Technical Report No. 29 (Revised 2012)

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Con licencia de Saubion, Jean Louis/Centre Hospitalier Universitaire Pellegrin: copia y distribución prohibidas.
Informe Técnico N° 29 (Revisado 2012)
Puntos a considerar para
Validación de limpieza
Cambio de paradigma en
Operaciones de ManufacturaSM
Torres de Bethesda
4350 Carretera Este Oeste
suite 200
Bethesda, Maryland 20814 EE. UU.
Teléfono: 1 (301) 6565900
Grupo de Trabajo de PDA sobre el Informe Técnico No. 29 (Revisado en
2012): Puntos a Considerar para la Validación de Limpieza
Autores
Destin A. LeBlanc, Tecnologías de Validación de Limpieza Jamie Osborne, Siegfried (EE.UU.), Inc.
(Presidente)
Greg Randall, Baxter Biociencias
Gretchen Allison, Pfizer
PierreMichel Riss, Eli Lilly
Jennifer L. Carlson, Genentech
George Verghese, Corporación STERIS
Koshy George, Consultor
Igor Gorsky, ConcordiaValSource Jenn Walsh, BristolMyers Squibb
Irwin S. Hirsh, Novo Nordisk AS Vivienne Yankah, SanofiPasteur, Ltd.
El contenido y los puntos de vista expresados en este Informe Técnico son el resultado de un consenso logrado por el Grupo de Trabajo
que autoriza y no son necesariamente puntos de vista de las organizaciones que representan.
Puntos a considerar para
Validación de limpieza
ISBN: 9780939459483
© 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc.
Reservados todos los derechos.
Torres de Bethesda
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Tel: 1 (301) 6565900 Fax:
1 (301) 9860296 Correo
electrónico: info@pda.org
Sitio web: www.pda.org
Cambio de Paradigma en las Operaciones de Manufactura (PCMOSM)
PDA lanzó las actividades del proyecto relacionadas con el programa PCMO en diciembre de 2008 para ayudar a
implementar la aplicación científica de las series ICH Q8, Q9 y Q10. La Junta Directiva de PDA aprobó este programa
en cooperación con la Junta Asesora de Asuntos Regulatorios y Calidad, y la Junta Asesora de Biotecnología y la
Junta Asesora de Ciencias de PDA.
Aunque hay una serie de vías aceptables para abordar este concepto, el programa PCMO sigue y cubre el ciclo de
vida del producto farmacéutico, empleando el tema estratégico de la solidez del proceso en el marco de las
operaciones de fabricación. Este proyecto se centra en los Sistemas de Calidad Farmacéutica como facilitadores de
la Gestión de Riesgos de Calidad y la Gestión del Conocimiento.
Usando la experiencia de los miembros de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA), el objetivo del Proyecto
de Cambio de Paradigma en las Operaciones de Fabricación es impulsar el establecimiento de documentos de
"mejores prácticas" y/o eventos de capacitación para ayudar a los fabricantes farmacéuticos de Medicamentos en
Investigación (IMP). ) y productos comerciales en la implementación de las directrices ICH sobre desarrollo
farmacéutico (ICH Q8, Q11), gestión de riesgos de calidad (ICH Q9) y sistemas de calidad farmacéutica (ICH Q10).
El programa PCMO facilita la comunicación entre los expertos de la industria, la universidad y los reguladores, así
como los expertos de los respectivos Grupos de Trabajo de Expertos de ICH y el Grupo de Trabajo de Implementación.
Los miembros del grupo de trabajo de PCMO también contribuyen a las conferencias y talleres de PDA sobre el tema.
PCMO sigue el concepto del ciclo de vida del producto y tiene la siguiente intención estratégica:
•Habilitar un entorno innovador para la mejora continua de productos y sistemas •Integrar la ciencia y la
tecnología en la práctica de fabricación •Mejorar la solidez del proceso de
fabricación, la toma de decisiones basada en riesgos y la gestión del conocimiento
mento
•Fomentar la comunicación entre la industria y las autoridades reguladoras
El ciclo de vida del producto
Farmacéutico Tecnología Comercial Producto

Desarrollo Transferir Fabricación Discontinuación
Para obtener más información, incluido el Dossier PCMO, y para participar, visite www.pda.org/
pcmo
Tabla de contenido
1.0 Introducción................................................ ........1 Procesos de limpieza .................................. 20 3.7
Procedimientos operativos estándar ..... .......... 21 3.8
1.1 Propósito/Alcance .............................................. .. 1
Capacitación del operador para el proceso de limpieza .......
21 3.9 Introducción de nuevos productos a
2.0 Glosario de términos ............................................... .3 2.1
un sistema de limpieza validado ........... .......... 22
Definición de siglas ............................................. 5
4.0 Calificación ................................................ ......23
3.0 Diseño y desarrollo del proceso de limpieza .......7 3.1 Diseño
4.1 Elementos del protocolo ....................................... 23 4.2
del proceso de limpieza ........................... 7 3.2 Descripción
Cuestiones clave del protocolo ...................................... 23
general del proceso de limpieza .................. 8 3.2.1 Aspectos 4.2.1 Número de ejecuciones en un protocolo.. ..........
físicoquímicos ....... .......... 9 3.3 Consideraciones de
24 4.2.2 Suciedad simulada .................................. ... 24
diseño ............................... 10 3.3.1 Lugar de 4.2.3 Condiciones del proceso en el peor de los
limpieza ................................ 10 3.3.1.1 Limpieza en el casos ........ 24 4.2.4 Disposición de productos y
lugar ........... .......... 10 3.3.1.1.1 Sistemas de limpieza equipos durante la validación ........... .............
in situ (CIP) ....... 10 3.3.1.1.2 Limpieza por reflujo de 25 4.3 Agrupación/Enfoque familiar ............................... 25
disolventes... ............. 11 3.3.1.1.3 Lotes de placebo 4.3. 1 Agrupación de productos .......................... 26
como
4.3.2 Agrupación de equipos .......... .......... 26 4.3.3
Método de limpieza .......................... 11 Introducción de un nuevo producto o
3.3.1.2 Limpieza fuera de lugar ............ ....... 11 3.3.1.2.1
Equipos en un grupo ........... 27 4.4
Sistemas de limpieza fuera del lugar ......... 12 3.3.2
Documentación de “Verificación de limpieza” .......... 27
Sistemas automatizados versus sistemas manuales ......
12 3.3.2.1 Procesos Manuales ........................... 12
5.0 Residuo y Límites .......................................................29
3.3.2.2 Procesos SemiAutomatizados ......... 12 3.3.2.3
Procesos Automatizados . .......... 13 3.3.3 Evaluación y 5.1 Consideraciones para el desarrollo de límites ........... 29
5.2 La base para los límites cuantitativos ............ 30 5.3
categorización de suelos ..... 13 Categorías de
Concentración aceptable de residuos en
3.3.3.2 suelos .................. ............ 13 3.3.3.1
Próximo producto .................................. 30
Eliminación de tierra ............................... .... 13 3.3.4
5.3.1 ARL basado en la dosis activa del fármaco . ......
Consideraciones sobre el equipo ............... 14 3.3.4.1
30 5.3.2 ARL basado en la toxicidad ...................... 31
Dedicado – No dedicado
5.3.2.1 Determinaciones de ADE basadas en el Risk
Equipo de fabricación ........... 14 3.3.4.2
MaPP de ISPE. .................................... 31
Sin contacto con el producto: superficies en
contacto con el producto .................. 15 5.3.2.2 Cálculos de toxicidad basados en
sobre datos de LD50 ................................
3.3.4.3 Sitios de bajo riesgo – Sitios de alto riesgo . 15
32 5.3.3 Otras determinaciones de ARL ....... .......... 33
3.3.4.4 Materiales de construcción .............. 15 3.3.5
Consideraciones operativas .................. 15 3.3.6 5.4 Remanente Total Aceptable ................................ 33 5.5
Límite de Área de Superficie .................. .......................... 34
Selección del agente de limpieza . .......... 16 3.3.7
Consideraciones sobre el producto .................. 16 5.6 Límite en muestras de protocolo .................. ............. 34
3.3.7.1 Producto Consideraciones de riesgo ........... 17 5.6.1 Límite por hisopo .............................. .. 34 5.6.2
Límite de concentración en
3.4 Experimentos de laboratorio disolvente de hisopo extraído .................. 34
de desarrollo de limpieza .................. 17 3.4.1 Selección 5.6.3 Límite de concentración en
del suelo ....... ............................. 17 3.4.2 Selección de
solución de muestreo de enjuague ...... ...............
parámetros ............... ........... 18 3.4.2.1 Interacciones
de parámetros .................. 19 3.4.3 Mediciones para 35 5.7 Expresiones consolidadas ............................... 35 5.8
determinar la efectividad de Cálculos de ejemplo ................................. 36 5.9 Otras
consideraciones ........ ............................. 36 5.9.1 Múltiples
limpieza ........ ............... 19 3.5 Ampliación del
productos siguientes ............... ........ 36 5.9.2 Próximo
proceso de limpieza ...................... 19 3.5.1 Configuración de producto en el enfoque de
los controles del proceso ........... 19 verificación .................................. .......... 37
3.6 Aplicando el Concepto de “Espacio de Diseño” a 5.9.3 Límites predeterminados .................................. .. 37
5.9.4 Uso de diferentes factores de seguridad .......... 38 6.6.1 Cuestiones clave para la
5.9.5 Diferentes vías de administración ..... 38 5.9.6 capacitación para el muestreo con frotis .................. 52
Diferentes dosis para adultos y 6.6.2 Cuestiones clave para la capacitación para el enjuague
niños ......... .................. 38 5.9.7 Productos Muestreo ................................................ 52 6.6.3
humanos y veterinarios fabricados Capacitación para Inspección visual............. 52
en el mismo equipo .................. ............
38 5.9.8 Residuos de genotóxicos y otros 7.0 Métodos analíticos ................................................54 7.1 Propósitos
ingredientes activos altamente peligrosos ............ 38 5.9.9
de los métodos analíticos ........... 54 7.2 Consideraciones
Límites basados en límites de detección
prácticas en la selección de métodos
analíticos ... ............................. 39 5.9.10 analíticos .................. ............................. 54 7.3 Métodos
Degradación del Principio Activo. 39 5.9.11
analíticos específicos frente a no específicos para protocolos
Límites no medibles .................... 39 5.9.12 Límites para de validación ........ .............................. 55 7.3.1 Situación
disolventes orgánicos ............... 39 5.9.13 Equipo
reglamentaria de los métodos específicos y no
Dedicado ....................... 40 5.9.14 Dividir un Límite entre específicos ........ ........... 55 7.4 Técnicas
Varias Piezas de Equipo .......... .................. 40 5.9.15
analíticas más utilizadas 56 7.4.1 Cromatografía líquida
Límites para la Transferencia Preferencial a
(LC) .............. 56 7.4.2 Espectrofotometría ultravioleta/
una Primera Porción del Producto
Siguiente ............... 40 5.9.16 Límites para la Fabricación visible
Biotecnológica...................................... 40 (UV/Visible)................................................. 57
7.4.3 Carbono Orgánico Total (COT) ............... 57 7.4.4
Conductividad .................. .................. 57 7.4.5 Evaluación
5.9.17 Productos con más de un activo organoléptica ........................... 58 7.5 Otros parámetros
Ingrediente .......................................... 41 Límites analíticos útiles Técnicas ............... 59 7.5.1
5.10 de carga biológica.... .................................. 41 Límites pH ............................... ....................... 59 7.5.2 Infrarrojos
5.11 de endotoxinas .............. ....................... 42 Criterio (IR) ................. ..................... 59 7.5.3 Microscopía
5.12 de limpieza visual ....................... ... 42 óptica ........................... ........ 59 7.5.4
Valoraciones ........................................... ...... 59 7.5.5
6.0 Muestreo................................................... ............43 6.1 Selección Análisis gravimétrico ......................... 59 7.5.6 Ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas
del método de muestreo .......................... 43 6.1.1 Métodos de
(ELISA) .. .......................... 60 7.5.7 Electroforesis
muestreo directo .................. 43 6.1.1.1 Inspección
de zona capilar (CZE)...60 7.5.8 Absorción atómica (AA) y
visual .......................... 43 6.1.1.2 Métodos
instrumentales .................. 44 6.1.2 Muestreo de Plasma acoplado inductivamente (ICP) ......
60 7.5.9 Espectrometría de movilidad de iones
enjuague ............... .............. 44 6.1.2.1 Muestreo de
enjuague por extracción para piezas (IMS)....... 60
pequeñas .................. ........... 46 6.1.2.2 7.6 Métodos de prueba microbiana .......................... 60
Muestreo de reflujo de solvente ......... 46 6.1.3 Muestreo 7.6.1 Endotoxina ........ .................................... 60
con hisopos y toallitas . .......... 46 6.2 Muestreo de 7.6.2 Carga biológica ........... ............................... 60
placebo ............................... ............ 47 6.3 Muestreo para 7.7 Validación de métodos analíticos ........................... 61 7.7.1
análisis microbiano y de Principios generales ............... ............... 61 7.7.2 Métodos
endotoxinas .................................. .......... 47 6.4 compendiales ........................... 62 7.7.3 Inspección
Consideraciones adicionales ................................ 48 6.5 visual ....................................... 63 7.7.4 Métodos de
Estudios de recuperación de muestras .......................... 48 6.5.1 biocarga ........... .......... 63 7.7.5 Traslado a otro Laboratorio
Consideraciones generales .................. ..... 48 6.5.2 y
Recuperación con hisopo/toallita ............... 49 6.5.3 Utilización de Laboratorios Contratados .......... 63
Recuperación con enjuague ....... .......................... 50 6.5.4
“Recuperación” en Inspección Visual ........ 51 6.5.5 8.0 Mantenimiento del estado validado ........................64
Recuperación para el muestreo de carga 8.1 Medición de parámetros críticos ............... 64 8.2 Alarmas
biológica y endotoxinas ................. 51 6.6 de proceso ....................... ...................... 64 8.3 Control de
Capacitación y calificación de los muestreadores ........... 51 cambios ........................... ...................... sesenta y cinco
8.4 Supervisión de rutina.......................................... 66 8.5 10.5.1.3 Impacto de agrupamiento ..........................
Tendencia y revisión de datos. ............................ 66 8.6 81 10.5.1.4 Impacto de cálculo de límite ........ ..........
