CAPIÌ TULO 380 - SiÌ Ndromes de Tumores Hipofisarios

RED
de Universidades Anáhuac
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 380: Síndromes de tumores hipofisarios
Shlomo Melmed; J. Larry Jameson
TUMORACIONES EN HIPOTÁLAMO, HIPÓFISIS Y EN OTROS SITIOS DE LA SILLA TURCA
VALORACIÓN INICIAL DE TUMORACIONES EN LA SILLA TURCA
Efectos locales compresivos
Las manifestaciones clínicas de las lesiones en la silla turca varían con el sitio anatómico de la masa y la dirección de su extensión (cuadro 380–1). El
diafragma dorsal de la silla turca es el sitio que opone la mínima resistencia a la expansión de tejidos blandos al interior de dicho sitio; como
consecuencia, los adenomas hipofisarios suelen extenderse en dirección supraselar. También puede haber invasión ósea, en especial a través del piso
de la silla turca hasta el seno esfenoidal (fig. 380–1).
CUADRO 380–1
Manifestaciones de los tumores en la silla turcaa
Estructura afectada Efecto clínico
Hipófisis Hipogonadismo
Hipotiroidismo
Retraso del crecimiento e hiposomatotropismo del adulto
Hipoadrenalismo
Hiperprolactinemia (compression de tallo)
Quiasma óptico Pérdida de la percepción del rojo
Hemianopsia bitemporal
Defecto campimétrico superior o bitemporal
Escotoma
Ceguera
Hipotálamo Regulación anómala de la temperatura
Trastornos del apetito y de la sed
Obesidad
Diabetes insípida
Trastornos del sueño
Disfunción conductual
Disfunción autonómica
Seno cavernoso Oftalmoplejía con ptosis o diplopía o sin ellas
Insensibilidad de la cara
Lóbulo frontal Trastorno de la personalidad
Anosmia
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Cerebro Cefalea
CAPÍTULO 380: Síndromes de tumores hipofisarios, Shlomo Melmed; J. Larry Jameson Page 1 / 35
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Hidrocefalia
Psicosis
Demencia
Las manifestaciones clínicas de las lesiones en la silla turca varían con el sitio anatómico de la masa y la dirección de su extensión (cuadro 380–1). El
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diafragma dorsal de la silla turca es el sitio que opone la mínima resistencia a la expansión de tejidos blandos al interior de dicho sitio; como
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consecuencia, los adenomas hipofisarios suelen extenderse en dirección supraselar. También puede haber invasión ósea, en especial a través del piso
de la silla turca hasta el seno esfenoidal (fig. 380–1).
CUADRO 380–1
Manifestaciones de los tumores en la silla turcaa
Estructura afectada Efecto clínico
Hipófisis Hipogonadismo
Hipotiroidismo
Retraso del crecimiento e hiposomatotropismo del adulto
Hipoadrenalismo
Hiperprolactinemia (compression de tallo)
Quiasma óptico Pérdida de la percepción del rojo
Hemianopsia bitemporal
Defecto campimétrico superior o bitemporal
Escotoma
Ceguera
Hipotálamo Regulación anómala de la temperatura
Trastornos del apetito y de la sed
Obesidad
Diabetes insípida
Trastornos del sueño
Disfunción conductual
Disfunción autonómica
Seno cavernoso Oftalmoplejía con ptosis o diplopía o sin ellas
Insensibilidad de la cara
Lóbulo frontal Trastorno de la personalidad
Anosmia
Cerebro Cefalea
Hidrocefalia
Psicosis
Demencia
Convulsiones hilarantes
aA medida que se expande la masa intraselar, en primer lugar, comprime el tejido hipofisario del interior de la silla para después invadir en sentido dorsal a través
de la duramadre y elevar el quiasma óptico o desplazarlo en sentido lateral hacia el seno cavernoso. Las erosiones óseas son poco frecuentes, al igual que la
compresión directa del encéfalo. Los microadenomas presentan cefalea como manifestación inicial.
FIGURA 380–1
Tumor hipofisiario expansivo. La expansión del tumor hipofisiario puede ( A ) interferir con las estructuras vitales de tejidos blandos y (B) invasión
al seno esfenoidal. (Reimpreso con autorización de P Cappabianca y cols: Size does not natter. The intrigue of giant adenomas: a true surgical
challenge. Acta Neurochir (Wien) 156:2217, 2014.)
FIGURA 380–1
Tumor hipofisiario expansivo. La expansión del tumor hipofisiario puede ( A ) interferir con las estructuras vitales de tejidos blandos y (B) invasión
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al seno esfenoidal. (Reimpreso con autorización de P Cappabianca y cols: Size does not natter. The intrigue of giant adenomas: a true surgical
challenge. Acta Neurochir (Wien) 156:2217, 2014.)
Las cefaleas son manifestaciones frecuentes de los tumores intraselares pequeños, incluso si no tienen extensión demostrable en el plano supraselar.
La disposición confinada de la hipófisis hace que cualquier cambio pequeño de la presión en el interior de la silla turca distienda la lámina dural; sin
embargo, la intensidad de la cefalea casi no guarda relación con el tamaño o la extensión del adenoma.
La extensión supraselar origina pérdida de la visión por diversos mecanismos, y el más frecuente de ellos es la compresión del quiasma óptico, pero
en ocasiones excepcionales se produce por invasión directa de los nervios ópticos o por obstrucción del flujo de líquido cefalorraquídeo (LCR), lo cual
origina perturbaciones secundarias de la vista. La compresión del infundíbulo hipofisario por una masa hormonalmente activa o inactiva en el interior
de la silla turca puede comprimir los vasos porta, y con ello interrumpir el transporte de hormonas hipotalámicas y dopamina a la hipófisis, situación
que origina hiperprolactinemia temprana y, después, pérdida simultánea de otras hormonas hipofisarias. Este fenómeno del “corte infundibular”
también puede producirse por traumatismo, esguince cervical con compresión del infundíbulo por la apófisis clinoides posterior o fractura de la base
del cráneo. La invasión lateral puede comprimir el seno cavernoso y también su contenido nervioso, lo cual originará parálisis del III, IV y VI pares
craneales, además de efectos en las ramas oftálmicas y maxilares superiores del V par craneal (trigémino) (cap. 441). Algunos pacientes manifiestan
diplopía, ptosis, oftalmoplejía e hipoestesia en zonas de la cara, según la extensión del daño nervioso. La extensión al seno esfenoidal denota que la
masa hipofisaria erosionó el suelo de la silla (fig. 380–1). En ocasiones excepcionales, los tumores muy activos invaden el techo del paladar y originan
obstrucción, infección nasofaríngea o fuga de LCR. Muy pocas veces, la afectación del lóbulo temporal y frontal ocasiona convulsiones originadas del
hipocampo, trastornos de la personalidad y anosmia. La compresión directa del hipotálamo por una masa invasora hipofisaria puede originar
secuelas metabólicas importantes que incluyen pubertad prematura o hipogonadismo, diabetes insípida, trastornos del sueño, distermia y trastornos
del apetito.
Imágenes por resonancia magnética
La MRI con ponderación en TI en plano sagital y coronal antes de administrar gadolinio y después de hacerlo permite visualizar de manera precisa la
hipófisis con definición clara del hipotálamo, el infundíbulo, el tejido hipofisario y las cisternas vecinas supraselares, el seno cavernoso, los
esfenoidales y el quiasma óptico. En sentido vertical, la hipófisis mide de 6 mm en niños a 8 mm en adultos; durante el embarazo y la pubertad puede
medir de 10 a 12 mm. La cara superior de la hipófisis del adulto está aplanada o un poco cóncava, pero en adolescentes y embarazadas tal superficie
puede ser convexa y refleja el agrandamiento fisiológico de la glándula. El infundíbulo debe estar en la línea media y ser vertical.
La consistencia blanda de la adenohipófisis es un poco heterogénea en la MRI y la intensidad de la señal recuerda la del parénquima cerebral en la MRI
con ponderación en T1 (fig. 380–2). La densidad del adenoma por lo común es menor que la del tejido normal circundante en la MRI con
ponderación en T1, y la intensidad de la señal aumenta con la MRI con ponderación en T2. La CT se reserva solo para definir la magnitud de la erosión
ósea o la presencia de calcificaciones.
FIGURA 380–2
esfenoidales y el quiasma óptico. En sentido vertical, la hipófisis mide de 6 mm en niños a 8 mm en adultos; durante el embarazo y la pubertad puede
medir de 10 a 12 mm. La cara superior de la hipófisis del adulto está aplanada o un poco cóncava, pero en adolescentes y embarazadas tal superficie
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puede ser convexa y refleja el agrandamiento fisiológico de la glándula. El infundíbulo debe estar en la línea media y ser vertical.
La consistencia blanda de la adenohipófisis es un poco heterogénea en la MRI y la intensidad de la señal recuerda la del parénquima cerebral en la MRI
con ponderación en T1 (fig. 380–2). La densidad del adenoma por lo común es menor que la del tejido normal circundante en la MRI con
ponderación en T1, y la intensidad de la señal aumenta con la MRI con ponderación en T2. La CT se reserva solo para definir la magnitud de la erosión
ósea o la presencia de calcificaciones.
FIGURA 380–2
Adenoma hipofisario. En la MRI (después de administrar medio de contraste), con ponderación en T1 y en plano coronal se advierte una masa con
contraste homogéneo (puntas de flecha) en la silla turca y la región supraselar, que es compatible con un adenoma hipofisario; las flechas pequeñas
definen las arterias carótidas.
Las tumoraciones sillares se observan más bien como signos accidentales en MRI y muchas son adenomas hipofisarios (“incidentalomas”). En caso de
no haber hipersecreción hormonal, estas pequeñas lesiones intraselares pueden vigilarse de manera segura con MRI, que se realiza cada año y
después con menor frecuencia si no hay ninguna manifestación de mayor proliferación. Debe considerarse la ablación en el caso de macroadenomas
más grandes identificados de forma accidental, porque cerca de 33% de esas tumoraciones adquiere carácter invasivo o causa efectos compresivos
locales. Si la hipersecreción hormonal es evidente, están indicados los tratamientos específicos que se describen adelante. Si se observan
tumoraciones más grandes (> 1 cm), habrá que diferenciarlas de las lesiones no adenomatosas. Los meningiomas a menudo se acompañan de
hiperostosis ósea; los craneofaringiomas pueden estar calcificados y por lo regular son hipodensos, en tanto que los gliomas son hiperdensos en la
MRI con ponderación en T2.
Valoración oftalmológica
Las vías ópticas pueden estar contiguas a una masa hipofisaria en expansión, por lo que hay que realizar una cuantificación campimétrica
reproducible, por medio de técnicas perimetrales en todos los pacientes con tumoraciones de la silla turca que compriman el quiasma óptico (cap.
3 2). Lo clásico es observar hemianopsia bitemporal, a menudo más pronunciada en sentido superior. Se produce porque las fibras de neuronas
ganglionares del lado nasal que cruzan en el quiasma óptico son en especial vulnerables a la compresión de dicho entrecruzamiento ventral. En
ocasiones surge hemianopsia homónima por compresión posquiasmática o pérdida monocular del campo temporal por compresión prequiasmática.
La invasión del seno cavernoso origina diplopía por parálisis del nervio motor ocular común. El diagnóstico oportuno aminora el riesgo de atrofia
óptica, pérdida de la vistav y alineación defectuosa de los ojos.
Estudios de laboratorio
Las manifestaciones iniciales de los adenomas hipofisarios funcionales (como acromegalia, prolactinomas o síndrome de Cushing) orientarán en la
selección de estudios de laboratorio (cuadro 380–2). Sin embargo, en el caso de una masa de la silla turca sin ninguna manifestación clínica evidente
de exceso hormonal, los estudios de laboratorio se dirigen a determinar la naturaleza del tumor y valorar la posible presencia de hipopituitarismo. Si
con base en los datos de MRI se sospecha la presencia de un adenoma hipofisario, la valoración hormonal inicial por lo regular incluirá los siguientes
estudios: 1) prolactina basal (PRL, prolactin); 2) factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFI, insulinlike growth factorI); 3) cortisol libre en orina
La invasión del seno cavernoso origina diplopía por parálisis del nervio motor ocular común. El diagnóstico oportuno aminora el riesgo de atrofia
óptica, pérdida de la vistav y alineación defectuosa de los ojos.
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Las manifestaciones iniciales de los adenomas hipofisarios funcionales (como acromegalia, prolactinomas o síndrome de Cushing) orientarán en la
selección de estudios de laboratorio (cuadro 380–2). Sin embargo, en el caso de una masa de la silla turca sin ninguna manifestación clínica evidente
de exceso hormonal, los estudios de laboratorio se dirigen a determinar la naturaleza del tumor y valorar la posible presencia de hipopituitarismo. Si
con base en los datos de MRI se sospecha la presencia de un adenoma hipofisario, la valoración hormonal inicial por lo regular incluirá los siguientes
estudios: 1) prolactina basal (PRL, prolactin); 2) factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFI, insulinlike growth factorI); 3) cortisol libre en orina
de 24 h (UFC, urinary free cortisol) o la prueba de supresión nocturna con dexametasona oral (1 mg); 4) la subunidad α de la hormona
foliculoestimulante (FSH, folliclestimulating hormone) y la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone); y 5) pruebas de función tiroidea. Pueden
estar indicadas más cuantificaciones hormonales con base en los resultados de estas pruebas. Mientras llega la valoración más detallada de
hipopituitarismo, los antecedentes menstruales, las mediciones de testosterona, las concentraciones de cortisol a las 8.00 A.M. horas y las pruebas de
función tiroidea permitirán identificar a personas con deficiencias de hormonas hipofisarias que necesitan sustitución hormonal antes de más
estudios o cirugía (cap. 379).
CUADRO 380–2
Pruebas de detección de adenomas hipofisarios funcionales
Prueba Comentarios
Acromegalia Medición de IGF1 en suero Interpretar IGF1 en relación con testigos de igual edad y sexo
Prueba de tolerancia oral a la glucosa, y medición de Los sujetos sanos deben suprimir la hormona del crecimiento a < 1 mg/L
GH a los 0, 30 y 60 min
Prolactinoma PRL sérico Descartar fármacos
Conviene practicar MRI de la silla turca si aumentan las concentraciones de
PRL
Enfermedad de Cortisol libre en orina de 24 h Asegurar que es total y exacta la reunión de orina

Cushing
Dexametasona (1 mg) a las 11 P.M. y medición del En sujetos sanos, la supresión se manifiesta con < 5 mg < /100 ml
cortisol plasmático con pacientes en ayunas a las 8
A.M.
Cortisol salival nocturno Permite diferenciar el adenoma suprarrenal (supresión de ACTH) de ACTH
Análisis de ACTH ectópico o enfermedad de Cushing (concentración normal o mayor de
ACTH)
Gonadotropinoma FSH, LH basales, subunidad α libre, Raro; con más frecuencia adenomas no funcionales

hiperestimulación ovárica, estrógenos (mujeres), Considerar estudios para detectar hipopituitarismo
testosterona (varones) Algunos gonadotropinomas exhiben una respuesta inadecuada de la
Prueba de estimulación de TRH con análisis de LH, gonadotropina a la TRH
FSH, subunidad α libre, subunidades LHβ y FSHβ
libres
Adenoma T 4 libre, T3 libre, TSH, subunidad α libre El rasgo clave es una TSH normal en forma inapropiada o elevada con T4 y

productor de TSH T 3 libres elevadas
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; FSH, hormona folículo estimulante; GH, hormona del crecimiento; IGF1, factor de crecimiento similar a insulina 1; LH,
hormona luteinizante; MRI, imágenes por resonancia magnética; PRL, prolactina; TSH, tiroxina.
Valoración histológica
La tinción inmunohistoquímica de muestras tumorales hipofisarias obtenidas en la cirugía transesfenoidal confirma los estudios clínicos y de
estar indicadas más cuantificaciones hormonales con base en los resultados de estas pruebas. Mientras llega la valoración más detallada de
hipopituitarismo, los antecedentes menstruales, las mediciones de testosterona, las concentraciones de cortisol a las 8.00 A.M. horas y las pruebas de
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función tiroidea permitirán identificar a personas con deficiencias de hormonas hipofisarias que necesitan sustitución hormonal antes de más
estudios o cirugía (cap. 379).
CUADRO 380–2
Pruebas de detección de adenomas hipofisarios funcionales
Prueba Comentarios
Acromegalia Medición de IGF1 en suero Interpretar IGF1 en relación con testigos de igual edad y sexo
Prueba de tolerancia oral a la glucosa, y medición de Los sujetos sanos deben suprimir la hormona del crecimiento a < 1 mg/L
GH a los 0, 30 y 60 min
Prolactinoma PRL sérico Descartar fármacos
Conviene practicar MRI de la silla turca si aumentan las concentraciones de
PRL
Enfermedad de Cortisol libre en orina de 24 h Asegurar que es total y exacta la reunión de orina

