda
sigue siendo incompleta. Los datos precisos sobre la carga de
morbilidad en los países endémicos son escasos y existen lagunas
en nuestra comprensión de la patogénesis de las enfermedades.
Todos los tratamientos para la enfermedad se basan en evidencia de baja calidad
Sin embargo, la carga mundial de fiebre reumática aguda y cardiopatía
reumática ha disminuido en las últimas décadas, probablemente más
como resultado del desarrollo socioeconómico que de los esfuerzos
de control. Una mayor aceleración de este declive requerirá un
esfuerzo internacional concertado (panel 4) para cerrar las brechas
en el conocimiento.
Colaboradores
GK escribió el primer borrador de todas las secciones y todas las revisiones posteriores.
LG contribuyó a las secciones sobre patogénesis y desarrollo de vacunas.
Declaración de intereses
GK es miembro del panel de expertos en enfermedades cardíacas reumáticas del grupo
de estudio Carga Global de Enfermedades y es presidente del Consejo Asesor Global
de Enfermedades Cardíacas Reumáticas, Evidencia, Defensa, Comunicación y Esperanza.
LG posee una patente para una vacuna estreptocócica del grupo A que entrará en
ensayos clínicos.
Referencias
1 Carapetis JR, Beaton A, Cunningham MW, et al. Reumático agudo
Fiebre y cardiopatía reumática. Imprimaciones Nat Rev Dis 2016; 2: 15084.
2 Veasy LG, Wiedmeier SE, Orsmond GS, et al. Resurgimiento de la fiebre reumática
aguda en la zona intermontaña de los Estados Unidos.
N Engl J Med 1987; 316: 421­27.
3 Kocevar U, Toplak N, Kosmac B, et al. Fiebre reumática aguda
Brote en un país del sur de Europa central. Eur J Pediatr 2017; 176: 23­29.
4 Breda L, Marzetti V, Gaspari S, Del Torto M, Chiarelli F,
Altobelli E. Estudio poblacional de incidencia y características clínicas de la
fiebre reumática en Abruzzo, Italia central, 2000­2009. J Pediatr 2012;
160: 832­36.
5 Veasy LG, Tani LY, Hill HR. Fiebre reumática en la zona intermontaña de los Estados
Unidos. J Pediatr 1994; 124: 9­16.
6 Tibazarwa KB, Volmink JA, Mayosi BM. Incidencia de fiebre reumática aguda
en el mundo: una revisión sistemática de estudios poblacionales.
Corazón 2008; 94: 1534­40.
7 Kumar R, Sharma YP, Thakur JS, et al. Faringitis estreptocócica, fiebre reumática y
cardiopatía reumática: ocho años
vigilancia prospectiva en el distrito de Rupnagar de Punjab, India.
Natl Med J India 2014; 27: 70­75.
8 Steer AC, Kado J, Jenney AW, et al. Fiebre reumática aguda y cardiopatía
reumática en Fiji: vigilancia prospectiva, 2005­2007. Med J Agosto de
2009; 190: 133­35.
www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018
Machine Translated by Google
9 Jackson SJ, Steer AC, Campbell H. Revisión sistemática: estimación de la carga global
de secuelas no supurativas de la infección del tracto respiratorio superior: fiebre
reumática y post­estreptocócica
glomerulonefritis. Trop Med Int Salud 2011; 16: 2­11.
10 Beaudoin A, Edison L, Introcaso CE, et al. Fiebre reumática aguda y cardiopatía
reumática entre niños: Samoa Americana, 2011­2012. MMWR Morb Mortal Wkly
Rep 2015; 64: 555­58.
11 Corsenac P, Heenan RC, Roth A, Rouchon B, Guillot N, Hoy D.
Un estudio epidemiológico para evaluar la verdadera incidencia y prevalencia
de la cardiopatía reumática y la fiebre reumática aguda en escolares de Nueva
Caledonia. J Paediatr Child Health 2016; 52: 739­44.
12 Fauchier T, Tafflet M, Filitoga G, et al. Fiebre reumática aguda: un estudio
poblacional en Wallis, una isla del Pacífico Sur.
Int J Cardiol 2015; 181: 30­31.
13 Lawrence JG, Carapetis JR, Griffiths K, Edwards K, Condon JR.
Fiebre reumática aguda y cardiopatía reumática: incidencia y progresión en el Territorio
del Norte de Australia, 1997 a 2010.
Circulación 2013; 128: 492­501.
14 Milne RJ, Lennon DR, Stewart JM, Vander Hoorn S,
Scuffham PA. Incidencia de fiebre reumática aguda en niños y jóvenes de Nueva
Zelanda. J Paediatr Salud Infantil 2012; 48: 685­91.