Evaluación de cambios acumulativos .................. 67 8.7 81 10.5.2 Equipo Usado ................................ 81 10.6
Formación .................................................. ............ 67 8.8 Análisis de sistemas de medición (MSA) 81 10.6.1
Revisión periódica.................................... .......... 67
Componentes de MSA ......................... 82 10.6.2
Atributo R&R ... .................................. 82 10.6.3
9.0 Documentación................................................ ...69
Minimización de variaciones ........... ............. 82
9.1 Planes Maestros de Validación de Limpieza ........ 69 10.6.4 MSA y estrategia de
9.1.1 Elementos de un Plan Integral ..... 70 9.1.2 validación de limpieza ........................... 82
Armonización de los Programas de 10.7 Limpieza para la fabricación de API ............... 83
Validación de Limpieza de 10.8 Medicamentos tópicos ........................... ....... 84
Sitios .. . ...................... 71 9.2 Documentación para 10.8.1 Medicamentos tópicos con
Diseño/Desarrollo ....... 71 9.3 Documentación para disponibilidad sistémica ........................... 84
Cualificación ......... ........... 72 9.4 Documentación para el 10.8.2 Medicamentos tópicos sin o
mantenimiento de la validación .. 72 9.5 Otras consideraciones sobre la documentación ............
Disponibilidad S7istémica
3 Limitada ............
85 10.8.2.1 Cálculo Ajustado ........................... 85
10.0 Consideraciones especiales .............................75 Agentes 10.8.2.2 Modificación Basada en
de limpieza ........ ............................. 75 10.1 Frecuencia de Aplicación ........... 85
10.8.2.3 Modificación en Base a Cantidad
10.1.1 Tipos ......... .................................. 75 10.1.1.1
Agua ........... .................................. 75 10.1.1.2 Aplicada por Superficie ............... 85
10.8.2.4 Consideraciones Adicionales .......... 86
Disolventes Orgánicos .......... ........... 75 10.1.1.3
Mercancía Álcali ....................... .. 75 10.1.1.4 Ácidos 10.8.3 Consideraciones de seguridad adicionales ......
básicos ........................... 75 10.1.1.5 Detergentes 86 10.8.4 Consideraciones de limpieza adicionales ......
formulados .......... ......... 75 10.1.2 Factores en la 86 10.9 Medicamentos para animales ........... ....... 86
selección........................... 76 10.1.2.1 Eficacia de 10.10 Componentes de embalaje y
amplio espectro ....... 76 10.1.2.2 Compatibilidad del equipo de embalaje ........................... 86 10.10.1
sustrato .................. 76 10.1.2.3 Estabilidad y vida Primario Componentes del acondicionamiento ......
útil ............ ....... 76 10.1.2.4 86 10.10.1.1 Componentes del
Analizabilidad ...................................... 76 10.1. 2.5 acondicionamiento primario de las formas
Eliminación ............................................ 76 10.1.2.6 farmacéuticas orales .. 87 10.10.1.2 Componentes
del acondicionamiento primario de las
Seguridad .. .......................................... 76 10.1.2.7
Toxicidad ... ....................................... 76 10.1.2.8 formas farmacéuticas parenterales ..... ........... 87
Lavabilidad ...... .......................... 76 10.1.2.9 10.10.2 Equipo de Empaque ....................... 87
Calidad ............ .............................. 76 10.2 10.10.2.1 Equipo de Empaque Primario... ... 87
Superficies que no están en contacto con el 10.10.2.2 Equipo de embalaje secundario . 88 10.11
producto ............... ... 76 10.3 Tecnología de análisis de Tubos y mangueras ....................................... 88 10.12
procesos ............... 77 10.3.1 Mediciones Excipientes ....... .......................................... 89 10.13
oportunas .................. .. 77 10.3.2 PAT para el control Equipos dedicados ...... ........................ 89 10.13.1
del proceso de limpieza ....... 77 10.3.3 Consideraciones adicionales
para el dce
Motivos ontrol
en línea
dedicación .................. ..
89 10.13.2 Problemas de validac
Medidas .................................................. 78
10.4 Consideraciones de mantenimiento limpio .......... 78 11.0 Documentos reglamentarios y de orientación ..........91
10.5 Equipos nuevos y usados .................. .... 80 10.5.1
12.0 Referencias .............................................. .......92
Equipo nuevo........................................... 80 10.5.1.1
Procedimiento de limpieza Desarrollo... 80 10.5.1.2
Limpieza posterior a la instalación......... 81 13.0 Lecturas sugeridas .............................................94
ÍNDICE DE FIGURAS Y TABLAS
Tabla 3.11 Consideraciones de CPP y CQA que Tabla 6.1.22 Ventajas y Limitaciones

tienen un impacto de riesgo de muestreo de enjuague ............... 45
potencial en un proceso de
Tabla 6.1.31 Ventajas y Limitaciones
limpieza ........................... 7 Tabla 3.1 2 El espectro de de muestreo con hisopo/toallita....................
limpieza ....................... 8 Tabla 3.21 Pasos del proceso de 47 Figura 9.51 Documentación para el flujo del proceso....... 74
limpieza (ejemplos) .. 9 Tabla 6.1.21 Comparación de
muestreo manual frente a enjuague de muestreo separado .................. 45
1.0 Introducción
La validación de la limpieza juega un papel importante en la reducción de la posibilidad de contaminación del producto del
equipo de fabricación farmacéutica. Demuestra que el proceso de limpieza elimina adecuada y consistentemente los
residuos del producto, los residuos del proceso y los contaminantes ambientales del equipo/sistema de fabricación, de modo
que este equipo/sistema se puede utilizar de forma segura para la fabricación de productos posteriores especificados (que
pueden ser iguales o un producto diferente). Tal como se utiliza en este Informe Técnico, “producto” puede ser un producto
farmacéutico, un ingrediente farmacéutico activo, un producto intermedio u otro tipo de formulación. Si se pretende
"producto farmacéutico", se utilizará esa terminología.
Los principios y prácticas proporcionados en este informe pueden aplicarse a una variedad de situaciones de fabricación.
Corresponde al lector decidir la adecuación de esos principios y prácticas a su situación específica.
Este informe se basa en el Informe técnico n.º 29 de PDA de 1998, Puntos a considerar para la validación de la limpieza (1).
Este informe también ha utilizado los principios y la redacción específica del Informe técnico n.º 49 de la PDA de 2010,
Puntos a considerar para la validación de la limpieza biotecnológica (2). Los autores de este Informe técnico n.º 29 revisado
quisieran agradecer a los miembros de los Grupos de trabajo que fueron responsables de esos dos documentos anteriores
por facilitarnos el trabajo.
Este informe técnico revisado presenta información actualizada que está alineada con los enfoques del ciclo de vida para la
validación y las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) Q8 (R2) Desarrollo farmacéutico, Q9
Gestión de riesgos de calidad y Q10 Sistema de calidad farmacéutica (3,4, 5).
Además, este informe tiene como objetivo ayudar a los lectores que deseen crear o comparar un programa de validación
de limpieza para sus equipos e instalaciones.
Este grupo de trabajo estaba compuesto por profesionales europeos y norteamericanos de fabricantes farmacéuticos,
proveedores de productos químicos de limpieza y empresas de consultoría. El informe se sometió a una revisión técnica
global por pares para garantizar que los conceptos, la terminología y las prácticas presentadas reflejen una ciencia sólida y
se puedan usar a nivel mundial.
1.1 Propósito/Alcance Este Informe
técnico cubre todas las facetas de la validación de limpieza para los fabricantes de productos farmacéuticos, incluidos los
fabricantes de API y productos farmacéuticos. También se aplica a la fabricación biotecnológica; sin embargo, el lector
debe consultar el Informe técnico n.° 49 de PDA, Puntos a considerar para la validación de limpieza biotecnológica para
obtener más detalles y especificaciones para la fabricación biotecnológica (2). Hemos incluido un enfoque de validación de
limpieza del ciclo de vida, incluido el diseño/desarrollo del proceso de limpieza, la calificación del proceso (incluidas las
ejecuciones del protocolo) y el mantenimiento continuo de la validación. Si bien el documento analiza los enfoques basados
en el riesgo, no proporciona detalles sobre la fabricación basada en el riesgo. PDA ha formado un grupo de trabajo para
escribir un informe técnico sobre ese tema.
No podemos enfatizar lo suficiente la importancia de los análisis de riesgos en la selección y validación de los procesos de
limpieza y su validación. Esto incluye el análisis de riesgo tradicional basado en los efectos sobre la calidad del producto y
sobre los pacientes. También incluye consideraciones de riesgo empresarial, como las medidas adoptadas para minimizar
la pérdida de productos por contaminación (incluso si existen sistemas de detección para evitar la liberación de ese producto
contaminado para uso del consumidor).
Estas prácticas y la orientación asociada en este Informe técnico se basan en consideraciones técnicas y deben ser
aplicables en todos los entornos normativos. Sin embargo, la intención de este Informe técnico no es proporcionar un plan
detallado o una hoja de ruta para que un fabricante farmacéutico realice una validación de limpieza. Más bien, como sugiere
el título, presenta "puntos a considerar" cuando se diseña un programa de validación de limpieza para equipos de proceso
basado en la comprensión de los procesos de fabricación y limpieza propios. En la validación de limpieza, generalmente
hay múltiples formas de lograr el
Informe Técnico No. 29 (Revisado) © 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. 1
mismo objetivo de un programa de validación de limpieza compatible, científicamente sólido y práctico. Cuando
se dan opciones, generalmente también se dan los fundamentos para tales opciones. Los ejemplos no pretenden
ser prescriptivos o limitantes; simplemente ilustran una determinada práctica. Las prácticas aceptables reales no
deben considerarse limitadas por la discusión en este Informe Técnico. Sobre la base de una comprensión de la
naturaleza única de cualquier situación individual, también se deben considerar diferentes enfoques o cuestiones
adicionales. La ciencia sólida basada en la comprensión de los procesos de limpieza y fabricación puede conducir
a otras prácticas igualmente aceptables. El grupo de trabajo que desarrolló este documento espera que el informe
se use con este espíritu y no se use únicamente como una lista de verificación.
Este informe debe considerarse como un recurso para ayudar a guiar el desarrollo o la evaluación de un programa
de validación de limpieza. No se pretende establecer normas obligatorias para la validación de la limpieza.
Pretende ser una descripción general de una sola fuente para los fabricantes de productos farmacéuticos que
complemente la orientación reglamentaria existente y otros documentos a los que se hace referencia en este
documento. El lector también debe saber que un tema específico puede ser discutido en varias secciones de este Informe Técnico.
Por lo tanto, se puede obtener una perspectiva más completa al considerar todas las secciones relevantes sobre
un tema determinado. Además, si bien aquí se presentan muchos enfoques, los enfoques específicos utilizados
para un proceso de limpieza determinado deben seleccionarse en función de una buena comprensión de ese
proceso, así como la idoneidad de la práctica seleccionada para esa situación específica. No es suficiente
simplemente decir que la práctica se menciona como aceptable en el Informe Técnico N° 29 de la PDA; cada
empresa debe estar preparada para defender por qué el enfoque seleccionado es válido para sus operaciones (1).
2 © 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. Informe Técnico No. 29 (Revisado)
2.0 Glosario de términos
Exposición Diaria Aceptable Una dosis fabricación del producto, esterilización en autoclave o un ciclo de
que es poco probable que cause un efecto adverso si un individuo vapor en el lugar (SIP)).
está expuesto, por cualquier vía, a esta dosis oa una dosis baja
Agente de limpieza La
todos los días durante toda su vida.
solución o solvente utilizado en el paso de lavado de un proceso
Ingesta Diaria Admisible Una de limpieza. Ejemplos de agentes de limpieza son agua, solvente
cantidad de una sustancia consumida diariamente que se orgánico, producto químico diluido en agua y detergente formulado
considera en un nivel seguro. diluido en agua.
Criterios de aceptación Límites
numéricos, rangos u otras medidas adecuadas para la aceptación Procedimiento de limpieza La
de los resultados de las pruebas. documentación que asegura que cualquier producto y material
relacionado con el proceso introducido en el equipo como parte
Límite de aceptación La del flujo del proceso de fabricación se elimina y que el equipo se
cantidad máxima de residuo permitida en un producto, en una
almacena adecuadamente.
muestra analítica o como cantidad por área de superficie.
Proceso de limpieza Un
proceso que se utiliza para eliminar cualquier producto, material
Ingrediente farmacéutico activo (API) o sustancia farmacológica relacionado con el proceso y contaminante ambiental introducido
Cualquier sustancia o en el equipo como parte del proceso de fabricación.
mezcla de sustancias destinadas a ser utilizadas en la fabricación
de un producto farmacéutico (medicinal) y cuando se utiliza en
la producción de un medicamento, se convierte en un ingrediente Validación de limpieza
activo del producto farmacéutico. (también llamado “sustancia Evidencia documentada con un alto grado de seguridad de que
farmacológica”). un proceso de limpieza resultará en productos que cumplan con
sus atributos de calidad predeterminados a lo largo de su ciclo de
Analito vida.
Sustancia (normalmente un residuo) para la que se está
Verificación de limpieza Un
realizando un análisis.
muestreo y prueba únicos para garantizar que el equipo
Blanco especificado se haya limpiado correctamente después de un
Muestra analítica tomada para establecer el valor de fondo para evento de limpieza específico.
la medición analítica que se puede restar de un valor experimental
Contaminación
para determinar el valor "verdadero".
Un residuo no deseado o un nivel de residuos en la limpieza
superficies del equipo o en un producto manufacturado.
Campaña
Procesamiento de múltiples lotes o lotes del mismo producto en Cupón
Una porción pequeña, generalmente plana, de un material de
serie en el mismo equipo.
construcción definido (como acero inoxidable o
Cambio Los pasos PTFE) y de un acabado de superficie definido, normalmente
que se toman para cambiar el equipo multiproducto de la utilizado para evaluaciones de limpieza de laboratorio y/o para
fabricación de un producto a la fabricación de un producto estudios de recuperación de muestras de laboratorio
diferente.
Equipo dedicado Equipo utilizado
Limpio exclusivamente para la fabricación de un solo producto
Tener residuos de productos, residuos de procesos y farmacéutico, sustancia farmacéutica a granel o producto
contaminantes ambientales eliminados a un ac intermedio.
nivel aceptable.
