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Calvo, M. V., García. M. J., Martínez, J. & Fernández, M.M. (2002).

Farmacocinética
clínica. En M. C. Gamundi Planas. (Ed.), Farmacia hospitalaria. Tomo I. (pp. 625-665). Madrid:
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria.
2.12. Farmacocinética clínica
M. V. CALVO
M. J. GARCÍA
J. MARTÍNEZ
M. M. FERNÁNDEZ

1 INTRODUCCIÓN Levy, considerado su fundador, es: “una disciplina


de las ciencias de la salud que se ocupa de la aplica-
La Farmacocinética Clínica constituye una cien- ción de la farmacocinética al control terapéutico in-
cia de carácter multidisciplinar y de un gran interés sa- dividualizado”.
nitario, cuyo principal objetivo en la práctica asis- Con el objetivo general de mejorar la terapia en
tencial es la individualización posológica u pacientes concretos mediante el uso de criterios far-
optimización de los tratamientos farmacológicos, a macocinéticos, las funciones de la Farmacocinética
fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la Clínica son diversas. La primera de ellas es el diseño
mínima incidencia de efectos adversos. inicial de la posología en pacientes concretos y en
Los fármacos habitualmente se utilizan partien- función de diversos parámetros como: información
do de criterios preestablecidos y ayudándose de la sobre el perfil cinético del fármaco, objetivo tera-
estrategia de “acierto-error”. Este empirismo basa- péutico perseguido, proceso patológico tratado y
do en la respuesta clínica o bioquímica en relación variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas
con la presencia del fármaco (como puede ser la del paciente. El conocimiento de la farmacocinética
mejoría de una infección o el control de la glucemia en distintos tipos de pacientes es, pues, un requisito
con insulina en un paciente diabético), no es posi- importante y, por ello, en esta función de la Farma-
ble en todos los casos, siendo necesarios métodos cocinética Clínica adquiere cada vez mayor impor-
alternativos aplicados a la situación individual de ca- tancia la farmacocinética poblacional, que estudia la
da paciente. Uno de estos métodos es la farmacoci- variabilidad intra e interindividual de los parámetros
nética clínica que emergió como una nueva discipli- farmacocinéticos básicos y la influencia sobre los
na a finales de la década de los 60, ofreciendo una mismos de diversas covariables fisiopatológicas o
importante proyección clínica para el farmacéutico clínicas en poblaciones definidas de pacientes.
de hospital con una sólida base científica. Según G La segunda función de la Farmacocinética Clí-
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nica corresponde al control o reajuste de la posolo- Si en la práctica terapéutica obviamos el princi-
gía, cuando sea necesario, con el objetivo de indivi- pio de la individualización posológica en función de
dualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesida- la características fisiopatológicas del paciente, pro-
des de cada paciente. Para ello puede recurrirse al vocaremos intoxicaciones o fracasos terapéuticos
control de las concentraciones séricas del fármaco innecesarios. El farmacéutico clínico, como profe-
en el propio paciente (monitorización de concen- sional sanitario que promueve el uso efectivo y seguro
traciones de fármacos) o bien a otras medidas di- de los medicamentos, consciente de los posibles
rectas o indirectas de la respuesta, como se refleja problemas terapéuticos, ha incorporado la Farma-
en la Figura 1. La importancia relativa de estas dos cocinética Clínica en sus actividades asistenciales
posibilidades depende del propio fármaco, de cómo como una práctica rutinaria.
pueden ser cuantificados sus efectos y de que exista
o no una relación evidente entre concentraciones y
2 MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS
efectos. EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Otras funciones no tan conocidas, aunque no La idea de que la medida de las concentraciones
menos importantes, que se encuadran dentro de la de los fármacos en los pacientes podía ser utilizada
Farmacocinética Clínica son: para mejorar o controlar los tratamientos farmaco-
lógicos fue propuesta por vez primera en el año
– Detección diagnóstica, con criterios farmacociné-
1950, aplicada al tratamiento de las arritmias cardia-
ticos, de respuestas anómalas que pueden obede- cas con quinidina. Se estableció entonces, para al-
cer a diferentes causas: incumplimiento, proble- gunos fármacos, una correlación más estrecha y evi-
mas de biodisponibilidad, errores de medicación, dente entre concentraciones y respuesta que la
interacciones, cinética inusual o efectos farmaco- existente entre dosis y respuesta y, por tanto, la po-
genéticos. sible utilización de dichas concentraciones para la
– Consulta y asesoramiento en situaciones especia- optimización de los tratamientos farmacológicos.
les, por ejemplo: intoxicaciones medicamentosas o La monitorización de concentraciones de fár-
empleo de técnicas de eliminación forzada. macos es un sistema de control de la terapéutica que
– Análisis retrospectivo de errores terapéuticos o puede definirse como el proceso de utilizar datos de
tratamientos inadecuados. concentraciones de fármacos, junto con criterios

Figura 1. Papel de la Farmacocinética Clínica en el diseño y control de la posología.

– CARACTERÍSTICAS CINÉTICAS Efectos


DEL FÁRMACO
– CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICA INDIVIDUALIZACIÓN EFICACIA Y
FISIOPATOLÓGICAS O POSOLÓGICA SEGURIDAD
CLÍNICAS DEL PACIENTE CLÍNICA
– INDICACIÓN TERAPÉUTICA

Concentraciones

MONITORIZACIÓN
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 627

farmacocinéticos y farmacodinámicos, con el fin de centraciones dentro del margen no garantiza que la
optimizar los tratamientos farmacológicos en pa- totalidad de los pacientes logren el efecto deseado
cientes concretos. En la mayor parte de los casos di- o que ninguno manifieste toxicidad, sólo se incre-
cha optimización consiste en minimizar la posible menta la probabilidad de conseguir dichos objeti-
toxicidad del tratamiento e incrementar la eficacia vos, pero siempre existirán determinados pacientes
del mismo, o en su defecto, intentar conseguirla lo con respuesta insatisfactoria o síntomas de toxici-
más rápidamente posible estableciendo el régimen dad a concentraciones aparentemente adecuadas.
posológico más adecuado para cada paciente en Además, la concentración dentro del margen que
particular. El objetivo final de la monitorización es, determina el efecto deseado puede variar de un pa-
pues, encontrar un balance entre la máxima eficacia ciente a otro.
y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajus-
te o individualización de la dosis, guiado u orientado Figura 2. Representación del margen terapéutico.
por la determinación analítica de las concentraciones
del fármaco en el paciente.
MARGEN TERAPÉUTICO
2.1. Margen terapéutico

Para que las concentraciones de un fármaco


EFECTOS
% DE PACIENTES
tengan utilidad en la clínica es siempre necesario TERAPÉUTICOS
que la relación existente entre concentraciones y
efectos, tanto terapéuticos como tóxicos, sea cono- EFECTOS
cida. Dicha relación puede presentarse de diferen- TÓXICOS
tes formas, aunque generalmente adopta la forma
de una curva sigmoidea, de manera que al aumen-
tar las concentraciones lo hacen los efectos obser-
vados hasta alcanzar un límite, por encima del cual no 1 2 3
CONCENTRACIÓN SÉRICA
se consigue una mayor eficacia aunque se incre-
mente la concentración. La incidencia de efectos
adversos también se incrementa al aumentar las La relación concentración-efectos para un fár-
concentraciones, y el perfil puede ser distinto para maco dado puede ser diferente dependiendo de la
diferentes efectos adversos. En algunos fármacos la respuesta buscada o tipo de enfermedad y, en con-
relación adopta la forma de campana o U invertida, secuencia, un mismo fármaco puede presentar dis-
de modo que al aumentar las concentraciones por tintos márgenes para diferentes indicaciones. Ade-
encima de un cierto valor la eficacia puede dismi- más, otros factores metodológicos como técnica
nuir e incluso desaparecer. Finalmente, es posible analítica usada o fluido biológico muestreado, o clí-
que las concentraciones que determinan la eficacia nicos como número y características de los pacientes
máxima supongan un riesgo mínimo o ausente de o tipo de terapia recibida, pueden afectar a la mag-
toxicidad. nitud y reproducibilidad del margen terapéutico, co-
Se denomina margen terapéutico al intervalo de mo ocurre para ciclosporina. Por ello, es evidente
concentraciones de un fármaco dentro del cual exis- que los márgenes terapéuticos definidos para algunos
te una alta probabilidad de conseguir la eficacia te- fármacos no son aplicables ni a todos los pacientes
rapéutica con mínima toxicidad en la mayoría de los ni en todas las situaciones clínicas. En definitiva, el
pacientes, como refleja la Figura 2. Conceptual- margen terapéutico no debe ser considerado en tér-
mente, el término margen terapéutico es un criterio minos absolutos, sino como una estimación inicial
estadístico que representa una combinación de cur- que sirve de referencia para orientar o controlar el tra-
vas de probabilidad obtenidas a partir de estudios tamiento de cada paciente en particular.
realizados en amplias poblaciones de pacientes, de Es necesario recordar que el margen terapéutico
modo que no define el perfil de la curva concentra- no es más que un intervalo de confianza. De hecho,
ción-efectos para un paciente concreto sino para en los últimos años, el margen terapéutico establecido
una población determinada. Por ello, alcanzar con-
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para algunos fármacos, como aminoglucósidos, entre la concentración del fármaco en sangre y la
vancomicina o digoxina, ha sido redefinido en fun- existente a nivel de receptores y, por lo tanto, con-
ción de la indicación clínica y características del pa- trolando las concentraciones en la circulación sisté-
ciente. Asimismo, se ha propuesto una nueva meto- mica se dispone de un índice subrogado y fiable de
dología en monitorización que, a diferencia del la respuesta al tratamiento. Es evidente, pues, que la
concepto clásico de utilización del márgen terapéu- monitorización no está justificada para todos los
tico, incorpora la denominada concentración diana, fármacos, como se refleja en la Figura 3.
a un tiempo específico (Cmax o Cmin), necesaria para La monitorización carece de sentido para fár-
alcanzar en cada paciente individualizado, según macos con amplio margen de seguridad, en los que
sus características clínicas, la mejor relación entre la no es necesaria la individualización de la posología.
eficacia y toxicidad del fármaco(1, 2). Incluso existiendo la necesidad de individualizar la
dosis, no parece necesario recurrir a la determina-
2.2. Justificación de la monitorización ción de las concentraciones para aquellos fármacos
cuyos efectos farmacológicos o eficacia terapéutica
La monitorización de concentraciones de fár- sean fáciles de medir o identificar en la práctica clí-
macos se basa en la premisa de que hay una relación nica. En este caso la utilización de criterios clínicos

Figura 3. Algoritmo para establecer el valor potencial de la monitorización.

FÁRMACO
Índice terapéutico

Estrecho* Amplio
⇒ Monitorización
injustificada


Relación No relación
Monitorización de
concentraciones-efectos concentraciones-efectos concentraciones ineficaz


Efectos evaluables clí-
Monitorización de
nicamente
concentraciones innecesaria
1. Efectos de compleja evaluación
2. Margen terapéutico estrecho
3. Fármaco utilizado profilácticamente
4. Efectos adversos semejantes a la enfermedad
5. Escasa relación dosis-concentración

Monitorización
necesaria y eficaz

*Según la FDA un índice terapéutico estrecho supone:


a. Una diferencia menor de 2 veces entre las dosis media letal y efectiva
b. Una diferencia menor de 2 veces entre las concentraciones mínimas tóxica y efectiva
c. El uso seguro y eficaz del fármaco requiere valoración cuidadosa de la dosis y control del paciente
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definidos (desaparición del dolor o fiebre, etc.) o de- otros casos, la dificultad reside en que la valoración
terminados parámetros o pruebas alternativas (pre- clínica es compleja y/o muy lenta (por ejemplo, in-
sión arterial, diuresis, glucosa, etc.) pueden ser in- suficiencia cardiaca o depresión), o bien, los efectos
trínsecamente mejores que el dato de concentración tóxicos son muy inespecíficos (por ejemplo, nau-
para optimizar la terapia. La monitorización, obvia- seas y vómitos pueden ser debidos a una gastritis
mente, tampoco es aplicable cuando las concentra- o a una intoxicación por teofilina o digoxina) o,
ciones del fármaco no muestran una relación previ- por el contrario, muy similares a los síntomas de la
sible y continua con la intensidad y duración de propia enfermedad (por ejemplo, arritmias con di-
efectos farmacológicos, lo que, por ejemplo, ocurre goxina, convulsiones con fenitoína).
para fármacos con efectos irreversibles (citotóxicos) – Fármacos con acusada variabilidad en su comportamiento
o que se manifiestan con retraso (por ejemplo, inhi- cinético. Para estos fármacos las características de ab-
bidores enzimáticos). sorción, distribución y eliminación son muy dife-
La necesidad de monitorizar está claramente rentes de un individuo a otro y, en consecuencia,
justificada en los siguientes casos: las concentraciones alcanzadas tras la administra-
ción de una determinada dosis son difíciles de pre-
– Fármacos con un índice terapéutico pequeño. Cuando las decir. Estas diferencias interindividuales son debidas
dosis necesarias para lograr la eficacia terapéutica a los numerosos factores que influyen en la farma-
de un fármaco son muy próximas a las que deter- cocinética. Para este tipo de fármacos, la determi-
minan efectos tóxicos serios, la individualización nación de las concentraciones en cada individuo y la
de la dosis en función de la respuesta observada en aplicación de principios farmacocinéticos permite
los pacientes es difícil, ya que el incremento pau- detectar y controlar la mayor parte de esta variabili-
latino en la dosis hasta lograr el efecto deseado dad, tanto interindividual como intraindividual.
compromete la seguridad e incluso la eficacia de la – Fármacos para los que existe una definida rela-
terapia. Así, no parece lógico usar la aparición de ción concentración-respuesta. La determinación
efectos adversos como guía de dosificación, sino de las concentraciones de un fármaco sólo tiene
que dichos efectos deben prevenirse, especial- razón de ser si existe una relación cuantitativa y
mente cuanto mayor sea su gravedad (por ejemplo: previsible entre dichas concentraciones y los efec-
arritmias con procainamida o convulsiones con tos farmacológicos, tanto terapéuticos como tó-
teofilina. Por otro lado, si existe la necesidad de xicos, ya que sólo entonces el dato o datos de con-
asegurar la eficacia por la gravedad de la patología centraciones sirven de referencia para
(infección grave, arritmias) no parece justificado el individualizar la posología, para valorar si deter-
uso de dosis bajas para evitar la toxicidad. En to- minados síntomas son indicativos o no de toxicidad
dos estos casos, el dato o datos de concentracio- o ineficacia, y como guía en la optimización del
nes, especialmente si son concordantes con la tratamiento. Cuanto peor sea la relación existente
sintomatología observada, aumentan la seguridad entre dosis administrada y concentraciones alcan-
del clínico en la toma de decisiones tales como zadas, y mejor la relación concentración-respues-
aumentar o disminuir la dosis, suspender o reti- ta, tanto más útil y justificada está la monitorización
rar la medicación o modificar el tratamiento. de fármacos.
– Fármacos con dificultad para valorar clínicamente
su eficacia o toxicidad. Para fármacos que se usan 2.3. Programación del régimen posológico
con fines profilácticos (por ejemplo: prevención de
crisis asmáticas con teofilina, prevención de con- El éxito de un tratamiento farmacológico depen-
vulsiones febriles con fenobarbital o profilaxis de los de en gran medida del régimen posológico utilizado,
trastornos bipolares con litio), o bien, cuando el pero la selección del mismo se ve dificultada por las va-
objetivo terapéutico es la ausencia de un síntoma riaciones o diferencias interindividuales en el perfil,
(por ejemplo, desaparición de crisis epilépticas, tanto farmacocinético como farmacodinámico, del
desaparición de síntomas de rechazo en un tras- medicamento. En consecuencia, la respuesta obser-
plante) no existe, en ambas situaciones, una medi- vada tras la administración de una dosis fija de un
da adecuada de la eficacia del tratamiento hasta medicamento a una población de pacientes es, con
que ha transcurrido un tiempo considerable. En frecuencia, difícil de prever siendo posible obtener
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efectos terapéuticos, ineficacia e incluso respuestas micas, tan significativas que justifican desde hace déca-
tóxicas en un porcentaje variable de pacientes. Los das los distintos esquemas posológicos utilizados en es-
posibles factores que condicionan esta variabilidad te tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones ge-
en la respuesta, que presenta un doble componente néticas o las interacciones por administración
farmacocinético y farmacodinámico, y que justifican concurrente de varios fármacos explican muchas de las
la necesidad de individualizar los tratamientos far- diferencias observadas en la respuesta. A veces el pa-
macológicos adaptándolos a las características de ca- ciente muestra una respuesta anómala debida a otros
da paciente, se resumen en la Tabla 1. factores como la no adherencia al tratamiento, deter-
Distintas situaciones fisiopatológicas (por ejemplo, minados hábitos como el tabaco o las drogas, la inges-
la edad o la insuficiencia renal) determinan modifica- tión de ciertos alimentos o bebidas, e incluso a proble-
ciones farmacocinéticas y, en ocasiones farmacodiná- mas relacionados con la formulación o vía de
administración utilizadas.
Tabla 1. Posibles causas de variabilidad La selección del régimen posológico inicial para un
en la respuesta a los medicamentos. paciente concreto puede efectuarse de forma empírica
de acuerdo a los datos clínicos, experiencia profesional
Dependientes del paciente y criterio del médico, o bien, de acuerdo a diferentes
métodos o estrategias basadas en la aplicación de crite-
– Adherencia al tratamiento
– Edad rios farmacocinéticos, como se refleja en la Tabla 2.
– Herencia genética Los métodos de dosificación a priori utilizan ca-
– Fisiopatología: insuficiencia renal, hepática, cardia- racterísticas conocidas del fármaco, del paciente y de
ca, embarazo, obesidad… las patologías que pueden influir en los parámetros far-
– Sexo macocinéticos, y son los más habituales para la indivi-
– Estado nutricional/dieta dualización inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia re-
– Otros: ritmos circadianos, hábitos de vida nal, pediátricos u oncológicos. La farmacocinética
(ej., tabaco, alcohol…) poblacional ha supuesto, en este sentido, un notable
avance al permitir identificar y cuantificar las caracte-
Dependientes del medicamento rísticas fisiopatológicas o de tratamiento en una pobla-
– Formulación
ción determinada de pacientes que explican la variabili-
– Vía de administración dad farmacocinética interindividual, lo que aumenta
– Interacciones significativamente su capacidad de predicción y permi-
– Variaciones farmacocinéticas (ej.: metabolismo) te el desarrollo de criterios de dosificación iniciales es-
– Variaciones farmacodinámicas (ej.: tolerancia) pecíficos para diversas poblaciones y fármacos concre-
tos, por ejemplo, vancomicina en neonatos.

