Laboratorio de Farmacotecnia II

Programa de Química Farmacéutica

Universidad de Cartagena

MÉTODOS PARA INCREMENTAR LA SOLUBILIDAD

Alba Herrera, Jonathan Alemán, Wilfred Willie, Laura Agamez, Juan Diego
Claudia Milena Baena Aristizabal2
1. Estudiantes de séptimo semestre de química farmacéutica-farmacotecnia II práctica,
universidad de Cartagena, campus Zaragocilla, Cartagena, Bolívar, Colombia
2. Docente de Farmacotecnia II, Universidad de Cartagena, Cartagena de Indias, Bolívar,
Colombia.

1. METODOLOGÍA: DIAGRAMA DE FLUJO

 CONSTANTE DIELÉCTRICA Y COSOLVENCIA
Inicialmente, se pesaron 500 mg de principio activo asignado (Diclofenaco) y
fueron disueltos en 5 ml de las mezclas indicadas (Agua, Etanol/Agua, PG/Agua,
PG/Etanol).
ETANOL ETANOL
/AGUA /AGUA PG/AGUA PG/AGUA
30/70 90/10 30/70 90/10

ETANOL/ ETANOL PG/ETANOL

AGUA /AGUA
PG/AGUA
AGUA 60/40 30/70
60/40 100/0

Posteriormente, se determinó en
qué porcentaje de cada solución
había precipitado, bien sea mucho
PG/ETANOL
PG/ETANOL
60/40 90/10 (++++++), medio (+++) o poco (+).

Se ajustó el pH con NaOH 2 N a pH

1 4, 5, 6, 7, y 8, agitando
constantemente hasta determinar
cuándo se formó precipitado.
  FORMACIÓN DE SALES
Inicialmente se pesaron 50 mg
de principio activo, en este
caso ibuprofeno.
 COMPLEJACIÓN
Se pesaron 6.0 g de cafeína y
6.5 g de benzoato de sodio,
diseñados para una fórmula de
25 ml.
 SOLUBILIZACIÓN
En un vidrio de reloj, se colocó
una gota de vitamina A y 5 ml
de agua, con el fin de observar
si este sistema se tornaba
homogéneo o bifásico.
Se disolvió el
principio activo en 10
ml de agua.
Inicialmente se añadió la Seguido de esto, se adicionó el
cafeína anhidra previamente benzoato sódico, y se completó
pulverizada con la espátula, en con agua hasta 25 ml, agitando
una probeta, y se agitó con la con la varilla otros 5 minutos.
varilla durante 5 minutos.
Se observó y se anotó lo
sucedido en ambos casos.
Seguidamente, se adicionaron
0,1 ml de Tween 2,0, y
mediante un agitador de vidrio
se distribuyó uniformemente
observando que sucedía con Se continuó la adición del
las gotas de la fase oleosa tensioactivo, de 0,1 en 0,1 ml,
dispersa. hasta determinar el volumen
necesario para obtener un
sistema monofásico.
2
 En otro vidrio de reloj, se Se adicionó agua purificada de
adicionaron 0,1 ml del material 0,5 en 0,5ml hasta obtener 5
oleoso, e incorporar 0,8 ml de ml, mezclando bien para
tensioactivo, y se mezcló hasta finalmente comparar si hubo
obtener un sistema algún cambio respecto al
homogéneo. procedimiento anterior.

2. Cálculos

3. Resultados
Cuadro #1
Tubo Solvente/ Solvente A Solvente B precipitación
Mezcla (numerador)% (numerador)% (+/-) observaciones
1  Mayor precipitado y mayor
Agua 100 0  + + + + + turbidez
2  Mayor precipitado y turbidez
Etanol/Agua 30 70  + + + + media
3 Etanol/Agua 60 40  +  Sin turbidez y poco precipitado
4 Etanol/Agua 90 10  +  Poco precipitado y sin turbidez
5 Etanol/Agua 100 0  +  poco precipitado y sin turbidez
6   Mayor precipitado y mayor
PG/Agua 30 70  + + + + + turbidez
7 PG/Agua 60 40  +  poco precipitado y turbidez media
8 PG/Agua 90 10  +  poco precipitado y menor turbidez
9  Menor precipitado y menor
PG/Etanol 30 70  + turbidez
10  Menor precipitado y menor
PG/Etanol 60 40  + turbidez
11 PG/Etanol 90 10  +  Menor precipitado y sin turbidez

