Farmacodinamia

C
on la práctica clínica, los profesionales de enfermería aprenden rápidamente que
los medicamentos no afectan a todos los pacientes de la misma forma: una dosis
que produce una marcada respuesta en un paciente puede no tener ningún
efecto en otro. En algunos casos, las diferencias entre los pacientes están relacionadas
con los principios farmacocinéticos discutidos en el capítulo 5 y se pueden pre-
ver. En otros casos, estas diferencias no tienen una explicación fácil. No obstante, la
función de los profesionales sanitarios es administrar las dosis óptimas al tiempo que
evitar reacciones adversas innecesarias, aunque esto no sea una tarea fácil dada la
amplia variedad de respuestas entre la población. Este capítulo examina los mecanis-
mos por los que los fármacos producen un efecto en los pacientes y el modo en que
el profesional de enfermería puede aplicar estos principios a la práctica clínica.

6.1 Farmacodinamia y variabilidad de respuesta

individual
El término farmacodinamia procede de la raíz pharmaco, «medicina», y dynamics, «cam-
bio». En términos sencillos, la farmacodinamia hace referencia a cómo un medicamen-
to modifica el organismo. Una definición más completa describe la farmacodinamia
como la rama de la farmacología que se ocupa de los mecanismos de acción del fárma-
co y de la relación entre la concentración del fármaco y la respuesta del organismo.

La farmacodinamia tiene importantes aplicaciones clínicas, ya que los profesionales

sanitarios deben ser capaces de prever si un fármaco producirá un cambio significa-
tivo en los pacientes. Aunque, a menudo, los profesionales inician los tratamientos
aplicando las dosis estándar recogidas en una guía farmacéutica, la experiencia y la
intuición suelen convertirse en la práctica empleada para determinar la dosis eficaz
en un paciente concreto. El conocimiento de los índices terapéuticos, la relación dosis-
respuesta y las interacciones fármaco-receptor ayudarán al profesional de enfermería
a proporcionar un tratamiento seguro y eficaz.
Número de pacientes que responden al medicamento

La variabilidad en las respuestas de los pacientes a los fármacos puede entenderse mejor estudiando una DE50
curva de distribución de frecuencia. 200

Una curva de distribución de frecuencia es una representación gráfica del número de pacientes que
responden a diferentes dosis de un fármaco .
150

En esta curva puede apreciarse el amplio rango de las dosis 100

50

0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Dosis de medicamento (mg)
● Figura 6.1 Curva de distribución de frecuencia: variabilidad de respuesta
farmacológica en los distintos pacientes.

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 que produjeron respuestas en los pacientes. Algunos pacientes res-
pondieron en dosis muy bajas del fármaco. A medida que se
aumentaba la dosis, el número de pacientes que respondían era
cada vez mayor. Algunos pacientes precisaron dosis muy altas para
desencadenar la respuesta deseada. El punto máximo de la curva
indica el mayor número de pacientes que respondieron al fármaco.
La curva no muestra la magnitud de la respuesta, sólo si hubo una
respuesta cuantificable entre los pacientes. Por ejemplo, imagine
que la respuesta deseada para un antihipertensivo fuera la reduc-
ción de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica. Algunos pacientes
habrían experimentado esta reducción con una dosis de sólo 10 mg.
Una dosis de 50 mg habría logrado este descenso en el mayor
número de pacientes; sin embargo, algunos pacientes habrían nece-
sitado hasta 90 mg de fármaco para obtener el mismo beneficio.
La dosis que ocupa el punto medio de la curva de distribu-
ción de frecuencia representa la dosis eficaz mediana (DE50) del
fármaco. La DE50 es la dosis necesaria para producir una res-
puesta terapéutica específica en el 50% de un grupo de pacien-
tes. Las guías farmacéuticas recogen en ocasiones la DE50 como
la dosis media o estándar.
La variabilidad interpersonal mostrada en la figura 6.1 tiene
importantes implicaciones clínicas. En primer lugar, el profe-
sional de enfermería debe ser consciente de que la dosis media
o estándar supone una respuesta terapéutica satisfactoria en
sólo la mitad de la población. En otras palabras, muchos
pacientes precisarán una dosis mayor o menor para un trata-
dosis letal mediana DL50
Índice terapéutico =
dosis eficaz mediana DE50
Cuanto mayor sea la diferencia entre las dos dosis, mayor
será el índice terapéutico. En la figura 6.2A, el índice terapéuti-
co es 4 (40 mg ÷ 10 mg). Básicamente, esto significa que sería
necesario administrar aproximadamente cuatro veces la dosis
media para que resultara letal. Así, el índice terapéutico consti-
tuye una medida del margen de seguridad del fármaco: cuanto
más alto sea este valor, más seguro será el medicamento.
La figura 6.2B muestra el índice terapéutico de un segundo
fármaco. El fármaco Z tiene la misma DE50 que el fármaco X,
pero su DL50 es diferente. El índice terapéutico del fármaco Z
es sólo 2 (20 mg ÷ 10 mg). Para este fármaco, la diferencia entre
la dosis eficaz y la dosis letal es muy pequeña; por tanto, su
margen de seguridad es estrecho. El índice terapéutico ofrece al
profesional de enfermería información práctica sobre la segu-
ridad del fármaco y un instrumento para comparar un fármaco
con otro.
DE50 DL50
200
Número de individuos