Degradación
Tiempo de espera limpio Desglose (generalmente químico) del material durante la
El tiempo que transcurre desde que finaliza el proceso de limpieza fabricación (incluso durante y después del proceso de limpieza).
hasta que se vuelve a utilizar el equipo (que puede
Tiempo de retención Suelo simulado
de suciedad El tiempo desde el final de la fabricación del Un suelo que se utiliza en lugar del producto fabricado
producto hasta el comienzo del proceso de limpieza (también durante un protocolo de validación de limpieza (también
llamado “tiempo de retención de suciedad”). llamado suelo “sustituto”).
Equipo seco No hay Suciedad simulada
agua visible en el equipo o la línea cuando se ve en Un proceso de ensuciamiento del equipo para un protocolo
condiciones de iluminación adecuadas. de validación de limpieza en el que se aplica tierra a las
superficies del equipo para simular la condición de la suciedad
Tren de equipos La
en esas superficies después de la fabricación típica del
secuencia de equipos a través de la cual se produce o producto.
procesa un producto.
Dosis normal La
Equipo sin drenaje No hay charcos
dosis terapéutica de un producto tal como se indica en la
de agua visibles en el equipo o la línea cuando se observa en etiqueta del producto aprobado.
condiciones de iluminación adecuadas (pero puede contener
gotas de agua). Cambio de producto Pasos
de procedimiento tomados para cambiar de la fabricación de
Estrategia de agrupación un producto a otro producto.
Una estrategia para establecer procesos de limpieza
similares, generalmente basados en productos o equipos Estudio de recuperación
similares, y para validar el proceso de limpieza basándose Un estudio de laboratorio que combina el método de muestreo
principalmente en datos de validación para un representante y el método analítico para determinar la recuperación
del grupo. cuantitativa de un residuo específico para una superficie
definida.
Fármaco activo altamente peligroso Un
Residuo
fármaco activo que puede causar efectos adversos graves en
dosis típicas. Esos efectos adversos generalmente no están Material químico o microbiológico que queda en las superficies
relacionados con la principal actividad terapéutica del fármaco del equipo después de un proceso de limpieza.
e incluyen efectos tales como carcinogenicidad,
Suelo
mutagenicidad, genotoxicidad, riesgos para la reproducción,
Los materiales químicos o microbiológicos que quedan en el
alergenicidad y citotoxicidad.
equipo de proceso después de completar el proceso de
Producto medicinal en investigación Una forma fabricación, pero antes del inicio del proceso de limpieza.
farmacéutica de una sustancia activa o placebo que se prueba
o utiliza como referencia en un ensayo clínico. Condición del proceso en el peor de los
casos Una condición o conjunto de condiciones que abarca
límites y circunstancias de procesamiento superior o inferior,
LD50
La dosis de un material que resulta en 50% dentro de los procedimientos operativos estándar, que
presentan la mayor posibilidad de falla del producto o del
mortalidad en un ensayo con animales
proceso en comparación con las condiciones ideales (dichas
Límite condiciones no inducir necesariamente la falla del producto o
Un valor para un residuo por encima del cual un proceso del proceso).
de limpieza no sería aceptable.
Suelo en el peor de los
Marcador casos Un suelo que es el más difícil de limpiar del equipo de
Componente de un producto o agente de limpieza utilizado producción basado en el conocimiento generado a partir de
como analito para cuantificar la cantidad total de producto o estudios de laboratorio, propiedades científicas y/o
agente de limpieza presente. experiencia en producción.
2.1 Definición de siglas AA:
Absorción Atómica MAC (o MACO): máximo permitido
Continuar
ADE: exposición diaria aceptable
NOEL: Nivel de efecto no observable
IDA: Ingesta Diaria Admisible
NOAEL: Nivel sin efecto adverso observable
API: ingrediente farmacéutico activo
NIR: infrarrojo cercano
CAPA: Acciones Correctivas y Preventivas
CBER: Centros de Evaluación Biológica y LD50: dosis letal 50 por ciento
Investigación PAI: Inspección previa a la aprobación
CDER: Centros de Evaluación e Investigación de Medicamentos PAT: Tecnología Analítica de Procesos
CFU: Unidad Formadora de Colonias PIC/S: Cooperación de Inspección Farmacéutica
Esquema
CGMP: buenas prácticas de fabricación actuales
CIP: limpieza en el lugar PLC: controlador lógico programable
COP: Limpiar fuera de lugar PPQ: Calificación del Desempeño del Proceso
CPP: Parámetros Críticos del Proceso PTFE: politetrafluoroetileno
PW: agua purificada
CQA: atributos críticos de calidad
Control de calidad: Garantía de calidad
CZE: electroforesis de zona capilar
QbD: calidad por diseño
DOE: Diseño de Experimentos
Control de calidad : control de calidad
ELISA: Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
EPDM: monómero de etileno propileno dieno OIT: terminal de interfaz de operador
Goma RSD: desviación estándar relativa
UE: Unidades de endotoxinas
SAL: Límite de aceptación de superficie
FDA de EE. UU.: Administración de Alimentos y Medicamentos
SEM: Microscopía Electrónica de Barrido
FMEA: Modo de Falla y Análisis de Efectos
SIP: vapor en el lugar (o esterilización en el lugar)
FTIR: Transformada de Fourier Infrarrojo
SPC: Control Estadístico de Procesos
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
POE: Procedimiento Operativo Estándar
ICH: Conferencia Internacional sobre Armonización
SUPAC: Ampliación y cambios posteriores a la aprobación
ICP: plasma acoplado inductivamente
TACTO: Tiempo, Acción, Concentración y Tem
IMS: espectrometría de movilidad de iones temperatura
LOD: límite de detección TLC: cromatografía en capa fina
LOQ: límite de cuantificación TNTC: demasiado numerosos para contar
TOC: Carbono Orgánico Total UV/Vis: espectrofotometría ultravioleta/visible
TTC: umbral de preocupación toxicológica WFI: agua para inyección
UPLC: cromatografía líquida de ultra rendimiento OMS: Organización Mundial de la Salud
3.0 Diseño y Desarrollo de Procesos de Limpieza
Esta sección describe la aplicación de parámetros y mediciones operativas, el diseño de experimentos a escala de
laboratorio, la selección de suelos de prueba apropiados y el aumento de escala para la limpieza del equipo de
fabricación. Además, el concepto de “Espacio de Diseño”, un enfoque de Calidad por Diseño para el desarrollo de
procesos farmacéuticos, se analiza y aplica al desarrollo de procesos de limpieza.
El proceso de limpieza requiere diseño y desarrollo antes de la implementación en una planta de fabricación para
garantizar que el proceso de limpieza y el equipo sean aceptables para su uso.
Los parámetros operativos que describen el proceso de limpieza incluyen: •Agente de limpieza
•Concentración
•Tiempo de contacto
•Temperatura
Los factores que afectan el proceso de limpieza incluyen:
•Caracteristicas de producto
•Condición del producto
Los detalles relevantes sobre el equipo de limpieza incluyen: • Vías de limpieza
automatizadas • La secuencia de pasos de
limpieza manuales o automatizados • Velocidades de flujo durante cada
paso
Estos parámetros operativos deben determinarse antes de la implementación.
Generalmente, el establecimiento de procesos de limpieza aceptables (o la confirmación de procesos aceptables
para nuevos suelos que se introducen en la planta de fabricación) sigue una progresión estándar de actividades,
comenzando con la identificación de variables de control, medidas de limpieza y criterios de desempeño. La
experimentación de laboratorio (a escala reducida), análoga a la experimentación de laboratorio para la caracterización
del proceso, junto con los requisitos de equipos específicos, pueden proporcionar datos para establecer los rangos
de control de los parámetros de limpieza.
3.1 Diseño del proceso de limpieza El diseño
comienza con una consideración de los parámetros críticos del proceso (CPP) y los atributos críticos de calidad
(CQA) del sistema de limpieza. La Tabla 3.11 enumera los CPP y CQA representativos que podrían aplicarse a un
proceso de limpieza.
Tabla 3.11 Consideraciones de CPP y CQA que tienen un impacto de riesgo potencial en un proceso de limpieza (2)
Parámetros críticos del proceso Atributos de calidad críticos
•Temperatura de proceso •Detección visual o límites
•Presión de proceso •Residuos de agentes de limpieza
•Flujo del proceso •Residuos de productos
•Tiempo de procesamiento •Límites de residuos microbiológicos
•Concentración del agente de limpieza •Drenabilidad/secado
•Tiempo de mantenimiento sucio (condición del suelo) •Conductividad/resistividad
•Condiciones de mantenimiento limpio
La Tabla 3.12 describe los factores en el espectro de limpieza. Para cada factor, existe un rango de posibles diferencias
operativas utilizadas dentro de la industria. El desarrollo de un proceso específico debe considerar el número y la complejidad
de los problemas relacionados con el proceso de limpieza y la variedad de instalaciones, productos y equipos en uso.
El espectro de limpieza ayuda a los fabricantes a establecer los factores que son críticos para los procesos individuales, lo
que les permite establecer prioridades, desarrollar filosofías de agrupación y establecer las "razones científicas" que regirán
el programa de limpieza. El espectro de limpieza se puede utilizar durante las fases iniciales de definición de un programa
de validación de limpieza o durante el desarrollo de un proceso de limpieza de un nuevo producto.
El espectro de limpieza incluye los criterios del programa de limpieza, las características del equipo, los atributos de calidad
del diseño del equipo, los atributos de la formulación/producto y los atributos de fabricación/proceso.
Todos los factores en el espectro de limpieza afectan directamente la capacidad de limpiar; sin embargo, su importancia
relativa y criticidad pueden ser diferentes en diferentes situaciones.
Tabla 3.12 El espectro de limpieza
Limpieza automatizada Limpieza Manual
Limpieza en el lugar Limpieza fuera de lugar
Equipo Dedicado Equipo no dedicado
Superficies de contacto indirecto con el producto Superficies de contacto del producto
Sitio de bajo riesgo Sitio de alto riesgo
Equipo menor Equipo principal
Medicamentos de bajo riesgo Medicamentos de alto riesgo
altamente caracterizado mal caracterizado
Formulaciones Líquidas Formulaciones Sólidas
Producto fácil de limpiar. Producto difícil de limpiar.
Materiales con una superficie lisa, no porosa Materiales porosos
Instalación de un solo producto Instalación de productos múltiples
Producción sin campaña Producción en campaña
3.2 Descripción general del proceso de limpieza
Los procesos de limpieza generalmente contienen múltiples pasos. Cada paso del proceso tiene una función y un conjunto
de parámetros que se controlan dentro de rangos definidos para garantizar una eliminación eficaz de la suciedad (y del
agente de limpieza). Los pasos de un ciclo de limpieza típico para un proceso de limpieza se describen a continuación en la
Tabla 3.21. Los detalles de los procesos de limpieza pueden variar de un sitio a otro y para diferentes tipos de equipos de proceso.
Las diferencias pueden incluir el uso y tipo de detergentes y/o solventes, presencia de un paso de limpieza con ácido,
concentración de agentes de limpieza, tiempo de contacto de los agentes de limpieza en el equipo, presión de alimentación
o caudal, temperatura de limpieza y longitud o volumen requerido, longitud y/o número de pasos de enjuague.
Tabla 3.21 Pasos del proceso de limpieza (ejemplos)
Paso Función Comentarios
Vacío o Eliminación de residuos fácilmente solubles y/o no Reducción de la carga de suciedad antes del paso de lavado.

Pre adherentes
Enjuagar
lavar Eliminación de residuos solubles y secos, solubilización Paso principal para la remoción de suelo y biocarga.

con de suciedad por degradación, calor y/o humectación A menudo se realiza a temperaturas elevadas.
Limpieza con detergentes
Puede incluir detergentes alcalinos o hidróxidos
Solución
alcalinos, detergentes ácidos o ácidos, combinaciones
de los dos, o puede ser un solvente o una mezcla de
solventes.
Enjuagar Eliminación de suciedad suspendida o solubilizada y, Puede incluir una serie de enjuagues por pulsos y

en su caso, de solución de limpieza puede incluir un enjuague final con un solvente de
enjuague de mayor grado.
Seco Eliminación de agua y otros disolventes Puede hacerse por flujo de aire o nitrógeno o por calor.

La eliminación del agua puede ser asistida por un
enjuague final con solvente orgánico.
3.2.1 Aspectos físicoquímicos
Hay cuatro parámetros principales de entrada de limpieza que se pueden variar para cada paso del proceso de limpieza.
Estos cuatro parámetros generalmente se conocen como TACT (Tiempo, Acción, Concentración y Temperatura). Estas
cuatro variables están interrelacionadas y tienen una relación directa en el éxito de cada fase del ciclo de limpieza. Por
ejemplo, los agentes de limpieza pueden calentarse para aumentar su eficacia. Se debe determinar el efecto de cada
una de estas variables en la remoción de suciedad y establecer rangos aceptables como parte del esfuerzo de
desarrollo de la limpieza. (El tipo y condición del suelo es un dato adicional que se analiza en la Sección 3.3.3.)
El tiempo se define como la duración del paso del ciclo. Hay dos formas típicas, directa e indirecta, de definir y medir
el tiempo de contacto durante un paso del ciclo. Usando el método directo, se usa un contador de pasos de ciclo para
medir el tiempo de paso del ciclo. El tiempo también puede medirse indirectamente. Por ejemplo, para un paso de
enjuague, a veces se realiza un seguimiento del volumen en lugar del tiempo porque el volumen y el caudal definen un
tiempo. Para el enjuague final con agua, también es común agregar más requisitos, como lograr un nivel de
conductividad específico.
La acción es el mecanismo utilizado para entregar el agente de limpieza. Este mecanismo puede caracterizarse como
remojo, fregado, impacto o flujo turbulento. La agitación a menudo mejora las acciones químicas de los agentes de
limpieza y ayuda a aumentar la eficacia del proceso de limpieza, por ejemplo, acortando el tiempo de contacto
requerido. La limpieza manual generalmente incluye remojar o fregar como la acción para lograr la limpieza. Los ciclos
automatizados suelen emplear impactos y/o turbulencias como acción de limpieza. Los mecanismos de acción deben
entenderse para cada paso del proceso de limpieza. Si es crítico, la tasa de flujo de los fluidos de limpieza y enjuague
que viajan a través del equipo debe especificarse y verificarse en el proceso de limpieza. Los dispositivos de rociado
tienen requisitos de caudal mínimo y máximo, y la tubería debe lavarse a una velocidad suficiente para asegurar una
cobertura y turbulencia adecuadas.