3
Teniendo en cuenta el procedimiento realizado, en cada uno de los tubos se
obtuvo un precipitado de color blanco, el cual varió de acuerdo a la mezcla de
solventes, siendo mayor el precipitado blanco y la turbidez, donde el solvente A se
encontraba en proporción cercana a 100, excepto en el tubo 5 que correspondía
solamente a etanol, el cual presentó precipitado como los tubos que contenían
agua y etanol en mayor proporción.
En ningún tubo se obtuvo disolución completa, todos presentaron precipitado de
acuerdo a la tabla de resultados
Formación de sales
Cuadro #2.
pH Precipitación (+/-) Observaciones

5 +++++ Presencia de soluto en la

disolución
5.5 +++++ Presencia de soluto en la
disolución
6 ++++ Cambio leve de color, se nota
aumento de solubilidad del
soluto
7 +++ Indicador de pH con tono
verdoso más oscuro, neutro,
se nota menor precipitación
del soluto en la disolución.
10 + Cambio notable en el color
de la cinta de pH, tono azul
oscuro, no hubo disolución
completa pero quedo poco
precipitado.

Complejación
6.0 g →100 mL
x → 25 mL
x=1.5 g cafeína anhidra

6.5 g →100 mL
x → 25 mL
x=1.6 g Benzoato

4
Solubilización
Se tomó 0,2 ml de vitamina a y se colocaron en 5ml de agua, se observó un
sistema bifásico, posteriormente se le agregó 7 gotas de Tween 20, como
tensioactivo, en el cual no se notó cambio en el sistema, es decir, no se llegó a un
sistema homogéneo.
Para la segunda parte del experimento se tomó otro vidrio de reloj y se adicionó
0.1 ml de vitamina A y se incorporó 0.8 ml del tensioactivo, en este caso el tween
20, se mezcló hasta llegar a la homogeneidad, y posteriormente se adicionó agua
destilada en alícuotas de 0.5 mL, a medida que fuimos adicionando las alícuotas
de agua notamos que al mezclar constantemente se logró homogeneizar de
manera más rápida que al agregar primero el agua, la vitamina A y luego de esto
el tensioactivo, lo cual notamos al completar los 5 ml de la solución

4.Análisis de resultados
Cosolvencia y constante dieléctrica
Para entender cómo afecta la utilización de un codisolvente en la solubilidad y la
relación de la constante dieléctrica de los solventes en el proceso de solubilidad,
se debe tener en cuenta la identidad del fármaco utilizado en la práctica, el cual
corresponde a diclofenaco que según fuentes bibliográficas es soluble en etanol y
escasamente soluble en agua.
Teniendo en cuenta que el resultado fue el esperado, ya que en la disolución 3,4,5
de solo etanol, se obtuvo la menor cantidad de precipitado con respecto a las
soluciones de los demás tubos, la formación de precipitado cuanto mayor sea, nos
indica que estamos frente a una solución a la cual el fármaco es menos soluble
con respecto a otra solución donde se forme más y se encuentre turbio por la
cantidad de partículas solidas suspendidas, la formación de este precipitado se da
porque se sobrepasa el producto de solubilidad de los cationes y los aniones que
forman el precipitado y se forma una red cristalina hasta que se da el precipitado
que observamos.
Precipitado. (s/f). Quimica.es. Recuperado el 30 de julio de 2022, de
https://www.quimica.es/enciclopedia/Precipitado.html
Seguir, A. (s/f). Formacion de un precipitado. Slideshare.net. Recuperado el 30 de
julio de 2022, de https://es.slideshare.net/alexandrachn/formacion-de-un-
precipitado

La solubilidad del diclofenaco es menor en agua por efecto de la hidratación

hidrofóbica, donde las moléculas del solvente se organizan alrededor de la parte
hidrofóbica del fármaco, llevando a la estructuración del agua, haciendo que este
sea menos soluble en cuanto mayor proporción de agua. Sin embargo, la adición