miento farmacológico óptimo. Siguiendo con el ejemplo del

antihipertensivo, supongamos que a un gran grupo de pacien- 150
tes se le administra la dosis media de 50 mg. Algunos de estos
pacientes experimentarán toxicidad porque sólo necesitaban 100
10 mg para lograr el descenso de la presión arterial; probable-
mente otros pacientes del mismo grupo no experimenten nin-
gún descenso de la misma. Mediante la observación del pacien- 50
te, la determinación de las constantes vitales y la vigilancia de
los datos de laboratorio, el profesional de enfermería pone en
0
práctica las habilidades básicas para determinar si la dosis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
media es eficaz en este paciente. No es suficiente con memori-
zar la dosis media de un fármaco; el profesional de enfermería Fármaco X (mg)
debe conocer cuándo y cómo ajustar esta dosis para obtener DL50 40
A Fármaco X : TI = _____ = __ = 4
una respuesta terapéutica óptima. DE50 10

6.2 Índice terapéutico y seguridad

Administrar la dosis que desencadene una respuesta terapéuti- DE50 DL50
ca óptima en cada paciente es sólo uno de los aspectos de una 200
farmacoterapia eficaz; el profesional de enfermería también
Número de individuos

debe determinar si la dosis es segura para el paciente.

150
Las curvas de distribución de frecuencia también pueden
emplearse para representar la seguridad de un fármaco. Por ejem-
plo, la dosis letal mediana (DL50), que suele determinarse en los 100
ensayos preclínicos que se realizan como parte del proceso de
desarrollo del fármaco, discutido en el capítulo 1 . La DL50 es
la dosis del fármaco que será letal en el 50% de un grupo de ani- 50
males. Al igual que ocurre con la DE50, habrá una gran variabili-
dad dentro del grupo de animales; lo que puede ser una dosis ino-
0
cua para un animal puede ser mortal para otro. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Para estudiar la seguridad de un fármaco específico, la DL50
se compara con la DE50, tal y como muestra la ● figura 6.2A. En Fármaco Z (mg)
este ejemplo, 10 mg del fármaco X constituyen la dosis eficaz DL50
B Fármaco Z : TI = _____
20
= __ = 2
media y 40 mg, la dosis letal media. La DE50 y la DL50 se DE50 10
emplean para calcular un importante valor farmacológico, el
índice terapéutico de un fármaco, la relación entre la DL50 de ● Figura 6.2 Índice terapéutico: A. El fármaco X tiene un índice
un fármaco y su DE50. terapéutico de 4. B. El fármaco Z tiene un índice terapéutico de 2.

