Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

(2019) 18:123
Liuet al. cáncer molecular https://doi.org/
10.1186/s12943-019-1052-9

REVISAR Acceso abierto

El papel emergente del complejo

piRNA/piwi en el cáncer
Yongmei Liu1†, Mei Dou2†, Xuxia canción3, Yanhan Dong4, Si Liu1, Haoran Liu1, Jiaping Tao1, Wenjin Li1,
Xunhua Yin1y wenhua xu1*

Abstracto

Los ARN interactivos de piwi (piRNA) constituyen nuevas moléculas pequeñas de ARN no codificante de
aproximadamente 24 a 31 nucleótidos de longitud que a menudo se unen a miembros de la familia de
proteínas piwi para desempeñar funciones reguladoras. Recientemente, la evidencia emergente sugiere que,
además de la línea germinal de los mamíferos, los piRNA también se expresan de manera específica de tejido
en una variedad de tejidos humanos y modulan vías de señalización clave a nivel transcripcional o
postranscripcional. Además, un número creciente de estudios ha demostrado que las proteínas piRNA y PIWI,
que se expresan de manera anormal en varios tipos de cáncer, pueden servir como nuevos biomarcadores y
dianas terapéuticas para el diagnóstico y tratamiento de tumores. Sin embargo, las funciones de los piRNA en
el cáncer y sus mecanismos subyacentes siguen sin entenderse por completo. En esta revisión,

Palabras clave:complejo piRNA/piwi, Cáncer, Función, Biomarcador

Fondo reordenamiento de genes, regulación epigenética,

Los ARN que interactúan con PIWI (piRNA) constituyen una clase de
pequeños ARN no codificantes descubiertos recientemente en células
somáticas alemanas que comprenden 24–31 nucleótidos (nt) con un 5′-
Sesgo terminal de uridina o adenosina en la décima posición, sin
motivos claros de estructura secundaria.1]. Se describieron por primera
vez en 2001 en los testículos de Drosophila como pequeños ARN
derivados de las repeticiones en tándem Su (Ste), que silencian las
transcripciones de Stellate para mantener la fertilidad masculina.2]. A
diferencia de los miARN y los siARN, que generalmente se basan en las
enzimas RNasa tipo III para convertir los precursores de ARN de doble
cadena en pequeños ARN funcionales, los piARN maduros se derivan
de una transcripción inicial que abarca un grupo de piARN a través de
un proceso de biosíntesis único.3]. Los piRNA pueden unirse a las
proteínas piwi para formar un complejo piRNA/piwi, lo que influye en el
silenciamiento del transposón, la espermiogénesis y la generación.
* Correspondencia:qd.wh@163.com
†Yongmei Liu y Mei Dou contribuyeron igualmente a este trabajo.
1Departamento de Inspección, Facultad de Medicina de la Universidad de
Qingdao, Qingdao 266003, China
La lista completa de información del autor está disponible al final del artículo.
regulación de proteínas y mantenimiento de células madre
germinales.4]. La familia piwi exhibe una estructura y
función altamente conservadas en múltiples organismos.5
], incluida la mosca de la fruta (proteínas PIWI, berenjena y
AGO3) [6], ratón (MILI, MIWI y MIWI2) [7–11], humano
(HILI, HIWI1, HIWI2 y HIWIL3) [6,12–14], pez cebra (ZILI y
ZIWI) [15] y nematodo (PRG-1 y PRG-2) [dieciséis]. Además,
la expresión aberrante de la proteína piRNA o PIWI se ha
informado recientemente en algunos tipos de cáncer
humano, con algunos complejos piRNA/piwi participando
en la tumorigénesis y asociados con el pronóstico del
cáncer.17–19].
El cáncer representa 1,2 millones de muertes anuales en China,
con 1,6 millones de personas adicionales diagnosticadas cada año
[20]. Los tratamientos a menudo son ineficaces debido a la
detección relativamente tardía de la enfermedad combinada con
altas tasas de metástasis y recurrencia.21], destacando la
necesidad de nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico
del cáncer junto con nuevos objetivos para enfoques terapéuticos
efectivos. En particular, numerosos estudios han implicado al
complejo piRNAs/piwi en la aparición, desarrollo,

© El(los) autor(es). 2019Acceso abiertoEste artículo se distribuye bajo los términos de la licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0 (
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre
que otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique
si se realizaron cambios. La renuncia de Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se
aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario.
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 2 de 15

metástasis y recurrencia de, por ejemplo, mama (BC) [22],
cáncer de pulmón (LC) [17]. La presente revisión resume las
últimas investigaciones sobre piRNA, incluida su biosíntesis,
funciones y mecanismo, junto con sus roles en diferentes tipos
de cáncer y como biomarcadores potenciales.
mecanismo de biosíntesis de piRNA
Transcripción de grupos de piRNA
Una gran fracción de los piRNA que se pueden mapear de forma única se
originan a partir de dos tipos de loci genómicos extendidos (hasta 200 kb),
denominados grupos de piRNA.23]. De manera similar a los genes
codificadores, los grupos monocatenarios contienen promotores marcados
por picos Pol II Ser5P y H3K4me2 que producen transcritos a través de la
ARN polimerasa II, que se someten a protección de 5 terminales,
poliadenilación de 3 terminales y, a veces, corte y empalme selectivo. Por el
contrario, los grupos de doble hebra se transcriben de ambas hebras
genómicas, dependen de los promotores de las cercanías.
codifican genes para iniciar la transcripción y no se procesan de
manera equivalente.3,23]. (Higo.1).
Dos vías principales generan piRNAs
Los grupos de piRNA producen piRNA primarios que se
transportan al cuerpo citoplasmático Yb.24,25]. Calabacín
(Zuc) y su cofactor Minotauro (Mino) cortan los piRNA
primarios, produciendo intermediarios de piRNA con un 5′
uracilo [26,27]. La proteína piwi contiene una estructura
conservada evolutivamente que consta de un dominio PAZ y
piwi. PAZ se une preferentemente a los intermedios de piRNA
con 5′uracilo, como se observó para el gusano de seda piwi in
vitro [28]. Al unirse a la proteína piwi, los piR-NA maduran
hasta 3′-escisión final por la riboendonucleasa Zuc [29], o
mediante el recortador dependiente de Papi. La metilación
posterior por parte de Hen1 produce el complejo piRNA-piwi
maduro.3,30] (Higo.1).

Figura 1mecanismo de biosíntesis de piRNA. Dentro del núcleo, se transcriben dos tipos de grupos de piRNA para producir los piRNA primarios, Zuc y sus cofactores cortan los
piRNA primarios que producen intermedios de piRNA con un 5′uracilo en el cuerpo de Yb. Los intermedios de piRNA enlazaron piwi que son escindidos por el recortador
dependiente de Zuc o Papi para formar el extremo 3'. Después de la metilación en el citoplasma, se produce el complejo piRNA-piwi maduro. Abreviaturas: TSS: sitio de inicio de la
transcripción; Zuc: calabacín
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 3 de 15

función y mecanismo de la proteína piRNA/piwi en el cáncer
Estudios recientes indican que los piRNA juegan un
papel vital en los procesos fisiológicos y patológicos a
nivel transcripcional o postranscripcional. Aquí,
resumimos la función y los mecanismos de los piRNA
en el cáncer (Fig.2).
silenciamiento génico transcripcional (TGS) mediado por el
complejo piRNAs/piwi
Los complejos piRNA/piwi ingresan al núcleo y se unen a su
objetivo genómico a través de una transcripción naciente por
secuencia complementaria. Una vez combinado con Panoramix
(Panx), el complejo piRNA-proteínas induce TGS al reclutar
componentes de la maquinaria silenciadora. Eggless (Egg) y su
cofactor Windei (Wde) agregan marcas represivas de trimetilación
de histona 3 lisina 9 (H3K9me3) al ADN objetivo; posteriormente,
se recluta la proteína 1 de heterocromatina (HP1), lo que provoca
la formación de heterocromatina. La demetilasa1 específica de
lisina (Lsd1) elimina las marcas H3K4me2 activadoras de las
regiones promotoras, lo que inhibe la transcripción de RNA Pol II.
31]. El complejo piRNA/piwi también recluta ADN metiltransferasa
(DNMT) para metilar los sitios CpG génicos (elemento no
transponible (TE) que codifica la proteína), alterando la actividad
transcripcional.32](Higo.2a). En las neuronas de Aplysia, un piRNA
expresado endógenamente indujo la metilación del promotor
CREB2.33]. Además, la expresión de un transcrito de 28 nt "similar
a piRNA" antisentido para el promotor KIR3DL1 se correlacionó
fuertemente con la metilación del promotor KIR3DL1 en CD56.+
células asesinas naturales [34]. La sobreexpresión de piR-021285
facilitó la metilación de ARHGAP11A en un sitio CpG dentro de los
5′ UTR/primer exón, disminuyendo la expresión de ARNm (pro-
apoptosis) e inhibiendo la apoptosis de las células BC [35]. En el
mieloma múltiple (MM), piRNA-823 reclutó directamente las
metiltransferasas de ADN de novo DNMT3A y DNMT3B en CD138
primario+Células MM, aumentando la metilación global del ADN e
inhibiendo el supresor tumoral p16TINTA4Aexpresión [36].
silenciamiento génico postranscripcional mediado por el complejo
piRNAs/piwi (PTGS)
Numerosos estudios han encontrado que muchos piRNA regulan
las redes postranscripcionales para inhibir la función objetivo a
través de interacciones piRNA-RNA, similares a los mecanismos de
miRNA. Estos ARN incluyen ARNm [37], pseudogenes transcritos [
22], y ARN largo no codificante (lncRNA) [38]. La interacción
efectiva de ARNm: piARN requiere un emparejamiento de bases
estricto dentro de 2 a 11 nt en los 5′-final de piRNA y
emparejamiento de bases menos estricto dentro de 12–21 nt [39]
(Higo.2b). Los complejos de silenciamiento inducidos por piRNA
funcionales (pi-RISC), compuestos por MIWI, piRNA y CAF1
deadenilasa en espermátidas alargadas de ratón, median la
desadenilación y descomposición del ARNm a través de un
mecanismo similar a miRNA con piRNA guía y CAF1. La eliminación
resultante de grandes cantidades de ARNm puede promover la
condensación del núcleo y la exclusión del citoplasma para
completar la formación de espermatozoides en los mamíferos.40].
piRNA-piwi

