FARMACOGENTICA Y FARMACOGENMICA

INTRODUCCION

Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacologa clnica es la

gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos,
tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad, de forma que diferentes
pacientes responden de forma dispar a la misma medicacin. Esto es debido a
factores genticos y no genticos. La expresin de los genes, ms que la propia
dotacin gnica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y
condiciona, al menos en parte, estas diferencias. La investigacin de variables
que nos permitan determinar, previamente al inicio de tratamiento con un
agente farmacolgico, el grado de respuesta debe de ser un objetivo prioritario
en la medicina actual. La farmacogentica ha abierto un nuevo horizonte en esta
direccin y no deberamos ser ajeno a esta situacin. A continuacin se expone la
situacin actual de la farmacogentica y las bases en las que se asienta su
conocimiento.

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FARMACOGENTICA Y FARMACOGENMICA
1.- DEFINICION
La farmacogentica y la farmacogenmica son palabras inusuales que pueden
usarse como sinnimos, pero no lo son. La farmacogentica es una disciplina
biolgica que estudia el efecto de la variabilidad gentica de un individuo en su
respuesta a determinados frmacos, mientras la farmacogenmica estudia las
bases moleculares y genticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vas
de tratamiento.
Los medicamentos constituyen hoy da una de las causas de reacciones adversas,
que resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes as como
en un aumento de los costos de salud. Esto es debido a que los actuales sistemas
de I + D (Investigacin y Desarrollo) presuponen que los pacientes son un
conjunto homogneo y que, por consiguiente, los medicamentos eficaces y bien
tolerados en unos lo sern tambin en el resto.
As, la falta de eficacia de algunos tratamientos, es realmente elevada en
diversas enfermedades como el Alzheimer (entre el 30% y el 60%); la
esquizofrenia (entre el 25 y el 75%) o la hipertensin (entre el 10 y el 70%).
La experiencia clnica, sin embargo, nos muestra una realidad distinta:
medicamentos que funcionan bien en algunos pacientes, son ineficaces o causan
reacciones adversas en otros, incluso mortales.
Estas variaciones individuales en la respuesta a frmacos puede deberse a la
influencia de:
Factores endgenos, de base gentica, as como tambin la edad o sexo del
paciente.
Factores exgenos. Dentro de estos podemos destacar la dieta, el uso de
agentes xenobiticos como el caf, el tabaco, el alcohol, medicamentos, etc.
Sin embargo, ms all de estos ltimos condicionantes ambientales, la
efectividad y toxicidad de un frmaco viene determinada por los genes. Es por
tanto que, el estilo de vida, los alimentos, el funcionamiento del hgado, el estado
nutricional y la severidad de una enfermedad, pueden afectar la manera en que
el cuerpo responde a los medicamentos, pero los genes tambin contribuyen de
manera muy influyente.
En el ncleo de todas las clulas est el ADN (cido desoxirribonucleico). La
secuencia de bases del ADN forma los genes y stos codifican para la sntesis de

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protenas. En funcin de la va de administracin de un frmaco, debe pasar por

numerosas etapas antes de llegar al tejido o rgano diana. As, cuando se
administra un frmaco, ste debe ser absorbido, metabolizado, transportado,
degradado y excretado del interior del organismo. Si en alguno de estos pasos
existieran diferencias genticas, por pequeas que sean, la variacin en la
secuencia de un gen de alguna de estas protenas originara una protena
distinta, que al interactuar con el frmaco, dara lugar a una respuesta distinta.
Para intentar solucionar todos estos problemas, y otros, recientemente han
aparecido dos nuevas disciplinas, que aunque poseen finalidades distintas,
tienden a ser utilizados indistintamente, nos referimos por tanto a los trminos
farmacogentica y farmacogenmica. Sin embargo, hemos de diferenciarlos.

