Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

Farmacocinética Clin
https://doi.org/10.1007/s40262-018-0664-3

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización

Massimo Carlo Mauri1 •Silvia Paleta1 • Chiara Di Pace1 • Alessandra Reggiori1 •

Giovanna Cirnigliaro1 • Isabel Valli2 • Alfredo Carlos Altamura1

- Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018

AbstractoLos estudios de seguimiento de fármacos terapéuticos se

han concentrado generalmente en controlar el cumplimiento y
evitar los efectos secundarios manteniendo la exposición a largo
plazo a concentraciones sanguíneas mínimamente eficaces. La
justificación del uso de la monitorización de fármacos terapéuticos
en relación con los antipsicóticos de segunda generación todavía se
está discutiendo al menos en lo que respecta a la utilidad clínica
real, pero hay evidencia de que puede mejorar la eficacia,
especialmente cuando los pacientes no responden o desarrollan
efectos secundarios usando dosis terapéuticas. Además, las
determinaciones de la concentración plasmática de fármacos
pueden ser de cierta utilidad en problemas médico-legales. Esta
revisión se concentra en los datos farmacocinéticos clínicos
relacionados con clozapina, risperidona, paliperidona, olanzapina,
quetiapina, amisulprida, ziprasidona, aripiprazol, sertindol,
asenapina, iloperidona, lurasidona, brexpiprazol y cariprazina y
considera brevemente los principales aspectos de su
farmacodinámica. Se proponen rangos óptimos de concentración
plasmática para clozapina, risperidona, paliperidona y olanzapina
porque los estudios de quetiapina, amisulprida, asenapina,
iloperidona y lurasidona solo brindan información limitada y no hay
evidencia directa sobre ziprasidona, aripiprazol, sertindol,
brexpiprazol y cariprazina: los pocos las investigaciones informadas
deben ser confirmadas y ampliadas.
1. Introducción
Puntos clave
La monitorización terapéutica de fármacos de antipsicóticos
atípicos permite la cuantificación e interpretación de las
concentraciones de fármacos en sangre para optimizar la
farmacoterapia, considerando la variabilidad interindividual
de la farmacocinética y permitiendo una farmacoterapia
personalizada.
Falta de respuesta a dosis terapéuticas, adherencia al
fármaco incierta, tolerabilidad subóptima o
Las interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco son
indicaciones típicas para la monitorización terapéutica de fármacos.
Las determinaciones de la concentración plasmática de fármacos
y la relación entre las concentraciones plasmáticas y la respuesta
clínica pueden mejorar la eficacia de la
neuropsicofarmacoterapia, especialmente cuando los pacientes
no responden o desarrollan efectos secundarios utilizando dosis
terapéuticas, acelerando la recuperación de muchos pacientes.

Muchos estudios de psicofarmacología clínica se basan en la determinación

de las concentraciones plasmáticas de fármacos porque los efectos clínicos de
&Massimo Carlo Mauri un fármaco, terapéuticos y tóxicos, a menudo se correlacionan más
maurimc@policlinico.mi.it
estrechamente con las concentraciones en sangre que con la dosis
1 administrada. Estos estudios asumen que las concentraciones plasmáticas no
Unidad de Psicofarmacología Clínica, Departamento de
Neurociencia y Salud Mental, Psiquiatría Clínica, pueden estar directamente relacionadas con las dosis administradas y reflejan
Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore mejor las concentraciones cerebrales (alrededor de 20 veces más altas en el
Policlinico, Via F.Sforza 35, Milán 20122, Italia
cerebro que en la sangre) [1], particularmente como resultado de la actividad
2
Departamento de Estudios de Psicosis, King's College London, Londres, de proteínas transportadoras como la glicoproteína de permeabilidad.
Reino Unido

Además, el control de las concentraciones plasmáticas ha
contribuido a nuestra comprensión de la falta de respuesta al fármaco al
distinguir la 'pseudo'resistencia al fármaco de la 'verdadera' resistencia
al fármaco. El primero se caracteriza por concentraciones plasmáticas
bajas como resultado de una mayor actividad metabólica o
cumplimiento deficiente y el segundo se caracteriza por concentraciones
plasmáticas apropiadas en relación con la dosis administrada pero poca
sensibilidad del receptor o interacciones medicamentosas
farmacodinámicas.2].
Las relaciones dosis-efecto de varios fármacos varían
considerablemente entre pacientes, principalmente debido a
diferencias farmacocinéticas influenciadas por la edad, cambios en
el efecto de primer paso y la inducción o inhibición del sistema
metabólico microsomal.3,4]. La principal fuente de variabilidad
farmacocinética es la oxidación de fármacos, una vía metabólica
catalizada por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), cuya
actividad varía ampliamente entre sujetos debido a influencias
ambientales y diferencias genéticas.3].
Aunque se considera principalmente como parte del mecanismo por
el cual los fármacos se desactivan y excretan, el metabolismo también
puede conducir a la formación de metabolitos activos, cuya actividad
puede ser similar a la del compuesto original o ser completamente
diferente.4]. Los estudios metabólicos han demostrado que, en el
manejo clínico de la terapia farmacológica, es útil determinar las
concentraciones plasmáticas tanto del fármaco original como de sus
metabolitos activos, en algunos casos, como la paliperidona (PLP),
considerada como un fármaco nuevo. Además, la relación metabólica (la
relación entre las concentraciones plasmáticas del metabolito y el
compuesto original) puede ser un indicador genético indirecto del
estado metabólico de un sujeto y un índice de un factor de
farmacorresistencia que puede ser constitucional o adquirido (es decir,
como como resultado de la inhibición o inducción enzimática) [5].
La monitorización terapéutica de fármacos (TDM, por sus siglas
en inglés) también puede ser particularmente útil cuando se
ajustan las dosis orales para lograr el mejor resultado terapéutico
con el menor riesgo de toxicidad y efectos secundarios graves.3,6].
Preskorn [7] resumió las características farmacodinámicas y
farmacocinéticas de un fármaco que predicen la utilidad clínica de
la TDM: múltiples mecanismos de acción, la considerable
variabilidad interindividual de su metabolismo humano, un índice
terapéutico estrecho, un inicio de acción retardado y dificultades
para detectar toxicidad temprana .
El grupo interdisciplinario TDM de la Arbeitsgemeinschaft für
Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) [8]
Pautas de consenso propuestas (actualización 2017) para optimizar
el uso de TDM para drogas psicotrópicas. Estos incluyeron cinco
niveles de recomendación basados en la investigación con
respecto al monitoreo de rutina de las concentraciones plasmáticas
para la titulación de la dosis de la mayoría de las drogas
psicoactivas: (1) fuertemente recomendado, (2) recomendado, (3)
útil, (4) probablemente útil y ( 5) no recomendado. Los autores
también recomendaron tratamientos
MC Mauri et al.
rangos basados en estudios clínicos validados y bien
estructurados o, en ausencia de estudios de rangos
terapéuticos, en las concentraciones plasmáticas normalmente
observadas a dosis terapéuticas [7,8] (Mesa1).
El objetivo de los estudios de farmacocinética clínica es
definir el perfil cinético de un compuesto (absorción,
distribución y eliminación) después de dosis únicas y múltiples,
sus principales vías metabólicas y la influencia del compuesto
original y los metabolitos en la respuesta clínica y los efectos
secundarios, así como para determinar cualquier asociación
entre las concentraciones plasmáticas y las respuestas clínicas.
Estos últimos estudios se pueden dividir en función de la
duración del tratamiento en estudios a corto (2 a 8 semanas),
mediano (3 a 12 meses) y a largo plazo (más de 1 año).
El objetivo de esta revisión es actualizar los datos relacionados
con la farmacocinética de los antipsicóticos atípicos con respecto a
la asociación entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y la
respuesta clínica. Consideramos los siguientes nuevos
antipsicóticos actualmente disponibles: clozapina (CLZ), risperidona
(RSP), PLP, olanzapina (OLZ), quetiapina (QTP), aripiprazol (ARI),
ziprasidona (ZPS), amisulprida (AMI), sertindol (SRD) , asenapina
(ASN), iloperidona (ILP), lurasidona (LRS), brexpiprazol (BRXP) y
cariprazina (CRP).
2 métodos
2.1 Fuentes de datos
Se accedió a la información de los ensayos clínicos buscando en los
http://www.fda.gov,
sitios webhttp://www.pubmed.gov, http://www.accessdata.fda.gov/
scripts/, https://www.fda.
gobierno/drogas,http://www.ema.europa.eu/ema/yhttp://
www.clinicaltrials.goven noviembre de 2017 para los términos de
búsqueda 'antipsicóticos', 'antipsicóticos atípicos', 'antipsicóticos de
segunda generación y niveles plasmáticos: concentraciones
plasmáticas', 'farmacocinética', 'farmacocinética clínica de: el
nombre del antipsicótico', 'monitoreo del nivel plasmático' y control
de drogas de—el nombre del antipsicótico único». No se utilizaron
restricciones de fecha o idioma. También utilizamos las listas de
referencias de los documentos disponibles para identificar fuentes
de información adicionales. También se extrajo información del
etiquetado del producto.
2.2 Selección de estudios
La inclusión de los estudios se basó principalmente en la sección de
métodos de los ensayos. Cuando estuvieron disponibles, se
prefirieron ensayos grandes bien controlados con metodología
estadística adecuada. También se incluyen datos farmacodinámicos
y farmacocinéticos relevantes.
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización

tabla 1Rango terapéutico recomendado concentraciones plasmáticas (PC), alerta de laboratorio PC y niveles de recomendación para monitorización terapéutica
de fármacos (TDM)

Drogas y activo Terapéutico Laboratorio Nivel (1–4)ade Comentarios

metabolitos rango PC (ng/ alerta PC (ng/ recomendación a
ml) ml) utilizar TDM

Amisulprida (AMI) 100–320 640 1 Sin metabolitos. Algunos pacientes necesitan PC[320

Aripiprazol (IRA) 100–350 1.000 2 Metabolito dehidroARI activo in vitro actividad clínica poco clara
¿ARI? dehidroARI 150–500 (45% del fármaco original)

asenapina 1–5 10 4
Brexiprazol (BRX) 40–140 280 3 Metabolito principal 23–48% de BRX sin efecto terapéutico
Cariprazina (CRP) 10–20 40 3 Metabolitos activosNORTE-desmetil PCR yN,N-didesmetil
PCR
Clozapina (CLZ) 350–600 1.000 1 Metabolito principalNORTE-desmetil CLZ actividad clínica poco clara.
Gama terapéutica\ en pacientes pediátricos
iloperidona 5–10 20 3
lurasidona 15–40 120 3
Olanzapina 20–80 100 1 Bajo pamoato de olanzapina: alto riesgo de PIS cuando se excede PC
100 ng/mL
Paliperidona (PLP) 20–60 120 2 PLP = 9-hidroxirisperidona
(9-hidroxiRSP)
Quetiapina (QTP)NORTE- 100–500 1.000 2 Con formulación XR tomada por la noche y sangre
desalkilQTP 100–250 retirado por la mañana, PC esperado 2 veces más alto que los
niveles mínimos
risperidona 20–60 120 2
(RSP)?9-
hidroxiRSP
Sertindol (SRD) 50–100 200 2 Metabolito activo deydroSRD (PC a dosis terapéuticas de
40 a 60 ng/mL, aumento dependiente del intervalo QT por bloqueo de los
canales de K)

Sulpirida 200–1.000 1.000 2 Sin metabolitos, eliminación renal

Ziprasidona 50–200 400 2 Debe tomarse con las comidas, de lo contrario se reduce la absorción.
y PC será más bajo de lo esperado
Zotepina 10–150 300 3
TDM muy recomendado (nivel 1) solo para AMI, CLZ y OLZ
Modificado por Hiemke et al. 2018: Directrices de consenso para la monitorización terapéutica de fármacos en neuropsicofarmacología: Actualización 2017 [8] XR

liberación prolongada,SIPsíndrome post-inyección,XRliberación prolongada

aNivel 1: muy recomendado, Nivel 2: recomendado, Nivel 3: útil, Nivel 4: potencialmente útil

3 clozapina La clozapina tiene una actividad antagónica mucho mayor sobre

La clozapina, que en realidad sigue siendo el pilar de los
antipsicóticos atípicos, pertenece a la clase química de las
dibenzodiazepinas. Tiene muchas ventajas clínicas únicas sobre
los agentes neurolépticos típicos, incluida su eficacia en la
esquizofrenia refractaria al tratamiento, una baja propensión a
inducir síntomas extrapiramidales (EPS), en particular la
discinesia tardía, y no aumenta los niveles de prolactina sérica.9
]. Además de ser eficaz contra los síntomas positivos, CLZ
también puede ser beneficioso para tratar los síntomas
negativos y prevenir las tendencias suicidas y algunos tipos de
déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia.9].
la dopamina D cortical y límbica4que D2receptores También
antagoniza la serotonina 5-HT2subtipos de receptores (5-HT2A, 5-HT
2C) y adrenérgico (a1), histamina (H1) y muscarínico (M1) receptores [
10]. Varios estudios han evaluado la relación entre las
concentraciones plasmáticas de CLZ y las respuestas clínicas.11–15].
Se ha sugerido que monitorear las concentraciones de CLZ en
plasma podría ser útil en el manejo clínico, pero la ventana de CLZ
en plasma efectiva aún se debate.dieciséis,17]. La eficacia
antipsicótica no parecía estar directamente relacionada con las
concentraciones plasmáticas del fármaco en investigaciones
anteriores.18–20], pero estos se caracterizaron por insuficiencias
metodológicas, incluida la terapia concomitante con otros
medicamentos, en varios momentos entre

la última dosis y muestreo, evaluaciones imprecisas de la respuesta
clínica, tamaños de muestra demasiado pequeños para análisis precisos
y el uso de diseños de dosis variable en lugar de dosis fija [21].
Las concentraciones plasmáticas de CLZ varían ampliamente entre
individuos y, por lo tanto, la dosis oral no es un indicador confiable de
las concentraciones plasmáticas. Como es necesario determinar la
importancia de las variables relacionadas con el paciente en las
concentraciones plasmáticas de CLZ [22,23], la variabilidad de las
respuestas a los fármacos y la toxicidad dependiente de la dosis de CLZ
(sedación, hipotensión, convulsiones) ha llevado a TDM a optimizar las
estrategias de dosificación [17].
Todos los estudios clínicos de CLZ en esta revisión clasifican a los
respondedores sobre la base de una reducción mínima del 20 % con
respecto al valor inicial en las puntuaciones de la escala de calificación
psiquiátrica breve [24] con la excepción de Llorca et al. [25] quienes
definieron la respuesta clínica como una mejoría mínima del 20% en lo
positivo (Positive and Negative Syndrome Scale) [26] puntuación global.
Algunos también incluyeron una Impresión Clínica Global (CGI) [27] de 3
o menos y una puntuación en la escala de calificación psiquiátrica breve
posterior al tratamiento de 35 o menos. Los pacientes con esquizofrenia
resistente al tratamiento se definieron de acuerdo con los criterios de
Kane et al. [28].
3.1 Estudios farmacocinéticos
Los datos farmacocinéticos agudos mostraron un amplio rango
interindividual con semividas medias que oscilaban entre 9,1 y 17,4
h.29]. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáximo)
estuvo entre 1,1 y 3,6 h; el aclaramiento plasmático estuvo entre 8,7
y 53,3 L/h; y el volumen de distribución estuvo entre 1,6 y 7,3 L/kg [
29]. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se
alcanzan después de 7 a 10 días de dosificación. Después de la
administración oral, el fármaco se absorbe rápidamente. Sólo 27 a
50% de la dosis llega a la circulación sistémica sin cambios debido al
extenso metabolismo de primer paso. La clozapina se une en un
95% a las proteínas plasmáticas, principalmentea1- glicoproteína.
Los alimentos no parecen afectar la cantidad de fármaco absorbido
[30,31].
3.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
La mayoría de los investigadores encuentran que una concentración
plasmática umbral de 350 a 420 ng/mL de CLZ se asocia con una mayor
probabilidad de una buena respuesta clínica al fármaco. Además, gran
parte de los datos revisados indican que aumentar la dosis oral de CLZ
en los que no responden para lograr una concentración plasmática de al
menos 350-420 ng/mL puede aumentar el número de pacientes que
responden CLZ.13,32,33]. Las concentraciones plasmáticas de CLZ (y la
probabilidad de alcanzar un umbral dado) pueden verse influenciadas
por muchos factores, como la edad, el sexo y el tabaquismo.34]. La
monitorización de fármacos terapéuticos es útil en caso de sospecha de
cumplimiento deficiente y para
MC Mauri et al.
pacientes con farmacocinética alterada, como los que se
caracterizan por una actividad ultrarrápida de CYP1A2, que conduce
a concentraciones plasmáticas bajas de CLZ y una falta de
respuesta que requiere el uso de dosis muy altas de CLZ o la
administración conjunta de un inhibidor potente de CYP1A2 (p. ej.,
fluvoxamina) [35]. Además, la alta variabilidad interindividual y baja
intraindividual de las concentraciones plasmáticas de CLZ
confirman la utilidad de monitorearlas.36]. Un estudio reciente [37]
mostró que el análisis prospectivo del estado de CYP3A (expresión
de CYP3A4, genotipo de CYP3A5) puede identificar mejor a los
pacientes con un mayor riesgo de ineficacia o reacciones adversas y
puede facilitar la mejora de la terapia CLZ personalizada. Sin
embargo, se requieren más estudios clínicos para demostrar el
beneficio de las pruebas de CYP3A para pacientes que reciben
terapia con CLZ.
De acuerdo con las pautas de consenso del grupo de expertos
AGNP-TDM [8], se recomienda encarecidamente TDM para
pacientes tratados con CLZ (nivel de recomendación 1), y se
propone un rango terapéutico recomendado de 350-600 ng/mL. La
utilidad de TDM está bien establecida en el caso de CLZ porque la
sobredosis puede aumentar el riesgo de ataques epilépticos, que
está estrechamente relacionado con las concentraciones
plasmáticas.
Debido a que las reacciones adversas a los medicamentos aumentan
con concentraciones más altas, se recomienda enfáticamente TDM en la
terapia CLZ pediátrica para la dosificación individualizada. El ajuste de la
dosis en mujeres también podría ser razonable de acuerdo con las
diferencias relacionadas con el sexo en las concentraciones séricas [38].
En una serie extendida de pacientes, los estudios de tomografía
por emisión de positrones (PET) [39] confirman que CLZ es atípico
en cuanto al grado de D2ocupación del receptor, un hallazgo que
puede explicar la falta de efectos secundarios extrapiramidales. La
combinación de D relativamente alta1, D baja2y muy alto 5-HT2Las
tasas de ocupación del receptor son exclusivas de CLZ. No se ha
demostrado inequívocamente que las concentraciones séricas de
CLZ predicen los efectos clínicos y, en este estudio, la concentración
no predijo el grado de ocupación del receptor en el cerebro. Por lo
tanto, la titulación clínica cuidadosa no puede ser reemplazada por
el control de las concentraciones del fármaco cuando se optimiza el
tratamiento con CLZ en pacientes individuales [39].
Además, los estudios de unión han demostrado que las
concentraciones capaces de bloquear el 75% de D4los receptores
coinciden con las concentraciones terapéuticas [40]. Sin embargo,
otro estudio sugirió que las variantes heredadas de D4puede
explicar parte de la variación interindividual observada en las
respuestas de los pacientes a CLZ [41].
Un estudio realizado por Molins et al. [42] demostraron que la
relación CLZ/N-desmetilclozapina (NDMC), pero no las concentraciones
plasmáticas de CLZ o NDMC por separado, era un factor predictivo del
rendimiento cognitivo, específicamente del funcionamiento ejecutivo.
Las relaciones CLZ/NDMC más bajas están asociadas con
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
mejor funcionamiento ejecutivo en pacientes clínicamente estables.
Estos hallazgos podrían interpretarse por las diferentes
propiedades farmacodinámicas sobre los sistemas colinérgico,
dopaminérgico y serotoninérgico de NDMC en comparación con
CLZ. Los estudios que examinan la relación entre las
concentraciones plasmáticas de CLZ y la respuesta clínica se
resumen en la Tabla2.
4 Risperidona
La risperidona (RSP) es un antipsicótico aprobado para el
tratamiento de la esquizofrenia y la fase maníaca aguda del
trastorno bipolar. Es eficaz tanto en el tratamiento a corto como a
largo plazo de la esquizofrenia, tiene un inicio de acción rápido y es
eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como
negativos.43]. Tiene una menor incidencia aguda de efectos
secundarios que el haloperidol, al menos en dosis terapéuticas de 4
a 6 mg/día.44–46]. La risperidona es un derivado de benzisoxazol y
tiene una fuerte afinidad de unión por 5-HT2Ay 5-HT7receptores y D2
receptores (su afinidad por D3y D4
receptores es tres veces menor), con un 5-HT2A/D2relación de
afinidad de alrededor de 20. También tiene una alta afinidad por
adrenérgicos (a1ya2) receptores, y una baja afinidad por H1
receptores [47,48].
4.1 Estudios farmacocinéticos
La risperidona se absorbe rápidamente después de la
administración oral, alcanzándose las concentraciones plasmáticas
máximas en aproximadamente 1 h; tiene una buena
biodisponibilidad oral de aproximadamente 70 a 85%. Sufre
principalmente 9-hidroxilación en el hígado que produce el
metabolito activo 9-hidroxi-risperidona (9-OH-RSP, que corresponde
a PLP), paso que es catalizado principalmente por CYP2D6 y, en
menor medida, por CYP3A4; deshidroxilación alicíclica y oxidativa
NORTE-dealquilación son vías metabólicas menores.49]. Dado que
las propiedades farmacológicas de la 9-OH-RSP son similares a las
de la RSP, se considera que ambas pueden contribuir a los efectos
antipsicóticos generales del fármaco en el tratamiento de la
esquizofrenia y, por lo tanto, representan "la fracción activa" [50].
Por esta razón, la relación entre RSP y 9-OH-RSP puede jugar un
papel crucial en la mediación del efecto clínico.51,52].
Las influencias genéticas, como el estado de CYP2D6, juegan un
papel importante en la determinación de la variabilidad de los
parámetros farmacocinéticos de RSP.53,54]. La vida media media
de la RSP es de 3 h en los metabolizadores rápidos (la mayoría de la
población) y de 22 h en los metabolizadores lentos; la vida media
media de la "fracción activa" (RSP y su principal metabolito) es casi
constante en aproximadamente 22 h en ambos grupos.47]. Las
concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 5
días de tratamiento. La risperidona y su principal metabolito se
unen en un 89 y un 77 % a las proteínas plasmáticas,
respectivamente [47]. El aclaramiento plasmático medio de RSP
es de 5,4±1,4 ml/min/kg y el volumen de distribución es
1,1 l/kg [50]. La mayor parte de la 9-OH-RSP se elimina por
excreción renal; sufre un pequeño metabolismo hepático
adicional.
Aravagiri et al. [55] mostró grandes variaciones intra e
interindividuales en las concentraciones plasmáticas tanto
de RSP como de 9-OH-RSP. Este último parece ser el resto
activo circulante principal y sus concentraciones
plasmáticas son 22 veces más altas que las de RSP. Los
autores describieron una relación débil entre la dosis diaria
y las concentraciones plasmáticas de RSP, pero una
estrecha relación con las concentraciones de 9-OH-RSP y las
del resto activo total.55]. Confirmaron estos hallazgos en
otro estudio [56] en el que se investigaron las variabilidades
intra e interindividuales de las concentraciones plasmáticas
de RSP y 9-OH-RSP en estado estacionario en 46 pacientes
con esquizofrenia durante un período de tratamiento de 5
años. Las concentraciones plasmáticas de 9-OH-RSP fueron
varias veces más altas que las de RSP, lo que ni siquiera fue
medible en un número significativo de muestras de plasma.
56].
Los mismos autores demostraron que la dosis administrada
y la duración del tratamiento no tuvieron ningún efecto sobre
el metabolismo de RSP a 9-OH-RSP [55]. Las concentraciones de
RSP parecieron variar más ampliamente que las de su
metabolito, y la relación tanto de 9-OH-RSP como del resto
activo con la dosis administrada fue más estrecha que la de
RSP. Los autores concluyeron que la medición de las
concentraciones plasmáticas del compuesto original (RSP) solo
puede dar lugar a interpretaciones erróneas en los estudios de
control de la concentración plasmática [55]. Otros autores
también informaron que existe una relación lineal, pero a
menudo débil, entre la dosis de RSP y los niveles medios de
RSP, 9-OH-RSP y resto activo en plasma.48,57–61], pero Mauri
et al. [62] y Chen et al. [63] no encontró una relación
significativa.
4.2 Microesferas de risperidona (risperidona
inyectable de acción prolongada)
La riberidona es el primer antipsicótico atípico que está disponible en
una formulación de acción prolongada: la formulación de depósito
intramuscular llamada 'RSP inyectable de acción prolongada (LAI)' es una
suspensión acuosa en una matriz de polímero de ácido glicólico-lactato [
62]. Las concentraciones plasmáticas de RSP libre aumentan
gradualmente, alcanzan su punto máximo después de
aproximadamente 5 semanas y son detectables hasta 7 semanas
después de una sola inyección intramuscular. Se recomiendan intervalos
de administración de aproximadamente 2 semanas [64]. Los estudios
controlados aleatorios de LAI RSP han demostrado que su eficacia
antipsicótica es superior a la del placebo.sesenta y cinco] y equivalente a
la de RSP oral [66].
 MC Mauri et al.