Figura 2función de la proteína piRNA/piwi.a.A nivel de TGS, el complejo piRNA-proteínas recluta componentes de la maquinaria silenciadora para llevar las marcas
H3K9me3 represivas al cuerpo de ADN objetivo y eliminar las marcas H3K4me2 activas de las regiones promotoras. Además, el complejo piRNAs/piwi recluta DNMT,
lo que da como resultado la metilación en los sitios CpG en gen.b.A nivel de PTGS, el complejo piRNAs/piwi se une a los ARN objetivo e impide su función por
secuencia complementaria.C.interacción piRNAs/piwi complex-proteína. La interacción entre piRNAs/piwi y proteínas altera la localización subcelular de proteínas y
facilita la interacción de múltiples proteínas. Abreviaturas: TGS: silenciamiento de genes de transcripción; PTGS: silenciamiento génico postranscripción; H3K9me3:
histona 3 lisina 9 trimetilación; H3K4me2: histona 3 lisina 4 dimetilación; DNMT: ADN metiltransferasa
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
Los complejos también reclutan 4-negativos reprimidos por
catabolitos de carbono en TATA-less (CCR4-NOT) y Smaug (Smg)
para formar pi-RISC específicos, que promueven la represión del
ARN a través del emparejamiento de bases imperfecto a través de
un mecanismo similar a miARN.40–42]. piR-55490 se une al mTOR
3′-UTR, que causa la degradación del ARNm y la supresión del
desarrollo de LC [37].
piR-30188 se une al lncRNA OIP5-AS1 e inhibe la expresión de OIP5-
AS1, lo que suprime el fenotipo maligno de las células de glioma a
través de la vía miR-367/CEBPA/TRAF4 [38]. El complejo de
ribonucleoproteína piRNA-piwi también mantiene la integridad del
genoma al silenciar los TE después de la transcripción.41], que pueden
impulsar la evolución del genoma y deben ser estrictamente regulados
ya que su exceso de actividad es perjudicial para el huésped [5]. En la
amplificación de piRNA de Ping-Pong, Krimper recluta complejos de
ribonucleoproteína maduros modificados con dimetil-arginina
simétrica (sDMA), que también interactúa con Ago3 descargado,
uniéndolos así.3]. Como ambos contienen dominios piwi con actividad
de endonucleasa RNase H [43]. El compuesto puede detectar y cortar
selectivamente los ARN de transposones para silenciar los TE después
de la transcripción, manteniendo la integridad del genoma.3].
Interacción del complejo piRNAs/piwi con proteínas
El complejo piRNAs/piwi se une directamente a algunas proteínas
mediante piRNAs o el dominio PAZ de la proteína piwi, como se
muestra en el complejo piRNAs/piwi y la colocalización de la
proteína diana. Tal interacción facilita las interacciones
multiproteicas, alterando su localización subcelular (Fig.2C).
piR-823 interactúa con el factor de choque térmico 1 (HSF1) para
promover la fosforilación de Ser326 y la activación de HSF1, lo que
mejora la proliferación de células de cáncer colorrectal (CRC) y
suprime la apoptosis celular.44]. piR-54265/PIWIL2 recluta STAT3 y
p-SRC para formar el complejo PIWIL2/STAT3/p-SRC a través del
dominio PIWIL2 PAZ, lo que facilita la fosforilación de STAT3
mediada por p-SRC y la activación de la vía de señales para
promover la tumorigénesis [45].
piRNA en cáncer
Numerosos piRNA están desregulados en los tejidos tumorales,
desempeñando funciones de promoción de tumores o supresores de
tumores. La creciente evidencia muestra que los piRNA se
correlacionan fuertemente con el fenotipo maligno de las células
tumorales y el estadio clínico. Aquí, resumimos estudios recientes
sobre los mecanismos de los piRNA en varios tipos de cáncer (Tabla1).
Cáncer de mama (BC)
El BC constituye el cáncer más comúnmente diagnosticado (25%) y
la principal causa de muerte por cáncer (15%) entre las mujeres en
todo el mundo.68]. El complejo piR-36712/PIWIL1, que suprime la
proliferación, invasión y migración celular a través del eje
piR-36712/SEPW1P RNA/miR-7/− 324/P53/P21, se correlaciona
negativamente con el tamaño del tumor y las metástasis.
SEPWEP1 compite como ARN endógeno competitivo
Página 4 de 15
(ceRNA) con SEPW1 RNA para miR-7 y miR-324. El reclutamiento de
SEPWE1P mediado por la sobreexpresión de piR-36712 disminuye la
expresión de SEPW1 y mejora las actividades de P53 y P21 al inhibir su
degradación mediada por ubiquitina, lo que resulta en la detención del
ciclo celular G1. piRNA-36,712 también muestra efectos
anticancerígenos sinérgicos con los agentes quimioterapéuticos BC
paclitaxel y doxorrubicina. El tratamiento con AgopiR-36, 712 inhibe el
crecimiento de xenoinjertos derivados de células MCF7 o ZR75–1 in
vivo. Por lo tanto, piR-36712 representa un ARN no codificante supresor
de tumores y un objetivo terapéutico en BC.22]. piR-021285 regula la
proliferación celular y la invasión por metilación del ADN. La
transfección piR-021285-mimic variante en líneas celulares BC debilita
la metilación del gen proinvasivo y pro-apoptosis ARHGAP11A en un 5′-
UTR/sitio CpG del primer exón, lo que da como resultado una mayor
expresión de ARHGAP11A y una mayor invasividad de las células BC [35
]. De manera similar, piR-932 y PIWIL2, que constituye un puente entre
las células madre cancerosas (CSC) y la proliferación y la antiapoptosis,
forman un complejo para promover la metilación de la isla CpG del
promotor de latexina en las células madre de BC [46]. Latexina, un
supresor de tumores, reduce la transformación de células madre viejas
en CSC, disminuye la replicación celular y aumenta la apoptosis.69,70].
El aumento de los complejos piR-932/PIWIL2 reduce la expresión de
latexina, promoviendo la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) en
BC [46]. piR-DQ598677, que está regulado a la baja en BC, inhibe el
crecimiento de BC postranscripcionalmente a través de la degradación
del ARN mediada por emparejamiento de bases imperfecto de piRNA-
RNA, ya que es complementario al 5′-UTR, 3′-UTR y la región de
codificación de TAX1BP, TNFESF10B y SFRP2 mRNA, respectivamente,
que están involucrados en funciones clave de las células cancerosas,
como la señalización e interacción de célula a célula, la muerte y
supervivencia celular, y el ciclo celular.47].
Cáncer de pulmón (LC)
LC tiene la mayor incidencia y mortalidad entre todos los
cánceres, con una baja tasa de supervivencia a 5 años.71]. El
promotor tumoral RASSF1C regula al alza piR-34871 y
piR-52200 y regula a la baja piR-35127 y piR-46545 a través del
eje RASSF1C-PIWIL1-piRNA para promover la proliferación de
células madre de LC, la formación de colonias y la EMT. Estos
cambios de piRNA inhiben la fosforilación de AMPK en el ATM-
AMPK-p53-p21ipvía, lo que resulta en EMT de células
pulmonares y mejora la señalización del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR), bloqueando la detención del
ciclo celular y mejorando la proliferación celular.17]. piR-651
regula la tumorigénesis en células LC humanas de alta
metástasis 95-D al inhibir la apoptosis y alterar la expresión de
proteínas relacionadas con la apoptosis. El tratamiento con
inhibidores de piR-651 mejora la expresión de proteínas
relacionadas con la apoptosis, incluidas caspasa3 y bax, lo que
restringe la progresión del tumor.48]. Además, el piR-651
regulado al alza en el carcinoma de pulmón de células no
pequeñas (NSCLC) puede inducir la expresión de oncogenes,
como la ciclina D1 y
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 5 de 15

tabla 1El papel de los piRNA en varios tipos de cáncer

ARNip tipo de cáncer Función Expresión Referencia

en tumores

piR-36712 Cáncer de mama suprimió la proliferación celular, la invasión y la migración mediante la combinación con el ARN de SEPW1P abajo [22]
piR-021285 inhibió la proliferación celular y la invasión mediante la metilación de ARHGAP11A abajo [35]
piR-932 causó EMT a través de la promoción de la metilación de la isla CpG de la región promotora de Latexin arriba [46]
piR-DQ598677 forma pi-RISC para degradar genes específicos como miRNAs abajo [47]
piR-34871 Cáncer de pulmón correlacionado con la expresión de RASSF1C, promovió la proliferación celular y la formación de arriba [17]
piR-52200 colonias al reducir la fosforilación de AMPK de la vía ATM-AMPK-p53-p21cip

piR-35127 abajo
piR-46545

piR-651 Promovió la proliferación de células y tumores e inhibió la apoptosis, indujo la expresión de arriba [48,49]
ciclina D1 y CDK4

piR-55490 inhibió las células LC y la proliferación tumoral al unirse a 3'UTR de mTOR mRNA abajo [37]
piR-823 Cáncer gástrico inhibió la proliferación de células cancerosas y provocó un estado aberrante de las células "similar a un tallo" al abajo [19,50]
debilitar la metilación de los genes de apoyo del tumor

piR-651 promover la proliferación celular y asociado con las etapas TNM arriba [51]
piR- FR222326 asociado positivamente con la supervivencia general arriba [52]
piR-FR290353 asociado con la supervivencia libre de recurrencia arriba [52]
piR-FR064000
piR-FR387750

piR-1245 Cáncer colonrectal Aceleró el crecimiento celular, promovió la migración y la invasión, así como la antiapoptosis al unirse a su arriba [53]
ARNm dirigido aguas abajo en los exosomas nucleares, asociado con una diferenciación deficiente, estado
TNM y supervivencia general deficiente.

piR-54265 promovió la proliferación y la metástasis, inhibió la apoptosis, se correlacionó con un tiempo de supervivencia libre arriba [45]
de progresión más corto y un tiempo de supervivencia general más corto, causó resistencia a la terapia con
agentes antitumorales al regular la fosforilación de STAT3

piR-823 mejoró la proliferación de células y suprimió la apoptosis al promover la arriba [44]

fosforilación de HSF1 en Ser326 e inducir la fosforilación de Stat3

piR-015551 influyó en el desarrollo del cáncer colorrectal al causar una mutación genética arriba [54]
piR-Hep1 hepatocelular promovió la proliferación e invasión de células a través de la regulación positiva de AKT fosforilada de arriba [55]
carcinoma la vía de señalización PI3K/AKT

piR-LLi-24894 asociado con lesiones de bajo grado de carcinoma hepatocelular arriba [56]
Hsa-piR-013306 involucrado en el proceso carcinogénico hepático arriba [56]
piR-32051 Cancer de RIÑON vinculado con el carcinoma de células renales de alto estadio tumoral y metástasis y supervivencia específica del cáncer arriba [57]
piR-39894
piR-43607

piR-57125 cáncer inhibido metastásico abajo [58]

piR-30924 asociado con cáncer metastásico arriba abajo [58]
piR-38756

piR-823 Hematológico promovió la proliferación, inhibió la apoptosis y moduló la progresión del ciclo celular de las células de arriba [36]
malignidad mieloma múltiple mediante la regulación de la metilación del ADN y la angiogénesis

mejoró la supervivencia y mantuvo la troncalidad de las células madre del mieloma arriba [59]
múltiple al producir más DNMT3B

promovió la proliferación, migración y formación de estructuras capilares de células arriba [60]

endoteliales asociadas a tumores

piR-651 asociado con una supervivencia libre de enfermedad más corta y una supervivencia general más corta en arriba [61]
pacientes con linfoma de Hodgkin clásico

piR-30188 Glioblastoma suprimió la proliferación, invasión y migración de células tumorales y promovió la apoptosis al abajo [38]
unirse a OIP5-AS1