2.- FARMACOGENMICA
Existe un matiz conceptual entre la farmacogenmica y la farmacogentica.
Mientras que la farmacogenmica se refiere a abordajes que tienen en cuenta las
caractersticas de todo el genoma, mediante una visin integrativa, la
farmacogentica queda circunscrita a la deteccin de modificaciones de genes
individuales en la respuesta a frmacos. Ambas disciplinas intentan descubrir
la contribucin del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad que tiene
un frmaco en el mismo, solo que a diferentes niveles.
La farmacogenmica ha tenido un gran desarrollo en los ltimos aos debido a
las tecnologas de la era de la genmica. Actualmente los esfuerzos de la
farmacogenmica se centran en el estudio de polimorfismos en la secuencia de
ADN, patrones de expresin de ARNm, el proteoma, el metaboloma, etc. y el
efecto de todos estos elementos en la respuesta a frmacos.
El objetivo de la farmacogenmica es la creacin de frmacos a la medida para
cada paciente y adaptados a sus condiciones genmicas. Entender el
funcionamiento del genoma y la influencia que podra tener en la efectividad de
ciertos frmacos se cree ser la "clave" para crear drogas personalizadas que
tengan una gran eficacia y efectos secundarios mnimos.
Es importante tomar en cuenta, que adems de factores genticos, el medio
ambiente, la dieta, el estilo de vida y el estado de salud, pueden influir sobre la
respuesta de una persona a un frmaco.

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2.1.- OBJETIVOS DE LA FARMACOGENMICA

Medicamentos ms potentes:
La creacin de medicamentos basados en las protenas, enzimas y molculas de
ARN asociadas con genes y las enfermedades implicar que el medicamento sea
ms especfico y potente. Esto facilitar el descubrimiento de frmacos y
permitir generar terapias ms especficas para determinadas enfermedades.
Esta precisin no slo maximizar efectos teraputicos, sino tambin disminuir el
dao a las clulas sanas.

Medicamentos ms seguros:
En lugar del mtodo estndar de ensayo y error, los mdicos sern capaces de
analizar el perfil gentico del paciente y prescribir el mejor tratamiento
farmacolgico disponible desde el principio. Esto no facilitar encontrar el
medicamento correcto, sino que acelerar el tiempo de recuperacin y aumentar
la seguridad ya que la probabilidad de reacciones adversas se ve disminuida y
prcticamente erradicada.

Mtodos ms exactos para determinar la dosis apropiada de frmaco:

Los mtodos actuales de basar la dosis en el peso y la edad se reemplazar con
dosis basadas en la gentica de una persona - lo bien que el cuerpo procesa el
medicamento y el tiempo que se necesita para metabolizar. Esto maximizar el
valor de la terapia y disminuir la probabilidad de sobredosis.

Deteccin avanzada de la enfermedad:

Con un test gentico, se podr recetar a una persona seguir un estilo de vida
adecuadoa una edad temprana a fin de evitar o disminuir la gravedad de una
enfermedad gentica. Del mismo modo, el conocimiento anticipado de una
susceptibilidad a una enfermedad en particular, permitir el seguimiento
cuidadoso, y la palicacin de tratamientos puede ser introducida en la fase ms
apropiada para maximizar su eficacia.

Mejoras en el descubrimiento de frmacos y el proceso de aprobacin:

Las compaas farmacuticas sern capaces de descubrir las posibles terapias
ms fcilmente. Frmacos que anteriormente hayan fallado pueden ser
aplicados de nuevo, ya que se correspondern con la poblacin concreta a la que

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les son beneficiosos, y no a la poblacin que por tener diferencias gnicas, hizo
que estos se retiraran del mercado. El proceso de aprobacin de medicamentos
se ver facilitado ya que los ensayos estn destinados a grupos especficos de
gentica de poblaciones, lo que proporcionar un mayor grado de xito. El costo
y el riesgo de que los ensayos clnicos se reducir al dirigirse solamente a las
personas capaces de responder a un frmaco concreto.

