ADICCIONES

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Es difícil abordar este tema sobre el cual comencé a investigar hace solo un par de años. No tengo
experiencia clínica certera en el tratamiento de adictos pero el estudio y la comprensión de los
mecanismos neurobiológicos que subyacen a la conducta adictógena es realmente apasionante.
Es poco lo publicado sobre los aspectos psiconeuroinmunoendócrinos en particular por lo cual mucho de
lo acá expuesto pertenece a asociaciones propias deducidas de bibliografía
generalmente dedicada a neurobiología o neuroquímica, con poca dedicación a los compromisos
sistémicos.

INTRODUCCION

Parafraseando a Guillermo Dorado quien escribió de este tema a una de nuestras obras, la aproximación
neurobiológica puede ser una manera de intentar responder algunos interrogantes claves, como: ¿por qué
algunas personas desarrollan una adicción más fácilmente que otras?; ¿cuándo se pasa de ser un
consumidor experimental, a uno ocasional, o a desarrollar una adicción? Cita a Hyman y Nestler en
untrabajo que considera clave, titulado “Iniciación y Adaptación”, donde cuestionan que el efecto de
inhibir la recaptación de serotonina que tiene la fluoxetina, sea finalmente el mecanismo de acción
subyacente a su acción antidepresiva. Al igual que muchos fármacos, debe pasar un determinado tiempo
para que aparezcan los efectos clínicos, lo que implica que deben darse determinadas modificaciones a
nivel celular para que un estímulo inicial que actúa sobre una proteína blanco determinada, pase a tener
no ya un efecto agudo y transitorio (inhibición de la recaptación del neurotransmisor) sino efectos
crónicos y duraderos (en este ejemplo respuesta clínica antidepresiva). En ello se basa para esbozar dos de
las características principales que subyacen a la adicción, como son la periodicidad y la cronicidad. En
efecto, es necesario una determinada periodicidad en el consumo a lo largo del tiempo para que aparezcan
modificaciones permanentes que modifiquen sustancialmente la condición previa, y se pase así a la
condición de adicto. Por supuesto que hay profundas variaciones individuales, que marcarán una mayor
vulnerabilidad o resiliencia para el desarrollo del cuadro. Son entonces estas tres características:
periodicidad, cronicidad y vulnerabilidad los factores que determinarán cuándo se pasa a ser adicto, con
todo lo que eso significa en términos de cambios permanentes; no es ya trascendente si se consume todos

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los días, día por medio o con una periodicidad determinada. Será cuestión de más o menos tiempo para
que se instale la enfermedad.
Creo que el abordaje que acá pretendo es todavía más abarcativo para comprender los fenómenos
neurobiológicos a largo plazo, ya que los impactos sobre el sistema endócrino e inmune son siempre
adaptaciones a largo plazo, secundarias al fenómeno agudo, pero solo parcialmente reversibles, a veces
permanentes y condicionantes de las nuevas respuestas a cada uno de los nuevos consumos.

PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA

He dicho muchas veces, en varias de mis obras y conferencias, que la PNIE es el sentido de las
sensaciones, los sentimientos y la sensatez. Aclaro que , las sensaciones se perciben con alguno de los
cinco sentidos conocidos, o por el sistema inmune que se conceptualiza como el sexto sentido procesados
en centros nerviosos primitivos como son las cortezas de mielinización temprana y el sistema límbico. Los
sentimientos se producen por la valorización y la jerarquización de las sensaciones y su vinculación
mediante centros nerviosos medios, como el sistema paralímbico que incorpora las cortezas asociativas.
La sensatez debiera ser la respuesta conductual al estimulo. Desde este marco conceptual, lo arcaico es la
sensación, evolutivamente superior es el sentimiento, y el modo más relevante de responder sería con una
conducta sensata.
Desde este punto de vista, involucrarse en una conducta adictiva es buscar en forma caótica y riesgosa
sensaciones, anulando sentimientos e impidiendo una conducta sensata..
Creo que la mente surge con el fin de poder integrar lo que siento y pienso, con el como actúo desde y
hacia el medio ambiente que me rodea, con el cual interacciono.
En la adicción se pierde el control de como se actúa, se tergirversa cómo se piensa y se altera
profundamente la relación con el medio con el cual el adicto se relaciona.
Veamos a modo de introducción como se pueden afectar en líneas generales, los centros tan mentados por
nosotros como los constituyentes principales del sistema psiconeuroinmunoendocrino.
En cada uno damos ejemplos pertinentes de la afectación de los subsistemas y los centros jerárquicos
segun la sustancia elegida.

I- SISTEMA PSICOLOGICO

Comenzaremos con los componentes de este suprasistema el límbico, el paralímbico y el pineal.

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1) Sistema Límbico:
Recordemos que es el circuito de lo vital, de lo propioceptivo, de lo instintivo, de lo primario y primitivo
y entre sus centros destacamos siempre :
• Hipocampo: responsable de las memorias propias y de las memorias genéticas o instintos de
las distintas especies. Se afecta tempranamente por el uso abusivo de la mayor parte de las drogas, sobre
todo el alcohol.
• Amígdala: responsable de la autopreservación y del procesamiento de las vivencias de
familiaridad , que le permiten responder de distintos modos ante situaciones de amenaza. Está alterada en
los adictos con necesidad extrema de búsqueda de sensaciones riesgosas.
• Septum: responsable de la preservación de la especie y del procesamiento de las respuestas a
situaciones de conflicto. Se halla alterado en la ansiedad y esto puede ser el origen del inicio de conducta
adictiva como intento reparatorio o automedicación.
• Comisura anterior responsable de la conexión de fibras blancas límbicas de ambos
hemisferios, del mismo modo que el cuerpo calloso a los hemisferios del teléncefalo . son características
las lesiones de la comisura en la enfermedad de Marchiafava-Bignami (emb) por alcoholismo crónico.
• Ganglios basales límbicos: recordemos que los conforman las partes rostrales de los ganglios
basales como el accumbens y el fundus striati, encargados de darle estabilidad a las conductas instintivas,
formando circuitos de mediación entre otras estructuras límbicas y circuitos superiores. El núcleo
accumbens cobra particular relevancia en la adicción ya que es el encargado de procesar las conductas
que generan refuerzos placenteros ante conductas que despierten o mantengan el placer. Es al día de hoy
la zona más estudiada como probable base fisiopatológica de la adicción, que describiremos en la parte de
neuroanatomía de la adicción.