piR-8041 Promoción de la proliferación celular e inhibición de la muerte al interactuar con el ARNm MAPK abajo [62]
piR-DQ593109 aumentó la permeabilidad de la barrera hemato-tumoral y promovió la administración de abajo [63]
tratamientos en el microambiente del glioma a través de la unión a MEG3
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
tabla 1El papel de los piRNA en varios tipos de cáncer (Continuado)
ARNip tipo de cáncer Función
piR-DQ590027 aumentó la permeabilidad de la barrera hematoencefálica normal condicionada por el glioma
y promovió el transporte de quimioterapéuticos macromoleculares a los tejidos del glioma al
unirse a MIR17HG
piR-39980 fibrosarcoma inhibición de la proliferación celular a través de la interacción con RRM2
piR-52207 Cáncer de ovarios promovió la proliferación celular, la migración y la tumorigénesis al unirse a ARNm específico
(NUDT4, MTR, EIF2S3, MPHOSPH8)
piR-33733 Inhibición de la apoptosis de las células al unirse al ARNm específico (ACTR10, PLEKHA5) No
piR-017061 Cáncer de páncreas está claro
quinasa 4 dependiente de ciclina (CDK4), aunque el
mecanismo exacto sigue sin estar claro. La ciclina D1 y CDK4
reguladas al alza promueven la progresión del ciclo celular, lo
que resulta en la proliferación celular.49]. piR-55490
vinculante para los 3′-La UTR de mTOR inhibe la expresión de
mTOR y sus genes diana, HIF-1, PGC-1α y PPARγ, lo que reduce
la proliferación de células LC y tumores.37], ya que la vía de
señalización Akt/mTOR es una vía clave en la biología del
cáncer [72]. Además, la expresión de piR-55490 se
correlaciona negativamente con la supervivencia del paciente.
En particular, el tratamiento con Ad-piR-55490 suprime la
proliferación de células LC, lo que respalda a piR-55490 como
un objetivo terapéutico.37].
Carcinoma gástrico (CG)
La incidencia de CG es 2 veces mayor en hombres que en mujeres, pero varía
entre países.73]. Los piRNA que median el silenciamiento del transposón
durante la diferenciación normal de la línea germinal pueden secuestrarse
en las células cancerosas para silenciar otras partes del genoma, lo que da
como resultado la tumorigénesis.74]. Alternativamente, la regulación a la
baja de piR-923 en el tejido GC se correlaciona con la proliferación de células
cancerosas y contribuye a la etapa precancerosa de la carcinogénesis
estomacal. Los piRNA expresados de manera anormal también pueden
causar una metilación aberrante del ADN y activar regiones genómicas (que
posiblemente incluyan genes promotores de tumores), produciendo un
estado aberrante "similar a un tallo" y la consiguiente tumorigénesis. El
tratamiento simulado con piR-823 suprimió el crecimiento tumoral y la
proliferación de células GC in vivo e in vitro, lo que sugiere que piR-823 es un
objetivo terapéutico atractivo para GC [19,50]. piR-651 está regulado al alza
en, por ejemplo, líneas celulares humanas de GC, BC, LC y carcinoma
hepático, lo que indica que piR-651 puede funcionar como un oncogén
crítico en la carcinogénesis. piR-651 promueve que las células GC entren en
la fase G2/M para promover la proliferación celular. Los niveles de piR-651
también están asociados con etapas TNM, con cánceres poco diferenciados
asociados con piR-651 elevado. La transfección de un inhibidor de piR-651 en
células GC inhibió el crecimiento celular de forma dependiente de la dosis, lo
que sugiere que piR-651 es un objetivo potencial para la terapia contra el
cáncer.51]. La mayoría de los piRNA asociados con el adenocarcinoma
gástrico están incrustados en secuencias de codificación de proteínas en
lugar de piRNA conocidos.
Página 6 de 15
Expresión Referencia
en tumores
abajo [64]
abajo [sesenta y cinco]
arriba [66]
arriba [66]
abajo [67]
grupos del atlas de piRNAs gástricos. Solo un piRNA, FR222326, se
asoció positivamente con la supervivencia general (SG). Un grupo
de tres piRNA (FR290353, FR064000, FR387750/ FR157678)
asociado con la supervivencia libre de recurrencia (RFS) estratificó
de manera efectiva a los pacientes con adenocarcinoma gástrico
en grupos de recurrencia de bajo y alto riesgo. Sin embargo, se
requiere más investigación para aclarar los mecanismos
específicos.52].
Cáncer colorrectal (CCR)
El CCR es el tercer cáncer frecuente en hombres y el segundo
en mujeres.73]. La alta expresión de piR-1245 acelera el
crecimiento de células CRC, promueve la migración y la
invasión e inhibe la apoptosis. piR-1245 se une a través de la
complementariedad de secuencias a las regiones intrónicas de
sus ARNm objetivo (ATF3, BTG1, DUSP1, FAS, NFKBIA, UPP1,
SESN2, TP53INP1 y MDX1), que están involucradas en vías
supresoras de tumores clave, promoviendo la degradación del
ARNm a través de exosomas nucleares. La expresión alta de
piR-1245 es significativamente más pronunciada en tejidos
CCR con mala diferenciación, estadio T avanzado, metástasis
en ganglios linfáticos, metástasis a distancia y pobre SG.53].
piR-54265 también aumenta en el tejido tumoral CRC, y
promueve la proliferación y metástasis de células CRC, e
inhibe la apoptosis a través de la formación del complejo
PIWIL2/STAT3/p-SRC, en el que STAT3 se activa
fosforilativamente por p-SRC, y posterior BCL antiapoptótico -
XL y pro-metaloproteinasa de matriz metastásica-2 (MMP2) y
regulación positiva de MMP9. Los niveles altos de piR-54265 se
correlacionan con una supervivencia libre de progresión (PFS)
y una SG más breves. Además, la sobreexpresión de piR-54265
aumenta la mitad de las concentraciones inhibitorias máximas
(IC50) de 5-FU y oxaliplatino, lo que provoca
quimiorresistencia. Notablemente, sin embargo, el
tratamiento con el inhibidor de piRNA-54,265 suprimió
significativamente el crecimiento tumoral implantado y la
metástasis.45]. piR-823 también está regulado al alza en los
tejidos CRC y mejora la proliferación de células CRC y suprime
la apoptosis celular por el factor de choque térmico 1 (HSF1) a
nivel postraduccional. Específicamente, piR-823 interactúa con
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
HSF1, un factor de transcripción común que puede regular
la expresión de las proteínas de choque térmico (HSP),
para promover su fosforilación en Ser326, induciendo la
activación de HSF1.44]. HSF1, varios cánceres altamente
expresados, es un fuerte impulsor de la carcinogénesis,
incluido el CCR.44,75–77]. La progresión del CCR también
puede ocurrir a través de la fosforilación de STAT3
mediada por el complejo piR-823/piwil2 y la activación de
la vía de señalización de STAT3/BCL-xl/ciclinaD1, que
puede inducir la expresión del inhibidor de CDK (CDKI) y
regular la progresión de la fase G1. El tratamiento con
inhibidor de piR-823 induce el estancamiento de la fase G1
y disminuye la expresión de ciclina D1 y CDK4 del
regulador de fase G1, lo que inhibe la proliferación de
células CRC y promueve la apoptosis celular, lo que
respalda a piR-823 como un objetivo terapéutico.44].
LNC00964–3 incluye la secuencia de piR-015551, que
muestra una expresión elevada en tejidos CRC. Además, la
variante piR-015551 rs11776042 (timina a citosina; T > C)
modifica la estructura secundaria de piRNA, lo que influye
en los efectos de piRNA en el desarrollo de CCR [54].
Carcinoma hepatocelular (CHC)
El cáncer de hígado constituye la segunda y sexta causa
principal de mortalidad por cáncer entre los hombres en los
países en desarrollo y desarrollados, respectivamente.68]. El
piR-Hep1 regulado al alza en HCC promueve la proliferación e
invasión hepatocelular, potencialmente al unirse con PIWIL2
para regular al alza la AKT fosforilada en la vía de señalización
de PI3K/AKT [55], una vía oncogénica clave en el CHC [78]. Un
piR_LLi_24,894 alto indica lesiones de CHC de bajo grado;
además, la acumulación significativa de hsa_piR_013306 solo
se presenta en el CHC, lo que sugiere la participación directa o
indirecta de los piRNA en el proceso carcinogénico hepático.56
].
Cáncer de riñón (KC)
El KC es difícil de detectar y tratar, y no se comprende bien [79]. El
cáncer de células renales (CCR) representa el 2,4% de todas las
neoplasias malignas en adultos en todo el mundo, con una incidencia
en continuo aumento y altas tasas de mortalidad específicas por
cáncer.80,81]. Un grupo de piRNA en el cromosoma 17 produce
piR-32051, piR-39894 y piR-43607; su sobreexpresión se asocia
significativamente con CCR de estadio tumoral avanzado, metástasis y
supervivencia específica del cáncer.57]. La expresión de piR-57125 en
tejido RCC es baja, siendo menor en tumores metastásicos que en
tumores no metastásicos. Mientras que piR-30924 y piR-38756 están
asociados con metástasis de cáncer, mostrando una mayor expresión
en tumores metastásicos y una expresión disminuida en tumores no
metastásicos en comparación con el tejido normal. La mayor expresión
de piR-30924 y piR-38756, así como la menor expresión de piR-57125
en tumores primarios metastásicos, se asociaron significativamente
con la recurrencia del tumor y la SG.58]. Aunque un mayor estudio de
estos
Página 7 de 15
Se necesitan piRNA para comprender los mecanismos de los
nuevos piRNA en KC, sus diferentes niveles de expresión entre no
metastásico y metastásico, y el tumor y el tejido normal sugieren
su potencial como biomarcadores para el diagnóstico, tratamiento
y pronóstico de RCC.57,58].
Tumores hematológicos
El MM, la segunda neoplasia maligna hematológica más común, se
caracteriza por la acumulación de células plasmáticas malignas
dentro de la médula ósea. La recaída es común porque es difícil
eliminar todas las células de mieloma [82,83]. piRNA-823 aumenta
tanto en pacientes con MM como en líneas celulares, y se relaciona
positivamente con el estadio de la enfermedad. piRNA-823 se
correlaciona directamente con las ADN metiltransferasas DNMT3A
y 3B de novo en CD138 primario+células MM. El silenciamiento de
piRNA-823 reduce notablemente el ARNm y la proteína de
DNMT3A y 3B, lo que disminuye la metilación global del ADN y
provoca la reexpresión del supresor tumoral p16 silenciado por
metilaciónTINTA4A. Como la secreción de VEGF también se reduce,
piRNA-823 modula la proliferación de células MM, la apoptosis y la
progresión del ciclo celular al regular tanto la metilación del ADN
como la angiogénesis.36]. Además, las células supresoras
derivadas de mieloides granulocíticas (G-MDSC) mejoran la
troncalidad de las células madre de MM (MMSC) al promover que
las células de MM produzcan más piR-823 y DNMT3B, mejorando
la supervivencia de las células de MM y manteniendo su
troncalidad.59]. Las células endoteliales asociadas a tumores son
biológicamente únicas. Proliferan rápidamente y son muy
sensibles a los factores de crecimiento, resistentes a los estímulos
apoptóticos y fuertemente proangiogénicos, por lo que son
fundamentales en el crecimiento tumoral.84]. piRNA-823 se
acumula en vesículas extracelulares (EV) derivadas de MM, que
transportan eficazmente piRNA-823 a las células endoteliales,
promoviendo su proliferación, migración y formación de
estructuras capilares y mejorando la secreción de VEGF, IL-6,
ICAM-1 y CXCR4 , provocando su transformación maligna. El
piRNA-823 derivado de MM y transportado por EV es esencial para
reeducar las células endoteliales hacia un entorno único propicio
para el crecimiento de células MM mediante la alteración de sus
características biológicas.60]. Por lo tanto, piR-823 se considera un
objetivo prometedor para el tratamiento de MM. El linfoma de
Hodgkin clásico (cHL) comprende el 11% de todos los linfomas. En
los ganglios linfáticos de cHL, la mayor parte del tumor
comprende CD4+y células T citotóxicas, células B, macrófagos y
otros tipos de células que interactúan con las pocas células
tumorales “Hodgkin Reed-Sternberg” (HRS) [85,86]. piR-651 se
expresa en gran medida en los ganglios linfáticos de pacientes con
cHL y se asocia con el resultado clínico. La baja expresión de
piR-651 en células HRS se asocia con una supervivencia libre de
enfermedad más corta y una SG más corta, lo que representa un
factor pronóstico independiente para estas medidas. piR-651
también puede
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
distinguir a los respondedores frente a los que no responden al tratamiento de
primera línea [61].
Glioblastoma
El glioblastoma derivado del neuroepitelio es el tumor intracraneal
más maligno e invasivo y de peor pronóstico.87]. La expresión de
piR-30188 y PIWIL3 está disminuida y se correlaciona
negativamente con el grado patológico del glioma. piR-30188
suprime la proliferación, invasión y migración de células tumorales
y promueve la apoptosis al unirse a OIP5-AS1. La baja expresión
de OIP5-AS1 aumenta la expresión de miR-367-3p, lo que
disminuye CEBPA, lo que facilita el desarrollo de gliomas al unirse
al promotor de TRAF4 (que promueve la proliferación, migración e
invasión del cáncer e inhibe la apoptosis), lo que finalmente
debilita la expresión de TRAF4. Por lo tanto, PIWIL3/piR-30188
regula el fenotipo maligno de las células de glioma a través de la
vía OIP5-AS1/miR-367/CEBPA/TRAF4.38]. piR-8041 también está
regulado a la baja (10,3 veces) en el glioblastoma multiforme
(GBM) en relación con el tejido normal y reduce la proliferación
celular al interactuar con el ARNm de la proteína quinasa activada
por mitógeno (MAPK) de ERK1/2. La MAPK regulada al alza inhibe
la detención del ciclo celular en el punto de control G 1 /S. Además,
piR-8041 regula a la baja varios miembros de la familia de
proteínas HSP y DNAJ, inhibiendo la proliferación celular y
promoviendo la muerte. El tratamiento con piR-8041 disminuye la
expresión del marcador de células madre de glioma ALCAM/CD166
e inhibe la línea celular de glioma A172 pero no la proliferación de
astrocitos humanos normales (NHA), lo que sugiere el valor clínico
de su orientación para el tratamiento del glioma [62]. piRNA-
DQ593109/ PIWIL1 en células endoteliales de glioma aumentó la
permeabilidad de la barrera hemato-tumoral (BTB) al unirse a
3(MEG3) lncRNA del eje MEG3/miR-330-5p/RUNX3 expresado de
forma materna. La inhibición de miR-330 promovió la expresión
del factor de transcripción 3 relacionado con runt (RUNX3), lo que
aumentó la permeabilidad de BTB a través de la represión
transcripcional de zonula occludens 1 (ZO-1), ocludina y claudina-5.
63]. Como molécula de señalización o proteína de andamiaje, ZO-1
recluta otras moléculas de señalización, como ocludina y
claudina-5, que restringen la absorción de fármacos hidrofílicos a
través de la vía paracelular.88,89]. piRNA-DQ593109/PIWIL1
promueve la administración de agentes terapéuticos en el
microambiente del glioma, mejorando los efectos antitumorales [
63]. Aunque las características de la BTB en los tejidos tumorales
difieren de las de la barrera hematoencefálica (BBB), aún limita el
transporte de quimioterapéuticos macromoleculares a los tejidos
del glioma.90]. Finalmente, piR-DQ590027 se expresa