Disminucin en el costo global de la atencin sanitaria:

El nmero de reacciones adversas a los medicamentos disminuir, as como el
nmero de ensayos con medicamentos fallidos, o el tiempo que se tarda en
obtener un medicamento aprobado. Tambin la longitud de tiempo que los
pacientes tienen que estar con la medicacin, el nmero de pacientes que deben
tomar medicamentos para encontrar una terapia eficaz, los efectos de una
enfermedad en el cuerpo (a travs de la deteccin temprana), y un aumento en
el rango de posibles dianas de frmacos promovern una disminucin neta en el
costo del cuidado de la salud.

3.- HISTORIA DE LA FARMACOGENMICA Y FARMACOGENTICA

En 1909, Garrod, fundador de la bioqumica gentica, fue el primero en proponer
que las variaciones en el metabolismo eran caractersticas que se heredaban a
los descendientes.
En 1940, se defini por Ford el polimorfismo gentico, definicin que sera en
1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.
Motulsky, en 1957, enfatiz que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas
por variaciones en la actividad de las enzimas que estn genticamente
determinadas.
As mismo, en 1959 Frederich Vogel us por primera vez el trmino
farmacogentica, para designar el estudio del papel que juega la variacin de los
genes individuales en la respuesta a los medicamentos. Esto sola denominarse
idiosincrasia, a medicamentos como anestsicos, opiceos, quimioterpicos,
anticancergenos, etc.
En 1962, Kallow escribi la primera monografa sobre esta disciplina.
El campo de la farmacogentica cobra inters en los setenta, cuando Vesell en
1973 demuestran que el metabolismo de varios frmacos en gemelos idnticos es
menos cambiante que en gemelos no idnticos.

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En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, contribuyeron a distinguir entre los

fenotipos raros y comunes.
En 1998 apareci el trmino farmacogenmica.
En el 2003, se consigui secuenciar por completo el cdigo gentico humano. Esto
ha supuesto una gran revolucin para el campo de la farmacogentica y
farmacogenmica. As, se podrn establecer las relaciones de secuencia (genes)
con determinadas enfermedades. Con esta nueva informacin, se ha averiguado
que el genoma de dos personas distintas difiere en slo un 0,1%, portando un
99% de las bases iguales en todo el ADN.
Recientemente, el desarrollo de la bioinformtica (integracin de la biologa
molecular y las tcnicas informticas) es una ciencia imprescindible para el
desarrollo de la farmacogentica y farmacogenmica.

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Con el anlisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se podr conocer la
posible relacin entre determinadas reas del genoma y la predisposicin
gentica a padecer determinadas enfermedades, as como identificar mutaciones,
pudindose explicar entonces, las diferentes respuestas que muestran los
organismos antes la misma enfermedad e idnticos tratamientos.

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La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento,

se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo gentico, que se produce
por la variacin en la secuencia de ADN y se define como una caracterstica
mendeliana que se expresa en la poblacin en al menos dos fenotipos, donde
ninguno de ellos es raro y, adems ninguno de ellos ocurre con una frecuencia
menos del 1-2%. Los polimorfismos pueden ser de varios tipos:
Por la sustitucin de una nica base, lo que da origen a lo que se conoce
como SNP (Polimorfismo de un nucletido).
Por insercin o delecin de una base en el ADN.
Por la insercin o delecin de un conjunto de bases, en nmero de cientos
a miles.
Insercin o delecin, repetidas veces, de una o ms bases, constituyendo
los microsatlites.
El principal problema con el que se enfrentan los investigadores que estudian
farmacogentica es el disponer de la metodologa analtica que permita
identificar la existencia de un polimorfismo gentico en la persona que se
pretende medicar. Sin embargo ya son varias las posibilidades a travs de las
cuales los cientficos identifican estas variaciones. La ms reciente ha sido el uso
de perfiles de expresin de los genes mediante la utilizacin de los chips de
ADN.