2) Sistema Paralímbico:
Recordemos que es el encargado de jerarquizar, de posponer, de priorizar, de valorar, del dar importancia.
y está compuesto por:
• Cortezas basolateropolar y entorrinal: conectan lo sensorial con lo protopático y lo
emocional. Dan sentimiento a las sensaciones. En psicosis están dañadas desde el neurodesarrollo, pero
dentro del efecto deletereo de drogas psicodislépticas pueden dañarse por neurotoxicidad.
• Corteza orbitaria: sede del "yo social". Actúa como la corteza de la censura, evitando actos
pulsionales en aras de un bien común.. En sociopatas severos, muchos de ellos consumidores de drogas,
se observa una hipofunción de la misma detectada en neuroimágenes o estudios neurofisiológicos. Así, el
adicto con fallas previas o por consecuencia de la droga en este circuito pierde sociabilización, moralidad,
ética y altruismo.

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 • Corteza prefrontal: Es la corteza del razonamiento y de la cognición, es decir esta involucrada
en el manejo intelectual y afectivo de la información., siendo la más humana de todas las zonas corticales
. Es una de las que más sufre ante el deterioro cerebral producido por la adicción, sobre todo a la cocaína.
El adicto se "desfrontaliza" equivale a decir que se deshumaniza (no se diferencia de nuestros primos
primates).
• Cortezas asociativas: vinculan e interpretan lo percibido por los centros sensoriales primarios,
ya que son zonas de mielinización más tardia que los rodean. Estas también se alteran en la adicción. En
ella se mantiene la función de percepción sensorial primaria, se continúa viendo el objeto pero se pierde
la valoración del mismo. De este modo algo familiar al interpretarse como fuera de contexto puede
sentirse como amenazante y generar reacciones de miedo o de agresividad, de huida o de lucha.
• Cerebelo, considerado hoy como un adaptador conductual, que regula el tono de respuesta fina
del equilibrio motor, sensorial y conductual. Están descriptas sus alteraciones en varias enfermedades
psiquiátricas. El abuso severo de inhalantes daña los centros cerebelosos que controlan los movimientos
motores, lo que resulta en pérdida de coordinación general. Los adictos
crónicos experimentan temblores y agitación incontrolable, por daño de la funcion cerebelosa conductual.
Los psicoestimulantes, tipo cocaina y extasis tambien producen hiperactivación cerebelosa.

3) Sistema Pineal:
Sabemos que es el responsable de la traducción de las señales lumínicas en químicas, permitiendo la
sincronización de los ritmos biológicos endógenos (ritmos circadianos),con los ritmos externos.
Repasemos que comienza en las células ganglionares retinales, se integra en el núcleo supraquiasmático
hipotalámico (marcapasos endógeno) y termina en la glándula pineal, que produce al menos veinte
sustancias diferentes que actúan como sincronizadores de distintos ritmos biológicos (melatonina,
arginina, vasopresina y factor inhibidor de la secreción de gonadotropinas, entre otras). Este circuito se
altera profundamente en las adicciones. El consumo de estimulantes altera el ritmo sueño vigilia en
sentido opuesto a lo que realizan las sustancias sedativas, hipnoinductoras o analgésicas. El ritmo pierde
endogenicidad al depender de estímulos externos caóticos y sin periodicidad. Este fenómeno influencia en
la secreción de hormonas, en su pulsatilidad y en el desacoplamiento de las mismas en el ciclo de sueño-
vigilia.
Teorías de la última década muestran también lo contrario. es decir que las alteraciones de ritmos
supraquiasmático-pineales pueden inducir adicciones. en modelos de ratones mutantes clock, que carecen
de genes circadianos y que son más activos y reactivos a la novedad, se demostró mayor avidez por el
consumo de cocaína y otras sustancias adicto genas.