deficientemente en EC condicionadas por glioma, mientras que la
sobreexpresión de piR-DQ590027 podría disminuir la expresión de
ZO-1, ocludina y claudina-5 para aumentar aún más la
permeabilidad normal de BBB condicionada por glioma a través de
piR-DQ590027/MIR17HG/ vía miR-153(miR-377)/FOXR2. Por lo
tanto, piR-DQ590027 es un objetivo terapéutico atractivo para el
glioma.64].
Página 8 de 15
Otros tipos de cáncer
El fibrosarcoma, un sarcoma de tejido blando que se origina en los
tejidos fibrosos intra e intermusculares, la fascia y los tendones, es muy
agresivo, aunque raro. Los fibrosarcomas metastatizan en etapas
tempranas y muestran complejidades genéticas.68]. piR-39980, un
supresor de tumores de fibrosarcoma, inhibe la expresión de la
subunidad M2 de ribonucleósido-difosfato reductasa (RRM2) al unirse a
sus 3′-UTR [sesenta y cinco]. La subunidad RRM2 cataliza la formación
de dNTP, los precursores de la síntesis de ADN, y regula la proteína
antiapoptótica Bcl-2.91–93]. Por lo tanto, dos vías subyacen a la función
de este piRNA en la oncogénesis del fibrosarcoma mediante la
orientación de RRM2: la regulación negativa de RRM2 da como
resultado la falla de la catálisis de dNTP, lo que lleva a la inhibición de la
proliferación celular debido a la falta de síntesis de ADN; y la represión
de RRM2 interrumpe la regulación de Bcl-2 mediada por RRM2 [sesenta
y cinco].
El cáncer de ovario (OCa) es un cáncer comúnmente
diagnosticado (3,4 %) y causa de muerte por cáncer (4,4 %) en
mujeres.68]. Entre los tipos de OCa, el cáncer de ovario
endometrioide (ENOCa) y el cáncer de ovario seroso (SOCa) de
EOCa se observan con frecuencia y son altamente letales.94].
Descubrimos que piR-52207 estaba regulado al alza en ENOCa y
piR-52207 y piR-33733 también estaban aumentados en SOCa. El
piR-52207 regulado al alza contiene de 2 a 21 sitios de unión de nt
con los 3′-UTR de sus objetivos NUDT4, MTR, EIF2S3 y MPHOSPH8,
que promueven la proliferación, migración y tumorigénesis de las
células ENOCa. En SOCa, piR-33733 apunta a LIAS3′-UTR, mientras
que piR-52207 se une a ACTR10 y PLEKHA5 3′- UTR y 5′-UTR, lo que
lleva a un aumento de las proteínas antiapoptóticas y a una
disminución de las proteínas proapoptóticas. Por lo tanto,
piR-52207 y piR-33733 participan en la oncogénesis de OCa a
través de la participación en numerosas vías de señalización
celular a nivel postranscripcional, lo que los respalda como
posibles objetivos terapéuticos para esta clase de malignidad.66].
El cáncer de páncreas es una enfermedad altamente letal, por lo que
la mortalidad está estrechamente relacionada con la incidencia. La mayoría pa-
Los pacientes con cáncer de páncreas permanecen asintomáticos
hasta que la enfermedad alcanza una etapa avanzada.95].
piR-017061, ubicado dentro del grupo de snoRNA sno-HBII-296A,
está regulado a la baja en el cáncer de páncreas, aunque el
mecanismo aún no está claro.67].
piRNAs como biomarcadores en cáncer
La detección y el tratamiento tempranos son beneficiosos para el
pronóstico del cáncer. Como los piRNA funcionan principalmente aguas
arriba de diferentes redes reguladoras y vías de señalización, tienen
una gran importancia para el diagnóstico y tratamiento tempranos del
cáncer. Recientemente, un tipo de los ARN no codificantes pequeños
más estudiados, los miARN asociados a tumores en sangre periférica,
se han descrito como biomarcadores para el diagnóstico del cáncer.96
]. La secuenciación del ARN reveló que no solo los miARN, sino también
otros tipos de ARN no codificantes, incluidos los piARN, están presentes
de manera estable en la sangre humana.97,98]. piRNA, siendo
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
similar a los miARN en longitud, puede pasar fácilmente a través de la
membrana celular hacia la circulación.99], y son extremadamente
estables y resistentes a la degradación por ribonucleasas en fluidos
corporales [100]. Por lo tanto, los piRNA en las células tumorales
circulantes (CTC) representan nuevos y prometedores marcadores
tumorales complementarios para el cáncer.
Como se mencionó anteriormente, varios piRNA se expresan de
manera diferente entre los tejidos tumorales y los tejidos
normales emparejados, asociados con comportamientos
biológicos agresivos. Las muestras de sangre como método de
diagnóstico no invasivo, se utilizan ampliamente en la clínica. Aquí,
resumimos los estudios recientes sobre el papel de los piRNA
como biomarcadores en la sangre de los pacientes (Tabla2).
Los niveles de piR-651 y piR-823 de las CTC en sangre
periférica de pacientes con CG son inferiores a los de los
controles sanos. En comparación con las tasas de
detección positiva de los niveles séricos de antígeno
carcinoembrionario (CEA) y antígeno carbohidrato 19–9
(CA19–9) (20,37, 31,11 %, respectivamente), piR-651 (74,07,
71,11 %) y piR-823 (88,88, 84,44%) son más sensibles, lo
que indica que estos piRNA son más sensibles para la
detección de GC que los biomarcadores de uso común. Los
análisis de la curva característica operativa del receptor
(ROC) revelaron que tanto el piR-651 como el piR-823 de la
sangre periférica eran biomarcadores valiosos para
diferenciar GC de los controles con un área bajo la curva
(AUC) de 0,841 y 0,822, respectivamente. Además, sus
respectivos valores predictivos positivos fueron 0,881 y
0,926, con la razón de verosimilitud positiva de piR-823 (4.
301) siendo superior al de piR-651 (3.785). El nivel de
piR-823 también se asoció positivamente con la etapa T y
la metástasis a distancia. (P <0.05), indicando piR-823 como
un biomarcador preferencial para la detección de CTC en
GC [101].
En el suero de pacientes con CCR, la expresión de
piR-5937 y piR-28876 disminuyó significativamente
con el estadio clínico avanzado (pag <0.0005), y su
Tabla 2piRNAs como biomarcadores en cáncer
ARNip Cáncer expresión en sangre
piR-651 Cáncer gástrico abajo
piR-823 abajo
piR-5937 Cáncer colonrectal abajo
piR-28876 abajo
piR-54265 arriba
piR-823 Cáncer de células renales arriba
piR-823 Mieloma múltiple arriba
piR-651 Hodgkin clásico abajo
linfoma
Página 9 de 15
el potencial diagnóstico fue alto aunque para pacientes en estadio
clínico I; no se detectó ninguna correlación entre la expresión de piRNA
y el grado, la ubicación y el tamaño del tumor (PAG >0,05). Ambos
niveles de piRNA aumentaron significativamente en muestras de suero
de pacientes 1 mes después de la cirugía, lo que sugiere que sus
niveles están relacionados con la presencia del tumor. Además, CEA/
CA19–9 están regulados al alza en menos del 50 % de los pacientes con
cáncer de colon, mientras que piR-5937 y piR-28876 estaban regulados
a la baja en casi el 70 % de todas las muestras analizadas. Por lo tanto,
estos piRNA pueden servir como biomarcadores prometedores para la
detección temprana del cáncer de colon, así como nuevos
biomarcadores potenciales para el seguimiento de pacientes después
del tratamiento quirúrgico.102]. En el suero, los niveles de un
panel de cinco piRNA (piR-001311, piR-004153, piR-
017723, piR-017724 y piR-020365, panel I basado en
piRNA) disminuyeron progresivamente desde los controles
sanos hasta pacientes con adenoma colorrectal (CRA) y
CRC. Como el adenoma representa una etapa precursora
del CCR, la disminución de los piRNA séricos en los
adenomas podría constituir un indicador temprano de la
progresión del cáncer. El panel también podría ayudar a
identificar a las personas con una mayor probabilidad de
desarrollar CCR en la población con poliposis
adenomatosa familiar. El potencial de diagnóstico de este
Panel I basado en cinco piRNA fue mejor que el del Panel II
basado en CEA-CA19–9, con sensibilidad, especificidad y
AUC de Panel I y Panel II de 0.782, 0.750, 0.862 y 0.509,
0.9054, 0,745, respectivamente. El suero piR-017724
también se identificó como un factor pronóstico
independiente para CRC. Por lo tanto,104]. El suero
piR-54265, que es relativamente estable en pacientes con
CRC, se correlaciona positivamente con los niveles
tumorales. piR-54265 está regulado al alza en una etapa
CRC-
forma dependiente, con niveles más altos en pacientes con
CCR metastásico. Específicamente, cuanto mayor sea el suero
Correlacion clinica curva ROC Referencia
Sensibilidad AUC
especificidad
Estadio TNM, metástasis a distancia 0,841 0,709 0,813 [101]
Estadio TNM, metástasis a distancia 0,822 0,805 0,812 [101]
Estadio TNM 0,806 0,718 0,725 [102]
etapa TNM 0,8065 0,753 0,700 [102]
Estadio TNM, tiempos de supervivencia y eficacia curativa de 0,811 0,667 0,885 [45]
la quimioterapia
Etapas TNM – [103]
Etapas TNM – [60]
la presencia de linfoma – [61]
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
nivel piR-54265, menor será el tiempo de supervivencia. Además,
como marcador de terapia, los niveles séricos de piR-54265 se
correlacionan con la eficacia curativa de la quimioterapia en
pacientes con CCR. Se observó una respuesta significativamente
mejor a la quimioterapia en pacientes con niveles séricos de
piR-54265 bajos en comparación con los altos (AUC de 0,811;
sensibilidad 66,7 %, especificidad 88,5 %) [45].
En el estudio de ROBERT, observamos una disminución significativa
de la expresión de piR-823 en el tejido tumoral en comparación con el
parénquima renal no tumoral emparejado (pag <0,0001), mientras que
los niveles de piR-823 en el suero de pacientes con CCR están
aumentados en comparación con los de controles sanos y se asocian
con estadios clínicos avanzados de CCR. Los niveles de piR-823 también
son significativamente más altos en muestras de orina de pacientes
con CCR en comparación con controles sanos. El fenómeno anterior
podría explicarse por la liberación activa de piR-823 por parte de las
células tumorales, lo que conduce a una disminución de sus niveles en
los tumores y un aumento de los niveles en la circulación.103].
piRNA-823 exhibe estabilidad a largo plazo en vehículos
eléctricos derivados de sangre periférica. piRNA-823 aumenta
significativamente en los EV periféricos de pacientes con MM
en estadio II y III o aquellos con lesión renal e hipemia. El
aumento de piRNA-823 en los vehículos eléctricos periféricos
se correlaciona positivamente con niveles más altos de β2-MG
(r = 0,800,pag <0,01), Cr sérica (r = 0,468, P < 0,01) y niveles
más bajos de Hb (r = − 0,393,pag <0,05), pero se correlaciona
negativamente con el calcio en sangre (r = − 0,019, PAG >0,05)
y LDH (r = 0,138, P > 0,05). Por lo tanto, piRNA-823 podría
servir como un indicador potencial para el pronóstico y la
estratificación de MM.60]. piR-651, que está regulado a la baja
en el suero de pacientes con cHL en comparación con el de
individuos sanos en el momento del diagnóstico, se deriva de
células circulantes en lugar de tumorales. La regulación a la
baja en pacientes puede reflejar diferencias en las poblaciones
de sangre periférica asociadas con la presencia de linfoma. En
remisión completa, los niveles no difieren notablemente entre
pacientes y controles sanos.61].
Proteínas piwi y cáncer
PIWIL1(HIWI)
PIWIL1, que está regulado por la hipometilación del ADN, se
sobreexpresa en los tejidos tumorales de pulmón, lo que podría
facilitar la proliferación, invasión y migración de células cancerosas y
contribuir a una SG deficiente en pacientes con adenocarcinoma de
pulmón o fenotipos de cáncer de pulmón maligno. En particular,
PIWIL1 puede ser un objetivo potencial para el tratamiento como un
gen conductor epigenético en LC.105]. La inactivación del gen PIWIL1
utilizando el sistema CRISPR-Cas9 en la línea celular AGP01 GC
disminuyó significativamente la capacidad de migración e invasividad
de las células AGP01. La eliminación del gen PIWIL1 da como resultado
una expresión alterada (regulación hacia arriba o hacia abajo) de
numerosos genes, como
Página 10 de 15
DOCK2, ZNF503, PDE4D, ABL1 y ABL2, cuyas proteínas codificadas
están involucradas en la invasión y migración celular. En
consecuencia, PIWIL1 puede desempeñar un papel crucial en la vía
de señalización de GC y puede ser útil como objetivo terapéutico
de GC.106]. PIWIL1 se localiza principalmente en el citoplasma de
las células tumorales de CCR. La alta expresión de PIWIL1 en el
tejido tumoral está estrechamente relacionada con el grado de
diferenciación tumoral, la profundidad de la infiltración, la invasión
vascular linfática, la metástasis en los ganglios linfáticos y el
estadio TNM. La alta expresión de PIWIL1 también indica un mal
pronóstico del paciente, lo que sugiere que PIWIL1 es un
marcador molecular importante para predecir el pronóstico del
CCR.107]. Además, los genes PIWIL1 junto con piR-823 juegan un
papel en la patogénesis del RCC. La expresión del gen PIWIL
disminuida o ausente se asocia con un fenotipo tumoral más
agresivo y una peor supervivencia, lo que indica que PIWIL1 puede
servir como biomarcador pronóstico potencial en pacientes con
RCC.103]. Además, PIWIL1 puede inducir EMT y dotar a las células
de cáncer de endometrio (EC) de propiedades similares a las de un
tallo, como la viabilidad de las células tumorales, la migración, la
invasión y la actividad de formación de esferas. Además, la
sobreexpresión de PIWIL1 conduce a una mayor adquisición de
CD44 y ALDH, marcadores CSC endometriales conocidos. Por lo
tanto, Piwil1 puede convertirse en un objetivo valioso para
desarrollar una nueva estrategia de tratamiento para EC.108].
Además, la regulación positiva de PIWIL1 en EC provoca la pérdida
de la expresión del homólogo de fosfatasa y tensina eliminado en
el cromosoma diez (PTEN), que sirve como un papel supresor de
tumores esencial en EC a través de
Hipermetilación de PTEN mediada por DNMT1 [109].
Además, PIWIL1 y PIWIL2 están significativamente elevados en el
carcinoma ductal invasivo (IDC), que promueve el desarrollo del
cáncer mediante la metilación aberrante del ADN, lo que resulta
en el silenciamiento genómico y la inducción de un estado similar
al de un tallo de las células cancerosas.110] (Mesa3).
PIWIL2(HILI)
PIWIL2 se expresa en gran medida en el glioma y se correlaciona
con un mal pronóstico del paciente. In vivo, la eliminación de
PIWIL2 en células de glioma induce la detención del ciclo celular,
aumenta la apoptosis e inhibe la migración de células de glioma.
111]. Las oncoproteínas E6 y E7 del virus del papiloma humano
(VPH) pueden reactivar PIWIL2 durante la tumorigénesis del
cáncer de cuello uterino (CC), con la sobreexpresión de Piwil2 que
induce la acetilación de H3K9 pero reduce la trimetilación de H3K9,
lo que contribuye a la reprogramación epigenética y al
mantenimiento de la firma de células madre embrionarias (ESC).
Por lo tanto, PIWIL2 juega un papel importante en la
transformación de las células epiteliales cervicales en células
iniciadoras de tumores (TIC) mediante regulación epigenética.112
]. PIWIL2 está regulado tanto a nivel de ARN como de proteína en
tejidos de cáncer maligno en
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 11 de 15