Tabla 2Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (PC) de clozapina (CLZ) y la respuesta clínica

Autores, Número de Duración Dosis diaria de CLZ (mg) Resultadosa

año esquizofrénico
Positivo significativo Rango de PC óptimo y comentarios
pacientes
correlación entre CLZ PC y
respuesta

Perry et al. 29 resistente 6 semanas 384.5±42.5 Sí Mayor probabilidad de respuesta

1991 [11] (significar±DAKOTA DEL SUR) con PC[350 ng/mL
Kronig 45 resistente 6 semanas 623.2±203.5 No Mayor probabilidad de respuesta
et al. 1995 (significar±SD) en la semana 6 con PC[350 ng/mL
[14]
Liu et al. 61 resistente 6 semanas 400 dosis fija No Mayor probabilidad de respuesta
1996 con PC entre 300 y 700 ng/mL
[251]
Mauricio et al. 30 resistente 8 semanas 350±142 (media±DAKOTA DEL SUR) No Mejoría clínica positiva
2004 [15] correlacionado con MR

Mauricio et al. 20 CLZ resistente 8 semanas 365.0±129.88 No La respuesta clínica puede estar relacionada con
2003 R (significar±DAKOTA DEL SUR) farmacogenética individual
[252]
Decantación 34 resistente 10 semanas 320±221 R mostró suero más bajo No hay evidencia para una respuesta
et al. 2000 (R) (media±DAKOTA DEL SUR) concentraciones de CLZ por concentración umbral
[253] mg de fármaco administrado
Potkin et al. 58 12 semanas 400 dosis fija Sí Mayor probabilidad de respuesta
1994 [13] 800 dosis fija con PC[420 ng/mL
Espina et al. 45 resistente 12 semanas 309±63 (media±DAKOTA DEL SUR) Sí Mayor probabilidad de respuesta
2000 con PC[350 ng/mL
[254]
van der 53 resistente 12 semanas tres suero Sí Mayor probabilidad de respuesta
Zwaag rangos de concentración: con PC[250 ng/mL
et al. 1996 50–150; 200–300;
[255] 350–450 ng/mL
Llorca et al. 37 resistente 18 semanas 486.5±137.3 No Mayor probabilidad de respuesta
2002 [25] (significar±DAKOTA DEL SUR) con PC[550 ng/mL
Hasegawa 59 resistente 6 meses 443.8±270.7 Sí Mayor probabilidad de respuesta
et al. 1993 (significar±DAKOTA DEL SUR) con PC[370 ng/mL
[12]
Fabrazzo 32 resistente 1 año 400 dosis fija Sí NR exhibió media CLZ PC
et al. 2002 600 dosis fija constantemente\260 ng/mL
[32]
Miller et al. 29 resistente 2,5 años 568.7±151.8 Sí Mayor probabilidad de respuesta
1994 [33] (significar±DAKOTA DEL SUR) con PC[350 ng/mL
Centorrino 44 metro. 2 294±159 (media±DAKOTA DEL SUR) No –
et al. 1994
[256]
Olesen et al. 30 2,5 años 350 (228–425) (mediana Correlación positiva entre Mayor frecuencia y severidad de
1995 (mediana) con rango intercuartílico) concentraciones de CLZ y la mayoría de los efectos secundarios con dosis

[257] efectos secundarios crecientes

Wohkittel 68 pacientes con al menos 6 25–650 No (solo una tendencia) Sin reacciones adversas al medicamento en

et al. 2016 varios d PC\261.4 ng/mL vs. leve

[38] diagnósticos, edad 407.3 ng/mL y moderado
11–18 años 416,3 ng/mL

SEÑORrelación metabólica (NCLZ/CLZ),NRno respondedores,Rrespondedores,Dakota del SurDesviación Estándar

aRelación entre CP y respuesta clínica en 8/16 estudios

Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
4.2.1 Estudios farmacocinéticos
Los perfiles farmacocinéticos de dosis única de LAI y RSP oral se
extrapolaron al estado estacionario en un estudio realizado por
Mannaert et al. [67] Las concentraciones plasmáticas de la fracción
activa (RSP?9-OH-RSP sin cambios) se midieron mediante un
radioinmunoensayo hasta 72 h después de una dosis oral única de
1 mg de RSP en 12 voluntarios sanos y hasta 84 días después de
una inyección intramuscular única de LAI RSP 50 mg en 26
pacientes con esquizofrenia. Los resultados más interesantes
obtenidos en el estado estacionario fueron que LAI RSP tenía una
concentración plasmática máxima inferior a la prevista (46 frente a
62 ng/ml) y un grado de fluctuación entre la concentración
plasmática máxima inferior al previsto (Cmáximo) y la concentración
plasmática mínima (Cmin) (53 frente a 145%) [68]. El perfil
farmacocinético de LAI RSP administrado cada 2 semanas asegura
el mantenimiento del estado estacionario [68].
La farmacocinética y la tolerabilidad de LAI RSP se evaluaron en
un estudio abierto de 15 semanas de 86 pacientes con
esquizofrenia realizado por Eerdekens et al. [69] Los sujetos
estabilizados con 2, 4 o 6 mg de RSP oral una vez al día durante al
menos 4 semanas fueron asignados respectivamente para recibir
inyecciones intramusculares de 25, 50 o 75 mg de LAI RSP cada 2
semanas durante 10 semanas. Los resultados mostraron una
bioequivalencia de LAI y las formulaciones orales, pero las
concentraciones máximas medias máximas en estado estacionario
de la fracción activa fueron 25–32 % más bajas con LAI que con RSP
oral, y sus fluctuaciones fueron 32–42 % más bajas.69]. Los
síntomas de la esquizofrenia continuaron mejorando después de
cambiar de oral a LAI RSP, y el tratamiento fue bien tolerado.
Aunque se estableció la bioequivalencia general de las dos
formulaciones, hubo algunas diferencias en los perfiles
farmacocinéticos de las dos formulaciones [69].
En un estudio de 78 pacientes con esquizofrenia que recibieron
diferentes dosis de LAI RSP, Nesvag et al. [70] analizaron las
concentraciones séricas de RSP y 9-OH-RSP, y la relación 9-OH-RSP/
RSP. Los resultados mostraron que los pacientes que recibieron LAI
RSP tenían concentraciones séricas más bajas que los pacientes
tratados con la formulación oral y una relación 9-OH-RSP/RSP más
baja.
Castberg y Spigset [71] llevó a cabo un estudio naturalista de
30 pacientes con esquizofrenia con el objetivo de investigar las
concentraciones de RSP y 9-OH-RSP, y las proporciones de
concentración/dosis logradas después de la administración de
LAI en un entorno TDM de rutina. En algunos pacientes que
habían recibido previamente RSP oral, el cambio a la
formulación LAI condujo a un aumento promedio en la relación
concentración/dosis del 33 % (rango 12–68 %). Los datos de los
autores indican que hubo diferencias considerables entre
individuos en la medida en que se tuvo que reducir la dosis
diaria al cambiar de administración oral a intramuscular para
alcanzar las mismas concentraciones séricas de la fracción
activa [71]. Como el ajuste de dosis requerido por
los pacientes individuales aún no se pueden predecir, TDM podría
ser útil.
Gefvert et al. [72] estudió la relación entre el cerebro D2
ocupación del receptor y LAI RSP en 13 pacientes con esquizofrenia
2 semanas después de la tercera y quinta inyecciones. Las
inyecciones de 25, 50 y 75 mg condujeron a D2tasas de ocupación
del receptor de 25 a 48 %, 59 a 83 % y 62 a 72 %, respectivamente, y
niveles de fracción activa en plasma de 4,4 a 8,8, 15,0 a 31,1 y 22,5 a
26,3 ng/mL, respectivamente. Los resultados indican que el cerebro
D2la ocupación del receptor en estado estacionario después de las
inyecciones de LAI RSP está dentro del rango observado en
pacientes tratados eficazmente con 2-6 mg de RSP oral [72].
4.3 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Los datos disponibles no permiten establecer el valor de RSP TDM
en términos absolutos. Los efectos farmacológicos generales de la
RSP dependen de la suma de las concentraciones plasmáticas de la
RSP y su metabolito 9-OH-RSP (la 'fracción activa total') y, por lo
tanto, monitorear las concentraciones plasmáticas del compuesto
original (RSP) solo puede conducir a interpretaciones erróneas [56].
Parece que el control de las concentraciones plasmáticas de la
fracción activa puede ser útil, pero se requieren más
investigaciones para aclarar las discrepancias en los resultados
obtenidos hasta el momento.73].
Es importante comprender si existe una correlación positiva
entre las respuestas clínicas y las concentraciones plasmáticas de la
fracción activa, ya que algunos autores informaron recientemente
una correlación negativa.61], que entra en conflicto con los datos
publicados anteriormente [62,74]. Esta discrepancia puede deberse
a la gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas del
fármaco y la falta de estudios que utilicen dosis fijas. Todavía no se
ha establecido claramente un rango de concentración plasmática
terapéutica para la RSP: se ha encontrado que el umbral plasmático
para los efectos secundarios parkinsonianos es de 74 ng/ml [45,75],
pero la concentración plasmática mínima efectiva del resto activo
no está clara. Algunos datos sugieren que el rango normal está
entre 15 y 60 ng/mL, pero necesitan ser confirmados [62,74,76].
De acuerdo con las pautas de consenso AGNP [8], se
recomienda RSP TDM (nivel de recomendación 2) ya que
existen rangos terapéuticos sugeridos obtenidos a partir de
concentraciones plasmáticas en dosis terapéuticamente
efectivas: el rango propuesto de concentración de RSP en
plasma es de 20 a 60 ng/mL (Tabla1). Además, RSP TDM debería
ser particularmente útil cuando la medicación se cambia de la
forma oral a la de depósito, o viceversa.8].
Los datos sobre las concentraciones plasmáticas de RSP en
adolescentes no son consistentes [77]. Aunque algunos autores no
abordan asociaciones/correlaciones con sexo, respuesta clínica o
efectos adversos, hay otros que reportan una posible relación
dosis-dependiente entre los niveles séricos de prolactina y

Concentraciones de RSP en la adolescencia [77]. La monitorización
de fármacos terapéuticos de RSP puede ser beneficiosa en
circunstancias como la evaluación del cumplimiento, la búsqueda
de asociaciones con diferentes perfiles farmacocinéticos o la
aparición de efectos secundarios tempranos. El estudio de Dos
Santos-Júnior et al. [78] no apoyó la recomendación de este
procedimiento como rutina para pacientes en uso de RSP, pero
corroboró su indicación en cualquier circunstancia, en la que se co-
prescriban inhibidores o inductores de CYP. Mesa3muestra los
estudios que examinan la relación entre las concentraciones
plasmáticas de RSP y la respuesta clínica.
5 paliperidona
La paliperidona es un nuevo antipsicótico que pertenece a la clase
de los derivados del benzisoxazol. La paliperidona es el principal
metabolito activo de RSP (OH-RSP). La paliperidona es una D
centralmente activa2antagonista con 5-HT predominante2A
actividad antagónica. La paliperidona también es activa como
antagonista ena1ya2c receptores y H1receptores y no tiene
afinidad por los colinérgicos, M1, ob1- yb2-receptores
adrenérgicos [79].
La paliperidona se comercializa como una formulación de
liberación prolongada (XR) y está aprobada en EE. UU., Europa y en
todo el mundo para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y
adolescentes de 12 a 17 años. También está aprobado para el
tratamiento de adultos con trastorno esquizoafectivo, como
monoterapia y como terapia complementaria a estabilizadores del
estado de ánimo y/o antidepresivos.80,81]. Los datos de tomografía
por emisión de positrones en un estudio de búsqueda de dosis de 6
semanas de PLP XR en pacientes masculinos con esquizofrenia
mostraron que PLP XR a 6–9 mg/día resultó en una D estimada2
ocupación del receptor de entre 70 y 80% en el cuerpo estriado y en
la corteza temporal.82].
5.1 Estudios farmacocinéticos
La paliperidona está formulada con OROS-(sistema de
administración oral de liberación controlada osmótica; ALZA
Corporation, Vacaville, CA, EE. UU.), que reduce las variaciones de
pico a valle en las concentraciones plasmáticas y elimina la
necesidad de una titulación inicial de la dosis [83]. La paliperidona
XR también se metaboliza mínimamente en el hígado y, por lo
tanto, tiene un menor potencial de interacciones medicamentosas
farmacocinéticas clínicamente significativas con medicamentos que
se metabolizan mediante el sistema enzimático CYP. Además, no es
necesario ajustar la dosis de PLP XR en pacientes con insuficiencia
hepática de leve a moderada [83].
La biodisponibilidad oral absoluta de PLP XR es del 28 %. La
administración de este fármaco después de una comida rica en grasas o
calorías aumentó la concentración sérica máxima y el área bajo la curva
de concentración plasmática-tiempo (AUC) del fármaco.
MC Mauri et al.
valores en un 60 y 54%, respectivamente. Si bien PLP XR se puede tomar
sin tener en cuenta las comidas, la presencia de alimentos puede
aumentar su exposición [84].
Un estudio de dosis única en cuatro sujetos sanos determinó
que laTmáximopara PLP XR 6 mg fue de aproximadamente 24 h
(rango 23,1–29,0 h). Se informaron hallazgos similares en un
estudio en 75 sujetos sanos que recibieron PLP XR 12 mg/día
durante 5 o 6 días [85].
Paliperidona XR sigue una cinética lineal dentro del rango de
dosis clínica recomendada (3–12 mg/día). Se informó una
variación de pico a valle del 38% para PLP 12 mg, un índice de
fluctuación mucho más bajo que el informado para PLP o RSP
de liberación inmediata (IR). La biodisponibilidad absoluta de
PLP XR es del 28 %, en comparación con el 106 % de la
formulación IR. Esta biodisponibilidad más baja es
probablemente el efecto del sistema de administración oral de
liberación controlada osmótica de PLP XR (OROS-), que libera
PLP XR principalmente en el colon, donde la absorción es
menor [85].
La vida media terminal de PLP XR es de aproximadamente 23 h
con una concentración de estado estacionario alcanzada en 4 a 5
días. La paliperidona XR se distribuye amplia y rápidamente
después de la administración oral. Se une a proteínas en un 74%,
principalmente a la albúmina ya1-glucoproteína ácida. Paliperidona
XR sufre un metabolismo hepático muy limitado, aproximadamente
el 60 % del fármaco inalterado se elimina por vía renal y el 11 % se
elimina sin cambios en las heces. La paliperidona XR no parece
poseer propiedades inductoras o inhibidoras de enzimas, como lo
demuestra la falta de inhibición de CYP en estudios in vitro en
estudios de microsomas hepáticos humanos. Por lo tanto, es menos
propenso a las interacciones hepáticas fármaco-fármaco o fármaco-
enfermedad.84].
En general, el perfil farmacocinético de PLP XR demuestra
una dosis proporcional dentro del rango clínico recomendado
de 3 a 12 mg/día [84,86,87]. Los resultados farmacocinéticos
obtenidos en sujetos chinos fueron similares a los obtenidos en
sujetos japoneses y caucásicos [88]. Un modelo farmacocinético
de un compartimento caracterizó la disposición de PLP XR
después de la administración oral. La paliperidona XR se
absorbió bien (medianaTmáximo: 24 h después de una dosis de 3
mg y 26 h después de una dosis de 9 mg). El aclaramiento
aparente y el volumen aparente de distribución no fueron
significativamente diferentes entre las dos dosis. ElCmáximoy AUC
fueron dependientes de la dosis. La farmacocinética fue lineal
con respecto al tiempo; la vida media terminal media
geométrica fue de 22,8 y 21,4 h en los grupos de 3 y 9 mg,
respectivamente [88]. No se observaron diferencias
farmacocinéticas generales entre los metabolizadores rápidos y
lentos. Los resultados de este estudio sugirieron un bajo riesgo
de interacciones clínicamente significativas de CYP con PLP [85].
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización

Tabla 3Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (CP) de risperidona (RSP) y la respuesta clínica

Autores, año Número de pacientes Duración Dosis diaria de RSP (mg) Resultadosa

Positivo significativo Rango de PC óptimo y

correlacion entre comentarios
RSP o 9-OH-RSP PC y
respuesta

Yoshimura 20 con esquizofrenia 2 semanas 3–8 No Correlacion positiva

et al. 2001 PC RSP/9-OH-RSP:
[258] lado extrapiramidal
efectos
Espina et al. 42 con esquizofrenia 6 semanas 4–9 No Mayor probabilidad de
2001 [59] parkinsonismo con
PC[180 ng/mL
Riedel et al. 82 con esquizofrenia 6 semanas 4.3 dosis media No Plasma superior
2005 [61] concentraciones en NR
anderson et al. 253 con 8 semanas 2 dosis fija RSP: no 9-OH-RSP: –
1994 [259] esquizofrenia 6 dosis fija Sí
10 dosis fija
16 dosis fija
Bondolfi et al. 21 con esquizofrenia 8 semanas 3–10 (norte =7) No –
1998 6 dosis fija (norte =14)
[260]
Lee et al. 1999 20 con esquizofrenia 8 semanas – No –
[261]
Mauricio et al. 24 con esquizofrenia 12 meses 2–9 Sí Mayor probabilidad de
2001 [62] respuesta con pc
que van desde 15 y
30 ng/mL
Chen et al. 10 con esquizofrenia 12 meses 4.5 dosis media No Correlacion positiva
2004 [63] PC RSP/9-OH-RSP:
efectos secundarios cognitivos

Darby et al. 24 con esquizofrenia 16 meses 1–6 Sí Mayor probabilidad de

1997 [76] respuesta con pc
que van desde 23 y
46 ng/mL
Olesen et al. 42 con esquizofrenia [1 semana 6 dosis fija No Sin correlación de RSP
1998 [60] PC y efectos secundarios

Odou et al. 50 con esquizofrenia Retrospectivo 6.2 dosis media Sí Mayor probabilidad de
2000 [74] diseño respuesta con pc
que van desde 25 y
80 ng/mL
Wang et al. 118 con 8 semanas 2–8 (4,0±1.3) [media±DAKOTA DEL SUR] No PVP: 7,5 7±6.30
2007 [265] esquizofrenia (significar±DAKOTA DEL SUR)

9-OH-RSP:
21.95±12.98
(significar±DAKOTA DEL SUR)

Sin correlación de activo

Cambios en PC y
BPRS
Lostia et al. 15 con esquizofrenia, 21 días 4–6 No Incluyendo el resto activo
2009 [266] esquizoafectivo, y RSP/9-OH-RSP
esquizofreniforme, relación

psicótico breve
y trastornos bipolares
Yasui-Furukori 51 con esquizofrenia 4 semanas 6 dosis fija Sí fracción activa
et al. 2010 consideró
[267]

Tabla 3continuado
Autores, año Número de pacientes Duración
Paulzen et al. 590 con N/A
2016 [52] esquizofrenia
Vandenberghe 150 pacientes con 7.3 meses
et al. 2015 Desórdenes psiquiátricos mediana
[54]
9-OH-RSPmetabolito de 9-hidroxi-risperidona,BPRSBreve escala de calificación psiquiátrica,NRno respondedores,Rrespondedores (Impresión clínica global = 1, 2),
Dakota del SurDesviación Estándar
aRelación entre CP y respuesta clínica en 7/16 estudios
5.1.1 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Un análisis retrospectivo multicéntrico examinó la relación
entre las concentraciones séricas de PLP y los efectos clínicos:
se obtuvieron datos de 217 pacientes de cuatro centros
médicos que estaban siendo seguidos por TDM. También se
analizó la variabilidad intraindividual en las concentraciones
séricas mínimas en pacientes que recibieron tratamiento con la
formulación PLP XR o la formulación RSP IR. Las
concentraciones séricas se asociaron con la respuesta clínica
utilizando puntajes CGI [89].
La concentración media de PLP fue de 36±25 ng/ml, y la
concentración media corregida por dosis (relación
concentración/dosis) fue de 4,7±2,9 ng/ml/mg. Entre los
pacientes que recibieron PLP como monoterapia antipsicótica y
que mostraron al menos un nivel muy mejorado según las
puntuaciones CGI, los percentiles 25 a 75 de las
concentraciones de PLP fueron de 20 a 52 ng/mL; estos fueron
muy similares al rango terapéutico recomendado de 20 a 60
ng/mL para RSP más 9-hidroxi-risperidona (fracción activa) [89].
En 13 pacientes tratados con PLP XR y 17 pacientes tratados
con RSP, todos los cuales tenían mediciones repetidas del
fármaco, las variabilidades intra e interindividuales de las
concentraciones séricas mínimas fueron similares para la
fracción activa de PLP y RSP, oscilando entre 30 y 35 %. . Los
autores concluyeron que RSP y PLP tienen un rango terapéutico
similar y una variabilidad intraindividual similar en términos de
concentraciones séricas mínimas. Para la optimización del
tratamiento, la monitorización de las concentraciones
plasmáticas puede ser tan útil para PLP como para RSP [89]. De
acuerdo con las pautas de consenso AGNP, [8] Se recomienda
RSP TDM (nivel de recomendación 2) (Tabla1).
MC Mauri et al.
Dosis diaria de RSP (mg) Resultadosa
Positivo significativo Rango de PC óptimo y
correlacion entre comentarios
RSP o 9-OH-RSP PC y
respuesta
B6 – R\concentraciones de
RSP y\RSP/9-
Relación OH-RSP
&1–6 No Rango 20–40 ng/
mL;[40 ng/mL solamente
en caso de respuesta
insuficiente o nula
5.2 Palmitato de paliperidona (paliperidona
inyectable de acción prolongada)
El palmitato de paliperidona LAI es la formulación LAI del
antipsicótico oral PLP XR para el tratamiento de la
esquizofrenia. El palmitato de paliperidona es un éster en
una nanosuspensión de base acuosa. Tiene muy baja
solubilidad en agua [90].
5.2.1 Estudios farmacocinéticos
Después de la inyección, PLP LAI se disuelve lentamente
debido a su extremadamente baja solubilidad en agua, se
hidroliza a PLP por esterasas en el tejido muscular y se
absorbe en la circulación sistémica. Está destinado a
inyección intramuscular una vez al mes y no requiere
ningún suplemento oral. Tras la administración de una
única dosis intramuscular, PLPCmáximose logró en un tiempo
promedio de 13 días. En relación con la inyección en el
músculo glúteo, la administración intramuscular de dosis
única de PLP LAI de 25 a 150 mg en el músculo deltoides
resultó, en promedio, en un 28 % más altoCmáximo[91].
La paliperidona no se metaboliza extensamente en el hígado.
Aunque los resultados de un estudio sugieren que CYP2D6 y CYP3A4
podrían desempeñar un papel en el metabolismo de PLP, no hay
evidencia de que tenga un papel significativo. La mediana de la vida
media de eliminación aparente de PLP LAI intramuscular en un rango de
dosis de 25 a 150 mg es de 25 a 49 días.92].
5.2.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
En el estudio de Kramer et al. [93]. los pacientes fueron
aleatorizados para recibir inyecciones glúteas de placebo o PLP LAI
(98 pacientes) (dosis fijas de 50 o 100 mg), sin administración oral.
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
suplementación En el período de 7 días posterior a la primera inyección
intramuscular de PLP LAI, las concentraciones plasmáticas medias de
PLP disminuyeron gradualmente de 18,9 ng/ml (día 1 antes de la dosis) a
7,59 ng/ml (día 8 antes de la dosis) para el PLP. grupo de 50 mg y de 28,7
ng/mL (día 1 antes de la dosis) a 8,24 ng/mL (día 8 antes de la dosis) para
el grupo de 100 mg de PLP. Después de la tercera inyección
intramuscular de PLP (el día 36), las concentraciones plasmáticas de PLP
aumentaron lentamente hasta alcanzar un máximo aproximadamente 4
días después de cada inyección. A partir de entonces, las
concentraciones plasmáticas de PLP disminuyeron gradualmente
durante 20 a 27 días.93].
Resultados similares fueron obtenidos por Di Pace et al. [94]
en 21 pacientes ambulatorios durante una fase crónica en un
estudio observacional prospectivo de 1 año. Paliperidona LAI
comenzó con 150 mg el día 1 y 100 mg el día 8. Después de la
segunda dosis, a los pacientes se les administró una dosis de
50, 100 o 150 mg de PLP LAI cada 28 días según el juicio clínico
y de su tratamiento oral previo. Dosis de PLP obteniendo una
buena estabilización clínica. No se requirió suplementación oral
[94]. La dosis oral media de paliperidona fue de 8,3 mg.±3,22
desviación estándar (DE) y la dosis media de la primera
inyección fue de 138,09 mg±26,94 SD. Las concentraciones
plasmáticas de paliperidona oscilaron entre 7,0 y 67,2 ng/mL,
mostrando una disminución inicial sin consecuencias clínicas y
luego un aumento progresivo significativo hasta alcanzar el
estado estacionario al quinto mes (media de 17,46 ng/mL).±
7,31 DE al primer mes frente a 29,64 ng/mL±16.06 SD al quinto
mes) [94].
Recientemente (mayo de 2015) una suspensión inyectable de
palmitato de paliperidona (PPM-3) XR de 3 meses fue aprobada por
la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para
prevenir recaídas entre pacientes con esquizofrenia [95].
Administrado cuatro veces al año, solo después de 4 meses de
tratamiento de una inyección de 1 mes, PPM-3 proporciona el
intervalo más largo de cualquier antipsicótico LAI aprobado. La
suspensión inyectable XR de palmitato de paliperidona de 3 meses
se puede administrar a pacientes con esquizofrenia que han estado
tomando la suspensión inyectable PPM XR de 1 mes [95].
Debido a su baja solubilidad en agua, el PPM se disuelve
lentamente una vez que se inyecta antes de hidrolizarse como
PLP y absorberse en el torrente sanguíneo. Desde el momento
del lanzamiento el día 1, se informa que PPM-3 permanece
activo durante 18 meses [95,96]. PPM-3 alcanza una
concentración plasmática máxima entre 23 y 34 días y la vida
media aparente fue de & 2-4 meses. En particular, en ensayos
clínicos, PPM-3 tuvo una vida media mediana de 84 a 95 días
cuando se inyectó en el músculo deltoides y una vida media
mediana de 118 a 139 días cuando se inyectó en el músculo
glúteo. AUC plasmática media?yCmáximode PLP parecía ser
proporcional a la dosis. La biodisponibilidad relativa en
comparación con PLP XR fue & 100% independiente de la dosis
y el sitio de inyección [96].
6 Olanzapina
La olanzapina es un derivado de la tienobenzodiazepina eficaz en el
tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, incluidos los
episodios maníacos o mixtos, el tratamiento a largo plazo de los
trastornos bipolares I, los episodios de depresión que ocurren con
el trastorno bipolar I y el tratamiento de la depresión resistente en
combinación con fluoxetina.97].
Es tan eficaz y seguro como el haloperidol para reducir los
síntomas psicopatológicos agudos de la psicosis.98], y ha
demostrado tener algunas ventajas terapéuticas sobre otros
antipsicóticos clásicos en términos de reducción de síntomas y
su perfil de eventos adversos, ya que tiene una baja propensión
a causar efectos extrapiramidales o aumentos sostenidos en
los niveles de prolactina [98]. Sin embargo, el tratamiento con
OLZ (como CLZ) se asocia con un mayor riesgo de aumento de
peso que otros antipsicóticos típicos y atípicos.99,100].
La olanzapina tiene un amplio perfil de unión al receptor,
lo que puede explicar sus efectos farmacológicos en la
esquizofrenia. Los estudios de unión al receptor in vitro han
demostrado que tiene una alta afinidad por D1,D2y D4
receptores; todo el 5-HT2subtipos de receptores y el 5-HT6
receptor; a ellos1receptores ya1-receptores adrenérgicos [101]. Los
estudios in vivo han demostrado que OLZ actúa potentemente
sobre D2y 5-HT2Areceptores, pero es mucho menos activo en D1
y M1receptores [101].
6.1 Estudios farmacocinéticos
Aproximadamente el 85 % de una dosis oral de OLZ se absorbe
pero, dado que aproximadamente el 40 % se inactiva por el
metabolismo hepático de primer paso, su biodisponibilidad oral es
de aproximadamente el 60 %.102]. La olanzapina tiene una vida
media media en individuos sanos de 33 h (rango 21-54 h). Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 6 h. El
fármaco se une aproximadamente en un 93% a las proteínas
plasmáticas, principalmente a la albúmina (90%) ya1-glucoproteína
ácida (77 %) [102]. Su volumen de distribución es de 16,4±5,1 litros
(SD). El aclaramiento plasmático aparente medio es de 26 l/h
(intervalo de 12 a 47 l/h). Los fumadores y los hombres muestran
una mayor eliminación de OLZ que las mujeres y los no fumadores [
102]. Después de la administración de [14C]-OLZ en un estudio
farmacocinético de carga única, se excretó aproximadamente el 87
% de la radiactividad, apareciendo el 30 % en las heces y el 57 % en
la orina [103]. Aproximadamente la mitad del radiocarbono se
excretó en 3 días y el 70 % de la dosis se recuperó en 7 días [103].
La olanzapina se metaboliza a su 10-NORTE-y 40-NORTE-
glucurónidos, 40-NORTE-desmetilolanzapina (por CYP1A2) y
olanzapina-NORTE-óxido (por flavina mono-oxigenasa 3) [85]. El
metabolismo a 2-hidroximetilolanzapina a través de CYP2D6 es
una vía secundaria. el 10-NORTE-El glucurónido es el
metabolito más abundante.102,104].

