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Publicado: 02 marzo 2016

Citación: Fuggle NR, Smith TO, Kaul A y Sofat N (2016) Hand to Mouth:
Una revisión sistemática y metaanálisis de la asociación entre la artritis reumatoide
y periodontitis. Front. Immunol. 7:80.
doi: 10.3389/fimmu.2016.00080

Editado
por: Marina I.
Arleevskaya,
Academia Médica
Estatal de Kazán,
Rusia
Revisado
por: Marina Korotkova,
Karolinska Institutet, Suecia
Yves Renaudineau,
Facultad de Medicina de la
Universidad de Brest,
Francia
*Correspondencia:
Nidhi Sofat
nsofat@sgul.ac.uk

Sección
especializada: Este artículo
fue enviado a Microbial
Immunology,
una sección de la
revista Frontiers in
Immunology

Recibido: 15 de enero de
2016
Aceptada: 18 de febrero de
2016

Fronteras de la inmunología | 1 Marzo de 2016 | Volumen 7 |

www.frontiersin.org Artículo 80
 INVESTIGACIÓN ORIGINAL
s de la asociación entre artritis p

reumatoide y periodontitis u
b
l
i
c Kaul3
Nicholas R. Fuggle1 , Toby O. Smith2 , Arvind a
y Nidhi Sofat1,3*.
d
1
Musculoskeletal Research Group, Institute of Infection
o and Immunity, St George's University of London, Londres, Reino
Unido, :
2
Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de East Anglia, Norwich, Reino Unido, 3 Departamento
de Reumatología, St George's University Hospitals0 NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido.
2

d
Antecedentes: La artritis reumatoide
e (AR) y la periodontitis son enfermedades
inflamatorias crónicas que presentan
m
similitudes en cuanto a su mecanismo,
histopatología y demografía. Anteriormente se había demostrado una asociación
a
r
entre estas enfermedades, pero recientemente
z se ha puesto en duda.
o

Métodos: Se realizaron búsquedas d en las bases de datos publicadas, como

e
MEDLINE, EMBASE y PsycINFO, utilizando términos de búsqueda relacionados con
2
la AR y la periodontitis. Se seleccionaron
0
los artículos que incluían datos sobre el
número de personas con AR diagnosticadas de periodontitis (o parámetros de
1
6
enfermedad periodontal) en comparación con un grupo de comparación de control.
d
Se excluyeron los artículos de orevisión, los informes de casos, los estudios en
modelos animales, los artículos i:en idioma no inglés y los artículos con resúmenes
no disponibles. Se extrajeron los datos, se evaluaron críticamente mediante la
1
herramienta de Downs y Black y0 se realizó un metanálisis de Mantel-Haenszel de
.
efectos aleatorios. 3
3
Resultados: Veintiún trabajos89 cumplieron los criterios de elegibilidad y
proporcionaron datos para el metanálisis;
/ 17 estudios (con un total de 153.492
f
participantes) que comparaban la AR con controles sanos y 4 (con un total de 1.378
i
m
participantes) que comparaban mla AR con la osteoartritis (OA). Hubo un riesgo
u
significativamente mayor de periodontitis
. en las personas con
2
AR en comparación con los controles
0
sanos (riesgo relativo: 1,13; IC 95%: 1,04, 1,23;
p = 0,006; 1
6
N = 153.277) con una profundidad
. de sondaje media significativamente mayor, riesgo
0
de hemorragia al sondaje 0
0
(BOP) y el valor absoluto de pérdida de inserción clínica en los pacientes con AR. Al
8
comparar la AR y la OA, no hubo 0 diferencias significativas en la prevalencia de

periodontitis; sin embargo, el riesgo de BOP fue mayor en la OA que en la AR.

De la mano Conclusiones: Los resultados de nuestra revisión sistemática y metaanálisis de

estudios que comparan AR con controles sanos respaldan una asociación
a la boca: significativa entre AR y periodontitis. En nuestro metaanálisis, sin embargo, esto no se

Revisión reproduce al comparar la AR con controles de OA.

Palabras clave: artritis reumatoide, artritis inflamatoria, periodontitis, enfermedad periodontal, metaanálisis
sistemática
y
metaanálisi
Fronteras de la inmunología | 2 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
www.frontiersin.org Artículo 80
Fuggle et al. Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis

inflamatoria se liberan metaloproteinasas de matriz que

INTRODUCCIÓN provocan la destrucción del tejido y agravan aún más la pérdida
de adhesión y la profundización de la bolsa periodontal, lo que
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune
da lugar a una mayor colonización anaerobia, destrucción del
caracterizada por la inflamación y destrucción articular, que
tejido blando, pérdida de hueso alveolar y, en última instancia,
provoca discapacidad crónica, mortalidad precoz,
pérdida de dientes.
complicaciones sistémicas y una elevada carga socioeconómica
La prevalencia de la periodontitis varía de un país a otro; sin
para la sociedad en su conjunto (1). Tiene una prevalencia del
embargo, aproximadamente el 10-15% de la población adulta
0,5-1,0% en la población estadounidense (2). Se desconoce la
mundial está afectada por esta enfermedad.
etiología exacta de la AR, pero se cree que es secundaria a una
interacción entre atributos genéticos y exposiciones
ambientales, como demuestra la asociación establecida con el
tabaquismo (3) y los polimorfismos genéticos, incluido el HLA-
DRB1 (4).
Los autoanticuerpos contra la porción Fc de la
inmunoglobulina se conocen como factor reumatoide, y los
anticuerpos que se forman contra las proteínas citrulinadas se
denominan anticuerpos contra las proteínas citrulinadas
(ACPA) o contra el péptido citrulinado cíclico (anti-CCP). La
presencia de cualquiera de ellos confiere una "seropositividad"
que se observa en el 70-80% de los pacientes (5) y se asocia a
una enfermedad más agresiva y al desarrollo más precoz de
erosiones. El factor reumatoide tiene una aplicación diagnóstica
limitada por su baja especificidad; sin embargo, el ACPA tiene
una especificidad del 95-98% (6).
Se ha demostrado que los anticuerpos antiproteínas
citrulinadas e s t á n presentes en el suero de los pacientes con
AR hasta una década antes del desarrollo de la enfermedad (7),
aunque la cantidad de ACPA y los niveles de citocinas
inflamatorias aumentan bruscamente unos meses antes de que
aparezca la sinovitis (8). Por lo tanto, se plantea la hipótesis de
que, además de la citrulinación de proteínas endógenas, se
requiere un segundo "golpe" inflamatorio para estimular el
desarrollo de la AR. Las proteínas citrulinadas también se asocian
a otros factores ambientales, como el tabaquismo, y a
condiciones patológicas, como la periodontitis. La peptidil
arginina deiminasa (PAD) provoca la modificación
postraduccional de la arginina a citrulina. Se hipotetiza que esta
citrulinación hace que las cadenas de aminoácidos sean
reconocidas como autoantígenos, lo que conduce al desarrollo
de autoanticuerpos y al consiguiente daño autoinmune que es la
firma de la AR. La PAD es producida por células humanas, por
ejemplo, en el pulmón; sin embargo, también es producida por
el microbio
Porphyromonas gingivalis (9).
Se ha demostrado in vitro la producción de peptidil arginina
deiminasa por P. gingivalis, un procariota anaerobio. Debido al
papel de este organismo en el desarrollo de la enfermedad
periodontal y a la asociación de la AR con la periodontitis, se ha
planteado la hipótesis de que P. gingivalis proporciona un
vínculo causal entre la enfermedad periodontal, la citrulinación y
la AR (10).
La periodontitis es una afección destructiva, infecciosa e
inflamatoria que afecta a las encías. Se caracteriza por la pérdida
de adhesión gingival entre el diente y la encía, lo que conduce a
la formación de una bolsa periodontal (11). Inicialmente, se
desarrolla una estructura de biofilm que causa inflamación
localizada en forma de gingivitis. A continuación, este biofilm
es colonizado por bacterias anaerobias que provocan una mayor
inflamación y activación neutrófila. Durante esta reacción
Fronteras de la inmunología | 3 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
www.frontiersin.org Artículo 80
Fuggle et al. medidas/evaluaciones Metaanálisis
de lade enfermedad
la artritis reumatoide y la periodontitisen
periodontal,
la enfermedad (12). Entre los factores de riesgo conocidos se
comparación con un grupo de comparación [como controles
encuentran el tabaquismo, la edad, la diabetes mellitus (13), el
sanos o aquellos con osteoartritis (OA)]. Se excluyeron del
nivel educativo (14) y las enfermedades inmunológicas (por
análisis los artículos de revisión, los informes de casos, los
ejemplo, el VIH) (15). La periodontitis se asocia a un mayor
estudios con modelos animales y aquellos cuyos resúmenes no
riesgo de ictus, enfermedades cardiovasculares (16) y
estaban disponibles. Dos revisores revisaron de forma
neumonía (17).
independiente los títulos y resúmenes de cada cita.
Se divide en dos subtipos: periodontitis agresiva y
periodontitis crónica (PC). La PC es la forma más común y
afecta a una población de edad avanzada con una progresión
indolente de la enfermedad; sin embargo, la periodontitis
agresiva se observa en una población joven, se agrupa en
familias y conduce a una rápida pérdida de dientes y a la
necesidad de prótesis (18).
Se ha implicado a determinadas bacterias en el desarrollo de
la periodontitis, incluidos los organismos del "complejo rojo": P.
gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola y
Aggregatibacter actinomycetemcomitans. No está claro si existen
diferencias microbiológicas entre los subtipos crónico y
agresivo de periodontitis (18).
Los estudios epidemiológicos han mostrado una fuerte
asociación entre periodontitis y AR (19, 20), aunque se han
visto obstaculizados por su naturaleza transversal, la variabilidad
en la definición de periodontitis y los criterios de valoración
dentales, el alcance del examen oral y la limitada información
sobre AR recopilada.
Los factores de riesgo compartidos, incluido el tabaquismo,
son posibles factores de confusión; sin embargo, se ha
demostrado un mayor riesgo de periodontitis en un grupo de
AR no fumadores (21). Además, parece que la periodontitis
responde al tratamiento de la AR (22). También existen
similitudes patológicas entre ambas enfermedades en cuanto a
la activación de células T, el perfil de citocinas inflamatorias y
la destrucción y deformidad óseas resultantes.
Recientemente se ha debatido la asociación entre ambas
enfermedades y se ha cuestionado la relevancia de P. gingivalis
en una gran cohorte de participantes anteriores a la AR (23).
Recientemente, se han realizado revisiones narrativas de la
literatura en torno a la asociación entre periodontitis y AR (24-
26). Sin embargo, no existe ninguna revisión sistemática o
metaanálisis reciente que reevalúe esta asociación. Nuestro
objetivo era analizar la asociación entre estas dos afecciones a
la luz de todas las pruebas recientes en forma de metaanálisis e
incluir todos los estudios publicados más recientes que
investigaran la asociación de la AR y la enfermedad
periodontal en todo el mundo para evaluar el mayor conjunto
de datos posible para el metaanálisis.