15 Vinker S, Zohar E, Hoffman R, Elhayany A. Incidencia y manifestaciones clínicas de la
fiebre reumática: una encuesta comunitaria de 6 años. Isr Med Assoc J 2010;
12: 78­81.
16 Omurzakova NA, Yamano Y, Saatova GM, et al. Alta incidencia de fiebre reumática y
cardiopatía reumática en las repúblicas de Asia Central. Int J Rheum Dis 2009; 12:
79­83.
17 Watkins DA, Johnson CO, Colquhoun SM, et al. Carga mundial, regional y nacional de
cardiopatía reumática, 1990­2015.
N Engl J Med 2017; 377: 713­22.
18 Ramakrishnan S, Kothari SS, Juneja R, Bhargava B, Saxena A,
Bahl VK. Prevalencia de la cardiopatía reumática: ¿ha disminuido en la India? Natl
Med J India 2009; 22: 72­74.
19 Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, Weber M. El mundo
carga de enfermedades estreptocócicas del grupo A. Lancet Infect Dis 2005; 5:
685­94.
20 Carapetis JR. Cardiopatía reumática en Asia. Circulación 2008; 118: 2748­53.
21 Agarwal A, Yunus M, Ahmad J, Khan A. Enfermedad cardíaca reumática en la India. JR
Soc Promot Health 1995; 115: 303­04.
22 Carapetis JR, Currie BJ, Mathews JD. Incidencia acumulada de
Fiebre reumática en una región endémica: ¿una guía para la
susceptibilidad de la población? Epidemiol Infect 2000; 124: 239­44.
23 Remenyi B, Wilson N, Steer A, et al. Criterios de la Federación Mundial del Corazón para
el diagnóstico ecocardiográfico de la cardiopatía reumática:
una guía basada en evidencia. Nat Rev Cardiol 2012; 9: 297­309.
24 Roberts K, Maguire G, Brown A, et al. ecocardiográfico
Detección de cardiopatía reumática en niños australianos de alto y bajo
riesgo. Circulación 2014; 129: 1953­61.
25 Clark BC, Krishnan A, McCarter R, Scheel J, Sable C, Beaton A.
Utilizar una población de bajo riesgo para estimar la especificidad de los
criterios de la Federación Mundial del Corazón para el diagnóstico de la
cardiopatía reumática. J Am Soc Ecocardiogr 2016; 29: 253­58.
26 Karthikeyan G. Medición y notificación de la progresión de la enfermedad en la
cardiopatía reumática subclínica. Corazón Asia 2016; 8: 74­75.
27 Siegel AC, Johnston E, Stollerman GH. Estudios controlados de
faringitis estreptocócica en una población pediátrica, I: factores relacionados con las
tasas de ataque de fiebre reumática. N Engl J Med 1961; 265: 559.
28 Williamson DA, Smeesters PR, Steer AC, et al. Análisis de proteína M de aislados de
Streptococcus pyogenes asociados con fiebre reumática aguda en Nueva Zelanda.
J Clin Microbiol 2015; 53: 3618­20.
29 Parques T, Smeesters PR, Steer AC. Infección cutánea estreptocócica y cardiopatía
reumática. Opinión actual Infect Dis 2012; 25: 145­53.
30 Bas HD, Baser K, Yavuz E, et al. Un cambio en el equilibrio de
Células T reguladoras y T auxiliares 17 en la cardiopatía reumática.
J Investig Med 2014; 62: 78­83.
31 Guilherme L, Kohler KF, Kalil J. Cardiopatía reumática: genes,
Inflamación y autoinmunidad. Reumatol Curr Res 2012; T4: 001.
32 Gray LA, D'Antoine HA, Tong SYC, et al. El análisis de todo el genoma de los factores
de riesgo genéticos de la cardiopatía reumática en los aborígenes australianos
respalda el mimetismo molecular patógeno.
J Infect Dis 2017; 216: 1460–70.
www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018
Seminario
33 Parques T, Mirabel MM, Kado J, et al. Asociación entre un alelo común de cadena
pesada de inmunoglobulina y el riesgo de enfermedad cardíaca reumática en
Oceanía. Comunicación Nacional 2017; 8: 14946.
34 Engel ME, Stander R, Vogel J, Adeyemo AA, Mayosi BM.
Susceptibilidad genética a la fiebre reumática aguda: una revisión sistemática y
metanálisis de estudios de gemelos. Plos One 2011; 6: e25326.
35 Bryant PA, Robins­Browne R, Carapetis JR, Curtis N. Algunas personas, algunas
veces: susceptibilidad a la fiebre reumática aguda.
Circulación 2009; 119: 742­53.