Las concentraciones de agentes de limpieza afectan directamente el rendimiento del proceso de limpieza. Selección de
el agente de limpieza debe considerar varios aspectos, incluido el tipo de suciedad, la facilidad de eliminación y la necesidad
de agentes quelantes. Los productos químicos de limpieza están disponibles en formas concentradas que se diluyen y se
usan en ciclos de limpieza. La efectividad de los limpiadores puede estar relacionada con su concentración. Una
concentración demasiado baja puede provocar que no se elimine la suciedad del equipo; una concentración demasiado alta
puede dificultar la eliminación de los residuos del agente de limpieza y puede requerir un enjuague excesivo. Los productos
químicos pueden ser costosos, tanto en su compra como en su eliminación, por lo que se debe considerar la determinación
de la concentración correcta de agente de limpieza requerida para garantizar la capacidad de limpieza. La dilución
automática y la adición del agente de limpieza al sistema del equipo de limpieza deben diseñarse para que sean reproducibles.
Independientemente del método de adición, la confirmación o verificación de la concentración del agente de limpieza ayuda
a verificar la consistencia. Para los procesos de limpieza automatizados, el medio más fácil para verificar la concentración
del agente de limpieza para agentes de limpieza acuosos altamente alcalinos o ácidos es por conductividad. Otras
consideraciones en el uso de agentes de limpieza incluyen una evaluación de toxicidad/seguridad y la posible necesidad de
surfactantes, quelantes y otras ayudas funcionales en los detergentes formulados.
Debe existir un proceso para detectar anomalías en la concentración de detergente basado en el mecanismo por el cual se
realiza la preparación química. Por ejemplo, algunos sistemas controlan la adición de productos químicos por volumen y
utilizan la conductividad como confirmación. Se activaría una alarma si la conductividad está fuera de un rango
preestablecido. El rango permitido debe estar respaldado por datos de desarrollo de limpieza.
Los rangos de temperatura óptimos variarán para los diferentes pasos del proceso de limpieza. Los enjuagues iniciales con
solvente generalmente se realizan a temperatura ambiente para minimizar cualquier efecto de desnaturalización o
degradación y para maximizar los efectos de dilución. Las soluciones de limpieza se pueden calentar para aumentar su
eficacia. Los pasos finales del solvente de enjuague se pueden realizar a altas temperaturas para aumentar la solubilidad
de los residuos del proceso de limpieza y para aumentar la tasa de secado de los solventes de enjuague.
3.3 Consideraciones de diseño
3.3.1 Ubicación de la limpieza
El equipo puede limpiarse en su ubicación instalada o puede desmontarse y trasladarse a una ubicación central para su
limpieza.
3.3.1.1 Limpieza in situ
La limpieza de equipos grandes puede realizarse en la ubicación permanente del equipo, generalmente en una configuración
muy similar a aquella en la que se utiliza para la producción. En este documento, la limpieza in situ puede ser para procesos
de limpieza manuales o automáticos.
3.3.1.1.1 Sistemas de limpieza in situ (CIP)
El término "Limpieza in situ" generalmente se refiere a un sistema automatizado que consta de un sistema que utiliza varios
tanques y tuberías para entregar una solución de limpieza a través del equipo que se va a limpiar. Puede haber un tanque
de prelavado y un tanque de enjuague final. El sistema CIP utiliza dispositivos de rociado para brindar cobertura y el
impacto físico de la solución de limpieza en las superficies del equipo de proceso. Las bolas de pulverización pueden estar
estacionarias o en movimiento (p. ej., rotar, oscilar). Estos sistemas se usan comúnmente para limpiar equipos grandes,
como tanques de fabricación, mezcladores, secadores de lecho fluido, reactores y tanques de fermentación. El sistema CIP
puede ser un sistema de recirculación o puede ser un sistema de un solo paso.
Los sistemas CIP centralizados pueden proporcionar una ubicación única para el manejo de agentes de limpieza y reducir
los requisitos de la planta para equipos relacionados con la limpieza (bombas, tanques) e instrumentación. Sin embargo,
los sistemas centralizados a menudo requieren diseños de tuberías interconectadas y pueden complicar los deseos de
segregar partes del proceso. Algunos equipos de proceso pueden requerir agentes de limpieza especiales que son diferentes
que los utilizados para el resto de los equipos de proceso. Para estas situaciones, pueden ser deseables sistemas CIP
dedicados que estén integrados en los patines del proceso.
El diseño de sistemas CIP centralizados debe considerar el potencial de arrastre de residuos de productos entre los pasos
del proceso; entre productos que se fabrican simultáneamente en instalaciones multiproducto; y entre diferentes productos
después de un cambio de producto. Para abordar el potencial de transferencia de productos, los sistemas CIP centrales a
menudo se dedican a una parte de la planta de fabricación. Los sistemas de no recirculación también reducen el potencial
de transferencia de productos a través del propio equipo CIP.
Las tuberías del equipo que se está limpiando y del patín CIP deben tener una pendiente continua hasta un punto físico bajo
para garantizar un drenaje aceptable de las líneas. Si se utilizan cabezales de bucle de suministro y/o retorno, el bucle debe
diseñarse de manera que el líquido fluya en ambas partes del bucle a velocidades adecuadas. Si esto no se logra, una parte
del bucle puede convertirse en un tramo muerto funcional. También se debe considerar la caída de presión en la tubería. Los
patines de CIP suelen estar ubicados en lugares remotos del área de proceso, y la longitud de la tubería de distribución da
como resultado una caída de presión total que puede ser significativa. El mayor desafío es dimensionar la tubería de
distribución cuando las tasas de flujo de suministro en el sistema tienen una gran variabilidad. Esto se ha solucionado en
algunas instalaciones mediante la instalación de bombas en las tuberías de distribución antes de los equipos principales para
controlar las tasas de flujo. Para los sistemas CIP, los diámetros de los drenajes deben ser adecuados para garantizar un
drenaje adecuado sin acumulación de solución de limpieza o enjuague en el recipiente.
3.3.1.1.2 Limpieza por reflujo de disolvente
Para la fabricación de API de molécula pequeña mediante síntesis orgánica, la limpieza puede implicar la ebullición de un
solvente volátil (como el metanol) en la vasija del reactor. Este es un tipo de proceso in situ (pero no un sistema CIP como se
define en 3.3.1.1.1). Los vapores del solvente ascienden a otras partes del equipo y se condensan en esas superficies más
frías. El disolvente condensado puede disolver residuos en esas otras superficies y llevar el residuo disuelto de vuelta al
disolvente hirviendo en el fondo de la vasija del reactor. Tal proceso se llama limpieza por reflujo de solvente. Los aspectos
clave en la limpieza por reflujo de solventes son asegurarse de que los residuos sean solubles en el solvente elegido y que
los vapores del solvente entren en contacto y se condensen en todas las superficies previstas.
La limpieza también debería proporcionar un enjuague eficaz del recipiente del reactor que contenía el disolvente hirviendo.
3.3.1.1.3 Lotes de placebo como método de limpieza
La limpieza con placebo es otro tipo de limpieza en el lugar. Para ciertos ungüentos o productos altamente viscosos, puede
ser factible utilizar un placebo como método de limpieza del equipo. Este enfoque requiere el uso de un placebo que no tenga
un impacto perjudicial en la calidad del próximo producto fabricado en el equipo. El principio de usar un lote de placebo para
la limpieza es que la acción del placebo que pasa por el equipo limpiaría el equipo de residuos de medicamentos o procesaría
los residuos del lote anterior. La ventaja de este tipo de limpieza es que el placebo se procesa a través del equipo de la misma
manera que el producto fabricado. Por lo tanto, el material tocaría las mismas superficies y de la misma manera que el
siguiente lote de producto. Las desventajas de este método incluyen el costo de la limpieza y la dificultad de demostrar la
efectividad del proceso.
3.3.1.2 Limpieza fuera de lugar Los
equipos más pequeños y los equipos de proceso portátiles que son difíciles de limpiar cuando están instalados a menudo se
desmontan y transportan a un área designada de limpieza o lavado donde se realiza el procedimiento de limpieza, ya sea de
forma manual o automática. Las actividades adicionales relacionadas con el transporte de equipos hacia y desde el cuarto de
lavado, la identificación de los componentes y la eliminación del potencial de contaminación cruzada durante la transferencia,
el reensamblaje y el almacenamiento antes del uso hacen que la validación de estos procedimientos sea un poco más
compleja que la de los procedimientos comparables. actividad en el lugar. Se debe tener cuidado con las rutas y los medios
por los que el equipo sucio ingresa a un área de lavado y las rutas y los medios de limpieza.
equipos que salen del área de lavado, así como el almacenamiento de equipos limpios en el área de lavado. También
se debe tener cuidado para asegurar el contacto y/o el flujo del agente de limpieza a través de todas las partes del
equipo, como los lúmenes o las mangueras. La necesidad de manipulación manual es una parte integral de los
procedimientos fuera de lugar y, por lo general, requiere más detalles en los procedimientos y una formación
adecuada. La manipulación manual hace que estas preocupaciones sean similares a las de la limpieza manual in situ.
3.3.1.2.1 Sistemas de limpieza fuera del lugar
El equipo de limpieza fuera del lugar (COP) incluye artículos tales como tanques de lavado que se usan para limpiar
piezas pequeñas o piezas extraídas de equipos grandes. Los ejemplos incluyen un baño de recirculación utilizado
para limpiar piezas pequeñas, componentes de bombas, juntas y otras piezas extraídas de equipos más grandes. Los
sistemas COP también pueden incluir gabinetes tipo lavavajillas donde se pueden cargar y limpiar pequeños
recipientes de fabricación, tambores, carcasas de filtros o tolvas dentro del gabinete. La colocación de las piezas, el
desmontaje del equipo y los patrones de carga son fundamentales para el éxito de la limpieza cuando se utilizan
sistemas COP. El uso de estos sistemas reduce significativamente las diferencias entre la limpieza CIP y la limpieza
COP, aunque todavía están presentes los problemas relacionados con el desmontaje y el transporte del equipo a la lavadora de piezas.
3.3.2 Sistemas automatizados vs. manuales
A continuación se presentan tres definiciones amplias de los procesos de limpieza, aunque debe reconocerse que
representan puntos en un continuo. Las distinciones entre estos procesos son importantes para el establecimiento
de un proceso de limpieza apropiado.
3.3.2.1 Procesos Manuales
La limpieza manual generalmente se define como la limpieza directa del equipo por parte de un operador de equipo
capacitado que utiliza una variedad de herramientas manuales y agentes de limpieza. Aunque algunos parámetros
del proceso pueden ser monitoreados por manómetros, la regulación y control de estos parámetros es responsabilidad
del personal de limpieza.
Los parámetros de limpieza importantes para la limpieza manual pueden incluir:
•Volumen de agentes de limpieza
•Volumen de agua de enjuague
•Temperatura de las soluciones de lavado y enjuague
•Secuencia y duración (tiempo de contacto) de los pasos de remojo, lavado y enjuague
•Acción de restregado
•Presión de soluciones
•Concentración de detergente
Es importante especificar por escrito el alcance del desmontaje del equipo para garantizar la reproducibilidad del
proceso de limpieza. La consistencia de la limpieza manual a lo largo del tiempo se logra mediante la capacitación del
operador, la supervisión adecuada y un procedimiento de limpieza bien definido y documentado.
3.3.2.2 Procesos semiautomáticos
A diferencia de la limpieza manual, la limpieza semiautomática incluye varios niveles de control automático. En un
extremo, esto podría consistir simplemente en retirar manualmente las juntas/accesorios para la limpieza manual
antes del CIP automatizado de un tanque, o desmontar una bomba o carcasa de filtro antes de la limpieza en un
sistema COP automatizado. En el otro extremo, el operador puede usar un dispositivo rociador de alta presión para
limpiar una superficie o puede simplemente abrir y cerrar válvulas que suministran bolas rociadoras dentro de un
recipiente. Este tipo de limpieza es intermedia entre la limpieza totalmente automática y la totalmente manual.
3.3.2.3 Procesos Automatizados
La limpieza automatizada normalmente no implica la intervención del personal (excepto quizás para seleccionar un ciclo y
el inicio/detención de la operación). El sistema suele ser programable para los distintos ciclos de limpieza. El uso de la
automatización proporciona un control y una supervisión constantes y sólidos de los ciclos y parámetros automatizados
(como el tiempo, el caudal o la presión, la concentración del agente de limpieza y la temperatura).
Los parámetros de limpieza importantes para la limpieza automatizada pueden incluir el volumen de los agentes de limpieza,
el volumen del agua de enjuague, los caudales y la temperatura de las soluciones de lavado y enjuague, la duración de los
ciclos de lavado y enjuague, la presión de la solución, los rangos de operación y la concentración de detergente. Es posible
que aún sea necesario desarmar el equipo para permitir una limpieza completa o para permitir la limpieza por separado de
las piezas delicadas.
En un sistema de limpieza automatizado, la limpieza puede controlarse a través de un relé lógico, una computadora o un
controlador lógico programable (PLC). El sistema de control es una parte integral y crítica del proceso general de limpieza.
El sistema de control regula los ciclos de limpieza, la adición de agentes de limpieza, la temperatura, el tiempo y otros
parámetros críticos de limpieza.
También puede haber una interfaz de control o terminal de interfaz de operador (OIT) para iniciar el proceso, detener el
proceso, monitorear varias etapas del proceso y cambiar la secuencia del proceso. Dada la mayor complejidad de las
interfaces de computadora y PLC más nuevas, la capacitación y la validación son cuestiones importantes que afectan la
capacidad del sistema para proporcionar una limpieza constante. La validación de los sistemas de control es fundamental
para el éxito de los procesos de limpieza automatizados.
3.3.3 Evaluación y categorización de suelos 3.3.3.1 Categorías
de suelos
Hay una gran variedad de sustancias que entran en contacto con las superficies de los equipos de proceso durante la
fabricación de productos farmacéuticos. Incluyen productos manufacturados, productos de degradación, coadyuvantes de
proceso, solventes y agentes de limpieza. Los procesos de limpieza y la validación de la limpieza deben diseñarse y
probarse para abordar esta amplia variedad de suciedades potenciales del proceso. Estas tareas se pueden simplificar
mediante la creación de categorías de suelos y la selección de suelos representativos para la prueba y el seguimiento
durante el desarrollo y la validación de los procesos de limpieza.