Tabla 3El papel de las proteínas piwi en varios tipos de cáncer

PIWI Cáncer Expresión Función Referencia

PIWIL1 Cáncer de pulmón arriba hipometilación del ADN [105]

Cáncer gástrico arriba Regular la vía de señalización del cáncer gástrico [106]

Cáncer colonrectal arriba utilizarse como un importante marcador molecular para predecir el pronóstico de los pacientes [107]
con CCR

Cáncer de células renales abajo servir como biomarcadores pronósticos potenciales en pacientes con RCC [103]

Cáncer endometrial arriba convertirse en un objetivo valioso para desarrollar un tratamiento novedoso; Metilación del ADN [108,109]

Carcinoma ductal invasivo arriba Metilación del ADN aberrante [110]

PIWIL2 glioma arriba correlacionado con el mal pronóstico [111]

cáncer de cuello uterino arriba indujo la acetilación de H3K9 pero redujo la trimetilación de H3K9, [112]

Cáncer de pulmón de células no pequeñas arriba aumentando la expresión de CDK2 y CyclinA [113]

Cáncer de células renales abajo conectado con mala supervivencia [103]

PIWIL3 Glioma abajo regular la vía PIWIL3/piR-30,188/OIP5-AS1/miR-367-3p/CEBPA/TRAF4 regular [38]

Cáncer gástrico arriba la vía de señalización JAK2/STAT3 [114]

Mieloma múltiple arriba implicar en la progresión de MM y metástasis [115]

PIWIL4 Mama triple negativa arriba activar la señalización de TGF-β, MAPK/ERK y FGF y evitar el reconocimiento inmunitario [116]
cáncer

NSCLC en comparación con el tejido normal adyacente.
Promueve la proliferación celular al aumentar la expresión de
CDK2 y ciclinaA, que son factores esenciales que controlan la
síntesis de ADN y el ciclo celular. Por el contrario, el
silenciamiento de PIWIL2 da como resultado la apoptosis y la
detención del ciclo celular G2/M.113]. Además, la baja
expresión de PIWIL2 está relacionada con una mala
supervivencia en pacientes con RCC.103].
a la expresión citoplasmática positiva de PIWIL2/PIWIL4 indica
que los tumores se encuentran en el período precanceroso o
en la etapa inicial de tumorigénesis. En comparación, la
transformación de expresión citoplasmática negativa a
expresión nuclear positiva indica que el tumor puede ser más
maligno. Además, la desaparición de la expresión
citoplasmática de la proteína PIWIL2/PIWIL4, dejando solo la
expresión nuclear, sugirió un mal pronóstico del CHC.117].