36 Azevedo PM, Pereira RR, Guilherme L. Comprensión de la enfermedad reumática
fiebre. Reumatol Internacional 2012; 32: 1113­20.
37 Galvin JE, Hemric ME, Ward K, Cunningham MW. El mAb citotóxico de la carditis
reumática reconoce las válvulas cardíacas y la laminina.
J Clin Invest 2000; 106: 217­24.
38 Quinn A, Kosanke S, Fischetti VA, Factor SM, Cunningham MW.
Inducción de valvulopatía autoinmune mediante proteína m estreptocócica
recombinante. Infectar Immun 2001; 69: 4072­78.
39 Ellis NM, Kurahara DK, Vohra H, et al. Preparando el sistema inmunológico
sistema para enfermedades cardíacas: una perspectiva sobre los estreptococos del grupo A.
J Infect Dis 2010; 202: 1059­67.
40 Fae KC, da Silva DD, Oshiro SE, et al. Mimetismo en el reconocimiento de péptidos
de miosina cardíaca por clones de células T intralesionales del corazón
procedentes de cardiopatía reumática. J Immunol 2006; 176: 5662­70.
41 Roberts S, Kosanke S, Terrence Dunn S, Jankelow D, Duran CM, Cunningham MW.
Mecanismos patogénicos en la carditis reumática: centrarse en el endotelio valvular.
J Infect Dis 2001; 183: 507­11.
42 Guilherme L, Cury P, Demarchi LM, et al. Cardiopatía reumática: las citocinas
proinflamatorias desempeñan un papel en la progresión y mantenimiento de
las lesiones valvulares. Soy J Pathol 2004; 165: 1583­91.
43 Cox CJ, Sharma M, Leckman JF, et al. Cerebro humano monoclonal
El autoanticuerpo de la corea de Sydenham se dirige a las neuronas dopaminérgicas
en ratones transgénicos y envía señales al receptor de dopamina D2: implicaciones
en las enfermedades humanas. J Immunol 2013; 191: 5524­41.
44 Tandon R, Sharma M, Chandrashekhar Y, Kotb M, Yacoub MH, Narula J. Revisando
la patogénesis de la fiebre reumática y la carditis. Nat Rev Cardiol 2013; 10:
171­77.
45 Gurney JK, Stanley J, Baker MG, Wilson NJ, Sarfati D. Estimación del riesgo de fiebre
reumática aguda en Nueva Zelanda por edad, origen étnico y privación. Infección
epidemiol 2016; 144: 3058­67.
46 Jaine R, Baker M, Venugopal K. Fiebre reumática aguda asociada con el hacinamiento
en los hogares en un país desarrollado.
Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 315­19.
47 Tani LY, Veasy LG, Minich LL, Shaddy RE. Fiebre reumática en niños menores
de 5 años: ¿es diferente la presentación?
Pediatría 2003; 112: 1065­68.
48 Gewitz MH, Baltimore RS, Tani LY, et al. Revisión de la
Criterios de Jones para el diagnóstico de fiebre reumática aguda en la era de la
ecocardiografía Doppler: una declaración científica de la Asociación
Estadounidense del Corazón. Circulación 2015; 131: 1806­18.
49 Carapetis JR, McDonald M, Wilson Nueva Jersey. Fiebre reumática aguda.
Lancet 2005; 366: 155­68.
50 Jaggi P. Fiebre reumática y artritis estreptocócica posgrupo a.
Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 424­25.
51 Carapetis JR, Currie BJ. Fiebre reumática en alta incidencia
población: la importancia de la monoartritis y la febrícula.
Arco Dis Niño 2001; 85: 223­27.
52 Cann MP, Sive AA, Norton RE, McBride WJ, Ketheesan N.
Presentación clínica de fiebre reumática en una zona endémica.
Arco Dis Niño 2010; 95: 455­57.
53 Harlan GA, Tani LY, Byington CL. Fiebre reumática que se presenta como artritis
monoarticular. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 743­46.
54 Parks T, Kado J, Colquhoun S, Carapetis J, Steer A.
Subdiagnóstico de fiebre reumática aguda en entornos de atención primaria en un
país en desarrollo. Trop Med Int Salud 2009; 14: 1407­13.
55 Kumar D, Bhutia E, Kumar P, Shankar B, Juneja A, Chandelia S.
Evaluación de los criterios de Jones revisados de 2015 de la American Heart
Association versus las pautas existentes. Corazón Asia 2016; 8: 30­35.
56 Narula J, Chopra P, Talwar KK, et al. ¿La biopsia endomiocárdica
¿Ayuda en el diagnóstico de carditis reumática activa? Circulación 1993; 88: 2198­205.