La olanzapina no inhibe las isoenzimas CYP. No se han
encontrado interacciones metabólicas clínicamente
significativas entre OLZ y diazepam, alcohol (etanol),
imipramina, (R, S)-warfarina, aminofilina, biperideno, litio o
fluoxetina. La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2,
aumenta las concentraciones plasmáticas de OLZ, mientras
que los inductores de CYP1A2 (incluido el tabaquismo) y la
UDP-glucuroniltransferasa y CYP3A4 (como la
carbamazepina) las disminuyen.102,103].
Varios estudios han investigado la relación entre la dosis
diaria de OLZ y las concentraciones plasmáticas de OLZ,
demostrando que estas últimas aumentan linealmente con
la dosis oral diaria (0,12\).r\0.68) [105–111]. Además,
algunos autores han demostrado una relación lineal entre
la dosis diaria prescrita y la concentración plasmática de los
principalesNORTE-metabolito de desmetilolanzapina [112].
Estos estudios mostraron que las concentraciones plasmáticas
medias de OLZ varían ampliamente, dependiendo de factores como la
dosis diaria prescrita y la duración del tratamiento. Dado su menor
aclaramiento de OLZ, las mujeres tienen concentraciones plasmáticas
medias de OLZ significativamente más altas, que se hacen evidentes
después de la quinta semana de tratamiento.105,108]. A las dosis diarias
de OLZ comúnmente utilizadas (5 a 30 mg/día), las concentraciones
plasmáticas medias pueden oscilar entre 10 y 54 ng/mL. A veces se ha
observado una variabilidad considerable entre pacientes, posiblemente
debido a medicamentos concomitantes no informados, incumplimiento
y variabilidad interindividual intrínseca en el metabolismo y/o la
depuración del fármaco.107,108,111–115].
6.2 Preparación intramuscular
OLZ intramuscular es una formulación de acción rápida que
también está indicada para su uso en pacientes con agitación
asociada con esquizofrenia o manía bipolar. Esta formulación de
OLZ es al menos tan eficaz como el haloperidol intramuscular o el
lorazepam en el tratamiento de pacientes con agitación aguda
asociada con esquizofrenia o manía bipolar, y tiene un inicio de
acción más rápido.116,117]. A dosis de entre 2,5 y 10,0 mg por
inyección, la respuesta está relacionada con la dosis. El fármaco
tiene un perfil de seguridad favorable [118].
6.3 Olanzapina inyectable de acción prolongada
En cuanto a LAI OLZ, fue aprobado por la FDA el 12 de
noviembre de 2009 para pacientes adultos afectados por
esquizofrenia.
6.3.1 Estudios farmacocinéticos
OLZ inyectable de acción prolongada es una formulación de sal
cristalina, monohidrato de pamoato de olanzapina, compuesta de
OLZ y ácido pamoico. Cuando se inyecta en el músculo, la sal
MC Mauri et al.
se disuelve lentamente y se disocia en moléculas separadas de OLZ
y ácido pamoico en el sitio de inyección; ambos componentes
entran en la circulación sistémica [119]. La velocidad de disolución
de la sal cristalina es lenta y regular, lo que da como resultado la
absorción de OLZ durante un período de 4 semanas (el estado
estacionario se alcanza aproximadamente en 2 a 3 meses) [119]. En
otras palabras, LAI OLZ tiene una tasa de absorción controlada.
Después de una única inyección muscular, la concentración
plasmática máxima se produce alrededor de 3 a 4 días después de
la administración, y la vida media es de unos 26 días.120].
El OLZ inyectable de acción prolongada generalmente se tolera
bien y tiene un perfil de eventos adversos similar al de la
formulación oral. El OLZ inyectable de acción prolongada tiene
efectos adversos predecibles e impredecibles. Los primeros
incluyen efectos sistémicos y locales. Los efectos sistémicos son
aumento de peso, cambios metabólicos y sedación; Los efectos
secundarios locales son eventos adversos relacionados con el lugar
de la inyección (principalmente dolor en el lugar de la inyección) [
121]. El evento impredecible más importante es el síndrome de
delirio y sedación posterior a la inyección (PDSS). Este síndrome se
caracteriza por síntomas presumiblemente consistentes con una
sobredosis de OLZ oral, que se ha informado en el 0,07 % de las
inyecciones de LAI OLZ (o en el 1,4 % de los pacientes) [121]. Debido
al riesgo de PDSS, se deben tomar precauciones de seguridad
(incluido un período de observación posterior a la inyección) para
cada inyección. No obstante, la causalidad del PDSS sigue sin estar
clara. Es probable que una cantidad excesiva de OLZ ingrese a la
circulación sistémica después de una inyección intravascular
inadvertida.121].
6.4 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Los estudios revisados indican claramente una relación entre
los resultados clínicos y las concentraciones plasmáticas de OLZ
[110,113,122]. Además, dada la gran variabilidad entre
pacientes en las concentraciones de OLZ en plasma a las
mismas dosis, la monitorización de las concentraciones de OLZ
en sangre puede considerarse muy útil para evaluar la eficacia
terapéutica y controlar los eventos adversos. Se ha encontrado
un rango terapéutico de entre 20 y 50 ng/mL [107,110,113,115].
Los estudios de tomografía por emisión de positrones de Kapur
et al. [123] en 1998 analizó las diferencias en D2ocupación del
receptor sobre la base de la dosis de OLZ/concentraciones de OLZ
en plasma, y encontró que la relación entre las concentraciones de
OLZ en plasma y D2la ocupación se describió mediante una
hipérbola rectangular de saturación. La olanzapina es un potente 5-
HT2bloqueador y muestra mayor 5-HT2que D2ocupación en todas
las dosis. A una concentración plasmática de 10,3 ng/mL, OLZ
ocupó el 50 % de la D disponible2receptores Dentro del rango
clínico habitual de 10-20 mg/día, D2la ocupación varía del 71 al 80%
[123]. Recientemente, Attarbaschi et al. [124] han explorado la
relación entre estriatal D2receptor
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
ocupación y EPS en 17 pacientes con trastorno bipolar que
recibieron OLZ de 5 a 45 mg/día durante al menos 14 días, y
encontraron una correlación significativa entre las concentraciones
plasmáticas y la ocupación.R2= 0,55,p =0,001). Los pacientes
bipolares no mostraron ningún EPS en D2niveles de ocupación de
28–80% [124]. Las investigaciones adicionales, incluidos los estudios
a largo plazo, pueden proporcionar indicaciones más específicas y
posiblemente indicar un rango terapéutico más estrecho. Según el
grupo de consenso AGNP-TDM, se recomienda encarecidamente
OLZ TDM (nivel de recomendación 1), ya que se propone un rango
terapéutico establecido (20-80 ng/mL) para lograr una respuesta
óptima y minimizar los efectos secundarios.8] (Mesa1).
Mesa4muestra los estudios que examinan la relación entre las
concentraciones plasmáticas de OLZ y la respuesta clínica. Un
estudio reciente de Mauri et al. [106] en OLZ LAI no informó
correlación entre la dosis de LAI OLZ (calculada como equivalente
de dosis oral, mg/kg) y las concentraciones de OLZ; esto se debió a
la reducción de las dosis de LAI OLZ en comparación con la dosis
oral correspondiente y la necesidad de alcanzar las concentraciones
plasmáticas en estado estacionario. Esto puede considerarse una
necesidad adicional para monitorear las concentraciones
plasmáticas de LAI OLZ durante el tratamiento con LAI OLZ [125].
De hecho, las concentraciones plasmáticas de OLZ se
caracterizaron por una caída rápida, compatible con la reducción de
la dosis de un fármaco de acción prolongada en comparación con
una dosis oral anterior de OLZ. Al mismo tiempo, no se observó
ninguna variación clínica, lo que también demuestra la eficacia de
LAI OLZ en una dosis relativamente más baja en comparación con la
informada en la hoja de datos de LAI OLZ [125]. Esto no está en
línea con los datos informados revisados sobre la eficacia de LAI
OLZ, que en general son comparables a la eficacia observada con
OLZ oral en una dosis correspondiente, [120] sin embargo, es
importante considerar que se trata de un estudio observacional
naturalista prospectivo.
En cualquier caso, las concentraciones plasmáticas de OLZ oscilaron
descriptivamente entre 10 y 30 ng/mL, similares a las reportadas en
estudios de dosificación oral sin definir una ventana terapéutica real.125
]. Además, una prueba multivariable sobre varias variables clínicas
mostró que una menor variación de las concentraciones plasmáticas de
OLZ se correlacionó significativamente con la mejoría clínica. En otras
palabras, la menor variación de las concentraciones plasmáticas fue el
factor más predecible asociado con el mantenimiento de la estabilidad
clínica.125].
Otro estudio reciente incluye pacientes tratados durante 6 años
con OLZ LAI, lo que representa uno de los estudios de tratamiento
LAI más largos de un antipsicótico atípico hasta la fecha [126]. Los
análisis farmacocinéticos no revelaron indicios de acumulación
sistémica de OLZ: las concentraciones plasmáticas de LAI OLZ en
estado estacionario se mantuvieron constantes a lo largo del
tiempo, sin evidencia de acumulación continua en el transcurso de
6 años de tratamiento [126].
Las concentraciones de olanzapina administradas por la
formulación LAI estuvieron dentro del rango terapéutico
esperado que se vería en pacientes tratados con OLZ oral [127–
129]. En particular, la mediana de la concentración plasmática
de OLZ normalizada por dosis fue de 2,25 (ng/mL)/(mg/día), con
un rango de percentil 10 a 90 de 1,01 a 4,26 (ng/mL)/(mg/día) [
126].
7 quetiapina
La quetiapina es un derivado de la dibenzotiazepina aprobado por
la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y
adolescentes, tratamiento agudo de episodios maníacos asociados
al trastorno bipolar I, tanto en monoterapia como adyuvante del
litio o divalproato, en el tratamiento agudo de episodios depresivos
asociados con trastorno bipolar y en el tratamiento de
mantenimiento del trastorno bipolar como complemento del litio o
el divalproato [130,131]. Los ensayos clínicos controlados han
demostrado que es bien tolerado, no se asocia con un aumento
sostenido de los niveles de prolactina en plasma y tiene una baja
propensión a causar SEP.132]. La quetiapina tiene una afinidad
moderada por la 5-HT2A,a1, m1y H1receptores, solo una afinidad
menor por D2y 5-HT1Areceptores y una afinidad muy baja por 5-HT2C
,a2, y D1receptores [133].
7.1 Estudios farmacocinéticos
La quetiapina se absorbe rápidamente tras la administración
oral de todos los niveles de dosis, con una medianaTmáximode 1 a
1,5 h. Su coadministración con alimentos aumenta sólo
marginalmente Cmáximoy valores AUC [133]. No hay datos
absolutos de biodisponibilidad debido a la falta de una
formulación inyectable, pero los datos preliminares indican que
se absorbe alrededor del 70 % [133].
El aclaramiento oral aparente oscila entre 55 y 87 l/h, y Cmáximose
observaron valores de 53-117 ng/mL después de la administración
única de una dosis de 25 mg [133]. Los estudios de dosis múltiples
muestranCmáximovalores de 778-1080 ng/mL a dosis de 250 mg/día.
La quetiapina se distribuye ampliamente y el volumen oral aparente
de distribución oscila entre 513 y 710 l (10 l/kg). El fármaco se une
aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas. La ruta
principal de eliminación es el metabolismo hepático.133].
Algunos estudios han demostrado un aumento dependiente de
la dosis en las concentraciones plasmáticas de QTP.134–136] pero
no siempre se ha encontrado que esto sea estadísticamente
significativo [132]. Los estudios in vitro muestran que QTP se
metaboliza predominantemente por CYP3A4, que es la principal
isoenzima involucrada en la sulfoxidación de QTP, yNORTE-yO-
desalquilación, [137] y por CYP2D6, que participa en la 7-
hidroxilación de QTP (junto con CYP3A4) [138]. Quetiapina no tiene
efecto sobre la actividad in vivo de CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19 en
 MC Mauri et al.

Tabla 4Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (PC) de olanzapina (OLZ) y la respuesta clínica

Autores, Número de pacientes Duración Dosis diaria de OLZ Resultadosa

año (mg)
Positivo significativo Rango de PC óptimo y comentarios
correlación entre OLZ
PC y respuesta

Mauricio 54 con 2 semanas 15.2 dosis media Sí Mayor probabilidad de respuesta con PC
et al. esquizofrenia que van desde 20 y 50 ng/mL
2005
[110]
Perry et al. 102 con 6 semanas 10 dosis fija Sí Mayor probabilidad de respuesta con
1997 esquizofrenia 10 dosis fija CP[9,3 ng/mL
[122]
Perry et al. 84 con 6 semanas 5 dosis fija No Mayor probabilidad de respuesta con
2001 esquizofrenia 10 dosis fija CP[23,2 ng/mL
[107]
15 dosis fija
Lane et al. 13 con 6 semanas 15 dosis fija Sí Mayor probabilidad de respuesta a depresión
2002 esquizofrenia síntomas con PC[36 ng/mL
[113]
Becarios 53 con 6 semanas 15 mediana No Mayor probabilidad de respuesta con
et al. esquizofrenia dosis, rango PC[23 ng/mL
2003 5–30
[115]
citromé 380 con 8 semanas 10, 20, 40 No 10 mg: 19,7 ng/mL±11,4
et al. esquizofrenia, 20 mg: 37,9 ng/mL±22,8
2009 esquizoafectivo
40 mg: 74,5 ng/mL±43.7
[129] trastornos
Correlación positiva entre PC y prolactina
nivel
Lu et al. 151 con Al menos 14.2±5.4 Sí Rango terapéutico y 20–80 ng/mL
2016 esquizofrenia 3 meses (significar±DAKOTA DEL SUR)
OLZ/NORTE-relación desmetilOLZC2,99 o OLZ
[104] ordenador personalC22,77 ng/mL predictores positivos
de eficacia terapéutica

Lu et al. 151 con Al menos 14.2±5.4 OLZ/NORTE-relación de desmetilOLZ 3–6 para maximizar
2017 esquizofrenia 3 meses (significar±DAKOTA DEL SUR) eficacia clínica y minimizar los efectos secundarios
[268] metabólicos

Dakota del SurDesviación Estándar

aRelación entre CP y respuesta clínica en 4/7 estudios

concentraciones clínicamente relevantes. De los 11 metabolitos
formados como resultado del metabolismo hepático de QTP,
solo dos (7-hidroxi-QTP y 7-hidroxi-NORTE-desalquil-QTP,
norquetiapina) son farmacológicamente activos [138]. Estudios
preliminares indican que circulan en plasma en
concentraciones bastante bajas (alrededor del 12% de las de
QTP): si este es el caso, es poco probable que contribuyan a los
efectos farmacológicos del fármaco [138].
Las semividas de eliminación medias de QTP y norquetiapina
son & 6–7 hy & 12 h. Menos del 5 % de una dosis única de QTP
se excreta como el fármaco inalterado, y el 73 % de una dosis
radiomarcada se recupera en la orina y el 21 % se recupera en
las heces [139]. Después de dosis subclínicas únicas, el
aclaramiento plasmático medio de QTP se reduce solo un 25 %
en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina de 10 a 30 ml/min/1,73 m2).2) o hepática
deterioro (cirrosis alcohólica estable) [139]. El aclaramiento oral de
QTP parece ser menor (30-50%) en pacientes de edad avanzada
(63-85 años) que reciben 300-750 mg/día que en pacientes más
jóvenes con regímenes similares.140]. Cabe señalar que se ha
encontrado que una edad de 70 años está asociada con una
marcada disminución en el contenido hepático de CYP3A4. Por lo
tanto, es posible que la titulación de la dosis deba ser más lenta en
los ancianos y la dosis diaria más baja que en los pacientes más
jóvenes.141,142]. La quetiapina generalmente no muestra ningún
cambio farmacocinético clínicamente relevante relacionado con el
sexo.133,140], pero Mauri et al. [134] encontró mayores
concentraciones/dosis por kilogramo en mujeres que en hombres.
La administración conjunta de fármacos que se sabe que
inducen CYP3A4 (como muchos anticonvulsivos) puede provocar
una disminución clínicamente relevante de las concentraciones de
QTP: esto es cierto en el caso de la fenitoína [133] y carbamazepina
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
[140], lo que aumenta notablemente el aclaramiento de QTP y, por lo
tanto, hace que sea necesario ajustar la dosis de QTP. También se han
encontrado concentraciones reducidas de QTP en plasma en pacientes
que reciben tioridazina.133], que no es un inductor conocido, pero
posiblemente puede afectar la absorción de QTP. Por el contrario, el
ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, aumenta las concentraciones de
QTP y disminuye su eliminación.140].
7.2 Liberación prolongada de quetiapina
La formulación XR de QTP se desarrolló para proporcionar una
administración una vez al día más conveniente, además de permitir
un escalado de dosis simple y rápido. La liberación controlada por
erosión de QTP de la formulación XR ocurre durante un período de
20 h [141]. Quetiapina XR está aprobada en Europa y EE. UU. para el
tratamiento de la esquizofrenia y para el tratamiento de episodios
maníacos y episodios depresivos mayores asociados con el
trastorno bipolar. También está aprobado en EE. UU. para el
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I como terapia
adjunta al litio o al valproato.
7.2.1 Estudios farmacocinéticos
El perfil farmacocinético de QTP XR ha sido bien caracterizado y
no difiere del de la formulación IR una vez absorbido y
distribuido [141]. La farmacocinética de QTP XR es lineal y
proporcional a la dosis en el rango de dosis de 400 a 800 mg/
día.141]. la medianaTmáximopara QTP XR es más largo que el de
QTP IR (&5 vs. & 2 h), de acuerdo con las características de
liberación más lenta del fármaco de la formulación XR. Sin
embargo, la exposición diaria total no difiere con QTP XR una
vez al día y QTP IR dos veces al día en dosis diarias totales
equivalentes [141]. Las concentraciones plasmáticas en estado
estacionario se alcanzaron en 4 días para ambas formulaciones
en un estudio [142] y generalmente se espera que se alcancen
en 2 días. En 24 voluntarios sanos, el QTP medioCmáximoen
estado estacionario fue de 495,3 ng/mL para QTP XR 300 mg
una vez al día y
568,1 ng/mL para QTP IR 150 mg dos veces al día, con valores
de AUC correspondientes de 6147 y 5882 ng9h/mL;Cmáximo
y los valores de AUC para las dos formulaciones se consideran
equivalentes [142].
En un estudio en el que participaron 20 voluntarios sanos y 13
pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno
bipolar, una comida ligera (300 calorías, 0 % de grasa) no tuvo
efectos significativos en el perfil farmacocinético de QTP XR o sus
metabolitos [141]. Sin embargo, la administración de QTP XR con
una comida rica en grasas puede aumentar significativamente laC
máximoy AUC. Aumentos enCmáximopuede ocurrir hasta un 50%
cuando se administra QTP XR con una comida rica en grasas. Por lo
tanto, se recomienda la administración de QTP XR sin alimentos [
141].
El aclaramiento medio de QTP en plasma se reduce en
pacientes con insuficiencia renal o hepática, por lo que QTP
XR debe usarse con precaución en estos grupos de
pacientes, así como en los ancianos.141]. El aclaramiento
oral de QTP (que no es diferente para las formulaciones XR
e IR) aumenta con la fenitoína, la carbamazepina y la
tioridazina, y disminuye con el ketoconazol, pero no se ve
afectado por la cimetidina. La coadministración con
imipramina, fluoxetina, RSP o haloperidol no altera el perfil
farmacocinético de QTP y QTP XR.141].
7.3 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Solo unos pocos estudios han investigado la relación entre las
concentraciones de QTP en plasma y las respuestas clínicas, todos a
corto plazo y ninguno ha utilizado un período de tratamiento de
más de 6 semanas. Aunque los datos de Gefvert et al. [143] y Mauri
et al. [134] argumentan a favor de la existencia de una relación
entre las concentraciones de QTP en plasma y las respuestas
clínicas, solo brindan información preliminar sobre el significado de
las concentraciones de QTP en plasma. Otros autores no han
podido identificar un rango terapéutico óptimo para QTP [132,144].
Sin embargo, actualmente solo se dispone de unos pocos
resultados y no respaldan por completo el valor de la
monitorización de la concentración plasmática para ajustar las dosis
de QTP en la práctica clínica; por lo tanto, son necesarias más
investigaciones.
Dados los pocos datos sobre la relación entre las respuestas
clínicas y las concentraciones plasmáticas de QTP, se pueden
extrapolar algunas pistas de los estudios PET de bloqueos de
receptores. Varios estudios han investigado la relación entre el
curso temporal del bloqueo de los receptores de dopamina y
serotonina del sistema nervioso central y las concentraciones
plasmáticas del fármaco después de la interrupción del
tratamiento con QTP, y han demostrado que la desaparición de
QTP del plasma es mucho más rápida que la disminución de la
serotonina. ocupación del receptor [136,143,145]. Se observó
una correspondencia mejor, aunque no perfecta, entre D2
disociación del receptor y vida media del QTP en plasma. Estos datos
indican una discrepancia entre el curso temporal de la ocupación del
receptor y las concentraciones plasmáticas de QTP.145].
Kapur et al. [136] encontró una clara relación curvilínea entre 5-
HT2Aocupación del receptor y concentraciones plasmáticas de QTP,
pero solo una débil relación entre las concentraciones plasmáticas
de QTP y D2ocupación del receptor. En una muestra de pacientes,
aunque muy pequeña (norte =5), Gevfert et al. [145] encontró una
correlación aparentemente clara entre las concentraciones de QTP
en plasma y D2ocupación del receptor en un estudio que utilizó la
Escala de Síndrome Positivo y Negativo, CGI y SAS para evaluar los
resultados clínicos. Los resultados mostraron que los datos en dosis
de QTP de 300 y 450 mg/día se recolectaron de individuos que
diferían clínicamente, en

que los primeros no estaban controlados y los segundos estaban
controlados con tratamiento QTP [145]. Estos resultados sugieren
que un cierto umbral de concentración plasmática y una D definida2
ocupación son necesarios para la eficacia del tratamiento [145].
Las pautas AGNP han propuesto un rango terapéutico sugerido
de 100 a 500 ng/mL, [8] pero este rango sugerido representa
concentraciones plasmáticas en dosis terapéuticamente efectivas
obtenidas solo de estudios farmacocinéticos en estado estacionario
[132,135,136]. Por lo tanto, se recomienda la monitorización
terapéutica del fármaco (recomendación de nivel 2) para
comprobar si las concentraciones plasmáticas son plausibles para
una dosis dada y para optimizar la respuesta clínica en pacientes
que no responden con concentraciones bajas.8] (Mesa1). Mesa5
muestra los estudios que examinan los rangos de concentración
plasmática de QTP y norquetiapina y la posible relación entre las
concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica.
8 amisulprida
La amisulprida es un antipsicótico de segunda generación
aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia. Parece ser
tan efectivo como el haloperidol para controlar los síntomas
positivos de la esquizofrenia y más efectivo que el haloperidol
para controlar los síntomas negativos.146].
La amisulprida es un derivado de benzamida sustituido y un D
altamente selectivo2y D3antagonista de los receptores En estudios
de unión ex vivo, es dos veces más selectivo para D3receptores
como D2receptores No tiene afinidad por la D.1, D4y D5
subtipos de receptores, y poca afinidad por los receptores
adrenérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos o colinérgicos.147
]. También ha demostrado una afinidad preferencial por
presináptica D2y D3receptores en dosis bajas (\50 mg/día), lo que
conduce a una transmisión mejorada de dopamina, mientras que
las dosis más altas antagonizan la D postsináptica2y D3receptores,
reduciendo así la transmisión de dopamina. Finalmente, se informa
que muestra una afinidad preferencial por las regiones límbicas en
lugar de las nigro-estriatales.148]. A diferencia del haloperidol, el
IAM no parece estar asociado con deterioro de la función cognitiva.
Los niveles de prolactina en plasma aumentan, particularmente en
las primeras semanas de la terapia AMI.149].
8.1 Estudios farmacocinéticos
La amisulprida se absorbe rápidamente después de la administración
oral y tiene una biodisponibilidad absoluta del 50%. ElCmáximoes 42-56yo
g/L, y se alcanza en 1–4 h (Tmáximo); el estado estacionario se alcanza
después de 2 a 3 días. Su volumen de distribución es de 5,8 L/kg y la
unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 17%. Su vida media de
eliminación plasmática es de 12 h, con aclaramiento renal de 17-20 L/h.
150]. La excreción se produce principalmente a través de los riñones,
con un 22-25% de una dosis oral que se recupera en la orina como el
MC Mauri et al.
fármaco inalterado. En pacientes con insuficiencia renal, la vida
media del fármaco no cambia, pero el aclaramiento sistémico
se reduce en un tercio y, por lo tanto, se requieren ajustes de
dosis.150].
La amisulprida sufre un metabolismo mínimo en el hígado y
produce solo dos metabolitos principales, ambos inactivos.150].
Se elimina principalmente por vía renal y, curiosamente, su tasa
de excreción renal es unas 2,5 veces superior a la que cabría
esperar de la filtración glomerular. Por lo tanto, es probable
que se produzca una secreción activa del fármaco.151]. Es poco
probable que la amisulprida interactúe con otros
medicamentos y no afecta la actividad del sistema CYP.150].
La edad y el sexo tienen un efecto significativo en las
concentraciones plasmáticas del IAM corregido por dosis, que son más
altas en pacientes mayores y mujeres.152] posiblemente debido a una
diferencia de sexo en la depuración renal del fármaco. La medicación
concomitante con litio y CLZ aumenta las concentraciones plasmáticas
de AMI corregidas por dosis.152].
8.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Poco se sabe sobre el significado terapéutico de las
concentraciones plasmáticas de AMI. Solo un estudio de
Bergemann et al. [152] ha considerado recientemente el rango de
concentraciones plasmáticas terapéuticas de IAM y la correlación
entre las dosis orales diarias y las concentraciones plasmáticas. En
él participaron 85 pacientes con esquizofrenia o trastornos
esquizoafectivos, que recibieron una dosis diaria media de 772±347
(DE) mg/día. La concentración plasmática media fue de 424±293
(DE) ng/mL. Hubo una correlación positiva entre la dosis diaria de
IAM y las concentraciones plasmáticas [152].
Como la mayoría de las concentraciones plasmáticas del
fármaco se midieron cerca del momento del alta hospitalaria, los
autores supusieron que eran representativas de una mejoría clínica
estable. En este punto, la concentración plasmática media era de
368±265 (SD) ng/mL, que según ellos [152] representa una
concentración óptima de IAM en plasma terapéutico. Como en el
caso de la mayoría de los antipsicóticos, los pacientes comúnmente
muestran una gran variación interindividual en las concentraciones
plasmáticas de IAM.152].
En conclusión, solo un estudio ha considerado que las
concentraciones óptimas de IAM en plasma terapéutico de
alrededor de 367 ng/ml se asocian con una mejoría clínica
estable. Sin embargo, no hubo una evaluación estructurada de
la mejoría clínica y se requieren más investigaciones para
verificar la asociación entre las concentraciones plasmáticas y
las respuestas, y si existe una correlación entre las
concentraciones plasmáticas del fármaco y los niveles de
prolactina.152]. Esta información ayudaría a mejorar la relación
ventaja/desventaja de la terapia del IAM y apoyaría el rango
terapéutico de 100-320 ng/mL propuesto por el AGNP-TDM
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización

Tabla 5Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (CP) de quetiapina (QTP) y la respuesta clínica

Autores, año Número de pacientes Duración Dosis diaria de QTP Resultadosa

(mg)
Correlación entre rango de PC y comentarios
QTP PC y
respuesta

Aichhorn et al. 94 con esquizofrenia, afectivo N/A 25–1800 No Rango PC, M: 3–491 ng/mL, F:
2006 [269] trastornos, demencia 5-446 ng/mL
Dragicevic et al. 59 con esquizofrenia, N/A 25–1800 Correlación débil Mayor mejoría clínica:
2003, 2005 trastorno esquizoafectivo PC[77 ng/mL
[270,271]
Dragicevic et al. 75 con esquizofrenia, N/A 137±120 Correlación débil Buena respuesta clínica: PC
2005 [272] trastorno esquizoafectivo (significar±DAKOTA DEL SUR) 50–100 ng/mL
Mauricio et al. 2004 37 con esquizofrenia, 2 semanas 570,7 litros±154.4 No CP 387,6 ng/mL±239.5
[134] Desorden de personalidad (significar±DAKOTA DEL SUR) (significar±SD), rango
45.3–898.0 ng/mL
Mauricio et al. 2007 41 con esquizofrenia, 2 semanas 250–1000 No Sin diferencias en R y NR
[273] trastornos de la personalidad, psicosis
431.57±176.84 PC QTP 231,06 ng/mL±187.98
inducida por fármacos
(significar±DAKOTA DEL SUR)
(significar±SD), rango
18–712.8 ng/mL
NR QTP PC 187,89 ng/
ml±143,6 (media±SD),
rango 6.5–560 ng/mL
Gerlach et al. 21 con esquizofrenia 2 años 100-800 No Sin concentración umbral en
2007 [274] 560±150.7 relación con la respuesta clínica

(significar±DAKOTA DEL SUR) CP 139,4 ng/mL±172.3

(significar±SD), rango 19–877 ng/
ml
Hasselstrøm y 62 con diagnósticos no declarados 2 años 37,5–1,200 No Gama terapéutica PC
Pardillo, 2004 mediana 500 19,17–249,32 ng/mL
[275]
Albantakis et al. 180 pacientes pediátricos N/A 150–750 No
2017 [276] 349.9±248.9
(significar±DAKOTA DEL SUR)

Ffemenino,METROmasculino,N / ANo disponible,NRno respondedores,Rrespondedores,Dakota del SurDesviación Estándar

aUna relación débil entre la PC y la respuesta clínica en 3/8 estudios

directrices de consenso, que a menudo se basan en datos de
experiencias clínicas no sistemáticas [8]. Su nivel de recomendación
TDM es 1 ("muy recomendable"), ya que la monitorización de las
concentraciones plasmáticas de IAM puede minimizar los efectos
secundarios (Tabla1).
9 ziprasidona
La ziprasidona es un nuevo antipsicótico recientemente
aprobado para uso clínico. Es una benzotiazolilpiperazina
desarrollada a partir del antipsicótico tiospirona químicamente
relacionado, y se ha informado que es eficaz tanto para los
síntomas positivos como para los negativos en el tratamiento a
corto plazo de la esquizofrenia.153]. Se ha asociado con una
baja incidencia de efectos sedantes, poca probabilidad de SEP e
hipotensión postural, sin efectos anticolinérgicos y solo
hiperprolactinemia transitoria leve [154]. A diferencia de la
mayoría de los antipsicóticos atípicos, ZPS no se asocia con
aumento de peso, hiperlipidemia o niveles altos de glucosa en
plasma.153]. Este perfil clínico puede estar relacionado con su
combinación única de actividades farmacológicas en los
receptores humanos: es un D2y 5-HT2Aantagonista del receptor
(con mayor afinidad in vitro por la 5-HT2Areceptor) [153,155], un
5-HT1Aagonista y un 5-HT2Cy 5-HT1B/Dantagonista. También
inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina [154,155].
9.1 Estudios farmacocinéticos
La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 20 mg de ZPS en
condiciones de alimentación es del 60 %. La duración y el alcance de
la absorción de ZPS pueden duplicarse en presencia de alimentos,
mientras que su vida media es más corta que en ayunas.

condiciones. La ziprasidona tiene un volumen de distribución aparente
medio de 1,5 l/kg [156]. Se une fuertemente a las proteínas plasmáticas,
principalmente a la albúmina ya-1-glucoproteína ácida. Su
farmacocinética parece ser lineal. Tanto AUC comoCmáximo
aumentan linealmente con dosis crecientes, [156] y se ha informado
que la vida media de ZPS en estado estacionario es de 8 a 10 h [157
]. La edad y el sexo no tienen una influencia clínicamente
significativa en la farmacocinética de ZPS [158].
Ziprasidona es altamente metabolizada en humanos, con
menos del 5% de la dosis administrada siendo excretada en
forma inalterada. Dos sistemas enzimáticos principales están
involucrados en el metabolismo de ZPS. El paso inicial en la vía
predominante es la reducción catalizada por la aldehído
oxidasa, una enzima citosólica que representa
aproximadamente dos tercios del metabolismo de ZPS.159]. La
aldehído oxidasa se ha implicado en la escisión reductora del
enlace NS en el anillo de benzisotiazol para producir el
intermedio dihidroziprasidona, que posteriormente se S-metila
para producir S-metildihidroziprasidona que se excreta
principalmente en las heces.159]. El resto de la vía metabólica
inicial involucra a CYP3A4, que es responsable de dos vías de
oxidación alternativas: la oxidación en el átomo de azufre del
anillo de benzisotiazol para producir sulfóxido de ZPS y la
escisión oxidativa para producir piperazina de benzisotiazol.159
]. Estos metabolitos se someten a diversos grados de
metabolismo posterior.160]. También se cree que el citocromo
P450 3A4 es la enzima responsable de la formación de ZPS
sulfona, el único metabolito que puede contribuir a la actividad
clínica de ZPS. Hay 12 metabolitos circulantes diferentes de
ZPS, cuatro de los cuales son principales: benzisotiazol
piperazina-sulfóxido, benzisotiazol piperazina-sulfona, ZPS-
sulfóxido y S-metildihidroziprasidona.160].
A diferencia de muchas enzimas CYP, no hay evidencia de que la
aldehído oxidasa tenga polimorfismos genéticos funcionalmente
relevantes y, por lo tanto, no sorprende que el metabolismo de ZPS
no varíe.159]. Los estudios que utilizan microsomas de hígado
humano y sustratos de sonda específicos para cada una de las cinco
isoenzimas principales de CYP han encontrado que ZPS es un
inhibidor débil de CYP2D6.160]. Un estudio de voluntarios sanos
realizado por Wilner et al. [161] se concentró en la actividad de
CYP2D6 en metabolizadores rápidos para determinar si ZPS altera
su actividad de metabolización; los resultados sugieren que ZPS no
afecta el aclaramiento de fármacos metabolizados por CYP2D6 en
metabolizadores rápidos.
9.2 Preparación intramuscular
La formulación intramuscular de mesilato de ZPS de ZPS utiliza
sulfobutiléter beta-ciclodextrina para solubilizar el fármaco por
formación de complejos.
MC Mauri et al.
9.2.1 Estudios farmacocinéticos
Su farmacocinética incluye el rápido logro de concentraciones
terapéuticas del fármaco (Tmáximo\60 minutos después de la dosificación),
una vida media de eliminación terminal promedio de 2 a 5 h,
aproximadamente 100 % de biodisponibilidad, exposición al fármaco
que aumenta de manera relacionada con la dosis y poca acumulación
del fármaco incluso después de 3 días de administraciones
intramusculares repetidas, con bajas concentraciones de ZPS 12-18 h
después de la última inyección intramuscular [162]. El rápido
aclaramiento plasmático de ZPS después de la administración
intramuscular conduce a una persistencia escasa o nula de las
concentraciones plasmáticas del fármaco cuando se cambia de la
administración intramuscular a la oral. No se han observado efectos
clínicamente significativos relacionados con la edad, el sexo o la raza en
la farmacocinética de ZPS intramuscular [163].
9.3 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Un estudio de voluntarios sanos encontró que las concentraciones
plasmáticas de ZPS eran dependientes de la dosis, [156] pero no se
encontró tal relación en una muestra clínica de 16 pacientes [164] o
en otro estudio de 11 voluntarios sanos [165]. Los estudios clínicos
han mostrado concentraciones plasmáticas medias de 35 a 109 ng/
mL en las dosis comúnmente utilizadas en entornos clínicos (80 a
160 mg/die), [166] y el estado estacionario se alcanza al séptimo día
[167]. En conclusión, no existen estudios publicados sobre las
relaciones entre las concentraciones plasmáticas de ZPS y las
respuestas clínicas, por lo que el rango terapéutico óptimo aún no
está bien definido.
Mamo et al. [164] encontró alguna evidencia indirecta que
respalda dicha relación en un estudio PET de 16 pacientes con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que recibieron ZPS
40, 80, 120 o 160 mg/día durante 3 semanas. Hubo una
correlación positiva significativa entre las concentraciones de
ZPS en plasma y la ocupación de ambos D2
y 5-HT2receptores, con la relación entre ellos descrita
por una curva hiperbólica.
De acuerdo con las pautas de consenso AGNP, [8] Se
recomienda TDM en pacientes que reciben ZPS (nivel de
recomendación 2) debido a la falta actual de datos clínicos válidos
(Tabla1). Puede ser útil comprobar si las concentraciones
plasmáticas son plausibles para una dosis dada [8].
10 Aripiprazol
El aripiprazol es un antipsicótico de tercera generación indicado
para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, el tratamiento
agudo de episodios maníacos y mixtos asociados con el trastorno
bipolar I y el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor.
También está indicado en el tratamiento del síndrome de Tourette
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
irritabilidad asociada con el trastorno autista,
agitación asociada con la esquizofrenia y la manía
bipolar.168].
Ensayos bien diseñados, de 4 semanas, controlados con
placebo han demostrado que ARI 15-30 mg/día es al menos tan
eficaz como haloperidol 10 mg/día y RSP 6 mg/día en pacientes
con una recaída aguda de esquizofrenia o trastorno
esquizoafectivo [169]. Los efectos adversos más frecuentes son
dolor de cabeza, ansiedad, insomnio, náuseas, vómitos y
mareos. La incidencia de EPS es menor que con haloperidol. El
aumento de los niveles de prolactina y la prolongación del
intervalo QT corregido son similares en pacientes tratados con
ARI y placebo [169].
El aripiprazol es un derivado de la quinolinona y el primero
de una nueva clase de antipsicóticos atípicos: ya que tiene
actividad agonista parcial en D2y 5-HT1Areceptores, y también
antagoniza 5-HT2Areceptores, se considera un "estabilizador de
dopamina-serotonina" [170,171]. En un ensayo de 52 semanas
que involucró a pacientes con enfermedad aguda recurrente,
ARI y haloperidol tuvieron un tiempo similar para no mantener
la respuesta, pero el primero fue más efectivo en los síntomas
negativos y depresivos.171].
10.1 Estudios farmacocinéticos
El aripiprazol se absorbe bien y las concentraciones plasmáticas
máximas ocurren dentro de las 3 a 5 h posteriores a la administración.
La disponibilidad oral es del 87%. La vida media de eliminación
promedio es de aproximadamente 75 h para ARI y 94 h para su
metabolito activo.172]. Se ha observado un perfil farmacocinético lineal
en todas las dosis entre 5 y 30 mg/día, alcanzándose las concentraciones
plasmáticas máximas en un plazo de 3 a 5 h y alcanzando las
concentraciones plasmáticas en estado estacionario en el día 14. La
semivida de eliminación es de 48 a 68 h, el volumen de distribución es de
404 l (4,9 l/kg) y el aclaramiento oral es de 3,3 a 4,0 l/h. La unión a
proteínas es amplia ([99 %), principalmente a la albúmina [172,173].
Se ha encontrado que las dosis terapéuticas de litio y
divalproato no tienen efectos clínicamente significativos sobre
la farmacocinética de las IRA en pacientes con esquizofrenia o
trastorno esquizoafectivo.172,173]. El metabolismo tiene lugar
en el hígado a través de CYP3A4 y CYP2D6, principalmente
como resultado de la deshidrogenación, hidroxilación yNORTE-
desalquilación En el estado de equilibrio, alrededor del 40 % de
la concentración plasmática de ARI está representada por el
metabolito principal, el dehidroaripiprazol. No se observa
glucuronidación directa de ARI [174]. Aunque se sabe que la
afinidad del dehidroaripiprazol por D2receptores es similar a la
de ARI, su contribución a los efectos clínicos de ARI no se ha
evaluado claramente.
La excreción se produce a través de los riñones y el hígado,
recuperándose el 25 % de la dosis en la orina (\1 % sin cambios)
y el 55 % en las heces (18 % sin cambios) [172,175].
Según el fabricante, no se requieren ajustes de dosis
por insuficiencia hepática o renal, edad, sexo, raza o
tabaquismo [174–176].
10.2 Formulación de depósito de aripiprazol (aripiprazol
inyectable de acción prolongada)
El aripiprazol está disponible en dos formulaciones LAI
químicamente diferentes (aripiprazol monohidrato y
aripiprazol lauroxil) y farmacéuticamente diferentes
(aripiprazol una vez al mes 400 mg y aripiprazol lauroxil).
10.2.1 Aripiprazol una vez al mes 400 mg:
estudios farmacocinéticos
Aripiprazol LAI es un polvo liofilizado de ARI no modificado, que
se reconstituye en agua estéril antes de la inyección
intramuscular. Debido a la baja solubilidad de las partículas
ARI, después de la inyección intramuscular, ARI se absorbe
lentamente en la circulación sistémica, con una vida media de
absorción promedio de ARI LAI de 28 días.174]. AripiprazolC
máximose alcanza en aproximadamente 5-7 días (medianaTmáximo) [
177]. En el ensayo de dosis única, las concentraciones
plasmáticas medias de ARI 1, 2 y 4 semanas después de la
administración del LAI fueron de 153, 114 y 93 ng/mL,
respectivamente [178]. En el ensayo de dosis múltiples, las
concentraciones plasmáticas mínimas medias (Cmin) antes de la
tercera, cuarta y quinta inyecciones varió de 128 a 185 ng/mL
con la dosis de 300 mg y de 152 a 190 ng/mL con la dosis de
400 mg [177].
Las concentraciones de ARI en estado estacionario se alcanzaron
con la cuarta dosis mensual. Después de cinco dosis, la media de
plasma en estado estacionarioCminyCmáximolas concentraciones
fueron de 156 y 269 ng/mL, respectivamente, con la dosis de 300
mg, y de 212 y 316 ng/mL, respectivamente, con la dosis de 400 mg.
178]. Estas concentraciones se corresponden bien con un rango
objetivo terapéutico oral sugerido de 150 a 300 ng/mL para
optimizar la eficacia y minimizar los eventos adversos.176]. AUC
media en valores de estado estacionario después de cinco
inyecciones una vez al mes de las dosis de 300 y 400 mgyogh/mL,
respectivamente, fueron 140 y 163 [174].
Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito,
dehidroaripiprazol, fueron 29 a 33% de las del fármaco original.
Para ambas dosis, los parámetros farmacocinéticos (incluyendo C
min,Cmáximo, concentraciones medias en estado estacionario y AUC)
de ARI y dehidroaripiprazol aumentaron proporcionalmente a la
dosis administrada [177]. En el estudio de dosis múltiples, la
semivida de eliminación media en la fase terminal fue de 29,9 días
con la dosis de 300 mg y de 46,5 días con la dosis de 400 mg, [177]
presumiblemente debido a la cinética limitada de la tasa de
absorción.

10.2.2 Aripiprazol Lauroxil: estudios farmacocinéticos
El aripiprazol lauroxil (AL) está disponible en dosis de 441 mg
(deltoides o glúteos), 662, 882 y 1064 mg (solo glúteos)
correspondientes a IRA oral 10, 15 y 20 mg/día,
respectivamente. El aripiprazol lauroxil es un profármaco de
ARI que difiere químicamente del aripiprazol una vez al mes,
tiene un peso molecular más alto (660,7 frente a 466,4 g/mol,
respectivamente) y se somete a dos pasos de hidrólisis para
bioconvertirse en el compuesto farmacológico activo [178]. El
primer paso es una hidrólisis enzimática de AL para formar
NORTE-hidroximetil aripiprazol, que posteriormente se
hidroliza en el segundo paso a ARI. Dado que aripiprazol una
vez al mes 400 mg y AL son química y farmacéuticamente
distintos, es posible que existan diferencias en la
farmacocinética y la biodisponibilidad.178]. Por ejemplo, para
lograr concentraciones terapéuticas de IRA durante el inicio de
la terapia, la primera dosis de AL debe ir acompañada de IRA
oral diaria durante 21 días, y la primera dosis de aripiprazol una
vez al mes debe ir acompañada de IRA oral diaria (o la dosis
oral actual del paciente). antipsicótico) durante 14 días [178].
La actividad de AL es principalmente el resultado de ARI y,
en menor medida, del dehidroaripiprazol (metabolito principal
de ARI), que ha demostrado tener afinidades por D2
receptores similares a ARI y representa 30 a 40% de la
exposición a ARI en plasma. Después de una sola inyección
intramuscular, la aparición de ARI en la circulación sistémica
comienza de 5 a 6 días y continúa liberándose durante 36 días
adicionales. Las concentraciones de aripiprazol aumentan con
dosis consecutivas de AL y alcanzan el estado de equilibrio 4
meses después del inicio del tratamiento.179–181]. El curso de
concentración-tiempo de dehidroaripiprazol siguió al de ARI.
Con la adición de suplementos de aripiprazol oral durante 21
días en el momento de la primera dosis, las concentraciones de
ARI alcanzan concentraciones terapéuticas en 4 días. La
exposición a aripiprazol fue similar para las inyecciones
intramusculares deltoides y glúteos de 441 mg de AL [181]. La
administración de 882 mg cada 6 semanas o 1064 mg cada 2
meses da como resultado concentraciones plasmáticas de ARI
similares a la exposición con 662 mg mensuales y están dentro
del rango proporcionado por las dosis de 441 y 882 mg
mensuales. Según un análisis farmacocinético poblacional, el
volumen aparente de distribución de ARI después de la
inyección intramuscular de AL fue de 268 l, lo que indica una
amplia distribución extravascular después de la absorción. A
concentraciones terapéuticas, ARI y su principal metabolito se
unen en más del 99 % a las proteínas séricas, principalmente a
la albúmina. En voluntarios humanos sanos a los que se les
administró de 0,5 a 30 mg/día de ARI oral durante 14 días, hubo
una D dependiente de la dosis2ocupación del receptor que
indica la penetración cerebral de ARI en humanos [179–181].
La biotransformación de AL probablemente implica la hidrólisis
mediada por enzimas para formarNORTE-hidroximetil-
MC Mauri et al.
aripiprazol, que posteriormente se hidroliza a ARI. La
eliminación de ARI es principalmente a través del metabolismo
hepático que involucra CYP3A4 y CYP2D6.181]. La vida media de
eliminación terminal de IRA media osciló entre 53,9 y 57,2 días
después de un mes, cada 6 semanas y cada 2 meses. La vida
media aparente de ARI significativamente más larga en
comparación con ARI oral (media de 75 h) se atribuye a la
eliminación limitada de la velocidad de disolución y formación
de ARI después de la administración de AL.181].
10.3 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Kirschbaum et al. [176] medido y relacionado con la dosis,
comedicación y efectos clínicos ARI y concentraciones séricas de
dehidroaripiprazol en pacientes con trastornos psiquiátricos,
incluidos los efectos terapéuticos y los efectos secundarios. Los
pacientes fueron tratados con dosis medias de 20 mg/día (±8 SD;
rango de 7,5 a 60 mg/día) de IRA. Las concentraciones séricas se
correlacionaron significativamente con la dosis. Las
concentraciones medias del metabolito activo dehidroaripiprazol
ascendieron al 40 % del compuesto original. La medicación
concomitante con inductores o inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6
cambió las concentraciones séricas hasta en un 51 % [176].
Los autores informaron la mejor mejora con
concentraciones séricas entre 150 y 300 ng/mL. No se
detectaron efectos secundarios o solo fueron leves en
pacientes, con concentraciones plasmáticas de IRA entre 110 y
249 ng/mL [176]. Debido a que las concentraciones séricas de
ARI y dehidroaripiprazol fueron muy variables entre los
individuos, y los distintos rangos se asociaron con una buena
respuesta terapéutica y efectos secundarios mínimos, los
autores sugirieron que el TDM podría ser útil para mejorar la
terapia antipsicótica.
De acuerdo con las pautas de consenso AGNP, [8] Se
recomienda IRA TDM (recomendación nivel 2) indicando
un rango terapéutico entre 150 y 350 ng/mL (Tabla1).
Mesa6muestra los estudios que examinan el rango de
PL (ARI) y la posible relación entre PL y la respuesta
clínica.
11 sertindol
El sertindol es un antipsicótico atípico derivado del fenilindol con
una afinidad significativa por D2receptores, 5-HT2Ay 5-HT2C
receptores ya1-adrenoceptores, [183,184] y efectos selectivos sobre
las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas pero no
nigroestriatales [185]. Se espera que mejore tanto los síntomas
positivos como los negativos en la esquizofrenia, con menos efectos
extrapiramidales que los agentes neurolépticos clásicos.186,187].
Sin embargo, los compuestos de emisión de un solo fotón
estudios farmacodinámicos de tomografía computarizada que muestran la
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización

Tabla 6Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (CP) de aripiprazol (IRA) y la respuesta clínica

Autores, año Número de pacientes Duración Dosis diaria de IRA Resultadosa

(semana) (mg)
Positivo significativo Rango de PC óptimo y comentarios
correlación entre ARI PC y
respuesta

Kirschbaum 164 con esquizofrenia 2 20 dosis media Sí Mayor probabilidad de respuesta

et al. 2008 con PC de 150 a 300 ng/mL
[176]
Sparshatt Revisión de 8 estudios de 10 óptimo Sí 150–210 ng/mL
et al. 2010 esquizofrenia dosis
[277]
Lin et al. 2011 45 con esquizofrenia 6 5–30 No IRA 207,6 ng/mL±135.8
[278] y esquizoafectivo 14.2±6.3 (significar±DAKOTA DEL SUR)

trastorno (significar±DAKOTA DEL SUR) Dehidroaripiprazol I 88. ng/

ml±56,8 (media±DAKOTA DEL SUR)

Resto total 295,8 ng/mL±188.1

(significar±DAKOTA DEL SUR)

R[dehidroaripiprazol y total
concentraciones de restos que NR

NRno respondedores,Rrespondedores,Dakota del SurDesviación Estándar

aRelación entre CP y respuesta clínica en 2/3 estudios

La eficacia clínica distintiva de SRD en el tratamiento de
síntomas positivos y negativos indica que su eficacia
antipsicótica no está asociada con un alto grado de D estriatal2
ocupación del receptor en la esquizofrenia [188].
Después de su introducción al mercado europeo en 1996,
las preocupaciones sobre una asociación con intervalos QT
prolongados posiblemente relacionados con arritmias
ventriculares fatales llevaron a que SRD dejara de estar
disponible temporalmente entre 1998 y 2002. Otros estudios
han demostrado que SRD tiene un potencial arritmogénico bajo
y no es asociado con una mayor tasa de mortalidad
cardiovascular que la asociada con otros antipsicóticos.189].
11.1 Estudios farmacocinéticos
El sertindol se absorbe bien cuando se administra por vía oral y
penetra bien la barrera hematoencefálica. Se une en un 99,5% a las
proteínas plasmáticas. A dosis de 4 a 32 mg/día, elTmáximoes de 8 a
12 horas y la vida media terminal es de 50 a 111 horas.189]. La vida
media de eliminación media es de 70±60 (DE) h, con un
aclaramiento oral de 40±31 (DE) L/h [190].
SignificarCmáximoes de 2,3 ng/mL después de la primera dosis y de 9,6
ng/mL después de la séptima dosis, [190] hallazgos que sugieren que
puede ocurrir una acumulación significativa de SRD durante la
dosificación múltiple. El estado estacionario se puede alcanzar
respectivamente, 9 y 5 días después de que la SRD se escale y se
mantenga en 12 o 20 mg/día [191].
Los resultados de los experimentos in vivo sugieren que el
metabolismo de SRD está mediado principalmente por CYP3A4
y CYP2D6, [192] y la variabilidad conocida de estas dos
isoenzimas probablemente contribuye a la variabilidad
observada en la farmacocinética de SRD [189]. Algunas
personas con metabolismo reducido de CYP2D6 muestran de
33 a 50% menos de eliminación de SRD. El sertindol se
metaboliza a dos compuestos, deshidro-sertindol y nor-
sertindol, [193] ninguno de los cuales tiene ningún efecto
terapéutico. La farmacocinética de SRD no se ve afectada
significativamente por la edad, el sexo o la raza.
La coadministración de inhibidores de CYP como fluoxetina o
paroxetina aumenta las concentraciones plasmáticas de SRD,
mientras que los inductores de CYP como carbamazepina o
fenitoína disminuyen las concentraciones plasmáticas de SRD. Es
necesario tener cuidado al calcular las dosis efectivas en pacientes
con insuficiencia hepática. Como la farmacocinética de SRD no
cambia por insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis en
sujetos con varios grados de insuficiencia renal, o en sujetos con
insuficiencia renal que requieren hemodiálisis.193].
11.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Dada la falta total de datos sobre las relaciones entre las
concentraciones plasmáticas de SRD y el resultado clínico, la
TDM sería útil. Como se ha demostrado in vitro una
prolongación del intervalo QT dependiente de la
concentración [194,195], TDM aclararía la posible relación [
194].