Tabla 2. Diseño farmacocinético de regímenes posológicos.

Métodos Información utilizada Procedimiento


“A priori” Valores medios de parámetros cinéticos – Cálculo de Dosis/Intervalo mediante
y característicos somatométricas de los pacientes. ecuaciones farmacocinéticas
(ej.: peso, superficie, creatinina…) – Nomogramas generales
Poblacionales Relaciones entre parámetros cinéticos – Nomogramas específicos
y características fisiopatológicas y de tratamiento – Ecuaciones poblacionales
en una población y fármaco concretos
Individualizados Parámetros farmacocinéticos estimados – Ajuste de los datos a ecuaciones
individualmente en cada paciente a partir farmacocinéticas con o sin soporte
de concentraciones séricas. informático
Bayesianos Parámetros cinéticos poblacionales – Programas informáticos
y concentraciones séricas individales
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 631

Un segundo grupo de métodos, denominados de la absorción de sustancias liposolubles como la vitami-


control adaptado, se basan en utilizar en el ajuste de la do- na E. La absorción percutánea suele estar incrementa-
sis los valores de concentraciones séricas o de paráme- da por una mayor permeabilidad, unida a un menor es-
tros farmacocinéticos obtenidos, en condiciones prefi- pesor de la piel(3).
jadas, en el paciente individual. Entre ellos se Las alteraciones en los procesos de distribución
encuentran los métodos bayesianos cuya particularidad afectan al conjunto de la población pediátrica, pero
reside en una adecuada combinación de información muy especialmente a los niños recién nacidos y prema-
farmacocinética, individual y poblacional, para el cál- turos. Estos cambios suelen relacionarse con los cambios
culo de la posología correcta. en la composición corporal. Los niños recién nacidos
presentan un incremento en el agua corporal total y en
3 FACTORES FISIOPATOLÓGICOS el agua extracelular acompañado de una disminución
Y CLÍNICOS QUE MODIFICAN en el agua intracelular. Esto supone un incremento en el
LA FARMACOCINÉTICA volumen aparente de distribución de la mayor parte de
los fármacos, especialmente los fármacos hidrosolu-
Diversos factores fisiopatológicos y clínicos bles y en niños prematuros. Así por ejemplo, los anti-
pueden modificar las características cinéticas de la bióticos aminoglucósidos presentan coeficientes de dis-
mayor parte de los fármacos, exigiendo en muchas tribución en adultos entre 0,2 y 0,3 l/kg, que se
ocasiones modificaciones posológicas adecuadas. Si incrementan a valores de 0,3-0,4 l/kg en niños de eda-
en la práctica terapéutica obviamos el principio de des comprendidas entre 1 y 18 años, de 0,4-0,6 l/kg en
individualización posológica en función de estas ca- recién nacidos a término y >0,6 l/kg en niños prema-
racterísticas, provocaremos intoxicaciones o fraca- turos de muy baja edad gestacional. Por otra parte, los ni-
sos terapéuticos innecesarios, por otra parte evita- ños recién nacidos se caracterizan por una reducción
bles. del porcentaje de albúmina que, unido a una mayor
presencia de sustancias desplazantes como la bilirrubi-
3.1. Factores fisiológicos na o los ácidos grasos libres, justifica una reducción en
el porcentaje de unión a proteínas de algunos fárma-
3.1.1. Edad cos, con el consiguiente incremento en el volumen apa-
rente de distribución(4). El incremento en la permeabili-
Pediatría dad de las membranas en la población pediátrica
La población pediátrica, especialmente los niños contribuye también al incremento en el volumen apa-
recién nacidos y los niños prematuros, constituyen una rente de distribución.
población compleja en la que se producen cambios fi- En relación con el metabolismo, los niños recién
siológicos rápidos como consecuencia del desarrollo, nacidos presentan cualitativamente los mismos siste-
que implican importantes alteraciones en la farmaco- mas enzimáticos que el adulto pero reducidos, incre-
cinética y en la posología. Considerando la heteroge- mentándose con la edad. La capacidad del sistema ci-
neidad de la población pediátrica, ésta se subdivide ha- tocromo P-450, responsable de las reacciones
bitualmente en los siguientes subgrupos: prematuros metabólicas oxidativas, se encuentra entre el 20 y el
(edad gestacional < 36 semanas), recién nacidos a tér- 70% de los valores de adultos, incrementándose con la
mino (edad gestacional > 36 semanas), neonatos (edad edad fetal y postnatal. Las reacciones de hidroxilación y
postnatal, 0-1 mes), lactantes (1-2 meses), niños (1-12 conjugación con ácido glucurónico suelen ser las más
años), adolescentes (12-18 años). afectadas en el recién nacido, sin embargo la demetila-
Durante el periodo neonatal se producen cambios ción así como la conjugación con el sulfato y la glicina
fisiológicos que pueden afectar a la absorción de los suelen ser similares al adulto. La excreción renal se en-
fármacos, tanto en magnitud como en velocidad. En cuentra también disminuida en los niños recién naci-
este periodo se produce un incremento del pH gástrico, dos debido a la inmadurez en la filtración glomerular y
lo que favorece la absorción de las bases débiles. El va- en la secreción tubular. La filtración glomerular se en-
ciamiento gástrico se encuentra aumentado en los ni- cuentra notablemente reducida en neonatos de edad
ños recién nacidos y en los neonatos. Los niños tienen, gestacional inferior a 34 semanas, incrementándose
así mismo, reducida la secreción biliar lo que dificulta proporcionalmente con la edad postconcepcional y
632 FARMACIA HOSPITALARIA
alcanzando valores cercanos a los adultos a los 6 me- porción de las diferentes proteínas, disminuyendo la
ses de edad. La secreción tubular también se encuen- albúmina y manteniéndose los niveles de la a1-gluco-
tra disminuida al nacer, incrementándose durante el proteína ácida. Estos cambios afectan especialmente a
primer año de vida. La maduración final de la función fármacos con elevada unión a proteínas y bajo volumen
renal se produce aproximadamente a los 3 años de aparente de distribución, como salicilatos y warfarin.
edad(5,6,7). Todas estas modificaciones pueden afectar al volu-
Fármacos que se eliminan preferentemente a tra- men aparente de distribución de forma diferente. Así,
vés del riñón como los antibióticos aminoglucósidos o fármacos como diazepam o vancomicina incremen-
la digoxina, experimentan una disminución de su acla- tan su volumen aparente de distribución, mientras
ramiento renal en niños recién nacidos y en neonatos que en otros como paracetamol, antipirina o morfina
en relación con los adultos(8,9). se produce una reducción en el volumen aparente de
distribución. Teofilina o ceftriaxona, sin embargo, no
Geriatría experimentan modificaciones en el volumen aparente
La disminución de la natalidad y el incremento en
de distribución en pacientes geriátricos.
la esperanza de vida han aumentado significativa-
Los ancianos tienen también disminuida su fun-
mente la población geriátrica, que en los países des-
ción hepática y renal. Se reduce el tamaño del hígado
arrollados representa ya más del 15% de la población.
y el flujo sanguíneo hepático experimenta un reduc-
La población geriátrica se caracteriza por un deterioro
ción del 40%. La disminución de la capacidad meta-
fisiológico progresivo que justifica diversas modifica-
bólica depende del sistema enzimático afectado, lo
ciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, que ad-
que supone un aumento en la variabilidad interindivi-
quieren un especial interés considerando la frecuen-
dual del aclaramiento hepático. Las reacciones meta-
cia de utilización de fármacos en estos pacientes.
bólicas presistémicas, o de Fase I, se encuentran más
Variables como la capacidad vital, capacidad res-
afectadas que las reacciones de conjugación o de Fase
piratoria, flujo renal o filtración glomerular, experi-
mentan un progresivo descenso desde los 30-40 años II. Los individuos de edad avanzada presentan, asi-
de edad, y se hace particularmente significativo a par- mismo, una disminución de la masa renal, del flujo re-
tir de los 60-65 años, edad considerada como punto nal y de la filtración glomerular lo que contribuye a
de corte para la población geriátrica. una reducción de la excreción renal y de la secreción tu-
Estos individuos suelen presentar reducción del bular. Esta disminución de la funcionalidad renal se
flujo sanguíneo y de la motilidad gastrointestinal, dis- refleja en una disminución del aclaramiento de creati-
minución en la actividad de los sistemas portadores, nina. Sin embargo, la creatinina sérica apenas se en-
reducción de la superficie absorbente y retraso en el cuentra incrementada, puesto que la reducción en la
vaciamiento gástrico. Todos estos factores pueden excreción renal de creatinina se ve compensada por
contribuir a una disminución en la absorción gas- una disminución en su producción, debido a la pérdi-
trointestinal y en la biodisponibilidad de numerosos da de masa muscular que presentan los ancianos(11).
fármacos, aunque no suele tener una gran trascen- En pacientes geriátricos también se producen al-
dencia clínica. teraciones farmacocinéticas como consecuencia de
Por otra parte, los ancianos presentan cambios fi- patologías concomitantes o de interacciones induci-
siológicos que pueden afectar a los procesos de dis- das por la politerapia, frecuente en este tipo de pa-
tribución tisular de los fármacos. Como consecuen- cientes. También se han descrito en el anciano altera-
cia de la edad se produce una disminución de la masa ciones farmacodinámicas con cambios de
muscular y ósea, del agua intracelular y de la permea- respuesta(12).
bilidad de las membranas, y un incremento en el por- Aunque se han propuesto algunas fórmulas gene-
centaje de tejido adiposo. Paralelamente, presentan rales que permiten la corrección posológica depen-
una reducción del gasto cardiaco con hipoperfusión diendo de la edad del paciente, no existen criterios es-
sanguínea de los tejidos. Estos cambios inducen alte- pecíficos de dosificación en pacientes geriátricos.
raciones en el volumen aparente de distribución, que Cuando se utilizan fármacos con escaso margen tera-
depende del grado de liposolubilidad del fármaco(10). péutico, la monitorización de los niveles séricos y la
En pacientes geriátricos las proteínas totales no individualización farmacocinética y posológica suele
se modifican con respecto a los adultos pero sí la pro- ser una buena práctica en este tipo de pacientes(13).
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 633