57 Tubridy­Clark M, Carapetis JR. Carditis subclínica en fiebre reumática: una revisión
sistemática. Int J Cardiol 2007; 119: 54­58.
171
Machine Translated by Google
Seminario
58 Taranta A, Stollerman GH. La relación de la corea de Sydenham
a la infección por estreptococos del grupo A. Soy J Med 1956; 20: 170­75.
59 Swedo SE, Leonard HL, Schapiro MB, et al. Corea de Sydenham: síntomas físicos y
psicológicos de la danza de San Vito.
Pediatría 1993; 91: 706­13.
60 Jones T. El diagnóstico de fiebre reumática. JAMA 1944;
126: 481­84.
61 Beaton A, Carapetis J. La revisión de 2015 de los criterios de Jones para la
Diagnóstico de fiebre reumática aguda: implicaciones para la práctica en países
de ingresos bajos y medios. Corazón Asia 2015; 7: 7­11.
62 RHDAustralia (ARF/RHD Writing Group), Fundación Nacional del Corazón de
Australia, Sociedad Cardíaca de Australia y Nueva Zelanda. Directrices
australianas para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la fiebre reumática
aguda y la cardiopatía reumática, 2ª ed. 2012. https://www.rhdaustralia.org.au/arf­
rhd­guideline (consultado el 17 de junio de 2018).
63 OMS. Fiebre reumática y cardiopatía reumática: informe de una consulta de expertos
de la OMS. 2004. http://www.who.int/
cardiovascular_diseases/publications/trs923/en/ (consultado el
17 de junio de 2018).
64 Da Rocha Araujo FD, Andrade Goulart EM, Alves Meira ZM.
Valor pronóstico de los hallazgos ecocardiográficos clínicos y Doppler en
niños y adolescentes con valvulopatía reumática significativa. Ann Pediatr Cardiol
2012; 5: 120­26.
65 Karthikeyan G. Diagnóstico de carditis reumática aguda: un eco en el tiempo. Ann Pediatr
Cardiol 2012; 5: 127­28.
66 Blyth CC, Robertson PW. Anticuerpos antiestreptocócicos en el
diagnóstico de enfermedad aguda y post­estreptocócica: estreptoquinasa versus
estreptolisina O y desoxirribonucleasa B. Pathology 2006; 38: 152­56.
67 Hysmith ND, Kaplan EL, Cleary PP, Johnson DR, Penfound TA, Dale JB. Análisis
longitudinal prospectivo de las respuestas inmunes en sujetos pediátricos después
de la adquisición faríngea de estreptococos del grupo A. J Pediatr Infect Dis
Soc 2017; 6: 187­96.
68 Johnson DR, Kurlan R, Leckman J, Kaplan EL. El humano
Respuesta inmune a antígenos extracelulares estreptocócicos: implicaciones clínicas,
diagnósticas y patogénicas potenciales.
Clin Infect Dis 2010; 50: 481­90.
69 Riise OR, Handeland KS, Cvancarova M, et al. Incidencia y
Características de la artritis en niños noruegos: un estudio
poblacional. Pediatría 2008; 121: e299­306.
70 Aupiais C, Ilharreborde B, Doit C, et al. Etiología de la artritis en
niños hospitalizados: un estudio observacional. Arco Dis Niño 2015; 100: 742­47.
71 Noah PK, De Ceulaer K. Artritis en la infancia. un informe sobre
65 casos consecutivos observados en el Hospital Universitario de las Indias
Occidentales. Medicina de las Indias Occidentales J 1989; 38: 17­22.
72 Sivakumaran D, Krithiga M. Perfil etiológico de la artritis en niños de entre 6 meses
y 12 años ingresados en un
hospital de tercer nivel de atención. Int J Sci Stud 2016; 4: 1­5.
73 Feinstein AR, Spagnuolo M. Características miméticas de la fiebre reumática
recurrencias. N Engl J Med 1960; 262: 533­40.
74 Elevli M, Celebi A, Tombul T, Gokalp AS. Afectación cardíaca en la corea de Sydenham:
hallazgos clínicos y ecocardiográficos Doppler. Acta Pediatr 1999; 88: 1074­77.
75 Van Asselt GJ, Mouton RP. Detección de tolerancia a la penicilina en
Streptococcus pyogenes. J Med Microbiol 1993; 38: 197­202.
76 Gopichand I, Williams GD, Medendorp SV, et al. Estudio comparativo aleatorizado,
simple ciego de la eficacia de amoxicilina (40 mg/kg/día) versus penicilina V en
dosis estándar en el tratamiento de la faringitis estreptocócica del grupo A en niños.
Clin Pediatr (Phila) 1998; 37: 341­46.