Cushing
Dexametasona (1 mg) a las 11 P.M. y medición del En sujetos sanos, la supresión se manifiesta con < 5 mg < /100 ml
cortisol plasmático con pacientes en ayunas a las 8
A.M.
Cortisol salival nocturno Permite diferenciar el adenoma suprarrenal (supresión de ACTH) de ACTH
Análisis de ACTH ectópico o enfermedad de Cushing (concentración normal o mayor de
ACTH)
Gonadotropinoma FSH, LH basales, subunidad α libre, Raro; con más frecuencia adenomas no funcionales

hiperestimulación ovárica, estrógenos (mujeres), Considerar estudios para detectar hipopituitarismo
testosterona (varones) Algunos gonadotropinomas exhiben una respuesta inadecuada de la
Prueba de estimulación de TRH con análisis de LH, gonadotropina a la TRH
FSH, subunidad α libre, subunidades LHβ y FSHβ
libres
Adenoma T 4 libre, T3 libre, TSH, subunidad α libre El rasgo clave es una TSH normal en forma inapropiada o elevada con T4 y

productor de TSH T 3 libres elevadas
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; FSH, hormona folículo estimulante; GH, hormona del crecimiento; IGF1, factor de crecimiento similar a insulina 1; LH,
hormona luteinizante; MRI, imágenes por resonancia magnética; PRL, prolactina; TSH, tiroxina.
Valoración histológica
La tinción inmunohistoquímica de muestras tumorales hipofisarias obtenidas en la cirugía transesfenoidal confirma los estudios clínicos y de
laboratorio y permite el planteamiento del diagnóstico histológico si los resultados de estudios hormonales son ambiguos y en el caso de tumores
clínicamente no funcionales.
TRATAMIENTO
TUMORACIONES EN HIPOTÁLAMO, HIPÓFISIS Y OTROS SITIOS DE LA SILLA TURCA
GENERALIDADES
El tratamiento correcto de los tumores en la silla turca exige un diagnóstico exacto, así como la selección de las modalidades terapéuticas óptimas.
Muchos de los tumores de la hipófisis son benignos y de crecimiento lento. Los signos clínicos son consecuencia de los efectos compresivos locales
y de los síndromes de secreción excesiva o insuficiente de hormonas causados de manera directa por el adenoma o que aparecen como
clínicamente no funcionales.
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TRATAMIENTO
TUMORACIONES EN HIPOTÁLAMO, HIPÓFISIS Y OTROS SITIOS DE LA SILLA TURCA
GENERALIDADES
El tratamiento correcto de los tumores en la silla turca exige un diagnóstico exacto, así como la selección de las modalidades terapéuticas óptimas.
Muchos de los tumores de la hipófisis son benignos y de crecimiento lento. Los signos clínicos son consecuencia de los efectos compresivos locales
y de los síndromes de secreción excesiva o insuficiente de hormonas causados de manera directa por el adenoma o que aparecen como
consecuencia del tratamiento. Por consiguiente, estos pacientes necesitan tratamiento y vigilancia permanente.
La MRI con gadolinio como medio de contraste para visualizar la hipófisis, los adelantos en la cirugía transesfenoidal y la radioterapia estereotáctica
(que incluye radioterapia con bisturí de rayo gamma) y los nuevos fármacos han mejorado el tratamiento de los tumores hipofisarios. Los objetivos
de dichos tratamientos consisten en normalización del exceso de secreción hipofisaria, mejoría de síntomas y signos de los síndromes de
hipersecreción hormonal y disminución del volumen o ablación de grandes tumoraciones tumorales con alivio de la compresión a estructuras
vecinas. Durante el tratamiento, es importante conservar la función residual de la adenohipófisis, y a veces se restaura con la ablación de la masa
tumoral. Lo ideal es evitar la reaparición del adenoma.
CIRUGÍA TRANSESFENOIDAL
La vía de acceso quirúrgica indicada para la extirpación de tumores hipofisarios es la transesfenoidal, excepto en las tumoraciones supraselares
invasoras ocasionales que rodean las fosas frontal o media o los nervios ópticos, o que invaden en sentido retrógrado por detrás de la lámina
perpendicular del esfenoides, que muchas veces requieren de un abordaje transcraneal. La microscopia intraoperatoria facilita la diferenciación
visual entre el tejido adenomatoso y el hipofisario normal, y también logra la microdisección de tumores pequeños que tal vez no puedan
identificarse con MRI (fig. 380–3). Las técnicas endoscópicas con localización tridimensional transoperatoria han mejorado la visualización y el
acceso al tejido tumoral. Con la cirugía transesfenoidal también se evita la invasión craneal y la manipulación de tejido encefálico que es
indispensable en las vías de acceso quirúrgicas subfrontales. La experiencia quirúrgica personal es un factor determinante muy importante de la
eficacia de los resultados con estas técnicas.
Además de la corrección de la hipersecreción hormonal, la cirugía hipofisaria está indicada en tumores que compriman estructuras vecinas. Es
indispensable la descompresión y ablación quirúrgicas en el caso de una masa en expansión que ocasione cefalea persistente, defectos
campimétricos visuales progresivos, parálisis de pares craneales, hidrocefalia y, a veces, hemorragia y apoplejía intrahipofisaria. En ocasiones se
usan los métodos quirúrgicos transesfenoidales para obtener biopsia de tejido hipofisario y establecer el diagnóstico histológico. Siempre que sea
posible hay que extirpar de manera selectiva la masa hipofisaria y manipular o eliminar el tejido normal solo si son decisivos para una disección
eficaz de la lesión. A veces están indicadas la hemihipofisectomía no selectiva o la hipofisectomía total si no se identifica con total claridad alguna
masa hipersecretoria, se observan lesiones multifocales o el tejido indemne restante es evidentemente necrótico. Sin embargo, la estrategia
anterior aumenta la probabilidad de hipopituitarismo posoperatorio y la necesidad de sustitución hormonal permanente.
La cirugía puede revertir los efectos expansivos en el preoperatorio, que incluyen los campimétricos de la vista y el deterioro de la función
hipofisaria, en particular cuando los déficits no son de larga duración. En el caso de tumores grandes invasores es necesario determinar el
equilibrio óptimo entre la ablación máxima del tumor y la conservación de la función adenohipofisaria, en particular para conservar el crecimiento y
la función reproductora en pacientes jóvenes. De forma similar, la invasión tumoral que rebasa los confines de la silla turca muy pocas veces se
puede curar con cirugía y el cirujano debe valorar los riesgos y beneficios de la ablación tumoral extensa.
Efectos secundarios
El tamaño del tumor, el grado de invasión y la experiencia del cirujano son los factores que determinan en gran medida la incidencia de
complicaciones quirúrgicas. La tasa de mortalidad quirúrgica se acerca al 1%. En hasta el 20% de los pacientes hay diabetes insípida transitoria e
hipopituitarismo. En ocasiones se produce diabetes insípida permanente, daño de pares craneales, perforación del tabique nasal o alteraciones de
la vista hasta en 10% de los casos. En 4% de los enfermos se advierten fugas de LCR. Entre las complicaciones menos frecuentes están lesión de la
arteria carótida, amaurosis, daño hipotalámico y meningitis. Los efectos secundarios permanentes son raros después de cirugías de
microadenomas.
RADIACIÓN
La radiación se utiliza como modalidad primaria para tratar tumoraciones hipofisarias o paraselares, o más a menudo como complemento de la
cirugía o el tratamiento médico. La radiación enfocada con megavoltajes se logra por medio de la localización precisa con MRI; dicha técnica se
utiliza con un acelerador lineal de alto voltaje y arcos rotatorios isocéntricos exactos. Un factor determinante de la radiación exacta es reproducir la
posición de la cabeza del sujeto durante múltiples visitas y conservar dicha zona en inmovilidad absoluta. Se aplica un total de < 50 Gy (5 000 rads)
en fracciones de 180cGy (180rads) en un lapso de alrededor de seis semanas. Con la radiocirugía estereotáctica se aplica una sola dosis grande de
energía alta de una fuente de cobalto60 (bisturí de rayos gamma), acelerador lineal o ciclotrón. No hay certeza de los efectos del uso del bisturí de
rayos gamma a largo plazo, pero al parecer son similares a los que se obtienen con la radiación habitual. En algunos centros se dispone del método
de haz de protones, con el que se aplican dosis concentradas de radiación dentro de una zona localizada.
RADIACIÓN RED de Universidades Anáhuac
La radiación se utiliza como modalidad primaria para tratar tumoraciones hipofisarias o paraselares, o más a menudo como complemento de la
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cirugía o el tratamiento médico. La radiación enfocada con megavoltajes se logra por medio de la localización precisa con MRI; dicha técnica se
utiliza con un acelerador lineal de alto voltaje y arcos rotatorios isocéntricos exactos. Un factor determinante de la radiación exacta es reproducir la
posición de la cabeza del sujeto durante múltiples visitas y conservar dicha zona en inmovilidad absoluta. Se aplica un total de < 50 Gy (5 000 rads)
en fracciones de 180cGy (180rads) en un lapso de alrededor de seis semanas. Con la radiocirugía estereotáctica se aplica una sola dosis grande de
energía alta de una fuente de cobalto60 (bisturí de rayos gamma), acelerador lineal o ciclotrón. No hay certeza de los efectos del uso del bisturí de
rayos gamma a largo plazo, pero al parecer son similares a los que se obtienen con la radiación habitual. En algunos centros se dispone del método
de haz de protones, con el que se aplican dosis concentradas de radiación dentro de una zona localizada.
La utilidad de la radioterapia en el tratamiento de tumores hipofisarios depende de múltiples factores, entre ellos la naturaleza del tumor, la edad
del paciente y la experiencia quirúrgica y radiológica del especialista. Debido al comienzo relativamente lento de acción, la radioterapia suele
reservarse para intervenciones posoperatorias. Como complemento de la cirugía, se utiliza la radiación para eliminar el tumor residual en un
intento de impedir la reaparición de la neoplasia. La radiación constituye la única técnica para poder eliminar tejido tumoral residual y no funcional
después de la operación. Por el contrario, el tumor secretor de PRL y hormona de crecimiento (GH)—y la hormona adrenocorticotropa ACTH y
tirotropina (hormona estimulante de la tiroides [TSH]) pueden ser susceptibles de eliminación con tratamiento médico.
Efectos secundarios
A corto plazo, la radiación puede ocasionar náuseas y debilidad transitoria. La alopecia, la ageusia y la anosmia pueden durar más tiempo. La
incapacidad de sintetizar hormonas hipofisarias es frecuente en personas en quienes se aplicó radiación dirigida a la hipófisis, la cabeza o el cuello.
Más de la mitad de los pacientes terminan por mostrar pérdida de GH, incapacidad de síntesis de hormonas como la adrenocorticotrópica (ACTH,
adrenocorticotropic hormone), la estimulante de la tiroides (TSH, thyroid stimulating hormone) o la gonadotropina, en término de 10 años, y ello se
debe con frecuencia al daño hipotalámico. Después de la radioterapia, es indispensable la vigilancia permanente con estudios para cuantificar la
reserva hormonal de la adenohipófisis. En cerca de 2% de los pacientes en quienes se practica radiación de la hipófisis surge daño del nervio
óptico, con disminución de la vista por neuritis óptica. En la actualidad, pocas veces hay lesión de pares craneales debido a que las dosis de
radiación son < 2 Gy (200 rads) en cualquier sesión terapéutica, y la dosis máxima es de < 50 Gy (5 000 rad). El empleo de radioterapia estereotáctica
puede aminorar el daño a estructuras vecinas. La radioterapia de tumores hipofisiarios se ha vinculado con tasas adversas de mortalidad, sobre
todo por apoplejía. El riesgo acumulado de que surja un tumor secundario después de la radiación habitual es de 1.3% después de 10 años y 1.9%
después de 20 años.
MEDIDAS MÉDICAS
El tratamiento médico de los tumores hipofisarios es muy específico y depende del tipo de neoplasia. En el caso de los prolactinomas, los fármacos
más indicados son agonistas de dopamina. Si surgió acromegalia, conviene el uso de análogos de somatostatina y antagonistas del receptor de GH.
Para los tumores que secretan TSH están indicados los análogos de somatostatina y, a veces, los agonistas de dopamina. Es probable que los
tumores secretores de ACTH respondan a los análogos de somatostatina, y el tratamiento suprarrenal también puede ser provechoso. En general,
los tumores no funcionales no responden a los fármacos y necesitan cirugía o radiación.
FIGURA 380–3
Ablación transesfenoidal de una masa hipofisaria por la vía de acceso endonasal.
FIGURA 380–3
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Ablación transesfenoidal de una masa hipofisaria por la vía de acceso endonasal.
TUMORACIONES DE LA SILLA TURCA
Las tumoraciones de la silla turca distintas de los adenomas hipofisiarios pueden provenir del cerebro, el hipotálamo o la hipófisis. Cada una presenta
características que corresponden al sitio de la lesión, pero también son exclusivas de la causa específica. Las características singulares en la MRI
indican el diagnóstico diferencial de tumores hipofisiarios (fig. 380–4).
FIGURA 380–4
Diagnóstico diferencial imagenológico de los tumores de la silla turca. A . Microadenoma. B . Macroadenoma. C . Craneofaringioma. D .