3.1.2. Peso individuos obesos.


Como se ha comentado, en algunos fármacos po-
La obesidad constituye una serio problema de sa- lares como antibióticos aminoglucósidos o teofilina
lud en los países desarrollados, en los que se ha ob- se recurre a la utilización del llamado "Peso de dosifi-
servado una alta prevalencia de esta patología en eda- cación" (PD) que toma como base el peso corporal
des comprendidas entre 30 y 65 años. ideal del individuo (PCI) y utiliza un factor de correc-
Los pacientes obesos presentan un mayor riesgo de ción denominado "Factor Adiposo" (FA). El Peso de
enfermedades cardiovasculares, alteraciones renales, dosificación se calcula en base a la siguiente expresión:
diabetes, depresiones, etc. Por otra parte estos pa-
cientes experimentan importantes alteraciones fisio- PD = PCI + (FA/100) * (PCT – PCI)
lógicas que producen alteraciones farmacocinéticas,
especialmente a nivel de distribución, que obligan a Siendo PCT el peso corporal total de individuo.
realizar reajustes posológicos para muchos fármacos. El factor adiposo es específico para cada fármaco y
La obesidad supone un incremento en el porcen- suele utilizarse un valor estandar, siendo, por ejemplo,
taje de tejido adiposo y una reducción en el porcenta- del 40% para aminoglucósidos y del 50% para teofili-
je de tejido magro y de agua. Paralelamente estos in- na.
dividuos presentan un aumento en el tamaño de los La eliminación de fármacos en los obesos es va-
órganos, en el gasto cardiaco y en el volumen total de riable(15,16). Como consecuencia de la obesidad, se pro-
sangre, en la filtración glomerular y en la actividad en- duce un incremento en el peso del hígado y riñón y
zimática de los hepatocitos. un aumento en el flujo sanguíneo hepático y renal.
La distribución de los fármacos en pacientes obe- Asimismo se produce un incremento de la actividad de
sos está fuertemente condicionada por su mayor o algunos sistemas enzimáticos, como glucuronación y
menor liposolubilidad. Estas diferencias en la capaci- sulfonación. Todo ello se traduce en un incremento
dad de distribución de fármacos cuestiona la utiliza- en los aclaramientos renal y hepático de diversos fár-
ción del peso total en la predicción del volumen apa- macos(17). El aclaramiento renal de aminoglucósidos y
rente de distribución. En fármacos con elevado cimetidina incrementa significativamente. El aclara-
volumen aparente de distribución, como la digoxina, miento metabólico de fármacos que experimentan re-
apenas se incrementa el volumen de distribución total acciones de biotransformación de fase I como antipi-
en obesos y la predicción del volumen se realiza en rina, fenitoína o cafeína no se modifica en obesos, sin
base al peso corporal ideal(14). Fármacos polares como embargo se incrementa para fármacos como ibupro-
antibióticos aminoglucósidos, cuya distribución esta feno o prednisolona. En fármacos como lorazepam,
limitada al fluido extracelular, experimentan un mo- que experimentan reacciones de Fase II como la glu-
derado incremento en su volumen aparente de distri- curonación, no incrementa su aclaramiento metabóli-
bución, que no es proporcional al aumento en el peso co en obesos, sin embargo el oxazepam, que también
total, como consecuencia del aumento en el fluido ex- experimenta reacciones de glucuronación , incremen-
tracelular de la grasa que también se produce en los ta su aclaramiento hepático. En fármacos como el
obesos. En estos fármacos se recurre a la utilización de propranolol el aclaramiento de eliminación se reduce
un peso alternativo en la predicción del volumen apa- en pacientes obesos.
rente de distribución denominado "Peso de dosifica- La dosificación de fármacos en pacientes obesos se
ción". En otros fármacos más apolares como la van- basa fundamentalmente en una adecuada predicción
comicina, el incremento en el volumen aparente de del volumen aparente de distribución, utilizando el
distribución es proporcional al peso corporal total, y en peso corporal ideal, total o de dosificación, según la
fármacos altamente liposolubles como el diazepam, mayor o menor liposolubilidad del fármaco(18).
verapamilo o lidocaína el incremento en el volumen
aparente de distribución es notablemente superior al in- 3.1.3. Embarazo
cremento de peso. La unión a proteínas en obesos no
se modifica en fármacos que se unen preferentemen- Durante el embarazo se producen cambios fi-
te a la albúmina, sin embargo se incrementa en fár- siológicos que modifican la farmacocinética. Estos
macos que se unen a la α1-glucoproteína ácida, debi- cambios pueden condicionar la dosificación, no só-
do a la mayor concentración de esta proteína en lo en la madre sino también a nivel fetal(19,20). La in-
634 FARMACIA HOSPITALARIA
formación farmacocinética disponible durante el produciéndose daño celular, respuesta inflamatoria y
embarazo es limitada, debido a la dificultad de reali- desorganización de la estructura hepática, que pueden
zar estudios en esta población. Por otra parte, la far- afectar a las numerosas funciones del hígado y muy
macocinética puede variar significativamente entre especialmente a su capacidad de biotransformación.
el primer y el noveno mes de gestación(21,22,23). La pérdida de la funcionalidad del hígado se pue-
Durante el embarazo se produce un incremento de evaluar a través del uso de marcadores hepáticos.
en el peso y en el porcentaje de tejido adiposo. Tam- Así, marcadores de alta extracción hepática como la
bién se produce un incremento del volumen plas- galactosa, reflejan cambios en el flujo sanguíneo, mar-
mático y del agua corporal total. Paralelamente, se cadores de baja extracción hepática como la antipirina,
produce una reducción en el contenido de albúmina reflejan cambios en la actividad enzimática de los he-
y un incremento en los ácidos grasos libres. Todas es- patocitos y marcadores específicos como el paraceta-
tas modificaciones conducen a un incremento en el mol reflejan cambios en los mecanismos de conjuga-
volumen aparente de distribución, tanto de fármacos ción.
hidrosolubles como liposolubles. Por otra parte, se La cirrosis produce una reducción en el vacia-
produce un incremento en el gasto cardiaco, el flujo miento gástrico y colestasis biliar con disminución en
sanguíneo renal y la filtración glomerular que con- la secreción biliar, afectando negativamente a la ab-
duce a un aumento en el aclaramiento renal. sorción de fármacos liposolubles. La insuficiencia he-
pática puede producir un aumento en la biodisponi-
3.1.4. Factores genéticos
bilidad oral de algunos fármacos, por disminución del
El polimorfismo en en las enzimas implicadas efecto de primer paso debido al déficit en la actividad
en el metabolismo de fármacos, regulado genética- enzimática o a la reducción del flujo portal(30).
mente, constituye uno de los factores que contribu- La distribución de fármacos suele estar incre-
yen a la variabilidad interindividual en la farmacoci- mentada en pacientes con insuficiencia hepática, es-
nética. Se han descrito enzimas polimórficas para pecialmente en fármacos que se unen apreciablemen-
diferentes reacciones metabólicas del tipo de la hi- te a las proteínas plasmáticas, dada la reducción de la
droxilación, N-acetilación, etc. albúmina y de la a1-glucoproteína ácida que aparece en
Los fenómenos de polimorfismo genético con- este tipo de pacientes. Los pacientes que desarrollan as-
dicionan la existencia de individuos "metabolizado- citis presentan, así mismo, un incremento en el volu-
res rápidos" y "metabolizadores lentos", cuya pro- men aparente de distribución de numerosos fárma-
porción varía para los distintos grupos étnicos(24). cos, por aumento del fluido extracelular(31).
Estas diferencias implican en la práctica diferencias La insuficiencia hepática altera el flujo sanguíneo
en la capacidad de biotransformación de los indivi- hepático, la actividad enzimática y la unión a proteí-
duos, que pueden tener importantes consecuencias nas, que son los tres factores que inciden en el aclara-
terapéuticas cuando la enzima polimórfica afecta a las miento hepático de los fármacos, si bien la influencia
principales rutas de biotransformación de los fárma- de cada uno de estos factores en el aclaramiento está
cos(25,26). El polimorfismo genético tiene importantes condicionada por el grado de extracción hepática del
implicaciones posológicas, ya que la dosificación de los fármaco.
fármacos que presentan esta problemática debe de Considerando que en pacientes con insuficiencia
ajustarse dependiendo del tipo de metabolizador(27,28). hepática existe una tendencia al incremento en el vo-
Fármacos como imipramina, nortriptilina, codeína, lumen de distribución y a una reducción en su aclara-
warfarina, fenitoína o isoniazida, entre otros, presen- miento de eliminación, la vida media de muchos fár-
tan polimorfismo genético en su metabolismo, con macos incrementa(32,33).
posibles implicaciones terapéuticas(29). Resulta difícil dosificar con carácter general los
fármacos en estos pacientes, debido a la variabilidad in-
3.2. Factores patológicos terindividual, aunque existen algunas normas de co-
rrección de la posología(34). Así, por ejemplo, en fár-
3.2.1. Insuficiencia hepática
macos con alta extracción hepática hay que reducir las
La insuficiencia hepática se produce por causas dosis entre el 10 y el 50%, dependiendo de la vía de
diversas como hepatitis, intoxicaciones o alcoholismo, administración. El aclaramiento de teofilina se reduce
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 635

en un 50% en pacientes con cirrosis hepática en com- 3.2.3. Insuficiencia renal


paración con adultos con función hepática normal.
En consecuencia, en este tipo de pacientes las dosis El riñón constituye un órgano fundamental, en-
iniciales de teofilina se reducen en un 50%. tre cuyas funciones está la de regular los fluidos cor-
porales y el balance electrolítico, así como la eliminación
3.2.2. Insuficiencia cardiaca de sustancias endógenas y exógenas como los fárma-
cos.
La insuficiencia cardiaca constituye un síndrome La pérdida de la funcionalidad renal, o insuficien-
caracterizado por síntomas de gasto cardiaco reducido cia renal, se debe a causas diversas, entre las que se
y elevada congestión del corazón, como consecuen- pueden citar patologías como la hipertensión, pielo-
cia, la circulación no es suficiente para liberar oxíge- nefritis o diabetes mellitus, sustancias nefrotóxicas co-
no y nutrientes a una velocidad compatible con los re- mo algunos fármacos, hipovolemia o ciertas reacciones
querimientos de los tejidos. Entre las causas que la de hipersensibilidad con base inmunológica.
provocan merecen destacarse el infarto y cardiopatí- La insuficiencia renal constituye una de las pato-
as diversas, constituyendo un síndrome relativamen- logías que mejor pueden cuantificarse evaluando la ta-
te frecuente en pacientes geriátricos. sa de filtración glomerular a través del aclaramiento
La reducción del gasto cardiaco que se produce en de creatinina, que constituye una forma habitual de
estos pacientes implica una disminución en la perfu- evaluar el grado de funcionamiento renal. El incon-
sión sanguínea de diferentes órganos y tejidos, con veniente de este método radica en que en muchas en-
importantes implicaciones farmacocinéticas(35,36). fermedades renales, la pérdida de la capacidad de fil-
La insuficiencia cardiaca provoca una disminu- tración glomerular y de la excreción renal no son
ción del vaciado gástrico, congestión y edema intes- proporcionales.
tinal, que reducen la absorción oral de algunos fár- Aunque el aclaramiento de creatinina puede me-
macos. La absorción intramuscular también se dirse experimentalmente, en la práctica suele estimar-
encuentra afectada en estos pacientes, por reducción se a partir del valor de creatinina sérica y determinadas
del flujo sanguíneo local. Por otra parte, la hipoper- variables demográficas como la edad, peso o superfi-
fusión hepática que se produce incrementa la bio- cie corporal, utilizando fórmulas diversas, siendo la
disponibilidad de fármacos con alta extracción he- más difundida la de Cockroft y Gault. Dependiendo del
pática, por reducción en el efecto de primer paso valor que adopta el aclaramiento de creatinina se esta-
hepático. blecen diferentes grados de función renal: normal
Debido a la vasoconstricción periférica se pro- (>80 ml-min), ligeramente reducida (50-80 ml/min), in-
duce una reducción en el volumen de distribución termedia (30-50 ml/min), moderada (10-30 ml/min),
del compartimento vascular, incrementando el volu- severa o terminal (< 10 ml/min).
men aparente de distribución del compartimento La insuficiencia renal produce un incremento en el
periférico debido a un incremento del fluido inters- pH y una disminución el tiempo de vaciamiento gás-
ticial. Así, por ejemplo, el volumen aparente de dis- trico, que pueden afectar a la absorción de electroli-
tribución del compartimento central de lidocaína se tos débiles. También se ha descrito reducción de los sis-
reduce en un 40 a 50% en pacientes con insuficiencia temas portadores. Fármacos como el propranolol
cardiaca. aumentan su biodisponibilidad en este tipo de pa-
El aclaramiento hepático y renal de fármacos se cientes, por disminución en el efecto de primer paso.
reduce en estos pacientes debido a la hipoperfusión Los cambios en la distribución de fármacos
del hígado y del riñón. producidos por la insuficiencia renal se deben a la
La reducción en los aclaramientos hepático y re- formación de edemas y a los fenómenos de despla-
nal, así como la reducción en el aclaramiento de eli- zamiento en la unión a las proteínas plasmáticas.
minación, obliga a reducir la dosis de algunos fár- Estos pacientes experimentan una reducción en la
macos en este tipo de pacientes. Así, por ejemplo, cantidad de albúmina que, unido al incremento en
para alcanzar concentraciones terapéuticas, la velo- la concentración de sustancias desplazantes como
cidad de infusión de lidocaína debe reducirse signifi- los ácidos grasos, contribuye a un incremento en la
cativamente en pacientes con insuficiencia cardiaca concentración libre de algunos fármacos, con cam-
congestiva. bios en el volumen aparente de distribución. En la
636 FARMACIA HOSPITALARIA
práctica, el volumen de distribución cambia para mu- incremento en el aclaramiento de eliminación en pa-
chos fármacos. Sin embargo, muchos métodos de co- cientes con leucemia mieloblástica aguda(41).
rrección de la posología en este tipo de pacientes no La fibrosis quística constituye una enfermedad de
consideran estas alteraciones en el volumen de distri- origen genético que supone la causa principal de en-
bución. fermedades respiratorias en niños. Estos pacientes se
Los procesos de biotransformación hepática tam- caracterizan por un estado hipermetabólico que pro-
bién pueden alterarse en estos pacientes, ya que algu- duce alteraciones en la distribución y eliminación de los
nos metabolitos endógenos como la urea pueden fármacos. Así, fármacos comos los antibióticos ami-
producir inhibición de diversos sistemas metabólicos. noglucósidos o la teofilina, entre otros, experimentan
Por otra parte, los metabolitos polares producidos se cambios en su farmacocinética en este tipo de pa-
acumulan durante la insuficiencia renal, lo que en al- cientes.
gunos casos puede justificar una potencial toxicidad. Los pacientes críticos, como los ingresados en
La insuficiencia renal afecta directamente a la fun- cuidados intensivos o en unidades de quemados, ex-
cionalidad de la nefrona, modificando tanto la filtración perimentan cambios fisiológicos muy rápidos en el
glomerular como la secreción tubular. La disminución tiempo que inducen modificaciones muy significati-
en la excreción renal de los fármacos es proporcional vas en la farmacocinética de numerosos fármacos.
al descenso en la función renal, expresada como acla- Estas alteraciones farmacocinéticas están sometidas,
ramiento de creatinina. Para muchos fármacos con a su vez, a una gran variabilidad inter e intraindivi-
excreción total o parcial a través del riñón, como anti- dual(42,43,44).
bióticos aminoglucósidos, digoxina, etc., se han esta-
blecido correlaciones, habitualmente lineales, entre su 3.3. Factores clínicos
aclaramiento plasmático y la funcionalidad renal ex-
presada mediante el aclaramiento de creatinina. Este ti- Las técnicas depurativas extra e intracorpóreas
po de correlaciones permite predecir el cambio en la eli- como la hemodiálisis, la diálisis peritoneal continua
minación del fármaco en base a la funcionalidad renal ambulatoria, la hemodiafiltración o la hemoperfusión,
del paciente, y son muy útiles para programar y co- utilizadas tanto para el tratamiento de la insuficiencia
rregir la posología en este tipo de pacientes(37,38,39,40). renal como en situaciones de intoxicación, incremen-
tan la eliminación de los fármacos. Estas situaciones
3.2.4. Otras patologías complican los esquemas posológicos, al coexistir de
forma intermitente periodos interdialíticos, donde el
Existen diversas patologías que, en mayor o menor comportamiento cinético se corresponde con la si-
medida, pueden afectar a la farmacocinética de diver- tuación fisiopatológica del paciente (ej.: insuficiencia re-
sos fármacos modificando procesos de absorción, nal) y periodos de diálisis, donde la eliminación forza-
distribución o eliminación, entre las que pueden des- da contribuye a alteraciones en los niveles de fármaco
tacarse los procesos neoplásicos y la fibrosis quística. en el organismo(45).
Los pacientes neoplásicos incluyen tanto los afec- Otras situaciones clínicas como la cirugía mayor, la
tados de tumores sólidos en fases avanzadas, como ventilación mecánica o la politerapia, entre otras, son
los que sufren neoplasias hematológicas. En ambos causas frecuentes de variabilidad farmacocinética(46).
tipos de pacientes se han descrito modificaciones en la Las interacciones de fármacos constituyen uno de
farmacocinética que afectan fundamentalmente al vo- los factores clínicos con mayor implicación en la far-
lumen aparente de distribución, aunque también se macocinética por la frecuencia con la que se recurre a
han descrito cambios en el aclaramiento de elimina- la politerapia, especialmente en ciertas poblaciones de
ción. Muchos de estos pacientes experimentan hipo- pacientes como geriátricos o pacientes hospitalizados.
proteinemia que justifica la formación de edemas, así Las interacciones con base farmacocinética son muy
como cambios en la unión a proteínas que provocan un numerosas y afectan a los diferentes procesos de
incremento en el volumen aparente de distribución. A.D.M.E., teniendo en muchas ocasiones una impor-
Así, por ejemplo, en pacientes con neoplasias hema- tante trascendencia clínica. Hay algunos fármacos que
tológicas tratados con amicacina se han descrito in- se caracterizan por presentar numerosas interaccio-
crementos en el volumen aparente de distribución, es- nes. Por su trascendencia clínica pueden destacarse,
pecialmente en pacientes con hipoalbuminemia, e entre otras, la interacción entre digoxina y antiarrítmi-
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 637