También sería útil seguir las concentraciones plasmáticas
de SRD en casos de sobredosis debido a su larga vida media
(3-5 días) y capacidad para prolongar el intervalo QT.194].
De acuerdo con las pautas de consenso AGNP [8], se
recomienda SRD TDM (nivel de recomendación 2) que indica
un rango terapéutico de 50-100 ng/mL.
12 zotepina
La zotepina (ZTP) es un antipsicótico atípico con alta afinidad
por la 5-HT2A, 5-HT2C, D2, D3, D1y D4receptores y es un potente
inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina).
Shiraga et al. [196] informó que la incubación de ZTP con
microsomas hepáticos humanos produjo cuatro metabolitos:
NORTE-desmetilzotepina, 3-hidroxizotepina, S-óxido de
zotepina y 2-hidroxizotepina. Un quinto metabolito, zotepina
NORTE-óxido, también se detectó, pero no se pudo cuantificar.
NORTE-La desmetilzotepina y el S-óxido de zotepina se forman
a través del metabolismo de CYP3A4, mientras que la 3-
hidroxizotepina y la 2-hidroxizotepina se forman a través del
metabolismo de CYP2D6 y CYP1A2, respectivamente.196]. Entre
estos metabolitos, elNORTE-metabolito desmetilado de ZTP
[norzotepina; NORTE-desmetilzotepina, 2-[(8-cloro-
odibenzo[b,f]tiepin-10-il)oxi]-NORTE-metiletano-1-amina] es
farmacológicamente activo y posee una afinidad por los receptores
dopaminérgicos similar al compuesto original. Los datos
farmacodinámicos sugieren que a dosis bajas el fármaco aumenta
la neurotransmisión dopaminérgica, mientras que a dosis más altas
actúa como antagonista de los receptores dopaminérgicos.197–199
].
Por estas razones, en entornos clínicos, se ha informado
que ZTP no solo muestra efectos antipsicóticos sino
también antidepresivos y ansiolíticos en pacientes con
esquizofrenia.200,201]. Además, también se sabe que ZTP
ejerce un rápido efecto antimaníaco sin inducir depresión
en pacientes con manía severa.202].
Las propiedades farmacológicas de los metabolitos de ZTP no se
han dilucidado por completo y solo se han publicado unas pocas
investigaciones farmacológicas sobre el perfil de norzotepina hasta
la fecha. Shobo et al. [203] aunque solo en resúmenes de
congresos, mostró que la norzotepina y la 3-hidroxizotepina tienen
afinidades potentes con la 5-HT2Areceptores aunque otros
metabolitos no mostraron tales afinidades, y la norzotepina tiene
afinidades con D1, D2, D3, D4y D5
receptores [204,205].
12.1 Estudios farmacocinéticos
Las concentraciones plasmáticas de ZTP alcanzaron un máximo de
aproximadamente 13–31yog/l unas 3 h después de una dosis oral única
de 50 mg de ZTP en voluntarios sanos. La mayor parte del fármaco se
metaboliza en el hígado y solo el 0,03-0,07% del fármaco se
MC Mauri et al.
excretado sin cambios en la orina. El volumen de distribución
es de 10 L/kg y la unión a proteínas plasmáticas es de * 97%. Se
observa que el metabolismo presistémico es del 85%±5. La
excreción renal representa el 0,1 % sin cambios y la vida media
plasmática es de 12 a 24 h [198]. Parece haber algún grado de
circulación enterohepática. La vida media de eliminación de ZTP
oscila entre 15 y 24 h.198]. Las concentraciones plasmáticas de
zotepina están elevadas en ancianos y en pacientes que reciben
benzodiazepinas concomitantes pero no fármacos
anticolinérgicos.198].
12.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Los datos sobre la asociación entre las concentraciones plasmáticas
de ZTP y la respuesta clínica en humanos son limitados.203]. En un
estudio doble ciego controlado con placebo, Saletu et al. investigó
las relaciones entre las concentraciones sanguíneas y la
farmacodinámica de ZTP en 15 sujetos sanos [206]. Los sujetos
fueron aleatorizados para recibir a intervalos semanales dosis
orales únicas de 25, 50 y 100 mg de ZTP y 50 mg de CLZ como
sustancia de referencia. Se tomaron muestras de sangre para las
concentraciones de ZTP y los niveles plasmáticos de prolactina,
análisis de electroencefalograma cuantitativo, psicometría y
medidas de tolerabilidad a las 0, 1, 2, 4, 6 y 8 h. Los autores
observaron que hubo un aumento dependiente de la dosis en las
concentraciones plasmáticas de ZTP con unTmáximo
entre 2 y 4 h post-fármaco y unCmáximode 6,9, 14,8 y 19,6 ng/mL para las
tres dosis, respectivamente, y una lenta disminución a partir de
entonces [206]. Los niveles de prolactina también aumentaron de forma
dependiente de la dosis, alcanzando su punto máximo en la cuarta hora.
Los cambios neurofisiológicos comenzaron con 8 ng/mL, los cambios
psicométricos comenzaron con 9 ng/mL. Estos hallazgos sugirieron que
ZTP era un agente neuroléptico de banda ancha sedante, lo que también
se reflejó en los efectos secundarios.206]. Con respecto a los efectos
secundarios, diferentes estudios investigaron la relación con las
concentraciones séricas de ZTP y prolactina.
Tanaka et al. [207] investigó la cinética de una dosis oral única de ZTP
y su relación con la respuesta de la prolactina y los efectos secundarios
en 14 voluntarios varones sanos. Cada sujeto tomó una dosis oral única
de 25 mg de ZTP, y se controlaron las concentraciones plasmáticas de
ZTP, los niveles de prolactina y sus efectos secundarios hasta 36 h
después de la dosificación. El significado±SD de laTmáximo, el aclaramiento
oral aparente, el volumen aparente de distribución y la vida media
terminal fueron 3,8±1,2 horas, 4,6±4,2 l/h kg, 109,0±59,0 l/kg y 21,0±8,9
h, respectivamente [207]. El cambio en las concentraciones de prolactina
y las puntuaciones de los efectos secundarios fue paralelo al de las
concentraciones del fármaco, aunque no se encontró una correlación
significativa entre estos tres parámetros en ningún momento. Los
resultados actuales indican claramente que laTmáximoy la vida media
terminal de ZTP son mucho más largas que las
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
informado anteriormente, que se reflejan en los cambios en los niveles de
prolactina y las puntuaciones de efectos secundarios [207].
Kondo et al. investigó los efectos adversos de ZTP y su relación
con las concentraciones séricas del fármaco y los niveles de
prolactina en 28 pacientes con esquizofrenia [208]. Observaron que
el porcentaje de efectos adversos psicológicos a las 2 semanas y el
total de efectos adversos a las 3 y 4 semanas fueron
significativamente mayores en los no respondedores que en los
respondedores (pag\0,05). Además, hubo una correlación inversa
significativa entre las mejoras porcentuales en las puntuaciones
totales de la Escala de calificación psiquiátrica breve a las 4
semanas (pag\0,05). Estos resultados sugirieron una relación entre
la mala respuesta clínica y el aumento de los efectos adversos
durante el tratamiento con ZTP. Solo las puntuaciones de acatisia a
las 2 semanas mostraron una correlación significativamente
positiva con las concentraciones séricas de ZTP (pag\0,05). No se
encontró correlación entre la respuesta de la prolactina y los
efectos adversos neurológicos.208].
Estos datos se superponen a los observados en el estudio de
Ishida [209]. Por el contrario, Otani et al. observó la presencia
de correlaciones positivas entre los cambios en los niveles de
prolactina sérica y las puntuaciones de mejora de los síntomas
positivos o totales solo en individuos masculinos.210,211]. De
acuerdo con las pautas de consenso AGNP [8], ZTP TDM es
potencialmente útil (recomendación nivel 3), indicando un
rango terapéutico de 50-150 ng/mL (Tabla1).
13 asenapina
La asenapina, disponible en comprimidos de disolución oral
administrados por vía sublingual, se diferencia de otros
antipsicóticos orales en que se absorbe a través de la mucosa
oral.212,213]. La FDA ha agregado recientemente ASN como
una opción de tratamiento para la esquizofrenia para adultos y
como monoterapia o terapia adyuvante con litio o valproato en
el tratamiento de episodios maníacos o mixtos asociados con el
trastorno bipolar I. Asenapina también está indicada en la
Unión Europea para el tratamiento de episodios maníacos de
moderados a graves asociados con el trastorno bipolar I.212,
213].
La firma del receptor humano de ASN se caracteriza por
una alta afinidad por 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C,
5-HT5, 5-HT6, 5-HT7,a-adrenérgico (a1,a2A,a2B, a2C), D1, D2, D3,
D4, h1y H2receptores, pero una mínima afinidad por M1
receptores [214]. Una baja afinidad a M1Los receptores c
predecirían teóricamente una baja propensión a causar
efectos secundarios anticolinérgicos.214].
13.1 Estudios farmacocinéticos
Los estudios in vitro han demostrado que ASN se metaboliza a
NORTE-desmetilasenapina, asenapinaNORTE-óxido y
11-hidroxiasenapina. El principal metabolito,NORTE-la
desmetilasenapina y el metabolito de fase II, el N \beta -
glucurónido de asenapina, muestran afinidades de 10 a 100
veces menores que las de ASN por los receptores más
importantes; una excepción es 5-HT1A, por lo que la afinidad
deNORTE- desmetilasenapina es similar a la de ASN [214].
La asenapina se absorbe rápidamente. La biodisponibilidad absoluta
es del 35% yTmáximoes de 0,5 a 1,5 horas. ElCmáximode ASP después de la
administración oral de 5 mg en ocho voluntarios varones sanos fue de
3,76 ng/mL±SD 1.18 [215]. La información del producto informó las
concentraciones plasmáticas máximas promedio en estado estacionario
de 5 y 10 mg dos veces al día de 3,6 y 7,0 ng/mL, respectivamente [216].
Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan dentro de los 3
días posteriores a la administración dos veces al día. Los alimentos o el agua
pueden disminuir la exposición a ASN. Se distribuye rápidamente por todo el
cuerpo. El volumen de distribución es de aproximadamente 20 a 25 l/kg; 95%
unido a proteínas plasmáticas [216].
Asenapina se metaboliza en el hígado por glucuronidación
directa por UGT1A4 y por metabolismo oxidativo por isoenzimas
CYP (predominantemente CYP1A2). La eliminación es del 50% en la
orina y del 40% en las heces. La vida media terminal media es de
aproximadamente 24 h [214–217]. El aclaramiento plasmático
después de la administración intravenosa es de 52 l/h. La
farmacocinética es similar en pacientes con diversos grados de
insuficiencia renal en comparación con pacientes sanos. No se ha
estudiado el efecto de la diálisis sobre la farmacocinética de ASN. La
exposición a insuficiencia hepática grave fue siete veces mayor que
en pacientes sanos; la exposición a insuficiencia hepática leve o
moderada fue un 12 % mayor que en pacientes sanos. En pacientes
de edad avanzada, la eliminación de ASN disminuye, lo que
aumenta la exposición en un 30-40% [214,217].
13.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Faltan datos preliminares también para las dificultades
técnicas para la determinación de la concentración
plasmática del fármaco en el plasma. De acuerdo con las
pautas de consenso AGNP, [8] ASP TDM es potencialmente
útil (recomendación nivel 4), indicando un rango
terapéutico de 1–5 ng/mL (Tabla1).
14 lurasidona
Químicamente, el LRS está relacionado estructuralmente con la
perospirona, el ZPS y otros benzisotiazoles, incluidos los derivados
del benzisoxazol RSP, su metabolito activo PLP e ILP. Lurasidona ha
demostrado eficacia en el tratamiento de la exacerbación aguda de
la esquizofrenia en una serie de estudios a corto plazo controlados
con placebo y en un estudio a largo plazo más reciente [213,218]. La
lurasidona tiene una alta afinidad por D2y

5-HT2Areceptores Sin embargo, tiene la mayor afinidad de todos los
antipsicóticos atípicos por la 5-HT.7receptor y su potente 5-HT7El
antagonismo del receptor podría ser beneficioso para el estado de
ánimo y la cognición.219,220].
La lurasidona también tiene una alta afinidad por el 5-HT1A
subtipo, con el que interactúa como un agonista parcial, como
la perospirona benzisotiazol y ZPS, pero no RSP e ILP.219]. El 5-
HT1ALos receptores, ampliamente expresados en el sistema
nervioso central y regulados positivamente en la corteza
frontal, se han implicado en la mejora de la función cognitiva
en pacientes con esquizofrenia. La estimulación de estos
receptores podría normalizar la función de la corteza frontal y
reducir los efectos secundarios inducidos por la D2bloqueo de
receptores como EPS, que incluye distonía y discinesia, e
hiperprolactinemia.221].
Además de los otros perfiles de unión únicos de otros
receptores de monoamina, la falta de afinidad por el D4
receptor por LRS también podría contribuir, al menos en parte,
a su efecto de mejora cognitiva.222]. La lurasidona tiene
afinidad pora2C-receptores adrenérgicos y baja afinidad por a1
-receptores adrenérgicos (hipotensión ortostática) [223]. Tiene
una afinidad mínima por 5-HT2Creceptores y tiene una afinidad
insignificante por H1y M1receptores, que están relacionados
con la sedación y el aumento de peso, y tienen efectos
cognitivos negativos [223].
14.1 Estudios farmacocinéticos
Desde el punto de vista de la farmacocinética, LRS se absorbe
rápidamente y alcanza concentraciones máximas en 1,5 a 3 h.
(Tmáximo) después de dosis orales únicas y múltiples. Su
farmacocinética fue lineal en el rango de 20-60 mg en sujetos
sanos y sujetos con esquizofrenia, pero la variabilidad
interindividual fue alta (30-60%) en términos deCmáximoy AUC. La
absorción aumentó cuando el fármaco se tomó con alimentos
con AUC yCmáximoaumentando de dos a tres veces. La lurasidona
se une en gran medida a la albúmina plasmática humana y a-1-
glucoproteína (99%) [220–223].
La eliminación es esencialmente por metabolismo,
involucrando principalmente a CYP3A4. Los dos metabolitos
principales, el derivado ácido ID-20219 y su derivado
hidroxilado ID-20220, tienen afinidades insignificantes por D2
receptores y 5-HT1A, 5-HT2Ay 5-HT7receptores [223]. La semivida
terminal media en estado estacionario en pacientes con
esquizofrenia oscila entre 28,8 y 37,4 h. Algunos datos reportan
una vida media de eliminación de aproximadamente 18 h. Por
lo tanto, después de dosis orales repetidas en pacientes con
esquizofrenia, se alcanzaron concentraciones estables de LRS
en 7 días.223,224].
De relevancia clínica es la ruta de metabolismo de LRS a
través de CYP3A4. El uso de LRS está contraindicado en
presencia de inductores e inhibidores potentes de CYP3A4
(como rifampicina y ketoconazol, respectivamente) porque
MC Mauri et al.
las concentraciones plasmáticas de LRS serían muy bajas o muy
altas, respectivamente [223,224]. En presencia de inhibidores
moderados de CYP3A4, la dosis inicial recomendada de LRS es
de 20 mg/día y la dosis máxima recomendada en estas
circunstancias es de 80 mg/día.223]. El recuento de glóbulos
blancos debe controlarse periódicamente porque se han
notificado casos de agranulocitosis, leucopenia y neutropenia
durante los ensayos clínicos [224].
14.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
En la actualidad, no hay datos disponibles. En cualquier caso, se
informa que tras la administración de dosis únicas de 40 y 80 mg, la
mediaCmáximolos valores en suero fueron de aproximadamente 54 y
64 ng/mL, respectivamente. Tras la administración en estado
estacionario de 40 mg y 80 mg, la mediaCmáximolos valores en suero
fueron de aproximadamente 48 y 79 ng/mL, respectivamente [224].
De acuerdo con las pautas de consenso AGNP [8], LRS TDM es
potencialmente útil (recomendación nivel 3), lo que indica un rango
terapéutico de 15 a 40 ng/mL (Tabla1).
15 iloperidona
La FDA aprobó recientemente la ILP para el tratamiento agudo
de la esquizofrenia.225,226]. Es un nuevo antipsicótico atípico
benzisoxazol: ILP muestra una alta afinidad por D3receptores,
5-HT2Areceptores, norepinefrinaa1receptores y una afinidad
intermedia a alta por la norepinefrinaa2C
receptores Muestra una afinidad intermedia por D2Ay D4
receptores y 5-HT1A, 5-HT2Cy 5-HT6receptores Además, ILP muestra
una baja afinidad por la norepinefrina.a2A, a2B, ß1, ß2receptores, H1
receptores y D1y D5receptores Se muestra una afinidad
insignificante para M1yo1–l5receptores, transportadores de
recaptación de dopamina y norepinefrina.226].
De importancia clínica es la afinidad relativamente alta por a
receptores, en comparación con la afinidad por 5-HT2Ay D2
1
receptores Esta es la explicación del potencial de la ILP
para causar mareos e hipotensión ortostática y este
potente efecto ena1 es la razón principal del requisito de
que la ILP se ajuste a su rango de dosis objetivo
terapéutico de 12 a 24 mg/día.
Los ensayos controlados aleatorios de ILP probaron varias dosis de
ILP versus placebo, y todos emplearon dosis de dos veces al día a pesar
de que la vida media de eliminación se aproxima a las 24 h, lo que
posiblemente justificaría la dosificación de una vez al día una vez que se
haya realizado la titulación a una dosis tolerable. . Un estudio de
extensión de etiqueta abierta sugirió que 12 mg administrados una vez
al día a la hora de acostarse fue eficaz y tolerable [227].
Otras características de unión al receptor pueden ser clínicamente
importantes. Baja afinidad por M1receptores teóricamente predecirían
una baja propensión a causar efectos secundarios anticolinérgicos
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
efectos, incluida la disfunción cognitiva y los trastornos
gastrointestinales, en dosis clínicamente relevantes [223]. Baja
afinidad por H1Los receptores teóricamente predecirían una baja
propensión a causar sedación o aumento de peso.228]. Sin
embargo, la prueba de que estas afinidades de unión al receptor
son clínicamente relevantes en el tratamiento diario de los
pacientes requiere la realización de ensayos clínicos para probar
estos efectos hipotéticos.223].
15.1 Estudios farmacocinéticos
Estudios farmacocinéticos han determinado que ILP se absorbe
bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 96%. ElCmáximode
ILP se alcanza 2-4 h después de la administración oral [226]. Un
estudio farmacocinético humano después de la administración
oral de ILP 4 mg en 12 voluntarios chinos sanos informó la C
máximovalor de 3.24±1,97 ng/mL (SD) para ILP, yCmáximo
valores de los dos metabolitos activos P88 y P95 de
5,78±2,98 ng/ml (DE) y 6,25±1,89 ng/mL (DE),
respectivamente [229].
La vida media de eliminación de ILP varía de 18 h para los
metabolizadores rápidos de CYP2D6 a 33 h para los
metabolizadores lentos. Se metaboliza en el hígado por las vías
enzimáticas CYP3A4 y CYP2D6 y circula unido en un 95% a proteínas
séricas. La iloperidona tiene dos metabolitos principales: P88-8991
(P88) y P95-12113 (P95). P88-8991 comparte afinidades de unión al
receptor similares con el compuesto original. P95-12113 exhibe una
menor afinidad por el 5-HT2A
receptor, no cruza la barrera hematoencefálica y, por lo
tanto, no contribuye a los efectos clínicos de la ILP.
P95-12113 se une a receptores con una afinidad
significativamente menor que ILP [223,226,230].
15.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
Faltan datos disponibles sobre el control de la concentración
plasmática. En cualquier caso, según las guías de consenso de
la AGNP, [8] ILP TDM es útil (recomendación nivel 3) indicando
un rango terapéutico de 5–10 ng/mL (Tabla1). Un estudio de
Weiden et al. [231] informa sus datos previos que indican un
rango terapéutico de 5–8 ng/mL para una dosis oral de 12–24
ng/mL) [Tabla7].
16 cariprazina
La cariprazina fue aprobada por la FDA en 2015 para el tratamiento de la
esquizofrenia, incluidas las fases de exacerbación aguda, y para el
tratamiento de episodios maníacos en el trastorno bipolar.232]. La
cariprazina es una D2- y D3-agonista parcial del receptor, con mayor
afinidad por D3receptores, a diferencia de los receptores D2
antagonismo de los antipsicóticos más antiguos [233,234]. En
particular, la CRP es una D3-prefiriendo D3/D2Agonista parcial del
receptor actualmente considerado para el tratamiento de la
esquizofrenia y los trastornos bipolares.235–237].
En la actualidad, ARI y CRP son los únicos D2Agonistas parciales
comercialmente disponibles para el tratamiento de trastornos
psiquiátricos.223,235,238]. La cariprazina también es un agonista parcial
en 5-HT1Areceptores con un Ki de 3. A diferencia de muchos otros
antipsicóticos de segunda generación, la unión de CRP en 5-HT2A
receptores es relativamente más débil, con un Ki de 19. Teóricamente, D
3-los agentes preferentes pueden ejercer efectos procognitivos, como se
evidencia en estudios con animales [239]. 5-HT1ATambién se cree que el
agonismo parcial, una propiedad que CRP también comparte con ARI y
LRS, posiblemente beneficie los síntomas negativos, como los déficits
cognitivos. Sin embargo, 5-HT1A
Los receptores parecen ser particularmente relevantes para las
respuestas antidepresivas y ansiolíticas, con 5-HT1A-agonismo del
receptor que representa un enfoque terapéutico valioso y eficaz
también para la depresión mayor.240,241].
16.1 Estudios farmacocinéticos
La farmacocinética de la PCR se probó en pequeños estudios a corto
plazo tanto en voluntarios sanos como en sujetos con esquizofrenia, con
resultados similares.242]. La cariprazina se absorbe rápidamente,
alcanzando concentraciones máximas entre 3 y 4 horas después de la
administración oral en sujetos sanos. Los alimentos retrasaron
marginalmente la absorción de PCR, pero no afectaron el grado de
absorción después de una dosis oral única de 2 mg.
Su farmacocinética fue lineal en términos de AUC pero las
concentraciones máximas fueron más que proporcionales
dentro del rango de dosis de 3 a 5 mg en sujetos sanos. La vida
media media fue de 2 a 5 días (1,5 a 12,5 mg/día) en sujetos con
esquizofrenia [242]. Entonces, la cariprazina se elimina
principalmente por el metabolismo hepático, al igual que la
mayoría de los antipsicóticos lipofílicos. La cariprazina es
metabolizada por CYP3A4 y, en menor medida, por CYP2D6.
Hay dos metabolitos activos a destacar: desmetil-CRP (DCRP) y
didesmetil-CRP (DDCRP): se cree que la actividad de la CRP está
mediada por la propia CRP y sus dos principales metabolitos
activos, que son farmacológicamente equivalentes al fármaco
materno [200,242].
Después de múltiples administraciones, hubo una marcada
acumulación en las concentraciones plasmáticas de PCR y sus dos
metabolitos. La exposición sistémica a la DCRP fue del 30 al 40 % de
la PCR y fue proporcional a la dosis. La vida media de DDCRP es
sustancialmente más larga que la de CRP, y en el estudio de
voluntarios sanos se observó que la vida media era de 2 a 3
semanas; por lo tanto, la exposición sistémica a DDCRP fue varias
veces mayor que la de CRP [242]. El estado estacionario se logró
dentro de la duración de la dosificación de 3 semanas para CRP y
DCRP, pero no para DDCRP [223,234,235].
En la población de pacientes, después de la administración de dosis
múltiples, las concentraciones medias de CRP y DCRP alcanzaron