77 Curtin­Wirt C, Casey JR, Murray PC, et al. Eficacia de la penicilina frente a la
amoxicilina en niños con faringoamigdalitis por estreptococos beta hemolíticos
del grupo A. Clin Pediatr (Phila) 2003; 42: 219­25.
78 Casey JR, Pichichero ME. Metanálisis de cefalosporina versus
Tratamiento con penicilina de la faringoamigdalitis estreptocócica del grupo A en
niños. Pediatría 2004; 113: 866­82.
79 Casey JR, Pichichero ME. Dosis más altas de azitromicina son más efectivas en el
tratamiento de la faringoamigdalitis estreptocócica del grupo A.
Clin Infect Dis 2005; 40: 1748­55.
80 Martín JM, Green M, Barbadora KA, Wald ER. Estreptococos del grupo A resistentes a la
eritromicina en escolares de Pittsburgh.
N Engl J Med 2002; 346: 1200­06.
172
81 DeMuri GP, Sterkel AK, Kubica PA, Duster MN, Reed KD, Wald ER. Resistencia
a macrólidos y clindamicina en estreptococos del grupo a aislados de niños
con faringitis.
Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 342­44.
82 Logan LK, McAuley JB, Shulman ST. Fracaso del tratamiento con macrólidos en
faringitis estreptocócica que provoca fiebre reumática aguda.
Pediatría 2012; 129: e798­802.
83 Homero C, Shulman ST. Aspectos clínicos de la fiebre reumática aguda.
J Rheumatol Suppl 1991; 29: 2­13.
84 Grupo de Trabajo sobre Fiebre Reumática del Consejo de Investigación Médica de Gran
Bretaña, Subcomité de Investigadores Principales del Consejo Americano
sobre Fiebre Reumática y Enfermedades Cardíacas Congénitas, Asociación
Americana del Corazón. Tratamiento de la fiebre reumática aguda en niños: ensayo
clínico cooperativo de ACTH, cortisona y aspirina; un informe conjunto del Grupo
de Trabajo sobre Fiebre Reumática del Consejo de Investigación Médica de Gran
Bretaña y el Subcomité de Investigadores Principales del Consejo Americano sobre
Fiebre Reumática y Enfermedades Cardíacas Congénitas, Asociación Americana
del Corazón.
BMJ 1955; 1: 555­74.
85 Hashkes PJ, Tauber T, Somekh E, et al. Naproxeno como alternativa a la aspirina para
el tratamiento de la artritis de la fiebre reumática: un ensayo aleatorizado. J Pediatr
2003; 143: 399­401.
86 Dorfman A, Gross JI, Lorincz AE. El tratamiento de la enfermedad reumática aguda.
fiebre. Pediatría 1961; 27: 692­706.
87 Vasan RS, Shrivastava S, Vijayakumar M, Narang R, Lister BC, Narula J.
Evaluación ecocardiográfica de pacientes con fiebre reumática aguda y
carditis reumática. Circulación 1996; 94: 73­82.
88 Anderson Y, Wilson N, Nicholson R, Finucane K. Regurgitación mitral fulminante debido
a rotura de cuerdas tendinosas en fiebre reumática aguda. J Paediatr Salud Infantil
2008; 44: 134­37.
89 Ozdemir O, Oguz D, Atmaca E, Sanli C, Yildirim A, Olgunturk R.
Troponina T cardíaca en niños con carditis reumática aguda.
Pediatr Cardiol 2011; 32: 55­58.
90 Moriwaki K, Okamoto R, Sakuma H, et al. Seguimiento aislado
miocarditis en un adulto joven con fiebre reumática aguda en imágenes por
resonancia magnética cardíaca. Int J Cardiol 2016; 222: 921­23.
91 Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. Actualización centrada en 2017 de ACC/AHA/HFSA
de la Guía ACCF/AHA de 2013 para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca: un
informe del Colegio Americano de Cardiología/
Grupo de trabajo de la Asociación Estadounidense del Corazón sobre guías de práctica
clínica y la Sociedad Estadounidense de Insuficiencia Cardíaca. Circulación
2017; 136: e137–61.
92 Gurkas E, Karalok ZS, Taskin BD, et al. Predictores de recurrencia en
Corea de Sydenham: observación clínica desde un único centro.
Desarrollo cerebral 2016; 38: 827­34.
93 Dean SL, Cantante HS. Tratamiento de la corea de Sydenham: una revisión de la
evidencia actual. Temblor Otros Hyperkinet Mov 2017; 7: 456.
94 Genel F, Arslanoglu S, Uran N, Saylan B. Corea de Sydenham: hallazgos clínicos y
comparación de las eficacias de los regímenes de valproato de sodio y
carbamazepina. Desarrollo cerebral 2002; 24: 73­76.