cos como quinidina que se traduce en incrementos de cables a este estrategia han sido la caracterización
hasta 2 y 3 veces de los niveles séricos de digoxina, la de la farmacocinética de poblaciones, la definición de
disminución del acalaramiento metabólico de teofilina concentraciones diana para algunos fármacos y los
en presencia de cimetidina, o el incremento en las ensayos clínicos randomizados y controlados por
concentraciones plasmáticas de fenobarbital en pre- las concentraciones de fármaco(48).
sencia de otros antiepilépticos como valproato o fe-
nitoína debido a un mecanismo de inhibición enzi- 4.1. Tiempos de muestreo
mática.
Determinados hábitos de vida como el alcohol, el La selección apropiada de los tiempos de extrac-
ejercicio, el tabaco, o el alcoholismo crónico pueden ción de muestras resulta de gran importancia, ya que
afectar a la farmacocinética. Así por ejemplo, los in- tiempos inapropiados no sólo constituyen un incon-
dividuos fumadores se caracterizan por un significati- veniente para el paciente y ocasionan un gasto inne-
vo incremento en el aclaramiento de teofilina que su- cesario, sino que pueden condicionar las pautas de
pone aumentar la dosis de teofilina para alcanzar dosificación dando lugar a resultados de tratamiento in-
niveles séricos del fármaco dentro del margen tera- deseables, como la ausencia de eficacia o la presencia
péutico. de toxicidad.
El limitado número de muestras que, por razones
obvias, pueden obtenerse en la práctica de la monito-
4 METODOLOGÍA
rización, supone la necesidad de seleccionar previa-
DE LA MONITORIZACIÓN mente aquellos tiempos de muestreo que permitan
obtener la máxima información farmacocinética y clí-
La monitorización de concentraciones séricas
nica.
de fármacos, tal y como debe ser entendida, consta
Ensayos clínicos realizados con el fármaco moni-
de dos etapas: determinación de las concentracio-
torizado deben sugerir o demostrar que existe una co-
nes séricas e interpretación de las mismas. La fiabi-
rrelación entre los efectos clínicos y sus concentra-
lidad de esta estrategia depende, en primer lugar de
ciones séricas. Para que las concentraciones séricas de
la calidad y fiabilidad de la información obtenida y, en
un fármaco puedan ser correlacionadas con la res-
segundo lugar, pero no menos importante, de la
puesta clínica y resulten útiles desde un punto de vis-
adecuada utilización de criterios farmacocinéticos.
ta farmacocinético, deben ser obtenidas de acuerdo a
La interpretación de los resultados analíticos
los siguientes criterios:
constituye la parte más importante de la monitori-
zación y requiere el conocimiento de datos clínicos, a) Una vez alcanzado el equilibrio de distribución del
tiempos precisos de recogida de las muestras, trata- fármaco entre la sangre y el resto de los fluidos,
mientos concomitantes, y disponer de un margen órganos y tejidos a los cuales tiene capacidad de ac-
terapéutico o concentración diana previamente de- ceso. Es decir, la obtención de muestras debe reali-
finidos, adaptados a la población a la cual pertenece zarse una vez finalizados los procesos de incorpo-
el paciente. La aplicación sobre esta información de ración y distribución. Las concentraciones séricas
los conceptos de Farmacocinética Clínica constitu- obtenidas en fase predistributiva, además de ser
ye el paso posterior que permite la predicción de más difíciles de interpretar farmacocinéticamente,
una dosis eficiente y la programación de unas pautas no guardan relación con la respuesta clínica, ya que
de dosificación adecuadas, utilizando un número de sólo cuando el equilibrio de distribución ha sido al-
muestras de sangre limitado y generalmente un al- canzado las concentraciones séricas pueden cons-
goritmo de estimación bayesiana, asequible y dispo- tituir un índice válido de las concentraciones en el lu-
nible a través de software comercial para algunos gar de acción.
fármacos en diferentes poblaciones de referencia(47). b) En situación de estado de equilibrio estacionario,
Actualmente la monitorización se considera una es decir cuando la administración repetida del
intervención individualizada que tiene como obje- fármaco determina que la velocidad de elimina-
tivo conseguir la mejor relación beneficio/riesgo en ción se iguale a la de administración, y las con-
el contexto clínico del paciente y las circunstancias centraciones se mantengan constantes o fluctuen
que lo rodean. Las aportaciones más recientes apli- de manera constante entre un valor máximo y
638 FARMACIA HOSPITALARIA
mínimo. Este tipo de concentraciones simplifican los con independencia de otros criterios. De igual mo-
cálculos farmacocinéticos y pueden correlacionar- do, la obtención de concentraciones tras la admi-
se mejor con la respuesta clínica observada. El nistración de la primera dosis, puede ser necesaria
tiempo necesario para alcanzar el estado de equili- para asegurar la eficacia terapéutica o evitar toxici-
brio tras la administración del fármaco por vía en- dad en un paciente de riesgo.
dovenosa tipo bolus, perfusión o formulaciones de
liberación rápida, por vía oral u otras vías, depende De acuerdo a los criterios previamente comenta-
casi exclusivamente de la constante de velocidad de dos, se toma la decisión de monitorizar concentracio-
eliminación (Ke) o vida media de eliminación (t1/2) nes cerca del máximo, del mínimo o de algún tiempo
del fármaco. A efectos prácticos se considera al- intermedio dentro del intervalo de dosificación. En
canzado cuando han trascurrido entre 3 y 5 t1/2 (90, general las concentraciones máximas son las más difí-
95% de equilibrio, respectivamente). Sin embargo, ciles de caracterizar, ya que dependen de la forma de
cuando se recurre a formulaciones de liberación dosificación y pueden ser alcanzadas antes de la fase
postdistributiva. Las concentraciones mínimas, sin
controlada, además de Ke influyen también la
embargo, son más reproducibles y casi siempre se
constante de velocidad de liberación del fármaco
asume que se encuentran en la fase postdistributiva.
(K1) y la fracción biodisponible en la forma de do-
En cualquier caso, la utilización de una u otra con-
sificación (F), de manera que el tiempo para alcan-
centración está determinada por las evidencias, per-
zar el equilibrio se incrementa cuando Ke y K1 dis-
fectamente documentadas, de que la concentración
minuyen y F incrementa(49).
de fármaco obtenida a ese tiempo se correlaciona
c) El tiempo de muestreo dentro del intervalo poso-
bien con la respuesta farmacológica y clínica. Así, por
lógico, debe corresponder con las concentraciones
ejemplo, para los aminoglucósidos y vancomicina se
para las que existe una mayor correlación con la
han utilizado habitualmente las concentraciones má-
respuesta, y para las que se definió el margen tera-
ximas y mínimas, para los antiarrítmicos, litio, antide-
péutico o concentración diana correspondiente. presivos tricíclicos, carbamazepina y ácido valproico
Dependiendo del fármaco ello supone la obtención las concentraciones mínimas al final del intervalo, y
de una o dos muestras, correspondientes general- para digoxina, fenitoina y fenobarbital un tiempo de
mente a las concentraciones mínimas, medias o muestreo próximo a la mitad del intervalo de dosifi-
máximas dentro del intervalo posológico. Este cación(51).
tiempo también viene condicionado por la vía de Para otros fármacos como inmunosupresores, an-
administración del fármaco. Para fármacos admi- tineoplásicos o algunos antibióticos, una o dos mues-
nistrados por vía oral, las concentraciones mínimas tras no reflejan adecuadamente el grado de exposi-
suelen proporcionar la información más útil, ya que ción del paciente al fármaco, prefiriéndose la
a ese tiempo los procesos de absorción y distribución estimación del área bajo la curva de concentraciones
suelen tener una mínima influencia y además infor- plasmáticas tiempo (ABC). Para ello se utilizan dife-
man sobre si concentraciones eficaces han persis- rentes estrategias de optimización de tiempos de
tido a lo largo del intervalo. Para fármacos admi- muestreo. Una de ellas, con el fin de seleccionar el mí-
nistrados por perfusión endovenosa continua, las nimo número de tiempos de muestreo y el tiempo al
muestras pueden ser obtenidas a cualquier tiempo que han de ser obtenidos para conseguir una estima-
dentro del intervalo, dada su constancia y estabilidad. ción aceptable del ABC, es el análisis de regresión
Para fármacos administrados por vía endovenosa múltiple paso a paso. Mediante este procedimiento es-
tipo bolus o perfusiones intermitentes, habitual- tadístico se discrimina la mejor combinación de tiem-
mente interesan las concentraciones máximas y/o pos de muestreo, número de muestras y ABC (esti-
mínimas, dependiendo del fármaco monitoriza- mada a partir de un muestreo convencional)(51,52). El
do(50). inconveniente de esta estrategia, ampliamente utiliza-
d) El tiempo de muestreo puede depender de las ra- da, es que limita los tiempos de muestreo a los selec-
zones clínicas que determinan la necesidad del aná- cionados inicialmente de forma empírica, que pueden
lisis. Así, en el caso de sospecha de toxicidad, la no ser los más adecuados. La aplicación previa de téc-
muestra idealmente debe ser obtenida en el mo- nicas de optimización de muestreo podría resolver es-
mento en que se manifiesten los síntomas tóxicos, te aspecto.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 639

Las técnicas de optimización de los tiempos de tración total es indicativa de los efectos farmacológicos
muestreo, utilizadas habitualmente en los estudios de esperados. Sin embargo, cuando la unión a proteínas
farmacocinética experimental y clínica, también pue- plasmáticas se modifica por diversas causas (procesos
den ser utilizados en monitorización con objeto de in- patológicos, interacciones, saturación, etc.), la inter-
crementar la exactitud y precisión de los parámetros es- pretación de las concentraciones totales y su utiliza-
timados a partir de un número reducido de muestras. ción para la toma de decisiones terapéuticas es más
En este sentido una estrategia válida es la basada en problemática, especialmente para fármacos que se
el criterio de la D-optimización, que consiste en ma- unen en un gran porcentaje a las proteínas. En estas si-
ximizar el determinante de la matriz de información de tuaciones, la determinación de las concentraciones de
Fisher. Este criterio se encuentra disponible en algunos fármaco libre o el uso de otros fluidos biológicos al-
programas informáticos de farmacocinética (USC- ternativos, como la saliva, puede ser conveniente.
PACK, NONLIN, OSPOP 1.0). El desarrollo de metodologías analíticas para de-
De manera general, es necesaria la selección previa terminar la concentración libre permite mejorar la in-
de los tiempos de muestreo que garanticen y simplifi- terpretación de las concentraciones en monitoriza-
quen la interpretación farmacocinética y farmacodi- ción. Estas técnicas analíticas, aunque con mayor
námica de las concentraciones séricas de un fármaco. sensibilidad, suelen ser más complejas, están sujetas a
Dicha selección debe considerar, además de los crite- mayor posibilidad de error y presentan un mayor cos-
rios previamente comentados, las característica cinéticas te de las determinaciones y un sustancial retraso en la
del fármaco, la vía de administración y forma de dosi- emisión de resultados, por lo que no está justificado
ficación utilizadas, e incluso el tipo de paciente o mo- su uso sistemático. Aunque diversos fluidos biológi-
tivo que persigue la monitorización. No obstante, y cos (saliva, líquido cefalorraquídeo, glóbulos rojos,
puesto que las concentraciones de un fármaco en san- etc.) han sido analizados con respecto a su capacidad
gre varían en el tiempo, el factor crítico y esencial pa- de estimación de concentraciones de fármaco libre,
ra la correcta interpretación de los resultados, es el co- su utilidad está limitada a fármacos muy concretos y no
nocimiento exacto y preciso del tiempo de obtención parece ser superior a la determinación de fármaco libre
de las muestras en relación con la administración del en suero. La Tabla 3 recoge los fármacos habitual-
fármaco. mente monitorizados para los cuales la determinación
de las concentraciones de fármaco libre pueden tener
4.2. Fluidos muestreados
mayor interés, así como los criterios que apoyan su
La utilización de las concentraciones de fármacos utilidad. Incluso para los fármacos incluidos en esta-
para optimizar los tratamientos farmacológicos, pre- Tabla, la determinación de las concentraciones libres es-
supone obtener muestras del fluido biológico que se taría limitada a cierto tipo de pacientes como los que
encuentre en equilibrio con el lugar de acción. Por padecen una patología que modifique la fracción li-
ello, el fluido biológico generalmente utilizado en mo- bre, los sometidos a terapia simultánea con fármacos
nitorización es plasma o suero obtenidos a partir de capaces de desplazar el fármaco de interés de su
sangre venosa. Ya que los fármacos no se unen de unión a proteínas y aquellos que muestran una res-
forma significativa a las proteínas implicadas en la co- puesta inesperada o anómala para una determinada
agulación sanguínea, los términos concentración sé- concentración total.
rica y plasmática se consideran equivalentes. Si no se dispone del dato de concentraciones de
Generalmente las técnicas analíticas utilizadas en fármaco libre, es posible utilizar e interpretar ade-
monitorización cuantifican la concentración total de cuadamente las concentraciones totales en función de
fármaco en suero o plasma, siendo dicha concentración determinados criterios. El efecto de la alteración en
la suma de las fracciones de fármaco libre y unido a el grado de unión sobre las concentraciones totales
proteínas. Los efectos farmacológicos se asumen con- y libres puede ser anticipado considerando el tipo
dicionados sólo por la fracción libre, que es la que se en- de aclaramiento (restrictivo o no restrictivo) que po-
cuentra en equilibrio con la fracción en tejidos y, por see el fármaco, ello permite prever la necesidad o no
tanto, en el lugar de acción. En la mayor parte de los ca- de modificaciones en la posología. Así, para un fár-
sos la fracción libre en suero es un porcentaje más o maco con aclaramiento restrictivo, las concentra-
menos constante del total, de modo que la concen- ciones de fármaco libre en un paciente con hipoal-
640 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 3. Fármacos para los que es importante la monitorización de concentraciones libres.

Fármaco Variabilidad en Flibre ¿Correlación respuesta-fármaco Margen terapéutico


libre mejor que para fármaco total? de concentraciones libres
Carbamazepina Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) Si (< 1,7 mg/l)
Fenitoina Interindividual Si (toxicidad) Si (< 2,1 mg/l)
Ac. Valproico Intra e inter. No No
Disopiramida Intra e inter. Si (eficacia) Si (> 0,6 mg/l)
Lidocaína Interindividual Escasa evidencia (toxicidad) No
(Intra. a D. altas)
Quinidina Interindividual Escasa evidencia (eficacia) No

Tomado de MacKichan, JJ. En: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ. Applied Pharmacokinetics. Principles of therapeutic drug
monitoring.Vancouver. Applied Therapeutics Inc. 1992, 5-38.

buminemia son previsiblemente normales, a pesar motrigina, teofilina, cafeína, digoxina, quinidina, ni-
de que las concentraciones totales se vean disminui- tracepan y algunas drogas de abuso(53). En ocasiones
das y, por tanto, no cabe esperar alteraciones en la su utilidad se limita a conocer el cumplimiento del ré-
respuesta ni en las necesidades de dosificación. Al- gimen prescrito, como es el caso de la monitorización
ternativamente, la capacidad de interpretación de las de indinavir en saliva(54).
concentraciones totales puede ser mejorada esti- La determinación de concentración de fármacos y
mando a priori, y a partir de datos bibliográficos de metabolitos en otros fluidos biológicos diferentes a la
fracción libre, las correspondientes concentraciones sangre y saliva, sólo excepcionalmente se utiliza en
de fármaco libre. Éstas posteriormente pueden ser monitorización ya que resulta cara y difícil de realizar;
comparadas con el margen terapéutico para con- no obstante debería considerarse en estudios farma-
centraciones libres, el cual es determinado a partir cocinéticos y farmacodinámicos de nuevos fárma-
del margen habitual de concentraciones totales mul- cos(55). La sangre fetal, fluido amniótico y leche mater-
tiplicado por la fracción “normal” de fármaco libre. na son útiles para determinar el grado de exposición
(Ej.: si la concentración total de fenitoína en un recién fetal y perinatal a ciertos fármacos. Por último cabe
nacido es 6,5 mg/l, la concentración libre puede ser mencionar la monitorización de fármacos en fluidos
estimada como 6,5 x 0,2 = 1,3 mg/l, siendo 0,2 la como el mucus cervical y fluido seminal, cuyas con-
fracción libre característica de este tipo de pacien- centraciones pueden estar asociadas con modificacio-
tes). Por tanto, concentraciones totales aparente- nes morfo-fisiológicas y efectos genotóxicos.
mente subterapéuticas deben ser correctamente in-
4.3. Interpretación farmacocinética
terpretadas en el contexto clínico del paciente.
La saliva es el único fluido utilizado con éxito Para la interpretación de las concentraciones de-
como alternativa a la sangre en monitorización. terminadas es necesario utilizar un modelo farma-
Aunque puede presentar una buena capacidad de cocinético, que simplifique el complejo sistema bio-
estimación de concentraciones de fármaco libre, su lógico del organismo y los procesos que el fármaco
utilidad se limita a fármacos muy concretos y no pa- experimenta en él. Dicho modelo permite caracte-
rece ser superior a la determinación de fármaco libre rizar el comportamiento cinético básico del fármaco
en suero. No obstante, puede constituir una estra- a nivel de distribución y eliminación, mediante ecua-
tegia adecuada en la monitorización de pacientes ciones que describen la evolución de las concentra-
pediátricos. Ejemplos de fármacos en los que la ciones del fármaco en el organismo en función del
monitorización en saliva ha demostrado ser útil en clí- tiempo. Estas ecuaciones farmacocinéticas, depen-
nica incluyen algunos antiepilépticos como fenitoi- dientes del modelo y de las características del trata-
na, carbamazepina, primidona, etosuximida y la- miento recibido, permiten a su vez el cálculo de los
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 641

Figura 4. Esquema general de interpretación farmacocinética y utilización de concentraciones


séricas en monitorización.