Tabla 7Resumen de los estudios que examinan la relación entre las concentraciones plasmáticas (PC) de iloperidona (ILP) y la respuesta clínica
Autores, año Número de pacientes con Duración
esquizofrenia (semana)
Weiden et al. 2016 NA 4–6
[231]
N / ANo disponible
el estado estacionario alrededor de las semanas 1 a 2 y las concentraciones
medias de DDCRP parecían acercarse al estado estacionario alrededor de las
semanas 4 a 8 en un estudio de 12 semanas.
Las vidas medias basadas en el tiempo para alcanzar el estado
estacionario, estimadas a partir de las curvas de concentración media-
tiempo, son de 2 a 4 días para CRP y de aproximadamente 1 a 3
semanas para DDCRP. El tiempo para alcanzar el estado estacionario
para el principal metabolito activo DDCRP fue variable entre los
pacientes, y algunos pacientes no alcanzaron el estado estacionario al
final de la semana 12. Además, las concentraciones medias de DCRP y
DDCRP fueron de aproximadamente 30 y 40 % en los pacientes,
respectivamente, de las concentraciones de PCR al final de las 12
semanas de tratamiento [242].
16.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
No se dispone de datos, en cualquier caso la información de
prescripción de la compañía farmacéutica tras 12 semanas de
tratamiento con 6 mg/día de PCR mostró concentraciones
plasmáticas en estado estacionario que oscilaban entre 32 y 49 ng/
mL (Tabla8). En cualquier caso, no se ha establecido un rango
terapéutico de PCR [243]. De acuerdo con las pautas de consenso
AGNP [8], CRP TDM es potencialmente útil (recomendación nivel 3),
indicando un rango terapéutico de 10-20 ng/mL (Tabla1).
17 Brexpiprazol
El brexpiprazol es un modulador de la actividad de la serotonina y la
dopamina con un perfil farmacológico único. Puede ofrecer nuevas opciones
de tratamiento en un amplio espectro de enfermedades centrales.
Tabla 8Resumen del estudio que examina las concentraciones plasmáticas (PC) de cariprazina (CRP) y la respuesta clínica
Autores, año Número de pacientes con Duración
esquizofrenia (semana)
Actavis, 2015 6 12
[243]
MC Mauri et al.
Dosis diaria de ILP Resultados
(mg)
Correlación entre ILP PC Rango de PC (ng/mL) y
y respuesta comentarios
12–16 N/A 5–8
trastornos del sistema nervioso, en la esquizofrenia, como uso
adyuvante en el trastorno depresivo mayor (aprobación de la FDA, 2015),
y potencialmente en la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de estrés
postraumático [244–247].
La eficacia de BRXP puede estar mediada por una
combinación de actividad agonista parcial en 5-HT1Ay D2
receptores y actividad antagonista en 5-HT2Areceptores
En particular, BRXP tiene afinidad por múltiples
receptores monoaminérgicos, incluido el 5-HT1A(valor Ki
0,12 nM), 5-HT2A(valor Ki 0,47 nM), 5-HT2B(valor Ki 1,9
nM), 5-HT2C(valor Ki 34 nM), 5-HT7(valor Ki 3,7 nM), D2L
(valor Ki 0,3 nM) y D3(valor de Ki 1,1 nM), ya1A(valor Ki 3,8
nM),a1B(Valor Ki 0,17 nM)asubtipos 1D (valor Ki 2,6 nM), y
a2C(Valor Ki 0,59 nM) receptores [244]. Brexpiprazol
actúa como un agonista parcial en 5-HT1A, D2
y D3receptores y como antagonista de 5-HT2A, 5-HT2B,
5-HT7,a1A,a1B,a1Dya2Creceptores Brexpiprazol también
muestra afinidad por el H1receptor y M1receptor [248,
249].
17.1 Estudios farmacocinéticos
Después de la administración de una dosis única, las concentraciones
plasmáticas máximas de BRXP ocurrieron dentro de las 4 h posteriores a
la administración; la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95%. Las
concentraciones de brexpiprazol en estado estacionario se alcanzaron
dentro de los 10 a 12 días posteriores a la dosificación. Se puede
administrar con o sin alimentos. La administración de 4 mg con una
comida estándar rica en grasas no afectó significativamente laCmáximoo
AUC. Después de la administración de dosis únicas y múltiples una vez al
día, la exposición a BRXP (Cmáximoy AUC) aumentaron en proporción a la
dosis administrada [248].
Dosis diaria de PCR Resultados
(mg)
Correlación entre PCR PC Rango de PC (ng/mL) y
y respuesta comentarios
6 No 32–49
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
El volumen de distribución de BRXP tras la administración
intravenosa es elevado (1,56±0,42 l/kg), lo que indica
distribución extravascular. El brexpiprazol se une en gran
medida a las proteínas del plasma (más del 99 %) a la albúmina
sérica ya1-glucoproteína ácida, y su unión a proteínas no se ve
afectada por insuficiencia renal o hepática.248].
BRXP in vivo se metaboliza principalmente por las enzimas
CYP3A4 y CYP2D6. Después de la administración de dosis únicas y
múltiples, BRXP y su principal metabolito, DM-3411, fueron las
fracciones de fármaco predominantes en la circulación sistémica.
En estado estacionario, DM-3411 representó 23–48 % de la
exposición a BRXP (AUC) en plasma. Se considera que DM-3411 no
contribuye a los efectos terapéuticos de BRXP [249].
Después de una dosis oral única de [14BRXP marcado con C],
aproximadamente el 25 y el 46 % de la radiactividad
administrada se recuperó en la orina y las heces,
respectivamente. Menos del 1 % del BRXP inalterado se excretó
en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se
recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento oral
aparente de un comprimido oral de BRXP después de la
administración una vez al día es de 19,8 (±11,4) ml/h/kg.
Después de la administración múltiple una vez al día de BRXP,
la vida media de eliminación terminal de BRXP y su principal
metabolito, DM-3411, fue de 91 y 86 h, respectivamente.249].
No hay datos disponibles sobre el control de la concentración
plasmática. En cualquier caso, en comparación con pacientes con
función renal o hepática normal, la exposición a BRXP aumenta en
pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de
creatinina \60 ml/min) o insuficiencia hepática de moderada a grave
(puntuación de Child-Pugh C7). En comparación con los metabolizadores
normales de CYP2D6, la exposición a BRXP aumenta en los
metabolizadores lentos de CYP2D6.
Es probable que la administración concomitante de BRXP con
inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol) e inhibidores
potentes de CYP2D6 (p. ej., fluoxetina) aumente la exposición a BRXP. La
coadministración de BRXP con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej.,
rifampicina) puede provocar una disminución de la exposición a BRXP [
248,249].
En un ensayo clínico en pacientes con trastorno de depresión
mayor, la farmacocinética del adyuvante oral BRXPB3 mg una vez al
día durante 14 días fue generalmente similar en los ancianos (de 70
a 85 años) y adultos más jóvenes.247]. Sin embargo, se debe tener
precaución con la selección de dosis en los ancianos.
17.2 Asociación entre concentraciones plasmáticas
y respuesta clínica
No hay datos disponibles. En cualquier caso, tras una
administración oral múltiple, elCmáximoy ABC24hde BRXP y su
metabolito DM-3411 aumentaron de manera dependiente
de la dosis. Estos resultados mostraron proporcionalidad de
dosis para Cmáximoy ABC24hde BRXP. Además, elCmáximoy
ABC24hde BRXP mostró una acumulación de alrededor de 2,5 a
5,5 veces el día 14, en comparación con el día 1.
En particular, BRXPCmáximolos valores tras la administración
múltiple una vez al día de 1 mg, en los días 1 y 14 fueron de
10,2 ng/ml (±5,0) y 29,3 ng/mL (±15.1); de 4mg,
37,0 ng/mL (±13,5) y 165 ng/mL (±102); de 6mg,
69,9 ng/mL (±29,1) y 206 ng/mL (±123), respectivamente.
Por su metabolito DM-3411,Cmáximolos valores fueron para la
dosis de BRXP de 1 mg, 3,04 ng/mL (±1.30) y 15.3 (±9.3);
para la dosis de fármaco de 4 mg, 11,7 (±6.7) y 66.9 (±29.2);
para la dosis de fármaco de 6 mg, 25,8 (±8,4) y 128 ng/mL (±
52), respectivamente [245–250].
18 Conclusiones generales
Las concentraciones plasmáticas de antipsicóticos son una herramienta
valiosa pero infrautilizada en varias condiciones clínicas en las que los
pacientes con psicosis actualmente se manejan en gran medida sobre la
base de información propensa a errores. Al carecer de información
objetiva, es menos probable que los prescriptores identifiquen la causa
correcta de ciclos complicados de tratamiento antipsicótico y tomen la
decisión de tratamiento correcta. Los prescriptores pueden interrumpir
prematuramente un fármaco prometedor en lugar de instituir
intervenciones a favor de la adherencia o cambios de dosis destinados a
optimizar el tratamiento o hacerlo más tolerable. Mejorar la toma de
decisiones a través de un mayor acceso a la información sobre la
concentración plasmática de antipsicóticos tiene el potencial de tener un
impacto significativo en la calidad de la atención y los resultados de los
pacientes con esquizofrenia.251].
Sin embargo, es importante subrayar que la TDM no es
estrictamente necesaria para todos los nuevos antipsicóticos
porque no existen datos inequívocos que respalden una relación
entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y los resultados
clínicos o los efectos secundarios. Una excepción demostrada está
representada por los efectos proconvulsivos dependientes de la
concentración de CLZ que hacen que TDM sea muy recomendable
para evitar la sobredosis, como se establece en las pautas de
consenso AGNP-TDM [8]. De manera similar, se recomienda TDM
para establecer la tolerabilidad óptima de OLZ y RSP [252–254].
Además, no existen datos farmacocinéticos clínicos,
particularmente datos a largo plazo, sobre algunos de los otros
antipsicóticos atípicos, y esto requerirá investigación futura.
Debe recordarse que los rangos óptimos de concentración
plasmática para CLZ, RSP y OLZ son propuestos por algunos
autores, pero no por todos. Los estudios de QTP e AMI brindan
información limitada y no hay datos directos para ZPS, ARI y
SRD; sin embargo, hay algunas investigaciones reportadas que
necesitan ser confirmadas y extendidas [255–258].
En cualquier caso, es necesario considerar el valor heurístico de
una determinación de la concentración plasmática de un nuevo

droga, y su importancia médico-legal en caso de intoxicación. Además,
TDM es una poderosa herramienta que permite un tratamiento
personalizado para las necesidades específicas de pacientes individuales
que identifican problemas de 'pseudo-farmacorresistencia' tales como
cumplimiento deficiente, altos niveles individuales de metabolismo,
consumo excesivo de agua por parte de los pacientes, tabaquismo
excesivo, abuso de drogas, así como la aparición de efectos secundarios
impredecibles y posibles interacciones medicamentosas [259–264].
Cumplimiento de Normas Éticas
FondosNo se utilizó financiación externa en la preparación de este
artículo.
Conflicto de interesesMassimo Carlo Mauri, Silvia Paletta, Chiara Di Pace,
Alessandra Reggiori, Giovanna Cirnigliaro, Isabel Valli y Alfredo Carlo
Altamura no tienen conflictos de interés directamente relacionados con
el contenido de este artículo.
Referencias
1. Brodie BB. Desplazamiento de un fármaco por otro desde los sitios
portadores o receptores. Proc R Soc Med. 1965;58:946–55.
2. McCutcheon R, Beck K, D'Ambrosio E, Donocik J, Gobjila C, Jauhar S,
Kaar S, Pillinger T, Reis Marques T, Rogdaki M, Howes OD. Niveles
plasmáticos de antipsicóticos en la evaluación de la mala respuesta
al tratamiento en la esquizofrenia. Acta Psychiatr Scand.
2018;137(1):39–46.
3. Buur-Rasmussen B, Brosen K. Citocromo P450 y monitorización
terapéutica de fármacos con respecto a la clozapina. Eur
Neuropsychopharmacol. 1999;9:453–9.
4. Prior TI, Chue PS, Tibbo P, Baker GB. Metabolismo de fármacos
y antipsicóticos atípicos. Eur Neuropsychopharmacol.
1999;9:301–9.
5. Mauri MC, Volonteri L, Dell'Osso B, Regispani F, Papa P, Baldi
ML, Bareggi SR. Predictores del resultado clínico en pacientes
esquizofrénicos que responden a la clozapina. J Clin
Psicofármaco. 2003;23(6):660–4.
6. Steen NE, Aas M, Simonsen C, Dieset I, Tesli M, Nerhus M,
Gardsjord E, Mørch R, Agartz I, Melle I, Ueland T, Spigset O,
Andreassen OA. Los niveles séricos de antipsicóticos de segunda
generación están asociados con la función cognitiva en los
trastornos psicóticos. Psiquiatría Mundial J Biol. 2017;18(6):471–82.
7. Preskorn SH. Monitoreo terapéutico de drogas (TDM) en psiquiatría
(parte I): por qué los estudios que intentan correlacionar la
concentración de drogas y la respuesta antidepresiva no funcionan. J
Psychiatr Pract. 2014;20(2):133–7.
8. Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, Conca A, Deckert J,
Domschke K, Eckermann G, Egberts K, et al. Pautas de
consenso para la monitorización terapéutica de fármacos en
neuropsicofarmacología: actualización 2017.
Farmacopsiquiatría. 2018;51(1–02):9–62.
9. Meltzer HY, Bastani B, Ramirez L, Matsubara S. Clozapine: nueva
investigación sobre eficacia y mecanismo de acción. Eur Arch
Psiquiatría Neurol Sci. 1989;238:332–9.
10. Meltzer HY. El mecanismo de acción de la clozapina en relación con
sus ventajas clínicas. En: Meltzer HY, editor. Nuevos fármacos
antipsicóticos. Nueva York: Raven Press Ltd; 1992. pág. 1–13.
11. Perry PJ, Miller DD, Arndt SV, Cadoret RJ. Concentraciones
plasmáticas de clozapina y norclozapina y respuesta clínica
MC Mauri et al.
pacientes esquizofrénicos refractarios al tratamiento. Am J Psiquiatría.
1991; 148: 231–5.
12. Hasegawa M, Gutierrez-Esteinou R, Way L, Meltzer HY. Relación
entre la eficacia clínica y la concentración de clozapina en
plasma en la esquizofrenia: efecto del smocking. J Clin
Psicofármaco. 1993; 13:383–90.
13. Potkin SG, Bera R, Gulasekaram B, Costa J, Hayes S, Jin Y,
Richmond G, Carreon D, Sitanggan K, Gerber B, Telford J, Plon
L, Plon H, Park L, Chang YJ, Oldroyd J, Cooper T. Las concentraciones de
clozapina en plasma predicen la respuesta clínica en la esquizofrenia
resistente al tratamiento. J Clin Psiquiatría. 1994;55:133–6.
14. Kronig MH, Munne RA, Szymansky S, Safferman AZ, Pollack
S, Cooper T, Kane JM, Lieberman JA. Niveles plasmáticos de clozapina y
respuesta clínica en pacientes esquizofrénicos refractarios al
tratamiento. Am J Psiquiatría. 1995; 152: 179–82.
15. Mauri MC, Volonteri LS, Fiorentini A, Invernizzi G, Bareggi SR. Resultados
clínicos y niveles plasmáticos de clozapina y norclozapina en pacientes
esquizofrénicos resistentes a los medicamentos. Esquizofre Res.
2004;66:197–8.
16. Freeman DJ, Oyewumi LK. ¿Tendrá lugar en la terapia con clozapina
el control rutinario de fármacos terapéuticos? Clin Pharmacokinet.
1997;32:95–100.
17. Khan AY, Preskorn SH. Examen de la toxicidad de la dependencia de la concentración
de la clozapina: papel de la monitorización terapéutica del fármaco.
J Psiquiatría Pract. 2005;11:289–301.
18. Ackenheil VM, Brau H, Burkhart A, Franke A, Pacha W. Eficacia
antipsicótica en relación con los niveles plasmáticos de clozapina.
Arzneimttelforschung. 1976; 26:1156–8.
19. Thorup M, Fog R. Tratamiento con clozapina de pacientes
esquizofrénicos: concentración plasmática y factores de coagulación.
Acta Psychiatr Scand. 1977;66:123–6.
20. Brau VH, Burkhart A, Pacha W, Ackenheil VM. Relaciones entre
los efectos y los niveles plasmáticos de clozapina.
Arzneimttelforschung. 1978; 28:1300.
21. Bell R, Mc Laren A, Galanos J, Copolov D. El uso clínico de
los niveles de clozapina en plasma. Aust NZJ Psiquiatría.
1998;32:567–74.
22. Volpicelli SA, Centorrino F, Puopolo PR, Kando J, Frankenburg
FR, Baldessarrini RJ, Flood JG. Determinación de clozapina,
norclozapina y clozapina-NORTE-óxido en suero por
cromatografía líquida. Clin Chem. 1993;39:1656–9.
23. Palego L, Biondi L, Giannaccini G, Sarno N, Elmi S, Ciapparelli
A, Cassano GB, Lucacchini A, Martini C, Dell'Osso L. Clozapina, niveles
plasmáticos de norclozapina, su suma y proporción en 50 pacientes
psicóticos. Influencia de las variables relacionadas con el paciente. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26:473–80.
24. General JE, Gorham DR. La escala de calificación psiquiátrica breve.
Psychol Rep. 1962; 10:799–812.
25. Llorca PM, Lancon C, Disdier B, Farisse J, Sapin C, Auquier P. Eficacia
de la clozapina en la esquizofrenia resistente a los neurolépticos:
respuesta clínica y concentraciones plasmáticas. J Psiquiatría
Neurosci. 2002; 27:30–7.
26. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. la escala de síndrome positivo y
negativo (PANSS) para la esquizofrenia. Toro esquizofrénico.
1987; 13:261–76.
27. Guy W. ECDEU Manual de evaluación de psicofarmacología.
Publicación DHEW; 1976. págs. 76–388.
28. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapina para
esquizofrénicos resistentes al tratamiento: una comparación doble
ciego con clorpromazina. Psiquiatría Arch Gen. 1988; 45:789–96.
29. Jann MW, Grimsley SR, Gray EC, Chang WH.
Farmacocinética y farmacodinámica de la clozapina.
Farmacocinética Clin. 1993; 24: 161–76.
30. Choc MG, Lehr RG, Hsuan F, Honigfeld G, Smith HT, Borison
R, Volavka J. Farmacocinética de dosis múltiples de clozapina en
pacientes. Farmacéutica 1987; 4:402–5.
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
31. Choc MG, Hsuan F, Honigfeld G, Robinson WT, Ereshefsky L,
Crismon ML, Saklad SR, Hirschowitz J, Wagner R. Farmacocinética
de dosis única frente a dosis múltiples de clozapina en pacientes
psiquiátricos. Farmacéutica 1990;7:347–51.
32. Fabrazzo M, La Pia S, Monteleone P, Esposito G, Pinto A, De Simone L,
Bencivenga R, Maj M. ¿El curso temporal de la respuesta a la clozapina está
correlacionado con el curso temporal de los niveles plasmáticos de clozapina?
Un estudio prospectivo de un año en pacientes farmacorresistentes con
esquizofrenia. Neuropsicofarmacología.
2002;27:1050–5.
33. Miller DD, Fleming F, Holman TL, Perry P. Las concentraciones de
clozapina en plasma como predictor de la respuesta clínica: un estudio
de seguimiento. J Clin Psiquiatría. 1994;55:117–21.
34. Schulte P. ¿Qué es un ensayo adecuado con clozapina? Seguimiento de
fármacos terapéuticos y tiempo de respuesta en la esquizofrenia
refractaria al tratamiento. Clin Pharmacokinet. 2003;42:607–18.
35. Eap CB, Bender S, Jaquenoud SE, Cucchia G, Jonzier-Perey M,
Baumann P, Allorge D, Broly F. Nonresponse to clozapine and
ultrarapid CYP1A2 activity: datos clínicos y análisis del gen
CYP1A2. J Clin Psicofármaco. 2004;24:214–9.
36. Akamine Y, Sugawara-Kikuchi Y, Uno T, Shimizu T, Miura M.
Cuantificación de las concentraciones plasmáticas en estado
estacionario de clozapina yNORTE-desmetilclozapina en pacientes
japoneses con esquizofrenia utilizando un nuevo método de HPLC y los
efectos de los polimorfismos de los transportadores CYP y ABC. Ann Clin
Bioquímica. 2017;54(6):677–85.
37. Tóth K, Csukly G, Sirok D, Belic A, Kiss Á, Háfra E, Déri M, Menus Á,
Bitter I, Monostory K. Papel potencial del estado de CYP3A de los
pacientes en la farmacocinética de la clozapina. Int J
Neuropsychopharmacol. 2017;20(7):529–37.
38. Wohkittel C, Gerlach M, Taurines R, Wewetzer C, Unterecker
S, Hamburguesa R, Schreck D, Mehler-Wex C, Romanos M, Egberts
K. Relación entre la dosis de clozapina, la concentración sérica
y el resultado clínico en niños y adolescentes en la práctica
clínica. J Neural Transm (Viena). 2016;123(8):1021–31.
39. Nordstrom AL, Farde L, Nyberg S, Karlsson P, Halldin C, Sedvall G.
Ocupación de los receptores D1, D2 y 5-HT2 en relación con la
concentración sérica de clozapina: un estudio PET de pacientes
esquizofrénicos. Am J Psiquiatría. 1995; 152: 1444–9.
40. Seeman P, Van Tool HHM. Derivación de las concentraciones
terapéuticas de clozapina y haloperidol: la constante de disociación
aparente de un neuroléptico en el receptor D2 o D4 varía con la
afinidad del radioligando competidor. Eur J Pharmacol Mol
Pharmacol. 1995; 291: 59–66.
41. Zhao AL, Zhao JP, Zhang YH, Xue ZM, Chen JD, Chen XG.
Polimorfismo del exón III del gen del receptor de dopamina D4 y
variación interindividual en respuesta a la clozapina. Int J Neurosci.
2005; 115: 1539–47.
42. Molins C, Carceller-Sindreu M, Navarro H, Carmona C, Piñeiro
M, Martı́nez E, Álvarez E, Portella MJ. Proporción plasmática de clozapina
aNORTE-la desmetilclozapina puede predecir el rendimiento cognitivo
en pacientes psicóticos resistentes al tratamiento. Res. Psiquiatría.
2017;258:153–7.
43. Rabinowitz J, Davidson M. Risperidona versus haloperidol en
pacientes crónicos hospitalizados a largo plazo en un ensayo
aleatorizado doble ciego: un análisis post hoc. Esquizofre Res.
2001;50:89–93.
44. Emsley RA, Grupo de Trabajo de Risperidona. Risperidona en el
tratamiento de pacientes psicóticos de primer episodio: un estudio
multicéntrico doble ciego. Toro esquizofrénico. 1999;25:721–9.
45. Peuskens J, Grupo de estudio de risperidona. Risperidona en el
tratamiento de pacientes con esquizofrenia crónica: un estudio
multinacional, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos
versus haloperidol. Br J Psiquiatría. 1995; 166: 712–26.
46. Jansen PAJ, Niemegeers CJE, Awouters F. Schellekens KHL,
Megens AAHP, Meert TF. Farmacología de la risperidona (R 64
766), un nuevo antipsicótico con propiedades antagonistas de
la serotonina-s2 y la dopamina-D2. J Pharmacol Exp Ther.
1988;244:685–93.
47. Leysen JE, Gommeren W, Eens A, de Courcelles DDC, Stoof JC,
Jansen PAJ. Perfil bioquímico de la risperidona, un nuevo
antipsicótico. J Pharmacol Exp Ther. 1998;247:661–70.
48. Ereshefsky L, Lacombe S. Perfil farmacológico de risperidona.
Can J Psiquiatría. 1993;38(Suplemento 3):80–8.
49. Mannens G, Huang ML, Meuldermans W, Hendrickx J,
Woestenborghs R, Meibach R, Heykants J. Absorción,
metabolismo y excreción de risperidona en humanos.
Medicamento Metab Disp. 1993; 21:1134–41.
50. Baldessarini RJ. En: Goodman LS, Gilman A. La base
farmacológica de la terapéutica. 9ª ed. McGraw-Hill; 1996.
págs. 399–430.
51. Schoretsanitis G, Stegmann B, Hiemke C, Gründer G, Schruers KR,
Walther S, Lammertz SE, Haen E, Paulzen M. Patrones
farmacocinéticos de reacciones adversas a medicamentos
asociadas a la risperidona. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(9):1091–8.
52. Paulzen M, Haen E, Stegmann B, Unterecker S, Hiemke C, Gründer G,
Schoretsanitis G. Respuesta clínica en una muestra naturalista mediada
por risperidona: características de los pacientes y patrones
farmacocinéticos dependientes de la dosis. Eur Arch Psiquiatría Clin
Neurosci. 2016;267(4):325–33.
53. Huang ML, Van Peer A, Woestenborghs R, De Coster R,
Heykants J, Jansen AA, Zylicz Z, Visscher HW, Jonkman JH.
Farmacocinética del nuevo agente antipsicótico risperidona y
la respuesta de la prolactina en sujetos sanos. Clin Pharmacol
Ther. 1993;54:257–68.
54. Vandenberghe F, Guidi M, Choong E, von Gunten A, Conus P, Csajka
C, Eap CB. Farmacocinética poblacional basada en la genética y
farmacodinámica de la risperidona en una cohorte psiquiátrica.
Clin Pharmacokinet. 2015;54(12):1259–72.
55. Aravagiri M, Marder SR, Wirshing D, Wirshing WC.
Concentraciones plasmáticas de risperidona y su metabolito 9-
hidroxi y su relación con la dosis en pacientes esquizofrénicos:
determinación simultánea mediante cromatografía líquida de
alta resolución con detección electroquímica.
Farmacopsiquiatría. 1998;31:102–9.
56. Aravagiri M, Marder SR, Nuechterlein KH, Gitlin MJ. Variaciones intra e
interindividuales en las concentraciones plasmáticas en estado
estacionario de risperidona y 9-hidroxirisperidona en pacientes
esquizofrénicos tratados crónicamente con varias dosis de risperidona.
Ther Drug Monitor. 2003;25:657–64.
57. Grant S, Fitton A. Risperidona. Una revisión de su farmacología y
potencial terapéutico en el tratamiento de la esquizofrenia. drogas
1994;48:253–73.
58. Heykants J, Hunag ML, Mannens G, Meuldermans W, Snoeck
E, Van Beijstetveldt L, Van Peer A, Woestenborghs R. La
farmacocinética de la risperidona en humanos: un resumen. J Clin
Psiquiatría. 1994; 55 (Suplemento): 13–7.
59. Spina E, Avenoso A, Facciola G, Salemi M, Scordo MG, Ancione
M, Madia AG, Perucca E. Relación entre las concentraciones
plasmáticas de risperidona y 9-hidroxirisperidona y la
respuesta clínica en pacientes con esquizofrenia.
Psicofarmacología. 2001; 153: 238–43.
60. Olesen OV, Licht RW, Thomsen E, Bruun T, Viftrup JE, Linnet
K. Concentraciones séricas y efectos secundarios en pacientes psiquiátricos
durante la terapia con risperidona. Ther Drug Monitor. 1998;20:380–4.
61. Riedel M, Schwarz MJ, Strassing M, Spellmann A, Muller-Arends A,
Weber K, Zach J, Muller N, Moller HJ. Niveles plasmáticos de
risperidona, respuesta clínica y efectos secundarios. Eur Arch
Psiquiatría Clin Neurosci. 2005;255:261–8.
62. Mauri MC, Laini V, Boscati L, Rudelli R, Salvi V, Orlandi R, Papa
P. Tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia crónica con