MATERIALES Y MÉTODOS
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las bases de datos publicadas:
MEDLINE a través de OVID, EMBASE a través de OVID y
PsycINFO a través de OVID. No se impusieron restricciones
en cuanto a la fecha de publicación; sin embargo, sólo se
seleccionaron artículos en lengua inglesa. Los artículos se
buscaron utilizando los términos "periodontitis",
"periodontitis.mp" o "periodontal disease" y "rheumatoid
arthritis.mp" o "inflammatory arthritis". Se incluyeron todos los
artículos que presentaban datos sobre el número de personas
con AR diagnosticadas de periodontitis o
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www.frontiersin.org Artículo 80
Fuggle et al. Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis

de
(Nicholas Rubek Fuggle y Toby O. Smith) y verificados por un
5.3 (Copenhague: Centro Cochrane Nórdico, Colaboración
tercero (Nidhi Sofat). Los textos completos de todos los artículos
Cochrane, 2014).
potencialmente elegibles fueron revisados de forma
independiente por tres autores (Nicholas Rubek Fuggle, Toby
O. Smith y Nidhi Sofat) y se llegó a un consenso mediante RESULTADOS
discusión sobre la elegibilidad final de los estudios.
Resultados de la búsqueda
Extracción de datos En la Figura 1 se presenta un resumen de los resultados de la
Los datos se extrajeron en una tabla de extracción de datos búsqueda. Como ilustra, de un total de 1182 citas identificadas a
predefinida. Los datos extraídos incluyeron el número de partir de la
participantes con AR y un comparador (p.ej., controles sanos
no AR u OA), edad, sexo, origen étnico, estado civil, nivel
educativo, antecedentes de tabaquismo, antecedentes/estado
médico (enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad,
osteoporosis, uso de antibióticos), diagnóstico de AR, años de
enfermedad (si AR), medidas de gravedad de la enfermedad
(p.ej., factor reumatoide, PCR, VSG, HLA-DRB1), tratamientos
actuales (DMARD, AINE, biológicos) y medida de la
periodontitis. Estas medidas incluían el porcentaje de
periodontitis, la profundidad de sondaje, el índice de placa, los
dientes ausentes, la proporción de zonas con placa, el sangrado
al sondaje (BOP) y la pérdida de inserción clínica (CAL). Todos
los datos fueron extraídos por dos revisores de forma
independiente (Nicholas Rubek Fuggle y Toby O. Smith) y
cualquier desacuerdo se abordó mediante discusión.

Valoración crítica
Todos los estudios incluidos se evaluaron mediante la herramienta
de valoración crítica de Downs y Black para ensayos controlados
no aleatorizados (27). Se trata de una herramienta de valoración
crítica de 27 ítems que evalúa la calidad del estudio (10 ítems),
la validez externa (3 ítems), el sesgo del estudio (7 ítems), el sesgo
de confusión y selección (6 ítems) y la potencia del estudio (1
ítem). Todos los artículos fueron evaluados de forma
independiente por un revisor (Nicholas Rubek Fuggle) y
verificados por un segundo revisor (Toby O. Smith).

Análisis de datos
La heterogeneidad de los estudios se evaluó mediante la
evaluación visual de la tabla de extracción de datos. Como había
homogeneidad en las características de los participantes, la
evaluación periodontal y el diseño del estudio, se realizó un
metanálisis. El análisis primario fue estimar el riesgo relativo
(RR) de periodontitis para las personas con AR sobre las
personas sin AR, u otra afección no AR como la OA. Los
análisis secundarios incluyeron la estimación del RR o la
diferencia media (DM) para las medidas de la enfermedad
periodontal entre los pacientes con AR y los grupos comparativos
(sin AR u OA). Las medidas de la enfermedad periodontal
incluían la profundidad de sondaje, el índice de placa, los
dientes ausentes, la proporción de zonas con placa, la BOP y la
CAL. Se realizó un metanálisis Mantel-Haenszel de efectos fijos
cuando el valor de inconsistencia (I 2) fue del 50% o inferior y
Chi2
igual a
p ≥ 0.10. Se realizó un metanálisis de Mantel-Haenszel de
efectos aleatorios cuando I 2 era >50% y Chi2 equivalía a p <
0,10. Todos los análisis se calcularon con intervalos de
confianza del 95% y
Se construyeron gráficos forestales y se utilizó la versión RevMan

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www.frontiersin.org Artículo 80
Fuggle et al. Los resultados de losMetaanálisis
metanálisis de se
la artritis reumatoide
presentan en lay laTabla
periodontitis
3.
estrategia de búsqueda, 67 cumplieron provisionalmente los
La evaluación de los episodios de periodontitis se evaluó en
criterios de inclusión. En total, 21 artículos cumplieron los
14 estudios. Hubo un riesgo estadísticamente significativo
criterios de elegibilidad y proporcionaron datos para el
mayor de periodontitis en las personas con AR en comparación
metanálisis.
con las personas sanas comparables.