La selección final de un suelo representativo dentro de una corriente de proceso debe basarse en la similitud de las
propiedades fisicoquímicas de los suelos. En muchas circunstancias, las categorías pueden combinarse y el número de
suelos representativos utilizados para actividades de desarrollo se puede reducir aún más.
3.3.3.2 Eliminación de tierra
La suciedad puede eliminarse por medios físicos y/o químicos. La eliminación física se puede lograr poniendo energía en el
proceso de limpieza mediante el uso de rociadores de alta presión, flujo de alta velocidad, fregado manual o aspiración para
eliminar la suciedad del equipo. La eliminación física puede depender de la solubilidad, la cantidad de suciedad y su grado
de adhesión a la superficie del equipo.
Los mecanismos de limpieza química incluyen solubilidad, emulsificación, humectación, quelación, dispersión, hidrólisis y
oxidación. Los agentes de limpieza generalmente se eligen por su capacidad para eliminar la suciedad del proceso mediante
uno o más de estos mecanismos. En algunos casos, se pueden utilizar varios pasos de limpieza para aprovechar los
diferentes mecanismos de limpieza química. Por ejemplo, un detergente alcalino para la solubilización y la emulsificación
puede ser seguido por una solución de hipoclorito de sodio para la oxidación de la suciedad proteica. Siempre se debe tener
en cuenta que cuanto más agresivas sean las soluciones de limpieza
(por ejemplo, soluciones con altas concentraciones de hipoclorito de sodio), más corrosión puede ocurrir.
La elección correcta de los materiales para la limpieza forma parte de la fase de desarrollo.
Los factores que afectan la "capacidad de limpieza" también incluyen la geometría de la superficie, el tipo de superficie, el tipo
de suelo y el nivel del suelo. La facilidad con la que se libera la suciedad de la superficie del equipo mediante uno de los
mecanismos descritos anteriormente determina su capacidad de limpieza. La respuesta del suelo a un mecanismo de limpieza
en particular puede influir en la elección del agente de limpieza y las condiciones de limpieza. La unión a las superficies puede
ser por una combinación de fuerzas de van der Waals, efectos electrostáticos y otras fuerzas. El tiempo que la suciedad
permanece en el equipo también puede influir en la dificultad de la eliminación de la suciedad. Los suelos frescos son
generalmente más fáciles de eliminar que los suelos que se han dejado secar en la superficie. El tiempo entre el ensuciamiento
y la limpieza debe tenerse en cuenta al diseñar los estudios de limpieza para simular el tiempo de mantenimiento de la
suciedad, si corresponde. En algunos casos, la dificultad de limpieza no cambia con el aumento del tiempo de retención de
suciedad. Si este es el caso y cualquier tiempo de espera sucio se puede utilizar en un protocolo, debe estar claramente justificado y documentado.
Una gran cantidad de suciedad puede complicar la eliminación al saturar el solvente de limpieza o agotar los tensioactivos u
otros componentes del limpiador (como oxidantes o emulsionantes). Esto puede afectar los volúmenes mínimos de solución
de limpieza y debe tenerse en cuenta en el diseño del ciclo de limpieza cuando se prevén grandes cantidades de suciedad.
3.3.4 Consideraciones sobre el equipo
El uso de equipos durante la producción es otro aspecto importante a considerar al diseñar un proceso de limpieza. Es
importante entender el papel que juega el equipo en el tren de producción.
Las características de diseño del equipo, tal como se establecen durante el desarrollo del producto, a menudo están impulsadas
por la funcionalidad del equipo y los requisitos del proceso. Con el énfasis actual en la validación de la limpieza, tiene sentido
que la "capacidad de limpieza" sea un criterio importante en el diseño de equipos.
El equipo debe ser de drenaje libre y tener partes intrincadas o complejas limitadas. Se recomiendan diseños sanitarios que
empleen principios tales como superficies con un acabado adecuado, ausencia de grietas, ausencia de tramos muertos y
materiales de construcción adecuados.
El equipo de limpieza debe estar diseñado para asegurar una cobertura adecuada de todas las superficies del equipo de
proceso que se limpiarán y para no contribuir a una posible contaminación. En tanques y sistemas de tuberías cerrados, el
volumen de solución de limpieza disponible debe ser suficiente para limpiar todas las superficies interiores de la tubería. Para
aparatos rociadores de bola o boquilla, todas las superficies del equipo deben estar disponibles para el contacto con el rociador.
La preocupación aquí es que las áreas pueden quedar "sombreadas" por la presencia de tubos de inmersión y deflectores,
paletas y ejes de mezcladores. Los patrones de rociado pueden diseñarse originalmente mediante simulación por computadora,
pero deben confirmarse mediante una prueba de cobertura de rociado, como una que use una solución diluida de riboflavina.
3.3.4.1 Equipos de fabricación dedicados y no dedicados
El equipo dedicado se utiliza únicamente para la producción de un solo producto o, en algunos casos, de una sola línea de
productos (por ejemplo, que contiene el mismo ingrediente activo). Las preocupaciones sobre la contaminación cruzada con
otros productos se reducen notablemente. Sin embargo, se debe tener en cuenta los residuos de agentes de limpieza,
degradantes, carga biológica y endotoxinas.
Cuando se utiliza la misma pieza de equipo para diferentes formulaciones de productos (es decir, equipo no dedicado), la
prevención de la transferencia de ingredientes activos entre productos se convierte en un enfoque principal del proceso de
limpieza. Para equipos no dedicados, una consideración de diseño es si se desarrollará un proceso de limpieza único para
cada producto fabricado o si se diseñará un proceso de limpieza para abordar todos (o un grupo) de productos fabricados.
Ciertos productos (como los betalactámicos) pueden requerir áreas de producción segregadas. Un análisis basado en el riesgo
se debe realizar en otros productos que pueden ser altamente peligrosos (p. ej., ingredientes activos mutagénicos) para
determinar si se deben utilizar instalaciones dedicadas. Para otros productos, la dedicación del equipo puede hacerse no sobre
la base del riesgo del paciente, sino más bien como una decisión comercial práctica.
3.3.4.2 Sin contacto con el producto: superficies en contacto con el producto
La validación de la limpieza se ha centrado en las superficies de contacto con el producto. Sin embargo, las superficies en
contacto indirecto con el producto (superficies que no están en contacto con el producto y muy próximas al producto abierto)
pueden incluirse en un programa de validación de limpieza. Un ejemplo de una superficie de contacto indirecto con el producto
para la cual se realiza comúnmente una validación de limpieza es un estante de liofilizador que se usa en la liofilización de
viales. Las superficies que no están en contacto con el producto, como pisos y paredes, generalmente tienen procesos de
limpieza, pero esos procesos de limpieza son de menor riesgo, se controlan de acuerdo con las GMP y están fuera del alcance
de un programa de validación de limpieza. Sin embargo, la limpieza de pisos y paredes puede abordarse como parte de un
programa general de contaminación cruzada, particularmente para ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos.
3.3.4.3 Sitios de bajo riesgo – Sitios de alto riesgo
El riesgo es una función de la identificación del peligro, la capacidad de detectar ese peligro y la exposición potencial del peligro
sobre la calidad del producto y la seguridad del paciente. Son sitios de alto riesgo aquellos lugares donde existe el peligro de
que un residuo afecte a una sola dosis con un alto nivel de contaminación. Ejemplos de tales sitios son una aguja de llenado y
un punzón para tabletas. Los sitios que son difíciles de limpiar también son sitios de alto riesgo. Esos sitios difíciles de limpiar
pueden incluir puertos, drenajes, deflectores y la parte inferior de las paletas del agitador. Estos sitios de alto riesgo pueden
requerir un énfasis especial en el desmontaje, limpieza y/o inspección.
Otros sitios que son más fáciles de limpiar y transfieren uniformemente los residuos al siguiente producto generalmente se
consideran de menor riesgo.
La distinción entre equipo "mayor" y "menor" no es definitiva. Las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) (6) mencionan
equipos "principales", pero no mencionan el tema de los equipos "menores", excepto con respecto a los artículos descritos como
utensilios. Las designaciones mayores y menores generalmente no reflejan el desafío de la limpieza, ni definen si las superficies
del equipo tienen un riesgo menor o mayor para los procesos de limpieza. Tanto los elementos del equipo de contacto con
productos principales como los secundarios requieren verificación o validación de limpieza para equipos multiproducto.
3.3.4.4 Materiales de Construcción
Los factores que afectan la "capacidad de limpieza" incluyen el tipo de superficie y el acabado de la superficie. Los tipos de
superficie más comunes que se encuentran son el acero inoxidable y el vidrio, pero los tipos de superficie pueden incluir otros
metales y una variedad de plásticos y elastómeros. El acabado de la superficie también afecta la eliminación de la suciedad. Las
superficies ásperas brindan más área de contacto con el suelo y pueden contener grietas y hendiduras que dificultan la
penetración del agente de limpieza. Las superficies interiores de los equipos de proceso de acero inoxidable pueden modificarse
para alisar y/o pulir superficies rugosas. Los materiales de construcción del equipo deben considerarse cuidadosamente al
diseñar un programa de validación de limpieza.
Los materiales porosos pueden requerir procesos de limpieza especiales. Elementos como bolsas de filtro y membranas de
filtro suelen estar dedicados a un producto determinado.
3.3.5 Consideraciones operativas Los problemas
operativos, como el uso de campañas, la utilización de equipos y la complejidad de los equipos, afectan el diseño del programa
de validación de limpieza.
Una campaña es una serie de lotes del mismo producto fabricados uno tras otro. Se debe considerar la necesidad de limpiar y
el alcance de la limpieza entre lotes en una campaña.
Según el producto, es posible que no haya limpieza entre lotes o que se realice algún nivel de limpieza entre lotes. Si la
limpieza entre lotes es simplemente una aspiración (para productos sólidos) o un enjuague con solvente o agua (para
productos líquidos), dicha limpieza a veces se denomina limpieza "menor" o limpieza "en proceso". Dichos pasos de limpieza
menores o en proceso no requieren una validación por separado.
Sin embargo, se debe considerar el efecto de tales pasos de limpieza menores o en proceso sobre la eficiencia del proceso
de limpieza "completo" realizado al final de una campaña para cambiar a un nuevo producto o campaña.
Si solo se va a validar el proceso de limpieza al final de la campaña, también se debe considerar el número de lotes y/o el
tiempo total transcurrido para una campaña. Por ejemplo, el tiempo transcurrido puede ser crítico si el ingrediente activo que
queda en las superficies del equipo se degrada con el tiempo debido a la exposición al calor o la luz. Además, la producción
repetitiva de un solo producto sin una limpieza validada entre lotes también podría resultar en la penetración de materiales
en un lugar donde la producción de un solo lote podría no presentar un problema.
3.3.6 Selección del agente de limpieza La selección
del agente de limpieza debe basarse en una base científica. Los agentes de limpieza deben seleccionarse por su idoneidad
para eliminar los residuos del producto; su compatibilidad con los equipos; su facilidad de eliminación del agente de limpieza;
y baja toxicidad. Los solventes, los detergentes formulados y los productos químicos básicos deben ser aceptables para el
proceso y para su uso con productos farmacéuticos. Se puede usar agua sola o un solvente orgánico solo como agente de
limpieza, particularmente para suciedades fácilmente solubles.
En el momento del diseño del proceso de limpieza, es importante revisar y documentar la información sobre los agentes de
limpieza que se utilizarán. Los agentes de limpieza establecidos deben compararse con las hojas de especificaciones y
descripciones actuales del proveedor, incluidas las hojas de datos de seguridad del material. Esos documentos deben estar
disponibles como requisito mínimo para el uso de esos agentes de limpieza antes de evaluar el proceso de limpieza. Al
seleccionar un nuevo agente de limpieza o utilizar un agente de limpieza establecido para un nuevo proceso, es importante
conocer todos los ingredientes, así como el porcentaje que comprende cada componente, que se encuentran en el agente
de limpieza. Esto permite establecer la consistencia de la formulación del agente de limpieza a lo largo del tiempo, así como
seleccionar un posible componente marcador para el análisis de residuos de agentes de limpieza.
Los agentes de limpieza y sus proveedores deben estar calificados de la misma manera que lo está un proveedor de materia
prima y materia prima. El control de cambios de la formulación del agente de limpieza, así como la notificación de cambios
significativos, debe exigirse al proveedor del agente de limpieza.
Durante el desarrollo del ciclo de limpieza se deben estudiar las cantidades de agentes limpiadores, su concentración y su
modo de adición. Los métodos de almacenamiento, fecha de caducidad, control de inventario y control de cambios de los
agentes de limpieza ayudarán a establecer y mantener un proceso reproducible.
El agua utilizada para preparar los agentes de limpieza y para el enjuague de los equipos debe ser de calidad adecuada (7).
En general, el agua utilizada para el enjuague final debe ser del mismo grado que la utilizada para el producto fabricado, por
ejemplo, los productos parenterales deben utilizar WFI y los productos orales deben utilizar agua purificada.
3.3.7 Consideraciones sobre el producto
Los atributos químicos y físicos del producto deben tenerse en cuenta al establecer un programa de desarrollo del ciclo para
un producto específico. Características como la solubilidad, la concentración, las propiedades físicas de los ingredientes
activos y los excipientes, los posibles productos de degradación y el efecto del agente de limpieza son factores importantes
para establecer que el método de limpieza es apropiado. La interacción del producto con todas las superficies con las que
entrará en contacto es crítica.
dieciséis
© 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. Informe Técnico No. 29 (Revisado)
3.3.7.1 Consideraciones de riesgo del producto
La limpieza de los equipos está estrechamente relacionada con el tipo de materiales que se eliminan de la superficie.
Debe tenerse en cuenta la formulación del producto (incluidos los ingredientes activos y los excipientes y los auxiliares de
formulación), incluida la naturaleza del producto en las distintas etapas intermedias de la fabricación.