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II- SISTEMA NEUROLOGICO

Sabemos que se expresa por el Sistema Nervioso Central y Periférico, fundamentalmente mediante
neurotransmisores y neurorreguladores.
Respecto a las vías neuroanatómicas de neurotrasmisores, son las vias dopaminérgicas las principales
(pero no exclusivas) involucradas.
Los sistemas Meso-córtico-límbico dopaminergicos (DA) se originan en el area tegmental ventral que
incluye proyecciones a varias áreas. El meso-cortical, por un lado, proyecta al cortex frontal y
orbitofrontal y a la corteza cingulada anterior, involucradas en la experiencia consciente del uso de
drogas, la avidez y la compulsión a su consumo. El meso-límbico, por otro, proyecta al nucleo accumbens
(en su parte periférica, ya que la central se vincula a conducta motivacional motora), la amígdala, el
hipocampo y el área prefrontal Ambos sistemas actúan en paralelo entre si y con otros circuitos
neuroquímicos
Así, proyecciones glutamatérgicas y gabaérgicas van desde el prefrontal a los núcleos accumbens y
tegmental ventral. Las interneuronas opiodes, por su parte modulan la inhibición gabaérgica e influyen en
los disparos noradrenérgicos del locus ceruleus.
El circuito dopaminérgico meso-cortico-limbico es el principal involucrado en el efecto de reforzamiento,
la memoria y la respuesta condicionada. Estos fenómenos están asociados al "craving" y a los cambios
motivacionales y conductuales que generan la abstinencia.
El nucleo accumbens es el principal objeto de estudio como centro del procesamiento y reforzamineto de
conductas placenteras, sean estas normales como la comida, el sexo o los vinculos sociales como
patológicas como la adicción.
Nora Wolkoff postula que aquellos con mayor vulnerabilidad a desarrollar una adicción son personas que
tienen una menor densidad de ciertos tipos de receptores dopaminérgicos en accumbens. Por ello tienen
menor capacidad de activar su circuito de reforzamiento por vías naturales y sólo con la exposición a una
sustancia diferente pueden alcanzar el nivel de afinidad del circuito de refozamiento. De este modo tienen
mayor riesgo de desarrollar una adicción
Quiere decir que para paliar el stress, no serían suficientes los activadores placenteros habituales y se cae
en la necesidad de otros estímulos, que veremos luego tampoco logran disminuir el stress sino que lo
aumentan perversamente. Este fenómeno se basa en las relaciones entre todo el circuito y los
glucocorticoides, que serán analizadas al dedicarnos al eje adrenal. Más adelante detallaremos, también,
algunos cambios PNIE de la abstinencia a determinadas sustancias.
La mayor parte de las drogas legales o ilegales actúan sobre receptores de sustancias, involucradas en la
trasmisión normal del impulso nerviosos. Ninguna droga podría dar ninguna alteración perceptual,

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judicativa o conductual sino actuara sobre receptores cerebrales que obviamente funcionan normalmente
como relevos de circuitos normales. Si esa unión se efectúa con drogas agonistas o antagonistas (no
endógenas) se altera transitoria o permanentemente la función de receptores iónicos o metabolotrópicos.
Pongo como ejemplo la marihuana que entra en acción por activar receptores cannabinoides relacionados
al ácido araquidónico (CB1) con funciones en memoria o a la cocaina que en administración crónica
anula la actividad de un subtipo de receptores dopaminérgiccos, o a las benzodiacepinas que actúan sobre
los receptores GABA, contraactúando con una sustancia natural llamada BDI que es ansiogénica y
activadora conductual.
Luego de activar el receptor se suceden los mecanismos de segundos y terceros mensajeros y activación
de genes tempranos y tardíos, que implican los mecanismos de neuroplasticidad., tal cual detallamos en
varias entregas anteriores.
Como dice Dorado, existe suficiente evidencia para comprender que muchas situaciones fisiológicas
como la memoria y el aprendizaje dependen del establecimiento de estos mecanismos; de la misma forma,
el desarrollo de cualquier patología (especialmente cuando se trata de una condición crónica como la
adicción a una sustancia psicoactiva) implica la activación de transductores tardíos del código genético
que, una vez producida, no sabemos aún como desactivar. Resulta entonces comprensible la evolución
con alta incidencia de recaídas en nuestros pacientes, cuando no se logra (a partir de un tratamiento
eficaz) contrarrestar el anhelo crónico o craving de sustancias. Este perdurará durante toda la vida del
adicto en recuperación cuando se enfrente a determinadas situaciones vivenciales que puedan actuar como
gatillo de su anhelo de consumo. O sea que esta suerte de “memoria” no sabemos aún como borrarla y
marcará la vida del sujeto una vez desarrollada su adicción; los anhelos o craving son una condición
inherente al cuadro y no una señal negativa.
Realizaremos, ahora, una somera descripción de las principales alteraciones de la neurotrasmisión con las
sustancias de adicción más conocidas.

ALCOHOL
Se une a receptores GABA A y a opiodes.
La estimulación de receptores opioides está involucrada en las respuestas a los estímulos asociados al
etanol. Todas las vías opioideas participan en la mediación de la conducta de búsqueda de etanol y está
demostrado que los antagonistas opioides inhiben la autoadministración de etanol en animales. En
humanos la Naltrexona (antagonista opiode) es un coadyuvante efectivo en reducir la ansiedad por beber
y las recaídas en alcoholistas ya que parece reducir la capacidad de las condiciones ambientales que
gatillan o desencadenan el consumo.Al hablar de opiodes se aclaran otras acciones

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También el alcohol se une a receptores glutamatérgicos NMDA , con canales de calcio y sodio, lo que
explica el primer efecto excitatorio y posterior (por aumento de ingesta o cronicidad) neurotóxico.

OPIODES
Pueden disminuir el volumen y el calibre de las dendritas de las neuronas dopaminérgicas tegmentales.
La activación de receptores mu y delta produce un incremento de liberación de DA que termina teniendo
efecto euforizante.
En cambio, la activación de receptores kappa produce una disminución de la liberación de DA con efecto
disforizante