risperidona: un estudio con niveles plasmáticos. Eur Psiquiatría.
2001; 16: 57–63.
63. Chen PS, Yang YK, Su SF, Liao YC, Chang JW, Yeh TL. Correlación entre las
puntuaciones en la prueba de rendimiento continuo y la concentración
plasmática para pacientes esquizofrénicos con risperidona. Psiquiatría
Clin Neurosci. 2004;58:168–72.
64. Kelleher JP, Centorrino F, Albert MJ, Baldessarini RJ. Avances en
antipsicóticos atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia: nuevas
formulaciones y nuevos agentes. Fármacos del SNC. 2002; 16:249–61.
65. Kane JM, Eerdekens M, Lindenmayer JP, Keith SJ, Lesem M, Karcher
K. Risperidona inyectable de acción prolongada: eficacia y
seguridad del primer antipsicótico atípico de acción prolongada.
Am J Psiquiatría. 2003;160:1125–32.
66. Chue P, Eerdekens M, Augustyns I, Lachaux B, Molcan P, Eriksson L,
Pretorius H, David AS. Eficacia y seguridad comparativas de
risperidona de acción prolongada y tabletas orales de risperidona.
Eur Neuropsychopharmacol. 2005;15:111–7.
67. Mannaert E, Vermeulen A, Remmerie B, Bouhours P, Levron JC. Perfil
farmacocinético de la risperidona inyectable de acción prolongada en
estado estacionario: comparación con la administración oral. Encéfalo.
2005;31:609–15.
68. Mauri MC, Paletta S, Maffini M, Colasanti A, Dragogna F, Di
Pace C, Altamura AC. Farmacología clínica de los antipsicóticos
atípicos: una actualización. EXCLI J. 2014;13:1163–91.
69. Eerdekens M, Van Hove I, Remmerie B, Mannaert E.
Farmacocinética y tolerabilidad de la risperidona de acción
prolongada en la esquizofrenia. Esquizofre Res. 2004;70:91–100.
70. Nesvag R, Hendset M, Refsum H, Tanum L. Concentraciones séricas
de risperidona y 9-OH risperidona después de la inyección
intramuscular de risperidona de acción prolongada en
comparación con la medicación con risperidona oral. Acta Psychiatr
Scand. 2006; 114:21–6.
71. Castberg I, Spigset O. Concentraciones séricas de risperidona y 9-
hidroxirisperidona después de la administración de la forma inyectable
de risperidona de acción prolongada: evidencia de un servicio de
monitoreo de drogas terapéuticas de rutina. Ther Drug Monitor.
2005;27:103–6.
72. Gefvert O, Eriksson B, Persson P, Helldin L, Bjorner A, Mannaert E,
Remmerie B, Eerdekens M, Nyberg S. Farmacocinética y D2
ocupación del receptor de risperidona inyectable de acción
prolongada (Risperdal Consta) en pacientes con esquizofrenia. Int J
Neuropsychopharmacol. 2005;8:27–36.
73. Korell J, Green B, Remmerie B, Vermeulen A. Determinación de los
rangos de referencia de concentración plasmática para risperidona
y paliperidona. CPT Pharmacomet Syst Pharmacol. 2017;6(9):589–
95.
74. Odou P, Levron JC, Luyckx M, Brunet C, Robert H. Monitoreo de drogas
con risperidona. Clin Drug Invest. 2000;19:283–92.
75. Marder SR, Meibach R. Risperidona en el tratamiento de la
esquizofrenia. Am J Psiquiatría. 1994; 151: 825–35.
76. Darby JK, Pasta DJ, Elfand L, Dabiri L, Clark L, Herbert J. Risperidone
dosis y variabilidad del nivel en sangre: efectos de acumulación y
variabilidad interindividual e intraindividual en el paciente que no
responde en el entorno de la práctica clínica. J Clin Psicofármaco.
1997; 17:478–84.
77. Whitney Z, Boyda HN, Procyshyn RM, Elbe D, Black T, Eslami
A, BarrAM. Niveles de fármacos terapéuticos de antipsicóticos de
segunda generación en jóvenes: una revisión sistemática. J Niño
Adolescente Psicofarmaco. 2015;25:234–45.
78. Dos Santos-Júnior A, Tamascia ML, Lorenzetti R, Della Torre
OH, Paes LA, Fontana TS, Ferreira-Neto AP, Henriques TB,
Hyslop S, de Mello MP, Celeri EH, Dalgalarrondo P, Guerra-
Júnior G. Concentración sérica de risperidona y efectos
adversos en niños y adolescentes. J Niño Adolescente
Psicofarmaco. 2017;27(2):211–2.
MC Mauri et al.
79. Corena-McLeod M. Farmacología comparativa de risperidona y
paliperidona. Drogas R D. 2015;15(2):163–74.
80. Mauri MC, Reggiori A, Paletta S, Di Pace C, Altamura AC. Paliperidona para el
tratamiento de la esquizofrenia y los trastornos esquizoafectivos: evaluación
de la seguridad de un fármaco. Exp Opin Medicamentos Seguros.
2017;16(3):365–79.
81. Macaluso M, Oliver H, Sohail Z. Evaluación farmacocinética de
paliperidona en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo.
Opinión experta de drogas Metab Toxicol. 2017;13(8):871–9.
82. Arakawa R, Ito H, Takano A, Takahashi H, Morimoto T, Sassa
T, Ohta K, Kato M, Okubo Y, Suhara T. Estudio de búsqueda de dosis de
paliperidona ER basado en dopamina D estriatal y extraestriatal2
ocupación del receptor en pacientes con esquizofrenia.
Psicofarmacología. 2008;197(2):229–35.
83. Conley R, Gupta SK, Sathyan G. Espectro clínico del sistema de
administración oral de liberación osmótica controlada (OROS), una
forma avanzada de administración oral. Curr Med Res Opinión.
2006;22(10):1879–92.
84. Citrome L. Paliperidona oral de liberación prolongada: química,
farmacodinámica, farmacocinética y metabolismo, eficacia clínica,
seguridad y tolerabilidad. Opinión experta de drogas Metab
Toxicol. 2012;8(7):873–88.
85. Fowler JA, Bettinger TL, Argo TR. Tabletas de liberación prolongada de
paliperidona para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la
esquizofrenia. Clin Ther. 2008;30(2):231–48.
86. Janicak PG, Winans EA. Paliperidona ER: una revisión de los datos de
ensayos clínicos. Neuropsychiat Dis Treat. 2007;3(6):869–83.
87. Spina E, Crupi R. Seguridad y eficacia de paliperidona de liberación prolongada
en el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia.
J Cent Nerv Sis Dis. 2011; 3:27–41.
88. Tianmei S, Liang S, Yi L, Yun'Ai S, Chunmei G, Hongyan Z.
Farmacocinética de dosis única de tabletas de liberación
prolongada de paliperidona en sujetos chinos sanos. Hum
Psicofármaco Clin Exp. 2010;25:404–9.
89. Nazirizadeh Y, Vogel F, Bader W, Haen E, Pfuhlmann B,
Gründer G, Paulzen M, Schwarz M, Zernig G, Hiemke C.
Concentraciones séricas de paliperidona versus risperidona y
efectos clínicos. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:797–803.
90. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Invega-Sustenna-(palmitato de paliperidona).
Información de prescripción completa. Titusville (Nueva Jersey): Janssen
Pharmaceuticals, Inc.; 2015.
91. Carter NJ. Palmitato de paliperidona intramuscular de liberación
prolongada: una revisión de su uso en el tratamiento de la
esquizofrenia. drogas 2012;72(8):1137–60.
92. Hoy SM, Scott LJ, Keating GM. Palmitato de paliperidona
intramuscular. Fármacos del SNC. 2010;24(3):227–44.
93. Kramer M, Litman R, Hough D, Lane R, Lim P, Liu Y, Eerdekens M. Palmitato de
paliperidona, un posible tratamiento de acción prolongada para pacientes con
esquizofrenia: resultados de una eficacia aleatorizada, doble ciego, controlada
con placebo y estudio de seguridad.
Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:635–47.
94. Di Pace C, Paletta S, Reggiori A, Maffini M, Chirico M, Mauri MC, Altamura
AC. Paliperidona de «acción prolongada» y niveles plasmáticos a lo largo
de 1 año de tratamiento de mantenimiento en esquizofrenia y
trastornos esquizoafectivos. Eur Neuropsychopharmacol.
2015;25(Suplemento 2):525.
95. Berwaerts J, Liu Y, Gopal S, Nuamah I, Xu H, Savitz A, Coppola D,
Alain Schotte A, Remmerie B, Eng C, Maruta N, Hough DW. Eficacia
y seguridad de la formulación de 3 meses de palmitato de
paliperidona frente a placebo para la prevención de recaídas de la
esquizofrenia: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Psiquiatría.
2015;72(8):830–9.
96. Ravenstijn P, Remmerie B, Eng C, Savitz A, Samtani MN, Nuamah I,
Chang CT, De Meulder M, Hough D, Gopal S. Farmacocinética,
seguridad y tolerabilidad de la formulación de 3 meses de
palmitato de paliperidona en pacientes con esquizofrenia : a
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
estudio de fase 1, de dosis única, aleatorizado, abierto. J Clin
Pharmacol. 2015;20(20):1–10.
97. McCormack PL, Wiseman LR. Olanzapina: una revisión de
su uso en el tratamiento del trastorno bipolar. drogas
2004;64:2709–26.
98. Lieberman JA, Tollefson G, Tohen M, Green AI, Gur RE, Kahn
R, McEvoy J, Perkins D, Sharma T, Zipurski R, Wei H, Hamer RM. Eficacia y
seguridad comparativas de los fármacos antipsicóticos atípicos y
convencionales en el primer episodio de psicosis: un ensayo
aleatorizado, doble ciego, de olanzapina frente a haloperidol. Am J
Psiquiatría. 2003;160:1396–404.
99. Lambert M, Haro JM, Novick D, Edgell ET, Kennedy L, Ratcliffe M,
Naber D. Olanzapina frente a otros antipsicóticos en entornos
ambulatorios reales: resultados de tolerabilidad a los seis meses
del estudio European Schizophrenia Out-patient Health Outcomes.
Acta Psychiatr Scand. 2005; 111:232–43.
100. Duggan L, Fenton M, Rathbone J, Dardennes R, El-Dosoky A, Indran S.
Olanzapina para la esquizofrenia. Sistema de base de datos Cochrane
Rev. 2005;18:CD001359.
101. Bymaster F, Perry KW, Nelson DL, Wong DT, Rasmussen K, Moore NA,
Calligaro DO. Olanzapina: una actualización de la ciencia básica.
Br J Psiquiatría. 1999;37:36–40.
102. Callaghan JT, Bergstrom RF, Ptak LR, Beasley CM. Olanzapina:
perfil farmacocinético y farmacodinámico. Clin Pharmacokinet.
1999;37:177–93.
103. Kassahun K, Mattiuz E, Nyhart E Jr, Obermeyer B, Gillespie T,
Murphy A, Goodwin RM, Tupper D, Callaghan JT, Lemberger
L. Disposición y biotransformación del agente antipsicótico olanzapina
en humanos. Eliminación de metab de drogas. 1997; 25: 81–93.
104. Lu ML, Wu YX, Chen CH, Kuo PT, Chen YH, Lin CH, Wu TH. Aplicación
de niveles plasmáticos de olanzapina yNORTE-desmetilolanzapina
para monitorear la eficacia clínica en pacientes con esquizofrenia.
Más uno. 2016;11(2):e0148539.
105. Kelly DL, Conley RR, Tamminga CA. Concentraciones plasmáticas
diferenciales de olanzapina por sexo en un estudio de dosis fija.
Esquizofre Res. 1999;40:101–4.
106. Dusci LJ, Peter Hackett L, Fellows LM, Ilett KF. Determinación de
olanzapina en plasma por cromatografía líquida de alta resolución
utilizando detección de absorbancia ultravioleta. J Chromatogr B
Anal Technol Biomed Life Sci. 2002;773:191–7.
107. Perry PJ, Lund BC, Sanger T, Beasley C. Concentraciones plasmáticas
de olanzapina y respuesta clínica: resultados de la fase aguda del
ensayo norteamericano de olanzapina. J Clin Psicofármaco. 2001;
21:14–20.
108. Gex-Fabry M, Balant-Gorgia AE, Balant LP. Monitoreo terapéutico de
drogas de olanzapina: el efecto combinado de la edad, el género, el
tabaquismo y la comedicación. Ther Drug Monitor. 2003; 25:46–53.
109. Bergemann N, Frick A, Parzer P, Kopitz J. Concentración plasmática
de olanzapina, dosis diaria promedio e interacción con
comedicación en pacientes esquizofrénicos. Farmacopsiquiatría.
2004;37:63–8.
110. Mauri MC, Steinhilber CPC, Marino R, Invernizzi E, Fiorentini
A, Cerveri G, Baldi ML, Barale F. Resultados clínicos y niveles
plasmáticos de olanzapina en la esquizofrenia aguda. Eur
Psiquiatría. 2005; 20:55–60.
111. Aravagiri M, Ames D, Wirshing WC, Marder SR. Monitoreo del nivel
plasmático de olanzapina en pacientes con esquizofrenia:
determinación por cromatografía líquida de alta resolución con
detección electroquímica. Ther Drug Monitor. 1997; 19:307–13.
112. Olesen OV, Linnet K. Concentraciones séricas de olanzapina en pacientes
psiquiátricos que reciben dosis estándar: la influencia de la
comedicación. Ther Drug Monitor. 1999; 21: 87–90.
113. Lane HY, Guo SC, Hwang TJ, Chen YS, Cheng JJ, Lee YC, Hong CJ,
Hwu HG, Chang WH. Efectos de las concentraciones plasmáticas de
olanzapina sobre los síntomas depresivos en la esquizofrenia: un
estudio piloto. J Clin Psicofármaco. 2002; 22:530–2.
114. Skogh E, Reis M, Dahl ML, Lundmark J, Bengtsson F. Therapeutic
drug monitoring data on olanzapine and itsNORTE-metabolito
demetilo en el entorno clínico naturalista. Ther Drug Monitor.
2002; 24:518–26.
115. Fellows L, Ahmad F, Castle DJ, Dusci LJ, Bulsara MK, Ilett KF.
Investigación de las relaciones de efecto-concentración plasmática
objetivo para la olanzapina en la esquizofrenia. Ther Drug Monitor.
2003;25:682–9.
116. Wright P, Lindborg SR, Birkett M, Meehan K, Jones B, Alaka
K, Ferchland-Howe I, Pickard A, Taylor CC, Roth J, Battaglia J, Bitter
I, Chouinard G, Morris PL, Breier A. Olanzapina intramuscular y
haloperidol intramuscular en la esquizofrenia aguda: eficacia
antipsicótica y seguridad extrapiramidal durante las primeras 24
horas de tratamiento Can J Psiquiatría. 2003;48:716–21.
117. Lindborg SR, Beasley CM, Alaka K, Taylor CC. Efectos de la
olanzapina intramuscular frente al haloperidol y el placebo en los
intervalos QTc en pacientes con agitación aguda. Res. Psiquiatría.
2003;119(1–2):113–23.
118. Breier A, Meehan K, Birkett M, David S, Ferchland I, Sutton V, Taylor
CC, Palmer R, Dossenbach M, Kiesler G, Brook S, Wright P. Una
comparación de dosis-respuesta doble ciego y controlada con
placebo de olanzapina intramuscular y haloperidol en el
tratamiento de la agitación aguda en la esquizofrenia. Psiquiatría
Arch Gen. 2002;59:441–8.
119. Di Lorenzo R, Brogli A. Perfil de la inyección de acción prolongada de
olanzapina para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos
con esquizofrenia. Neuropsychiat Dis Treat. 2010;6:573–81.
120. Lindenmayer JP. Antipsicóticos inyectables de acción prolongada: enfoque en el
pamoato de olanzapina. Neuropsychiat Dis Treat. 2010;6:261–7.
121. Luedecke D, Schöttle D, Karow A, Lambert M, Naber D. Síndrome de
delirio/sedación posterior a la inyección en pacientes tratados con
pamoato de olanzapina: mecanismo, incidencia y manejo.
Fármacos del SNC. 2015;29:41–6.
122. Perry PJ, Sanger T, Beasley C. Concentraciones plasmáticas de olanzapina y
respuesta clínica en pacientes esquizofrénicos con enfermedades agudas.
J Clin Psicofármaco. 1997; 17:472–7.
123. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, Jones C, DaSilva J, Wilson AA,
Houle S. Ocupación de los receptores 5-HT2 y D2 de la olanzapina
en la esquizofrenia: una investigación de PET. Am J Psiquiatría.
1998; 155:921–8.
124. Attarbaschi T, Sacher J, Geiss-Granadia T, Klein N, Mossaheb
N, Lanzenberger R, Asenbaum S, Dudczak R, Kasper S, Tauscher J.
Striatal D2ocupación del receptor en pacientes bipolares tratados
con olanzapina. Eur Neuropsychopharmacol. 2007;17:102–7.
125. Mauri MC, Maffini M, Di Pace C, Reggiori A, Paletta S, Moliterno D,
Rovera C, Altamura AC. Olanzapina de ''acción prolongada'' en la
terapia de mantenimiento de la esquizofrenia: un estudio con
niveles plasmáticos. Int J Psiquiatría Clin Pract. 2015;19:99–105.
126. McDonnell DP, Landry J, Detke HC. Seguridad y eficacia a largo plazo de la
inyección de acción prolongada de olanzapina en pacientes con
esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo: un estudio abierto,
multinacional, de un solo brazo, de 6 años. Int Clin Psicofarmaco.
2014;29:322–31.
127. Bergstrom R, Callaghan J, Cerimele J, Kurtz D, Hatcher B.
Farmacocinética poblacional y concentraciones plasmáticas de
olanzapina. En: Tran P, Bymaster F, Tye N, Herra J, Breier A,
Tollefson G, editores. Olanzapina (Zyprexa): un nuevo
antipsicótico. Filadelfia (PA): Lippincott, Williams y Wilkins;
2000. pág. 232–52.
128. Perry PJ, Lund BC, Sanger T, Beasley C. Concentraciones plasmáticas
de olanzapina y respuesta clínica: resultados de la fase aguda del
ensayo norteamericano de olanzapina. J Clin Psicofármaco. 2001;
21:14–20.
129. Citrome L, Stauffer VL, Chen L, Kinon BJ, Kurtz DL, Jacobson JG,
Bergstrom RF. Concentraciones plasmáticas de olanzapina
después del tratamiento con 10, 20 y 40 mg/día en pacientes con

esquizofrenia: un análisis de las correlaciones con la eficacia, el
aumento de peso y la concentración de prolactina. J Clin Psicofármaco.
2009;29(3):278–83.
130. Arvanitis LA, Miller BG. Múltiples dosis fijas de ''Seroquel'' (quetiapina) en
pacientes con exacerbación aguda de la esquizofrenia: una
comparación con haloperidol y placebo: el Grupo de estudio Seroquel
Trial 13. Psiquiatría Biol. 1997;42:233–46.
131. Peuskens J, Enlace CG. Una comparación de quetiapina y
clorpromazina en el tratamiento de la esquizofrenia. Acta Psychiatr
Scand. 1997;96:265–73.
132. Pequeño JG, Hirsch SRM, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG.
Quetiapina en pacientes con esquizofrenia: una comparación
doble ciego de dosis alta y baja con placebo. Arch Gen Psychol.
1997;54:549–57.
133. DeVane CL, Nemeroff CB. Farmacocinética clínica de
quetiapina: un antipsicótico atípico. Clin Pharmacokinet.
2001;40:509–22.
134. Mauri MC, Fiorentini A, Volonteri LS, Beraldo S, Dell'Osso B, Valli I,
Pirola R, Bareggi SR. Quetiapina en psicosis aguda y trastornos de
personalidad durante la hospitalización: evaluación de un rango
terapéutico. Eur Neuropsychopharmacol. 2004;14(Suplemento
3):283–4.
135. Davis PC, Wong J, Gevfert O. Análisis y farmacocinética de
quetiapina y dos metabolitos en plasma humano mediante HPLC
de fase inversa con detección ultravioleta y electroquímica.
Análisis J Pharm Biomed. 1999;20:271–82.
136. Kapur S, Zipursky R, Jones C, Shammi CS, Remington G, Seeman P. Un
estudio de tomografía por emisión de positrones de quetiapina en la
esquizofrenia. Psiquiatría Arch Gen. 2000;57:553–9.
137. Caccia S. Biotransformación de antipsicóticos posteriores a la
clozapina: implicaciones farmacológicas. Clin Pharmacokinet.
2000;38:393–414.
138. Grimm SW, Stams KR, Bui K. Predicción in vitro de la posible
interacción metabólica de fármacos para Seroquel. Esquizofre Res.
1997; 24:198.
139. Gunasekara NS, Spencer CM. quetiapina. Una revisión de su uso en la
esquizofrenia. Fármacos del SNC. 1998;9:325–40.
140. Grimm SW, Richtand NM, Winter HR, Stams KR, Reel SB. Efectos de
los moduladores del citocromo P450 3A, ketoconazol y
carbamazepina, sobre la farmacocinética de la quetiapina. Br J
Pharmacol. 2006;61:58–69.
141. Thyrum PT, Fabre LF, Wong YWJ. Farmacocinética de dosis múltiples
de ICI 204.636 en hombres y mujeres esquizofrénicos. Bol de
Psicofarmacología. 1996; 32:525.
142. Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Edad y
metabolismo de fármacos ligado al citocromo P450 en humanos:
un análisis de 226 sujetos con condiciones histopatológicas
iguales. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:331–9.
143. Gefvert O, Bergstrom M, Langstrom B, Lundberg T, Lindstrom
L, Yates R. Evolución temporal de la dopamina nerviosa central D2y
5HT2bloqueo del receptor y concentración plasmática del fármaco
después de la suspensión de quetiapina (Seroquel) en pacientes
con esquizofrenia. Psicofarmacología. 1998; 135: 119–26.
144. Fabre JR, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick VB. ICI
204636, un nuevo antipsicótico atípico: indicación temprana de
seguridad y eficacia en pacientes con esquizofrenia crónica y
subcrónica. Clin Ther. 1995; 17:366–78.
145. Gefvert O, Lundberg T, Wieselgren I, Bergstrom M, Langstrom
B, Wiesel F, Lindstrom L. D.2y 5HT2aocupación del receptor de
diferentes dosis de quetiapina en la esquizofrenia: un estudio PET.
Eur Neuropsychopharmacol. 2001;11:105–10.
146. Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. La amisulprida tiene un perfil de
riesgo/beneficio superior al haloperidol en la esquizofrenia: resultados
de un estudio doble ciego multicéntrico. Grupo de Estudio de
Amisulprida. Eur Psiquiatría. 2000;15:321–9.
MC Mauri et al.
147. Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. Perfil
psicofarmacológico de amisulprida: un fármaco antipsicótico
con D presináptico2/D3actividad antagonista del receptor de
dopamina y selectividad límbica. J Pharmacol Exp Ther.
1997;280:73–82.
148. Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, Rouquier L, Chergui K, Curet O,
Oblin A, Gonon F, Carter C, Benavides J, Scatton B. Características
neuroquímicas de amisulprida, una dopamina atípica D2/D3
antagonista del receptor con selectividad presináptica y límbica. J
Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83–97.
149. Kopecek M, Bares M, Svarc J, Dockery C, Horacek J.
Hiperprolactinemia después de una dosis baja de amisulprida.
Neuro Endocrinol Lett. 2004;25:419–22.
150. Rosenzweig P, Canal M, Patat A, Bergougnan L, Zieleniuk I,
Bianchetti G. Una revisión de la farmacocinética, la tolerabilidad y
la farmacodinámica de amisulprida en voluntarios sanos. Hum
Psicofármaco. 2002; 17:1–13.
151. Dufour A, Desanti C. Farmacocinética y metabolismo de
amisulprida. Ana Psiquiatría. 1988; 3:298–305.
152. Bergemann N, Kopitz J, Kress KR, Frick A. Niveles de amisulprida en
plasma en la esquizofrenia o el trastorno esquizoafectivo. Eur
Neuropsychopharmacol. 2004; 14:245–50.
153. Caley CF, Cooper CK. Ziprasidona: el quinto antipsicótico
atípico. Ann Pharmacother. 2002;36:839–51.
154. Gunasekara NS, Spencer CM, Keating GM. Enfoque en la
ziprasidona en la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.
Fármacos del SNC. 2002; 16:645–52.
155. Schmidt AW, Lebel. LA, Howard HR Jr., Zorn SH. Ziprasidona: un
nuevo agente antipsicótico con un perfil único de unión al receptor
humano Eur J Pharmacol. 2001;425(3):197–201
156. Miceli JJ, Wilner KD, Hansen RA, Johnson AC, Apseloff G,
Gerber N. Farmacocinética de dosis única y múltiple de ziprasidona
en condiciones sin ayuno en voluntarios masculinos sanos. Br J Clin
Pharmacol. 2000;49(Suplemento 1):5S–13S.
157. Wilner KD, Tensfeldt TG, Baris B, Smolarek TA, Turncliff RZ, Colburn
WA. Farmacocinética de dosis única y múltiple de ziprasidona en
voluntarios sanos jóvenes y ancianos. Br J Clin Pharmacol.
2000;49(Suplemento 1):15S–20S.
158. Stimmel GL, Gutierrez MA, Lee V. Ziprasidone: un fármaco
antipsicótico atípico para el tratamiento de la esquizofrenia. Clin
Ther. 2002; 24:21–37.
159. Beedham C, Miceli JJ, Obach RS. Metabolismo de
ziprasidona, aldehído oxidasa e implicaciones clínicas. J
Clin Psicofármaco. 2003; 23:229–32.
160. Prakash C, Kamel A, Gummerus J. Identificación de las principales
isoformas del citocromo P450 del hígado humano responsables de la
formación de los metabolitos primarios de ziprasidona y predicción de
posibles interacciones farmacológicas. Medicamento Metab Disp. 1997;
25: 863–72.
161. Wilner KD, Demattos SB, Anziano RJ, Apseloff G, Gerber N.
Ziprasidone y la actividad del citocromo P450 2D6 en
metabolizadores rápidos sanos. Br J Clin Pharmacol.
2000;49(Suplemento 1):43S–7S.
162. Preskorn SH. Farmacocinética y terapéutica de ziprasidona
intramuscular aguda. Clin Pharmacokinet. 2005;44:1117–
33.
163. Miceli JJ, Wilner KD, Swan SK, Tensfeldt TG. Farmacocinética,
seguridad y tolerabilidad de ziprasidona intramuscular en
voluntarios sanos. J Clin Pharmacol. 2005;45(6):620–30.
164. Mamo D, Kapur S, Shammi CM, Papatheodorou G, Mann S,
Therrien F, Remington G. Un estudio PET de dopamina D2y
serotonina 5-HT2ocupación del receptor en pacientes con
esquizofrenia tratados con dosis terapéuticas de ziprasidona.
Am J Psiquiatría. 2004; 161: 818–25.
165. Suckow RF, Fein M, Correll CU, Coope TB. Determinación de
ziprasidona en plasma mediante cromatografía líquida con
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
detección de fluorescencia. J Chromatogr B Anal Technol Biomed
Life Sci. 2004;799:201–8.
166. Daniel DG, Zimbroff DL, Potkin SG, Reeves KR, Harrigan EP,
Lakshminarayanan M. Ziprasidona 80 mg/día y 160 mg/día en la
exacerbación aguda de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo:
un ensayo controlado con placebo de 6 semanas. Grupo de estudio de
ziprasidona. Neuropsicofarmacología. 1999;20:491–505.
167. Goff DC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K, Wilner K,
Law CG, Ko GN. Un estudio exploratorio de búsqueda de dosis
controlada con haloperidol de ziprasidona en pacientes
hospitalizados con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. J Clin
Psicofármaco. 1998; 18: 296–304.
168. Mailman RB, Murthy V. Fármacos antipsicóticos de tercera generación:
¿agonismo parcial o selectividad funcional del receptor? Curr Pharm
Des. 2010;16(5):488–501.
169. Winans E. Aripiprazol. Am J Salud Syst Pharm.
2003;60:2437–45.
170. Yokoi F, Grunder G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals
RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF. Dopamina D2
y D3ocupación del receptor en humanos normales tratados con el
fármaco antipsicótico aripiprazol (OPC 14597): un estudio
utilizando tomografía por emisión de positrones y [11C] racloprida.
Neuropsicofarmaco. 2002; 27:248–59.
171. McGavin JK, Goa KL. Aripiprazol. Fármacos del SNC. 2002;
16:779–88.
172. Citrome L, Josiassen R, Bark N, Salazar DE, Mallikaarjun S.
Farmacocinética de aripiprazol y litio y valproato
concomitantes. J Clin Pharmacol. 2005;45:89–93.
173. DeLeon A, Patel NC, Crismon ML. Aripiprazol: una revisión
exhaustiva de su farmacología, eficacia clínica y
tolerabilidad. Clin Ther. 2004; 26:649–66.
174. Shirley M, Perry CM. Aripiprazol: una revisión de su uso como
tratamiento de mantenimiento para pacientes adultos con
esquizofrenia. drogas 2014;74:1097–110.
175. Mallikaarjun S, Salazar DE, Bramer SL. Farmacocinética,
tolerabilidad y seguridad de aripiprazol después de múltiples
dosis orales en voluntarios sanos normales. J Clin Pharmacol.
2004; 44:179–87.
176. Kirschbaum KM, Müller MJ, Malevani J, Mobascher A, Burchardt C,
Piel M, Hiemke C. Niveles séricos de aripiprazol y
dehidroaripiprazol, respuesta clínica y efectos secundarios.
Psiquiatría Mundial J Biol. 2008;9(3):212–8.
177. Mallikaarjun S, Kane JM, Bricmont P, Robert McQuade R, William
Carson W, Sanchez R, Forbes RA, Fleischhacker WW.
Farmacocinética, tolerabilidad y seguridad de aripiprazol una vez al
mes en la esquizofrenia en adultos: un estudio abierto, de brazos
paralelos y de dosis múltiples. Esquizofre Res. 2013;150(1):281–8.
178. Potkin SG, Raoufinia A, Mallikaarjun S, Bricmont P, Peters-Strickland
T, Kasper W, Baker RA, Eramo A, Sanchez R, McQuade R. Seguridad
y tolerabilidad del inicio del tratamiento con aripiprazol una vez al
mes en adultos con esquizofrenia estabilizado en seleccionados
antipsicóticos orales atípicos distintos del aripiprazol.
Curr Med Res Opinión. 2013;29(10):1241–51.
179. Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Abilify Maintena-UE
(aripiprazol). Información de prescripción completa. Wexham:
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd; 2016.
180. Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Abilify Maintena-Estados Unidos
(aripiprazol). Información de prescripción completa. Tokio: Otsuka
Pharmaceutical Co. Ltd; 2016.
181. Raoufinia A, Peters-Strickland T, Nylander AG, Baker RA, Eramo
A, Jin N, Bricmont P, Repella J, McQuade RD, Hertel P, Larsen F.
Aripiprazol una vez al mes 400 mg: comparación de
farmacocinética, tolerabilidad, y la seguridad de la
administración deltoidea versus glútea. Int J
Neuropsychopharmacol. 2017;20(4):295–304.
182. Sánchez C, Arnt J, Dragsted N. Perfil neuroquímico y farmacológico
in vivo de sertindol, un compuesto neuroléptico selectivo límbico.
Res. de desarrollo de drogas 1992; 22: 239–50.
183. Hyttel J, Nielsen JB, Nowak G. El efecto agudo del sertindol en el
cerebro 5HT2, D2 ya1 receptores (estudios de unión a
radiorreceptores ex vivo). J Neural Transm Gen Sect. 1992;89:61–9.
184. Perquin L, Steinert T. Una revisión de la eficacia, tolerabilidad y seguridad del
sertindol en ensayos clínicos. Fármacos del SNC. 2004;18(Suplemento 2):19–
30.
185. Van Kammen DP, Mc Envoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Sebree TB.
Un ensayo aleatorizado, controlado y de rango de dosis de
sertindol en pacientes con esquizofrenia. Psicofarmacología. 1996;
124: 168–75.
186. Kasper S, Tauscher J, Küfferle B, Barnas C, Hebelmann B,
Asenbaum S, Podreka I, Brücke T. Sertindol y dopamina D2
ocupación del receptor en comparación con risperidona, clozapina
y haloperidol: un estudio 123I-IBZM SPECT. Psicofarmacología.
1998; 136: 367–73.
187. Wilton LV, Heeley EL, Pickering RM, Shakir SA. Estudio comparativo
de las tasas de mortalidad y arritmias cardíacas en estudios de
vigilancia posteriores a la comercialización de sertindol y otros dos
fármacos antipsicóticos atípicos, risperidona y olanzapina. J
Psicofarmaco. 2001; 15:120–6.
188. Wong SL, Linnen P, Mack R, Granneman GR. Efecto de los alimentos, antiácidos
y formas de dosificación sobre la farmacocinética y la biodisponibilidad
relativa de sertindol en voluntarios sanos. Eliminación de medicamentos
biofarmacéuticos. 1997; 18: 533–41.
189. Wong SL, Granneman GR. Modelado de la disposición
farmacocinética de sertindol en voluntarios sanos en estudios de
aumento de dosis a corto plazo. J Pharm Sci. 1998;87:1629–31.
190. Wong SL, Locke C, Staser J, Granneman GR. Falta de
efectos de dosis múltiples de sertindol en la
farmacocinética de alprazolam en voluntarios sanos.
Psicofarmacología. 1998; 135:236–41.
191. Sakamoto K, Nakamura Y, Aikoh S, Baba T, Perregaard J, Pedersen
H, Moltzen EK, Mulford DJ, Yamaguchi T. Metabolismo del
sertindol: identificación de los metabolitos en ratas y perros, y
comparación de especies del metabolismo microsomal hepático .
Xenobióticos. 1995; 25:1327–43.
192. Wong SL, Menacherry S, Mulford D, Schmitz PJ, Locke C,
Granneman GR. Farmacocinética de sertindol y
dehidrosertindol en voluntarios con función renal normal
o alterada. Eur J Pharmacol. 1997;52:223–7.
193. Drici MD, Wang WX, Liu XK, Woosley RL, Flockhart DA. Prolongación
del intervalo QT en corazones felinos aislados por fármacos
antipsicóticos. J Clin Psicofármaco. 1998; 18:477–81.
194. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wozniak
PJ, Sebree TB, Wallin BA, Kashkin KB. Estudio controlado de dosis-
respuesta de sertindol y haloperidol en el tratamiento de la
esquizofrenia. Am J Psiquiatría. 1997; 154:782.
195. Canal-Raffin M, Déridet E, Titier K, Frakra E, Molimard M,
Moore N. Método simplificado de cromatografía líquida
ultravioleta para la determinación de sertindol,
dehidrosertindol y norsetindol en plasma humano. J
Chromatogr B. 2005;814:61–7.
196. Shiraga T, Kaneko H, Iwasaki K, Tozuka Z, Suzuki A, Hata T. Identificación
de las enzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la
zotepina, un fármaco anantipsicótico, en microsomas hepáticos
humanos. Xenobióticos. 1999;29:217–29.
197. Leysen JE, Janssen PM, Schotte A, Luyten WH, Megens AA.
Interacción de fármacos antipsicóticos con sitios receptores de
neurotransmisores in vitro e in vivo en relación con los efectos
farmacológicos y clínicos: papel de los receptores 5HT2.
Psicofarmacología. 1993;112(1 Suplemento):S40–54.
198. Prakash A, Cordero HM. Zotepina: una revisión de sus propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas y eficacia terapéutica