Uno de los polimorfismos ms caractersticos son los SNP. Existen ya ms de

cuatro millones registrados en las bases de datos. Sin embargo, la consecuencia
genotpica para un determinado individuo, depender de la localizacin en el gen
de los SNP:
Situado en la regin codificadora del gen, con la alteracin de la secuencia
de los aminocidos de la protena codificada, lo que puede afectar a su
estructura y, por tanto, a su papel fisiolgico en el organismo humano.

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Situado en la regin reguladora del gen, lo que puede conllevar a que se

vea afectada la capacidad de unin de los factores de transcripcin al gen,
y por tanto que se vea alterado la expresin del mismo.
Localizado en las regiones no codificadoras del genoma, en cuyo caso est
por conocer el impacto que pueden tener sobre el fenotipo del individuo.
Esto tambin tiene gran aplicacin en la gentica forense.
Debido a su distribucin (desigual) por todo el genoma, su gran nmero (1 cada
500-1000 nucletidos), estabilidad y sencillez (permite su anlisis mediante
tcnicas automatizadas), son excelentes marcadores genticos y permiten
construir mapas de alta densidad de SNPs de todo el genoma humano.
Basndose en estos mapas, en tcnicas analticas muy eficaces y potentes
(biochips) y en la aplicacin de programas informticos avanzados, los
investigadores pueden realizar estudios gentico-epidemiolgicos. Estos estudios
tratan de establecer si ciertos SNPs se asocian significativamente a
determinadas situaciones clnicas, como por ejemplo, escasa eficacia o desarrollo
de reacciones adversas. El desarrollo de los mtodos de anlisis de SNPs
permitir asignar a cada individuo un perfil de SNPs que recoja informacin
sobre diversas reas del genoma, no sobre genes especficos, relacionadas con la
eficacia y la tolerancia a diversos agentes teraputicos. Adems, est
permitiendo el descubrimiento de genes relacionados con las diferencias de
respuesta frente a los frmacos. La industria farmacutica est siguiendo con
gran inters, y contribuyendo al desarrollo, de toda esta rea, no slo por el gran
potencial para hacer ms efectivo y racional el uso de frmacos, sino tambin por
la posibilidad de desarrollar kits diagnsticos para poder hacer efectiva la
denominada genmica personalizada, cuya base es el medicamento adecuado,
a la dosis correcta, en el paciente idneo.
La farmacogentica es un rea de trabajo donde las compaas y laboratorios
estn invirtiendo verdaderas fortunas. En la actualidad han decidido incluir en
los prospectos frases como antes de tomar esta medicacin, el mdico debe
genotiparlo. La idea es que se realice un perfil farmacogentico y este sea
incorporado al protocolo del tratamiento.

5.- ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FRMACOS

Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genticos
por la observacin del fenotipo o el genotipo.
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de
frmacos se realiza mediante un anlisis indirecto de la variacin gentica,

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examinando la capacidad metablica individual. Con este mtodo se procede a la

administracin de un medicamento, se determinan los metabolitos para
examinar de forma bioqumica las variaciones farmacogenticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrpido. Esto
tiene desventajas como:
Especificidad limitada de los frmacos
Efectos adversos a la administracin del frmaco
El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros frmacos,
hormonas u otras enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el anlisis directo de la variacin
gentica examinando el ADN. Las ventajas de este mtodo son:
Determinacin directa de la informacin gentica.
No est influenciado por la administracin del frmaco, ni alteraciones
hormonales ni ningn tipo de enfermedades.
Se evitan los posibles efectos adversos en la administracin de drogas.
Por tanto, tras la administracin de un frmaco, el organismo humano procede
a su eliminacin bien por excrecin sin modificacin alguna del mismo, o bien
tras un proceso previo de biotransformacin, con la formacin de metabolitos,
que podrn ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen ms de 30 familias de enzimas
metabolizadoras, en las que el polimorfismo gentico constituye casi por regla
general los cambios funcionales en la protena codificada. As encontraremos
individuos con fenotipo de:
Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.
Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia del gen
activo.
Metabolizadores rpidos. Tienen duplicado el gen activo.
Metabolizadores ultrarrpidos. Tienen multiplicado el gen activo.
Las reacciones que sufren los frmacos durante su metabolismo se encuentran
divididas en dos fases:
Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las enzimas que
participan causan un cambio en la molcula del frmaco. Por ejemplo
reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis, estas incluyen a las
reductasas, oxidasas e hidrolasas
Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las enzimas que
son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutation,