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 Dado que no pueden realizarse estudios experimentales dosis del fármaco no se traducirá en una respuesta terapéutica
en humanos para determinar la DL50, la dosis tóxica media- adicional. Esto puede deberse a diversas razones. Una posibili-
na (DT50) es un valor más práctico en el ámbito clínico. La dad es que todos los receptores del fármaco estén ocupados.
DT50 es la dosis que producirá una determinada toxicidad También puede deberse a que el fármaco haya logrado el 100%
en el 50% de un grupo de pacientes. La DT50 puede deter- de alivio; así, cuando se logra la desaparición de una migraña
minarse a partir de los datos obtenidos en animales o basar- la administración de una dosis mayor no producirá más alivio.
se en las reacciones adversas registradas en los ensayos clíni- Aunque en esta fase un aumento de la dosis no consigue un
cos en pacientes. mayor efecto terapéutico, sí puede producir reacciones adver-
sas y el profesional de enfermería debe ser consciente de este
hecho.
6.3 Respuesta terapéutica y relación
dosis-respuesta 6.4 Potencia y eficacia
En los ejemplos anteriores, las curvas de distribución de fre- Dentro de una misma clase farmacológica, no todos los fárma-
cuencia se empleaban para observar de forma gráfica las dife- cos son igualmente efectivos en el tratamiento del trastorno.
rencias en las respuestas a los medicamentos dentro de una Por ejemplo, algunos antineoplásicos destruyen más células
población, pero estas también resultan útiles para visualizar la tumorales que otros, ciertos antihipertensivos logran una
variabilidad de las respuestas observadas en un único paciente. mayor disminución de la presión arterial y algunos analgésicos
La relación dosis-respuesta gradual es un concepto funda- son más eficaces en el alivio del dolor intenso que otros de la
mental en farmacología cuya representación gráfica, ilustrada misma clase. Además, fármacos de la misma clase son efectivos
en la ● figura 6.3, se denomina curva dosis-respuesta. La obser- en dosis diferentes; un antibiótico puede ser efectivo a una
vación y la cuantificación de la respuesta del paciente a diferen- dosis de 1 mg/kg, mientras que otro es más efectivo a una dosis
tes dosis del fármaco permiten explicar diversas relaciones clí- de 100 mg/kg. Los profesionales de enfermería necesitan un
nicas importantes. método que les permita comparar los fármacos entre sí para
Las tres fases distintivas de la curva dosis-respuesta reflejan poder administrar el tratamiento de forma eficaz.
los principios farmacodinámicos básicos que tienen relevancia Existen dos medios fundamentales para comparar los
en la práctica clínica. La fase 1 corresponde a las dosis más medicamentos de una misma clase farmacológica o terapéu-
bajas; la condición plana de esta porción de la curva indica que tica. En primer lugar, la potencia. Un fármaco más potente
el fármaco ha llegado a pocas células diana. La fase 2 es la fase producirá un efecto terapéutico con una dosis menor de la
ascendente de la curva; este tramo suele mostrar una relación que sería necesaria con otro fármaco de la misma clase. Ima-
lineal entre la cantidad de fármaco administrado y el grado de gine dos sustancias, el fármaco X y el fármaco Y, que produ-
respuesta obtenido en el paciente. Por ejemplo, si se duplica la cen un descenso de la presión arterial de 20 mm Hg. Si el
dosis, se duplica la respuesta. Este es el rango de dosis ideal para fármaco X produce este efecto con una dosis de 10 mg y
la farmacoterapia, ya que la administración de una dosis mayor el fármaco Y con 60 mg, entonces se dice que el fármaco X
logra un aumento proporcional del efecto, mientras que la dis- es más potente. Por tanto, la potencia es una forma de com-
minución de la dosis logrará un efecto menor. En la fase 3 se parar dos fármacos administrados de forma independiente
alcanza un punto máximo o meseta en el que el aumento de la en función de la cantidad necesaria para producir una res-
puesta específica. Para visualizar el concepto de potencia es
útil examinar las curvas dosis-respuesta. Compare los dos
fármacos mostrados en la ● figura 6.4A. En este ejemplo, el
Intensidad de la respuesta farmacológica (% de respuesta máxima)