en el manejo de la esquizofrenia. Fármacos del SNC.
1998;9(2):153–75.
199. Tatsumi M, Jansen K, Blakely RD, Richelson E. Perfil farmacológico de los
neurolépticos en los transportadores de monoamina humanos.
Eur J Pharmacol. 1999;368:277–83.
200. Fleischhacker WW, Barnas C, Stuppäck CH, Unterweger B, Miller C,
Hinterhuber H. Zotepine vs. haloperidol en la esquizofrenia
paranoide: un ensayo doble ciego. Bol de Psicofarmacología. 1989;
25:97–100.
201. Kondo T, Otani K, Mihara K, Tanaka O, Kaneko S, Fukushima
Y. Estudio del espectro terapéutico de una dosis fija de
zotepina y su relación con las concentraciones séricas del
fármaco. Hum Psicofármaco. 1993;8:133–9.
202. Amann B, Sterr A, Mergl R, Dittmann S, Seemuller F, Dobmeier M,
Orth M, Schaefer M, Grunze H. Carga de zotepina en pacientes
maníacos agudos y graves: un estudio piloto. Trastorno Bipolar.
2005;7:471–6.
203. Shobo M, Kondo Y, Yamada H, Mihara T, Yamamoto N,
Katsuoka M, Harada K, Ni K, Matsuoka N. La norzotepina, un
metabolito principal de la zotepina, ejerce acciones atípicas de
tipo antipsicótico y antidepresivo a través de su potente
inhibición de la recaptación de norepinefrina. J Pharmacol Exp
Ther. 2010;333(3):772–81.
204. Ohki M, Morokawa Y, Yanagida H, Utagawa I, Morishima Y,
Gen K, Sanaka T, Watanabe H, Ohta T, Kamimira M, et al. Una
evaluación de las actividades antiserotonina y antidopamina
de la zotepina y sus metabolitos. Int Clin Psicofarmaco. 1999;
14:47.
205. Sanar DJ, Needham PL. Comparación de los perfiles
farmacológicos de zotepina y norzotepina. Eur
Neuropsychopharmacol. 1996;6:105.
206. Saletu B, Grünberger J, Anderer P, Chwatal K. Relación entre los niveles
sanguíneos y el EEG cuantitativo promedio y los cambios farmacodinámicos
evaluados psicométricamente después de la zotepina [en alemán]. Fortschr
Neurol Psychiatr. 1991; 59 (Suplemento 1): 45–55.
207. Tanaka O, Kondo T, Otani K, Yasui N, Tokinaga N, Kaneko S. Cinética
de dosis oral única de zotepina y su relación con la respuesta de la
prolactina y los efectos secundarios. Ther Drug Monitor.
1998;20(1):117–9.
208. Kondo T, Otani K, Ishida M, Tanaka O, Kaneko S, Fukushima
Y. Efectos adversos de la zotepina y su relación con las
concentraciones séricas del fármaco y la prolactina. Ther Drug
Monitor. 1994;16(2):120–4.
209. Ishida M. Efectos terapéuticos y adversos de la zotepina y sus
relaciones con la cinética sérica del fármaco [en japonés].
Yakubutsu Seishin Kodo. 1993;13(3):97–105.
210. Otani K, Kondo T, Kaneko S, Ishida M, Fukushima Y. Correlación
entre la respuesta de la prolactina y los efectos terapéuticos de la
zotepina en pacientes esquizofrénicos. Int Clin Psicofarmaco.
1994;9(4):287–9.
211. Green B. Zotepine: una revisión clínica. Opinión experta de drogas Metab
Toxicol. 2009;5(2):181–6.
212. Szegedi A, Verweij P, van Duijnhoven W, Mackle M, Cazorla
P, Fennema H. Metaanálisis de la eficacia de la asenapina
para la esquizofrenia aguda: comparaciones con placebo y
otros antipsicóticos. J Clin Psiquiatría. 2012;73(12):1533–40.
213. Bobo WV. Asenapina, iloperidona y lurasidona: evaluación
crítica de las farmacoterapias aprobadas más recientemente
para la esquizofrenia en adultos. Experto Rev Clin Pharmacol.
2013;6(1):61–91.
214. Peeters P, Bockbrader H, Spaans E, Dogterom P, Lasseter K,
Marbury T, Gibson GL, de Greef R. Farmacocinética de
asenapina en insuficiencia hepática y renal. Clin
Pharmacokinet. 2011;50(7):471–81.
215. Reddy AVB, Venugopal N, Madhavi G. Determinación simultánea de
asenapina y ácido valproico en plasma humano usando
MC Mauri et al.
LC-MS/MS: aplicación del método para apoyar el estudio
farmacocinético. J Pharm Análisis. 2013;3(6):394–401.
216. Información del producto Saphris. 2015. Disponible en:http://www.
guildlink.com.au/gc/ws/lundbeck/pi.cfm?product=mkpsaphr
(Accedido).
217. Revisión de Citrome L. Asenapine, parte I: química, perfil de afinidad del
receptor, farmacocinética y metabolismo. Opinión experta de drogas
Metab Toxicol. 2014;10(6):893–903.
218. Stahl SM, Cucchiaro J, Simonelli D, Hsu J, Pikalov A, Loebel
A. Efectividad de lurasidona para pacientes con esquizofrenia
después de 6 semanas de tratamiento agudo con lurasidona,
olanzapina o placebo: un estudio de extensión abierto de 6 meses.
J Clin Psiquiatría. 2013;74:507–15.
219. Harvey PD, Siu CO, Ogasa M, Loebel A. Efecto de la dosis de lurasidona
sobre la cognición en pacientes con esquizofrenia: análisis post hoc de
un estudio de continuación doble ciego a largo plazo. Esquizofo Res.
2015;166:334–8.
220. Luoni A, Macchi F, Papp M, Molteni R, Riva MA. La lurasidona ejerce
propiedades antidepresivas en el modelo de estrés crónico leve a través
de la regulación de los mecanismos sinápticos y neuroplásticos en la
corteza prefrontal de la rata. Int J Neuropsychopharmacol. 2015;18(4):1–
12.
221. Citrome L. Lurasidone in schizophrenia: nueva información sobre la
dosis y el lugar en la terapia. Ter. av. 2012;29(10):815–25.
222. Murai T, Nakako T, Ikeda K, Ikejiri M, Ishiyama T, Taiga M. La falta
de afinidad por el receptor de dopamina D4 contribuye al efecto
procognitivo de la lurasidona. Comportamiento Cerebro Res.
2014;261:26–30.
223. Citrome L. Una revisión de la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad de
los antipsicóticos orales recientemente aprobados y futuros: un enfoque
de medicina basada en la evidencia. Fármacos del SNC. 2013;27:879–
911.
224. Caccia S, Pasina L, Nobili A. Evaluación crítica de lurasidona en el
tratamiento de la esquizofrenia. Tratamiento neuropsicológico.
2012;8:155–68.
225. Arif SA, Mitchell MM. Iloperidona: un nuevo fármaco para el
tratamiento de la esquizofrenia. Am J Salud Syst Pharm.
2011;68(4):301–8.
226. Rado JT, Janicak PG. Eficacia a largo plazo y seguridad de la
iloperidona: una actualización. Neuropsychiat Dis Treat.
2014;10:409–15.
227. Cutler AJ, Kalali AH, Mattingly GW, Kunovac J, Meng X. Seguridad y
tolerabilidad a largo plazo de la iloperidona: resultados de un
ensayo de extensión abierto de 25 semanas. espectro del SNC
2013;18(1):43–54.
228. Shayegan DK, Stahl SM. Antipsicóticos atípicos: ajuste del perfil del
receptor al perfil clínico del paciente individual. espectro del SNC
2014;9(10 Suplemento 11):6–14.
229. Jia M, Li J, He X, Mingzhou Liu M, Zhou Y, Fan Y, Li W. Determinación
simultánea de iloperidona y sus dos metabolitos activos en plasma
humano mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas
en tándem: aplicación a un estudio farmacocinético.
J Chromatogr B. 2013;928:52–7.
230. Citrome L. Iloperidona: química, farmacodinámica, farmacocinética
y metabolismo, eficacia clínica, seguridad y tolerabilidad, asuntos
regulatorios y una opinión. Opinión experta de drogas Metab
Toxicol. 2010;6(12):1551–64.
231. Weiden PJ, Manning R, Wolfgang CD, Ryan JM, Mancione L, Han G,
Ahmed S, Mayo MG. Un ensayo aleatorizado de iloperidona para la
prevención de recaídas en la esquizofrenia: el estudio REPRIEVE.
Fármacos del SNC. 2016;30:735–47.
232. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, Németh
G, Meltzer HY. Cariprazina en la exacerbación aguda de la
esquizofrenia: un ensayo de dosis fija, fase 3, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo y activo. J Clin Psiquiatría.
2015;76(12):1574–82.
Farmacocinética clínica de los antipsicóticos atípicos: una actualización
233. Seneca N, Finnema SJ, Laszlovszky I, Kiss B, Horváth A, Pásztor
G, Kapás M, Gyertyán I, Farkas S, Innis RB, Halldin C, Gulyás B.
Ocupación de los receptores de dopamina D2 y D3 y
serotonina 5-HT1A por el nuevo candidato a fármaco
antipsicótico, cariprazina (RGH-188), medido en cerebro de
mono mediante tomografía por emisión de positrones.
Psicofarmacología. 2011;218(3):579–87.
234. Caccia S, Invernizzi RW, Nobili A, Pasina L. Una nueva
generación de antipsicóticos: farmacología y utilidad clínica de
la cariprazina en la esquizofrenia. Ther Clin Risk Manag.
2013;9:319–28.
235. Citrome L. Cariprazina: química, farmacodinámica,
farmacocinética y metabolismo, eficacia clínica, seguridad
y tolerabilidad. Opinión experta de drogas Metab Toxicol.
2013;9(2):193–206.
236. Citrome L. Cariprazina en la esquizofrenia: eficacia clínica,
tolerabilidad y lugar en la terapia. Ter. av. 2013;30(2):114–26.
237. Citrome L. Cariprazina en el trastorno bipolar: eficacia clínica,
tolerabilidad y lugar en la terapia. Ter. av. 2013;30(2):102–13.
238. Stahl SM. Mecanismo de acción de la cariprazina. espectro del SNC
2016;21(2):123–7.
239. Gyertyán I, Kiss B, Sághy K, Laszy J, Szabó G, Szabados T, Gémesi LI,
Pásztor G, Zájer-Balázs M, Kapás M, Csongor EÁ, Domány G,
Tihanyi K, Szombathelyi Z. Cariprazine (RGH- 188), un potente
agonista parcial del receptor de dopamina D3/D2, se une a los
receptores de dopamina D3 in vivo y muestra efectos similares a
los antipsicóticos y procognitivos en roedores. Neuroquímica Int.
2011;59:925–35.
240. Blier P, Ward NM. ¿Hay un papel para los agonistas de 5-HT1A en el
tratamiento de la depresión? Psiquiatría Biol. 2003;53(3):193–203.
241. Ohno Y. Papel terapéutico de los receptores 5-HT1A en el tratamiento de
la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. SNC Neurosci Ther.
2011;17:58–65.
242. Nakamura T, Kubota T, Iwakaji A, Imada M, Kapás M, Morio
Y. Estudio de farmacología clínica de cariprazina (MP-214) en pacientes
con esquizofrenia (tratamiento de 12 semanas). Drogas Des Dev Ther.
2016;10:327–38.
243. Actavis. Cariprazina. Información de prescripción completa. actavis; 2015.
244. Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada J, Futamura T,
Yamashita H, Ito N, McQuade RD, Mørk A, Pehrson AL, Hentzer M,
Nielsen V, Bundgaard C, Arnt J, Stensbøl TB, Kikuchi T. Brexpiprazol
I: caracterización in vitro e in vivo de un nuevo modulador de la
actividad de la serotonina y la dopamina. J Pharmacol Exp Ther.
2014;350(3):589–604.
245. Correll CU, Skuban A, Ouyang J, Hobart M, Pfister S, McQuade RD,
Nyilas M, Carson WH, Sanchez R, Eriksson H. Eficacia y seguridad
del brexpiprazol para el tratamiento de la esquizofrenia aguda:
estudio aleatorizado de 6 semanas Ensayo doble ciego controlado
con placebo. Am J Psiquiatría. 2015;172:870–80.
246. Citrome L, Stensbøl TB, Maeda K. El perfil preclínico de
brexpiprazol: ¿cuál es su relevancia clínica para el
tratamiento de trastornos psiquiátricos? Experto Rev
Neurother. 2015;15(10):1219–29.
247. McKeage K. Brexpiprazol adyuvante: una revisión en el trastorno
depresivo mayor. Fármacos del SNC. 2016;30(2):91–9.
248. Frankel Joshua S, Schwartz Thomas L. Brexpiprazol y
cariprazina: distinguir dos nuevos antipsicóticos atípicos del
estabilizador de dopamina original aripiprazol. Ther Adv
Psychopharmacol. 2017;7(1):29–41.
249. Das S, Barnwal P, Winston AB, Mondal S, Saha I.
Brexpiprazol: hasta ahora todo bien. Ther Adv
Psychopharmacol. 2016;6(1):39–54.
250. Ishigooka J, Iwashita S, Higashi K, Liew EL, Tadori Y.
Pharmacokinetics and safety of brexpiprazole after multiple-
administración de dosis a pacientes japoneses con esquizofrenia. J
Clin Pharmacol. 2018;58(1):74–80.
251. Liu HC, Chang WH, Wei FC, Lin SK, Lin SK, Jann MW. Seguimiento de
los niveles plasmáticos de clozapina y sus metabolitos en pacientes
esquizofrénicos refractarios. Ther Drug Monitor. 1996; 18:200–7.
252. Mauri MC, Volonteri LS, Dell'Osso B, Regispani F, Papa P, Baldi
M, Bareggi SR. Predictores del resultado clínico en pacientes
esquizofrénicos que responden a la clozapina. J Clin
Psicofármaco. 2003; 23:1–5.
253. Dettling M, Sachse C, Brockmoller J, Schley J, Muller-Oerlinghausen
B, Pickersgill I, Rolfs A, Schaub RT, Schmider J. Monitoreo de
fármacos terapéuticos a largo plazo de clozapina y metabolitos en
pacientes psiquiátricos internos y externos. Psicofarmacología.
2000; 152: 80–6.
254. Spina E, Avenoso A, Facciolà G, Scordo MG, Ancione M, Madia AG,
Ventimiglia M, Perucca E. Relación entre las concentraciones
plasmáticas de clozapina y norclozapina y la respuesta terapéutica
en pacientes con esquizofrenia resistente a los tratamientos
convencionales. neurolépticos. Psicofarmacología.
2000; 148: 83–9.
255. Van der Zwaag C, McGee M, McEnvoy JP, Freudenreich O, Wilson
WH, Copper TB. Respuesta de pacientes con esquizofrenia
refractaria al tratamiento a la clozapina dentro de tres rangos de
niveles séricos. Am J Psiquiatría. 1996; 153: 1579–84.
256. Centorrino F, Baldessarrini RJ, Kando JC, Frankenburg FR,
Volpicelli SA, Flood JC. Clozapina y metabolitos:
concentraciones en suero y hallazgos clínicos durante el
tratamiento de pacientes psicóticos crónicos. J Clin
Psicofármaco. 1994; 14:119–25.
257. Olesen OV, Thomsen K, Jensen PN, Wulff CH, Rasmussen NA,
Refshammer C, Soresen J, Bysted M, Christensen J, Rosenberg
R. Niveles séricos de clozapina y efectos secundarios durante el tratamiento
en estado estacionario de pacientes esquizofrénicos: un estudio transversal.
Psicofarmacología. 1995; 117: 371–8.
258. Yoshimura R, Ueda N, Nakamura J. Posible relación entre las
concentraciones plasmáticas combinadas de risperidona más
9-hidroxirisperidona y los síntomas extrapiramidales.
Neuropsicobiología. 2001;44:129–33.
259. Anderson C, True J, Ereshefsky L, Miller A. Eficacia clínica de la
risperidona: papel del metabolito 9-OH-risperidona. Bol de
Psicofarmacología. 1994;30(1):88.
260. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Eap CB, Baumann
P. Risperidona versus clozapina en la esquizofrenia crónica
resistente al tratamiento: un estudio aleatorizado doble ciego. Am J
Psiquiatría. 1998; 155: 499–504.
261. Lee HS, Tan CH, Khoo YM, Chee KT, Wong KE, Chong SA, Mahendran
R, Yap JL, Low BL, Choo CH, Chan A. Concentraciones séricas y
efectos clínicos de la risperidona en pacientes esquizofrénicos en
Singapur: una evaluación preliminar informe. Br J Clin Pharmacol.
1999;47:460–1.
262. Horvitz-Lennon M, Mattke S, Predmore Z, Howes OD. El papel de los niveles
plasmáticos de antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia.
Am J Psiquiatría. 2017;174(5):421–6.
263. Patteet L, Morrens M, Maudens KE, Niemegeers P, Sabbe B, Neels
H. Control terapéutico de fármacos de antipsicóticos comunes.
Ther Drug Monitor. 2012;34:629–51.
264. Grundmann M, Kacirova I, Urinovska R. Monitoreo farmacológico
terapéutico de fármacos antipsicóticos atípicos. Acta Pharm.
2014;64:387–401.
265. Wang L, Yu L, Zhang AP, Fang C, Du J, Gu NF, Qin SY, Feng GY, Li XW,
Xing QH, He L. Niveles séricos de prolactina, niveles plasmáticos de
risperidona, polimorfismo del citocromo P450 2D6 y clínica
respuesta en pacientes con esquizofrenia. J Psicofarmaco.
2007;21(8):837–42.

266. Lostia AM, Mazzarini L, Pacchiarotti I, Lionetto L, De Rossi P, Sanna
L, Sani G, Kotzalidis GD, Girardi P, Simmaco M, Tatarelli R. Niveles
séricos de risperidona y su metabolito, 9-hidroxirisperidona:
correlación entre concentración del fármaco y respuesta clínica.
Ther Drug Monitor. 2009;31(4):475–81.
267. Yasui-Furukori N, Saito M, Nakagami T, Furukori H, Suzuki A, Kondo T, Kaneko S.
Respuesta clínica a la risperidona en relación con las concentraciones
plasmáticas del fármaco en pacientes con esquizofrenia agudamente
exacerbada. J Psicofarmaco. 2010;24(7):987–94.
268. Lu ML, Chen CH, Kuo PT, Lin CH, Wu TH. Aplicación de niveles
plasmáticos de olanzapina yNORTE-desmetil-olanzapina para
monitorear los parámetros metabólicos en pacientes con
esquizofrenia. Esquizofre Res. 2018;193:139–45.
269. Aichhorn W, Marksteiner I, Walch T, Zernig G, Saria A, Kemmler G.
Influencia de la edad, el sexo, el peso corporal y la comedicación
con valproato en las concentraciones plasmáticas de quetiapina.
lnt Clin Psicofarmaco. 2006;21(2):81–5.
270. Dragicevic A, Muller MJ, Sachse J, Härtter S, Hiemke C. Control
terapéutico de fármacos (TDM) de quetiapina. Conferencia
presentada en el Simposio de la AGNP. Munich; 2003.
271. Dragicevic A, Sachse J, Härtter S, Hiemke C, Muller MJ.
Concentraciones séricas de quetiapina y efectos clínicos. Encuentro
Internacional de Farmacovigilancia en Psiquiatría. Monitoreo
Terapéutico de Medicamentos y Farmacogenética de
Psicofármacos. Lausana; 2005.
272. Dragicevic A, Trotzauer D, Hiemke C, Muller MJ. Efectos del sexo y la edad
sobre las concentraciones séricas de quetiapina en pacientes con
MC Mauri et al.
esquizofrenia o trastornos esquizoafectivos. Conferencia
presentada en el 24º Simposio de la AGNP. Munich; 2005.
273. Mauri MC, Volonteri LS, Fiorentini A, Pirola R, Bareggi SR. Tratamiento
con quetiapina de dos semanas para la esquizofrenia, la psicosis
inducida por fármacos y el trastorno límite de la personalidad: un
estudio naturalista con niveles plasmáticos de fármacos. Experto Opin
Pharmacother. 2007;8(14):2207–13.
274. Gerlach M, Hünnerkopf R, Rothenhöfer S, Libal G, Burger R,
Clement HW, Fegert JM, Wewetzer Ch, Mehler-Wex C. Control
terapéutico de la quetiapina en adolescentes con trastornos
psicóticos. Farmacopsiquiatría. 2007;40(2):72–6.
275. Hasselstrøm I, Linnet K. Concentraciones séricas de quetiapina en
pacientes psiquiátricos: la influencia de la comedicación. Ther Drug
Monitor. 2004;26(5):486–9.
276. Albantakis L, Egberts K, Burger R, Kulpok C, Mehler-Wex C,
Taurines R, Unterecker S, Wewetzer C, Romanos M, Gerlach
M. Relación entre dosis diaria, concentración sérica y
respuesta clínica a quetiapina en niños y adolescentes con
trastornos psicóticos y del estado de ánimo.
Farmacopsiquiatría. 2017;50(6):248–55.
277. Sparshatt A, Taylor D, Patel MX, Kapur S. Una revisión sistemática de la dosis de
aripiprazol, la concentración plasmática, la ocupación del receptor y la
respuesta: implicaciones para el control terapéutico de fármacos.
J Clin Psiquiatría. 2010;71(11):1447–56.
278. Lin SK, Chen CK, Liu YL. Concentraciones plasmáticas de
aripiprazol y dehidroaripiprazol y respuestas clínicas en
pacientes con esquizofrenia. J Clin Psicofármaco.
2011;31(6):758–62.