Características de los estudios incluidos

Las características de los participantes de los estudios incluidos
se presentan en la Tabla 1. Diecisiete estudios analizaron datos
sobre la periodontitis en la AR en comparación con cohortes de
controles sanos sin AR (21, 28-43). Cuatro estudios analizaron
datos sobre la periodontitis en la AR en comparación con
cohortes de OA (10, 44-46).
En el análisis de la AR comparada con la no AR, se analizó a
un total de 153.492 participantes. Se trataba de 14.849 personas
con AR, frente a 138.643 participantes de control sin AR. La
edad media de la cohorte con AR era de 50,9 (DE: 5,7) años,
frente a 46,4 años (DE: 8,3). En el grupo con AR, se indicó la
duración de la enfermedad en ocho estudios (10, 21, 29, 33, 34,
36, 37, 46), que osciló entre
3,4 meses (37) a 16,3 años (34).
En el análisis de la AR comparada con la OA, se analizaron
1378 participantes. Se compararon 654 personas con AR y 724
con OA. La edad media de la cohorte con AR era de 60,2 (DE:
2,6) años, frente a 62,5 años (DE: 8,3).

Valoración crítica
Los resultados de la evaluación crítica se presentan en
Tabla 2.
La base de pruebas presentó una evidencia moderada tanto
para el análisis de las cohortes de AR frente a las no AR como
para las medidas de periodontitis de las cohortes de AR frente
a las de OA. Los puntos fuertes recurrentes a la
Las pruebas incluyeron la presentación de metas y objetivos
claros (N = 21; 100%), la presentación clara de los datos de los
resultados (N = 21; 100%) y de las características de los
participantes (N = 21; 100%), así como la presentación clara
de la información sobre la evaluación de la periodontitis
realizada (N = 21; 100%), utilizando medidas de evaluación
válidas y fiables en todos los casos (N = 21; 100%). Los
estudios incluidos para ambas evaluaciones también analizaron
sus datos con las pruebas estadísticas apropiadas (N = 21;
100%), proporcionaron valores de probabilidad reales (N = 21;
100%), aunque sólo nueve estudios presentaron estimaciones
sobre la probabilidad aleatoria (N = 21; 100%).
variabilidad de sus datos (10, 29, 30, 33, 40-43, 46).
Sin embargo, los puntos débiles recurrentes en las pruebas
incluían el cegamiento deficiente de los evaluadores a su grupo
patológico o no patológico, sólo enmascarado en cuatro
estudios (10, 36, 44, 46), el reclutamiento de casos y controles
en el mismo momento en sólo cinco estudios (10, 32, 36, 41,
44), mientras que sólo seis estudios ajustaron adecuadamente
sus análisis para factores de confusión importantes como los
antecedentes de tabaquismo y alcohol y el uso de antibióticos
(10, 21, 30, 35, 39, 44). Sólo 10 trabajos reclutaron cohortes de
50 participantes o más por grupo (10, 21, 30, 35, 36, 39, 40, 42-
44). Por último, ningún estudio ajustó su análisis en función de
la diferente duración del seguimiento entre casos y controles.

Meta-Análisis: Ratio de riesgo de

periodontitis en participantes con AR y
sin AR
Fronteras de la inmunología | 6 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
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Fuggle et al. Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis

FIGURA 1 | Diagrama de flujo PRISMA que representa los resultados de la estrategia de búsqueda.

estadísticamente significativas.
cohortes. Los pacientes con AR presentaban un riesgo de
periodontitis un 13% superior al de la c o h o r t e sin AR, que en el riesgo de profundidad de sondaje >5 mm (RR: 4,93; IC 95%:
0,84, 28,95) o índice de placa evaluado mediante la frecuencia de
oscilaba entre el 4 y el 23% (RR:
participantes >0,6 (RR: 1,23; IC 95%: 0,81, 1,88) o índice de
1,13; IC 95%: 1,04, 1,23; p = 0,006; N = 153.277; Figura 2). placa
Los 17 estudios se incluyeron en el análisis del AR completo,
pero
No todos evaluaron el riesgo de periodontitis (en su conjunto),
sino que 7 presentaron datos sobre características específicas de
la periodontitis, como la profundidad de sondaje, el índice de
placa, la BOP, etc., que se recogen en la Tabla 3. Esto explica la
diferencia entre la Figura 2 y el conjunto de datos que se
presenta en las características de los estudios incluidos. Esto
explica la diferencia en la Figura 2 y el conjunto de datos que se
presenta en las características de los estudios incluidos. En el
análisis secundario, no se observaron diferencias
Fronteras de la inmunología | 7 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
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Fuggle et al. Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis
(DM: 2,27; IC 95%: -0,16, 4,70) entre la cohorte con AR que
entre la cohorte sin AR.
Hubo un riesgo significativamente mayor en la cohorte con
AR de la frecuencia de cualquier BOP en la cohorte con AR en
comparación con la cohorte sin AR.
cohorte (RR: 2,65; IC 95%: 1,00, 7,02; p = 0,05), índice de
gingivitis
(DM: 0,30; IC 95%: 0,20, 0,41), pérdida media de dientes (DM:
2,46;
IC del 95%: 0,30; 4,63) y pérdida ósea periodontal (RR: 2,05; IC
del 95%: 1,40; 2,98). También hubo una diferencia significativa
entre la cohorte con AR y sin AR en cuanto a la profundidad
de sondaje: la cohorte con AR mostró una profundidad de
sondaje 0,69 mm mayor que la cohorte sin AR (DM: 0,69; IC
del 95%: 0,26; 1,12).
Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre
las cohortes para la evaluación de la frecuencia de CAL (RR:
3,63;