125
fármaco A es más potente porque precisa una dosis menor
para producir la misma respuesta.
El segundo método empleado para comparar los fármacos se
100 Fase 3 denomina eficacia y corresponde a la magnitud de la respuesta
máxima que un fármaco específico puede producir. En el ejem-
plo de la figura 6.4B, el fármaco A es más eficaz porque obtiene
una respuesta máxima mayor.
75 Pero ¿qué es más importante para el éxito de la farmacoterapia,
la potencia o la eficacia? Para ayudarnos a comprender estos con-
ceptos pondremos como ejemplo un caso específico, la cefalea. El
Fase 2 ibuprofeno (200 mg) y el ácido acetilsalicílico (650 mg) son dos
50 analgésicos de venta libre habituales. Dado que el ibuprofeno alivia
el dolor con una dosis menor, es más potente que el ácido acetilsa-
licílico. Sin embargo, administrados a las dosis recomendadas,
ambos obtienen el mismo alivio de la cefalea; por tanto, tienen la
25
misma eficacia. No obstante, si el paciente experimenta un dolor
intenso, ninguna de las dos sustancias es suficientemente eficaz
Fase 1 como para aliviar el dolor. Habría que recurrir entonces a los anal-
0
gésicos opioides, como la morfina, que tienen una mayor eficacia
1 10 100 1.000 10.000 que el ácido acetilsalicílico o el ibuprofeno y que, por tanto, pue-
Dosis (logaritmo) den tratar este tipo de dolor. Desde la perspectiva farmacoterapéu-
tica, la eficacia es casi siempre más importante que la potencia. En
● Figura 6.3 Relación dosis-respuesta. este ejemplo, la dosis media no es importante para el paciente,

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 60 Unidad 1 Conceptos básicos de farmacología

Intensidad de la respuesta farmacológica

100
Fármaco A Fármaco B

(% de respuesta máxima)
75

50 Mayor POTENCIA Menor

25
La línea de puntos indica la misma
dosis para ambos fármacos

A 10 100 1.000 10.000

Dosis (logaritmo)

Fármaco A
Intensidad de la respuesta farmacológica

mayor
100
(% de respuesta máxima)

75
Fármaco B

50 EFICACIA

25

menor

B 10 100 1.000 10.000

Dosis (logaritmo)

● Figura 6.4 Potencia y eficacia: A. El fármaco A es más potente que el fármaco B. B. El fármaco A es más eficaz que el fármaco B.

pero el alivio de la cefalea es básico. Otro ejemplo, el paciente con
cáncer está mucho más preocupado por el número de células
tumorales destruidas (eficacia) que por la dosis administrada por
el profesional de enfermería (potencia). Aunque el profesional oirá
a menudo que un fármaco es más potente que otro, es más impor-
tante cuál es más eficaz.
6.5 Receptores celulares y acción
farmacológica
Los fármacos actúan regulando o modificando procesos bioquí-
micos y fisiológicos existentes. Para llevar esto a cabo, el fármaco
debe interactuar con sustancias químicas y moléculas específicas
que se encuentran habitualmente en el organismo. Una macromo-
lécula celular a la que un medicamento se une para desencadenar
sus efectos se denomina receptor. El concepto de la unión de un
fármaco a un receptor para provocar cambios químicos o fisioló-
gicos en el organismo es una teoría fundamental en la farmacolo-
gía. La teoría de los receptores explica los mecanismos por los que
la mayoría de los fármacos producen sus efectos. Sin embargo, es
importante comprender que estos receptores no existen en el
organismo únicamente para unirse a los fármacos; su función
normal es unirse a moléculas endógenas como hormonas, neuro-
transmisores y factores de crecimiento.
Aunque cualquier tipo de macromolécula puede actuar
como receptor de un fármaco, la inmensa mayoría son proteí-
nas. Tal y como muestra la ● figura 6.5, un receptor puede des-
cribirse como una proteína tridimensional asociada a una
membrana plasmática celular. La estructura extracelular de un
receptor suele consistir en varias subunidades proteínicas dis-
puestas alrededor de un canal central o poro. Otros receptores
consisten en multitud de segmentos transmembrana que atra-
viesan la membrana plasmática.
La unión del fármaco y su receptor es específica, similar a la de
una llave y su cerradura, y pequeños cambios en la estructura del
fármaco o de su receptor pueden debilitar o incluso impedir la
unión entre las dos moléculas. Una vez efectuada esta unión, los
fármacos pueden desencadenar una serie de procesos dentro de la
célula conocidos como mensajeros secundarios, como la conver-
sión de la adenosina trifosfato (ATP) en monofosfato cíclico de
adenosina (AMP cíclico), la liberación de calcio intracelular o la