PIWIL3(HIWI3)
La vía PIWIL3/piR-30188/OIP5-AS1/miR-367-3p/CEBPA/TRAF4
puede regular el comportamiento biológico de las células de
glioma. PIWIL3 se expresa en niveles bajos en tejidos de glioma y
se asocia negativamente con el grado patológico del glioma.38].
La sobreexpresión de PIWIL3 promueve la proliferación, migración
e invasión de células GC, mientras que su regulación negativa
suprime la progresión de GC a través de la vía de señalización
JAK2/STAT3.114]. La proteína PIWIL3 también aumenta en el
melanoma maligno primario más agresivo y en la enfermedad
metastásica y, por lo tanto, puede estar involucrada en la
progresión del melanoma maligno.115].
PIWIL4(HIWI2)
PIWIL4 se expresa ampliamente en tejidos BC y varias líneas
celulares derivadas del cáncer de mama triple negativo
(TNBC), lo que promueve la supervivencia celular, la división y
la migración del cáncer al activar las vías de señalización TGF-
β, MAPK/ERK y FGF, que juegan funciones clave en el cáncer.
Además, PIWIL4 inhibe la expresión de MHC de clase II, lo que
puede ayudar a las células cancerosas a evitar el
reconocimiento y la respuesta inmune.116]. La coexpresión y
localización de PIWIL2/PIWIL4 en CHC puede ser útil como
indicador del pronóstico tumoral, ya que la transformación de
Conclusión
Actualmente, con el desarrollo de tecnologías de secuenciación de
próxima generación y otras tecnologías de detección avanzadas, la
expresión diferente de piRNA/proteínas piwi se puede detectar
fácilmente entre la enfermedad y las etapas normales. Debido a la
alta morbilidad y mortalidad del cáncer, se ha convertido en una
enorme carga para la salud mundial. En circunstancias normales,
las proteínas piRNA/piwi se mantienen en un nivel estable
mediante el equilibrio fisiológico entre la síntesis y la degradación
en las células germinales y las células somáticas. Sin embargo,
cuando la expresión de la proteína piRNA o piwi se altera,
perderán sus funciones normales y pueden provocar la aparición
de cáncer. En esta revisión, resumimos varios métodos que están
disponibles para analizar los cambios de piRNA en el cáncer (Tabla
4). Desarrollamos los mecanismos pro-cáncer o anticancerígenos
de algunas proteínas piRNA/piwi en varios tipos de cáncer.
Específicamente, los complejos piRNA/piwi podrían reclutar otras
proteínas para formar pi-RISC, que degrada el ARN objetivo a
través de secuencias complementarias, como piR-36712.22] y piR-
DQ598677 [47]. Los piRNA también reclutaron DNMT, lo que
provocó la metilación del ADN en loci específicos.46], y regulan el
nivel de fosforilación de proteínas en las vías de señalización
celular [44]. Varias bases de datos están disponibles para análisis
de función piRNA,
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 12 de 15

Tabla 4Los ensayos disponibles de piRNAs

Ensayos comunes Objetivo de los ensayos Referencia

Secuenciación de alto rendimiento (HTS) Ensayo de piRNA nuevos y conocidos [17,53]

Southern Blot de PCR cuantitativa de transcripción Ensayo del número exacto de copias de piRNA por célula y la expresión relativa Ensayo [22]
inversa (RT-qPCR) del número exacto de copias de piRNA [53]
Mancha del norte Ensayando el número de ácidos nucleicos de piRNA [22]
Inmunoprecipitación de proteína de unión a ARN (RIP) ARN Ensayando la interacción de piRNA-proteínas [22,53]

desplegable

Sistema informador de luciferasa Ensayo de la interacción de piRNA-RNA diana [22,sesenta y cinco]

Ensayo de micromatrices Ensayo de metilación del ADN por piRNAs, [45]

predicción de ARN objetivo y búsqueda de grupos de piRNA y piRNA: ARN que interactúa con Piwi; PTEN: homólogo de fosfatasa y tensina
eliminado en el cromosoma diez; RCC: cáncer de células renales; SOCa: cáncer de
piRNA homólogos, como piRBase (http://www.regulatoryrna.org/
ovario seroso; TE: elemento transponible; TGS: silenciamiento génico transcripcional;
database/piRNA/) y piRNABank (http://pirnabank.ibab.ac.in/). La Zuc: calabacín
investigación sobre los piRNA se ha centrado principalmente en el
nivel transcripcional y postranscripcional, mientras que pocos Agradecimientos
No aplica.
estudios han investigado la función del piRNA en el nivel
postraduccional. La investigación adicional sobre la modificación Contribuciones de los autores
postraduccional de piR-NA es de considerable importancia para el YML, WHX, MD y XXS siempre dirección y orientación durante la preparación de
estudio de los mecanismos de tumorigénesis. Además, dado que este manuscrito. YHD, SL, HRL, JPT WJL y XHY recopilaron y prepararon la
bibliografía relacionada. YML redactó el manuscrito. WHX, YHD MD y XXS revisaron
la investigación sobre piRNA aún está en sus inicios, algunas e hicieron modificaciones significativas al manuscrito. Todos los autores han leído
funciones específicas y mecanismos de biosíntesis aún están bajo y aprobado el manuscrito final.
investigación. Recientemente, algunos estudios han demostrado
Fondos
que muchos piRNA se expresan altamente en muestras de sangre,
Este estudio fue apoyado financieramente por la Fundación Nacional de
lo que indica el potencial de los piRNA para servir como Ciencias Naturales de China (81770900).
biomarcadores tumorales potenciales, lo que se ha convertido en
un tema candente de investigación.104]. En comparación con los Disponibilidad de datos y
materiales. No aplica.
marcadores tumorales tradicionales, los piRNA parecen ser más
precisos y sensibles, aunque aún no se ha probado su practicidad. Aprobación ética y consentimiento para
Además, los piRNA pueden representar objetivos terapéuticos participar No aplica.

para inhibir el crecimiento y la división y promover la apoptosis de

Consentimiento para
las células tumorales a través de siRNA, oligonucleótidos publicación No aplica.
antisentido y edición del genoma mediada por CRISPR-Cas9. Sin
embargo, se dispone de poca investigación y aplicaciones de Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.
piRNA en terapia dirigida, y aún no se han aclarado los
mecanismos por los cuales la expresión de piRNA se altera en una Detalles del autor
variedad de cánceres. Se espera que los avances descritos en esta 1Departamento de Inspección, Facultad de Medicina de la Universidad de Qingdao,
Qingdao 266003, China.2Escuela de Salud Pública, Universidad de Qingdao, Qingdao
revisión puedan estimular la investigación adicional necesaria para
266003, China.3Laboratorio del Centro Biomédico, Universidad de Qingdao,
comprender completamente los mecanismos biológicos básicos Qingdao 266003, China.4Instituto de Medicina Traslacional, Universidad de Qingdao,
de los piR-NA y su interrupción, junto con su potencial como Qingdao 266003, China.

herramientas para la aplicación clínica en el manejo y tratamiento

Recibido: 6 mayo 2019 Aceptado: 31 julio 2019
del cáncer.