95 Paz JA, Silva CA, Marques­Días MJ. Estudio aleatorizado doble ciego con prednisona
en la corea de Sydenham. Pediatr Neurol 2006; 34: 264­69.
96 Mohammad SS, Nosadini M, Grattan­Smith P, Dale RC. Inmunoglobulina intravenosa en
la corea de Sydenham aguda: una revisión sistemática.
J Paediatr Child Health 2015; 51: 1235­38.
97 Cilliers A, Adler AJ, Saloojee H. Tratamiento antiinflamatorio para la carditis en la fiebre
reumática aguda. Sistema de base de datos Cochrane Rev 2015; 5: CD003176.
98 Voss LM, Wilson NJ, Neutze JM, et al. Inmunoglobulina intravenosa
en la fiebre reumática aguda: un ensayo controlado aleatorio. Circulación 2001; 103:
401­06.
99 Torres RPA, Torres RFA, Torres RA, Torres RSLA. Terapia de pulsos combinada con
corticosteroides orales en el tratamiento de la carditis reumática grave y el rebote.
Cardiol Joven 2018; 28: 309­14.
100 Morán M, Guzmán J, Ropars AL, et al. Investigación y desarrollo de enfermedades
desatendidas: ¿cuánto estamos gastando realmente?
PLoS Med 2009; 6: e30.
101 Chapman N, Abela­Oversteegen L, Doubell A, Chowdhary V, Gurjav UMO.
Investigación y desarrollo de enfermedades desatendidas: un momento
crucial para la salud global. Surry Hills, Nueva Gales del Sur, Australia: Policy
Cures Research, 2016. http://wwwpolicycuresresearchorg/
descargas/Y9%20GFINDER%20full%20report%20webpdf
(consultado el 17 de junio de 2018).
www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018
Machine Translated by Google
102 Watkins D, Zuhlke L, Engel M, et al. Siete acciones clave para erradicar la cardiopatía
reumática en África: el comunicado de Addis Abeba.
Cardiovasc J Afr 2016; 27: 184­87.
103 Lennon D, Kerdemelidis M, Arroll B. Metanálisis de ensayos de
Programas de tratamiento de la garganta estreptocócica para prevenir la fiebre reumática.
Pediatr Infect Dis J 2009; 28: e259­64.
104 Lennon D, Anderson P, Kerdemilidis M, et al. La fiebre reumática aguda de primera
presentación se puede prevenir en un entorno comunitario: una intervención
escolar. Pediatr Infect Dis J 2017; 36: 1113­18.
105 Fae KC, Diefenbach da Silva D, Bilate AM, et al. PDIA3, HSPA5
y la vimentina, proteínas identificadas por 2­DE en el tejido valvular, son los antígenos
diana de las células T periféricas y cardíacas infiltrantes de pacientes con cardiopatía
reumática crónica. J Autoinmune 2008; 31: 136­41.
106 Gao G, Xuan C, Yang Q, Liu XC, Liu ZG, He GW. Identificación de proteínas plasmáticas
alteradas mediante estudio proteómico en valvulopatías y su posible importancia
clínica. PLoS One 2013; 8: e72111.
107 Gordis L. La virtual desaparición de la fiebre reumática en los Estados Unidos:
lecciones sobre el ascenso y la caída de la enfermedad.
Conferencia conmemorativa de T Duckett Jones. Circulación 1985; 72: 1155­62.
108 Negi PC, Kanwar A, Chauhan R, Asotra S, Thakur JS, Bhardwaj AK.
Tendencias epidemiológicas de RF/RHD en escolares de Shimla, en el norte de la India.
India J Med Res 2013; 137: 1121­27.
109 Arguedas A, Mohs E. Prevención de la fiebre reumática en Costa Rica.
J Pediatr 1992; 121: 569­72.
110 Nordet P, López R, Duenas A, Sarmiento L. Prevención y control de
Fiebre reumática y cardiopatía reumática: la experiencia cubana (1986–1996–2002).
Cardiovasc J Afr 2008; 19: 135­40.
111 Karthikeyan G, Mayosi BM. Es la prevención primaria de las enfermedades reumáticas.
¿La fiebre es el eslabón perdido en el control de la cardiopatía reumática en África?
Circulación 2009; 120: 709­13.
112 Steer AC, Ley I, Matatolu L, Beall BW, Carapetis JR. Distribución global del tipo emm de
estreptococos del grupo A: revisión sistemática e implicaciones para el desarrollo de
vacunas. Lancet Infect Dis 2009; 9: 611­16.
113 Dale JB, Penfound TA, Tamboura B, et al. Cobertura potencial de una vacuna
estreptocócica del grupo A multivalente basada en proteína M.