Hipófisis con engrosamiento del tallo. (C: reimpreso con autorización de Muller HL: Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis,
treatment and followup. Horm Res 69:193, 2008. A, B, D: Con autorización de la Dra. Vivien Bonert.)
FIGURA 380–4
Diagnóstico diferencial imagenológico de los tumores de la silla turca. A . Microadenoma. B . Macroadenoma. C . Craneofaringioma. D .
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Hipófisis con engrosamiento del tallo. (C: reimpreso con autorización de Muller HL: Childhood craniopharyngioma. Recent advances in diagnosis,
treatment and followup. Horm Res 69:193, 2008. A, B, D: Con autorización de la Dra. Vivien Bonert.)
Las lesiones en las regiones hipotalámicas anterior y preóptica originan vasoconstricción paradójica, taquicardia e hipertermia. La hipertermia aguda
suele depender del daño hemorrágico, pero también puede presentarse poiquilotermia. Los trastornos centrales de la regulación son consecuencia
de daño en la zona posterior del hipotálamo. El síndrome de hipotermia periódica se caracteriza por crisis episódicas de temperaturas rectales < 30 °C,
sudoración, vasodilatación, vómito y bradicardia (cap. 464). El daño de los núclos ventromediales del hipotálamo por acción de craneofaringiomas,
traumatismos hipotalámicos o cuadros inflamatorios se acompaña a veces de hiperfagia y obesidad. Esta zona al parecer contiene un centro de
saciedad/energía en que los receptores de melanocortina reciben la influencia de la leptina, la insulina, los productos de la proopiomelanocortina
(POMC, proopiomelanocortin) y péptidos de vías gastrointestinales (cap. 401). La polidipsia y la hipodipsia son consecuencia de daño de los
osmorreoceptores centrales situados en los núcleos preópticos (cap. 381). Las lesiones hipotalámicas de evolución lenta pueden ocasionar
somnolencia y alteración de los ciclos de sueño, así como obesidad, hipotermia y arrebatos emocionales. Las lesiones del hipotálamo central pueden
estimular a las neuronas simpáticas y hacer que aumenten las catecolaminas y el cortisol en el suero. Estos pacientes están predispuestos a arritmias
cardiacas, hipertensión y erosiones de la mucosa gástrica.
Los craneofaringiomas son tumoraciones quísticas supraselares benignas cuyo cuadro inicial consiste en cefaleas, defectos campimétricos y grados
variables de hipopituitarismo. Derivan de la bolsa de Rathke, surgen cerca del infundíbulo y se extienden por lo general a la cisterna supraselar. Estas
neoplasias suelen ser grandes, quísticas y con invasión local. Muchas muestran calcificación parcial y también tienen un aspecto característico en las
radiografías y CT de cráneo. En más de la mitad de los casos, el cuadro inicial se presenta antes de los 20 años de edad, por lo común con signos de
hipertensión intracraneal que incluyen cefalea, vómito, papiledema e hidrocefalia. Otros síntomas acompañantes son alteraciones campimétricas,
cambios de personalidad y deterioro cognitivo, daño de pares craneales, dificultades para dormir y aumento de peso acompañados de rasgos de
síndrome metabólico. El hipopituitarismo se corrobora en alrededor de 90% de los casos, y surge diabetes insípida en cerca del 10% de los pacientes.
Cerca de la mitad de los niños afectados muestra en un inicio retraso del crecimiento. La MRI suele ser mejor que la CT para valorar estructuras
quísticas y componentes hísticos de los craneofaringiomas. La CT permite definir las calcificaciones y valorar la invasión en estructuras óseas
circundantes y senos paranasales.
El tratamiento por lo común consiste en resección quirúrgica transcraneal o transesfenoidal seguida de radiación posoperatoria de los restos
tumorales. La cirugía sola logra la curación en menos de la mitad de los casos, a causa de recidivas, por la adherencia de la neoplasia a estructuras
vitales o por los pequeños depósitos tumorales que quedan en el hipotálamo o el parénquima cerebral. Con la cirugía, se intenta eliminar todo el
tejido tumoral posible sin arriesgarse a complicaciones que surgen cuando se intenta eliminar tejido adherido de forma firme o inaccesible. En caso
de no disponer de radioterapia, reaparecen alrededor de 75% de los craneofaringiomas, y la supervivencia a 10 años es < 50%. En personas con
resección incompleta, la radioterapia mejora la supervivencia a 10 años de 70% a 90%, pero se acompaña de un mayor riesgo de cánceres
secundarios. Muchos sujetos necesitan sustitución permanente de hormonas hipofisarias. Puesto que algunos craneofaringiomas (en especial el
papilar) se acompañan de mutaciones de BRAF V600E, los inhibidores de BRAF (dabrafenib o vemurafenib) solos o combinados con inhibidores de
MEK (trametinib o cobimetinib) han tenido como resultado respuestas de crecimiento a largo plazo en algunos pacientes.
El hecho de que la bolsa de Rathke no oblitere durante el crecimiento puede originar quistes de Rathke, que son estructuras pequeñas (< 5 mm)
atrapadas dentro del epitelio pavimentoso, y que se detectan en cerca del 20% de las personas en la necropsia. Los quistes de la hendidura de Rathke
no suelen proliferar y se diagnostican de forma incidental, pero alrededor de 33% se presenta en la vida adulta y lo hacen con síntomas compresivos,
diabetes insípida e hiperprolactinemia por compresión del infundíbulo. En contadas ocasiones, se desarrolla hidrocefalia. El diagnóstico lo sugieren
datos del preoperatorio como visualización de la pared quística con MRI, que permite diferenciar las lesiones mencionadas de los craneofaringiomas.
El contenido del quiste varía desde un líquido similar al LCR hasta material mucoide. Los quistes aracnoideos son raros y la imagen de MRI muestra la
misma intensidad con el líquido cefalorraquídeo.
Los cordomas de la silla turca suelen manifestarse por erosión de la lámina perpendicular del esfenoides, invasión local y, en ocasiones, calcificación.
En la MRI es posible identificar el tejido hipofisario normal y así diferenciar los cordomas de los adenomas hipofisarios de gran actividad. El material
El hecho de que la bolsa de Rathke no oblitere durante el crecimiento puede originar quistes de Rathke, que son estructuras pequeñas (< 5 mm)
atrapadas dentro del epitelio pavimentoso, y que se detectan en cerca del 20% de las personas en la necropsia. Los quistes de la hendidura de Rathke
no suelen proliferar y se diagnostican de forma incidental, pero alrededor de 33% se presenta en la vida adulta y lo hacen con síntomas compresivos,
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diabetes insípida e hiperprolactinemia por compresión del infundíbulo. En contadas ocasiones, se desarrolla hidrocefalia. El diagnóstico lo sugieren
datos del preoperatorio como visualización de la pared quística con MRI, que permite diferenciar las lesiones mencionadas de los craneofaringiomas.
El contenido del quiste varía desde un líquido similar al LCR hasta material mucoide. Los quistes aracnoideos son raros y la imagen de MRI muestra la
misma intensidad con el líquido cefalorraquídeo.
Los cordomas de la silla turca suelen manifestarse por erosión de la lámina perpendicular del esfenoides, invasión local y, en ocasiones, calcificación.
En la MRI es posible identificar el tejido hipofisario normal y así diferenciar los cordomas de los adenomas hipofisarios de gran actividad. El material
mucinoso puede aspirarse con aguja fina.
Los meningiomas nacen de la región sillar y pueden ser difíciles de diferenciar de los adenomas hipofisarios no funcionales. Lo habitual es que los
meningiomas muestren mayor contraste en MRI, y también signos de calcificación o erosión ósea; dichas neoplasias pueden ocasionar síntomas
compresivos.
La histiocitosis X comprende diversos síndromes que dependen de focos de granulomas eosinófilos. Las lesiones granulomatosas identificables en
MRI, así como también la característica erupción de la piel en la región axilar, forman parte de un cuadro que incluye diabetes insípida, exoftalmía y
lesiones líticas en sacabocado en huesos (enfermedad de HandSchüllerChristian). En ocasiones excepcionales hay afectación del infundíbulo.
En alrededor de 3% de los pacientes con cáncer se observa metástasis hipofisaria. Los depósitos metastásicos transportados por la sangre se
producen casi exclusivamente en la neurohipófisis. Por consiguiente, la diabetes insípida es el signo inicial de metástasis en pulmones, tubo digestivo,
mamas o hipófisis. Cerca de la mitad de las metástasis hipofisarias proviene de cáncer mamario; alrededor de 25% de las mujeres con metástasis de
dicho cáncer tiene estos depósitos. En raras ocasiones, la afectación del infundíbulo origina insuficiencia adenohipofisaria. Con la MRI, puede ser
difícil distinguir las lesiones metastásicas del adenoma hipofisario muy activo; para el diagnóstico a veces se necesita el estudio histológico del tejido
tumoral extirpado. Dentro de la silla turca también surgen linfoma, leucemias y plasmacitomas de forma primaria o metastásica.
Los hamartomas y gangliocitomas hipotalámicos pueden provenir de astrocitos, oligodendrocitos y neuronas con diversos grados de diferenciación.
Estas neoplasias pueden expresar en exceso neuropéptidos hipotalámicos, como hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin
releasing hormone), hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH, growth hormonereleasing hormone) y hormona liberadora de
corticotropina (CRH, corticotropinreleasing hormone). En el caso de tumores productores de GnRH, las manifestaciones iniciales en niños incluyen
pubertad precoz, retraso psicomotor y convulsiones que se acompañan de risa. El tratamiento médico de hamartomas productores de GnRH por
medio de análogos de GnRH de larga acción suprime de manera eficaz la secreción de gonadotropina y controla el desarrollo puberal precoz. En
contadas ocasiones, los hamartomas también se acompañan de alteraciones craneofaciales; ano imperforado; trastornos cardiacos, renales y
pulmonares, e insuficiencia hipofisaria como características del síndrome de PallisterHall, causado por mutaciones en la terminación carboxilo del
gen GLI3. Los hamartomas hipotalámicos suelen estar junto a la hipófisis y a veces es imposible el diagnóstico preoperatorio con MRI. Los signos
histológicos de neuronas hipotalámicas en tejido extirpado por cirugía transesfenoidal pudieran ser el primer signo de una lesión hipotalámica
primaria.
Los gliomas hipotalámicos y los gliomas ópticos se producen más bien en niños, y su cuadro inicial consiste en pérdida de la vista. Los adultos tienen
tumores más agresivos, y cerca de 33% se acompaña de neurofibromatosis.
Los tumores de células germinativas encefálicas pueden surgir dentro de la región sillar; comprenden disgerminomas, que a menudo ocasionan
diabetes insípida y pérdida de la vista; muy pocas veces envían metástasis. En la región paraselar, y como productos de hCG pueden surgir
germinomas, carcinomas embrionarios, teratomas y coriocarcinomas. Esos tumores de células germinativas tienen como manifestación inicial
pubertad precoz, diabetes insípida, defectos campimétricos de la vista y trastornos de la sed. Muchos pacientes muestran deficiencia de GH y talla
baja.
ADENOMAS HIPOFISARIOS Y SÍNDROMES DE HIPERSECRECIÓN
Los adenomas son la causa más frecuente de síndromes de hipersecreción y de hiposecreción de hormonas hipofisarias en adultos. Componen cerca
del 15% de todas las neoplasias intracraneales, y su prevalencia demográfica se acerca a 80 casos/100 000 personas. En la necropsia se detecta que
hasta 25% de todas las hipófisis tienen un microadenoma no sospechado (< 10 mm de diámetro). De forma similar, las imágenes de hipófisis permiten
detectar lesiones pequeñas clínicamente asintomáticas en al menos 10% de las personas.
Patogenia
Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas que surgen de uno de los cinco tipos de células de la adenohipófisis. Los fenotipos clínicos y
bioquímicos de los adenomas en dicha glándula dependen del tipo celular que los produjo. Por lo tanto, los tumores que se desarrollan en células
lactotropas (PRL), somatotropas (GH), corticotropas (ACTH), tirotropas (TSH) o gonadotropas (LH, FSH) secretan en exceso sus respectivas hormonas
(cuadro 380–3). Los tumores plurihormonales expresan combinaciones de GH, PRL, TSH, ACTH o las subunidades α o β de la hormona
glucoproteínica. Pueden diagnosticarse por métodos inmunocitoquímicos cuidadosos, o presentarse en la forma de síndromes clínicos que
hasta 25% de todas las hipófisis tienen un microadenoma no sospechado (< 10 mm de diámetro). De forma similar, las imágenes de hipófisis permiten
detectar lesiones pequeñas clínicamente asintomáticas en al menos 10% de las personas.
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Patogenia
Los adenomas hipofisarios son neoplasias benignas que surgen de uno de los cinco tipos de células de la adenohipófisis. Los fenotipos clínicos y
bioquímicos de los adenomas en dicha glándula dependen del tipo celular que los produjo. Por lo tanto, los tumores que se desarrollan en células
lactotropas (PRL), somatotropas (GH), corticotropas (ACTH), tirotropas (TSH) o gonadotropas (LH, FSH) secretan en exceso sus respectivas hormonas
(cuadro 380–3). Los tumores plurihormonales expresan combinaciones de GH, PRL, TSH, ACTH o las subunidades α o β de la hormona
glucoproteínica. Pueden diagnosticarse por métodos inmunocitoquímicos cuidadosos, o presentarse en la forma de síndromes clínicos que
combinan manifestaciones de otros síndromes de hipersecreción hormonal. En su aspecto morfológico, estas neoplasias pueden provenir de un solo
tipo celular polisecretor o abarcar células con función mixta dentro del mismo tumor.
CUADRO 380–3
Clasificación de adenomas hipofisariosa
Célula de origen del adenoma Producto hormonal Síndrome clínico
Lactotropa PRL Hipogonadismo, galactorrea
Gonadotropa FSH, LH, subunidades Asintomático, hiperestimulación ovárica, Hipogonadismo
Somatotropa GH Acromegalia/gigantismo
Corticotropa ACTH/ninguna Enfermedad de Cushing o asintomático
Combinación de células de hormona de crecimiento y prolactina GH, PRL Acromegalia, hipogonadismo, galactorrea
Otras células plurihormonales Cualquiera Mixta
Células madre acidófilas PRL, GH Hipogonadismo, galactorrea, acromegalia
Mamosomatótropas PRL, GH Hipogonadismo, galactorrea, acromegalia
Tirotrópicas TSH Tirotoxicosis
Células cero Ninguna Insuficiencia hipofisaria/ninguna
Oncocitomas Ninguna Insuficiencia hipofisaria/ninguna
aLos tumores secretores de hormonas se incluyen en orden decreciente de frecuencia. Todas las neoplasias pueden ocasionar efectos por presión directa, que
incluyen trastornos visuales, parálisis de pares craneales y cefalea.
Nota: Consúltese las abreviaturas en el texto.
Fuente: Adaptada con autorización de S Melmed: Pathogenesis of pituitary tumors. Nat Rev Endocrinol 7:257, 2011.
Los tumores con actividad hormonal se caracterizan por la secreción hormonal autónoma con disminución de la respuesta en la retroalimentación de
vías de inhibición fisiológica. La producción hormonal no siempre guarda relación con el volumen del tumor. Los adenomas pequeños secretores de
hormonas a veces originan perturbaciones clínicas graves, en tanto que los más grandes que en ocasiones producen menos hormonas pueden ser
asintomáticos y no ser diagnosticados (en caso de no surgir efectos compresivos centrales). Cerca del 33% de todos los adenomas no son funcionales
desde el punto de vista clínico y no producen ningún síndrome de hipersecreción clínico característico. Muchos de ellos surgen de células
gonadotropas y a veces secretan cantidades pequeñas de las subunidades α y β de hormona glucoproteínica, y, en muy contadas ocasiones,
gonadotropinas circulantes intactas. Los carcinomas hipofisarios verdaderos con metástasis extracraneales corroboradas son extraordinariamente
raros.
Casi todos los adenomas hipofisarios en su origen son monoclonales, lo que denota que adquieren una o más mutaciones somáticas que les
confieren una ventaja de proliferación selectiva. En forma compatible con su origen clonal, la ablación quirúrgica completa de los pequeños
adenomas hipofisarios suele lograr la curación de la hipersecreción hormonal. No obstante, las hormonas hipotalámicas como GHRH y CRH también
intensifican la actividad mitótica de sus respectivas células efectoras hipofisarias en su actividad de regulación hormonal de la hipófisis. Por
consiguiente, las personas que muestran tumores de abdomen o tórax poco comunes, que elaboran GHRH o CRH ectópicas pueden mostrar como
desde el punto de vista clínico y no producen ningún síndrome de hipersecreción clínico característico. Muchos de ellos surgen de células
gonadotropas y a veces secretan cantidades pequeñas de las subunidades α y β de hormona glucoproteínica, y, en muy contadas ocasiones,
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gonadotropinas circulantes intactas. Los carcinomas hipofisarios verdaderos con metástasis extracraneales corroboradas son extraordinariamente
raros.
Casi todos los adenomas hipofisarios en su origen son monoclonales, lo que denota que adquieren una o más mutaciones somáticas que les
confieren una ventaja de proliferación selectiva. En forma compatible con su origen clonal, la ablación quirúrgica completa de los pequeños
adenomas hipofisarios suele lograr la curación de la hipersecreción hormonal. No obstante, las hormonas hipotalámicas como GHRH y CRH también
intensifican la actividad mitótica de sus respectivas células efectoras hipofisarias en su actividad de regulación hormonal de la hipófisis. Por
consiguiente, las personas que muestran tumores de abdomen o tórax poco comunes, que elaboran GHRH o CRH ectópicas pueden mostrar como
cuadro inicial hiperplasia de células somatotropas o corticotropas con hipersecreción de GH o ACTH.
Se ha planteado la posibilidad de que algunos fenómenos genéticos etiológicos intervengan en la génesis de los tumores hipofisarios. La patogenia de
las formas esporádicas de acromegalia ha aportado mucha información y ha servido como modelo de tumorigénesis. GHRH, después de unirse a su
receptor somatotrópico acoplado a proteína G, utiliza monofosfato de adenosina cíclica (AMP, adenosine monophosphate) como segundo mensajero
para estimular la secreción de GH y la proliferación somatotrópica. Un subgrupo (cerca de 35%) de tumores hipofisarios que secretan GH contiene
mutaciones esporádicas en Gsα. Dichas mutaciones atenúan la actividad intrínseca de GTPasa, con lo cual surge un aumento constitutivo de AMP
cíclico, inducción de Pit1 y activación de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB, cyclic AMP response element binding), lo
que induce la proliferación de células somatotropas y la secreción de GH.
Los factores del crecimiento también fomentan la proliferación de los tumores hipofisiarios. En la hipófisis abunda el factor de crecimiento
fibroblástico básico (bFGF, basic fibroblast growth factor) y estimula la mitogénesis de las células hipofisarias, en tanto que las señales que envía el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF, epithelial growth factor) induce la síntesis hormonal y la proliferación celular. Las mutaciones de
USP8 pueden causar expresión excesiva de EGFR en un subgrupo de tumores secretores de ACTH. Otros factores que participan en el comienzo y la
inducción de los tumores hipofisarios son la pérdida de la inhibición retroalimentaria negativa (como se observa en el hipotiroidismo o el
hipogonadismo primario) y la angiogénesis mediada por estrógenos o la paracrina. Las características de la proliferación y el comportamiento
neoplásico también pueden recibir la influencia de algunos oncogenes activados, como RAS y el gen transformador de tumor hipofisario (PTTG,
pituitary tumor transforming gene), o de la inactivación de los genes supresores del crecimiento, que incluyen MEG3. Los adenomas hipofisiarios
exhiben rasgos específicos del linaje de desorganización del ciclo celular, incluida senesencia celular, con inestabilidad cromosómica y alteraciones en
el número de copias, así como concentración elevada de los inhibidores de CDK. Estas características son la base de la naturaleza benigna de estos
adenomas.
Síndromes genéticos relacionados tumores hipofisarios
Algunos síndromes familiares guardan relación con tumores hipofisarios y aún no se han identificado los mecanismos genéticos de algunos de ellos
(cuadro 380–4).
CUADRO 380–4
Síndromes de tumores hipofisarios de tipo familiar (véase el cap. 388)
Gen mutado Manifestaciones clínicas
Neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1) MEN 1 Hiperparatiroidismo

(11q13) Tumores neuroendocrinos pancreáticos
Carcinoides de intestino anterior
Adenomas suprarrenales
Lesiones de piel
Adenomas hipofisarios (40%)
Neoplasia endocrina múltiple 4 (MEN 4) CDKNIB Hiperparatiroidismo

(12p13) Adenomas hipofisarios
Otros tumores
Complejo de Carney PRKAR1A Hiperplasia y adenomas hipofisarios (10%)

(17q23–24) Mixomas auriculares
Schwannomas
Hiperplasia suprarrenal
Lentigos
Adenomas hipofisarios familiares AIP Acromegalia/gigantismo (cerca de 15% de familias afectadas)

Síndromes genéticos relacionados tumores hipofisarios RED de Universidades Anáhuac
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Algunos síndromes familiares guardan relación con tumores hipofisarios y aún no se han identificado los mecanismos genéticos de algunos de ellos
(cuadro 380–4).
CUADRO 380–4
Síndromes de tumores hipofisarios de tipo familiar (véase el cap. 388)
Gen mutado Manifestaciones clínicas
Neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1) MEN 1 Hiperparatiroidismo