Debido a que los límites para los ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos (p. ej., aquellos con propiedades
alergénicas, citotóxicas y mutagénicas graves) son generalmente más estrictos, es posible que se deban diseñar procesos de
limpieza más sólidos. Dichos ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos pueden fabricarse en equipos no
especializados siempre que se realice un análisis de riesgos y una validación de limpieza apropiados. Algunas empresas pueden
optar por utilizar instalaciones y/o equipos dedicados para estos ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos,
aunque eso no sea un requisito reglamentario. Otro enfoque para tales ingredientes activos de fármacos altamente peligrosos es
incluir en el proceso de limpieza un paso de desactivación o degradación tal que los residuos del ingrediente activo no tengan
aquellas propiedades que hacen que el ingrediente activo sea altamente peligroso. Además, se deben considerar los peligros
inusuales de los productos de degradación (ya sean productos de degradación no intencionales o intencionales).
La vía de administración de un producto puede afectar los límites aceptables de residuos y, por lo tanto, puede afectar la
naturaleza del proceso de limpieza. En términos generales, los productos inyectables, las formulaciones intraoculares y algunos
inhalantes que brindan acceso directo a los sistemas de circulación sistémica de los pacientes son una preocupación mucho
mayor si se produce una contaminación cruzada.
Otro factor de riesgo a considerar es la cantidad o extensión de la información disponible sobre el producto a limpiar. Por ejemplo,
la cantidad de información disponible para un producto comercializado puede ser mucho más amplia que la información sobre un
ingrediente activo de un nuevo fármaco que se fabrica para ensayos clínicos en humanos. Además, en dicha fabricación clínica
temprana, se puede utilizar un enfoque de verificación de limpieza. Con tal enfoque, el proceso de limpieza puede sobrediseñarse
significativamente para que después del proceso de limpieza, los niveles de residuos estén dentro de los límites de aceptación.
3.4 Experimentos de laboratorio de desarrollo de limpieza Las pruebas de laboratorio a menudo
incluyen la detección de una combinación de suelos y superficies de proceso relevantes.
Los experimentos de detección están diseñados para probar la capacidad de remoción de suelo utilizando suelos representativos
y cupones de materiales de superficie relevantes. Las condiciones de limpieza se pueden seleccionar en función de la
combinación de suelo y superficie encontrada en el equipo de producción.
La evaluación de laboratorio de la interacción entre el producto y las superficies se puede realizar usando cupones de prueba
hechos de la superficie de interés bajo condiciones de limpieza simuladas. En función de los detalles del proceso, se deben
seleccionar los materiales de construcción apropiados con las características de acabado superficial adecuadas para su uso en
experimentos de limpieza a escala de laboratorio. Para minimizar la cantidad de experimentos, puede ser suficiente incluir solo
aquellas superficies que se espera que sean las más difíciles de limpiar (según el conocimiento previo y las herramientas de
evaluación de riesgos). Los cupones de acero inoxidable son la opción más común, ya que a menudo representan la mayoría de
las superficies de los equipos en una planta de producción. Los cupones de acero inoxidable no electropulidos con un acabado
de superficie representativo o peor en comparación con las superficies del equipo pueden ser preferibles para las evaluaciones
de laboratorio.
3.4.1 Selección del suelo
Se debe tener cuidado en la elección de los suelos y las condiciones del suelo utilizados para la selección de agentes de limpieza
durante la evaluación de laboratorio. Los suelos deben ser representativos de los suelos en los equipos de la planta de
fabricación, incluida la naturaleza química y física (seca, horneada) de los suelos.
Las soluciones o suspensiones de suciedades seleccionadas para la experimentación generalmente se recubren con cupones
que representan las superficies de contacto con el proceso y se secan para simular la condición de la suciedad en el equipo del
proceso antes de probar la remoción con agentes de limpieza. El número de suelos representativos variará con la experiencia y
la historia de una organización, así como el conocimiento sobre el contenido y la capacidad de limpieza de los diversos pasos
del proceso.
La preparación de los cupones generalmente implica el uso de un procedimiento de limpieza para garantizar que todos los
cupones se limpien uniformemente al comienzo del experimento. Esto también ayuda a garantizar que se elimine cualquier
material extraño depositado en la superficie del cupón durante el proceso de fabricación para minimizar la interferencia con la
suciedad del proceso o el agente de limpieza. Luego, los cupones se secan por completo antes de mancharlos con tierra. Es
importante que la mancha de suelo en cada muestra se mantenga constante para minimizar la variabilidad experimental. Luego,
los cupones se secan durante un tiempo fijo para simular las superficies sucias del equipo en el momento de la limpieza, antes
de someterlas al proceso de limpieza a escala de laboratorio. Ese tiempo fijo es generalmente el tiempo de espera sucio
deseado, o un tiempo más largo.
El propósito del experimento podría ser hacer una o más determinaciones relacionadas con la capacidad de limpieza, incluida
la comparación de los diversos materiales de construcción para un suelo determinado; diferentes flujos de proceso para una
superficie dada; diferentes condiciones de limpieza (como concentración de agente de limpieza y temperatura); diferentes
productos para el mismo paso y superficie del proceso; o una combinación de estos.
El resultado de estos estudios se puede analizar para crear el "espacio de diseño" para la limpieza. En cualquier caso, es
importante que el desempeño del proceso de limpieza en el laboratorio represente, en la medida de lo práctico, el desempeño
en la planta piloto o proceso a mayor escala. Los parámetros operativos importantes, como la temperatura, el tiempo, el modo
de acción y la concentración, se controlan para imitar lo que se usa en la planta de fabricación. Si es difícil simular las condiciones
reales del proceso en el laboratorio, se deben emplear condiciones que representen el peor de los casos. Los estudios de
laboratorio también se pueden utilizar para desafiar el proceso de limpieza mediante la modificación de diferentes variables del
proceso de limpieza para delinear aún más el espacio de diseño.
La evaluación del desempeño para los estudios de espacio de diseño de limpieza puede utilizar los diversos métodos analíticos
enumerados en la Sección 7.0.
3.4.2 Selección de parámetros
Una variedad de parámetros pueden afectar el rendimiento de un régimen de limpieza. Estos incluyen: naturaleza y fuerza de las
interacciones entre el producto y la superficie; naturaleza de la interacción entre el agente de limpieza y el suelo; tiempo (tiempo
de mantenimiento sucio, tiempo para cada ciclo de limpieza); agente de limpieza y concentración; temperatura; acción de
limpieza [propiedades de flujo (estancado, laminar, turbulento) y presión]; y propiedades de la solución de limpieza (como fuerza
iónica, pH, componentes, viscosidad y densidad). Todos ellos, excepto la acción de limpieza, son independientes del equipo. La
selección de los parámetros a examinar en un estudio experimental debe hacerse caso por caso. Cuanto mayor sea el número
de parámetros evaluados, mayor será el número de experimentos necesarios para comprender el impacto de los parámetros y
sus interacciones. Por otro lado, si no se seleccionan los parámetros críticos, es probable que las conclusiones resultantes en
términos de identificación de los parámetros operativos importantes y sus rangos sean erróneas, ya que se pueden pasar por
alto efectos importantes.
El uso de una herramienta de análisis de riesgos, como el análisis de modos y efectos de fallas (FMEA), puede ayudar a
priorizar los diversos parámetros operativos para un examen más detallado. Se pueden diseñar estudios de un solo parámetro
que varían un parámetro a la vez para identificar los parámetros que tienen un impacto significativo en el rendimiento. Uno de
estos estudios, realizado a escala de laboratorio, informó que la concentración y la temperatura de la solución de limpieza son
los parámetros con efectos predominantes (8). Como se analiza en la siguiente sección, los estudios de un solo parámetro
pueden ser seguidos por el Diseño de Experimentos (DOE) para
investigar las interacciones entre estos parámetros. Alternativamente, si solo es necesario examinar unos pocos
parámetros, simplemente realizar un DOE para medir tanto los efectos principales como las interacciones puede ser más
eficiente en cuanto a recursos y tiempo.
3.4.2.1 Interacciones de parámetros
El uso de experimentos estilo DOE ayuda a determinar el efecto de la variación de parámetros individuales en la capacidad
de limpieza, además de proporcionar una indicación de su interacción. Las herramientas estadísticas que incluyen análisis
de regresión, gráficos de apalancamiento, análisis de superficie de respuesta y perfiles de interacción se pueden utilizar
para estudiar los efectos principales y de interacción. Se pueden determinar las relaciones e interacciones entre parámetros,
como la temperatura de la solución de limpieza y la concentración del agente de limpieza. Dichos análisis DOE se pueden
utilizar para construir un espacio de diseño de parámetros múltiples para el proceso de limpieza y para establecer los
rangos de parámetros operativos que proporcionan un rendimiento aceptable del proceso de limpieza.
3.4.3 Medidas para determinar la eficacia de la limpieza La eficacia de la limpieza puede
determinarse mediante los métodos analíticos y de muestreo descritos en las Secciones 6.0 y 7.0. Incluyen inspección
visual y técnicas analíticas para medir cualquier residuo, como producto manufacturado, degradante, agente de limpieza,
biocarga y/o endotoxina.
Según el propósito y la fase de diseño/desarrollo, estas pueden ser mediciones en línea y/o fuera de línea de muestras de
enjuague o hisopo.
Usando el conocimiento existente y un enfoque basado en el riesgo, los experimentos de limpieza pueden reducirse o
eliminarse, por ejemplo, para la transferencia de un proceso de fabricación de una instalación a otra.
3.5 Ampliación del proceso de limpieza Después de la
selección de agentes de limpieza y rangos de parámetros de limpieza (como temperatura, tiempo de contacto, concentración
de agente de limpieza e hidrodinámica de la corriente de flujo) a partir de datos históricos de la planta (si están disponibles)
y trabajo de desarrollo de laboratorio, el proceso de limpieza puede implementarse para su uso en equipos de fabricación
a mayor escala. La determinación de la eliminación de residuos de suciedad y agentes de limpieza generalmente se realiza
antes de los protocolos formales de validación de limpieza. Se pueden realizar ajustes a los parámetros de limpieza
durante el proceso de escalado basado en la experiencia de la planta y los estudios de desarrollo de laboratorio.
3.5.1 Configuración de controles de proceso
Es prudente y coherente con las Buenas Prácticas de Fabricación (CGMP) actuales establecer rangos de control para
los parámetros operativos y de rendimiento del proceso de limpieza. Según corresponda, los parámetros operativos
para los procesos de limpieza incluyen: •Tiempo de espera para
equipos sucios (tiempo entre la finalización del uso y el inicio de la limpieza) •Tiempo de espera para
limpieza de equipos (tiempo entre la finalización de la limpieza y el próximo uso) •Caudal y/o
suministro presión del flujo de limpieza (prueba de flujo para cualquier ruta de flujo paralela) •Concentración
del agente de limpieza •Duración
de cada paso en el proceso de limpieza (por tiempo o volumen)
•Temperatura de las soluciones de lavado y
enjuagues •Verificación del flujo de aire durante cualquier remoción de agua o pasos de secado
La instrumentación para cada uno de estos parámetros debe incluirse en el diseño del sistema. Se pueden establecer
niveles de alerta y/o acción para cada parámetro crítico del proceso de limpieza a fin de mantener un funcionamiento
adecuado. Los parámetros pueden ser significativos por razones comerciales o económicas, así como por razones de
paciente y de calidad del producto, siempre que los parámetros establecidos por razones comerciales y económicas sean más
"riguroso" que por razones de calidad del paciente y del producto. Los niveles de alerta se pueden establecer en función de la
variabilidad esperada del equipo y la instrumentación en el sistema de limpieza. Los niveles de acción deben establecerse en
valores que permitan el ajuste del equipo para evitar poner en peligro el funcionamiento aceptable. Tanto los niveles de alerta
como los de acción deben estar dentro de los rangos aceptables para cada parámetro. También es razonable establecer tiempos
de verificación, de modo que si los parámetros no alcanzan sus puntos de ajuste (p. ej., caudal volumétrico, conductividad)
dentro de ese tiempo, se produzca una alarma o notificación.
Los parámetros de rendimiento también deben evaluarse durante la ampliación. Según corresponda, los parámetros de desempeño pueden incluir:
•Análisis de solventes de
enjuague final para ingredientes activos/degradantes • Carga biológica del agua de enjuague final
•Endotoxina del agua de enjuague final
•Análisis de solvente de enjuague final para agente de limpieza
3.6 Aplicando el Concepto de “Diseño de Espacio” a los Procesos
de Limpieza
El "espacio de diseño" es la combinación multidimensional y la interacción de variables de entrada y parámetros de proceso que
se ha demostrado que brindan garantía de calidad. El concepto Design Space ha sido introducido por el Comité Internacional de
Armonización (ICH) (3) para describir un enfoque para el desarrollo y control de los procesos de fabricación farmacéutica. Se
puede aplicar un enfoque análogo a los procesos de limpieza.
El espacio de diseño de limpieza para una instalación de fabricación se define a través de un enfoque basado en el riesgo y la
ciencia que se basa en el conocimiento del proceso de limpieza, el conocimiento del producto/equipo, las normas y las prácticas
de calidad (requisitos). De manera similar al desarrollo, control y validación del proceso de fabricación, los parámetros operativos
del proceso de limpieza (entradas) se pueden controlar para garantizar un rendimiento predecible y aceptable, como lo
demuestran las mediciones adecuadas (salidas). El espacio de diseño de limpieza está representado por el rango de cada uno
de los parámetros operativos que dan como resultado un rendimiento aceptable del proceso de limpieza.
Los pasos para definir el espacio de diseño para un proceso de limpieza pueden ser ligeramente diferentes de los pasos
tomados para definir el espacio de diseño para un proceso de fabricación, en el sentido de que el espacio de diseño para un
proceso de fabricación es único para un proceso determinado (p. ej., un proceso de granulación). Sin embargo, es posible que
muchos fabricantes deseen diseñar un proceso de limpieza para un tren de equipos específico que se utilice independientemente
del producto fabricado. Esto se puede lograr mediante la identificación de los suelos del "peor caso" y la definición del espacio
de diseño en torno al rendimiento del proceso de limpieza utilizando estos suelos.
Las especificaciones se desarrollan para respaldar el diseño, la instalación y el funcionamiento del sistema de limpieza.
Los riesgos se identifican y evalúan en cuanto a los impactos en la seguridad y la eficacia de la limpieza (p. ej., gravedad,
probabilidad de ocurrencia, detectabilidad). Los parámetros se pueden categorizar según su nivel de criticidad, con los
parámetros más críticos monitoreados de cerca para que la operación de limpieza pueda corregirse si los parámetros no se
mantienen dentro de sus rangos predeterminados. La criticidad de los parámetros operativos del proceso de limpieza se basa
en estudios de laboratorio y otros datos/experiencias que documentan la influencia de cada parámetro en la eficacia de la
limpieza.