ADAMS 06 (056-063).indd 60 10/6/09 11:32:48

 Poro iónico
Una cadena proteica
con cuatro dominios,
cada uno de ellos
con seis segmentos
transmembrana
N C
A Canal iónico regulado por
gradiente eléctrico
N Lugar de unión
Una cadena proteica
con siete segmentos
transmembrana
C Proteína G
C Receptor acoplado a proteína G
● Figura 6.4 Receptores celulares.
activación de proteínas G específicas y enzimas asociadas. Estas
cascadas bioquímicas estimulan o inhiben una actividad normal
de la célula y de esta forma inician la acción del fármaco.
No todos los receptores se localizan en las membranas plasmá-
ticas; algunos son moléculas intracelulares como el ADN o las
enzimas citoplasmáticas. La interacción con este tipo de receptores
permite a los medicamentos inhibir la síntesis proteica o regular
procesos como el metabolismo o la replicación celular. Algunas
sustancias que se unen a componentes intracelulares son los fár-
macos esteroideos, las vitaminas y las hormonas.
Los receptores y los mecanismos de acción asociados son
extremadamente importantes en la terapéutica. En la actuali-
dad, se están descubriendo subtipos de receptores y se están
desarrollando nuevos medicamentos más rápidamente que en
cualquier otro momento de la historia. Estos subtipos permiten
«afinar» la farmacología. Así, los primeros medicamentos con
acción sobre el sistema nervioso autónomo actuaban sobre
todos los receptores autónomos. Se descubrió entonces que
existían en el organismo dos tipos básicos de receptores, alfa y
beta, y se desarrollaron fármacos que actuaban únicamente
sobre uno de los dos tipos de receptores. El resultado fue un
mecanismo de acción más específico y menos reacciones adver-
sas. Más tarde, se descubrieron diferentes subtipos de recepto-
res alfa y beta, entre ellos alfa-1, alfa-2, beta-1 y beta-2, que
permitieron una especificidad aún mayor en la farmacoterapia.
En los últimos años, los investigadores han seguido dividiendo
y redefiniendo estos subtipos. Es probable que la investigación
sobre los receptores acabe suponiendo el desarrollo de nuevos
medicamentos que activen receptores muy específicos y, por
tanto, con mecanismos de acción directos que eviten reaccio-
nes adversas innecesarias.
Algunos fármacos son independientes de receptores celula-
res. En su lugar, se asocian con otros mecanismos, como cam-
bios en la permeabilidad de las membranas celulares, inhibi-
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Poro iónico
N N
Lugar
de unión
Cinco cadenas proteicas,
unidas en un pentámero,
cada una de ellas con
cuatro segmentos
transmembrana
C C
B Canal iónico regulado por gradiente químico
Poro iónico (receptor
acoplado a proteína G)
Canal iónico
complejo
ción de la excitabilidad de las membranas o modificación de la
actividad de las bombas celulares. Acciones como estas suelen
describirse como respuestas celulares inespecíficas. El alcohol
etílico, los anestésicos generales y los diuréticos osmóticos son
ejemplos de sustancias que actúan mediante mecanismos ines-
pecíficos.
6.6 Tipos de interacción
entre el fármaco y su receptor
Cuando un fármaco se une a un receptor pueden producirse
diversos efectos terapéuticos. En términos sencillos, se estimu-
la o se inhibe una actividad específica de la célula. Sin embargo,
el mecanismo bioquímico responsable del efecto terapéutico
puede ser extremadamente complejo. En algunos casos, se des-
conoce el mecanismo de acción.
Cuando el fármaco se une a su receptor, puede desencadenar
una respuesta que imite el efecto de la molécula reguladora
endógena. Por ejemplo, cuando se administra el fármaco beta-
necol, este se une a los receptores de la acetilcolina del sistema
nervioso autónomo y produce la misma acción que este neuro-
transmisor. Un fármaco que produce el mismo tipo de respues-
ta que una sustancia endógena se denomina agonista. En oca-
siones, los agonistas logran una respuesta máxima mayor que
la sustancia química endógena. El término agonista parcial
describe un medicamento que produce una respuesta más débil
o menos eficaz que un agonista.