(11q13) Tumores neuroendocrinos pancreáticos
Carcinoides de intestino anterior
Adenomas suprarrenales
Lesiones de piel
Adenomas hipofisarios (40%)
Neoplasia endocrina múltiple 4 (MEN 4) CDKNIB Hiperparatiroidismo

(12p13) Adenomas hipofisarios
Otros tumores
Complejo de Carney PRKAR1A Hiperplasia y adenomas hipofisarios (10%)

(17q23–24) Mixomas auriculares
Schwannomas
Hiperplasia suprarrenal
Lentigos
Adenomas hipofisarios familiares AIP Acromegalia/gigantismo (cerca de 15% de familias afectadas)

(11q13.2)
La neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN, multiple endocrine neoplasia) es un síndrome dominante autosómico que se caracteriza sobre todo por una
predisposición genética al desarrollo de adenomas en paratiroides, en islotes de Langerhans y en hipófisis (cap. 388). MEN 1 se produce por
mutaciones inactivadoras de líneas germinativas en MENIN, un gen oncosupresor de expresión constitutiva situado en el cromosoma 11q13. La
pérdida de la heterocigocidad o una mutación somática del resto del alelo normal MENIN ocasiona tumorigénesis. Cerca de la mitad de las personas
afectadas termina por mostrar prolactinomas; surgen con menor frecuencia acromegalia y síndrome de Cushing.
El síndrome de Carney se caracteriza por mixomas pigmentados en zonas irregulares de la piel y tumores endocrinos que incluyen adenomas de
testículos, suprarrenales e hipófisis. La acromegalia se presenta en casi 20% de dichos pacientes. Un subgrupo de individuos muestra mutaciones en
la subunidad reguladora R1α de la proteína cinasa A (PRKAR1A).
El síndrome de McCuneAlbright consiste en displasia fibrosa poliostótica, zonas hiperpigmentadas de la piel y diversas endocrinopatías, que incluyen
acromegalia, adenomas suprarrenales y función autónoma del ovario (cap. 412). La hipersecreción hormonal es consecuencia de la producción
constitutiva de AMP cíclico causada por inactivación de la actividad de GTPasa de Gsα. Las mutaciones de tipo Gsα se presentan después de la fase
cigótica y originan un patrón de mosaico de expresión mutante.
La acromegalia familiar es un trastorno raro en que miembros de la familia pueden presentar acromegalia o gigantismo. Un subgrupo de familias con
predisposición a mostrar tumores hipofisarios de tipo familiar, y en particular la acromegalia, albergan mutaciones germinativas en el gen AIP, que
codifican la proteína de interacción con el receptor de carbohidratos arilo (AIP, aryl hydrocarbon receptor interacting protein).
HIPERPROLACTINEMIA
Etiología
Es el síndrome hipofisario más común con hipersecreción en varones y mujeres. Los adenomas hipofisarios secretores de PRL (prolactimonas) son la
causa más frecuente de concentraciones > 200 mcg/L de dicha hormona (véase adelante). También se observa un aumento menos pronunciado de la
prolactina en el caso de los microprolactinomas, pero más a menudo se produce por fármacos, compresión del infundíbulo, hipotiroidismo o
CAPÍTULO 380: Síndromes de tumores hipofisarios, Shlomo Melmed; J. Larry Jameson
insuficiencia renal (cuadro 380–5). Page 14 / 35
CUADRO 380–5
Causas de hiperprolactinemia
HIPERPROLACTINEMIA RED de Universidades Anáhuac
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Etiología
Es el síndrome hipofisario más común con hipersecreción en varones y mujeres. Los adenomas hipofisarios secretores de PRL (prolactimonas) son la
causa más frecuente de concentraciones > 200 mcg/L de dicha hormona (véase adelante). También se observa un aumento menos pronunciado de la
prolactina en el caso de los microprolactinomas, pero más a menudo se produce por fármacos, compresión del infundíbulo, hipotiroidismo o
insuficiencia renal (cuadro 380–5).
CUADRO 380–5
Causas de hiperprolactinemia
I. Hipersecreción fisiológica
Embarazo
Lactancia
Estimulación de la pared del tórax
Sueño
Estrés
II. Daño del infundíbulo hipofisariohipotálamo
Tumores
Craneofaringioma
Tumoraciones hipofisarias supraselares
Meningioma
Disgerminoma
Metástasis
Síndrome de la silla vacía
Hipofisitis linfocítica
Adenoma con compresión infundíbular
Quiste de Rathke
Radiación
Traumatismo
Corte del infundíbulo hipofisario
Cirugía supraselar
III. Hipersecreción hipofisaria
Prolactinoma
Acromegalia
IV. Trastornos sistémicos
Insuficiencia renal crónica
Hipotiroidismo
Cirrosis
Seudociesis
Convulsiones epilépticas
V. Hipersecreción farmacoinducida
Antagonistas del receptor de dopamina
Antipsicóticos atípicos: risperidona
Fenotiazínicos: cloropromazina, perfenazina
Butiofenonas: haloperidol
Tioxantenos
Metoclopramida
Inhibidores de la síntesis de dopamina
αMetildopa
Con depleción de catecolaminas
Reserpina
Opiáceos
Antagonistas H
2
Cimetidina, ranitidina Page 15 / 35
Imipraminas
Amitriptilina, amoxapina
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Inhibidores de la síntesis de dopamina
αMetildopa RED de Universidades Anáhuac
Con depleción de catecolaminas Access Provided by:
Reserpina
Opiáceos
Antagonistas H2
Cimetidina, ranitidina
Imipraminas
Amitriptilina, amoxapina
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Fluoxetina
Antagonistas de conductos del calcio
Verapamilo
Estrógenos
Hormona liberadora de tirotropina
Nota: Hiperprolactinemia > 200 mcg/L de forma invariable denota que se trata de un adenoma hipofisario secretor de prolactina. Hay que descartar antes de una
valoración extensa, causas fisiológicas, hipotiroidismo e hiperprolactinemia farmacoinducida.
El embarazo y la lactancia son causas fisiológicas importantes de hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia relacionada con el sueño vuelve a la
normalidad en término de una hora del despertar. La estimulación de pezones y el orgasmo sexual también pueden aumentar la PRL. La estimulación
o el traumatismo de la pared torácica (que incluye cirugía y herpes zóster) desencadenan el arco reflejo de succión, y como resultado surge
hiperprolactinemia. La insuficiencia renal crónica hace que aumente la PRL porque disminuye la depuración periférica. El hipotiroidismo primario se
acompaña de hiperprolactinemia leve, tal vez causada por secreción compensadora de TRH. La mutación del receptor PRL es una causa rara de
hiperprolactinemia.
Las lesiones de la región hipotalámica/hipofisaria que inhiben la síntesis de dopamina por el hipotálamo, la llegada por vasos porta o la respuesta de
células PRL se acompañan de hiperprolactinemia. Por consiguiente, los tumores, quistes, trastornos infiltrantes y el daño inducido por radiación en el
hipotálamo hacen que aumenten las concentraciones de PRL en límites de 30 a 100 mcg/L. Los adenomas plurihormonales (que incluyen tumores
productores de GH y ACTH) pueden secretar de forma directa exceso de PRL. Las tumoraciones hipofisarias, que incluyen las neoplasias hipofisarias
clínicamente no funcionales, pueden comprimir el infundíbulo y ocasionar hiperprolactinemia.
La inhibición o la interrupción farmacoinducida de la función del receptor dopaminérgico son una causa frecuente de hiperprolactinemia (cuadro
380–5). Por lo tanto, los antipsicóticos y los antidepresivos son una causa relativamente frecuente de hiperprolactinemia leve. Muchos de los pacientes
que reciben risperidona tienen concentraciones más altas de prolactina que a veces rebasan los 200 mcg/L. La metildopa inhibe la síntesis de
dopamina y el verapamilo bloquea su liberación, lo que también ocasiona hiperprolactinemia. Los fármacos hormonales que inducen la síntesis de
PRL son los estrógenos y la hormona liberadora de tirotropina (TRH).
Presentación clínica y diagnóstico
La amenorrea, la galactorrea y la infertilidad son signos característicos de la hiperprolactinemia en mujeres. Si este trastorno surge antes de la
menarquía, se produce amenorrea primaria. Más a menudo la hiperprolactinemia surge en etapa ulterior de la vida y origina oligomenorrea y, por
último, amenorrea. Si el exceso de prolactina es persistente y sostenido, puede disminuir la densidad mineral ósea en vértebras, en comparación con
testigos de igual edad, en particular si se acompaña de hipoestrogenemia importante. La galactorrea se detecta hasta en 80% de las mujeres con
hiperprolactinemia. A pesar de que suele ser bilateral y espontánea, la expulsión de leche puede ser unilateral o se expulsa solo con la mano. Las
pacientes también pueden señalar disminución del apetito sexual, aumento de peso e hirsutismo leve.
En varones con hiperprolactinemia, los síntomas iniciales suelen ser disminución del deseo sexual, infertilidad y pérdida de visión (por compresión
del nervio óptico). La supresión de gonadotropina origina disminución de la concentración de testosterona, impotencia y oligospermia. La galactorrea
verdadera es poco común en varones con hiperprolactinemia. Si el problema ha tenido una duración prolongada, se manifiestan los efectos
secundarios del hipogonadismo, como osteopenia, disminución de la masa muscular y menor crecimiento de la barba.
El diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática se establece por exclusión de causas conocidas de hiperprolactinemia, cuando las imágenes de la
hipófisis obtenidas por MRI son normales. Algunos de estos pacientes tienen microadenomas pequeños identificables solo si la sensibilidad de la MRI
es cercana a 2 mm.
GALACTORREA
La galactorrea, que es la expulsión inapropiada de un líquido que contiene leche de la mama, se considera anormal si persiste > 6 meses después del
parto o de interrumpir la lactancia. La galactorrea posparto que se acompaña de amenorrea es un cuadro que cede por sí solo y por lo común se
acompaña de concentraciones moderadamente altas de PRL. La galactorrea puede presentarse de manera espontánea o desencadenarse por la
secundarios del hipogonadismo, como osteopenia, disminución de la masa muscular y menor crecimiento de la barba.
El diagnóstico de hiperprolactinemia idiopática se establece por exclusión de causas conocidas de hiperprolactinemia, cuando las imágenes de la
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hipófisis obtenidas por MRI son normales. Algunos de estos pacientes tienen microadenomas pequeños identificables solo si la sensibilidad de la MRI
es cercana a 2 mm.
GALACTORREA
La galactorrea, que es la expulsión inapropiada de un líquido que contiene leche de la mama, se considera anormal si persiste > 6 meses después del
parto o de interrumpir la lactancia. La galactorrea posparto que se acompaña de amenorrea es un cuadro que cede por sí solo y por lo común se
acompaña de concentraciones moderadamente altas de PRL. La galactorrea puede presentarse de manera espontánea o desencadenarse por la
presión del pezón. En varones y mujeres puede variar el color del líquido y su consistencia (transparente, lechosa o sanguinolenta), y surgir de un lado
o de ambos. La mamografía o la ecografía están indicadas si la secreción del pezón es sanguinolenta (en particular de un solo lado), pues puede ser
causada por cáncer mamario. La galactorrea suele acompañarse de hiperprolactinemia causada por cualquiera de los cuadros incluidos en el cuadro
380–5. La acromegalia se acompaña de galactorrea en 33% de las pacientes. El tratamiento suele consistir en tratar el trastorno subyacente (p. ej.,
sustitución de T4 para el hipotiroidismo, interrupción de algún fármaco o tratamiento de un prolactinoma).
Es importante medir las concentraciones de PRL basales, por la mañana en ayunas (en general, < 20 mcg/L) en busca de hipersecreción. Puede haber
resultados negativos y positivos falsos. En personas con aumento extraordinario de las concentraciones de PRL (> 1 000 mcg/L) se informaron
resultados que pueden mostrar disminución falsa por artefactos de cuantificación; se necesita diluir la muestra para medir estos valores altos con
exactitud. Las cifras falsamente altas pueden producirse por formas agregadas de PRL circulante que suelen ser biológicamente inactivas
(macroprolactinemia). Es necesario descartar el hipotiroidismo para medir las concentraciones de TSH y T4.
TRATAMIENTO
HIPERPROLACTINEMIA
El tratamiento de la hiperprolactinemia depende de la causa del aumento de las concentraciones de prolactina. Sin embargo, sea cual sea su origen,
las medidas terapéuticas se orientarán a normalizar los niveles de PRL para aliviar los efectos supresores en la función gonadal, detener la
galactorrea y conservar la densidad mineral ósea. Los agonistas de dopamina son eficaces en casi todos los casos de hiperprolactinemia (véase la
sección de tratamiento correspondiente al prolactinoma, más adelante) sin importar la causa de fondo.
Si la persona recibe un fármaco que origina hiperprolactinemia, es importante interrumpirlo en la medida de lo posible. En pacientes psiquiátricos
que necesitan neurolépticos, el ajuste supervisado de las dosis o la adición de un agonista de dopamina permitirá restaurar la normoprolactinemia
y aliviar los síntomas en el aparato reproductor. Sin embargo, los agonistas de dopamina a veces empeoran el cuadro psiquiátrico primario, en
especial con dosis altas. La hiperprolactinemia por lo común muestra resolución después de la sustitución adecuada de hormona tiroidea en
pacientes hipotiroideos, o después de trasplante renal entre quienes se someten a diálisis. La ablación de lesiones hipotalámicas o una masa sillar
revierte la hiperprolactinemia causada por la compresión del infundíbulo e hipotonía dopamínica. Los infiltrados granulomatosos a veces
reaccionan a los glucocorticoides. En sujetos con daño hipotalámico irreversible posiblemente se justifique no emprender tratamiento. Incluso en
30% de los pacientes con hiperprolactinemia (por lo común sin un microadenoma hipofisario visible), el cuadro puede resolverse de forma
espontánea.
PROLACTINOMA
Etiología y prevalencia
Los tumores que nacen de las células lactotropas componen cerca de la mitad de todos los tumores hipofisarios funcionales, con una prevalencia
demográfica aproximada de 10 casos/100 000 en varones y 30 casos/100 000 en mujeres. También se observan tumores mixtos que secretan
combinaciones de GH y PRL, ACTH y PRL, y en ocasiones excepcionales TSH y PRL. En general, dichos tumores plurihormonales se identifican por
inmunohistoquímica, a veces sin manifestaciones clínicas evidentes de la producción de hormonas adicionales. Los microadenomas se clasifican
como < 1 cm de diámetro y por lo común no invaden la región paraselar. Los macroadenomas tienen > 1 cm de diámetro y pueden mostrar invasión
local y comprimir estructuras vecinas. La proporción mujeres/varones en el caso de microprolactinomas es de 20:1, en tanto que la proporción por
sexo se acerca a 1:1 en el caso de macroadenomas. El tamaño del tumor suele guardar relación directa con las concentraciones de PRL; los valores >
250 mcg/L por lo común se observan en el caso de los macroadenomas. Los varones tienden a manifestar en un inicio tumores más grandes que los de
las mujeres, tal vez porque las características del hipogonadismo son menos evidentes en el varón. Las concentraciones de PRL permanecen estables
en casi todos los pacientes y reflejan la proliferación lenta de tales neoplasias. Cerca de 5% de los microadenomas evolucionan en el largo plazo y
llegan a ser macroadenomas.
combinaciones de GH y PRL, ACTH y PRL, y en ocasiones excepcionales TSH y PRL. En general, dichos tumores plurihormonales se identifican por
inmunohistoquímica, a veces sin manifestaciones clínicas evidentes de la producción de hormonas adicionales. Los microadenomas se clasifican
como < 1 cm de diámetro y por lo común no invaden la región paraselar. Los macroadenomas tienen > 1 cm de diámetro y pueden mostrar invasión
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local y comprimir estructuras vecinas. La proporción mujeres/varones en el caso de microprolactinomas es de 20:1, en tanto que la proporción por
sexo se acerca a 1:1 en el caso de macroadenomas. El tamaño del tumor suele guardar relación directa con las concentraciones de PRL; los valores >
250 mcg/L por lo común se observan en el caso de los macroadenomas. Los varones tienden a manifestar en un inicio tumores más grandes que los de
las mujeres, tal vez porque las características del hipogonadismo son menos evidentes en el varón. Las concentraciones de PRL permanecen estables
en casi todos los pacientes y reflejan la proliferación lenta de tales neoplasias. Cerca de 5% de los microadenomas evolucionan en el largo plazo y
llegan a ser macroadenomas.
Presentación inicial y diagnóstico
En las mujeres el cuadro inicial suele consistir en amenorrea, infertilidad y galactorrea. Si el tumor se extiende fuera de la silla turca pueden surgir
defectos campimétricos de la visión u otros efectos compresivos. En los varones el cuadro inicial suele incluir impotencia, pérdida de la libido,
infertilidad o signos de compresión del sistema nervioso central (SNC), que incluyen cefaleas y defectos visuales. En el supuesto de que se descarten
las causas fisiológicas de hiperprolactinemia, o que sea inducida por fármacos (cuadro 380–5), es factible el diagnóstico de prolactinoma con una
concentración de PRL > 200 mcg/L. Los niveles de PRL < 100 mcg/L pueden originarse por microadenomas, otras lesiones de la silla turca que
disminuyen la inhibición de dopamina o causas no neoplásicas de hiperprolactinemia. Por tal razón, hay que practicar MRI en todas las personas con
hiperprolactinemia. Es importante recordar que la hiperprolactinemia causada de forma secundaria por el efecto compresivo de lesiones no
lactótropas también se corrige con la administración de agonistas de dopamina, a pesar de que no se contraiga la masa subyacente. En consecuencia,
la supresión de PRL con agonistas de dopamina no necesariamente indica que la lesión primaria es un prolactinoma.
TRATAMIENTO
PROLACTINOMA
Los microadenomas rara vez progresan a macroadenomas, por lo que tal vez no se necesite tratamiento si los pacientes están asintomáticos y no se
tiene como objetivo la fertilidad; estas personas deben vigilarse por medio de mediciones seriadas y periódicas de PRL y estudios de MRI. En el caso
de microadenomas sintomáticos, los objetivos terapéuticos consisten en el control de la hiperprolactinemia, disminución del tamaño del tumor,
recuperación de la menstruación y la fertilidad y resolución de la galactorrea. Es importante ajustar las dosis del agonista de dopamina para
obtener la máxima supresión de PRL y la recuperación de la función reproductora (fig. 380–5). La concentración normalizada de PRL no significa
que el tumor se haya reducido de tamaño. Sin embargo, casi nunca se advierte contracción del tamaño del tumor en personas que no responden a
la disminución de los niveles de PRL. En el caso de los macroadenomas, habrá que hacer estudios campimétricos formales antes de comenzar la
administración de agonistas de dopamina. Es importante emprender MRI y estudios campimétricos a intervalos de seis a 12 meses hasta que se
contraiga la masa, y después cada año, hasta que se obtenga la máxima disminución del volumen.
Los fármacos básicos para tratar a pacientes con microprolactinomas o macroprolactinomas son los agonistas de dopamina orales (cabergolina y
bromocriptina). Dichos agonistas suprimen la secreción y la síntesis de PRL y también la proliferación de células lactótropas. En personas con
microadenomas en quienes no se ha logrado la normoprolactinemia y la disminución significativa de la masa tumoral es posible interrumpir el
agonista de dopamina después de dos años. Hay que vigilar de manera estricta a pacientes y buscar signos de reaparición del prolactinoma. Casi
20% de los pacientes (en particular varones) son resistentes al tratamiento con dopaminérgicos; dichos adenomas pueden presentar una
disminución del número de receptores de dopamina de D2 o después un defecto del receptor. No se ha informado de mutaciones del gen del
receptor D2 en la hipófisis.
Cabergolina