Modelo farmacocinético

Concentraciones Vía de administración


Respuesta Duración de la terapia
séricas
Tiempos de muestreo

Parámetros Ecuaciones farmacocinéticas


farmacocinéticos
Regresión lineal
Métodos de individualización Regresión no lineal
ajuste bayesiano
Individualización
posológica

parámetros cinéticos en el individuo y, en función mejor capacidad predictiva para fármacos con una
de los mismos y de las características farmacodiná- marcada fase de distribución, como es el caso de van-
micas, la programación o individualización de la po- comicina. Sin embargo, su correcta utilización supone
sología, como se esquematiza en la Figura 4. no sólo la disponibilidad de mayor información ex-
perimental, sino también la adecuada selección de
4.3.1. Modelo farmacocinético tiempos de muestreo que permitan caracterizar las fa-
La selección del modelo farmacocinético más ses de rápida y lenta disposición. Si no se dispone de su-
adecuado debe basarse en las características cinéticas in- ficientes datos y se opta por asumir el modelo más
herentes al fármaco, así como en la información ex- sencillo, es necesario considerar “a priori” los posibles
errores, tanto en los parámetros como en las reco-
perimental y clínica disponible. Puesto que en monito-
mendaciones posológicas subsecuentes que se deri-
rización el número de muestras obtenidas por paciente es
ven de ello (infraestimación de concentraciones má-
limitado, es necesario recurrir a modelos cinéticos sencillos, ha-
ximas o sobreestimación del aclaramiento). Debe
bitualmente mono y bicompartimental.
señalarse, no obstante, que el uso de los métodos ba-
El modelo monocompartimental considera el or-
yesianos en monitorización ha flexibilizado conside-
ganismo como un sistema homogéneo, por ello la
rablemente la selección del modelo cinético, al dismi-
evolución temporal de las concentraciones séricas re- nuir las necesidades de información experimental y de
presenta adecuadamente la evolución en cualquier criterios estrictos en tiempos de muestreo.
punto del mismo. Cuando este modelo es asumido, En la actualidad los datos de concentración séri-
los cálculos que permiten determinar los parámetros ca, conjuntamente con toda la información clínica y
que describen el perfil cinético del fármaco son relati- de tratamiento del paciente, son generalmente inter-
vamente simples, y pueden realizarse a partir de un re- pretados con ayuda de programas informáticos de
ducido número de datos experimentales. Además di- Farmacocinética Clínica, en los cuales se incluyen di-
chos parámetros permiten realizar predicciones ferentes modelos farmacocinéticos (mono, bi y tri-
adecuadas, tanto de las concentraciones del fármaco compartimental con cinética lineal y modelo mono-
como de las necesidades de dosificación para un gran compartimental con cinética no lineal). Cuando el
número de fármacos. Estos factores han determinado parámetro monitorizado es el ABC, la estimación
que el modelo monocompartimental sea el más utili- puede ser realizada por técnicas modelo indepen-
zado en monitorización. Para algunos fármacos que dientes (regla trapezoidal o log-trapezoidal), incluí-
se distribuyen ampliamente en el organismo y acce- das en algunos de estos programas.
den con una menor velocidad a algunos tejidos, es Las ecuaciones más utilizadas en monitoriza-
preferible utilizar el modelo bicompartimental. Este ción, correspondientes al modelo monocomparti-
modelo presenta una mayor realidad fisiológica y una mental, que reflejan la evolución de las concentra-
642 FARMACIA HOSPITALARIA
ciones plasmáticas de fármaco, el cálculo de los pa- periodo concreto y corto de tiempo, ya que sólo utili-
rámetros farmacocinéticos y de las dosis recomen- za la información experimental correspondiente a un
dadas, se recogen en las Tablas del Anexo I(56). No determinado intervalo posológico, descartando otros
obstante, información similar aparece recogida en datos experimentales (previos o posteriores) disponi-
la mayor parte de los libros dedicados específica- bles. No obstante, esta metodología resulta de gran
mente a Farmacocinética clínica(57,58,59). utilidad en la mayoría de los casos que se presentan
en monitorización, así como en aquellas situaciones
4.3.2. Métodos de ajuste de datos en que no se dispone de recursos informáticos.

En la práctica clínica la caracterización de los Regresión no lineal


parámetros cinéticos individuales se realiza ajustan- En la actualidad se emplean con más frecuencia
do los datos experimentales de concentración-tiem- las técnicas de regresión no lineal, cuya diferencia fun-
po, disponibles por paciente, a las ecuaciones mate- damental es que no requieren la linearización de la
máticas dependientes del modelo cinético utilizado ecuación o transformación de las variables originales.
mediante diversas técnicas de ajuste de datos. En este caso se utiliza la ecuación correspondiente al
modelo sin transformar, y el ajuste de los datos se re-
Regresión lineal aliza, al igual que en la regresión lineal, por mínimos
El análisis de regresión consiste en ajustar una cuadrados de acuerdo a la siguiente ecuación:
serie de datos experimentales a una ecuación regida n
por unos parámetros, con el fin de predecir los va- SS = Σ Wi[Ci – f(t,Pm)]2
i =1
lores que tomará la variable dependiente en función
de la independiente. Cuando las variables se rela- El término Wi es un factor de ponderación es-
cionan mediante la ecuación de una línea recta, se tadística que considera el distinto grado de incerti-
habla de análisis de regresión lineal. Como método dumbre o error que poseen los datos experimenta-
de cálculo en farmacocinética, la regresión lineal ha les, y determina su mayor o menor influencia en el
sido ampliamente utilizada debido a la facilidad pa- ajuste. Para el ajuste de las funciones se utilizan al-
ra linearizar las ecuaciones farmacocinéticas me- goritmos de tipo iterativo, que partiendo de un valor
diante transformaciones logarítmicas. Esta técnica inicial de los parámetros (estimadas iniciales), los
pretende ajustar una serie de datos experimentales van modificando hasta encontrar aquellos valores
(concentración-tiempo) a una ecuación farmacoci- que hagan mínimo el valor de la suma de cuadrados.
nética, regida por unos parámetros, con el fin de en- Pueden utilizarse algoritmos de búsqueda directa
contrar los parámetros que hacen mínimo el valor que consiguen una buena estimación aunque las es-
del sumatorio (SS), denominado habitualmente suma timadas iniciales estén muy alejadas de las reales, o
de cuadrados: bien algoritmos de gradiente, más precisos pero
más sensibles a errores en los valores de las estima-
n
SS = Σ [lnCi – f(t,Pm)]2 das iniciales. Estos últimos, además, proporcionan
i =1
información sobre la fiabilidad de los parámetros
Siendo n el número de concentraciones disponi- estimados, al incorporar errores de estimación.
bles, Ci el valor de concentración observado a tiem- Las técnicas de regresión no lineal permiten
po ti, Pm los parámetros a estimar y f(t,Pm) la ecua- usar ecuaciones más complejas, utilizar toda la in-
ción linearizada del modelo a la que se pretenden formación disponible de concentraciones a lo largo
ajustar los datos. del tiempo, e introducir en las mismas determina-
Las ventajas fundamentales de la regresión lineal re- das variables clínicas relacionadas con los paráme-
siden en su sencillez, rapidez y simplicidad de cálculo. tros (ej., peso, aclaramiento de creatinina), con lo
Sin embargo, puede producir errores en la estimación que su capacidad predictiva es mayor. La estimación
de los parámetros ya que precisa la transformación de de los parámetros sólo considera la información ex-
concentraciones en sus correspondientes logaritmos, perimental obtenida en el paciente, su principal in-
no permitiendo esta transformación en las varianzas o conveniente es que requiere un número mínimo de
errores a ellas asociadas. Por otra parte, los paráme- datos superior al número de parámetros a estimar.
tros presentan una capacidad predictiva limitada a un En la práctica clínica el número de datos de con-
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 643

centración disponibles suele ser insuficiente para ca- Parámetros de efectos fijos, que cuantifican el
racterizar correctamente los parámetros farmacoci- comportamiento cinético medio de la población y las
néticos mediante este método de regresión. relaciones entre diferentes variables fisiopatológicas
(edad, aclaramiento de creatinina, sexo...) y los pará-
Estimación bayesiana metros farmacocinéticos (Pj)
Una técnica alternativa y de utilización creciente Parámetros de efectos aleatorios interindividua-
en monitorización es la estimación bayesiana. Su par- les, que cuantifican la magnitud de la variabilidad in-
ticularidad es la incorporación en el ajuste de los datos terindividual de cada uno de los parámetros farmaco-
al modelo propuesto, no sólo de la información ex- cinéticos del modelo al que se ajusta el fármaco (ϖ2Pj)
perimental (concentración-tiempo) obtenida en el in- Parámetros de efectos aleatorios residuales, que cuantifi-
dividuo, sino también de la información conocida "a can la magnitud de la variabilidad residual, la cual incluye fun-
priori" sobre el comportamiento cinético del fármaco damentalmente la variabilidad intraindividual y el error analítico
en una población con características fisiopatológicas si- de las determinaciones (σ2Ci).
milares a las del paciente tratado (información pobla- La estimación individualizada de los parámetros
cional). La Figura 5 recoge el proceso de optimización mediante esta técnica es similar a la empleada en re-
gresión no lineal por mínimos cuadrados. En este ca-
de parámetros farmacocinéticos aplicando esta meto-
so la suma de cuadrados incluye un término adicional
dología.
que evalúa las diferencias entre los parámetros esti-
La aplicación de la estimación bayesiana exige dis-
mados en el paciente, a partir de sus concentraciones
poner de información sobre la farmacocinética en la
séricas, y los parámetros predichos considerando la
población de estudio, como pueden ser neonatos pre- población a la que pertenece dicho paciente, adop-
maturos, niños, ancianos, insuficientes renales o pa- tando entonces la siguiente ecuación:
cientes críticos. Los parámetros poblacionales nece-
sarios para su implementación en un algoritmo m
(Pj - Pj)2 n
(Ci,t - f(Pm, t)2
SS = Σ +Σ
bayesiano son de tres tipos: j =1 σ2Pj i= 1 σ2Ci

Figura 5. Aplicación de la farmacocinética poblacional en la estimación individualizada


de parámetrosfarmacocinéticos con algoritmos bayesianos.Tomada de Steimer JL,
Vozeh S, Racine-Poon A et al. En: Welling PG, Balant LI. Pharmacokinetic of drugs.
Springer-Verlag. Berlín. 1994:405-451.

Análisis
Farmacocinética poblacional
Conc. poblacional Conc.

Tiempo Probabilidad de distribución Tiempo

Estimación
Bayesiana
Conc. Farmacocinética Conc.
individual

Tiempo Parámetros individuales Tiempo


644 FARMACIA HOSPITALARIA
siendo P el número de parámetros a estimar, Pi valo- varianza de las concentraciones determina la contribu-
res medios poblacionales de los parámetos farmacoci- ción de las mismas en la estimación de los parámetros.
néticos, Pj los parámetros farmacocinéticos estimados Así, cuanto menor sea dicha varianza mayor será la
en el individuo, s2pi la varianza interindividual de los contribución de las concentraciones en la estimación
parámetros en la población, n el número de concen- de los parámetros, y viceversa.
traciones conocidas en el individuo, Ci los valores ob- Los algoritmos bayesianos más ampliamente utili-
servados de dichas concentraciones, f(P,t) los valores zados están basados en parámetros de población obte-
de concentración predichos de acuerdo al modelo ci- nidos a partir de métodos paramétricos (ej., NON-
nético propuesto y s2Ci la varianza residual de las con- MEM), que asumen una distribución conocida para
centraciones observadas. los parámetros cinéticos del modelo, habitualmente
normal o logaritmo normal, de forma que los paráme-
A la vista de dicha ecuación se deduce que cuando tros poblacionales están caracterizados por valores úni-
la información individual de concentraciones es alta, el cos (media, varianza). Asumir este tipo de distribución
primer término del sumatorio pierde influencia en la puede suponer la inclusión de errores en la estimación
estimación de los parámetros y el método se asemeja a de parámetros, especialmente si la elevada variabilidad
una regresión no lineal. Cuando se dispone de una in- que presentan pueden ser atribuida a subpoblaciones
formación experimental limitada, la influencia de los diferentes (ej., deficientes y eficientes metabolizadores).
parámetros de población en el ajuste es grande, evitan- Alternativamente, se ha propuesto el uso de paráme-
do así obtener valores de parámetros individuales muy tros de población estimados con métodos no paramé-
diferentes a los predichos de acuerdo a sus característi- tricos, que no asumen una distribución conocida (ej.,
cas fisiopatológicas (ej., 500 ml/min de aclaramiento NPEM2 en USC*PACK). En este caso se obtienen, en
frente a un valor poblacional de 100 ± 20 ml/min). lugar de valores únicos, múltiples conjuntos de estima-
El valor de la varianza de los parámetros limita el das de los parámetros en la población, asociados cada
rango de valores que pueden presentar los parámetros uno con su probabilidad La representación de un mo-
estimados, de forma que a menor varianza menor será delo de este tipo, conocido como modelo múltiple
la amplitud del rango alrededor del valor medio que (MM), por sus múltiples soluciones, aplicado a vanco-
puedan tomar los parámetros individuales. El valor de la micina se recoge en la Figura 6. Una de las principales

Figura 6. Representación tridimensional de las funciones de densidad de la pendiente del volumen


con respecto al peso (VS) y la pendiente de la constante de eliminación con respecto al aclaramiento
de creatinina (K7) de Vancomicina en una población. Tomado de Jeliffe R, Bayard D Milman M et al.
Ther Drug Monit 2000; 22:346-53.

Función de densidad
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 645

limitaciones de los parámetros poblacionales no pa- sianos:


ramétricos, es su dificultad de incorporación en los
programas de Farmacocinética Clínica habituales, – Complejidad de cálculo. La aproximación bayesia-
donde se incorporan valores medios y variabilidades de na, desde el punto de vista metodológico, es com-
los parámetros farmacocinéticos. pleja y requiere un software específico. No obstan-
La utilización de los métodos bayesianos en mo- te se han desarrollado numerosos programas de
nitorización presenta una serie de ventajas que han fácil utilización que realizan este tipo de estimación.
contribuido a su amplia utilización en clínica(60,61,62), y – Fiabilidad de los parámetros de población. Una in-
que podemos resumir en las siguientes: adecuada selección de la información poblacional o
una incorrecta caracterización de la misma, influyen
– Información experimental mínima. Teóricamente notablemente en la fiabilidad y capacidad predicti-
el número de muestras preciso será menor que el va de los métodos bayesianos, especialmente si la in-
necesario para estimar los parámetros farmacociné- formación individual es limitada. Aunque ideal-
ticos individuales mediante regresión no lineal mente el paciente debe ser representativo del grupo
(n>1). Esto puede contribuir a mejorar la relación de población, en muchas ocasiones se utilizan pará-
coste-efectividad de la monitorización. No obstan- metros poblacionales, obtenidos de fuentes biblio-
te, se requiere su confirmación mediante estudios gráficas, que pueden no corresponder con el pa-
clínicos que lo demuestren para cada fármaco y ciente monitorizado. La ausencia de información
subpoblación en particular. poblacional limita la utilización de esta estrategia pa-
– Flexibilidad en los tiempos de muestreo. La selec- ra nuevos fármacos o para poblaciones específicas
ción de los tiempos de muestreo es menos crítica como pediatría, geriatría, pacientes críticos, etc.
cuando se utilizan métodos bayesianos, debido a la
mayor contribución de los parámetros de población 5 ORGANIZACIÓN DE UN SERVICIO
en la estimación, especialmente cuando el número de DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
concentraciones obtenidos en el paciente es míni-
mo (1 ó 2 datos). Esta ventaja adquiere especial im- La monitorización farmacocinética es conside-
portancia en el contexto clínico, ya que para muchos rada en la actualidad como una estrategia clínica que
fármacos el tiempo óptimo de muestreo puede no nos permite mejorar la precisión en las decisiones,
corresponder con el más adecuado para el trata- constituyendo, por ello, un aspecto importante de
miento del paciente(63). la terapéutica farmacológica.
– Versatilidad de modelos farmacocinéticos. Aunque
los fármacos monitorizados habitualmente intentan 5.1. Descripción del Servicio
ajustarse a modelos sencillos, como el mono o bi-
compartimental, las técnicas bayesianas han mos- El principal objetivo de la monitorización es la
trado su utilidad para modelos más complejos co- optimización de los tratamientos, lo que implica al-
mo el tricompartimental. La utilización de modelos canzar la máxima eficacia lo mas rápidamente posi-
no lineales y de concentraciones en situación de no ble y con el mínimo riesgo de toxicidad. Diversos
equilibrio pueden ser contemplados por esta técnica. factores pueden comprometer seriamente el éxito
– Consistencia en los resultados. La estimación baye- de un tratamiento farmacológico, con importantes re-
siana evita obtener parámetros muy alejados del percusiones tanto asistenciales como económicas.
margen de variación de los parámetros poblaciones, Para algunos fármacos, especialmente aquellos que
minimizando, entre otros, los riesgos inherentes a la presentan un estrecho margen terapéutico y la res-
técnica analítica y errores de medicación. Propor- puesta clínica es difícil de evaluar, la monitorización
cionan, además, recomendaciones de dosificación aporta datos objetivos que, combinados con el juicio
consistentes, ventaja importante cuando los progra- clínico, pueden prevenir o resolver dichos proble-
mas de monitorización implican la participación de mas. El servicio de monitorización debe implicarse
personal diferente. activamente en las tres vertientes de la Farmacoci-
nética Clínica: asistencial, docente e investigadora.
Es preciso señalar también algunas de las limita- Como actividad asistencial, la Farmacocinética
ciones que presenta la utilización de métodos baye- Clínica trata de utilizar la información para mejorar
646 FARMACIA HOSPITALARIA
la capacidad del clínico de predicción de la respuesta in- tes comprobamos que, aunque con esfuerzo constan-
dividualizada a un medicamento determinado. La pri- te, el grado de receptividad aumenta gradualmente y los
mera fase del proceso incluye la valoración del pa- pequeños logros van influyendo en los hábitos de
ciente y las recomendaciones oportunas de prescripción, a la vez que mejoran el nivel de relación
dosificación inicial, así como la programación para la interprofesional necesario para una colaboración ade-
obtención de las muestras. La siguiente fase es la de- cuada.
terminación analítica e interpretación farmacocinética Todos los datos generados en el Servicio de Far-
de los datos, seguida de la recomendación posológica macocinética clínica constituyen una base excelente
necesaria. En la tercera fase, el paciente es monitorizado para la investigación, considerada como otra de las
para valorar la respuesta clínica (eficacia y toxicidad), los funciones de este servicio. Esta actividad debería
posibles factores que puedan modificar la cinética del orientarse hacia la resolución de aspectos clínicos
fármaco y la necesidad o no de nuevas determinacio- concretos, como puede ser la detección de interaccio-
nes de la concentración sérica del fármaco. nes o problemas de biodisponibilidad, la obtención
Dado el papel que el farmacéutico de hospital de información cinética relevante en subpoblaciones es-
desempeña en el control de la terapéutica, no deberí- pecíficas (quemados, fibrosis quística, pacientes críti-
amos permanecer ajenos a la demanda de la monito- cos, oncológicos, etc.) y sus requerimientos de dosifi-
rización originada en la asistencia sanitaria como he- cación, o la evaluación de diferentes modelos y
rramienta para la racionalización de la terapéutica, métodos de ajuste de los datos experimentales. La co-
tanto intra como extrahospitalaria. La Farmacocinéti- municación adecuada de estos resultados nos pro-
ca Clínica, además de la individualización posológica, porciona prestigio y autoridad profesional.
nos permite identificar y resolver problemas terapéu- Disponemos de pocos estudios que documenten
ticos tales como la infra o sobredosificación, reaccio- la efectividad de la Farmacocinética Clínica en térmi-
nes adversas, incumplimiento, interacciones medica- nos de resultados para el paciente y coste-efectividad,
mentosas o errores de medicación. La a pesar de ser los análisis más demandados en los úl-
Farmacocinética Clínica constituye un componente timos años(68,69). La mayoría de los estudios económicos
integral de la atención farmacéutica a pacientes selec- se han centrado en el proceso pero no en el resulta-
cionados, en función de su farmacoterapia específica, do. Necesitamos definir aquellos pacientes que con
mayor probabilidad se beneficiarán de la monitoriza-
condición patológica y objetivos del tratamiento(64). La
ción farmacocinética para medicamentos específicos,
monitorización farmacocinética representa un com-
e incorporar esta información dentro de la sistemática
ponente esencial en la consecución de los objetivos
de nuestras actuaciones.
de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resulta-
do para el paciente: descenso de la morbi-mortalidad,
5.2. Recursos materiales
reducción de la estancia hospitalaria y prevención de
efectos adversos(65). Los recursos materiales necesarios para la organi-
La docencia encaminada a asegurar un uso seguro zación del servicio, en principio, no suponen un coste
y efectivo de los medicamentos constituye otra de las elevado. El analizador para las determinaciones ana-
actividades del servicio de farmacocinética clínica. En líticas, centrífuga, frigorífico, archivador y un progra-
el intento de mejorar el uso de la monitorización, una ma de software farmacocinético son los elementos
estrategia a seguir es la realización de actividades de imprescindibles. En algunos centros hospitalarios la
formación dirigidas a todo el personal implicado en determinación analítica se realiza en el laboratorio ge-
esta actividad. Los errores en el uso de la monitoriza- neral del hospital, u otro tipo de laboratorio. Teórica-
ción, infra o sobreutilización, pueden ser corregidos mente, esta sistemática de trabajo permite optimizar los
mediante programas eficientes de docencia y comu- recursos y, por otra parte, no constituye ningún impe-
nicación(66,67). Los médicos residentes, que se renuevan dimento para la participación del farmacéutico clínico
anualmente, constituyen la población diana más re- en esta actividad. En monitorización un dato aislado de
ceptiva a la docencia. Toda la información que trans- nivel sérico, sin ninguna información adicional, puede
mitamos debe ser clara, concisa y, por supuesto, pro- servir únicamente para engrosar las historias clínicas,
ceder de datos basados en la evidencia científica. A consumir recursos innecesariamente y, en el peor de los
medida que nos implicamos en las actividades docen- casos, conducir a decisiones terapéuticas equivocadas.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 647

El éxito de la monitorización solamente está garanti- constituyen la base de la monitorización: el margen


zado si, además del análisis, se realiza la interpretación terapéutico, las concentraciones máximas y míni-
farmacocinética correcta de los resultados y emite el in- mas y los parámetros cinéticos determinados en el
forme de recomendaciones posológicas oportunas. paciente. Sin embargo raramente conocemos el
La monitorización constituye un proceso de colabo- método analítico, ni la concentración (mínima, me-
ración multidisciplinaria, no deberíamos permitir que dia, etc), con que se ha determinado el margen te-
el entusiasmo que esta disciplina ha suscitado en otros rapéutico. En el laboratorio, éstos son aspectos bá-
profesionales les lleve a asumir esta actividad en soli- sicos que, en muchas ocasiones, hemos de
tario. determinar. Es preciso, asimismo, conocer las in-
La metodología analítica empleada puede tener terferencias analíticas y el error analítico máximo
un gran impacto en la calidad y alcance del Servicio(70). clínicamente aceptable(71).
Para el desarrollo exitoso del análisis es necesario seguir 4) Estandarizar el ensayo. La validación del método es
cinco pasos básicos, como se recoge a continuación. universalmente aceptada como el aspecto más im-
portante de la estandarización, e incluye los si-
1) Definir el problema analítico. Las características guientes parámetros: exactitud, precisión, especifi-
analíticas de precisión, exactitud, especificidad y lí- cidad, límite de detección, límite de cuantificación,
mite de detección, así como otros aspectos relacio- rango de linearidad y reproducibilidad.
nados con el número de muestras necesarias y el 5) Procesar la muestra y analizar convenientemente.
tiempo requerido para el análisis, están relaciona-
dos con el medicamento que vayamos a analizar. En el Servicio es recomendable disponer de un
2) Selecionar la muestra. Incluye la matriz analítica programa informático de gestión de laboratorio, como
(suero, sangre), estabilidad de las muestras, tiempo puede ser el programa Openlab (Nexus IT) con un
de muestreo y condiciones de extracción de la módulo diseñado específicamente para Farmacociné-
muestra (por ejemplo: las muestras de ciclosporina tica Clínica.
nunca deben extraerse por la vía de administración Para la interpretación de los datos y recomen-
ni otra vía central puesto que los resultados pueden daciones posológicas es imprescindible un progra-
estar falsamente elevados). ma de farmacocinética clínica. Existen distintos
3) Seleccionar la técnica analítica. Los resultados ana- programas disponibles en el mercado, como se re-
líticos obtenidos determinan los parámetros que coge en la Tabla 4. Estos programas, aunque con

Tabla 4. Software disponible en Farmacocinética Clínica.

Nombre Compañía Nº Fármacos


Abbottbase PKSystem (PKS) Abbott Laboratories Diagnostic Division 6
Data Med Data Med 17
Data Kinetics American Society of Hospital Pharmacist 5
Drugcalc Medifore 14
Kinetics Consultant PC (Mediconkin) Professional Drug Systems 9
Kinetidex Micromedex > 40
Kiyo Pharmacokinetics (KiyoPK) Kiyo Systems 6
MW/Pharm Mediware > 180
Simkin Pharmacokinetic System, CAPCIL Simkin 13
Specialized Clinician Specialized Clinical Services > 40
Therapeutic Drug Monitoring Therapeutic Softwares 30
Therapeutic Drug Monitoring System (TDMS) Healthware 9
USCPack-PC Collection USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics 10
648 FARMACIA HOSPITALARIA
similar filosofía, presentan diferentes prestaciones con a esta actividad la misma importancia que a la dispen-
respecto a consideraciones farmacocinéticas subyacen- sación. En cualquier caso, al inicio del programa siem-
tes, fármacos disponibles, complejidad de manejo, re- pre es aconsejable anotar la hora y número de consultas
querimiento de hardware o características de softwa- diarias, datos que servirán para conocer las necesidades
re(72,73). El objetivo general de estos programas de personal y programación del horario.
informáticos es asistir al clínico en el diseño de regíme-
nes de dosificación individualizados, así como facilitar la 5.4. Sistema de funcionamiento
automatización de funciones en un servicio de moni-
torización de fármacos. 5.4.1. Fármacos monitorizados

Los criterios necesarios, a priori, para que la moni-


5.3. Recursos humanos
torización de un determinado fármaco esté justificada se
Las necesidades de personal, como en cualquier recogen la Tabla 5. Otros factores clínicos, no recogidos
otra actividad, siempre están condicionadas por la car- en la Tabla, aunque claves para la aplicación racional de
ga de trabajo. La aceptación del servicio y nuestra im- la monitorización, son los relacionados con los crite-
plicación en el proceso de toma de decisiones terapéu- rios de utilización del fármaco. Nunca estará justificada
ticas, objetivo final de la monitorización, exigen la la monitorización de un medicamento utilizado con
formación, actitud y nivel de calidad acordes con los una indicación inadecuada, o en aquellos tratamientos cu-
objetivos. La práctica de la monitorización requiere una ya duración no sea lo suficientemente larga como para
sólida formación en farmacocinética, terapéutica y se- que el paciente pueda beneficiarse de nuestra interven-
guimiento clínico del paciente. No debemos olvidar ción. Los fármacos que satisfacen la mayoría de los cri-
que el éxito del programa de monitorización y la credi- terios señalados constituyen los fármacos habitual-
bilidad que se nos conceda están condicionadas a nues- mente monitorizados, y se enumeran en la Tabla 6,
tro nivel de competencia y las ventajas que para el clíni- junto con el correspondiente margen terapéutico. De-
co pueda ofrecer nuestro servicio. La actitud debe be señalarse, no obstante, que determinadas circuns-
corresponder con la del profesional dispuesto a resolver tancias pueden justificar la monitorización de fármacos
problemas, comunicar, educar y, por supuesto, a apren- no habitualmente monitorizados (paracetamol en into-
der. Con el objetivo de resolver problemas terapéuti- xicaciones, salicilatos utilizados en dosis altas o cafeína
cos, es evidente que el laboratorio debe funcionar las en el tratamiento de la apnea neonatal). Asimismo, aun-
24 horas del día, durante todos los días de la semana. que hoy por hoy no se incluyen dentro del grupo de
No podremos dar un servicio de calidad si solamente lo fármacos habitualmente monitorizados, los antiretro-
ofrecemos cuando otras actividades nos lo permitan; virales inhibidores de la proteasa, ciertos antifúngicos
los recursos humanos deben programarse concediendo sistémicos, citostáticos y tuberculostáticos, son atracti-

Tabla 5. Criterios que justifican la monitorización.

Analíticos
– Disponibilidad de una técnica adecuada.
Farmacocinéticos
– Acusada variabilidad farmacocinética interindividual.
– Disponibilidad de suficientes datos farmacocinéticos.
– Conocimiento de los factores que alteran el comportamiento cinético.
Farmacológicos
– Efectos farmacológicos relacionados con concentraciones séricas y difíciles de cuantificar.
Clínicos
– Margen terapéutico definido.
– Conocimiento de los factores que alteran la interpretación de las concentraciones.
– Estudios que demuestren la utilidad clínica de la monitorización.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 649

Tabla 6. Fármacos monitorizados.

Grupo terapéutico Fármaco Margen terapéutico


Agentes cardiacos
Antiarrítmicos Lidocaína 1-6 µg/ml
Procainamida 4-8 µg/ml
Quinidina 1-4 µg/ml
Disopiramida 2-5 µg/ml
Flecainida 0,2-1 µg/ml
Amiodarona 1-2,5 µg/ml
Cardiotónicos Digoxina 0,8-2,2 µg/ml
Antibióticos
Aminoglucósidos Amicacina 3-5 µg/ml*
Gentamicina 1-2 µg/ml*
Netilmicina 1-2 µg/ml*
Tobramicina 1-2 µg/ml*
Vancomicina 5-10 µg/ml*
Otros Cloranfenicol 10-25 µg/ml
Antiepilépticos
Acido Valproico 50-100 µg/ml
Carbamazepina 4-10 µg/ml
Etoxusimida 40-100 µg/ml
Fenobarbital 15-40 µg/ml
Fenitoína 10-20 µg/ml
Broncodilatadores Teofilina 8-20 µg/ml
Psicofármacos
Antidepresivos Amitriptilina 120-250 ng/ml
Imipramina 150-250 ng/ml
Nortriptilina 50-150 ng/ml
Neurolépticos Clorpromazina 50-300 ng/ml
Haloperidol 3-15 ng/ml
Otros Litio 0,4-1,4 meq/l
Citotóxicos Metotrexato • 8 µmol/l**
Inmunosupresores Ciclosporina 100-150 ng/l***
Tacrolimus 10-20 ng/ml****

*Concentraciones mínimas. **Tras 24 horas post-dosis. ***Terapia de mantenimiento. ****El primer mes post-trasplante.