ESTIMULANTES
La cocaína y las anfetaminas actúan preferencialmente en sitios ricos en inervación dopaminérgica, donde
se lleva a cabo la mediación entre los estímulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del
consumo de esta sustancia.
El uso crónico aumenta el número de ramificaciones dendritales y de espinas en el núcleo accumbens y en
la corteza piramidal del prefrontal, donde por activación excesiva (y neurotóxica mediada por AAE y
factores de crecimiento) termina produciendo una depleción de los receptores glutamatérgicos AMPA.
La cocaina es un potente bloqueadora de la recaptación de dopamina, noradrenalina y serotonina. Las
anfetaminas causan, además, aumento de la liberación de neurotrasmisores de las vesículas de
almacenamiento y tienen acción IMAO intrínseca.
Por lo tanto, estas sustancias son las que mayor estimulo noradrenérgico, serotoninérgico, glutamatérgico
y adrenal producen, que es la causa de los síntomas neurovetativos y conductuales desencadenados (desde
la irritabilidad a la paranoia).
Estas sustancias actúan también sobre péptidos de más reciente hallazgo cono el CART. El transcriptor
regulado por anfetamina y cocaina (Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) son una
familia de algunos neuropéptidos involucrados en varios procesos fisiológicos, al ser moduladores del
sistema mesolímbico Se ubican en el area tegmental ventral, el pallidum, la amígdala, el hipotálamo
lateral y el núcleo accumbens. Es decir, está anatómicamente posicionado en los circuitos descriptos
como de recompensa y reforzamiento, con efecto psicoestimulante endógeno. Los hemos explicado en
detalle en la primera entrega sobre trastornos de alimentación. Respecto a su relación con adicciones, está
descrita su función antagónica de los efectos agudos de la cocaína. Se consideran, en este momento,
targets para futuros desarrollos terapéuticos
La Dopamina interactúa con el CART en el accumbens.

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Si bien los signos de abstinencia pueden no ser tan intensos (anhedonia, depresión y somnolencia) el
"craving" es muy intenso. En el se entrelazan factores biológicos, psicológicos y de imitación social.
El derivado más tóxico y popular es la 3,4-metilenedioximetamfetamina [MDMA] o "exstasis" que
produce euforia y aumento de la empatía. Algunos de sus derivados, muy accesibles en este momento,
tienen también efectos alucinógenos.
La intoxicación aguda con psicoestimulantes puede producir hemorragia cerebral, hipertermia, stroke,
pánico o psicosis, que deben ser abordadas sintomática y causalmente.
También puede observarse el sindrome serotoninégico con alteración mental tipo confusional, labilidad
autonómica y alteraciones neuromusculares

NICOTINA
Se une al receptor nicotinico colinérgico, con canal de sodio.
La adicción crónica de nicotina altera varios circuitos dopaminergicos. La respuesta de la GH (hormona
de crecimiento) a la inyeccion de agonistas dopaminérgicos es distinta en fumadores crónicos que en
ocasionales mostrando sensibilidad del receptor D2. Esto persiste días después de la abstinencia. Por
ello se comprende el buen resultado del uso de antidepresivos con acción de agonismo dopaminérgico
para evitar sintomas de abstinencia nicotinica, como adyuvante de planes de desintoxicación y
rehabilitación en tabaco-adictos. En las alteraciones endócrinas volveremos sobre este particular
La nicotina también actúa sobre receptores del SEC (sistema endocannabinoide) y la droga rimonabant
(antagonista de reciente lanzamiento al mercado) suma a su acción anorxígena y de corrección del
sindrome metabólico, una discreta acción evitadora de la abstinencia al cigarrillo.

BENZODIAZEPINAS
Se une a receptores GABA A, facilitando la entrada de cloro. No es discutido su uso medico como
ansiolíticos, como estabilizadores neurovegetativos y como neuromoduladores preventivos del stress.
Su uso en adictos está, generalmente vinculado a la necesidad de paliar los efectos de los
psicoestimulantes o potenciar los del alcohol, convirtiéndose en peligrosas por su facil accesibilidad.

ALUCINOGENOS
Los clásicos se unen a receptores serotoninérgicos (5HT2, 5HT3, 5HT6). Pero según la molécula pueden
tener acción sobre infinidad de otros receptores.
La acción psicotomimética de los anestésicos disociativos tipo ketamina o de la fenilciclidina , son
mediados por el antagonismo de los receptores gluatamatérgicos NMDA.

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La LSD y la mescalina son agonistas parciales en el 5-HT2A, mientras que la salvinorina A activa
receptores opiodes.
La Salvinorina-A es el principal psicotrópico presente en la salvia. Es un enteógeno natural, disociativo
alucinógeno, muy potente, siendo superado sólo por la LSD. Se une a receptores serotoninérgicos y a
otros no conocidos hasta el momento.

MARIHUANA
Se une a receptores canabinoides tipo I (CB1) acoplados a proteina G, que están distribuidos en los
ganglios basales y en varias regiones corticales. Sus ligandos endógenos, como la anadamida ("bliss" o
"bendición" en sanscrito,), el acido araquidonilglicerol, y otros (que detallaremos luego) tienen mayor
capacidad de disociación y meno tiempo de acción que los análogos sintéticos tipo marihuana o haschis.
Nos explayaremos mas sobre este sistema, ya que los conocimientos sobre el mismo son más recientes y
un digno ejemplo de la acción distorsionadora de sustancias de adicción sobre sistemas fisiológicos (cuya
función fue aclarada luego de muchos años de consumo del psicodisléptico)
Las aciletanolamidas (amidas de ácidos grasos, FAEs) son mediadores endógenos de naturaleza lipídica
que incluyen a la araquidoniletanolamida (anandamida, AEA), la palmitoiletanola-
mida (PEA), la oleilamida y la oleiletanolamida (OEA): Mientras los dos primeros son
cannabinomiméticos (ya que actúan en los mismos receptores que los compuestos activos del cannabi), la
OEA ha sido identificado recientemente como ligando endógeno del receptor para
proliferadores de peroxisomas, subtipo alfa (PPARalfa, que describimos en el metabolismo de los
adipocitos en la entrega de la primera parte de este curso) Es decir que ni la oleamida ni la
oleiletanolamida tienen actividad intrínseca en receptores CB1 o CB2, por lo que no son cannabino-
miméticos o endocannabinoides propiamente dichos
El grupo total de aciletanolamidas son lípidos sintetizados por la acción de una fosfolipasa D (PLD)
teniendo como precursor un fosfolípido de la membrana celular. Tras su liberación.actúan en forma
retrograda para luego ser degradadas intracelularmente por la enzima ácido graso amidohidrolasa
(FAAH), produciendo ácido graso y etanolamida. La anandamida es un ligando del receptor CB1
(localizado en SNC) y la palmitoiletanolamida es un ligando de un receptor similar al CB2 (localizado en
SNP). La OEA actúa, como dijimos sobre adipocitos, activando el receptor nuclear PPAR alfa , y sobre
el TRPV1, activado por vanilloides. Otro endocannabinoides importante, es el 2-araquidonilglicerol,
actúa en SNC y en el sistema inmunológico., superponiendo su acción a la de la AEA.
El SEC, como dijimos en la entrega sobre trastornos de la alimentación, forma parte de los mecanismos
que regulan la conducta alimentaria, a través de su interacción con el sistema de señalización