5
de etanol aumenta la solubilidad del soluto en estudio pues este cosolvente actúa
como disruptor de dicha estructura aumentando su solubilidad.
Dado que las interacciones entre las moléculas de agua son menores, la
presencia del cosolvente lleva a que predominen las interacciones del agua con el
cosolvente, y así mismo aumentarían aquellas correspondientes a las del soluto
con el solvente, lo cual en conjunto resulta en un aumento de la solubilidad del
fármaco en mezclas ricas en alcohol como paso en los tubos de mayor proporción
de etanol que de agua, en el caso del PG por ser un alcohol y ser parecido al
etanol en los tubos que estaba en mayor proporción que el agua, también
presento un menor precipitado, por lo que se puede decir que entre menor la
constante dieléctrica de un codisolvente, y si este es de naturaleza alcohólica, se
obtendrán mejores resultados de solubilidad gracias a que al pertenecer a un
mismo grupo funcional, causarán interacciones moleculares parecidas entre el
fármaco a solubilizar y el solvente, lo cual nos ayuda a explicar la mejora de la
solubilidad a partir de un codisolvente y como se relaciona con su constante
dieléctrica.Repositorio.unal.edu.co. (2022). Recuperado 30 Julio 2022, de
https://repositorio.unal.edu.co/bitstream/handle/unal/11400/192560.2012.pdf?
sequence=1&isAllowed=y.

Formación de sales
El ibuprofeno es uno de los fármacos más utilizados, se utilizan para terapias
antiinflamatorias y antipiréticas, entre otras. Pertenece a la familia de los AINES.
https://jovenesconinvestigadores.files.wordpress.com/2015/05/determinacion-de-
ibuprofeno-en-fc3a1rmacos-genc3a9ricos-memoria.pdf referencia. Es un
compuesto orgánico con la formula molecular C13H18O2, el cual tiene una
solubilidad en sustancias orgánicas como etanol o acetona, es poco soluble en
agua, con un valor de 0,021 mg/ml
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ibuprofen#section=Solubility); debido
a esta condición, en el ensayo del laboratorio, al momento de disolver este
fármaco en agua, se denotó que las partículas de ibuprofeno quedaban
suspendidas e inclusive precipitadas. La adición de hidróxido de sodio 2 N a la
solución de ibuprofeno produce una sal denominada ibuprofeno sódico y se ve
explicada en la siguiente reacción de doble desplazamiento:

Ibuprofeno + hidróxido de sodio = ibuprofeno sódico + agua

C13H18O2 + NaOH = NaC13H17O2 + H2O - Balanceador de Ecuaciones

Químicas (chemicalaid.com)

La sal producto de la reacción explicada anteriormente, es soluble en agua lo que

permite una mejor solubilidad del ibuprofeno en presencia de este disolvente.

6
 Redalyc.ESTUDIO ESPECTROSCÓPICO EXPERIMENTAL Y
COMPUTACIONAL DE IBUPROFENO Y SUS PRECURSORES DE SÍNTESIS
Farmacéuticos valencianos especifican que “el naproxeno está disponible en dos
presentaciones: naproxeno base y naproxeno sódico, la formulación con sal
sódica favorece una absorción mucho más rápida del fármaco”; mientras que el
ibuprofeno se puede encontrar “solo o asociado con arginina, un aminoácido que tiene
la capacidad de aumentar la solubilidad del fármaco y, por lo tanto, su velocidad de
absorción”. Con premisas de esta información de contraste entre dos aines muy
utilizados y además parecidos entre sí y derivados del ácido propiónico, se deduce que
gracias a la asociación general de aines con sales sódicas aumenta su solubilidad, es
claro aclarar, que, de acuerdo a las propiedades fisicoquímicas de cada uno de ellos,
se debe estudiar bien los efectos de la adhesión de sales sódicas y que tan estables
son. Por lo tanto, cada AINES, debe ser estudiado de manera separada de acuerdo a
sus mecanismos de acción e interacciones.
Diferencias entre naproxeno e ibuprofeno: ¿cuándo tomarlos? (marca.com)

Complejación
Solubilización

5. Cuestionario
1. Calcule la constante dieléctrica de cada una de las soluciones utilizadas.
Para calcular la constante dieléctrica de cada solución se realizó de la siguiente
forma:
Para la solución Etanol/ Agua de 30%/70%:
Ε=E del etanol*fracción porcentual +E del agua * fracción porcentual
E=24.5*0.3+80*0.7=63.4
Dicho calculo se realizó de manera sistemática para las siguientes soluciones en
el software Excel hasta obtener la siguiente tabla con los resultados:

7
Solvente/Mezcla
Solvente A (numerador)% Solvente B (numerador)% ε del solvente A X su % ε del solvente B X su % ε de la solucion
Agua 100 0 80 0 80,0
Etanol/Agua 30 70 7,35 56 63,4
Etanol/Agua 60 40 14,7 32 46,7
Etanol/Agua 90 10 22,05 8 30,1
Etanol/Agua 100 0 24,5 0 24,5
PG/Agua 30 70 9,6 56 65,6
PG/Agua 60 40 19,2 32 51,2
PG/Agua 90 10 28,8 8 36,8
PG/Etanol 30 70 9,6 56 65,6
PG/Etanol 60 40 19,2 32 51,2
PG/Etanol 90 10 28,8 8 36,8
Quiored -Propiedades y Constantes Físicas. Ugr.es. (2022). Recuperado 29 Julio
2022, de https://www.ugr.es/~quiored/lab/ctes/ctes.htm.
Repositorio.xoc.uam.mx. (2022). Recuperado 29 Julio 2022, de
https://repositorio.xoc.uam.mx/jspui/bitstream/123456789/2364/1/183465.pdf.
2. ¿Cómo influye el cambio de la constante dieléctrica con la solubilidad?
El valor de la constante dieléctrica de un disolvente está relacionado con la
posibilidad que éste tiene para disolver las moléculas de un soluto a través de la
capacidad de polarización de la mismas. Se considera que mientras más grande
es la constante dieléctrica de un disolvente éste es más polar y, en consecuencia,
es más polarizante, como sucede con el agua que es el disolvente universal.
En relación con lo anterior, cuando tenemos un compuesto iónico tenderá a la
solubilización y a conducir la corriente eléctrica en un disolvente polar con una
constante dieléctrica alta; por otro lado, si este mismo soluto se mezcla con otro
disolvente menos polar (de constante dieléctrica menor), es posible que tenga
dificultad para disolverse e inclusive si el valor de la constante es bastante menor
no se disuelva
Efecto del disolvente en la manifestación del carácter iónico (S/f). Unam.mx.
Recuperado el 24 de julio de 2022, de
https://amyd.quimica.unam.mx/pluginfile.php/6427/mod_resource/content/
1/04_EDD.pdf

3. Investigar el pka del ibuprofeno. ¿cómo influye el pH con la solubilidad?

Entre 4,3 y 4,6 correspondiente a un ácido débil, el cual al aumentar el pH
aumenta su ionización afectando su absorción.
Perfil de disolución de comprimidos de Ibuprofeno (S/f-b). Brazilianjournals.com.
Recuperado el 24 de julio de 2022, de
https://www.brazilianjournals.com/index.php/BJHR/article/viewFile/
29870/23549#:~:text=Esto%20est%C3%A1%20relacionado%20con%20las,su
%20ionizaci%C3%B3n%20afectando%20su%20absorci%C3%B3n.
Si al disolverse parcialmente una sustancia poco soluble origina iones H3 O + u
OH-, o bien reacciona químicamente para originarlos, al variar la acidez del medio

8
también cambiará la solubilidad de la sustancia. Los casos más importantes son la
solubilidad de hidróxidos y la de sales que se hidrolizan, ya que se altera el
equilibrio de los mismos.
Ph y solubilidad (S/f). Weebly.com. Recuperado el 24 de julio de 2022, de
https://pedrocallealta.weebly.com/uploads/2/6/9/3/26936468/ph_y_solubilidad.pdf
En el caso del ibuprofeno al ser una molécula de carácter acido, al aumentar el PH
su solubilidad mejora, pero si se disminuye, se hace menos soluble.
(2022). Recuperado 29 Julio 2022, de https://razasporcinas.com/principales-
factores-que-afectan-a-la-solubilidad-y-estabilidad-de-los-medicamentos/.
4. ¿Por qué es necesario tener en cuenta la solubilidad para formular?
La solubilidad y la velocidad de disolución son bastante importantes para el efecto
terapéutico de un fármaco. La solubilidad es un factor bastante determinante para
alcanzar la concentración deseada del fármaco en la circulación sistémica y por
ende la respuesta farmacológica deseada.
Para la industria farmacéutica es importante durante el diseño de fármacos
aumentar la solubilidad y velocidad de disolución del fármaco mientras mantiene
una estructura química estable.
Uso de cocristales para mejorar la solubilidad y velocidad de disolución de los
fármacos (S/f). Recuperado el 24 de julio de 2022, de
http://file:///C:/Users/ASUS/Downloads/Dialnet-
UsoDeCocristalesParaMejorarLaSolubilidadYVelocidad-5821471.pdf