vos candidatos a monitorizar. Necesitamos, no obs- ducir significativamente la incidencia de toxicidad e in-
tante, una definición precisa de la relación concentra- crementar la supervivencia, en comparación con los
ción-efectos y una metodología analítica más asequible, métodos de dosificación convencionales. Un excelente
que enfaticen la utilidad clínica de las concentraciones sé- ejemplo de la utilidad de la monitorización de concen-
ricas para mejorar la terapéutica con estos fármacos.
traciones en estas circunstancias lo constituye la terfe-
En la actualidad se reconoce la importancia de la mo-
nitorización de ciertos fármacos sin margen terapéuti- nadina, medicamento para el que la monitorización de
co establecido o técnica analítica fácilmente disponible. sus concentraciones y metabolitos permitió explicar los
Tal es el caso de la mayoría de los antineoplásicos, para efectos adversos en presencia de otros fármacos que
los que la dosificación en función del ABC puede re- bloquean su metabolismo.
650 FARMACIA HOSPITALARIA
5.4.2. Indicaciones de la monitorización o inusuales, y no sólo cuando los resultados obteni-
dos son consistentes con la observación clínica (au-
El objetivo final de la monitorización es optimi- sencia de respuesta asociada a una baja concentración
zar la terapia en pacientes concretos, y alcanzarlo no o bien síntomas de toxicidad y concentraciones ele-
depende solo del fármaco utilizado, sino también vadas). La investigación posterior para detectar las po-
del paciente y su situación clínica. En determinadas sibles causas puede aportar información sobre erro-
poblaciones de pacientes, recogidas en la Tabla 7, la res de medicación, problemas de biodisponibilidad,
monitorización tiene una especial utilidad clínica, ya incumplimiento, patologías o medicación asociadas,
sea para predecir o prevenir la toxicidad o bien para disfunción de algún órgano, etc. Así, por ejemplo, las
mejorar los resultados terapéuticos(74). diferencias genéticas en la capacidad de metaboliza-
ción de los fármacos, aunque sospechadas desde hace
Tabla 7. Pacientes en los que se recomienda la tiempo, fueron identificadas de forma definitiva me-
monitorización. diante la determinación de las concentraciones de fár-
maco y metabolito en pacientes con una respuesta
1. Pacientes pediátricos y geriátricos. exagerada a una dosis convencional del antihiperten-
2. Pacientes sometidos a politerapia. sivo debrisoquina. La identificación de errores de me-
3. Riesgo alto de incumplimiento con graves dicación, procedentes de cualquier eslabón, y correc-
consecuencias clínicas (ej.: tuberculosis, sida, asma, ción posterior puede tener un gran impacto en la
trasplantes).
seguridad y resultados para el paciente.
4. Respuestas anómalas o inusuales con dosis conven-
cionales.
La decisión de monitorizar las concentraciones de
5. Pacientes con anormal funcionalismo un fármaco puede basarse en las propiedades del mis-
(ej.: insuficiencia renal, hepática, cardiaca). mo (ejemplo: margen terapéutico estrecho), en el es-
6. Riesgo de infradosificación con graves tado clínico y características del paciente (ejemplo: in-
consecuencias (ej.: pacientes críticos, toxicación aguda) o en ambas circunstancias (ejemplo:
oncológicos, neonatos). neonato prematuro tratado con gentamicina). De for-
ma general, las indicaciones de la monitorización de
concentraciones de fármacos son las siguientes(67):
Las alteraciones farmacocinéticas y farmacodiná-
micas dependientes de la edad son especialmente im- – Individualización de la posología de aquellos fár-
portantes en los extremos de la vida, es decir, en neo- macos en los que la monitorización parece justifica-
natos y ancianos, y la capacidad de estos pacientes da, especialmente cuando se usan en pacientes que
para tolerar o comunicar efectos adversos está dismi- por sus características presentan un mayor riesgo de
nuida; por ello, la monitorización es de un gran valor infra o sobredosificación.
para controlar la variabilidad farmacocinética y valorar – Cuando existe sospecha de toxicidad o de intoxica-
la efectividad clínica de la terapia. Los pacientes trata- ción aguda debida al fármaco para confirmar o des-
dos simultáneamente con muchos fármacos presentan cartar la implicación del mismo y decidir las medidas
un elevado riesgo de interacciones, que pueden ser a adoptar (disminuir dosis, interrumpir la terapia,
detectadas y controladas mediante la monitorización. emplear hemodiálisis o hemoperfusión, etc.).
La falta de adherencia al tratamiento es un hecho – En presencia de fracaso terapéutico o modificacio-
frecuente en determinados pacientes (niños, adoles- nes en la respuesta observada para descartar si di-
centes, ancianos), sin embargo, es difícil de detectar cha situación obedece a infradosificación, interac-
en ausencia de monitorización. Se ha sugerido que la ciones, resistencia al tratamiento, incumplimiento,
monitorización estaría justificada, con el fin de detec- alteraciones farmacocinéticas o problemas en la
tar el posible incumplimiento, para cualquier fárma- biodisponibilidad.
co en el que las consecuencias del mismo revistan es- – Establecer la concentración de equilibrio tras inicio
pecial gravedad por sus repercusiones sanitarias, por del tratamiento o cambio en el régimen de dosifica-
ejemplo: pacientes con sida o tuberculosis, sometidos ción.
a transplante, etc.
La información obtenida en monitorización es es- Estas indicaciones generales deben ser adaptadas
pecialmente útil en pacientes con respuestas anómalas a cada fármaco incluido en el programa de monitori-
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 651

zación, así como a las características particulares de resultado e intervención apropiada en respuesta al
cada Institución. No obstante, estos criterios no de- resultado. Nunca podremos realizar un ensayo de
ben ser utilizados en términos absolutos, como en calidad en una muestra obtenida sin una indicación
otras áreas de la medicina la situación clínica dicta la apropiada o a un tiempo de muestreo incorrecto. La
norma, y no viceversa. interpretación final de los resultados, en función de
las características fisiopatológicas y clínicas del pa-
5.4.3. Interpretación de los resultados ciente, es un requisito fundamental para realizar los
e informe farmacocinético ajustes de dosis oportunos, obteniéndose así el má-
ximo beneficio de la monitorización.
En monitorización de fármacos, la determina- Existen una serie de factores que, imprescindi-
ción analítica, aunque importante, representa sola-
blemente, deben ser considerados a la hora de in-
mente una pequeña parte de todo el proceso. Ele-
terpretar el dato o datos de concentraciones séricas
mentos claves son los conocimientos y competencia
de un fármaco en un paciente determinado, debido
profesional de la persona que decide qué medica-
a que pueden influir y modificar considerablemente
mentos, cuándo y cómo monitorizarlos. Los requi-
su significado clínico. Estos factores son: las carac-
sitos mínimos para que la monitorización pueda
terísticas del paciente, de su enfermedad y del trata-
contribuir de una manera efectiva a la optimización
miento recibido, así como la previsible utilización
terapéutica son: indicación apropiada, condiciones de
clínica de dichos datos. La Tabla 8 recoge, de modo
muestreo válidas, análisis correcto de las muestras, in-
terpretación farmacocinética-farmacodinámica del general, la información necesaria para garantizar
una adecuada interpretación y utilización de los da-

Tabla 8. Requisitos de información necesarios en monitorización.

Características del paciente


– Datos demográficos: edad, sexo, peso, talla.
– Datos clínicos y/o analíticos: patologías subyacentes, funcionalismo renal, etc.
– Otras características: procedencia, servicio, hábitos, nutrición, embarazo, etc.
Características de su enfermedad
– Enfermedad de base.
– Motivo concreto por el que se administra el fármaco.
– Estado clínico del paciente.
– Respuesta al tratamiento.
Características del tratamiento
– Fármaco a monitorizar, preparado comercial, vía de administración.
– Historia de dosificación actual y previa: fechas, dosis, intervalos.
– Medicación concomitante.
Condiciones de muestreo
– Tipo de muestra: sangre, suero, plasma, orina, etc.
– Tiempos de muestreo: fecha(s) y hora(s).
– Lugar y modo de obtención.
Objetivo de la monitorización
– Individualización posológica.
– Sospecha de toxicidad.
– Fracaso terapéutico.
– Sospecha de incumplimiento.
– Control periódico.
Factores que pueden alterar la interpretación
– Fármacos y/o patologías asociadas.
– Otros: presencia de metabolitos, interacciones, inferferencias.
652 FARMACIA HOSPITALARIA
tos de concentraciones séricas. No obstante, las nece- de la cantidad de información experimental obtenida,
sidades específicas de información varían en función de las asunciones farmacocinéticas realizadas (mode-
del fármaco y paciente monitorizado. El tipo de pa- lo, tiempos de muestreo, etc.), del régimen terapéutico
ciente (ambulatorio, neonato, intoxicado, con insufi- y situación clínica del paciente. Para algunos fárma-
ciencia renal, dializado, etc.) condiciona, así mismo, el cos, en tratamientos prolongados, puede ser suficien-
tipo de información que a priori se necesita para in- te una modificación de la dosis de forma proporcional
terpretar correctamente los datos de concentraciones a las concentraciones determinadas. Sin embargo, en la
séricas. La Figura 7 recoge los pasos a realizar para práctica clínica disponemos de escasa información ex-
conseguir una correcta utilización de la monitoriza- perimental que puede estar sometida a errores de
ción. muestreo, analíticos, o de dosificación y, obviamente,
La estimación individual de parámetros cinéticos y cualquier error podría conducir a decisiones terapéu-
la corrección posológica en función de los mismos ticas incorrectas. Por esta razón los métodos que uti-
puede ser relativamente fácil o compleja, dependiendo lizan un algoritmo bayesiano para el cálculo de los pa-

Figura 7. Esquema de la utilización correcta de la monitorización.

– Historia de dosificación previa del paciente


COMPARAR – Concentraciones séricas obtenidas previamente
y manifestaciones de eficacia, ineficacia o toxicidad asociadas

ESTABLECER – Objetivo de la monitorización del fármaco

REVISAR – Farmacocinética del fármaco

– Tiempo de muestreo adecuado A


OBTENER MUES- – Técnica adecuada de obtención de muestra
R
– Tiempo de muestreo
– Factores relevantes del paciente C
REGISTRAR – Otros datos analíticos
– Dosis administrada H
– Vía y momento de administración
I
OBTENER – Resultado analítico fiable
V
A
EVALUAR – Posibles interferencias
R

– Dosificación y concentraciones séricas del paciente


COMPARAR – Concentraciones obtenidas con manifestaciones clínicas de eficacia,
ineficacia o toxicidad
– En función de la información previa, interpretar el dato
INTERPRETAR de concentración sérica como terapéutico subterapéutico
o tóxico.

– Régimen de dosificación correcto


DISEÑAR
– Plan de controles posteriores
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 653

rámetros farmacocinéticos son los más utilizados en dichas, etc.). La obtención de la información necesaria
monitorización que, como ya se comentó, presen- para la interpretación suele realizarse a través de im-
tan ventajas sobre el método de la proporcionali- presos u hojas de petición específicamente diseñadas
dad. Los programas de farmacocinética clínica faci- para este fin, como se recoge en la Figura 8. Normal-
litan la interpretación de las concentraciones séricas mente este impreso sirve también para la emisión de re-
de fármacos, permitiendo hacer simulaciones de sultados. El impreso, habitualmente, no es rellenado
distintos regímenes de dosificación para un pacien- correctamente por el peticionario y el servicio de mo-
te concreto, así como analizar la historia de dosifi- nitorización se ve obligado a recabar la información
cación real del paciente con respecto a las concen- necesaria, puesto que una información errónea o
traciones séricas en él obtenidas. Estos programas equivocada puede inutilizar el modelo matemático
son especialmente útiles en aquellas situaciones clí- más sofisticado. La emisión del informe debe hacerse
nicas donde las concentraciones séricas no corres- verbalmente y por escrito, quedando copia archivada en
ponde al estado de equilibrio, los tiempos de mues- el servicio. La información verbal nos permite esta-
treo no son óptimos o los parámetros blecer una línea clara de comunicación con el médico
farmacocinéticos no se mantienen estables en el peticionario y, en consecuencia, aumentar el grado de
tiempo. aceptación de nuestras recomendaciones. La infor-
Los métodos de ajuste de los datos, implementa- mación escrita debe quedar archivada en la historia
dos en programas informáticos, nunca podrán obviar clínica, ésta es la forma en que se establece la necesidad
la necesidad del juicio clínico en el proceso de utili- de nuestro servicio y nosotros aceptamos nuestra res-
zación de la Farmacocinética Clínica en la individuali- ponsabilidad en el proceso de toma de decisiones te-
zación posológica. El correcto análisis de las concen- rapéuticas.
traciones de medicamentos y el establecimiento
farmacocinético de los regímenes de dosificación son 5.5. Gestión de calidad
tareas que pueden quedar obsoletas si no se orientan La calidad en un servicio de Farmacocinética
como una parte integrante de la atención farmacéuti- Clínica se centra en los siguientes aspectos: indica-
ca. El rango terapéutico no es más que un intervalo ciones de la monitorización, tiempos de muestreo,
de confianza, lo importante es tratar al paciente y no al técnicas analíticas y, finalmente, en los criterios de
nivel, por ello, necesitamos considerar la indicación utilización de los resultados. Asegurar la calidad
terapéutica, las características fisiopatológicas del pa- constituye un pilar básico, ello nos profesionaliza
ciente, la experiencia con el mismo y la respuesta far- puesto que ofrecemos un servicio de expertos.
macológica real. Habitualmente deseamos adminis- Consistencia, uniformidad, resultados positivos y
trar la dosis máxima tolerada con objeto de obtener una rápida y eficiente comunicación son requisitos
el máximo beneficio posible. Ello solamente es posi- imprescindibles para mantener la calidad y conseguir
ble si consideramos al paciente individual y ajustamos un elevado grado de aceptación de nuestras reco-
las dosis en función de la sensibilidad del propio pa- mendaciones. El manual de procedimientos, bien di-
ciente, la respuesta clínica (eficacia/toxicidad) al fár- señado, sirve como herramienta para el logro de es-
maco, las concentraciones séricas obtenidas y el perfil tos objetivos de calidad, además de constituir el
farmacocinético individualizado. En la actualidad, es- documento mediante el cual el personal implicado
ta estrategia es preferida a los métodos convenciona- en la monitorización conocerá perfectamente y asu-
les de mantener las concentraciones dentro del margen mirá sus responsabilidades.
terapéutico, sin considerar la respuesta individual del pa- El personal del servicio de Farmacocinética Clí-
ciente(2). nica, cumpliendo normas y procedimientos, asegu-
La interpretación no concluye hasta la elabora- rará la consistencia y calidad del servicio. El personal
ción de un informe dirigido al peticionario, en el que del laboratorio conocerá la importancia de los tiem-
deben figurar las recomendaciones posológicas que pos de muestreo y los objetivos de calidad del ensa-
se estimen oportunas, los principios y asunciones en los yo. El médico se informará de los beneficios y limi-
que se basan dichas recomendaciones y las posibles taciones de la monitorización. Finalmente, el
incertidumbres (parámetros farmacocinéticos, clasifi- personal de enfermería conocerá las implicaciones de
cación de las concentraciones, concentraciones pre- la administración correcta de los fármacos, la im-
654 FARMACIA HOSPITALARIA

Figura 8. Ejemplo de impreso de solicitud de monitorización.


FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 655

Figura 9. Influencia del horario de administración en las concentraciones séricas de un


aminoglucósido. Simulación para t1/2 = 1 hora, intervalo de dosificación 4 horas, velocidad de infusión
1 hora, dosis= dosis que producirá una diferencia de 7 mg/l entre la
concentración máxima y mínima. Tomado de Rodvold KA, Zokufa H, Rotschafer JC.
Clin Pharm. 1988;7:608-613.