abreviaturas
ABC:área bajo la curva; BBB: Barrera hematoencefálica; BC: cáncer de mama; BTB:
barrera hemato-tumoral; CA19–9: antígeno carbohidrato 19–9; CDK: quinasa
dependiente de ciclina; CEA: antígeno carcinoembrionario; cHL: linfoma de Hodgkin
clásico; CCR: cáncer colorrectal; CSC: Células madre cancerosas; CTC: Células tumorales
circulantes; CE: cáncer de endometrio; EMT: Transición epitelial-mesenquimatosa;
ENOCa: cáncer de ovario endometrioide; GC: Carcinoma gástrico; H3K9: histona 3 lisina 9
no metilada; CHC: carcinoma hepatocelular;; HSF1: factor de choque térmico 1; HSP:
proteína de choque térmico; KC: cáncer de riñón; CL: cáncer de pulmón; lncRNA: ARN
largo no codificante; Mino: Minotauro; MM: mieloma múltiple; nt: nucleótido; SG:
supervivencia global; pi-RISC: complejo de silenciamiento inducido por piRNAs;
Referencias
1. Liu P, Dong Y, Gu J, Puthiyakunnon S, Wu Y, Chen XG. Perfiles de piRNA de
desarrollo del mosquito vector invasivo Aedes albopictus. Vectores de parásitos.
2016;9(1):524.
2. Aravin AA, Naumova MN, Tulin AV, Vagin VV, Rozovsky YM, Gvozdev VA. Silenciamiento
mediado por ARN de doble cadena de repeticiones genómicas en tándem y elementos
transponibles en la línea germinal de D. melanogaster. Curr Biol. 2001; 11(13):1017–27
Documento de investigación.
3. Checo B, Hannon GJ. Un bucle para gobernarlos a todos: el ciclo de ping-pong y el
silenciamiento guiado por piRNA. Tendencias Biochem Sci. 2016;41(4):324–37.
4. Han YN, Li Y, Xia SQ, Zhang YY, Zheng JH, Li W. Proteínas PIWI y ARN que interactúa con PIWI:
funciones emergentes en el cáncer. Cell Physiol Biochem. 2017;44(1):1–20.
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
5. Vagin VV, Sigova A, Li C, Seitz H, Gvozdev V, Zamore PD. Una vía distinta de ARN
pequeño silencia los elementos genéticos egoístas en la línea germinal. Ciencia.
2006;313(5785):320–4.
6. Aravin A, Gaidatzis D, Pfeffer S, Lagos-Quintana M, Landgraf P, Iovino N, et al. Una nueva
clase de ARN pequeños se une a la proteína MILI en testículos de ratón. Naturaleza.
2006;442(7099):203–7.
7. Theurkauf WE, Klattenhoff C, Bratu DP, McGinnis-Schultz N, Koppetsch BS,
Cook HA. rasiRNAs, daño del ADN y especificación del eje embrionario.
Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2006;71:171–80.
8. Girard A, Sachidanandam R, Hannon GJ, Carmell MA. Una clase de pequeños ARN específicos de la línea
germinal se une a las proteínas Piwi de mamíferos. Naturaleza. 2006;442(7099):199–202.
9. Batista PJ, Ruby JG, Claycomb JM, Chiang R, Fahlgren N, Kasschau KD, et al. PRG-1 y
21U-RNA interactúan para formar el complejo piRNA requerido para la fertilidad en
C. elegans. Célula Mol. 2008;31(1):67–78.
10. Schüpbach TWE. Mutaciones femeninas estériles en el segundo cromosoma de Drosophila
melanogaster. II. Mutaciones que bloquean la ovogénesis o alteran la morfología del
huevo. Genética. 1991;129(4):1119–36.
11. Cox DNCA, Lin H. Piwi codifica un factor nucleoplásmico cuya actividad modula
el número y la tasa de división de las células madre de la línea germinal.
Desarrollo. 2000;127(3):503–14.
12. Grivna ST, Beyret E, Wang Z, Lin H. Una nueva clase de ARN pequeños en células
espermatogénicas de ratón. Genes Dev. 2006;20(13):1709–14.
13. Lau NC, Seto AG, Kim J, Kuramochi-Miyagawa S, Nakano T, Bartel DP, et al.
Caracterización del complejo piRNA de testículos de rata. Ciencia. 2006; 313 (5785):
363–7.
14. Aravin AA, Sachidanandam R, Girard A, Fejes-Toth K, Hannon GJ. Los grupos de
piRNA regulados por el desarrollo implican a MILI en el control de
transposones. Ciencia. 2007;316(5825):744–7.
15. Zhao S, Gou LT, Zhang M, Zu LD, Hua MM, Hua Y, et al. Ubiquitinación y eliminación de
MIWI activada por piRNA por APC/C en la espermatogénesis tardía. Célula de desarrollo.
2013;24(1):13–25.
16. Lin H, Spradling AC. Un nuevo grupo de mutaciones pumilio afecta la división
asimétrica de las células madre de la línea germinal en el ovario de
Drosophila. Desarrollo. 1997;124(12):2463–76.
17. Mark E, Reeves MF, Jliedi A, Amaar YG. Identificación y caracterización de genes
diana de piRNA RASSF1C. Oncotarget. 2017;8(21):34268–82.
18. Lee JH, Jung C, Javadian-Elyaderani P, Schweyer S, Schutte D, Shoukier M, et al. Vías de
proliferación y antiapoptosis impulsadas en células madre de cáncer de mama por la
proteína de células madre piwil2. Cáncer Res. 2010;70(11):4569–79.
19. Cheng J, Deng H, Xiao B, Zhou H, Zhou F, Shen Z, et al. piR-823, un nuevo ARN pequeño
no codificante, demuestra actividad supresora de tumores in vitro e in vivo en
células de cáncer gástrico humano. Cáncer Lett. 2012;315(1):12–7.
20. Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, St Louis J, Finkelstein DM, Yu KD, et al. Cáncer de
mama en China. Lanceta Oncol. 2014;15(7):e279–e89.
21. Scully OJ, Bay BH, Yip G, Yu Y. Metástasis del cáncer de mama. Proteómica
Genómica del Cáncer. 2012;9(5):311–20.
22. Tan L, Mai D, Zhang B, Jiang X, Zhang J, Bai R, et al. El ARN-36712 que interactúa con PIWI
frena la progresión del cáncer de mama y la quimiorresistencia al interactuar con
Pseudogén SEPW1 ARN SEPW1P. Cáncer Mol. 2019;18(1):9.
23. Han BW, policía de Zamore. piRNA. Curr Biol. 2014;24(16):R730–3.
24. Olivieri D, Sykora MM, Sachidanandam R, Mechtler K, Brennecke J. Un ensayo de
ARNi in vivo identifica los principales requisitos genéticos y celulares para la
biogénesis primaria de piRNA en Drosophila. EMBO J. 2010;29(19):3301–17.
25. Saito K, Ishizu H, Komai M, Kotani H, Kawamura Y, Nishida KM, et al. Roles para los
componentes del cuerpo Yb Armitage e Yb en la biogénesis primaria de piRNA en
Drosophila. Genes Dev. 2010;24(22):2493–8.
26. Nishimasu H, Ishizu H, Saito K, Fukuhara S, Kamatani MK, Bonnefond L, et al.
Estructura y función de la endoribonucleasa de calabacín en la biogénesis de piRNA.
Naturaleza. 2012;491(7423):284–7.
27. Ipsaro JJ, Haase AD, Knott SR, Joshua-Tor L, Hannon GJ. La bioquímica estructural
del calabacín lo implica como nucleasa en la biogénesis de piRNA. Naturaleza.
2012;491(7423):279–83.
28. Ross RJ, Weiner MM, Lin H. Proteínas PIWI y ARN que interactúan con PIWI en el
soma. Naturaleza. 2014;505(7483):353–9.
29. Han BW, Wang W, Li C, Weng Z, Zamore PD. ARN no codificante. La escisión del transposón
guiada por piRNA inicia la producción de piRNA por fases dependiente de calabacín.
Ciencia. 2015;348(6236):817–21.
30. Iwasaki YW, Siomi MC, Siomi H. ARN interactivo con PIWI: su biogénesis y
funciones. Annu Rev Biochem. 2015;84:405–33.
31. Post C, Clark JP, Sytnikova YA, Chirn GW, Lau NC. La capacidad de silenciamiento
de la diana por Drosophila PIWI y piRNAs. ARN. 2014;20(12):1977–86.
Página 13 de 15
32. Kuramochi-Miyagawa S, Watanabe T, Gotoh K, Totoki Y, Toyoda A, Ikawa M, et al. La metilación
del ADN de los genes de retrotransposones está regulada por los miembros de la familia
Piwi MILI y MIWI2 en testículos fetales murinos. Genes Dev. 2008;22(7):908–17.
33. Rajasethupathy P, Antonov I, Sheridan R, Frey S, Sander C, Tuschl T, et al. Un papel para los
piRNA neuronales en el control epigenético de la plasticidad sináptica relacionada con la
memoria. Celúla. 2012;149(3):693–707.
34. Cichocki F, Lenvik T, Sharma N, Yun G, Anderson SK, Miller JS. Vanguardia: los
transcritos antisentido de KIR se procesan en un ARN similar a PIWI de 28 bases en
células NK humanas. J Immunol. 2010;185(4):2009–12.
35. Fu A, Jacobs DI, Hoffman AE, Zheng T, Zhu Y. El ARN que interactúa con PIWI 021285 participa
en la tumorigénesis mamaria posiblemente mediante la remodelación del epigenoma del
cáncer. Carcinogénesis. 2015;36(10):1094–102.
36. Yan H, Wu QL, Sun CY, Ai LS, Deng J, Zhang L, et al. piRNA-823 contribuye a la
tumorigénesis al regular la metilación del ADN de novo y la angiogénesis en
el mieloma múltiple. Leucemia. 2014;29(1):196–206.
37. Peng L, Song L, Liu C, Lv X, Li X, Jie J, et al. piR-55490 inhibe el crecimiento del carcinoma de
pulmón al suprimir la señalización de mTOR. Tumor Biol. 2016;37(2):2749–56.
38. Liu X, Zheng J, Xue Y, Yu H, Gong W, Wang P, et al. El bucle de retroalimentación
PIWIL3/OIP5-AS1/ miR-367-3p/CEBPA regula el comportamiento biológico de las
células de glioma. teranóstica. 2018;8(4):1084–105.
39. Goh WSFI, Tam OH, Burgess R, Meikar O, Kotaja N, Hammell M, Hannon GJ. La
escisión dirigida por piRNA de las transcripciones meióticas regula la
espermatogénesis. genes 2015;29(10):1032–44.
40. Gou LT, Dai P, Yang JH, Xue Y, Hu YP, Zhou Y, et al. Los piRNA de Pachytene instruyen la
eliminación masiva de mRNA durante la espermiogénesis tardía. Resolución celular
2014;24(6):680–700.
41. Ng KW, Anderson C, Marshall EA, Minatel BC, Enfield KS, Saprunoff HL, et al. ARN que
interactúan con Piwi en el cáncer: funciones emergentes y utilidad clínica. Cáncer
Mol. 2016;15:5.
42. Rouget C, Papin C, Boureux A, Meunier AC, Franco B, Robine N, et al.
Deadenilación y descomposición del ARNm materno por la vía del piARN en el
embrión temprano de Drosophila. Naturaleza. 2010;467(7319):1128–32.
43. Parker JS, Roe SM, Barford D. La estructura cristalina de una proteína PIWI sugiere
mecanismos para el reconocimiento de siRNA y la actividad de corte. EMBO J. 2004;23(24):
4727–37.
44. Yin J, Jiang XY, Qi W, Ji CG, Xie XL, Zhang DX, et al. piR-823 contribuye a la
tumorigénesis colorrectal al mejorar la actividad transcripcional de HSF1. Ciencia
del cáncer. 2017;108(9):1746–56.
45. Mai D, Ding P, Tan L, Zhang J, Pan Z, Bai R, et al. El ARN-54265 que interactúa con
PIWI es oncogénico y un objetivo terapéutico potencial en el adenocarcinoma
colorrectal. teranóstica. 2018;8(19):5213–30.
46. Zhang H, Ren Y, Xu H, Pang D, Duan C, Liu C. La expresión de la proteína de células
madre Piwil2 y piR-932 en el cáncer de mama. Cirug Oncol. 2013;22(4):217–23.
47. Hashim ARF, Marchese G, et al. La secuenciación de ARN identifica patrones de expresión de
ARN no codificante pequeños que interactúan con PIWI específicos en el cáncer de mama.
Oncotarget. 2014;5(20):9901–10.
48. Yao J, Wang YW, Fang BB, Zhang SJ, Cheng BL. piR-651 y su función en células de
cáncer de pulmón 95-D. Rep. Biomédica 2016;4(5):546–50.
49. Li D, Luo Y, Gao Y, Yang Y, Wang Y, Xu Y, et al. piR-651 promueve la formación de tumores
en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas a través de la regulación positiva de
la ciclina D1 y CDK4. Int J Mol Med. 2016;38(3):927–36.
50. Liu X, Sun Y, Guo J, Ma H, Li J, Dong B, et al. La expresión del gen hiwi en el cáncer
gástrico humano se asoció con la proliferación de células cancerosas. Int J Cáncer.
2006;118(8):1922–9.
51. Cheng J, Guo JM, Xiao BX, Miao Y, Jiang Z, Zhou H, et al. piRNA, el nuevo ARN no codificante,
se expresa de forma anómala en las células cancerosas humanas. Clin Chim Acta.
2011;412(17–18):1621–5.
52. Martínez VD, Enfield KSS, Rowbotham DA, Lam WL. Un atlas de transcriptomas
de ARN que interactúan con PIWI gástricos y su utilidad para identificar
firmas de recurrencia del cáncer gástrico. Cáncer gástrico. 2016;19 (2):660–5.
53. Weng W, Liu N, Toiyama Y, Kusunoki M, Nagasaka T, Fujiwara T, et al. Nueva evidencia de un
ARN que interactúa con PIWI (piRNA) como un mediador oncogénico de la progresión de la
enfermedad y un biomarcador de pronóstico potencial en el cáncer colorrectal. Cáncer Mol.
2018;17(1):16.
54. Chu H, Xia L, Qiu X, Gu D, Zhu L, Jin J, et al. Variantes genéticas en el ARN que
interactúa con PIWI no codificante y el riesgo de cáncer colorrectal. Cáncer.
2015;121(12):2044–52.
55. Law PT, Qin H, Ching AK, Lai KP, Co NN, He M, et al. La secuenciación profunda del
transcriptoma de ARN pequeño revela nuevos ARN no codificantes en el carcinoma
hepatocelular. J Hepatol. 2013;58(6):1165–73.
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123
56. Rizzo FRA, Marchese G, et al. Patrones específicos de expresión de ARN no codificante
pequeño que interactúa con PIWI en nódulos hepáticos displásicos y carcinoma
hepatocelular. Oncotarget. 2016;7(34):54650–61.
57. Li Y, Wu X, Gao H, Jin JM, Li AX, Kim YS, et al. Los ARN que interactúan con piwi (piRNA)
están desregulados en el carcinoma de células renales y se asocian con la metástasis
tumoral y la supervivencia específica del cáncer. Mol Med. 2015;21:381–8.
58. Busch J, Ralla B, Jung M, Wotschofsky Z, Trujillo-Arribas E, Schwabe P, et al. Los ARN que
interactúan con piwi como nuevos marcadores pronósticos en los carcinomas de células
renales de células claras. J Exp Clin Cáncer Res. 2015;34:61.
59. Ai L, Mu S, Sun C, Fan F, Yan H, Qin Y, et al. Las células supresoras derivadas de mieloides
otorgan cualidades similares a las de un tallo a las células de mieloma múltiple al inducir
la expresión de piRNA-823 y la activación de DNMT3B. Cáncer Mol. 2019;18(1):88.
60. Li B, Hong J, Hong M, Wang Y, Yu T, Zang S, et al. piRNA-823 administrado por vesículas
extracelulares derivadas de mieloma múltiple promovió la tumorigénesis a través de la
reeducación de las células endoteliales en el entorno del tumor.
Oncogén. 2019;38(26):5227–38.
61. Cordeiro A, Navarro A, Gaya A, Diaz-Beya M, Gonzalez-Farre B, Castellano JJ, et al.
PiwiRNA-651 como marcador de respuesta al tratamiento y supervivencia en
linfoma de Hodgkin clásico. Oncotarget. 2016;7(29):46002–13.
62. Jacobs DI, Qin Q, Fu A, Chen Z, Zhou J, Zhu Y. piRNA-8041 está regulado
negativamente en el glioblastoma humano y suprime el crecimiento tumoral in
vitro e in vivo. Oncotarget. 2018;9(102):37616–26.
63. Shen S, Yu H, Liu X, Liu Y, Zheng J, Wang P, et al. PIWIL1/piRNA-DQ593109 regula la
permeabilidad de la barrera hemato-tumoral a través del eje MEG3/miR-330-5p/
RUNX3. Ácidos nucleicos Mol Ther. 2018;10:412–25.
64. Leng X, Ma J, Liu Y, Shen S, Yu H, Zheng J, et al. Mecanismo de piR-
DQ590027/MIR17HG que regula la permeabilidad del glioma
condicionado BBB normal. J Exp Clin Cáncer Res. 2018;37(1):246.
65. Das B, Roy J, Jain N, Mallick B. Actividad supresora de tumores del ARN que interactúa
con PIWI en fibrosarcoma humano mediada por la represión de RRM2. Mol
Carcinog. 2019;58(3):344–57.
66. Singh G, Roy J, Rout P, Mallick B. Perfiles de todo el genoma de las redes
reguladoras de ARN-mARN que interactúan con PIWI en cánceres epiteliales de
ovario. Más uno. 2018;13(1):e0190485.
67. Muller S, Raulefs S, Bruns P, Afonso-Grunz F, Plotner A, Thermann R, et al. La
secuenciación de próxima generación revela nuevos mRNA, lncRNA, miRNA,
sdRNA y un piRNA regulados diferencialmente en el cáncer de páncreas. Cáncer
Mol. 2015;14:94.
68. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Estadísticas de cáncer, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;
67(1):7–30.
69. Liang Y, Jansen M, Aronow B, Geiger H, Van Zant G. El rasgo cuantitativo del gen
latexina influye en el tamaño de la población de células madre hematopoyéticas en
ratones. Nat Genet. 2007;39(2):178–88.
70. Liang Y, Van Zant G. Envejecimiento de células madre, látex y longevidad. Res. celda exp.
2008;314(9):1962–72.
71. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Estadísticas globales de
cáncer 2018: estimaciones de GLOBOCAN de incidencia y mortalidad en todo el
mundo para 36 cánceres en 185 países. CA Cáncer J Clin. 2018;68(6): 394–424.
72. Yip PY. Fosfatidilinositol 3-quinasa-AKT-mammalian target of rapamycin (PI3K-Akt-mTOR) vía
de señalización en el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Traducir
Res. de cáncer de pulmón. 2015;4(2):165–76.
73. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Estadísticas mundiales
de cáncer, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87–108.
74. Siddiqi S, Matushansky I. Piwis y los ARN que interactúan con piwi en la epigenética
del cáncer. J Cell Biochem. 2012;113(2):373–80.
75. Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R, Tamimi RM, et al. HSF1 impulsa un
programa transcripcional distinto del choque térmico para apoyar los cánceres humanos
altamente malignos. Celúla. 2012;150(3):549–62.
76. Jiang S, Tu K, Fu Q, Schmitt DC, Zhou L, Lu N, et al. Funciones multifacéticas de
HSF1 en el cáncer. Tumor Biol. 2015;36(7):4923–31.
77. Hui Cen SZ, Fang YM, Tang XP, Dong Q. La inducción de la expresión de HSF1 está
asociada con el cáncer colorrectal esporádico. Mundial J Gastroenterol. 2004;
10(21):3122–6.
78. Whittaker S, Marais R, Zhu AX. El papel de las vías de señalización en el
desarrollo y tratamiento del carcinoma hepatocelular. Oncogén. 2010;
29(36):4989–5005.
79. Owens B. Cáncer de riñón. Naturaleza. 2016;537(7620):S97.
80. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M,
et al. Incidencia y mortalidad por cáncer en todo el mundo: fuentes, métodos y
patrones principales en GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359–86.
Página 14 de 15
81. Stewart GD, O'Mahony FC, Powles T, Riddick AC, Harrison DJ, Faratian D. ¿Qué puede
contribuir la patología molecular al tratamiento del carcinoma de células renales?
Nat RevUrol. 2011;8(5):255–65.
82. Braggio E, Kortum KM, Stewart AK. Instantánea: mieloma múltiple. Célula
cancerosa. 2015;28(5):678–e1.
83. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al. Sistema de
estadificación internacional para el mieloma múltiple. J Clin Oncol. 2005;
23(15):3412–20.
84. De Sanctis F, Ugel S, Facciponte J, Facciabene A. El lado oscuro de las células
endoteliales asociadas a tumores. Semin Immunol. 2018;35:35–47.
85. Küppers R. Biología molecular del linfoma de Hodgkin. Hematología Am Soc Hematol
Educ Program. 2009;2009(1):491–6.
86. Greaves P, Clear A, Owen A, Iqbal S, Lee A, Matthews J, et al. Características definitorias de las
células T colaboradoras del microambiente del linfoma de Hodgkin clásico. Sangre.
2013;122(16):2856–63.
87. Ostrom QT, Gittleman H, Farah P, Ondracek A, Chen Y, Wolinsky Y, et al. Informe
estadístico de CBTRUS: Tumores primarios del cerebro y del sistema nervioso
central diagnosticados en los Estados Unidos en 2006–2010. Neurooncol.
2013;15(Suplemento 2):ii1–56.
88. Tajes M, Ramos-Fernandez E, Weng-Jiang X, Bosch-Morato M, Guivernau B, Eraso-
Pichot A, et al. La barrera hematoencefálica: estructura, función y enfoques
terapéuticos para atravesarla. Mol Membr Biol. 2014;31(5):152–67.
89. Komarova Y, Malik AB. Regulación de la permeabilidad endotelial a través de vías de
transporte paracelular y transcelular. Anu Rev Physiol. 2010;72:463–93.
90. Ningaraj NSRM, Hashizume K, Asotra K, Black KL. Regulación de la permeabilidad de la barrera tumoral
hematoencefálica por canales de potasio activados por calcio.
J Pharmacol Exp Ther. 2002;301(3):838–51.https://doi.org/10.1124/jpet.301.3.838.
91. Nordlund P, Reichard P. Ribonucleótido reductasas. Annu Rev Biochem.
2006;75:681–706.
92. Herrick J, Sclavi B. Ribonucleótido reductasa y la regulación de la replicación del ADN: una vieja
historia y una herencia antigua. Mol Microbiol. 2007;63(1):22–34.
93. Kelly PN, Strasser A. El papel de Bcl-2 y sus parientes pro-supervivencia en la tumorigénesis y
la terapia del cáncer. La muerte celular difiere. 2011;18(9):1414–24.
94. Devouassoux-Shisheboran M, Genestie C. Patobiología de los carcinomas
de ovario. Cáncer de mentón J. 2015;34(1):50–5.
95. Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, Takaori K. Cáncer de páncreas. Lanceta. 2016; 388
(10039): 73–85.
96. Calín MACGA. Identificación de microARN en plasma y suero: una nueva herramienta para el diagnóstico
y seguimiento de enfermedades. Opinión de expertos Biol Ther. 2009;9(6):703–11.
97. Huang XYT, Tschannen M, et al. Caracterización de ARN exosómicos derivados de plasma
humano mediante secuenciación profunda. BMC Genómica. 2013;14:319.
98. Freedman JE, Gerstein M, Mick E, Rozowsky J, Levy D, Kitchen R, et al. Diversos ARN
extracelulares humanos se detectan ampliamente en plasma humano. Nat
Comun. 2016;7:11106.
99. Mei Y, Clark D, Mao L. Nuevas dimensiones de los piRNA en el cáncer. Cáncer Lett.
2013;336(1):46–52.
100. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM, Fritz BR, Wyman SK, Pogosova-Agadjanyan EL, et al.
MicroARN circulantes como marcadores sanguíneos estables para la detección del
cáncer. Proc Natl Acad Sci US A. 2008;105(30):10513–8.
101. Cui L, Lou Y, Zhang X, Zhou H, Deng H, Song H, et al. Detección de células tumorales
circulantes en sangre periférica de pacientes con cáncer gástrico utilizando piRNAs como
marcadores. Clínica Bioquímica. 2011;44(13):1050–7.
102. Vychytilova-Faltejskova P, Stitkovcova K, Radova L, Sachlova M, Kosarova Z, Slaba K, et al. Los
ARN piR-5937 y piR-28876 que interactúan con PIWI circulantes son biomarcadores
diagnósticos prometedores del cáncer de colon. Epidemiol del cáncer
Biomark anterior. 2018;27(9):1019–28.
103. Iliev R, Stanik M, Fedorko M, Poprach A, Vychytilova-Faltejskova P, Slaba K, et al. Los niveles de
expresión reducidos de PIWIL1, PIWIL2 y PIWIL4 se asocian con una peor supervivencia en
pacientes con carcinoma de células renales. Objetivos Onco Ther. 2016;9:217–22.
104. Qu A, Wang W, Yang Y, Zhang X, Dong Y, Zheng G, et al. Una firma de piRNA en suero como
prometedores biomarcadores de diagnóstico y pronóstico no invasivos para el cáncer
colorrectal. Res. de manejo del cáncer 2019;11:3703–20.
105. Xie K, Zhang K, Kong J, Wang C, Gu Y, Liang C, et al. El gen del cáncer de testículo PIWIL1
promueve la proliferación, migración e invasión celular en el adenocarcinoma de
pulmón. Cáncer Med. 2018;7(1):157–66.
106. Araújo T, Khayat A, Quintana L, Calcagno D, Mourão R, Modesto A, et al. Piwi como
gen mediado por ARN que silencia 1 gen como posible actor importante en el
cáncer gástrico. Mundial J Gastroenterol. 2018;24(47):5338–50.
107. Sun R, Gao CL, Li DH, Li BJ, Ding YH. Estado de expresión de PIWIL1 como
marcador pronóstico de cáncer colorrectal. Marcadores Dis. 2017;2017:1–7.
Liuet al. cáncer molecular (2019) 18:123 Página 15 de 15