Este derivado de la ergolina es un agonista de dopamina de acción prolongada con gran afinidad por el receptor D2. El fármaco suprime de manera
eficaz PRL durante > 14 días después de una sola dosis oral, e induce contracción del prolactinoma en la mayoría de los pacientes. Con la
cabergolina (0.5 a 1.0 mg dos veces por semana) se obtiene normoprolactinemia y se reanuda la función gonadal normal en cerca de 80% de las
personas con microadenomas; la galactorrea mejora o muestra resolución en 90% de los pacientes. Con cabergolina se normaliza PRL y casi 70% de
los macroprolactinomas se contraen. A menudo hay mejoría impresionante días después de haber comenzado la cabergolina en los síntomas de
efecto expansivo como las cefaleas y los trastornos de la vista. Para que mejore la función sexual se necesita el transcurso de varias semanas de
tratamiento, pero puede suceder antes de la normalización completa de las concentraciones de prolactina. La resonancia magnética se debe repetir
dentro de las primeras 16 semanas después de inciado el tratamiento de los macroadenomas, puesto que muchas veces disminuye de manera
notable (fig. 380–6). Después del control inicial de los niveles de PRL, habrá que disminuir la cabergolina a su mínima dosis de mantenimiento
eficaz. En cerca de 5% de las personas tratadas en que existe un microadenoma, la hiperprolactinemia puede resolverse y no reaparecer cuando se
interrumpe la administración de los agonistas de dopamina después del tratamiento de largo plazo. La cabergolina también es eficaz en pacientes
resistentes a la bromocriptina. Los efectos adversos y la intolerancia a fármacos son menos frecuentes que con la bromocriptina.
Bromocriptina
El mesilato de bromocriptina, alcaloide del cornezuelo, es un agonista del receptor de dopamina que suprime la secreción de prolactina. Por su
efecto expansivo como las cefaleas y los trastornos de la vista. Para que mejore la función sexual se necesita el transcurso de varias semanas de
tratamiento, pero puede suceder antes de la normalización completa de las concentraciones de prolactina. La resonancia magnética se debe repetir
dentro de las primeras 16 semanas después de inciado el tratamiento de los macroadenomas, puesto que muchas veces disminuye de manera
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notable (fig. 380–6). Después del control inicial de los niveles de PRL, habrá que disminuir la cabergolina a su mínima dosis de mantenimiento
eficaz. En cerca de 5% de las personas tratadas en que existe un microadenoma, la hiperprolactinemia puede resolverse y no reaparecer cuando se
interrumpe la administración de los agonistas de dopamina después del tratamiento de largo plazo. La cabergolina también es eficaz en pacientes
resistentes a la bromocriptina. Los efectos adversos y la intolerancia a fármacos son menos frecuentes que con la bromocriptina.
Bromocriptina
El mesilato de bromocriptina, alcaloide del cornezuelo, es un agonista del receptor de dopamina que suprime la secreción de prolactina. Por su
acción corta, la bromocriptina es el producto preferido cuando se busca el embarazo. El tratamiento se comienza con la administración de una
dosis baja de bromocriptina (0.625 a 1.25 mg) a la hora de acostarse, con un bocadillo, y la dosis se aumenta de forma gradual. Muchos de los
pacientes se controlan con una dosis diaria ≤ 7.5 mg (2.5 mg tres veces al día).
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios de los agonistas de dopamina son estreñimiento, congestión nasal, xerostomía, pesadillas, insomnios y vértigo; la
disminución de la dosis alivia los problemas anteriores. En cerca de 25% de los pacientes, después de la primera dosis se presentan náusea, vómito
e hipotensión postural con lipotimia, manifestaciones que a veces persisten en algunas personas. En general, con la cabergolina se informan
menos efectos secundarios. Estos síntomas pueden persistir en algunos pacientes; también se informan menos efectos secundarios con
cabergolina. Para casi 15% de pacientes que no toleran la bromocriptina oral, posiblemente toleren mejor la cabergolina. La administración
intravaginal de la bromocriptina suele ser eficaz en mujeres con efectos secundarios intratables del tubo digestivo. En 5% de los pacientes se han
observado alucinaciones auditivas, delirios y labilidad emocional, que pueden deberse a las propiedades agonistas de la dopamina o del derivado
de ácido lisérgico presente en los compuestos. Se han descrito informes ocasionales de leucopenia, trombocitopenia, fibrosis pleural, arritmias
cardiacas y hepatitis. Se ha informado que las personas con enfermedad de Parkinson que reciben al menos 3 mg de cabergolina al día están en
riesgo de presentar insuficiencia de válvulas cardiacas. En estudios que analizaron a > 500 pacientes con prolactinoma que recibían las dosis
recomendadas de cabergolina (incluso 2 mg a la semana) no se obtuvieron evidencias de que aumentara la incidencia de valvulopatía. No obstante,
debido a que no se han publicado estudios prospectivos con grupos testigo de pacientes con tumores hipofisarios, es prudente realizar
ecocardiografía antes de emprender el tratamiento con dosis habituales de cabergolina.
Cirugía
Las indicaciones para la citorreducción quirúrgica del adenoma incluyen resistencia o intolerancia a la dopamina, y la presencia de un
macroadenoma invasor con deterioro de la visión que no mejora después de la farmacoterapia. La normalización inicial de prolactina se logra en
casi 70% de los microprolactinomas después de extirpación quirúrgica, pero solo 30% de los macroadenomas pueden extirparse con buenos
resultados. Estudios de seguimiento han indicado que la hiperprolactinemia reaparece hasta en 20% de los casos en los primeros 12 meses de
realizada la cirugía; las tasas de recurrencia a largo plazo son > 50% en el caso de los macroadenomas. La radioterapia contra prolactinomas se
reserva para personas con tumores de muy alta malignidad que no reaccionan a los agonistas de dopamina tolerados en dosis máximas, la cirugía o
ambas modalidades.
EMBARAZO
La hipófisis aumenta de tamaño durante el embarazo, lo que refleja los efectos estimulantes de los estrógenos y tal vez otros factores de
crecimiento en la vascularización hipofisaria y la hiperplasia de células lactótropas. Cerca de 5% de los microadenomas aumenta de forma notable
de tamaño, pero 15% a 30% de los macroadenomas crecen durante el embarazo. Durante > 30 años se ha administrado bromocriptina para
recuperar la fecundidad de mujeres con hiperprolactinemia, sin manifestaciones de efectos teratógenos. No obstante, muchas de las autoridades
en la materia recomiendan emprender estrategias para reducir al mínimo la exposición del feto al fármaco. Para mujeres que toman bromocriptina
y desean embarazarse, habrá que utilizar los métodos anticonceptivos mecánicos durante tres ciclos menstruales regulares, para esperar la fecha
de la concepción. Cuando se confirma el embarazo, se interrumpe la bromocriptina y se miden de forma seriada las concentraciones de PRL, en
particular si se presentan cefaleas o síntomas visuales. En el caso de mujeres que tienen macroadenomas, se recomienda la medición campimétrica
regular y se comenzará de nuevo la administración del fármaco si se advierte proliferación tumoral. La práctica de MRI de hipófisis puede ser inocua
durante el embarazo, pero su uso debe reservarse para mujeres sintomáticas con cefalea intensa o defectos campimétricos. La descompresión
quirúrgica puede estar indicada en caso de amenaza de la vista. Si bien hay muchos datos que refuerzan la eficacia e inocuidad relativa de la
fecundidad facilitada por bromocriptina, hay que advertir a las mujeres sobre los posibles efectos nocivos desconocidos y el riesgo de proliferación
tumoral durante el embarazo. Ya que la cabergolina tiene acción prolongada con una gran afinidad por el receptor D2, no se recomienda en las
mujeres si se busca la fecundidad.
FIGURA 380–5
Tratamiento del prolactinoma. MRI, imágenes por resonancia magnética; PRL, prolactina.
fecundidad facilitada por bromocriptina, hay que advertir a las mujeres sobre los posibles efectos nocivos desconocidos y el riesgo de proliferación
tumoral durante el embarazo. Ya que la cabergolina tiene acción prolongada con una gran afinidad por el receptor DRED de Universidades Anáhuac
2, no se recomienda en las
mujeres si se busca la fecundidad. Access Provided by:
FIGURA 380–5
Tratamiento del prolactinoma. MRI, imágenes por resonancia magnética; PRL, prolactina.
FIGURA 380–6
Gran prolactinoma invasor tratado exitosamente con cabergolina. AB. Macroadenoma secretor de prolactina en un varón de 32 años de
edad que medía 5.6 × 6.9 cm e invadía la base del cráneo. La concentración de PRL era de 122 260 mcg/L. Cuatro días después de instituir la
carbegolina la PRL era de 10 823 mcg/L y descendió hasta 772 mcg/L después de tres semanas. CD. Regresión considerable del tumor después de 40
meses de tratamiento, donde la concentración de PRL permaneció estable a razón de 25 μg/L. (Reproducida con autorización de M Ahmed, O Al
Nazha: Images in clinical medicine. Large prolactinoma. N Engl J Med 363:177, 2010.)
edad que medía 5.6 × 6.9 cm e invadía la base del cráneo. La concentración de PRL era de 122 260 mcg/L. Cuatro días después de instituir la
carbegolina la PRL era de 10 823 mcg/L y descendió hasta 772 mcg/L después de tres semanas. CD. Regresión considerable del tumor después de 40
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meses de tratamiento, donde la concentración de PRL permaneció estable a razón de 25 μg/L. (Reproducida con autorización de M Ahmed, O Al
Nazha: Images in clinical medicine. Large prolactinoma. N Engl J Med 363:177, 2010.)
ACROMEGALIA
Etiología
La hipersecreción de GH casi siempre es consecuencia de un adenoma somatótropo, pero en algunas ocasiones es causado por lesiones
extrahipofisarias (cuadro 380–6). Además de los adenomas somatótropos que secretan GH y que son muy comunes, los tumores
mamosomatótropos mixtos y los adenomas de células madre acidófilas secretan GH y PRL. En personas con adenomas de células madre acidófilas
predominan los signos de hiperprolactinemia (hipogonadismo y galactorrea) en comparación con los signos menos evidentes de acromegalia desde
la perspectiva clínica. En ocasiones se observan tumores plurihormonales mixtos que también secretan ACTH, la subunidad α de hormona
glucoproteínica o TSH, además de GH. Las personas con el síndrome parcial de silla vacía pueden tener en un inicio hipersecreción de GH a causa del
adenoma secretor pequeño de GH dentro de la franja comprimida de tejido hipofisario; algunos de ellos pudieran reflejar la necrosis espontánea de
tumores que antes estaban más grandes. Los tumores secretores de GH rara vez surgen de restos ectópicos de tejido hipofisario en la nasofaringe o
senos paranasales en la línea media.
CUADRO 380–6
Causas de acromegalia
Prevalencia(%)
Secreción excesiva de hormona del crecimiento
Hipófisis 98
Adenomas de células de GH granulados en forma densa o escasa 60
Mezcla de adenoma de células GH y células PRL 25
Adenoma de células mamosomatótropas 10
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Adenoma plurihormonal
glucoproteínica o TSH, además de GH. Las personas con el síndrome parcial de silla vacía pueden tener en un inicio hipersecreción de GH a causa del
adenoma secretor pequeño de GH dentro de la franja comprimida de tejido hipofisario; algunos de ellos pudieran reflejar la necrosis espontánea de
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tumores que antes estaban más grandes. Los tumores secretores de GH rara vez surgen de restos ectópicos de tejido hipofisario en la nasofaringe o
senos paranasales en la línea media.
CUADRO 380–6
Causas de acromegalia
Prevalencia(%)
Secreción excesiva de hormona del crecimiento
Hipófisis 98
Adenomas de células de GH granulados en forma densa o escasa 60
Mezcla de adenoma de células GH y células PRL 25
Adenoma de células mamosomatótropas 10
Adenoma plurihormonal
Adenoma de células GH o metástasis
Neoplasia endocrina múltiple 1 (adenoma de células de GH)
Síndrome de McCuneAlbright
Adenoma hipofisario de senos esfenoidales o parafaríngeos ectópicos
Tumor extrahipofisario < 1
Tumor de los islotes pancreáticos
Linfoma
Secreción excesiva de hormona liberadora de hormona del crecimiento
Central < 1
Hamartoma hipotalámico, coristoma, ganglioneuroma
Periférico < 1
Carcinoide bronquial, tumor de los islotes pancreáticos, cáncer microcítico de pulmón, adenoma suprarrenal, adenoma de médula
tiroidea, feocromocitoma
GH, hormona de crecimiento; PRL, prolactina
Fuente: Adaptado con autorización de S Melmed: Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 355:2558, 2006.
Se conocen casos de secreción ectópica de GH de tumores de origen pancreático, ovárico, pulmonar o hematopoyético. En contadas ocasiones, la
producción excesiva de GHRH puede originar acromegalia, por la estimulación crónica de células somatotropas. Estos pacientes tienen en el comienzo
los signos clásicos de acromegalia, mayores concentraciones de GH, agrandamiento hipofisario visible en MRI y características patológicas de
hiperplasia hipofisaria. La causa más frecuente de acromegalia mediada por GHRH es un tumor carcinoide en el tórax o el abdomen. Si bien estos
tumores expresan positividad de la inmunorreacción de GHRH, las manifestaciones clínicas de acromegalia son evidentes solo en un número pequeño
de pacientes con enfermedad carcinoide. Los tumores hipotalámicos también pueden elaborar GHRH excesiva, en particular coristomas o neuromas.
Las manifestaciones multiformes de la hipersecreción de GH e IGF1 se caracterizan por ser graduales, y muchas veces no se establece el diagnóstico
Se conocen casos de secreción ectópica de GH de tumores de origen pancreático, ovárico, pulmonar o hematopoyético. En contadas ocasiones, la
producción excesiva de GHRH puede originar acromegalia, por la estimulación crónica de células somatotropas. Estos pacientes tienen en el comienzo
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los signos clásicos de acromegalia, mayores concentraciones de GH, agrandamiento hipofisario visible en MRI y características patológicas de
hiperplasia hipofisaria. La causa más frecuente de acromegalia mediada por GHRH es un tumor carcinoide en el tórax o el abdomen. Si bien estos
tumores expresan positividad de la inmunorreacción de GHRH, las manifestaciones clínicas de acromegalia son evidentes solo en un número pequeño
de pacientes con enfermedad carcinoide. Los tumores hipotalámicos también pueden elaborar GHRH excesiva, en particular coristomas o neuromas.
Las manifestaciones multiformes de la hipersecreción de GH e IGF1 se caracterizan por ser graduales, y muchas veces no se establece el diagnóstico
clínico durante 10 años o más. La proliferación excesiva de huesos en la región acral origina abombamiento frontal, mayor tamaño de manos y pies,
agrandamiento mandibular con prognatismo y mayor espacio entre los incisivos inferiores. En niños y adolescentes, el comienzo de la hipersecreción
de GH antes del cierre de epífisis de huesos largos es el elemento que origina el gigantismo hipofisario (fig. 380–7). La turgencia de tejidos blandos
hace que aumente el espesor del cojincillo del talón, se utilicen zapatos y guantes de una talla más grande, los anillos aprieten, y se adviertan los
rasgos gruesos de la cara y una nariz grande y carnosa. Otras manifestaciones clínicas frecuentes son hiperhidrosis, voz ronca y hueca, piel grasosa,
artropatía, cifosis, síndrome del túnel carpiano, debilidad y fatiga de músculos proximales, acantosis pigmentaria y fibromas péndulos. Surge
visceromegalia generalizada que incluye cardiomegalia, macroglosia y agrandamiento de la glándula tiroides.
FIGURA 380–7
Signos característicos de la acromegalia/gigantismo. Varón de 22 años con gigantismo por el exceso de hormona del crecimiento se muestra a
la izquierda de su hermano gemelo idéntico. Se advierten la talla mayor y el prognatismo (A ), así como el agrandamiento de manos (B ) y pies (C ) del
gemelo afectado. Sus manifestaciones clínicas comenzaron a diferir a los 13 años, aproximadamente. (Reproducida con autorización de RF Gagel, IE
McCutcheon. Images in clinical medicine. Pituitary gigantism. N Engl J Med 324:524, 1999.)
El mayor efecto clínico del exceso de GH se manifiesta en el aparato cardiovascular. En casi todos los pacientes sin tratamiento hay miocardiopatía con
arritmias, hipertrofia de ventrículo izquierdo, disminución de la función diastólica y al final hipertensión. En > 60% de los casos hay obstrucción de las
vías respiratorias superiores con apnea del sueño, y se asocia a obstrucción de tejidos blandos de la vía laríngea y disfunción central del sueño. En
25% de las personas con acromegalia se desarrolla diabetes mellitus, y la mayoría de los pacientes presenta intolerancia a una carga de glucosa (GH
contrarresta la acción de la insulina). La acromegalia se acompaña de un mayor riesgo de pólipos en el colon y de mortalidad por cáncer del colon; los
pólipos se diagnostican hasta en 33% de los pacientes. La mortalidad global aumenta unas tres veces, lo que depende más bien de trastornos
cardiovasculares y cerebrovasculares, y enfermedad respiratoria. Salvo que se controlen las concentraciones de GH, la supervivencia se acorta en un
promedio de 10 años en comparación con una población de igual edad.
En la acromegalia aumentan las concentraciones séricas de IGF1 en comparación con sujetos de igual edad. Como consecuencia, el nivel de IGF1
constituye una medición de laboratorio útil para la detección sistemática cuando las manifestaciones clínicas plantean la posibilidad de acromegalia.
Ante la pulsatilidad de la secreción de GH, no es conveniente medir un solo nivel aleatorio de la hormona para el diagnóstico o la exclusión de la
acromegalia, ni tampoco establecer una relación con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico de acromegalia se confirma cuando se demuestra la
ineficacia de la supresión de GH a < 0.4 mcg/L en término de 1 a 2 h de una carga de glucosa oral (75 g). Cuando se utilizan las técnicas nuevas y
ultrasensibles con GH, las concentraciones mínimas normales de la hormona son todavía más bajas (< 0.05 mcg/L). Alrededor de 20% de los pacientes
tiene un aumento paradójico de la concentración de GH después de la carga de glucosa. Es necesario medir la prolactina porque esta aumenta en
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En la acromegalia aumentan las concentraciones séricas de IGF1 en comparación con sujetos de igual edad. Como consecuencia, el nivel de IGF1
constituye una medición de laboratorio útil para la detección sistemática cuando las manifestaciones clínicas plantean la posibilidad de acromegalia.
Ante la pulsatilidad de la secreción de GH, no es conveniente medir un solo nivel aleatorio de la hormona para el diagnóstico o la exclusión de la
acromegalia, ni tampoco establecer una relación con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico de acromegalia se confirma cuando se demuestra la
ineficacia de la supresión de GH a < 0.4 mcg/L en término de 1 a 2 h de una carga de glucosa oral (75 g). Cuando se utilizan las técnicas nuevas y
ultrasensibles con GH, las concentraciones mínimas normales de la hormona son todavía más bajas (< 0.05 mcg/L). Alrededor de 20% de los pacientes
tiene un aumento paradójico de la concentración de GH después de la carga de glucosa. Es necesario medir la prolactina porque esta aumenta en
cerca de 25% de las personas con acromegalia. Puede haber disminución de la función tiroidea, así como de la producción de gonadotropinas y
esteroides sexuales por los efectos compresivos del tumor. Muchas personas se someterán a cirugía con protección de glucocorticoides, por lo que