Fronteras de la inmunología | 8 Marzo de 2016 | Volumen 7 |

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Fronteras de la inmunología |

Fuggle et al.
TABLA 1 | Características de los estudios incluidos.

Referencia N Grupo de Edad media Sexo (% Fumadores actuales Ex fumadores Años de RA factor DAS28
(RA/comparación) comparación (AR/comparació mujeres) (RA/comparación %) (RA/comparación %) enfermeda reumatoide +
n) d AR (%)

Abou-Raya et al. (36) 50/50 Control no AR 52.5/52 80/80 N/S N/S 13.5 86 4.9
Bıyıkoğlu et al. (38) 30/15 Control no AR 52.7/46.6 N/S N/S N/S N/S N/S N/S
Bıyıkoğlu et al. (13) 23/17 Control no AR 52.7/40.7 78/47 22/35 N/S 16.3 26 N/S
Chen et al. (30) 13,779/137,790 Control no AR 52.6/52.4 77/77 N/S N/S N/S N/S N/S
Coburn et al. (44) 287/330 OA 57/58 72/78 15/8 31/23 N/S N/S N/S
de Smit et al. (33) 95/44 Control no AR 56/34 68/57 23/27 40/43 7.4 53 2.4
Dissick et al. (46) 69/35 OA 62/58 17/14 20/17 45/29 14 56 N/S
Esen et al. (41) 20/20 Control no AR 40.1/44.4 80/95 N/S 10/5 N/S N/S 3.2
Janssen et al. (31) 86/36 Control no AR 57/26 56/59 60/42 17/36 N/S 74 2.2
5

Joseph et al. (39) 100/112 Control no AR 46.5/45.9 76/86 N/S N/S N/S N/S N/S
Lee et al. (35) 248/85 Control no AR 60.1/59.1 88/87 2/5 4/5 N/S N/S N/S
Reichert et al. (28) 42/114 Control no AR 56.1/53.8 22/26 6/3 5/4 N/S N/S N/S
Mercado et al. (42) 65/65 Control no AR 56,4 (total) 75 (total) 7/7 N/S N/S N/S N/S
Mikuls et al. (10) 287/330 OA 59/59 37/40 19/11 43/35 12.6 77 3.2
Mirrielees et al. (32) 35/35 Control no AR 46.8/43 77/74 11/0 N/S N/S N/S N/S
Pischon et al. (40) 57/52 Control no AR 52.1/52.1 86/83 21/19 39/21 N/S N/S N/S

Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis

Potikuri et al. (21) 91/93 Control no AR 43.9/41.8 84/74 N/S N/S 2.0 63 7.2
Scher et al. (37) 31/18 Control no AR 42.2/42.2 68/65 16/6 16/16 3,4 meses 92 5.8
Susanto et al. (43) 75/75 Control no AR 46.5/46.9 80/80 7/7 N/S N/S N/S N/S
Témoin et al. (45) 11/25 OA 62.6/75.0 N/S N/S N/S N/S N/S N/S
Wolff et al. (29) 22/22 Control no AR 51.7/51.9 68/68 3/3 10/10 5,9 meses 37 4.6
Artículo 80
Marzo de 2016 | Volumen 7 |

DAS28: puntuación de actividad de la enfermedad 28; N/S: no especificado; OA: osteoartritis; AR: artritis reumatoide.
Fuggle et al. Metaanálisis de la artritis reumatoide y la periodontitis

TABLA 2 | Resultados de la evaluación crítica de Downs y Black.

Criterios de evaluación de ReferenceDowns y Black

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27

Abou-Raya et al. (36) ✓ ✓ ✓ ✓ X ✓ X N N ✓ X X X N ✓ N X ✓ N ✓ ✓ ✓ N N X N ✓

Bıyıkoğlu et al. (38) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X
Bıyıkoğlu et al. (34) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X
Chen et al. (30) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N ✓ N ✓
Coburn et al. (44) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ ✓ ✓ N ✓ N X ✓ N ✓ ✓ ✓ N N ✓ N ✓
de Smit et al. (33) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X ✓ X
Dissick et al. (46) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N ✓ N X ✓ N ✓ ✓ X N N X N X
Esen et al. (41) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ ✓ ✓ N N X N X
Janssen et al. (31) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ X X N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X
Joseph et al. (39) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ X ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N ✓ N ✓
Lee et al. (35) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ X X X N X N X ✓ N ✓ X X N N ✓ N ✓
Mercado et al. (42) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ ✓ X N N X N X
Mikuls et al. (10) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N ✓ N X ✓ N ✓ ✓ ✓ N N ✓ N ✓
Mirrielees et al. (32) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ ✓ ✓ N N X N X
Reichert et al. (28) ✓ ✓ ✓ ✓ X ✓ X N N ✓ X X ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N ✓
Pischon et al. (40) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N ✓
Potikuri et al. (21) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ X N N ✓ X X X N X N X ✓ N ✓ X X N N ✓ N ✓
Scher et al. (37) ✓ ✓ ✓ ✓ X ✓ X N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X
Susanto et al. (43) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ ✓ X N N X N ✓
Témoin et al. (45) ✓ ✓ ✓ ✓ X ✓ X N N ✓ X X X N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X
Wolff et al. (29) ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ N N ✓ ✓ ✓ ✓ N X N X ✓ N ✓ X X N N X N X