Vacuna 2013; 31: 1576­81.
114 McNeil SA, Halperin SA, Langley JM, et al. Seguridad y
Inmunogenicidad de la vacuna contra estreptococos del grupo A 26 valente en
voluntarios adultos sanos. Clin Infect Dis 2005; 41: 1114­22.
115 Dale JB, Penfound TA, Chiang EY, Walton WJ. Nuevo 30 valente
La vacuna basada en proteína M evoca anticuerpos opsónicos cruzados contra
serotipos no vacunales de estreptococos del grupo A. Vacuna 2011; 29:
8175­78.
116 Baroux N, D'Ortenzio E, Amedeo N, et al. El sistema de tipificación de grupos emm para
estreptococos del grupo A identifica enfermedades epidemiológicas.
similitudes en toda la región del Pacífico. Clin Infect Dis 2014; 59: e84­92.
117 Bueno MF, Pandey M, Batzloff MR, Tyrrell GJ. Estratégico
desarrollo de la región conservada de la proteína M y otros candidatos como vacunas
para prevenir la infección por estreptococos del grupo A. Expert Rev
Vacunas 2015; 14: 1459­70.
118 Batzloff MR, Hayman WA, Davies MR, et al. Protección contra
Estreptococo del grupo A mediante inmunización con toxoide diftérico J8: contribución
de los anticuerpos específicos del toxoide diftérico y J8 a la protección. J Infect
Dis 2003; 187: 1598­608.
119 Batzloff M, Yan H, Davies M, Hartas J, Good M. Preclínico
Evaluación de una vacuna basada en región conservada de la proteína M que previene la
infección por estreptococos del grupo A. India J Med Res 2004; 119 (suplemento):
104­07.
120 Guilherme L, Postol E, Freschi de Barros S, et al. Una vacuna contra S. pyogenes: diseño
y respuesta inmune experimental.
Métodos 2009; 49: 316­21.
121 De Amicis KM, Freschi de Barros S, Alencar RE, et al. Análisis de la capacidad de
cobertura de la vacuna candidata StreptInCor contra Streptococcus pyogenes. Vacuna
2014; 32: 4104­10.
122 Schodel F, Moreland Nueva Jersey, Wittes JT, et al. Desarrollo clínico
Estrategia para una vacuna candidata contra estreptococos del grupo A. Vacuna 2017;
35: 2007­14.
123 Robertson KA, Volmink JA, Mayosi BM. Antibióticos para la prevención primaria de la fiebre
reumática aguda: un metanálisis.
Trastorno cardiovascular de BMC 2005; 5: 11.
www.thelancet.com Vol 392 14 de julio de 2018
Seminario
124 Irlam J, Mayosi BM, Engel M, Gaziano TA. Prevención primaria de la fiebre reumática
aguda y la cardiopatía reumática con penicilina en niños sudafricanos con faringitis: un
análisis de rentabilidad. Resultados cualitativos de Circ Cardiovasc 2013; 6: 343­51.
125 Lennon D, Stewart J, Farrell E, Palmer A, Mason H. Prevención de la fiebre reumática
aguda en la escuela: un ensayo aleatorio grupal en Nueva Zelanda. Pediatr Infect Dis
J 2009; 28: 787­94.
126 Jack S WD, Galloway Y, Pierse N, et al. Evaluación provisional del componente del
dolor de garganta del programa de prevención de la fiebre reumática:
hallazgos cuantitativos. Porirua: Instituto de Investigación y Ciencias Ambientales
Ltd. 2015. https://www.health.
govt.nz/publication/interim­evaluación­sore­throat­management­component­new­
zealand­rheumatic­fever­prevention­programme (consultado el 8 de abril de 2018).
127 Carapetis JR, Brown A, Wilson NJ, Edwards KN. Una guía australiana para la fiebre
reumática y la cardiopatía reumática: un resumen abreviado. Med J Agosto
2007; 186: 581­86.
128 Bland EF, Duckett Jones T. Fiebre reumática y cardiopatía reumática; un informe de
veinte años sobre 1.000 pacientes seguidos desde la infancia. Circulación 1951;
4: 836­43.
129 Tompkins DG, Boxerbaum B, Liebman J. Pronóstico a largo plazo de pacientes con fiebre
reumática que reciben tratamiento intramuscular regular.
penicilina benzatina. Circulación 1972; 45: 543­51.
130 Majeed HA, Batnager S, Yousof AM, Khuffash F, Yusuf AR.
Fiebre reumática aguda y evolución de la cardiopatía reumática: un informe de
seguimiento prospectivo de 12 años.
J Clin Epidemiol 1992; 45: 871­75.