sería mejor diferir los estudios de la reserva de ACTH en pacientes asintomáticos hasta después de la intervención quirúrgica.
TRATAMIENTO
Acromegalia
El objetivo del tratamiento es controlar la hipersecreción de GH e IGF1, anular o frenar la proliferación tumoral, disminuir comorbilidades,
restablecer las tasas de mortalidad a lo normal y conservar la función hipofisaria.
El tratamiento inicial en casi todos los pacientes (fig. 380–8) es la ablación quirúrgica de adenomas que secretan GH. Los análogos de
somatostatina se utilizan como complementos de las maniobras de contracción preoperatoria de macroadenomas invasores grandes, alivio
inmediato de síntomas debilitantes y disminución de la hipersecreción de GH, en personas débiles que muestran complicaciones, y en individuos
que rechazan la cirugía, o cuando es ineficaz esta para obtener control bioquímico. A veces se necesita la radiación o una nueva intervención
quirúrgica en pacientes que no toleran o que no mejoran con las medidas médicas coadyuvantes. La tasa alta de hipopituitarismo tardío y la
lentitud de la respuesta bioquímica (cinco a 15 años) son las desventajas principales de la radioterapia. La radiación también es relativamente
ineficaz para normalizar las concentraciones de IGF1. La ablación estereotáctica de los adenomas secretores de GH por medio de radioterapia con
bisturí de rayos gamma es una técnica promisoria, pero los informes iniciales sugieren que los resultados a largo plazo y los efectos secundarios
son semejantes a los observados con la radiación convencional. Se necesitan a veces análogos de somatostatina, mientras se obtienen los
beneficios completos de la radioterapia. Hay que erradicar de manera intensiva secuelas sistémicas coexistentes de la acromegalia, como
enfermedades cardiovasculares, diabetes y artritis. Puede estar indicada la reparación quirúrgica del maxilar inferior.
CIRUGÍA
El tratamiento primario de elección de microadenomas (tasa de remisión cercana a 70%) y macroadenomas (< 50% en remisión) es la ablación
quirúrgica transesfenoidal hecha por un cirujano experto. La turgencia de tejidos blandos mejora de manera inmediata después de ablación del
tumor. Las concentraciones de GH se normalizan en 1 h y las de IGF1 lo hacen en tres a cuatro días. En casi 10% de los pacientes, la acromegalia
reaparece años después de que se practicó una cirugía aparentemente satisfactoria; el hipopituitarismo surge hasta en 15% de los individuos
después de la cirugía.
ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA
Los análogos de somatostatina ejercen sus efectos terapéuticos por medio de los receptores SST2 y SST5, ambos expresados por tumores que
secretan GH.
Los tratamientos médicos preferidos para los pacientes con acromegalia comprenden presentaciones inyectables de SRL de liberacion prolongada
de ocreatida y lanreatida, así como cápsulas orales de ocreatida. Si bien las respuestas varían de manera individual, los metaanálisis indican que las
concentraciones de GH e IGF1 se normalizan en casi 50% de los pacientes. El acetato de octreótido es un análogo de somatostatina sintético de
ocho aminoácidos. A diferencia de la somatostatina natural, el análogo es relativamente resistente a la degradación en plasma. Su semivida sérica
es de unas 2 h y su potencia es 40 veces mayor que la somatostatina natural para la supresión de GH. El octreótidoLAR es una presentación de larga
acción y liberación sostenida incorporada en microesferas en las que los niveles del fármaco perduran por varias semanas después de la inyección
intramuscular. La supresión de hormona del crecimiento se produce incluso por seis semanas después de una inyección intramuscular de 30 mg; la
administración mensual por tiempo prolongado conserva la supresión de GH e IGF1, y también aminora el tamaño del tumor hipofisario en cerca
de la mitad de los pacientes. El autogel Lanreotida, un preparado de liberación lenta y por depósito de somatostatina, es un análogo octapéptido
cíclico de dicho compuesto que suprime la hipersecreción de GH e IGF1 después de la inyección subcutánea de 60 mg. La administración de largo
plazo (cuatro a seis semanas) controla la hipersecreción de GH en cerca de 66% de las personas tratadas y mejora la colaboración del enfermo, por
el largo intervalo que se necesita entre una y otra inyecciones del fármaco. Las cápsulas orales de ocreatida (40–80 mg diarios) mantienen el control
bioquímico en los pacientes que antes se mantenían con presentaciones inyectables. Cerca de 75% de los pacientes indicará alivio rápido de la
cefalea y de la turgencia de tejidos blandos al término de días o semanas de iniciado el análogo de somatostatina. Muchos de los pacientes señalan
mejoría sintomática, que incluye alivio de la cefalea, la sudoración excesiva, la apnea obstructiva y la insuficiencia cardiaca. Se ha visto que
pasireotide LAR, ligando de receptores múltiples con preferencia por SST5 (véase adelante), es eficaz para lograr el control bioquímico en los
pacientes rebeldes a las preparaciones a base de ocreotida o lanreotida.
administración mensual por tiempo prolongado conserva la supresión de GH e IGF1, y también aminora el tamaño del tumor hipofisario en cerca
de la mitad de los pacientes. El autogel Lanreotida, un preparado de liberación lenta y por depósito de somatostatina, es un análogo octapéptido
cíclico de dicho compuesto que suprime la hipersecreción de GH e IGF1 después de la inyección subcutánea de 60 mg. La administración de largo
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plazo (cuatro a seis semanas) controla la hipersecreción de GH en cerca de 66% de las personas tratadas y mejora la colaboración del enfermo, por
el largo intervalo que se necesita entre una y otra inyecciones del fármaco. Las cápsulas orales de ocreatida (40–80 mg diarios) mantienen el control
bioquímico en los pacientes que antes se mantenían con presentaciones inyectables. Cerca de 75% de los pacientes indicará alivio rápido de la
cefalea y de la turgencia de tejidos blandos al término de días o semanas de iniciado el análogo de somatostatina. Muchos de los pacientes señalan
mejoría sintomática, que incluye alivio de la cefalea, la sudoración excesiva, la apnea obstructiva y la insuficiencia cardiaca. Se ha visto que
pasireotide LAR, ligando de receptores múltiples con preferencia por SST5 (véase adelante), es eficaz para lograr el control bioquímico en los
pacientes rebeldes a las preparaciones a base de ocreotida o lanreotida.
Efectos secundarios
Los análogos de somatostanina los toleran de forma satisfactoria casi todos los enfermos. Los efectos secundarios son similares para las
presentaciones inyectables de ocreotida y lanreotida, así como para la ocreatida oral. Son de corta duración, y muchos de ellos tienen que ver con
la supresión de la motilidad y la secreción del tubo digestivo inducida por fármacos. En 33% de los pacientes se presentan náusea, molestias
abdominales, absorción deficiente de grasas, diarrea y flatulencia, síntomas transitorios que suelen remitir en dos semanas. El octreótido suprime
la contractilidad posprandial de la vesícula y retrasa el vaciamiento de dicho órgano; hasta 30% de los enfermos termina por presentar un barro
ecogénico de largo plazo o cálculos asintomáticos de colesterol. Otros efectos secundarios son intolerancia leve a la glucosa por supresión
transitoria de insulina, bradicardia asintomática, hipotiroxinemia y molestias en el sitio local de la inyección. El pasireotide se acompaña de una
mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa o de diabetes mellitus de inicio reciente.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GH
El pegvisomant antagoniza la acción de GH endógena al bloquear la unión periférica de la hormona a su receptor. Como consecuencia, quedan
suprimidas las concentraciones séricas de IGF1 y disminuyen los efectos nocivos del exceso de GH endógena. El pegvisomant se administra por
inyección subcutánea diaria (10 a 30 mg); en cerca de 70% de los casos normaliza IGF1. Sin embargo, las concentraciones de la hormona
permanecen altas en la medida en que el fármaco no ejerce su acción en el adenoma hipofisario. Los efectos secundarios comprenden aumento
reversible de enzimas del hígado, lipodistrofia y dolor en el sitio de inyección. Es importante vigilar el tamaño del tumor de forma continua por
medio de MRI.
Para individuos resistentes, se ha utilizado de forma eficaz tratamiento combinado con análogos de somatostatina mensual e inyecciones
semanales o bisemanales de pegvisomant.
AGONISTAS DE DOPAMINA
Dosis muy altas de cabergolina (0.5 mg/día) a veces logran una eficacia terapéutica corta y pequeña contra GH. La combinación de octreótido y
cabergolina puede inducir el control bioquímico aditivo en comparación con el efecto de algún otro fármaco solo.
RADIACIÓN
La radioterapia externa o las técnicas estereotácticas de alta energía se utilizan como tratamientos complementarios de la acromegalia. Una ventaja
de la radiación es que no se necesita la colaboración del enfermo para el tratamiento por tiempo prolongado. Disminuye la masa tumoral y
aminoran las concentraciones de GH con el paso del tiempo. No obstante, la mitad de los enfermos necesita como mínimo ocho años para que se
logre la supresión de tales concentraciones a < 5 mcg/L, nivel de disminución que se alcanza en alrededor de 90% de los pacientes después de 18
años, pero representa la supresión subóptima de la hormona. Algunas personas necesitan tratamiento intermedio durante varios años antes de
alcanzar beneficios máximos de la radiación. Muchos pacientes también presentan daño de hipotálamohipófisis que origina deficiencia de
gonadotropina, ACTH o TSH, en 10 años de la administración.
RESUMEN
La cirugía es el tratamiento primario de elección de microadenomas secretores de GH (fig. 380–8). Por lo general, la gran frecuencia con que surge
hipersecreción de GH después de la eliminación de los macroadenomas obliga a administrar tratamiento médico complementario o primario
contra estos tumores de mayor tamaño. Las personas que no pueden recibir ni mejoran con el tratamiento médico unimodal pueden beneficiarse
de combinaciones, o puede planteárseles la posibilidad de radiación. En raras ocasiones es necesaria la reintervención quirúrgica.
FIGURA 380–8
Tratamiento de la acromegalia. aCuando la cirugía curativa no es posible. bConsiderar en caso de elevación posoperatoria leve de GH/IGF. GH,
hormona de crecimiento; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; SRL, ligando del receptor de somatostatina (ocreotida o lanreotida).
FIGURA 380–8 RED de Universidades Anáhuac
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Tratamiento de la acromegalia. aCuando la cirugía curativa no es posible. bConsiderar en caso de elevación posoperatoria leve de GH/IGF. GH,
hormona de crecimiento; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; SRL, ligando del receptor de somatostatina (ocreotida o lanreotida).
SÍNDROME DE CUSHING (ADENOMA PRODUCTOR DE ACTH)
(Véase también cap. 386)
Los adenomas hipofisarios corticotropos afectan a cerca de 70% de los pacientes que tienen el síndrome de Cushing de causas endógenas. Sin
embargo, hay que destacar que el hipercortisolismo yatrógeno es la causa más frecuente del cuadro cushingoide. Entre las otras causas están
producción de ACTH por un tumor ectópico, adenomas suprarrenales productores de cortisol, carcinoma suprarrenal e hiperplasia suprarrenal; en
contadas ocasiones surge la producción de CRH por un tumor ectópico.
Los adenomas productores de ACTH comprenden 10% a 15% de todos los tumores hipofisarios. El cuadro clínico del síndrome de Cushing con
frecuencia permite el diagnóstico oportuno, por lo cual muchos de los tumores hipofisarios productores de ACTH son microadenomas de tamaño
relativamente pequeño. No obstante, también surgen macroadenomas, y algunos de los adenomas que expresan ACTH son asintomáticos en términos
clínicos. La enfermedad de Cushing tiene una frecuencia cinco a 10 veces mayor en mujeres que en varones. Dichos adenomas hipofisarios presentan
secreción incontrolable de ACTH, lo que resulta en hipercortisolemia. Sin embargo, conservan la capacidad de supresión parcial en presencia de dosis
altas de glucocorticoides administrados, y con ello sienta las bases para la valoración dinámica que permita diferenciar entre las causas hipofisarias y
las extrahipofisarias del síndrome de Cushing.
El diagnóstico del síndrome de Cushing presenta dos grandes problemas: 1) diferenciar a los pacientes con exceso patológico de cortisol de los que
tienen alteraciones fisiológicas o de otro tipo en la producción de cortisol, y 2) identificar la causa del exceso patológico de cortisol.
Entre los signos típicos del exceso crónico de cortisol están piel delgada, obesidad central, hipertensión, facies de luna llena y plétora, estrías violáceas
en que surgen con facilidad equimosis, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, disfunción gonadal, osteoporosis, debilidad de músculos
proximales, signos de hiperandrogenismo (acné, hirsutismo) y trastornos psicológicos (depresión, manías y psicosis) (cuadro 380–7). Entre las
manifestaciones hematopoyéticas del hipercortisolismo están leucocitosis, linfopenia y eosinopenia. La supresión inmunitaria incluye la
hipersensibilidad tardía y la propensión a infecciones. Estas manifestaciones multiformes, aunque muy comunes, del hipercortisolismo dificultan
mucho la selección de los pacientes en quienes es indispensable la valoración formal por medio de estudios de laboratorio. Algunas manifestaciones
hacen más probables las causas patológicas del hipercortisolismo, como la redistribución central característica de la grasa, piel delgada con estrías y
equimosis de fácil desarrollo, así como debilidad de músculos proximales. En niños y mujeres jóvenes puede ser muy pronunciada la osteoporosis
precoz. La causa primaria de muerte la constituyen las enfermedades cardiovasculares, pero también hay una mayor frecuencia de infecciones letales
y riesgo de suicidio.
CUADRO 380–7
Cuadro clínico del síndrome de Cushing (todas las edades)
manifestaciones hematopoyéticas del hipercortisolismo están leucocitosis, linfopenia y eosinopenia. La supresión inmunitaria incluye la
hipersensibilidad tardía y la propensión a infecciones. Estas manifestaciones multiformes, aunque muy comunes, del hipercortisolismo dificultan
mucho la selección de los pacientes en quienes es indispensable la valoración formal por medio de estudios de laboratorio. Algunas manifestaciones
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hacen más probables las causas patológicas del hipercortisolismo, como la redistribución central característica de la grasa, piel delgada con estrías y
equimosis de fácil desarrollo, así como debilidad de músculos proximales. En niños y mujeres jóvenes puede ser muy pronunciada la osteoporosis
precoz. La causa primaria de muerte la constituyen las enfermedades cardiovasculares, pero también hay una mayor frecuencia de infecciones letales
y riesgo de suicidio.
CUADRO 380–7
Cuadro clínico del síndrome de Cushing (todas las edades)
Síntomas/Signos Frecuencia (%)
Obesidad o aumento de peso (> 115% del peso ideal) 80
Piel delgada 80
Facies de luna llena 75
Hipertensión 75
Estrías violáceas en piel 65
Hirsutismo 65
Trastornos menstruales (por lo común amenorrea) 60
Plétora 60
Alteraciones de la tolerancia a la glucosa 55
Impotencia 55
Debilidad de músculos proximales 50
Obesidad troncal 50
Acné 45
Hematomas fáciles 45
Cambios mentales 45
Osteoporosis 40
Edema de extremidades inferiores 30
Hiperpigmentación 20
Alcalosis hipopotasémica 15
Diabetes mellitus 15
Fuente: Reproducido con autorización de MA Magiokou et al, en ME Wierman (ed). Diseases of the Pituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997.
El desarrollo rápido de las manifestaciones del hipercortisolismo asociadas a hiperpigmentación cutánea y miopatía grave sugiere que ACTH proviene
de un tumor ectópico. También son más pronunciadas en estos pacientes la hipertensión, alcalosis hipopotasémica, intolerancia a la glucosa y el
edema. Las concentraciones séricas de potasio < 3.3 mmol/L son evidentes en alrededor de 70% de los pacientes con secreción ectópica de ACTH,
pero también se desarrollan en < 10% de individuos con síndrome de Cushing de origen hipofisario.
Diabetes mellitus 15
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Fuente: Reproducido con autorización de MA Magiokou et al, en ME Wierman (ed). Diseases of the Pituitary. Totowa, NJ, Humana, 1997.
El desarrollo rápido de las manifestaciones del hipercortisolismo asociadas a hiperpigmentación cutánea y miopatía grave sugiere que ACTH proviene
de un tumor ectópico. También son más pronunciadas en estos pacientes la hipertensión, alcalosis hipopotasémica, intolerancia a la glucosa y el
edema. Las concentraciones séricas de potasio < 3.3 mmol/L son evidentes en alrededor de 70% de los pacientes con secreción ectópica de ACTH,
pero también se desarrollan en < 10% de individuos con síndrome de Cushing de origen hipofisario.
El diagnóstico de síndrome de Cushing se basa en la corroboración del hipercortisolismo endógeno por medio de estudios de laboratorio. La
medición del cortisol libre en orina de 24 h (UFC, urine free cortisol) es una técnica de detección inicial precisa y rentable. También la imposibilidad de
suprimir el cortisol plasmático después de administrar durante toda una noche 1 mg de dexametasona como prueba de supresión es útil para
identificar a pacientes con hipercortisolismo. Por la noche se manifiestan las concentraciones mínimas de cortisol, razón por la cual el aumento de
esta hormona en muestras de suero o saliva de medianoche sugiere la presencia del síndrome de Cushing. Por medio de las concentraciones
plasmáticas basales de ACTH es posible diferenciar a las personas con la forma independiente de ACTH (glucocorticoides suprarrenales o exógenos),
de las que tienen el síndrome de Cushing que depende de ACTH (ACTH hipofisario o ectópico). Los niveles basales medios de ACTH son ocho veces
mayores en sujetos con secreción de ACTH ectópica que en los que tienen adenomas que secretan ACTH hipofisario. Sin embargo, la superposición
extensa de dichas concentraciones en los dos trastornos mencionados impide utilizar las mediciones de ACTH para confirmar tal diferenciación. De
preferencia, se utiliza el método dinámico basado en la sensibilidad diferencial a la retroalimentación de glucocorticoides o la estimulación de ACTH
en respuesta a la disminución de CRH o cortisol, para distinguir entre las fuentes ectópicas e hipofisarias del exceso de ACTH (cuadro 380–8). Muy
pocas veces hay aumento de las concentraciones circulantes de CRH, lo cual significa secreción de esta hormona proveniente de un tumor ectópico y a
menudo ACTH. Para una exposición más detallada de la prueba dinámica en el síndrome de Cushing, véase el cap. 386.
CUADRO 380–8
Diagnóstico diferencial del síndrome de cushing que depende de ACTHa
Tumor hipofisario secretor de ACTH Secreción ectópica de ACTH
Causa Adenoma corticotrópico hipofisario Carcinoide bronquial o abdominal
Adenoma plurihormonal Cáncer microcítico pulmonar
Timoma, otras fuentes
Sexo F > M M > F
Cuadro clínico Inicio lento Inicio rápido
Hiperpigmentación
Miopatía intensa
Potasio sérico < 3.3 mcg/L < 10% 75%
Cortisol libre en orina de 24 h Alto Alto
Nivel basal de ACTH Inapropiadamente alto Muy alto
Supresión con dexametasona
1 mg durante la noche
Dosis bajas (0.5 mg cada 6 h) Cortisol > 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml
Dosis alta (2 mg cada 6 h) Cortisol < 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml

UFC > 80% suprimido Microadenomas: 90%
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Macroadenomas: 50%
preferencia, se utiliza el método dinámico basado en la sensibilidad diferencial a la retroalimentación de glucocorticoides o la estimulación de ACTH
en respuesta a la disminución de CRH o cortisol, para distinguir entre las fuentes ectópicas e hipofisarias del exceso de ACTH (cuadro 380–8). Muy
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pocas veces hay aumento de las concentraciones circulantes de CRH, lo cual significa secreción de esta hormona proveniente de un tumor ectópico y a
menudo ACTH. Para una exposición más detallada de la prueba dinámica en el síndrome de Cushing, véase el cap. 386.
CUADRO 380–8
Diagnóstico diferencial del síndrome de cushing que depende de ACTHa
Tumor hipofisario secretor de ACTH Secreción ectópica de ACTH
Causa Adenoma corticotrópico hipofisario Carcinoide bronquial o abdominal
Adenoma plurihormonal Cáncer microcítico pulmonar
Timoma, otras fuentes
Sexo F > M M > F
Cuadro clínico Inicio lento Inicio rápido
Hiperpigmentación
Miopatía intensa
Potasio sérico < 3.3 mcg/L < 10% 75%
Cortisol libre en orina de 24 h Alto Alto
Nivel basal de ACTH Inapropiadamente alto Muy alto
Supresión con dexametasona
1 mg durante la noche
Dosis bajas (0.5 mg cada 6 h) Cortisol > 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml
Dosis alta (2 mg cada 6 h) Cortisol < 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml
UFC > 80% suprimido Microadenomas: 90% 10%
Macroadenomas: 50%
Muestras del seno petroso inferior de ambos lados (IPSS)
Basal
IPSS: periférica > 2 < 2
IPSS inducida por CRH: sangre periférica > 3 < 3
aLas causas del síndrome de Cushing independiente de ACTH se diagnostican por supresión de las concentraciones de ACTH y una masa suprarrenal en el marco de
hipercortisolismo. Por los datos de la anamnesis se descarta el síndrome de Cushing yatrógeno.
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; F, femenino; M, masculino; IPSS, muestreo sinusal petroso inferior; UFC, cortisol
urinario libre.
Casi todos los tumores hipofisarios secretores de ACTH tienen < 5 mm de diámetro, y cerca de la mitad no son detectables por MRI sensible. La
prevalencia alta de microadenomas hipofisarios cuya presencia se detecta de manera accidental disminuye la posibilidad de diferenciar con exactitud
los tumores hipofisarios secretores de ACTH de los incidentalomas no secretores.
Muestras del seno petroso inferior
aLas causas del síndrome de Cushing independiente de ACTH se diagnostican por supresión de las concentraciones de ACTH y una masa suprarrenal en el marco de
hipercortisolismo. Por los datos de la anamnesis se descarta el síndrome de Cushing yatrógeno. RED de Universidades Anáhuac
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ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; F, femenino; M, masculino; IPSS, muestreo sinusal petroso inferior; UFC, cortisol
urinario libre.
Casi todos los tumores hipofisarios secretores de ACTH tienen < 5 mm de diámetro, y cerca de la mitad no son detectables por MRI sensible. La
prevalencia alta de microadenomas hipofisarios cuya presencia se detecta de manera accidental disminuye la posibilidad de diferenciar con exactitud
los tumores hipofisarios secretores de ACTH de los incidentalomas no secretores.
Muestras del seno petroso inferior
El estudio de MRI hipofisario con gadolinio como medio de contraste no es lo suficientemente sensible para detectar los pequeños adenomas
secretores de ACTH hipofisario (< 2 mm), por lo que a veces se necesita obtener sangre de ambos senos petrosos inferiores para detectar ACTH antes y
después de administrar CRH, y así diferenciar tales lesiones de los tumores secretores de ACTH ectópico que pudieran tener manifestaciones clínicas y
bioquímicas similares. La cuantificación simultánea de ACTH en sangre de cada vena petrosa inferior y en sangre de la circulación periférica constituye
una estrategia para confirmar y localizar la producción de ACTH hipofisario. La obtención de sangre se realiza en la toma inicial y 2, 5 y 10 min después
de la inyección intravenosa de CRH bovino (1 mcg/kg). La mayor proporción (> 2) de ACTH en sangre de la vena petrosa inferior/vena periférica
confirma que el síndrome de Cushing es de origen hipofisario. Después de la inyección de CRH, las proporciones máximas de ACTH de seno
petroso/sangre periférica ≥ 3 confirma la presencia de un tumor hipofisario secretor de ACTH. La sensibilidad de ese método es > 95%, y solo en raras
ocasiones hay resultados positivos falsos; a veces se obtienen resultados negativos falsos en personas con drenaje venoso atípico. El cateterismo del
seno petroso es una técnica difícil, y en cerca de 0.05% de los pacientes surgen complicaciones neurovasculares. No se realizará dicho método en
personas con hipertensión, con apoplejía diagnosticada o en presencia de un adenoma hipofisario muy bien visualizado en MRI.
TRATAMIENTO
Síndrome de Cushing
El tratamiento más conveniente para la enfermedad de Cushing es la resección transesfenoidal selectiva (fig. 380–9). La tasa de remisión con esta
técnica se acerca a 80% en el caso de los microadenomas, pero es solo de < 50% en el de los macroadenomas. Sin embargo, rara vez se obtienen
buenos resultados con la cirugía si en MRI no es visible el adenoma. Después de la resección satisfactoria del tumor, muchos pacientes presentan
un periodo posoperatorio de deficiencia sintomática de ACTH que puede durar 12 meses y obliga a veces a administrar dosis bajas de cortisol
complementarias, porque las personas presentan síntomas de abstención de esteroides, y también se suprime el eje hipotálamohipófisis
suprarrenales. La recurrencia bioquímica se observa en cerca de 5% de las personas en quienes la cirugía mostró buenos resultados al inicio.
Puesto que la hipercortisolemia persistente llega a provocar defectos de la coagulación, se ha sugerido un tratamiento troboembólico
posoperatorio profiláctico para los pacientes vulnerables.
Si no se obtienen buenos resultados iniciales con la cirugía, a veces está indicada su repetición, en particular si se corrobora que la hipófisis es la
fuente de ACTH. En algunos pacientes de mayor edad y ancianos en quienes el crecimiento y la fecundidad revisten menos importancia, se necesita
hipofisectomía parcial o total si no se identifica un adenoma hipofisario totalmente definido. Puede utilizarse la radiación hipofisaria si no se
obtienen buenos resultados con la cirugía, pero logra curación solo en alrededor de 15% de los casos. Los efectos de la radiación son lentos y solo
parcialmente eficaces en los adultos, por lo que se administran inhibidores esteroidógenos junto con radiación hipofisaria para bloquear los
efectos suprarrenales de las concentraciones de ACTH persistentemente altas.
El pasireotide LAR, a dosis de 10 a 40 mg por vía intramuscular, es un SRL con gran afinidad por receptores SST5 > SST2 que puede controlar la
hipercortisolemia en un subgrupo de pacientes con tumores hipofisarios secretores de ACTH cuando no es posible la cirugía o cuando esta fue
infructuosa. En investigaciones clínicas, dicho fármaco hizo que disminuyeran las concentraciones plasmáticas de ACTH, normalizó los niveles de
cortisol libre en orina de 24 h en cerca de 20% de los pacientes, y en 40% de los casos se observó una disminución promedio del volumen del tumor
hipofisario. Los efectos secundarios son semejantes a los observados con los análogos de somatostatina e incluyen molestias abdominales
transitorias, diarrea, náusea y cálculos vesiculares (20% de los casos). En particular tuvieron la aparición de hiperglucemia y diabetes en alrededor
de 70% de los pacientes, posiblemente causadas por la supresión de la secreción pancreática de insulina y de incretinas. Los pacientes con
hipercortisolismo son resistentes a la insulina, por lo que hay que tratar con todo rigor y en forma intensiva la hiperglucemia. Se necesita la
administración constante de largo plazo del fármaco.
El osilodrostat (2 mg cada 12 h ajustando hasta 30 mg cada 12 h), inhibidor oral de la 11βhidroxilasa que bloquea la biosíntesis suprarrenal de
cortisol, normalizó la UFC de 24 h en 86% de los pacientes. Son frecuentes los síntomas digestivos leves y casi siempre transitorios. Los pacientes se
deben vigilar en busca de hipocortisolismo e insuficiencia suprarrrenal. Los precursores de la hormona suprarrenal elevados provocan
hipopotasemia e hipertensión. También se ha informado sobre prolongación de QTc y quizá aumento del volumen tumoral.
El ketoconazol, un producto antimicótico, derivado imidazólico, inhibe de modo eficaz algunas de las enzimas de P450 y disminuye la concentración
de cortisol en muchos pacientes con enfermedad de Cushing si se administra dos veces al día (600 a 1 200 mg/día). Los efectos secundarios
frecuentes incluyen aumento de las transaminasas hepáticas, ginecomastia, impotencia, alteraciones del tubo digestivo y edema.
administración constante de largo plazo del fármaco.
El osilodrostat (2 mg cada 12 h ajustando hasta 30 mg cada 12 h), inhibidor oral de la 11βhidroxilasa que bloquea la biosíntesis suprarrenal de
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cortisol, normalizó la UFC de 24 h en 86% de los pacientes. Son frecuentes los síntomas digestivos leves y casi siempre transitorios. Los pacientes se
deben vigilar en busca de hipocortisolismo e insuficiencia suprarrrenal. Los precursores de la hormona suprarrenal elevados provocan
hipopotasemia e hipertensión. También se ha informado sobre prolongación de QTc y quizá aumento del volumen tumoral.
El ketoconazol, un producto antimicótico, derivado imidazólico, inhibe de modo eficaz algunas de las enzimas de P450 y disminuye la concentración
de cortisol en muchos pacientes con enfermedad de Cushing si se administra dos veces al día (600 a 1 200 mg/día). Los efectos secundarios
frecuentes incluyen aumento de las transaminasas hepáticas, ginecomastia, impotencia, alteraciones del tubo digestivo y edema.
La mifepristona (300 a 1 200 mg/día), antagonista del receptor de glucocorticoides, bloquea la acción del cortisol en sangre periférica; en Estados
Unidos se ha aprobado su uso para tratar la hiperglucemia en la enfermedad de Cushing. Como el fármaco no actúa en el tumor hipofisario,
persiste el aumento de las concentraciones de ACTH y cortisol, y así deja de ser un biomarcador circular fiable. Los efectos secundarios provienen
en gran medida del antagonismo general de otras hormonas esteroideas, e incluyen hipopotasemia, hiperplasia endometrial, hiposuprarrenalismo
e hipertensión.
La metirapona (2 a 4 g/día) inhibe la actividad de 11βhidroxilasa y normaliza el cortisol plasmático incluso en 75% de los pacientes. Sus efectos
secundarios son náusea y vómito, erupción y exacerbación del acné o el hirsutismo. El mitotane (o,p’DDD; 3 a 6 g/día por VO en cuatro dosis)
suprime la hipersecreción de cortisol al inhibir la 11βhidroxilasa y las enzimas que desdoblan la cadena lateral de colesterol, y al destruir las
células corticosuprarrenales. Entre sus efectos secundarios están síntomas del tubo digestivo, mareo, ginecomastia, hiperlipidemia, erupciones
cutáneas y aumento de las enzimas hepáticas. También puede originar hipoaldosteronismo. Otros fármacos incluyen aminoglutetimida (250 mg
tres veces al día); trilostane (200 a 1 000 mg/día); ciproheptadina (24 mg/día) y etomidato por vía IV (0.3 mg/kg/h). La insuficiencia de 11βhidroxilasa
es un posible efecto secundario de fármacos administrados para bloquear la esteroidogénesis.
El uso de inhibidores esteroidógenos ha disminuido la necesidad de adrenalectomía bilateral. La ablación quirúrgica de ambas suprarrenales
corrige el hipercortisolismo, pero se acompaña de morbilidad alta y obliga a la sustitución exógena permanente de glucocorticoides y
mineralocorticoides. La extirpación de las suprarrenales en el entorno del tejido residual de un adenoma corticótropo predispone al desarrollo del
síndrome de Nelson, trastorno caracterizado por agrandamiento rápido del tumor hipofisario e hiperpigmentación secundaria a las
concentraciones más altas de ACTH. La radioterapia profiláctica puede estar indicada para evitar la aparición de dicho síndrome después de
adrenalectomía.
FIGURA 380–9
Tratamiento del síndrome de Cushing. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; MRI, imágenes por resonancia magnética; *por lo común no se
necesita.
FIGURA 380–9
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Tratamiento del síndrome de Cushing. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; MRI, imágenes por resonancia magnética; *por lo común no se
necesita.
ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONALES Y PRODUCTORES DE GONADOTROPINA
Los adenomas hipofisarios no funcionales son los que secretan pocas hormonas hipofisarias o no las secretan, así como los tumores que generan
muy poca hormona como para originar las manifestaciones clínicas reconocibles. Constituyen el tipo más frecuente de adenoma hipofisario y suelen
ser macroadenomas al momento del diagnóstico, porque no se manifiestan los signos clínicos hasta que se producen los efectos evidentes de la masa
tumoral. Con base en estudios inmunohistoquímicos, muchos de los adenomas no funcionales clínicamente se originan de células gonadótropas. Lo
habitual es que estos tumores produzcan cantidades pequeñas de gonadotropinas intactas (por lo común FSH), a la par de subunidades α, β de LH y β
de FSH no combinadas. La secreción tumoral puede hacer que aumenten las subunidades α y β FSH y, en ocasiones excepcionales, que se
incrementen las concentraciones de la subunidad β de LH. Algunos adenomas expresan subunidades α sin FSH o LH. La administración de TRH a
menudo induce un aumento atípico de las gonadotropinas o subunidades derivadas del tumor.
El cuadro inicial de los tumores no funcionales de forma clínica depende de la presión sobre el quiasma óptico y otros síntomas de expansión local, o
se les identifica de manera incidental en una MRI realizada por otras indicaciones (incidentalomas). En contadas ocasiones se observan
irregularidades menstruales o hiperestimulación ovárica en mujeres con tumores grandes que producen FSH y LH. Más a menudo, la compresión que
ejerce el adenoma en el infundíbulo o tejido hipofisario circundante hace que disminuya el nivel de LH y también que surjan signos de
hipogonadismo. Se observa un aumento leve de las concentraciones de PRL por la compresión del infundíbulo. Es importante diferenciar esta
situación de los prolactinomas verdaderos, porque los tumores no funcionales no disminuyen su volumen en respuesta al tratamiento con agonistas
de dopamina.
El objetivo de los estudios de laboratorio en el caso de tumores clínicamente no funcionales es clasificar el tipo de la neoplasia, identificar los
marcadores hormonales de la actividad tumoral y detectar posible hipopituitarismo. En 10% a 15% de las personas con tumores no funcionales puede
observarse un aumento de las concentraciones de la subunidad α libre. En mujeres es difícil diferenciar las concentraciones basales de FSH
perimenopáusicas o posmenopáusicas del aumento de FSH proveniente del tumor. Las premenopáusicas tienen niveles cíclicos de FSH, lo que
también impide la diferenciación diagnóstica clara de FSH derivada del tumor. En los varones puede diagnosticarse la presencia de tumores que
secretan gonadotropina por el aumento leve de las gonadotropinas (FSH > LH) en el marco de una masa hipofisaria. Las concentraciones de
de dopamina.
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El objetivo de los estudios de laboratorio en el caso de tumores clínicamente no funcionales es clasificar el tipo de la neoplasia, identificar los
marcadores hormonales de la actividad tumoral y detectar posible hipopituitarismo. En 10% a 15% de las personas con tumores no funcionales puede
observarse un aumento de las concentraciones de la subunidad α libre. En mujeres es difícil diferenciar las concentraciones basales de FSH
perimenopáusicas o posmenopáusicas del aumento de FSH proveniente del tumor. Las premenopáusicas tienen niveles cíclicos de FSH, lo que
también impide la diferenciación diagnóstica clara de FSH derivada del tumor. En los varones puede diagnosticarse la presencia de tumores que
secretan gonadotropina por el aumento leve de las gonadotropinas (FSH > LH) en el marco de una masa hipofisaria. Las concentraciones de
testosterona por lo común son bajas a pesar de que el nivel de LH es normal o mayor, lo cual tal vez refleje una disminución de la bioactividad de LH o
pérdida de la pulsatilidad normal de dicha hormona. Este patrón de resultados de las pruebas hormonales también se observa en la insuficiencia
gonadal primaria, y en cierta medida con el envejecimiento (cap. 391), por lo que la detección del aumento del nivel de gonadotropina como hecho
aislado no basta para el diagnóstico de un tumor secretor de gonadotropina. En la mayoría de las personas con adenomas gonadotrópicos, la
administración de TRH estimula la secreción de la subunidad β de LH, respuesta que no se detecta en personas sanas. Sin embargo, la de GnRH no
ayuda a establecer el diagnóstico. En el caso de los tumores no funcionales y los que secretan gonadotropina, el diagnóstico suele basarse en los
análisis inmunohistoquímicos del tejido neoplásico extirpado por intervención quirúrgica, porque los efectos expansivos de estos tumores a menudo
obligan a la ablación.
La acromegalia o el síndrome de Cushing suelen presentarse con manifestaciones clínicas peculiares, pero los adenomas clínicamente asintomáticos
o silenciosos de células somatotropas o corticotropas se diagnostican solo por la inmunotinción del tejido tumoral extirpado. Estos tumores
silenciosos suelen crecer de manera más agresiva y constituyen hasta 20% de los adenomas no funcionales. Si las concentraciones de PRL son < 100
mcg/L en individuos con una masa hipofisaria, hay que considerar la presencia de un adenoma no funcional que comprime el infundíbulo.
TRATAMIENTO
Adenomas hipofisarios no funcionales y productores de gonadotropina
Los microadenomas no funcionales pequeños y asintomáticos que no ponen en peligro la vista pueden vigilarse por medio de estudios de MRI
periódicos y estudios campimétricos sin intervención inmediata. Sin embargo, en el caso de los macroadenomas está indicada la extirpación
transesfenoidal para disminuir el volumen del tumor y mitigar los efectos compresivos (fig. 380–10). No siempre es posible extirpar todo el tejido
adenomatoso, pero la cirugía mejora la vista en 70% de las personas con deficiencias campimétricas previas. El hipopituitarismo preexistente que
era consecuencia de los efectos compresivos del tumor puede mejorar o presentar resolución completa. Se realizarán MRI desde unos seis meses
después de la cirugía, con una frecuencia anual para identificar la reaparición del tumor. En cinco a seis años de la extirpación quirúrgica
satisfactoria del tumor reaparece cerca de 15% de los tumores no funcionales. Si después de cirugía transesfenoidal persiste un volumen
importante del tumor, está indicada la radioterapia complementaria para evitar la recidiva tumoral. Es posible diferir la radioterapia si no se
identifica de forma evidente una masa residual en el posoperatorio. Los tumores hipofisarios no funcionales casi no mejoran con la administración
de un agonista de dopamina, y los análogos de somatostatina son en gran medida ineficaces para disminuir el volumen de estos tumores. El
antagonista selectivo de GnRH (NalGlu GnRH) suprime la hipersecreción de FSH, pero no ejerce efecto alguno en el tamaño del adenoma.
FIGURA 380–10
Tratamiento de una masa hipofisaria no funcional. MRI, imágenes por resonancia magnética.
FIGURA 380–10
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Tratamiento de una masa hipofisaria no funcional. MRI, imágenes por resonancia magnética.
ADENOMAS SECRETORES TSH
Es poco común detectar macroadenomas productores de TSH, pero suelen ser grandes y muestran invasión local cuando se les identifica. El cuadro
inicial consiste en bocio e hipertiroidismo, lo cual refleja la producción excesiva de TSH. El diagnóstico se basa en la demostración de concentraciones
séricas más altas de T4 libre, secreción inapropiadamente normal o alta de TSH y evidencia de adenoma hipofisario en MRI. En muchos enfermos se
detecta un aumento de las concentraciones de subunidades α no combinadas.
Es importante descartar otras causas de secreción inapropiada de TSH, como resistencia a la acción de la hormona tiroidea, un trastorno dominante
autosómico causado por mutaciones en el receptor β de dicha hormona (cap. 382). La presencia de una masa hipofisaria y el aumento de las
concentraciones de la subunidad β sugieren la presencia de un tumor secretor de TSH. Los síndromes de hipertiroxinemia disalbuminémica causados
por mutaciones en las proteínas de unión de hormona tiroidea en suero también se caracterizan por niveles más altos de hormonas tiroideas, pero
con concentraciones normales de TSH más que suprimidas. Además, en tales trastornos son normales los niveles de hormona tiroidea libre; de ellos,
muchos son de índole familiar.
TRATAMIENTO
Adenomas secretores de TSH
La estrategia terapéutica inicial consiste en eliminar o disminuir el volumen de la masa tumoral por medios quirúrgicos, y para ello se utiliza la vía
de acceso transesfenoidal. No siempre se logra la resección total, dado que muchos de estos adenomas son grandes y presentaron invasión local.
En cerca de 66% de los pacientes se detectan concentraciones de hormona tiroidea normales en la sangre circulante después de la cirugía. Puede
utilizarse la ablación de la tiroides o la administración de fármacos antitiroideos (metimazol y propiltiouracilo) para disminuir las concentraciones
de hormona tiroidea. La administración del análogo somatostatínico normaliza de forma eficaz la hipersecreción de TSH y de la subunidad α,
disminuye el volumen de la masa tumoral en la mitad de los pacientes y amplía los campos visuales en 75% de los enfermos; en casi todas las
personas se restablece el eutiroidismo. Los análogos de somatostatina suprimen de forma importante la TSH, por lo que el hipotiroidismo
bioquímico suele obligar a la sustitución concomitante de hormona tiroidea, lo cual puede controlar también la proliferación tumoral.
ADENOMAS AGRESIVOS
A pesar de la baja frecuencia de transformación maligna y de lesiones metastásicas, un subgrupo de adenomas hipofisarios presenta crecimiento
localmente agresivo e invasión al SNC con niveles altos de Ki67 (> 4%). Los tumores asintomáticos de células corticotropas y somatotropas, así como
los prolactinomas ocurren en varones de edad madura y muestran propensión en particular a crecimiento egresivo y recurrencias. Los pacientes con
estos tumores por lo general necesitan un tratamiento integral, lo que incluye cirugía repetida y radioterapia. También se ha utilizado temozolomida
con respuestas variables.
REFERENCIAS
ADENOMAS AGRESIVOS
A pesar de la baja frecuencia de transformación maligna y de lesiones metastásicas, un subgrupo de adenomas hipofisarios presenta crecimiento
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localmente agresivo e invasión al SNC con niveles altos de Ki67 (> 4%). Los tumores asintomáticos de células corticotropas y somatotropas, así como
los prolactinomas ocurren en varones de edad madura y muestran propensión en particular a crecimiento egresivo y recurrencias. Los pacientes con
estos tumores por lo general necesitan un tratamiento integral, lo que incluye cirugía repetida y radioterapia. También se ha utilizado temozolomida
con respuestas variables.
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2011. [PubMed: 21296991]
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THEODOROPOULOU M et al: Tumordirected therapeutic targets in Cushing disease. J Clin Endocrinol Metab 104:925, 2019. [PubMed: 30535260]