5. ¿Qué otras técnicas se pueden usar para incrementar la solubilidad de

fármacos poco solubles en agua?
Los cocristales ayudan a modificar la composición de la materia y sus propiedades
físicas y/o químicas, sin alterar los enlaces covalentes. Estas estructuras nos
permiten obtener fases sólidas de ingrediente farmacéutico activo (API por sus
siglas en ingles), a través de reacciones en estado sólido (Blagden et al. 2007).
Adicionalmente, los cocristales representan una oportunidad de modificar las
propiedades biofarmacéuticas y farmacotécnicas de un API, y permiten obtener
nuevos sólidos farmacéuticos con propiedades distintas de solubilización,
velocidad de disolución, estabilidad física y/o química, higroscopicidad,
compactibilidad, fluidez, por mencionar algunas (Peterson et al. 2006).
Uso de cocristales para mejorar la solubilidad y velocidad de disolución de los
fármacos (S/f). Recuperado el 24 de julio de 2022, de
http://file:///C:/Users/ASUS/Downloads/Dialnet-
UsoDeCocristalesParaMejorarLaSolubilidadYVelocidad-5821471.pdf

Durante décadas, se han utilizado dispersiones sólidas amorfas (ASD) y técnicas

de encapsulación/complejación para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad

9
farmacéutica. Estas técnicas mejoran la solubilidad de los ingredientes
farmacéuticos activos (API) hidrófobos haciendo que las partículas del
medicamento estén en un estado amorfo o solubilizar el API en una estructura
polimérica, respectivamente.

La mala solubilidad también es una barrera importante para las formulaciones

inyectables. Las micelas se han utilizado en múltiples medicamentos comerciales
para encapsular y solubilizar API para inyección. Los copolímeros en bloques
anfifílicos se auto ensamblan, generando estructuras micelares que ofrecen
propiedades de solubilización y, al mismo tiempo, tienen un mejor perfil de
seguridad en comparación con los surfactantes de molécula pequeña.

Excipientes para mejorar la solubilidad - Lubrizol. (s/f). Lubrizol.com. Recuperado

el 24 de julio de 2022, de
https://espanol.lubrizol.com/Health/Blog/2022/03/Excipients-for-Solubility-
Enhancement---Enabling-Oral-and-Injectable-Formulations

La temperatura: En general, el incremento de temperatura aumenta la solubilidad,

aunque no es así para todos los compuestos. La temperatura varia las constantes
de disociación y disminuye las fuerzas intermoleculares, lo que hace que se
supere la tensión superficial de los líquidos. Además, en general, los procesos de
disolución son endotérmicos, por lo que el aumento de temperatura, los favorece.
Se debe tener en cuenta que la temperatura, puede, acelerar los procesos
degradativos de las moléculas, por lo que altas temperaturas favorecerán la
degradación de los principios activos y reducirán su actividad.

(2022). Recuperado 29 Julio 2022, de https://razasporcinas.com/principales-

factores-que-afectan-a-la-solubilidad-y-estabilidad-de-los-medicamentos/.

Tabla volumen adicionado en tubo

Se debía preparar 5mL de solución según los porcentajes en la tabla por lo cual se
realizó el cálculo de la siguiente manera:

Vt=5mL*fracción porcentual del solvente A+5mL* fracción porcentual solvente B

Para la solución Para la solución Etanol/ Agua de 30%/70%:

Vt=5mL*0.3+5mL*0.7
Vt=1.5mL de solvente A+3.5mL de solvente B
Posteriormente se realizó el cálculo de manera sistemática para cada una de las
siguientes soluciones y los volúmenes se registraron en la siguiente tabla:

10
 Vol. de Vol. de
Solvente/ Solvente A Solvente B solvente solvente
Mezcla (numerador)% (numerador)% A(mL) B(mL)
Agua 100 0 5 0
Etanol/Agua 30 70 1,5 3,5
Etanol/Agua 60 40 3 2
Etanol/Agua 90 10 4,5 0,5
Etanol/Agua 100 0 5 0
PG/Agua 30 70 1,5 3,5
PG/Agua 60 40 3 2
PG/Agua 90 10 4,5 0,5
PG/Etanol 30 70 1,5 3,5
PG/Etanol 60 40 3 2
PG/Etanol 90 10 4,5 0,5

6. Conclusiones
7. Bibliografía

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