✓ satisfecho; X, no satisfecho; N, no aplicable.

1. Hipótesis/metas/objetivos claramente establecidos.
2. Principales medidas de resultado claramente descritas.
3. Características de los pacientes/sujetos claramente descritas.
4. Intervenciones de interés claramente descritas.
5. Distribución de los principales factores de confusión en cada grupo claramente descrita.
6. Principales conclusiones claramente descritas.
7. Estimaciones de la variabilidad aleatoria de los datos proporcionados.
8. Acontecimientos adversos importantes notificados.
9. Se describen las características de los pacientes perdidos durante el seguimiento.
10. Valores reales de probabilidad comunicados.
11. Los participantes eran representativos de toda la población.
12. Los participantes reclutados son representativos de toda la población.
13. Personal, lugares e instalaciones representativos de la mayoría de la población.
14. Cegamiento de los sujetos del estudio.
15. Cegamiento de los evaluadores.
16. Datos basados en el dragado de datos claramente expuestos.
17. Ajuste de la diferente duración del seguimiento entre el caso y el control.
18. Pruebas estadísticas adecuadas utilizadas.
19. Cumplimiento de la intervención fiable.
20. Medida de resultado principal fiable y válida.
21. Grupos de intervención o casos y controles reclutados de la misma población.
22. Grupos de intervención o casos y controles reclutados al mismo tiempo.
23. Sujetos del estudio asignados aleatoriamente a las intervenciones.
24. ¿Se realizó una aleatorización oculta de la asignación.
25. Se realizó un ajuste adecuado en el análisis de los factores de confusión.
26. Pérdidas de pacientes contabilizadas.
27. Tamaño de la cohorte con potencia suficiente.

estadísticamente significativas en el riesgo de una profundidad de

IC del 95%: 0,40; 32,88), la cohorte de AR presentó mayor CAL sondaje > 5 mm en la cohorte de AR en comparación con la
cuando se evaluó como valor absoluto (DM: 0,99; IC del 95%: cohorte de OA (RR: 1,11; IC del 95%: 0,95; 1,31; p = 0,19),
0,38; 1,61).

Meta-análisis: Ratio de riesgo de

periodontitis en participantes con AR
frente a participantes con OA
No hubo diferencias estadísticamente significativas en el riesgo
de peri- odontitis entre las personas con AR en comparación
con las que padecían OA.
(RR: 1,10; IC 95%: 0,81, 1,49; p = 0,54; N = 1344; Figura 3).
En un análisis secundario, no hubo diferencias
Fronteras de la inmunología | 6 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
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la frecuencia de CAL (RR: 1,04; IC del 95%: 0,74, 1,48; p =
0,81), o en la pérdida media de dientes entre los afectados de
AR en comparación con los de OA (DM: 0,10; IC del 95%: -0,62,
0,42). Sin embargo, hubo una diferencia significativa en el riesgo
de BOP, en el que la cohorte de OA presentó
un riesgo un 8% mayor de presentar esta característica de la
periodontitis en comparación con la cohorte de AR (RR: 0,92;
IC 95%: 0,88, 0,97; p = 0,002).

DEBATE
Se realizó un metaanálisis para investigar la relación entre la
periodontitis y la AR, encontrándose que había una

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TABLA 3 | Resultados de los metanálisis.

Resultado Riesgo relativo Valor p N Heterogeneidad

(IC 95%) estadística (I 2;
Chi2
)

Ra frente a no Ra
Periodontitis (frecuencia) 1.13 (1.04, 1.23) 0.006 153,277 95%; <0.001
Profundidad de sondeo (frecuencia >5 mm) 4.93 (0.84, 28.95) 0.08 339 85%; 0.001
Profundidad de sondeo (mm) 0.69 (0.26, 1.12)a 0.002 1072 98%; <0.001
Índice de placa (frecuencia >0,6) 1.23 (0.81, 1.88) 0.33 379 65%; 0.04
Índice de placa (media) 2.27 (-0.16, 4.70)a 0.07 522 99%; <0.001
Sangrado al sondaje (frecuencia) 2.65 (1.00, 7.02) 0.05 792 74%; <0.001
Pérdida de apego clínica (frecuencia) 3.63 (0.40, 32.88) 0.25 170 91%; <0.001
Pérdida de inserción clínica (mm) 0.99 (0.38, 1.61)a 0.002 958 97%; <0.001
Índice de gingivitis (media) 0.30 (0.20, 0.41)a <0.001 654 72%; 0.03
Pérdida de dientes (media) 2.46 (0.30, 4.63)a 0.03 495 80%; 0.002
Pérdida ósea periodontal (frecuencia de moderada a 2.05 (1.40, 2.98) <0.001 130 N/E
grave)
Ra frente a OA
Periodontitis (frecuencia) 1.10 (0.81, 1.49) 0.54 1344 70%; 0.02
Profundidad de sondeo (frecuencia >5 mm) 1.11 (0.95, 1.31) 0.19 617 N/E
Sangrado al sondaje (frecuencia) 0.92 (0.88, 0.97) 0.002 617 N/E
Pérdida de apego clínica (frecuencia) 1.04 (0.74, 1.48) 0.81 617 N/E
Pérdida de dientes (media) -0.10 (-0.62, 0.42)a 0.71 617 N/E