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aminocidos y metilos a los frmacos que han sido metabolizados por

enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a cabo reacciones de unin, en las
cuales hay formacin de un metabolito producido en la reaccin de fase I.

Enzimas Citocromo P450

Representan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas que se
encuentran en el hgado y metabolizan ms medicamentos que ninguna otra
familia de enzimas. Un miembro de esta familia, el citocromo P4502D6
(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo gentico mejor caracterizado entre
las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas
humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal
catalizador en la biotrasnsformacin de un gran nmero de agentes terputicos,
entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades
psiquitricas, neurolgicas y cardiovasculares. En la actualidad, ms de 75 alelos
para CYP2D6 han sido descubiertos.
Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina es
suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un
metabolizador ultrarrpido que herede mltiples copias del gen requerira ms
de 500 mg al da.

Enzimas glutation S-Transferasas(GST)

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El glutation se une a muchos xenobiticos (compuestos sintetizados por el

hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos
oxidativos son dainos. Dicha unin, generalmente inactiva estos metabolitos
reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas
glutation S-transferasas humanas. Los genes que codifican estas enzimas son
altamente polimrficos. Numerosos asocian los polimorfismos en los genes
glutation S-transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del cncer.
En pacientes con cncer de mama, la delecin del gen GST-M1 o el gen GST-T1
ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos
genes estn delecionados.

Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)

El polimorfismo gentico en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor
desarrollados de la farmacogentica clnica. Es una enzima citosolica que
cataliza la metilacin de los compuestos sulfidrilos heterocclicos y aromticos,
incluyendo agentes tiopurnicos azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas
drogas, se usan como antineoplsicos (sustancias que impiden el desarrollo,
crecimiento o proliferacin de clulas tumorales malignas) e inmunosupresores
en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblstica aguda,
enfermedades reumticas y en el trasplante de rganos slidos (ciclosporina).
El principal mecanismo de toxicidad de estos frmacos es por la va de
incorporacin de nucletidos tioguaninas en el ADN. La actividad de esta enzima
es variable y polimrfica, ya que segn estudios recientes, cerca del 90% tienen
alta actividad, el 10% actividad intermedia, y aproximadamente un 0,3% una
baja o nula actividad enzimtica, en los cuales se han observado toxicidad severa
e incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con drogas tiopurnicas.
Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) estn involucrados en el 95% de
los casos de actividad enzimtica baja o intermedia.

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6.- CONCLUSIONES
La farmacogenmica es una herramienta que abre un campo de accin
hacia la individualizacin teraputica.
La farmacogenmica ayuda en la seleccin de frmacos y combinaciones.
Impacto potencial sobre eficacia y prevencin de toxicidades sera menor.

7.- BIBLIOGRAFIA
ARTICULOS Y LIBROS

Molecular Biology of the Cell, Eds: Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts
and Walter, Garland Science, New York, 2002.
Human Molecular Genetics, Eds: Strachan and Read, Wiley-Liss, New
York, 2000.
Pharmacogenomics, The search for Individualized Therapies, Eds: Licinio
and Wong, WileyVch Verlag Gmbh, Alemania, 2002.
Principles of Medical Genetics, Eds: Gelehrter, Collins, Ginsburg,
Williams and Wilkins, Baltimore, MD, 1997.

PAGINAS WEB:
@ https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/03/farmacogenetica.pdf
@ http://www.academiadefarmaciadearagon.es/docs/documentos/documento
21.pdf
@ https://es.wikipedia.org/wiki/Farmacogen%C3%A9tica

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