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hipotalámico (en relación a las leptinas) y de sistemas periféricos (en intestino, relacionados con vago).
En la primera acción aumenta la ingesta y en la segunda la disminuye.
Así pues, el SEC participa en la regulación de la conducta alimentaria y del peso corporal y en la
regulación del control endocrino, activando la secreción de ACTH y glucorticoides, e inhibiendo la
liberación de gonadotropinas, GH, prolactina y TSH; y con efectos aditivos sobre la microcirculación, la
hematopoyesis, la analgesia y la implantación y el desarrollo embrionarios. No repetiremos acá las
acciones duales sobre el nucleo paraventricular y el MCR4 hipotalámico, ni su acción sobre adipocitos
(que pueden leerse en la entrega mencionada)
En este apartado, debemos hacer referencia a los otros mecanismos de acción conductuales del SEC. Los
efectos centrales mediados por los agonistas del CB1 son similares a los de la marihuana e incluyen
disminución del movimiento, hipotermia, analgesia, e interferencias con los procesos mnésicos. En
humanos, los cannabinoides producen déficits en la memoria a corto plazo, errores en la percepción del
tiempo y el espacio y en otras funciones cognitivas superiores. Pueden además producir euforia o disforia,
dependiendo de la experiencia anterior del individuo y de la dosis administrada.
Algunos agonistas y antagonistas canabinoides (con acción CB1, CB2 CB3 ) están siendo investigados
para fines terapeúticos, no justificando por ello el uso de marihuana con objetivos curativos o preventivos.
La marihuana o cannabis sativa tiene 483 diversos componentes químicos identificados siendo el más
importante y específico los cannabinoides (66 conocidos), pero también compuestos nitrogenados (27
conocidos), aminoácidos (18), proteínas (3), glicoproteínas (6), enzimas (2), azúcares y compuestos
relacionados (34), hidrocarburos (50), alcoholes simples (7), aldehídos (13), cetonas (13), ácidos simples
(21), ácidos grasos (22), ésteres simples (12), lactonas (1), esteroides (11), terpenos (120), fenoles no-
cannabinoides (25), flavonoides (21), vitaminas (1), pigmentos (2) y elementos (9). La mayoría de estos
compuestos se encuentran también en otras plantas y animales y no son de importancia farmacológica con
respecto a los efectos ejercidos por las preparaciones de cannabis.

En resumen, todas las drogas activan circuitos dopaminérgicos límbicos y paralímbicos de placer o
refuerzo positivo (que normalmente son activados por el alimento, o el sexo y en escalas superiores por la
compañía). Esto hace muy difícil salir del circulo vicioso de la adicción al generar parte del craving o
búsqueda imperiosa de droga y también los síntomas de abstinencia. La falta de la droga genera
anhedonia, falta de placer y motivación y síntomas físicos que sólo pueden paliarse con lun nuevo
consumo.

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III- SISTEMA ENDOCRINOLOGICO

Como sabemos es el sistema de control expresado por los distintos ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.
Las alteraciones endocrinas directas de las drogas son enormes. Valga de ejemplo las alteraciones
metabólicas de los opiodes, la anfetamina y otros estimulantes y las disfunciones sexuales de varias
drogas; en forma directa de la cocaina por impedir la normal secreción de los péptidos hipofisarios que
estimulan la secreción de hormonas gonadales o en forma indirecta por el alcohol que por su
hepatotoxicidad impide la catabolización de estrógenos provocando un estado de feminización en el
hombre.
Otro ejemplo de estas desregulaciones, es la observación que el CRH, responsable de nuestra respuesta a
los ritmos circadianos y al stress o al alerta esté alterado en su ritmo secretorio en muchos pacientes
adictos. No siempre se restaura con la desintoxicación, lo cual habla de sustratos neurohormonales
alterados desde antes del inicio de la conducta adictiva.
Pasemos revista a algunos datos nuevos sobre la acción de algunas sustancias adictógenas en los clásicos
ejes endócrinos.

Eje adrenal
- La nicotina provoca alteraciones disímiles según el volumen y el tiempo total de consumo de tabaco.
Tanto el no fumador como el fumador crónico (por mecanismos adaptativos) mantienen la funcionalidad
del eje pero el consumo moderado produce hiperactividad adrenal potenciando fenómenos stressores (los
cuales se intenta paliar con el cigarrillo, logrando solamente un efecto potenciado con el abuso)
- Casi todas las otras drogas producen hiperactivación del eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal con interacción con el sistema dopaminérgico con perpetuación de la relación entre stress y
adicción.
- Este tema merece un apartado separado ya que explica varios de los mecanismos por los cuales las
situaciones stressantes inducen al consumo, siendo tan solo un remedio paliativo, ya que generan un
circulo vicioso donde se termina produciendo mas stress con el consecuente mayor incidencia de
consumo. El círculo sería stress-consumo-stress-consumo....
Para ello, como dijimos, debemos analizar la relación entre dopamina y glucocorticoides
El sistema meso-cortico-límbico, que involucramos en la génesis patofisiológica de la adicción desde el
inicio de esta entrega, está implicado en la producción de los mecanismos cognoscitivos y anticipatorios
que inhiben los circuitos NA del stress, en la euforia y/o disforia observada durante ese período y en el
afrontamiento al mismo.