aAnálisis de diferencias medias frente a análisis de riesgos relativos.

IC: intervalos de confianza; I 2: valor de inconsistencia; N: número de participantes; N/E: no estimable; OA: artrosis; AR: artritis reumatoide.

FIGURA 2 | Forest-plot repr esenting risk ratio of periodontitis between patients with RA and healthy control comparisons.

riesgo significativamente mayor de periodontitis en personas interes-

En comparación con los pacientes con OA, el riesgo era menor
con AR en comparación con controles sanos (no AR) (RR 1,13;
(0,92; IC del 95%: 0,88, 0,97; p = 0,002).
IC 95%: 1,04,
1.23; p = 0.006). Este hallazgo no se demostró cuando se com-
paring the risk of periodontitis in RA and OA controls.
No hubo diferencias significativas en las profundidades de
sondaje >5 mm en la AR en comparación con los controles
sanos; sin embargo, hubo una diferencia de 0,69-.
mm de profundidad de sondaje en la AR. Aunque la frecuencia de
CAL no difirió significativamente entre la AR y los controles, el
valor absoluto de CAL demostró una DM de 0,99 (IC del 95%:
0,38; 1,61). Se observó un mayor riesgo de BOP en la AR que en
los controles.
controles sanos (2,65; IC del 95%: 1,00, 7,02; p = 0,05) pero,

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En cuanto a los parámetros de higiene oral, el índice gingival
era significativamente mayor en la AR que en los controles
sanos; sin embargo, este hallazgo no se repitió en el índice de
placa, otro parámetro de higiene oral. La pérdida media de
dientes fue significativamente mayor en la AR que en los
controles (DM: 2,46; IC del 95%: 0,30; 4,63).
Nuestro hallazgo principal de que existe un mayor riesgo de
peri- odontitis en pacientes con AR en comparación con los
controles sanos está en consonancia con los hallazgos de
recientes revisiones narrativas, pero nuestro estudio es el primer
metaanálisis de este tipo que cuestiona esta cuestión. En 2015,
Araújo y sus colegas publicaron una evaluación crítica de los
estudios que investigaban la relación entre la AR y la
periodontitis.
(47). Se seleccionaron artículos publicados desde 2012,
incluidos ocho estudios epidemiológicos y cuatro estudios de
intervención periodontal,

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FIGURA 3 | Forest-plot repr esenting risk ratio of periodontitis between patients with RA and OA participants.

periodontal en pacientes con AR.

y cinco que investigaban el papel de los mediadores
inflamatorios en ambas enfermedades. Encontraron que 21
Limitaciones del estudio
estudios demostraban una asociación mediante análisis
El análisis de la periodontitis se complica por las diferencias en la
estadístico y 3 estudios demostraban una asociación mediante
definición de la enfermedad, ya que algunos estudios definen la
análisis descriptivo entre AR y periodontitis.
enfermedad como "leve/moderada/grave".
(47). Encontramos una asociación entre AR y periodontitis en
nuestro metaanálisis de artículos publicados hasta octubre de
2015 en un conjunto de datos internacional.
Con respecto a la fisiopatología subyacente, la PC y la AR
comparten muchas características patológicas. Entre ellas se
incluyen varios factores, como el metabolismo del oxígeno (41),
otros mecanismos compartidos, como las fases inflamatorias
activa y quiescente, con la liberación de varios mediadores que
son comunes a ambas afecciones, como la interleucina 1-beta y
la prostaglandina E2 (48-50). Del mismo modo, la colagenasa es
una metaloproteinasa que degrada específicamente el colágeno.
No sólo se detecta en niveles elevados en el líquido sinovial de la
AR y en la circulación en sujetos con AR, sino que también se
encuentra en el líquido crevicular gingival (LCC) y en el tejido
gingival (48). La actividad de la colagenasa es mayor en el LCR
de sujetos con peri- odontitis que en los controles sanos (49).
Kobayashi et al. (50) informaron de que la actividad de la
enfermedad de la AR se correlaciona con los niveles séricos de IL-
6, TNF alfa y PCR, y los niveles más altos de citocinas pueden
influir en la profundidad de la BOP en la AR en pacientes con
actividad de la enfermedad de moderada a alta. La citrulinación
de los autoantígenos es una de las características distintivas de
la AR, y los anticuerpos contra los péptidos citrulinados cíclicos
se asocian a una enfermedad reumatoide más agresiva y erosiva.
La principal enzima humana causante de la citrulinación es la
peptidilarginina deiminasa (PAD). La única enzima bacteriana
conocida que causa citrulinación es la PPAD, producida por P.
gingivalis. P. gingivalis forma parte del complejo rojo de
organismos implicados en la periodontitis. Se han realizado
varios estudios en todo el mundo para investigar la presencia de
anticuerpos anti-P. gingivalis. Okada et al. (51) demostraron
niveles significativamente más altos de anticuerpos anti-Pg y
anti-CCP que los controles (p = 0,04 y p < 0,0001). En su
estudio, los inves- tigadores también mostraron una asociación
significativa de las respuestas anti-Pg con la AR, tras ajustar por
edad, sexo y tabaquismo (p = 0,005
y p = 0,02), lo que sugiere que los niveles séricos de anticuerpos
anti-Pg
se asocian a la AR y podrían afectar a los niveles séricos de RF y