La efectividad de la limpieza puede verse influenciada por los siguientes factores: •Tipo o familia
de suelo •Tecnología de limpieza y especificaciones funcionales para el
•Naturaleza del suelo en la superficie proceso de limpieza.
•Equipo y tipo de superficie de contacto y acabado
Esta información se utiliza para impulsar los requisitos de diseño para el método de limpieza. La validación de la limpieza
requiere la consideración de las peores condiciones de funcionamiento. Las condiciones de campo, como la tasa de flujo,
la concentración del agente de limpieza, el tiempo de contacto, la temperatura del proceso y el tiempo de retención de
suciedad, son condiciones que se tienen en cuenta al desarrollar un proceso de limpieza eficaz. La suposición es que
cualquier proceso de limpieza que se realice dentro del espacio definido por estas condiciones será efectivo, confiable y consistente.
3.7 Procedimientos operativos estándar Uno de los resultados del diseño y desarrollo
de un proceso de limpieza debe ser un borrador de Procedimiento operativo estándar (SOP). Ese proyecto de SOP debe reflejar suficientes detalles
para garantizar la consistencia del proceso. Para el borrador del SOP, se deben considerar los siguientes aspectos: • El tiempo de espera máximo
permitido para una pieza de equipo:
•después del uso, pero antes de la limpieza
•después de la limpieza, pero antes de la reutilización, higienización o esterilización.
•Los pasos a seguir para el desmontaje del equipo. El desmontaje debe ser tal que el equipo se rompa
hacia abajo de una manera que permita que todas las partes se limpien con eficacia.
•Sitios críticos o áreas difíciles de limpiar que pueden requerir un énfasis especial en la limpieza o una inspección específica •Parámetros del
proceso de limpieza •Asignación de
responsabilidad para la limpieza del equipo •Programas de limpieza y, cuando
corresponda, programas de desinfección •Retiro u obliteración de la identificación del lote
anterior •Una descripción con suficiente detalle de los métodos, equipos y
materiales utilizados en la limpieza •Toma de muestras y pruebas que forman parte del proceso de limpieza de rutina •Los pasos
a seguir para volver a montar el equipo (según sea necesario) para su almacenamiento y
uso posterior •Inspección visual para el desgaste del equipo, residuos del producto y materiales extraños •Protección del equipo limpio
contra la contaminación antes del uso •Registros de lotes según corresponda para el proceso de limpieza.
Para procesos totalmente automatizados, la información del registro de lotes se puede
recopilar y almacenar como parte del sistema de control. Para procesos totalmente manuales, el nivel de detalle que se recopilará para un registro de
lote dependerá de la complejidad del proceso.
3.8 Capacitación del operador para el proceso de limpieza La capacitación del operador
es fundamental. Durante el desarrollo del ciclo, los operadores deben estar capacitados en los requisitos de los SOP
existentes o en evolución. La capacitación adecuada consiste en comprender el SOP, la demostración del procedimiento
correcto por parte de un operador capacitado y la demostración del procedimiento correcto por parte del aprendiz. La
capacitación del operador para la limpieza manual también puede incluir la calificación y/o recalificación del aprendiz
midiendo los residuos en el equipo limpiado por el operador. La capacitación del operador debe realizarse con mayor
frecuencia para los procesos de limpieza manual en comparación con los procesos de limpieza automatizados.
Las prácticas de capacitación variarán de una compañía a otra, pero la capacitación de los operadores puede mejorarse con algunas de las siguientes
sugerencias: • POE claramente escritos,
comprensibles y detallados •Personal de limpieza dedicado o asignado •Uso de listas de verificación para determinar que todas las
operaciones son •Retroalimentación de los operadores modifican los procedimientos llevados a cabo en la secuencia adecuada y están
documentados •Uso de video para demostrar las operaciones y técnicas
de limpieza adecuadas.
•Seguimiento periódico de los procesos de limpieza para
garantizar la capacitación adecuada de los operadores y el
cumplimiento continuo de los SOP
Los operadores deben comprender el proceso de limpieza y el funcionamiento del equipo que están limpiando.
Además, los operadores deben ser conscientes del impacto del proceso de limpieza en la calidad y seguridad del
próximo producto fabricado en el mismo equipo.
3.9 Introducción de Nuevos Productos a una Limpieza Validada
Sistema
Cuando se introducen nuevos productos o materias primas significativamente diferentes en la planta, se debe
implementar un sistema para garantizar que el proceso de limpieza siga siendo efectivo.
En general, la efectividad de limpieza del sistema existente para nuevos productos se puede probar realizando
experimentos de laboratorio utilizando muestras de materiales relevantes (consulte la Sección 3.4 sobre Experimentos
de laboratorio de desarrollo de limpieza). Estos experimentos pueden diseñarse para probar tanto la efectividad del
régimen de limpieza propuesto como la dificultad relativa de limpiar los nuevos suelos en comparación con los suelos
que ya se han introducido en la planta. Si los suelos nuevos son más fáciles de limpiar que los suelos más difíciles que
ya se están limpiando, la introducción del nuevo material utilizando los procedimientos de limpieza existentes se
puede realizar con confianza. Si el material es más difícil de limpiar que cada uno de los suelos presentes, es posible
que se requieran algunas modificaciones al proceso de limpieza actual, y se espera la validación de la limpieza para el
nuevo producto. Sin embargo, si el suelo nuevo es más fácil de limpiar, entonces, en base a una evaluación de
riesgos, se determina el número de corridas de confirmación necesarias (si las hay).
4.0 Calificación
La calificación es una parte de la validación de limpieza que involucra las actividades tradicionales de calificación de equipos y
calificación de procesos. Para propósitos de validación de limpieza, la calificación del equipo se enfoca en calificar (o verificar)
el equipo utilizado como parte del proceso de limpieza, como una plataforma CIP y una lavadora de partes automatizada. Para
operaciones de limpieza totalmente manuales, como cepillado o fregado, es posible que no haya actividades de calificación de
equipos. La cualificación del diseño también se ha considerado como una actividad más de cualificación, que se aborda en la
etapa de diseño y desarrollo.
El énfasis de esta sección está en las actividades de calificación de procesos . La calificación del proceso involucra las
ejecuciones realizadas bajo un protocolo diseñado para demostrar la consistencia del proceso de limpieza.
El enfoque tradicional para la validación de limpieza ha sido centrarse en los protocolos de calificación para demostrar eficacia
y consistencia. El enfoque del ciclo de vida hacia el que se ha estado moviendo la industria implica un enfoque diferente con
una visión más integral, en el que las ejecuciones de calificación son solo una de las etapas de validación. El enfoque del ciclo
de vida también incluye actividades de diseño/desarrollo y mantenimiento de validación (controles continuos).
Esta sección cubre los elementos del protocolo y los problemas específicos importantes para la limpieza de los protocolos de
validación, incluida la cantidad de ejecuciones de validación requeridas, la suciedad simulada para las ejecuciones de validación,
las condiciones del proceso en el peor de los casos y la disposición del equipo/producto durante las ejecuciones de validación.
También cubre enfoques de agrupación para productos y equipos, así como consideraciones importantes en los estudios de
tiempos de espera limpios. Termina con una discusión de la documentación para la "verificación de limpieza".
4.1 Elementos del protocolo
Los protocolos de validación de limpieza tienen muchos de los mismos elementos que los protocolos de validación de procesos.
Por razones de claridad, el formato de un protocolo de validación de limpieza generalmente sigue el mismo enfoque (según
corresponda) que se utiliza para los protocolos de validación de procesos para una empresa determinada. Los elementos
comunes incluyen (pero no se limitan a) el propósito, el diseño/estrategia de validación, el alcance, las responsabilidades, los
productos y equipos aplicables, el procedimiento de limpieza y la documentación asociada, los criterios de aceptación, la
capacitación y el requisito de un informe final. Los elementos clave para los protocolos de validación de limpieza incluyen límites
de residuos (consulte la Sección 5.0), procedimientos de muestreo (consulte la Sección 6.0) y métodos analíticos (consulte la
Sección 7.0).
Se utilizan dos enfoques para la documentación de los elementos. Un enfoque general es hacer referencia a otros documentos
para obtener detalles sobre ese elemento. Por ejemplo, la especificación de los sitios de muestreo de hisopos puede estar en el
protocolo, mientras que la justificación para la selección de esos sitios puede estar en otro documento al que se hace referencia
en el protocolo. La ventaja de hacer referencia a otros documentos es que solo se incluye en el protocolo la información
detallada requerida para ejecutar el protocolo; solo se hace referencia a la información de respaldo, lo que permite protocolos
más "simplificados". Otro enfoque es incluir todos los detalles relevantes para un elemento dado en el protocolo. La ventaja de
tener más detalles en el protocolo es que se brinda mayor claridad a quienes ejecutan el protocolo. El enfoque utilizado debe
considerar los sistemas de gestión del conocimiento dentro de una empresa determinada.
4.2 Cuestiones clave del protocolo El protocolo
de validación no se escribe ni se aprueba hasta que se haya diseñado y desarrollado el proceso de limpieza (consulte la Sección
3.0). La ejecución del protocolo no debe comenzar hasta que se apruebe el protocolo. Sin embargo, la ejecución del protocolo
como una ejecución de ingeniería o práctica puede ser útil en algunas circunstancias (p. ej., para actividades que son muy
complicadas o nuevas para quienes ejecutan el protocolo).
Cualquier problema en la ejecución de la carrera de ingeniería/práctica puede corregirse antes de las carreras de validación
reales. El tiempo dedicado a dichas carreras puede conducir a una mayor probabilidad de ejecución del protocolo "bien a la
primera" para las carreras de calificación formal.
Los temas clave para los protocolos (aparte de los límites, los métodos analíticos y los procedimientos de muestreo, que se
tratan en otra parte) se analizan a continuación.
4.2.1 Número de ejecuciones en un protocolo
El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido requerir una evaluación de tres ejecuciones
consecutivas de los procesos de limpieza. “Consecutivo” significa que no se salta ningún evento de limpieza de ese mismo
proceso sin una justificación adecuada. Por ejemplo, si la validación de limpieza es para la limpieza del Producto A, puede
haber fabricación y limpieza del Producto B entre la fabricación de lotes o lotes del Producto A.
Basado en enfoques de ciclo de vida para la validación, así como en varios documentos regulatorios, incluida la guía de
validación de procesos de la FDA de EE. y datos de procesos de limpieza suficientemente similares, para un número
específico de ejecuciones de validación requeridas (9,10). Esto podría resultar en menos de tres ejecuciones o más de tres
ejecuciones. Debe reconocerse que esta nueva guía de validación de procesos de la FDA de EE. UU. no cubre formalmente
la validación de limpieza. Sin embargo, una serie de principios en ese documento pueden ser aplicables a la validación de
los procesos de limpieza.
4.2.2 Suciedad simulada
Normalmente, una ejecución de validación de limpieza se realiza mediante la limpieza en un lote a escala comercial. Un
enfoque alternativo es utilizar lo que se denomina “ensuciamiento simulado” o “ensuciamiento artificial” para simular la
naturaleza y el estado del producto fabricado en el equipo comercial en el momento de iniciar el proceso de limpieza. Si se
usa un simulacro de suciedad, se debe proporcionar una justificación para su uso, así como por qué el simulacro de
suciedad simula una situación de fabricación "realista". Una razón común para el ensuciamiento simulado ha sido obtener
tres corridas de validación de limpieza consecutivas sin estar obligado a hacer tres lotes a escala comercial del producto
limpio. La “suciedad simulada” (un proceso) debe distinguirse de una “suciedad simulada” (a veces denominada “suelo
sustituto”), que es un producto que simula las propiedades fisicoquímicas del suelo real.
4.2.3 Condiciones del proceso en el peor de los casos
El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha consistido en incluir las peores condiciones de
proceso en las tres ejecuciones del protocolo. Los fundamentos de las condiciones del peor de los casos deben
proporcionarse o mencionarse en el protocolo. Por ejemplo, las condiciones del proceso en el peor de los casos pueden
incluir el tiempo máximo de retención de suciedad, los lotes máximos o el tiempo transcurrido en una campaña, el tiempo
más corto permitido para los pasos de limpieza manual, la temperatura más baja permitida para los procesos de limpieza
manual y los circuitos del peor de los casos para la selección de patines CIP. Los parámetros como la temperatura, la
concentración del agente de limpieza, las tasas de flujo y los tiempos de los pasos del proceso para los procesos de
limpieza automatizados generalmente se controlan en un rango estrecho , por lo que no es apropiado cuestionar el proceso
de limpieza en las ejecuciones de validación en el extremo inferior o superior de la especificación. . Si esos parámetros
estrictamente controlados deben ser desafiados en los extremos o fuera del rango especificado, esos desafíos pueden
evaluarse en estudios de desarrollo para demostrar la solidez del proceso de limpieza.
Puede haber diferentes enfoques para abordar las condiciones del proceso en el peor de los casos. En un enfoque, se
aborda una condición de proceso del peor de los casos en cada una de las ejecuciones de validación requeridas. Un
enfoque alternativo es abordar una condición específica del peor de los casos en el diseño y desarrollo del proceso de
limpieza, de modo que el proceso de limpieza se desarrolle para abordar la condición del peor de los casos. Los datos de
tales estudios de diseño y desarrollo pueden respaldar el uso de las peores condiciones en menos corridas.
Otro ejemplo de las peores condiciones es el número de lotes en una campaña en la que la limpieza validada solo se
realiza al final de la campaña. En tales casos, es posible que no haya limpieza entre lotes o que solo haya una
"limpieza menor" (como pasar la aspiradora para la fabricación de sólidos o un enjuague con agua para la fabricación
de líquidos). En este caso, el número máximo de lotes puede representar el peor de los casos. Por lo tanto, el
protocolo de validación debe considerar el efecto del número máximo de lotes en la campaña.
En tal enfoque, puede que no sea factible programar tres campañas consecutivas con el mismo número máximo de
lotes. Una forma práctica de abordar esto es fabricar y realizar una validación de limpieza después de un número
específico de lotes que pueden representar una duración mínima de la campaña.