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Esta subdivisión meso-cortico-límbica del sistema DA posee, como vimos, conexiones recíprocas,
indirectas con los centros reguladores de la respuesta endócrina y autónoma del stress.
Recordemos que la corteza prefrontal está inervada, entre otros, por axones NA del locus coeruleus y por
proyecciones del núcleo paraventricular hipotalámico que utilizan CRH como neurotrasmisor.
Asi, el sistema meso-cortico-límbico se activa por la presencia de NA, CRH y glucocorticoides.
Por otro lado, la activación de D1 y D2 estimula al eje CHHPA y propicia la secreción de corticosterona,
lo que a su vez contribuye al incremento en la transmisión DA. Se establece un sistema de
retroalimentación positiva, especialmente cuando la región meso-cortico-límbica está sobre estimulada
por la acción de drogas psicoactivas.

Eje Tiroideo
- Los psicoestimulantes son profundos pertubadores de su función. La NA que liberan, estimula
producción de TRH, aumentando la TSH y hormonas tiroideas.
- La intoxicación cocaínica es similar al Sme. Hipertiroide
- La abstinencia a cocaína es similar al Sme. Hipotiroideo.
- La respuesta de la TSH a la TRH está bloqueada en adictos a cocaína, similar a lo que ocurre en
depresivos endógenos.

Eje Prolactínico
- Las sustancias con acción gabaérgico, como alcohol o benzodiacepinas, inhiben la síntesis de Prolactina
en la hipófisis, lo cual a su vez inhibe liberación de Dopamina en hipotálamo
- Las sustancias con acción estimulante, como anfetaminas y cocaina, en forma secundaria al aumento de
5HT aumentan la PRL en consumo moderado.
- Pero estos mismos estimulantes, con el abuso o la cronicidad, en forma secundaria al aumento de la
Dopamina, terminan disminuyendo la Prolactina.
- Son necesarias investigaciones sobre la influencia de las drogas de abuso sobre las formas de
macroprolactina, ya que al ser formas de poca actividad biológica pueden confundir los valores globales,
informados por laboratorio y su real implicancia clínica.

Eje Somatotrófico
- Los Psicoestimulantes. en uso agudo y, secundario al aumento de NA, 5HT y DA, aumentan la
liberación de GH.
- Pero en uso crónico la disminuyen por las alteraciones de sueño que impiden la aparición del pico de
pulso secretor (abolición de fase 3 y 4 de sueño lento)

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- Los Sedativos , tipo BDZ. por agonismo GABA dan liberacion de DA y de GH (hasta 50%) pero con
altas dosis también la inhiben.
- El Alcohol bloquea la habilidad de la somatomedina c o IGF-1 para inducir la liberacion de LH en
animales prepuberales., sumando otra causa a la posible alteración de la sexualidad provocada por etanol.

Eje Gonadal
- El alcohol provoca en mujeres ciclos irregulares, amenorrea, anovulación e infertilidad,
Esto se debe a que los efectos de alcohol durante el ciclo mentrual son complejos pudiendo ser
estimulantes o inhibitorios.
- El consumo agudo de alcohol eleva inicial y temporariamente los estrógenos (en ratas y humanos) pero
en el consumo crónico aumenta también la testosterona, lo cual puede aumentar el deseo sexual pero
disminuir la performance y la fertilidad. Puede por ello inducir agresividad.
En ratas la ingesta etílica retarda la pubertad, medida por la capacidad de apertura vaginal en estro, en
presencia del macho. La coadministracion de naltrexona se evita este fenomeno
- Se puede inducir menopausia temprana por probable aumento de la actividad opiodea.
- En la posmenopausia la exposición aguda a alcohol no produce cambios humorales significativos. Pero
sí produce aumento temporario de estradiol en mujeres con TRH.
- En mujeres y hombres obesos, el alcohol parece inhibir la conversion de estradiol a estrona por tejido
graso. En hombres la alteración hepática influye negativamente sobre la sexualidad.
- En referencia a la nicotina, fumar mas de 10 cigarrillos aumenta la b-endorfina con inhibición
temporaria del eje gonadal

IV- SISTEMA INMUNE

Sabemos que el sistema inmune posee como principal función, la discriminación entre lo propio y lo
ajeno. Destacamos varias veces que el sistema inmune y el sistema nervioso son los dos únicos sistemas
del organismo con capacidad de memoria y de aprendizaje por lo cual no deberían cometer dos veces el
mismo error. Ambos tiene capacidad de aprendizaje, maduración y muerte por apoptosis. El sistema
inmune puede ser visto como el sexto sentido por su capacidad de recibir, procesar y enviar información
al SNC.
Las alteraciones de las sustancias de adicción en este sistema son de reciente estudio pero muy llamativas.

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La marihuana, por ejemplo, produce inmunosupresión celular y humoral, suprime la formación de
Anticuerpos, la función NK y la emigración leucocitaria. También actúa nocivamente en la formación de
Citoquinas y disminuye de blastogénesis ante mitógenos.
La metanfetamina, por su parte, estimula el sistema inmune y esto parece vincularse a la tolerancia ya que
reacciona con precursores proteicos y forma compuestos antigénicos que generan la producción de
anticuerpos que, al interaccionar con la droga hacen requerir cada vez mas dosis para poder tener droga
libre para el mismo efecto.
La aplicación de este nuevo enfoque nos permite entender la viabilidad de la investigación de vacunas
contra los receptores de cocaína del cerebro o el desarrollo de anticuerpos contra la receptores a
metadona para el tratamiento de adicción a opiáceos.