Otra posibilidad es que el fármaco se una al receptor y evite
que la sustancia endógena actúe, en cuyo caso el fármaco se
califica como antagonista. A menudo los antagonistas compi-
ten con los agonistas por los lugares de unión al receptor. Por
ejemplo, la atropina compite con la acetilcolina por receptores
específicos del sistema nervioso autónomo. Si la dosis es sufi-
10/6/09 11:32:48
 cientemente alta, la atropina inhibirá los efectos de la acetilco-
lina ya que la acetilcolina no podrá unirse a sus receptores.
No todos los tipos de antagonismo están asociados a recep-
tores. Existen antagonistas funcionales que inhiben los efectos
de un agonista, no compitiendo por un receptor, sino modifi-
cando los factores farmacocinéticos. Por ejemplo, los antago-
nistas pueden ralentizar la absorción de un fármaco o aumen-
tar su metabolismo o su eliminación, lo que acelerará la salida
del fármaco del organismo. La relación entre los agonistas y los
antagonistas explica muchas de las interacciones farmacológi-
cas que tienen lugar en el organismo.
6.7 Farmacología del futuro:
tratamiento farmacológico
individualizado
Hasta hace poco, se pensaba que cada fármaco suponía el
mismo tratamiento seguro y eficaz para todos los pacientes.
Desafortunadamente, un porcentaje significativo de la pobla-
ción desarrolla efectos secundarios inaceptables a algunos
fármacos o bien no responde en absoluto. En la actualidad,
muchos científicos y clínicos descartan el planteamiento «uno
para todo» del tratamiento farmacológico, diseñado para tra-
tar a toda una población sin abordar la variación interper-
sonal.
Con la llegada del Proyecto Genoma Humano y otros avan-
ces médicos, los farmacéuticos esperan que en el futuro los fár-
macos puedan ajustarse a pacientes que posean similitudes
genéticas específicas. En el pasado, las respuestas impredecibles
e inexplicables se denominaban respuestas idiosincráticas. Se
espera que la realización de una prueba de ADN antes de la
administración del fármaco pueda prevenir algún día estos
efectos secundarios idiosincráticos.
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C ONSIDERACIONES ESPECIALES
Carencias enzimáticas en determinados grupos
étnicos
La farmacogenética ha identificado en algunos individuos una deficiencia de la
enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), una enzima esencial en el meta-
bolismo de los carbohidratos. Se estima que esta deficiencia afecta a 400 millones
de personas en todo el mundo y los varones de ascendencia mediterránea y africa-
na tienen más tendencia a expresarla. El trastorno está causado por mutaciones en
la estructura del ADN que codifica el G6PD que ocasionan uno o más cambios en los
aminoácidos de la molécula proteica. Tras la administración de ciertos fármacos,
como la primaquina, las sulfamidas o la nitrofurantoína, se produce una hemólisis
aguda de los eritrocitos por la ruptura de los enlaces químicos de la molécula
de hemoglobina, pudiendo destruirse hasta el 50% de los eritrocitos circulan-
tes. La tipificación genética no siempre predice la toxicidad; así, el profesional
de enfermería debe vigilar atentamente a los pacientes tras la administración de
estos medicamentos. Afortunadamente, existen buenas alternativas para estos
medicamentos.
La farmacogenética es el área de la farmacología que estu-
dia el papel de la herencia genética en la respuesta farmaco-
lógica. El mayor avance realizado en este campo ha sido la
identificación de sutiles diferencias genéticas en las enzimas
encargadas de la metabolización de los fármacos. Estas dife-
rencias son, en gran medida, responsables de la toxicidad
farmacológica. Se espera que el empleo de información far-
macogenética posibilite algún día el tratamiento farmacoló-
gico individualizado. Aunque los tratamientos basados en la
respuesta del paciente según su genética pueden no ser ren-
tables en este momento, la farmacogenética puede cambiar
radicalmente la forma de practicar la farmacoterapia en el
futuro.
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