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periodontitis (31, 33, 35, 44, 52), otros utilizando parámetros
clínicos de
periodontitis, incluida la profundidad de sondaje (10, 29, 38,
40, 53, 54) y la CAL (55). En ninguno de los trabajos se encontró
una división de la periodontitis en los fenotipos agresivo y crónico
de la enfermedad, un hecho que puede ser relevante, ya que la AR
se relaciona más clásicamente con la PC. Por lo tanto, reconocemos
que nuestro estudio tiene limitaciones, por lo que los resultados
deben interpretarse con cautela.
La heterogeneidad de la enfermedad también es un
problema cuando se consideran las poblaciones de AR
estudiadas, con una marcada variación en el intervalo de
duración de la enfermedad, desde una media de 3,4 meses (37)
hasta 16,3 años.
(34). Aún no se ha establecido la relación temporal entre la AR
y la periodontitis, y una de las dificultades para comparar los
resultados de estos dos estudios serían las poblaciones de
enfermos marcadamente diferentes. La diferencia en la
actividad de la enfermedad se evaluó con mayor frecuencia
mediante la puntuación DAS28 y varió de una puntuación
media de 2,2 (31) a 7,21 (21), lo que de nuevo representa una
enfermedad fenotípicamente distinta que puede afectar a la
relación con la inflamación periodontal. Sin embargo, en
términos de metaanálisis, es útil tener representada toda la
gama del espectro de la enfermedad.
A menudo no se indicaban los regímenes de tratamiento;
sin embargo, los que sí se indicaban variaban en cuanto al uso
de FAME, desde el 0% en los pacientes con artritis de nueva
aparición del estudio de Scher et al. (37) y el 79% de los
pacientes que tomaban al menos un FAME en el estudio de
Janssen y colegas (31). También hay variaciones en cuanto al
tipo de FAME utilizado: el 74% de los participantes tomaban
hidroxicloroquina (56), el 71% metotrexato (31) y más de la
mitad terapia biológica (32). Estas variaciones pueden explicarse
por la localización geográfica y la variación en la moda
terapéutica durante el período de tiempo de los artículos
muestreados para el metanálisis. La variación en la terapéutica
puede ser relevante, ya que es posible que el tratamiento con
DMARD para la AR también pueda atenuar la periodontitis y,
por tanto, una aparente reducción de la asociación.
El tabaquismo es un factor de confusión para la
periodontitis (57) y la AR (58), posiblemente debido al papel
del humo del tabaco en la citrulinación y la producción de
especies reactivas del oxígeno. Por ello, quizá sea limitante, en
términos de ajuste por factores de confusión, que siete de los
estudios seleccionados no comentaran el estado actual de
tabaquismo de los participantes.
Los estudios incluidos en nuestro análisis no investigaban
causa y efecto, sino que establecían la prevalencia puntual de
periodontitis y AR. Se necesitan más ensayos longitudinales
para establecer la naturaleza temporal de esta asociación.

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Cualquier revisión sistemática que investigue esta asociación
de enfermedades a largo plazo se verá limitada por la
demografía geográfica, los cambios en la definición de
enfermedad, la gravedad de la enfermedad y los regímenes de
tratamiento a medida que se modifican con los años, lo que
podría dar lugar a complicaciones con la comparación de datos
de poblaciones heterogéneas. Sin embargo, en el contexto de
una revisión sistemática, esto simplemente ampliará la
relevancia de nuestros hallazgos, ya que la asociación parece
resistir los cambios en las variables mencionadas.
asociación significativa entre AR y periodontitis. En el futuro
serán necesarios nuevos estudios para dilucidar el mecanismo
de esta asociación.
CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES
NF, TS y NS concibieron, analizaron y redactaron el
manuscrito. AK realizó búsquedas bibliográficas y revisó el
manuscrito. Todos los autores aprobaron el manuscrito para su
publicación.

CONCLUSIÓN FINANCIACIÓN
Presentamos una revisión sistemática y un meta-análisis de la Esta investigación se llevó a cabo gracias a una subvención de St
relación entre periodontitis y AR, que demuestra una George's Hospital Charity.

and HIV-1 gene expression: possible mechanisms of periodontal diseases in

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Declaración de conflicto de intereses: Los autores declaran que la investigación
se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran
i n t e r p r e t a r s e como un posible conflicto de intereses.
Derechos de autor © 2016 Fuggle, Smith, Kaul y Sofat. Este es un artículo de acceso
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14 Marzo de 2016 | Volumen 7 |
Artículo 80