Quedan algunos temas que nos gustaría abordar para darle más claridad a las implicancias
neurobiológicas de las adicciones como la comprensión de los mecanismos del consumo, el
reforzamiento, el circuito vicioso stress-adicción-stress. las diferencias de género, las consecuencias del
consumo temprano y las manifestaciones biológicas de la abstinencia

MECANISMOS DEL CONSUMO Y LA ADICCION

Son varios los mecanismos propuestos, todos involucrando el compromiso dopaminérgico pero
pasaremos revista a los más nuevos.
Koob and Le Moal proponen que el organismo trata de contrarregular el efecto de una droga a través de
un circulo vicioso en el cual un "set point" hedónico (el punto en que se adquiere placer) cambia en forma
contínua en respuesta a la administración de la sustancia. Argumentan que la adicción seria la
consecuencia de una desregulación del mecanismo de recompensa y la consecuente allostasis (que es la
habilidad para adquirir estabilidad por medio de cambios como vimos en la entrega sobre stress y distress)
Robinson and Berridge enfatizan la disociacion entre el valor de incentivo de la droga ("querer") y su
efecto placentero o hedónico ("gustar") de modo que el cerebro crea un condicionamiento por
hipersensibilización que asocia a ambos en forma permanente, explicando el "craving" y la necesidad de
consumo aún sin presencia de abstinencia
Aunque se "guste" menos de ellas se las sigue "queriendo" consumir o necesitando .A esto se le añaden
dificultades en el planeamiento de decisiones y en la habilidad judicativa, secundarias al fallo prefrontal,
que perpetúan la falta de salida de la conducta adictiva.
Otro tema poco abordado aunque parezca obvio al leerlo, es la importancia de las características
farmacocinéticas de las sustancias. Es decir la influencia que tienen las propiedades fisiológicas y

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fisioquímicas de las drogas en el consumo. Así, la liposolubilidad de las mismas aumenta el pasaje por la
BHE, la hidrosolubilidad facilita aplicarla inyectable , la volatilidad favorece su inhalación y su efecto
más temprano y la resistencia a la temperatura favorece que se fume.
Siempre se prefieren las drogas de acción cerebral rápida ( flunitrazepam mas que triazolam, y crack
fumado a cocaína inhalada). La vida media corta predispone a más abstinencia (heroína que metadona).

FACTORES GENETICOS Y ADICCION

Algunos indicadores genéticos influyen tanto en la elección del consumo como en su perpetuación.
Analicemos algunos datos.
- Los portadores de un alelo de la enzima aldehido-dehidrogenasa (que lleva a una isoenzima con menor
actividad) tiene menos predisposición a abusar de alcohol, ya que los niveles aumentados de
acetalaldehido provoca mayores efectos aversivos.
- El polimorfismo Leu7Pro del Neuropeptido Y gene se asocia con mayor consumo de alcohol.
- El polimorfismo de forma nucleótida única del receptor µ opioid da mayor posibilidad de consumo de
heroína.
- La deficiencia 25 A en el gen del citocromo P-450 2D6 bloquea la conversión enzimático de codeína a
morfina, previniendo el abuso de cocaína
- Los defectos en los alelos *2 y *4 de la citocrome P-450 2A6, que alteran el metabolismo de la
nicotina, provocan que un individuo fume menos y sea menos dependiente.
- Un polimorfismo de un nucleotido 27 A en el gen de la hidroxilasa de Acidos Grasos, enzima
inactivadora del sistema endocanabinoide, se asocia al aumento del uso recreacional de drogas ilegales y
de alcohol
- El alelo menor de A1 del receptor TaqIA D2 dopaminergico se asocia a alcoholismo severo,
dependencia a estimulantes y opiaceos o poliabuso de sustancias
Los avances en el estudio del escaneo del genoma y las variantes alélicas anormales arrojara nueva luz
sobre la vulnerabilidad o la resistencia al consumo de sustancias con posibilidades adictivas.

GENERO Y ADICCIONES

Es nuevo el abordaje diferencial de las adicciones según género pero son varias las revisiones
bibliográficas referentes a diferencias sustanciales en los modos de consumo, abuso y dependencia entre
los géneros . Revisemos algunas:

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- La cocaína produce mayor vasoconstricción en hombres que en mujeres, sobre todo en fase folicular.
- Las bajas dosis de cocaína disminuyen la LH sólo en hombres, pero altas dosis la disminuyen la
secreción de LH en ambos. Esto es, obviamente, un impacto negativo sobre la capacidad de reproducción.
- Los efectos subjetivos de cocaína y anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrógenos
(E2 aumentan DA). Sin embargo, en el SPECT se observa que el genero femenino tiene tienen menos
defectos de perfusión cerebral .Se postula, entonces, que el Estradiol sería un protector del vasoespasmo
cerebral por cocaína
- Está demostrado que, en cambio, la PG parece tener poco efecto directo en las conductas inducidas por
la cocaína.
- De ahí, que el estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo puede
influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. El estadio del ciclo menstrual
puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adicción.
Este descubrimiento es revolucionario ya que indica que el momento hormonal de inicio del consumo
determinaría la vulnerabilidad futura a generar adicción.
- En el caso de mujeres adictas que usan anticonceptivos hormonales las interacciones pueden afectar no
sólo el tratamiento anticonceptivo, sino también las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la
cocaína. Por ello, necesitan ingerir mayores dosis para aumentar los efectos subjetivos por ser ésta
metabolizada de manera diferencial.
Quede como corolario la importancia de la relación entre e las hormonas gonadales y la cocaína que
puede proteger, hacer vulnerable o puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clínicas.