CAPIÌ TULO 380 - SiÌ Ndromes de Tumores Hipofisarios

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RED

Acromegalia Medición de IGF­1 en suero Interpretar IGF­1 en relación con testigos de igual edad y sexo

Prolactinoma PRL sérico Descartar fármacos

Enfermedad de Cortisol libre en orina de 24 h Asegurar que es total y exacta la reunión de orina

Gonadotropinoma FSH, LH basales, subunidad α libre, Raro; con más frecuencia adenomas no funcionales

Adenoma T 4 libre, T3 libre, TSH, subunidad α libre El rasgo clave es una TSH normal en forma inapropiada o elevada con T4 y

Acromegalia Medición de IGF­1 en suero Interpretar IGF­1 en relación con testigos de igual edad y sexo

Prolactinoma PRL sérico Descartar fármacos

Enfermedad de Cortisol libre en orina de 24 h Asegurar que es total y exacta la reunión de orina

Gonadotropinoma FSH, LH basales, subunidad α libre, Raro; con más frecuencia adenomas no funcionales

Adenoma T 4 libre, T3 libre, TSH, subunidad α libre El rasgo clave es una TSH normal en forma inapropiada o elevada con T4 y

Diagnóstico diferencial imagenológico de los tumores de la silla turca. A . Microadenoma. B . Macroadenoma. C . Craneofaringioma. D .

Célula de origen del adenoma Producto hormonal Síndrome clínico

Lactotropa PRL Hipogonadismo, galactorrea

Gonadotropa FSH, LH, subunidades Asintomático, hiperestimulación ovárica, Hipogonadismo

Corticotropa ACTH/ninguna Enfermedad de Cushing o asintomático

Combinación de células de hormona de crecimiento y prolactina GH, PRL Acromegalia, hipogonadismo, galactorrea

Otras células plurihormonales Cualquiera Mixta

Células madre acidófilas PRL, GH Hipogonadismo, galactorrea, acromegalia

Mamosomatótropas PRL, GH Hipogonadismo, galactorrea, acromegalia

Tirotrópicas TSH Tirotoxicosis

Células cero Ninguna Insuficiencia hipofisaria/ninguna

Oncocitomas Ninguna Insuficiencia hipofisaria/ninguna

Neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1) MEN 1 Hiperparatiroidismo

Neoplasia endocrina múltiple 4 (MEN 4) CDKNIB Hiperparatiroidismo

Complejo de Carney PRKAR1A Hiperplasia y adenomas hipofisarios (10%)

Adenomas hipofisarios familiares AIP Acromegalia/gigantismo (cerca de 15% de familias afectadas)

Neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1) MEN 1 Hiperparatiroidismo

Neoplasia endocrina múltiple 4 (MEN 4) CDKNIB Hiperparatiroidismo

Complejo de Carney PRKAR1A Hiperplasia y adenomas hipofisarios (10%)

Adenomas hipofisarios familiares AIP Acromegalia/gigantismo (cerca de 15% de familias afectadas)

Causa Adenoma corticotrópico hipofisario Carcinoide bronquial o abdominal

Sexo F > M M > F

Cuadro clínico Inicio lento Inicio rápido

Potasio sérico < 3.3 mcg/L < 10% 75%

Cortisol libre en orina de 24 h Alto Alto

Nivel basal de ACTH Inapropiadamente alto Muy alto

Dosis bajas (0.5 mg cada 6 h) Cortisol > 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml

Dosis alta (2 mg cada 6 h) Cortisol < 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml

Causa Adenoma corticotrópico hipofisario Carcinoide bronquial o abdominal

Sexo F > M M > F

Cuadro clínico Inicio lento Inicio rápido

Potasio sérico < 3.3 mcg/L < 10% 75%

Cortisol libre en orina de 24 h Alto Alto

Nivel basal de ACTH Inapropiadamente alto Muy alto

Dosis bajas (0.5 mg cada 6 h) Cortisol > 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml

Dosis alta (2 mg cada 6 h) Cortisol < 5 mcg/100 ml Cortisol > 5 mcg/100 ml

UFC > 80% suprimido Microadenomas: 90% 10%

IPSS: periférica > 2 < 2

IPSS inducida por CRH: sangre periférica > 3 < 3

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