131 Sanyal SK, Berry AM, Duggal S, Hooja V, Ghosh S. Secuelas del ataque inicial de fiebre
reumática aguda en niños del norte de la India. Un estudio prospectivo de seguimiento
de 5 años. Circulación 1982; 65: 375­79.
132 Manyemba J, Mayosi BM. Penicilina para la prevención secundaria de la fiebre
reumática. Sistema de base de datos Cochrane Rev 2002; 3: CD002227.
133 Kohn KH, Milzer A. Profilaxis de recurrencias de fiebre reumática
con penicilina por vía oral. JAMA 1953; 151: 347­51.
134 Feinstein AR, Spagnuolo M, Levitt M, Jonas S, Tursky E.
Interrupción de la profilaxis antiestreptocócica. Un estudio doble ciego en pacientes
reumáticos libres de enfermedades cardíacas. JAMA 1966; 197: 949­52.
135 Padmavati S, Sharma KB, Jayaram O. Epidemiología y
Profilaxis de la fiebre reumática en Delhi: un seguimiento de cinco años.
Singapur Med J 1973; 14: 457­61.
136 Feinstein AR, Wood HF, Epstein JA, Taranta A, Simpson R, Tursky E. Un estudio
controlado de tres métodos de profilaxis contra la infección estreptocócica en
una población de niños reumáticos. II. Resultados de los primeros tres años del
estudio, incluidos métodos para evaluar el mantenimiento de la profilaxis oral.
N Engl J Med 1959; 260: 697­702.
137 Wood HF, Feinstein AR, Taranta A, Epstein JA, Simpson R.
Fiebre reumática en niños y adolescentes: un estudio epidemiológico a largo
plazo de profilaxis posterior, infecciones estreptocócicas y secuelas clínicas: III
eficacia comparativa de tres regímenes de profilaxis para prevenir infecciones
estreptocócicas y recurrencias de fiebre reumática. Ann Intern Med 1964; 60 (suplemento
5): 31­46.
138 Feinstein AR, Spaguolo M, Jonas S, Tursky E, Stern EK,
Levitt M. Profilaxis de la fiebre reumática recurrente: ineficacia de la penicilina oral
"terapéutica" intermitente. JAMA 1965; 191: 451­54.
139 Feinstein AR, Spagnuolo M, Jonas S, Kloth H, Tursky E, Levitt M.
Profilaxis de la fiebre reumática recurrente. Penicilina oral terapéutica continua versus
inyecciones mensuales. JAMA 1968; 206: 565­68.
140 Wyber R, Boyd BJ, Colquhoun S, et al. Consulta preliminar sobre las características
preferidas del producto penicilina G benzatínica para la profilaxis secundaria de la
fiebre reumática.
Drug Deliv Transl Res 2016; 6: 572­78.
141 Zuhlke L, Karthikeyan G, Engel ME, et al. Resultados clínicos en 3343 niños y adultos
con cardiopatía reumática de 14 países de ingresos bajos y medianos:
seguimiento de dos años del registro mundial de cardiopatía reumática (el estudio
REMEDY).
Circulación 2016; 134: 1456­66.
142 Seckeler MD, Hoke TR, Gurka MJ, Barton LL. No demostrable
Efecto de la penicilina benzatínica sobre la recurrencia de la fiebre reumática en la
población de las islas del Pacífico. Pediatr Cardiol 2010; 31: 849­52.
173
Machine Translated by Google
Seminario
143 Grupo de Trabajo sobre Fiebre Reumática del Consejo de Investigación Médica de Gran
Bretaña, Subcomité de Investigadores Principales del Consejo Americano sobre
Fiebre Reumática y Enfermedades Cardíacas Congénitas, Asociación Americana
del Corazón. La historia natural de la fiebre reumática y la cardiopatía reumática.
Informe de diez años de un ensayo clínico cooperativo de ACTH, cortisona y aspirina.
Circulación 1965; 32: 457­76.
144 Mirabel M, Fauchier T, Bacquelin R, et al. Detección ecocardiográfica para detectar
cardiopatía reumática: un estudio de cohorte de escolares en las islas francesas
del Pacífico. Int J Cardiol 2015; 188: 89­95.
174
145 Remond M, Atkinson D, White A, et al. son menores
¿Cambios ecocardiográficos asociados con un mayor riesgo de fiebre reumática
aguda o progresión a cardiopatía reumática?
Int J Cardiol 2015; 198: 117­22.
146 Gopal R, Harikrishnan S, Sivasankaran S, Ajithkumar VK, Titus T, Tharakan JM.
Azitromicina una vez por semana en la prevención secundaria de la fiebre reumática.
Corazón indio J 2012; 64: 12­15.
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