EFECTOS PERINATALES Y ADICCION

- El Alcohol provoca graves daños en el producto de un embarazo por varios factores aditivos. Estos son
de tipo nutricional, secundarios a suceptibilidad genética (polimorfismos de alcohol deshidrogenasa y
aldehido deshidrogenasa) y metabólicos secundarios a la inhibición de síntesis del ácido retinóico, a la
alteración de acción del IGF , a la hipoxia, a la producción de radicales libres, a la inhibición de adhesión
celular mediado por gen L1 y a la liberación de L-glutamato
No es de rara observación el FAS o síndrome fetal alcohólico con retardo global de crecimiento
psicomotor en mujeres alcoholistas.

- La Cocaína, por su parte, presenta, varios mecanismos de intoxicación. Los mismos pueden ser
indirectos por la hipoxemia, causada por acción de catecolaminas aumentadas en la vasculatura

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placentaria o directos sobre el feto por la acción directa del aumento catecolaminérgico en la vasculatura
fetal o por acción directa de la cocaína en el cerebro fetal afectando su madurez.
Al respecto, si bien no se observan alteraciones fenotípicas en niños de madres que abusan de la cocaína,
estos niños pierden habilidades sociales, fenómeno demostrado en evaluaciones neurocognitivas en la
primera infancia.
También pueden generarse partos distócicos por vasoespasmo placentario.

CONCLUSIONES

Los Nuevos rumbos hacia donde se dirigen los estudios de las implicancias psiconeuroinmunoendócrinas
de la adicción abren nuevas perspectivas al diseño de nuevas estrategias terapéuticas.
Dijimos y aclaramos que el consumo siempre se relaciona con el eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso-
adrenal y sus relaciones con los circuitos dopaminérgicos de recompensa.
Pero crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del CRH en el núcleo central de la
amígdala desempeñaría un papel preponderante en la regulación de la conducta adictiva asociada al
estrés. Por ejemplo los niveles de CRH se encuentran sensiblemente elevados en el núcleo central de la
amígdala durante la abstinencia de cocaína y de etanol, y en tratamiento crónico con antagonistas
morfínicos y cannabinoides.
Los cambios de la reactividad al stress en la vulnerabilidad a la adicción se traducen en una mayor
susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por otro stress más temprano, más primario o
emocionalmente más significativo.
Así, se conoce que las experiencias traumáticas tempranas, incluyendo las de embarazo., parto o primera
niñez influyen severamente en dejar vulnerabilidad a las adicciones de por vida, probablemente por
modificaciones primarias en los circuitos de recompensa ya consignados.
Como dijimos muchas veces, no respondemos todos del mismo modo al mismo stress. Sabemos que la
respuesta multimodal al stressor no depende de la calidad del mismo sino de la evaluación cognitiva
individual que cada uno hace sobre el, de acuerdo con el bagaje socio/genético/cultural que arrastra y va
gestando en forma permanente, ya que cada nueva vivencia o cada nuevo estímulo vuelve a modificarlo,
suscitando nuevas adaptaciones.
Repetimos, incansablemente que lo normal es la adaptación circadiana, metabólica, endócrina y
psicológica a cambios permanentes. La fluctuación y la adaptabilidad definen la salud. La pérdida de esta
capacidad es la enfermedad o la muerte. La adicción provoca el refugio en un estímulo externo para

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responder siempre con conductas rígidas, inducidas desadaptativas y en casos graves llegar a no depender
en absoluto del medio externo para la subsistencia física o emocional.
Como conceptos finales a considerar, consigno que muchas adicciones se inician por curiosidad pero
otras (alcohol, heroína, sedantes) por necesidades biológicas, como intentos de automedicación, como
búsquedas del organismo para paliar síntomas de sufrimiento producidos por alteraciones endógenos.
Por ejemplo, el alcohol, a pesar de ser un depresor es consumido como antidepresivo y la nicotina como
un ansiolítico. Atacar médicamente las patologías de base permite aliviar la adicción. Normalizar los
circuitos PNIE involucrados en las mismas permite mas fácilmente salir de la adicción y hace al paciente
permeable a otros abordajes.

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BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA SUGERIDA

Crabbe JC. Genetic contributions to addiction. Annu Rev Psychol 2002. 53 .

Dees, WL, et al. Alcohol’s effects on female puberty: The role of insulin-like growth factor 1.
Alcohol Health & Research World. 1998. 22

Dorado G Adicciones En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinología I. Editorial
Polemos. Buenos Aires. Argentina. 2002

Jaworski JN, Vicentic A, Kuhar MJ. CART peptides are modulators of mesolimbic dopamine
and psychostimulants. Life Sci. 2003. 73

Kalivas PW. Neurocircuitry of addiction. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds.
Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia. USA. 2002

Konipsky KL, Hyman SE. Molecular and cellular biology of addiction. In: Davis KL, Charney
D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. USA. 2002

Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis.
Neuropsychopharmacology 2001. 24

Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998
Martin BR. Identification of the endogenous cannabinoid sy stem through integrative
pharmacological approaches. J Pharmacol Exp Ther 2002. 301

Picciotto MR, Corrigall WA. Neuronal systems underlying behaviors related to nicotine
addiction: neural circuits and molecular genetics. J Neurosci 2002. 22

Robinson KC, Berridge EM, Addiction, Annu Rev Psychol 2003. 54

Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. The role of corticotropin-releasing factor in drug
addiction. Pharmacol Rev 2000. 53.

Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends
Neurosci 1999. 22

Spanagel R. Behavioral and molecular aspects of alcohol craving and relapse. In: Maldonado
R, ed. Molecular Bbiology of Drug Addiction. Humana Press NY. USA 2002

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