108. Chen Z, Che Q, He X, Wang F, Wang H, Zhu M, et al. La proteína de células madre Piwil1 dotó a
las células de cáncer de endometrio de propiedades similares a las de los tallos mediante la
inducción de la transición epitelial-mesenquimatosa. Cáncer BMC. 2015;15:811.

109. Chen Z, Che Q, Jiang FZ, Wang HH, Wang FY, Liao Y, et al. Piwil1 causa alteración
epigenética del gen PTEN a través de la regulación positiva del ADN
metiltransferasa en el cáncer de endometrio tipo I. Biochem Biophys Res
Comun. 2015;463(4):876–80.
110. Litwin M, Szczepanska-Buda A, Michalowska D, Grzegrzolka J, Piotrowska A,
Gomulkiewicz A, et al. Expresión aberrante de PIWIL1 y PIWIL2 y su importancia
clínica en el carcinoma ductal de mama. Res. contra el cáncer. 2018;38(4): 2021–30.

111. Li J, Xu L, Bao Z, Xu P, Chang H, Wu J, et al. La alta expresión de PIWIL2 promueve la

proliferación y migración de células tumorales y predice un mal pronóstico en el
glioma. Oncol Rep. 2017;38(1):183–92.
112. Dingqing Feng KY, Zhou Y, Liang H, Liang J, Zhao W, Dong Z, Ling B. Piwil2 es reactivado por las
oncoproteínas del VPH e inicia la reprogramación celular a través de la regulación
epigenética durante la tumorigénesis del cáncer de cuello uterino. Oncotarget.
2016;7(40):64575–88.
113. Qu X, Liu J, Zhong X, Li X, Zhang Q. PIWIL2 promueve la progresión del cáncer de
pulmón de células no pequeñas al inducir la expresión de CDK2 y ciclina a. J Transl
Med. 2015;13:301.
114. Jiang L, Wang WJ, Li ZW, Wang XZ. La regulación a la baja de Piwil3 suprime la proliferación
celular, la migración y la invasión en el cáncer gástrico. Biomarca del cáncer.
2017;20(4):499–509.
115. Gambichler T, Kohsik C, Hoh AK, Lang K, Kafferlein HU, Bruning T, et al.
Expresión de PIWIL3 en melanoma primario y metastásico. J Cáncer Res Clin
Oncol. 2017;143(3):433–7.
116. Wang Z, Liu N, Shi S, Liu S, Lin H. El papel de PIWIL4, una proteína de la familia
Argonaute, en el cáncer de mama. J Biol Chem. 2016;291(20):10646–58.
117. Zeng G, Zhang D, Liu X, Kang Q, Fu Y, Tang B, et al. La coexpresión de Piwil2/
Piwil4 en el núcleo indica un mal pronóstico del carcinoma hepatocelular.
Oncotarget. 2017;8(3):4607–17.

Nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales
en mapas publicados y afiliaciones institucionales.