9 mg/l 9 mg/l
10,0 8 mg/l 8 mg/l 7,5 mg/l 8 mg/l 7,5 mg/l
8,0
6,0
4,0
Conc sérica (mg/l)

2,0 2 mg/l 2 mg/l 2 mg/l

Dosis 1
(1 h antes)
1 mg/l 1 mg/l
1,0 mg/l
0,8 Dosis
0,6 0,5 mg/l 0,5 mg/l 0,5 mg/l
(a tiempo)
0,4
Dosis (1 h tarde)
Alteración
0,2 en la
Admón.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Horas

portancia de las concentraciones máximas y mínimas, eficiencia del servicio de farmacocinética clínica. La Far-
así como la necesidad de especificar la hora exacta de macocinética Clínica, enfocada como un servicio pro-
obtención de la muestra, como se recoge en la Figura 9. fesional, se centra en el derecho del paciente a un trata-
Mientras que la evaluación farmacocinética solo será tan miento seguro y eficaz. Si aseguramos y mantenemos
buena como lo sea el dato del laboratorio, la concentra- estos niveles de calidad, el paciente percibirá el incre-
ción determinada depende, a su vez, de la velocidad y mento de la calidad asistencial al estar controlada su en-
cantidad de fármaco administrado. La enfermera cons- fermedad en ausencia de efectos adversos y reingresos
tituye uno de los primeros eslabones de la cadena de tra- por recurrencia de la enfermedad.
bajo, pues el proceso de monitorización se inicia con la
administración correcta del medicamento. En conse- 6 PERSPECTIVAS FUTURAS
cuencia, su información puede determinar la calidad y efi- EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
ciencia de las decisiones terapéuticas que se tomen en
función de los resultados. Por ello, el personal de enfer- Diversos factores, con influencia tanto positiva co-
mería debe conocer perfectamente los tiempos de mo negativa, pueden afectar a las perspectivas futuras de
muestreo más adecuados para cada uno de los fárma- la monitorización. Entre ellos, los de tipo económico
cos monitorizados. En el Anexo II se recoge la infor- adquieren gran importancia y puede decirse que el fu-
mación disponible en nuestro hospital con relación a la turo de la monitorización está ligado, en gran medida, a
extracción de las muestras. la posibilidad de demostrar sus beneficios económicos.
Finalmente otro aspecto de la calidad, no menos Entre los factores demográficos cabe citar que el previ-
importante, es la efectividad y eficiencia de todas nuestras sible incremento de la población geriátrica, de los recién
actuaciones. Como servicio de colaboración aumentamos nacidos prematuros, de los pacientes con cáncer, sida,
la productividad del clínico, simplificamos y añadimos trastornos inmunológicos o trasplantados auguran, en
efectividad al proceso de decisiones terapéuticas, asegu- principio, un futuro favorable a la monitorización. En
rando la utilización eficiente del medicamento. La dis- todas estas poblaciones, de alto riesgo y amplia variabi-
minución de la toxicidad e ingresos derivados de la in- lidad farmacocinética, la monitorización adquiere una
eficacia o toxicidad, constituyen claros ejemplos de la especial relevancia.
656 FARMACIA HOSPITALARIA
El papel de la industria farmacéutica en este campo Estas técnicas son hoy en día, y sobre todo serán en un
es decisivo, aunque ambivalente. Por un lado, la realiza- futuro inmediato, una parte integral del proceso de in-
ción de ensayos clínicos en las fases iniciales del desa- vestigación y desarrollo de nuevos medicamentos, así
rrollo de un nuevo fármaco puede permitir establecer el como de su uso en clínica(78,79). La identificación de la
riesgo/beneficio asociado a determinados valores de variabilidad genética mediante métodos farmacogené-
concentración, proporcionando, de este modo, una ba- ticos es, previsiblemente y a corto plazo, una incorpo-
se mucho más rigurosa de la monitorización que la tra- ración metodológica a tener en cuenta en monitoriza-
dicional metodología de analizar retrospectivamente la ción. Así, al menos con respecto a los genes que
relación concentraciones-resultados de tratamiento. codifican algunas enzimas implicadas en el metabolismo
Este tipo de ensayos supondrá, además, la temprana de los fármacos, es factible la determinación del geno-
utilización de la monitorización en el uso clínico de los tipo o fenotipo individual. Los fármacos para los que
nuevos medicamentos y con ello una mayor eficacia y se- este tipo de información ya se está usando en clínica
guridad. En la otra cara de la moneda encontramos que son azatioprina, mercaptopurina, tacrina y trastuzu-
a la industria farmacéutica no le interesa la necesidad de mab, pero existen otros posibles candidatos, entre los que
monitorización para los nuevos fármacos, ya que ello se encuentran la mayoría de los fármacos habitualmen-
incrementará el coste de los tratamientos y , supuesta- te monitorizados.
mente, repercutirá negativamente en la prescripción(75). La aplicación fundamental de la farmacogenética
Desde el punto de vista metodológico, los avances en la clínica es la de permitir identificar y definir pobla-
necesarios incluyen las medidas de la respuesta farma- ciones específicas de pacientes en los que el beneficio te-
cológica y su toxicidad, lo que requiere estudios de po- rapéutico puede ser máximo, lo que, inicialmente, su-
blación que analicen también información farmacodi- pone una terapia mas efectiva e individualizada. Los
námica relevante. Así, existe un creciente interés en los métodos farmacogenéticos aportan sobre todo infor-
modelos poblacionales farmacocinético/farmacodiná- mación mecanicista acerca de por qué un paciente con-
micos (PK/PD), que pueden proporcionar una base creto puede requerir una dosis mayor o inferior a la ha-
teórica más sólida en la interpretación clínica de los re- bitual, o incluso un fármaco diferente. Debe señalarse
sultados de la monitorización(76). En este sentido es ne- que hoy por hoy, aunque este tipo de información sí
cesario el desarrollo de metodologías tanto para cuan- permite la detección de pacientes de riesgo, no permi-
te la selección de dosis o la identificación de otros pro-
tificar las concentraciones de nuevos fármacos de gran
blemas terapéuticos que sólo se pueden resolver me-
potencia y origen biotecnológico como para evaluar los
diante monitorización. Por ello se piensa que esta
efectos farmacológicos de los mismos.
metodología es un complemento y no un sustituto de la
Los modelos PK/PD pueden ser muy sofistica-
monitorización. La utilización combinada de ambas
dos; sin embargo, carecen de la flexibilidad necesaria
metodologías puede aumentar la eficiencia del proce-
para justificar las amplias diferencias fisiopatológicas
so de racionalización terapéutica, y es posible que la
que presentan los pacientes monitorizados. Los siste-
Farmacogenética llegue a constituir un aspecto más del
mas de inteligencia artificial o redes neuronales, que
control habitual de la terapéutica futura. Las nuevas
pretenden simular la capacidad del cerebro humano pa-
perspectivas comentadas permiten anticipar que la mo-
ra procesar datos, han empezado a utilizarse en el esta-
nitorización aún tiene mucho que ofrecer a los futuros
blecimiento de las pautas de dosificación de fármacos avances de la terapéutica farmacológica.
con comportamientos complejos. El uso de las redes
neuronales para individualizar la posología ha sido in- BIBLIOGRAFÍA
vestigada con éxito para fármacos tales como tacrolimus,
gentamicina, tobramicina, e insulina, en poblaciones 1. Holford NHG. Concentration controlled therapy.
heterogéneas de pacientes(77). Se espera que en un futu- International Congress Series 2001; 1220:135-144.
ro se incremente su utilización, y su aplicación en estu- 2. Jelliffe R. Goal-oriented, model-based drug regi-
dios poblacionales PK/PD parecen prometedores. mens: setting individualized goals for each patient.
Finalmente cabe citar la farmacogenética y la far- Ther Drug Monit 2000; 22:325-329.
macogenómica, que buscan identificar los determinan- 3. Morselli PL, Franco-Morselli R, Bossi L. Clinical
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660 FARMACIA HOSPITALARIA
ANEXO I

Tabla 1. Ecuaciones que reflejan la evolución de las concentraciones séricas de acuerdo


a un modelo monocompartimental, tras la administración de una dosis única,
un régimen de dosis múltiple y en situación de equilibrio.

Vía de Dosis única Dosis múltiple Estado de equilibrio


administración
Bolus (i.v.) D -Ke.t D (1-e -n.Ke.ττ) .e -Ke.t D e -Ke.t
C = .e C= . C= .
V V (1-e -ne.ττ) V (1 - e -ne.ττ)
Perfusión K o .(1-e -Ke.t’) N/D Ko Ko
C= C ss= =
continua (i.v.) Ke.V Kr.V Cl
Perfusión K o .(1-e ’-Ke.t’) K o . (1-e -n.Ke.ττ) .(1-e -Ke.t) K o . (1-e -Ke.t’)
C= C= C=
intermitente (i.v.) Ke.V Ke.V (1-e -ne.ττ) Ke.V (1-e -ne.ττ)
Extravascular F.D.e -Ke.t F.D . (1-e -n.Ke.ττ) .e -Ke.t F.D . e -Ke.ττ
(postabsorción, C= C= C=
V V (1-e -ne.ττ) V (1-e -ne.ττ)
postdistribución)
Concentración media N/D N/D F.D
en el equilibrio C ss=
Cl.ττ
(cualquier vía admón.)

C = Concentración sérica del fármaco a tiempo = t; Cl = aclaramiento; D = dosis; Ke = constante de velocidad de elimina-
ción;
Ko = velocidad de perfusión; n = número de dosis administradas; N/D = No disponible; τ = intervalo de dosificación;
V = volumen de distribución; F = fracción biodisponible; t’ = duración de la perfusión.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 661

Tabla 2. Ecuaciones para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos correspondientes


a un modelo monocompartimental, a partir de datos obtenidos tras la administración
del fármaco en dosis única, dosis múltiples o situación de equilibrio.

Vía de Dosis única Dosis múltiple Equilibrio


administración
Bolus (i.v.) (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2)
K e= K e= K e=
(t1 - t2) (t1 - t2) (t1 - t2)
0.693 0.693 0.693
t 1/2= t 1/2= t 1/2=
Ke Ke Ke
D D D
V= V= V=
Co (Co-Cpredosis) (Co-Cpredosis)
Cl=K e.V Cl=K e.V Cl=K e.V

Perfusión N/D N/D Ko


Cl=
continua (i.v.) Css

Perfusión (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2)


K e= K e= K e=
intermitente (i.v.) (t1 - t2) (t1 - t2) (t1 - t2)
0.693 0.693 0.693
t 1/2= t 1/2= t 1/2=
Ke Ke Ke
Ko.(1-e-Ke.t’) Ko.(1-e-Ke.t’) Ko.(1-e-Ke.t’)
V= V= V=
Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t’)] Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t’)] Ke.[Cmax-(Cpredosis.e-Ke.t’)]
Cl=K e.V Cl=K e.V Cl=K e.V

Extravascular (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2) (lnC 1-lnC 2)


(postabsorción, K e= K e= K e=
(t1 - t2) (t1 - t2) (t1 - t2)
postdistribución)
0.693 0.693 0.693
t 1/2= t 1/2= t 1/2=
Ke Ke Ke
V D V D V D
= = =
F Co F (Co-Cpredosis) F (Co-Cpredosis)
Cl K e. V Cl K e. V Cl K e. V
= = =
F F F F F F

Concentración media N/D N/D Cl D


=
en el equilibrio F Css.ττ

C0 = concentración a tiempo = 0; C1 = concentración sérica de fármaco a tiempo = t1; C2 = concentración sérica de fármaco a tiempo = t2: Cl=
aclaramiento; Cpredosis = concentración predosis; Css = concentración de equilibrio; D = dosis; F = fracción biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminación; K0 = velocidad de perfusión; N/D = no disponible; T = tiempo de perfusión;
t1/2 = vida media; V = volumen de distribución; t’ = duración de la perfusión.
662 FARMACIA HOSPITALARIA

Tabla 3. Ecuaciones para el cálculo de regímenes de dosificación individualizados para diferentes


vías de administración.

Vía de INTERVALO DE DOSIFICACIÓN (ττ)


administración DOSIS DE MANTENIMIENTO (D)
DOSIS DE CHOQUE (D*)

Bolus (i.v.) lnC max,ss-lnC min,ss


τ=
Ke
D=C max,ss.V.(1-e -Ke.ττ)
D*=C max,ss.V

Perfusión continua (i.v.) K o=C ss.Cl.=C ss.Ke.V


D*=C ss.V

Perfusión intermitente (i.v.) lnC max,ss-lnC min,ss


τ= +T
Ke
(1-e. -Ke.ττ)
D=C max,ss.V.Ke.
(1-e. -Ke.T)
Ko
D*=
(1-e. -Ke.ττ)

Extravascular lnC max,ss-lnC min, ss


τ= + t max
(postabsorción, Ke
postdistribución) C max,ss.V . (1-e. -Ke.ττ)
D=
F (1-e. -Ke.tmax)
D
D*=
(1-e. -Ke.ττ)
Concentración media C ss.ττ.Cl . C ss.Ke.V.ττ
en el equilibrio D=
F F
(cualquier vía admón.) D*=C ss.V

Css= concentración de equilibrio; Cmax,ss y Cmin,ss = concentraciones máxima y mínimas de equilibrio; F = fracción biodisponible;
Ke = constante de velocidad de eliminación; K0 = Velocidad de perfusión continua;
T = Tiempo de perfusión; tmax = tiempo al que Cmax,ss ocurre; V = volumen de distribución.
MEDICAMENTOS MONITORIZADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA. CONDICIONES DE MUESTREO Y MÁRGENES TERAPÉUTICOS

Fármaco Tiempo desde el inicio Número Tiempo de muestreo** Margen terapéutico


ANEXO II

del tratamiento* de muestras


ANTIBIÓTICOS
1. Aminoglucósidos: dosificación convencional
Amikacina a) Monitorizar en la 4ª dosis. 2 – Previa a la administración de la dosis Cmax = 20-35, Cmin = 1-4 µg/ml
Gentamicina En situaciones de insuficiencia renal, y 3 h después del fin de la perfusión Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 µg/ml
Netilmicina monitorización en la 2ª dosis de esa misma dosis Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 µg/ml
Tobramicina Cmax = 6-10, Cmin = 0,5-2,0 µg/ml
b) Hemodiálisis 3 – 24 h antes de la diálisis, inmediatamente
antes y al finalizar la diálisis

2. Aminoglucósidos con ampliación del intervalo


Amikacina Monitorizar en la 2ª dosis. 1 – 8 h después de la infusión C8h=10-15 µg/ml, Cmax >60 µg/ml
Gentamicina Cmin: No detectable C8h=3-5 µg/ml, Cmax >18 µg/ml
Netilmicina Cmax = 18 µg/ml
Tobramicina Cmax = 18 µg/ml

3. Vancomicina
Monitorizar en la 3ª-4ª dosis. 1 – Previa a la administración de una dosis. Cmin = 5-10 µg/ml
Si fueran necesarias 2 muestras, extraer
la 2ª muestra 3 h despúes del fin
de la perfusión de esa misma dosis

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
Amitriptilina 7 días 1 – Administración cada 8 y 12 h. Previa a una dosis <300 µg/ml
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

– Administración cada 24 h. 10-14 h post-dosis (medicamento + metabolitos)


Imipramina
663
MEDICAMENTOS MONITORIZADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA. CONDICIONES DE MUESTREO Y MÁRGENES TERAPÉUTICOS
664

Fármaco Tiempo desde el inicio Número Tiempo de muestreo** Margen terapéutico


del tratamiento* de muestras
ANTIEPILÉPTICOS
Acido valproico a) Perfusión IV 1 – -24-4 8 h post-infusión 50-120 µg/ml
b) Oral: 2-3 días 1 – Previa a la administración de una dosis
Carbamazepina 2-4 semanas (1-2 semanas si 1 – Previa a la administración de una dosis 4-12 µg/ml (monoterapia)
es cambio de dosis) 4-8 µg/ml (politerapia)
FARMACIA HOSPITALARIA

Fenitoína a) Terapia IV con dosis de choque 1 – Previa a la administración de una dosis 10-20 µg/ml
inicial. 2-3 días (menor en hipoalbuminemia)
b) Oral: 7-15 días – Previa a la administración de una dosis
Fenobarbital Oral: 3-4 semanas - > 8 h post-dosis 15-40 µg/ml

ANTINEOPLÁSICOS
Metotrexato 3 – 6, 12 y 24 h post-dosis (pacientes alto riesgo) G24H < 10-5 M
– 24, 48 y 72 h post-dosis (pacientes normales) G48H < 10-6 M
G72H < 10-7 M

DIGOXINA
a) Terapia con dosis de choque inicial 1 – > 8 h post-dosis 0,8-2,0 µg/ml
Tras la 1ª dosis de mantenimiento
b) Terapia sin dosis de choque
Función renal normal: 8 días
Insuficiencia renal: 22 días
MEDICAMENTOS MONITORIZADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA. CONDICIONES DE MUESTREO Y MÁRGENES TERAPÉUTICOS

Fármaco Tiempo desde el inicio Número Tiempo de muestreo** Margen terapéutico


del tratamiento* de muestras
INMUNOSUPRESORES TRASPLANTE RENAL
Ciclosporina 2 días 1 – Previa a la dosis de la mañana < 2 meses post-trasplante: 150-300 µg/ml
> 2 meses post-trasplante: 100-200 µg/ml
TRASPLANTE MÉDULA ÓSEA
200-350 µg/ml
Tacrolimus 2 días 1 – Previa a la dosis de la mañana TRASPLANTE RENAL
< 1 mes post-trasplante: 8-20 µg/ml
> 1 mes post-trasplante: 8-15 µg/ml

PARACETAMOL
Intoxicaciones 1 – Como mínimo 4 h post-ingestión C4H < 150 µg/ml
C8H < 75 µg/ml
C12H < 40 µg/ml

SALICILATOS
4 días 1 – 2 h post-dosis 150-300 µg/ml

TEOFILINA
a) Perfusión IV continua 1 – A partir de 16-24 h desde inicio 10-20 µg/ml
b) Vía oral 3 días 1 – Previa a la administración de una dosis 10-20 µg/ml
c) Vía oral liberación retardada 3 días 1 – 4-24 h post-administración 10-20 µg/ml
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

* Tiempo medio para alcanzar estado de equilibrio, desde el inicio del tratamiento o cambio en la dosificación .
** Tiempo mínimo para alcanzar equilibrio de distribución. Las concentraciones se correlacionan con la respuesta clínica.
Cmax = Concentración máxima; Cmin = Concentración mínima
665