Cuando una campaña involucra más lotes que el número anterior, se ejecuta un protocolo de validación en esa
campaña más larga. Luego, los datos de la campaña más larga se comparan con los datos de las ejecuciones de
validación anteriores para determinar si los datos son equivalentes. Los detalles de los resultados indicarán si se
necesitan ejecuciones de validación adicionales para extender la duración validada de la campaña.
Un tercer enfoque consiste en abordar la duración de la campaña durante la fase de diseño y desarrollo. Si se pueden desarrollar datos o
una justificación para respaldar que no haya cambios en la dificultad de la limpieza, independientemente de la duración de la campaña,
entonces las ejecuciones de validación pueden tener cualquier duración de la campaña.
4.2.4 Disposición de Productos y Equipos durante la Validación
Un proceso de limpieza generalmente solo afecta al siguiente producto fabricado en el equipo limpiado.
Por lo tanto, luego de la ejecución del protocolo, el producto "limpio" puede liberarse siguiendo los procedimientos de
la empresa para la liberación del producto. Esa liberación de producto es independiente de los datos obtenidos para
el proceso de limpieza inmediatamente posterior. Los datos de ese proceso de limpieza se utilizan para la liberación
del equipo limpio.
Se utilizan varios enfoques para la disposición del equipo después del proceso de limpieza.
Un enfoque es no liberar el equipo hasta que se obtengan datos aceptables (incluido el cumplimiento de todos los
criterios de residuos) para ese ciclo de validación específico. En ese momento, el equipo puede liberarse de manera
segura para la fabricación del mismo u otro producto. Un enfoque alternativo es liberar el equipo siguiendo los
procedimientos de la empresa en riesgo para la fabricación del siguiente producto. Sin embargo, ese próximo
producto no se puede lanzar hasta que se obtengan datos aceptables (incluido el cumplimiento de todos los criterios
de residuos) para esa ejecución de validación específica. Si la ejecución de validación de limpieza no cumple con
sus criterios de aceptación, entonces el impacto en ese próximo producto fabricado específico debe evaluarse como
parte de la investigación de esa no conformidad. Los resultados de la investigación determinarán si el próximo
producto fabricado puede liberarse.
Si hay protocolos de validación separados para elementos de equipo en un tren que se usa para fabricar el producto
en el que se realiza la validación, cada elemento de equipo puede liberarse en función de los datos del protocolo
para esa ejecución de validación para ese elemento de equipo. No es necesario esperar hasta que se complete la
validación de todos los elementos del equipo en el tren antes de que se pueda liberar cualquier elemento para su posterior
fabricar.
4.3 Agrupamiento/enfoque familiar El agrupamiento es
una estrategia mediante la cual los productos fabricados y/o el equipo se consideran juntos, y se lleva a cabo un
protocolo formal con un representante del grupo. El representante del grupo suele ser el peor caso entre los productos
o equipos de un grupo. El agrupamiento también se denomina matrizado, enfoque familiar o horquillado. El
fundamento de la agrupación es generar un valor óptimo a partir de tareas de validación de limpieza basadas en un
enfoque de riesgo. Un requisito para la agrupación es que el producto y
el equipo se limpie con el mismo proceso de limpieza. El uso de agrupaciones de productos y equipos se puede utilizar
para agilizar los programas de validación de limpieza y, al mismo tiempo, garantizar que haya suficientes datos
disponibles para respaldar la validación de procedimientos, procesos y equipos asociados con la limpieza. El programa
de agrupación para una instalación o empresa dada debe especificarse o referenciarse (p. ej., señalando una
justificación de limpieza de la instalación) en un programa de validación/plan maestro de validación bien diseñado.
4.3.1 Agrupación de productos
Los productos pueden agruparse si se fabrican con el mismo equipo o uno equivalente y se limpian con el mismo
procedimiento de limpieza. Los productos pueden ser evaluados por su capacidad de limpieza relativa por varios
métodos. La limpieza relativa puede verse afectada por la naturaleza de los ingredientes activos, de los excipientes y/
o de los productos de degradación. Un ejemplo de evaluación de la facilidad de limpieza relativa consiste en seleccionar
el producto con el ingrediente activo menos soluble en la solución de limpieza. Este enfoque puede ser apropiado para
la síntesis de API de moléculas pequeñas limpiadas con un solvente o para la fabricación de productos farmacéuticos
terminados que involucran formulaciones solubles en agua. Tal enfoque también puede ser posible para productos
farmacéuticos de dosificación sólida siempre que la porción de excipiente de los diferentes productos farmacéuticos
tenga el mismo efecto sobre la dificultad de limpieza. Otro enfoque consiste en determinar la dificultad relativa de
limpieza mediante estudios de laboratorio. Para estudios de laboratorio, la capacidad de limpieza se evalúa en cupones
o piezas pequeñas de equipos utilizando superficies representativas, siendo el acero inoxidable el más común debido
a su predominio en equipos farmacéuticos. Para cupones, la rugosidad de la superficie debe ser igual o más rugosa
(en el peor de los casos) que las superficies reales del equipo. A partir de los resultados de laboratorio, se define la
capacidad de limpieza relativa de cada producto, generalmente determinando según los parámetros de limpieza
propuestos qué producto requiere más tiempo para limpiar. La bioactividad y los efectos clínicos también pueden
considerarse para la selección de un producto representativo.
Una opción para la agrupación de productos es utilizar un producto sustituto del peor de los casos. En esta situación,
el producto del peor de los casos es un producto construido artificialmente (que puede no ser un producto comercial)
diseñado para ser más difícil de limpiar que los productos que se espera que se fabriquen de forma rutinaria. Una
justificación de este enfoque es mantener la continuidad del producto en el peor de los casos (en los casos en que un
producto comercial podría suspenderse). Otra razón es minimizar las situaciones en las que se agregan nuevos
productos en el peor de los casos .
Se realiza un protocolo de calificación sobre el producto representativo (peor de los casos). El criterio de aceptación
para ese producto en el peor de los casos es generalmente el criterio de aceptación más estricto de todos los productos
del grupo (es decir, el límite de residuos más bajo). La validación de limpieza exitosa del producto representativo (en el
peor de los casos) significa que también se valida la limpieza de los otros productos del grupo. Según las evaluaciones
de riesgos (que abordan tanto los riesgos de calidad como los riesgos comerciales), un enfoque consiste en realizar
una sola ejecución de validación de confirmación en todos los demás productos del grupo. También basado en una
evaluación de riesgos, otro enfoque es realizar protocolos de calificación tanto en el producto más difícil de limpiar
como en el producto con el límite más bajo.
4.3.2 Agrupación de equipos
Los equipos se pueden agrupar si son similares y se pueden limpiar con el mismo procedimiento de limpieza. La
agrupación de equipos es un método efectivo para abarcar equipos de una población limitada de sistemas que se
someten a una validación de limpieza sin pruebas redundantes. La estrategia de agrupación se basa en la designación
de equipos como "idénticos" o "similares", según el diseño, el modo de funcionamiento y la facilidad de limpieza. Tal
determinación generalmente implica evaluar la calificación del equipo, con la estipulación de que las diferencias de
calificación que no afectan el proceso de limpieza pueden permitir concluir que dos elementos del equipo son idénticos
para fines de limpieza. Los documentos reglamentarios, como la guía SUPAC de la FDA de EE. UU., pueden ayudar
en esa determinación (11).
Una vez que el equipo se ha colocado dentro de una designación, la designación define los requisitos de validación de limpieza. Si se
trata de equipos idénticos , se realiza un protocolo que implica cualquier combinación de elementos de equipos idénticos en el grupo.
Siempre que se proporcione una justificación adecuada para determinar que los elementos del equipo son idénticos, no es necesario
realizar ejecuciones de validación en cada elemento del grupo. Para equipos similares , el equipo representativo es el caso más
desfavorable o puede implicar el montaje entre corchetes del equipo. Por ejemplo, para tanques de almacenamiento que son del mismo
tamaño pero diferente complejidad debido a la cantidad de deflectores, el equipo más complejo se elige como el peor de los casos.
Para equipos similares de diferentes tamaños, se puede elegir el más grande y el más pequeño (que representan los extremos) para las
ejecuciones de validación formal (a menos que se pueda determinar un tamaño como el peor de los casos). Si no existe el caso más
desfavorable ni el uso de horquillas, se puede elegir cualquier elemento del equipo del grupo de elementos similares para las ejecuciones
de validación. Las corridas de validación de confirmación (quizás solo una corrida) son una opción para otros equipos (no el peor de los
casos) dentro del grupo.
Un caso específico de agrupación de equipos involucra equipos “menores”, como utensilios, piezas pequeñas y equipos más pequeños.
En el caso de dichos equipos menores, puede ser apropiado evaluar un procedimiento de limpieza para esas partes y validar el proceso
de limpieza utilizando la agrupación de equipos. La agrupación de las partes puede implicar la selección de los peores casos en función
de la complejidad, el tamaño y la funcionalidad.
4.3.3 Introducción de un nuevo producto o equipo en un grupo
La introducción de un nuevo producto en un grupo ya validado se evalúa utilizando el mismo proceso de evaluación basado en la ciencia
y el riesgo (p. ej., basado en la solubilidad en el solvente de limpieza, un estudio de cupón de laboratorio y/o información de otros
estudios de limpieza de procesos) para determinar inicialmente el producto del peor de los casos. Se recomienda que si cada producto
nuevo se prueba en una evaluación de laboratorio, se incluya un control adecuado, como el producto del peor de los casos anterior. La
facilidad de limpieza relativa del producto se usa luego para determinar los requisitos de validación para ese nuevo producto en el equipo
utilizado para otros productos en ese grupo. La facilidad de limpieza relativa del producto en relación con el producto anterior en el peor
de los casos, así como cualquier cambio en el límite más bajo para los productos del grupo, dictarán los requisitos de validación.
Con base en una evaluación de riesgos documentada, la introducción de un producto más fácil de limpiar puede requerir simplemente
estudios de laboratorio y/o estudios a mayor escala para confirmar la facilidad de limpieza o puede requerir una ejecución de confirmación.
La introducción de un producto más difícil de limpiar requiere la validación de ese nuevo producto en el peor de los casos.
Sobre la base de consideraciones de riesgo, la introducción de nuevos equipos idénticos puede implicar simplemente una determinación
de que es equivalente o puede requerir una corrida de confirmación adicional. La introducción de nuevos equipos similares requiere una
evaluación si ese nuevo equipo representa un nuevo peor de los casos o un nuevo extremo de horquillado. Si no se trata de un nuevo
peor de los casos o un nuevo extremo, se debe prestar especial atención al primer evento de limpieza comercial para confirmar la
efectividad. Si el nuevo equipo es un nuevo peor de los casos o extremo de horquillado, los requisitos de validación para el peor de los
casos anterior o extremo de horquillado deben realizarse para el nuevo equipo del peor de los casos o extremo de horquillado.
4.4 Documentación de "Verificación de limpieza" La "verificación de limpieza" como se usa
en este Informe técnico se refiere a la documentación que dice que un evento de limpieza único es efectivo para limpiar el equipo para
que el equipo pueda usarse para la fabricación posterior de un producto. Puede haber una variedad de otros términos para este mismo
concepto que utilizan varias empresas. Los ejemplos de dónde se puede usar la verificación de limpieza incluyen la limpieza después
de la fabricación de un producto de ensayo clínico o la limpieza después de la fabricación del producto donde hay una desviación (por
ejemplo, se excede el tiempo de espera sucio) que afecta los procesos de limpieza validados.
La documentación para propósitos de verificación de limpieza es similar a la documentación para validación de limpieza, excepto que
los datos de verificación son específicos para un evento de limpieza. Desde una perspectiva de cumplimiento,
los datos se aplican solo a un evento de limpieza (aunque desde una perspectiva científica los datos pueden
sugerir un rendimiento similar si se repitiera el evento de limpieza). Otra diferencia es que debido a que la
verificación de limpieza se realiza normalmente en un evento de limpieza único, puede haber un diseño y
desarrollo de limpieza limitado antes de la ejecución de ese evento. Un enfoque es utilizar un SOP de limpieza
y un protocolo de verificación de limpieza. Alternativamente, las empresas pueden usar un concepto que
defina requisitos explícitos para la verificación de limpieza en un POE y documente las actividades específicas,
posiciones de muestra, etc. en un formulario que será aprobado. Por lo general, no es apropiado considerar
que tres ejecuciones de verificación de limpieza constituyen una "validación", especialmente si el elemento de
diseño y desarrollo apropiado está ausente.
5.0 Residuo y Límites
Según la comprensión del proceso de limpieza, se pueden identificar los posibles residuos que quedan en las
superficies del equipo después de la limpieza. Los residuos pueden incluir el fármaco activo, los excipientes, los
auxiliares de procesamiento, los agentes de limpieza, la carga biológica, la endotoxina y los degradantes. Esos
residuos, si están presentes en niveles inaceptables y potencialmente podrían contaminar o adulterar el siguiente
producto fabricado, deben identificarse. Sobre la base de una evaluación de riesgos, se seleccionan los residuos que
se medirán en un protocolo de validación de limpieza, y para los cuales se deben establecer límites. Por lo general,
para la fabricación no estéril, esto incluye el fármaco activo, el agente de limpieza y la carga biológica. Por lo general,
para la fabricación estéril, también se debe incluir la endotoxina. Se pueden agregar otros residuos potenciales a
esta lista en función de la evaluación de riesgos. Además, con base en la comprensión del proceso y la evaluación
de riesgos, puede ser aceptable no establecer límites para los posibles residuos en esta lista. Por ejemplo, en la
fabricación no estéril, es posible que no sea necesario establecer límites y medir la carga biológica en un protocolo
si hay una limpieza o enjuague final de las superficies del equipo con un agente sanitizante o desinfectante, como
isopropanol al 70 %, siempre que haya una justificación científica y/o estudios de laboratorio de apoyo.
La determinación de los límites de limpieza y los criterios de aceptación es un elemento crucial de un programa de
validación de limpieza. Un límite suele ser un valor numérico real y es uno de los criterios de aceptación de un
protocolo de validación de limpieza. Los límites y criterios de aceptación deben ser:
•Práctico
•Verifiable
•Realizable
•Sonido cientificamente
Los límites deben ser prácticos en el sentido de que el límite elegido debe ser apropiado para validar la situación real
de limpieza. Además, los límites deben ser verificables mediante un procedimiento analítico calificado.
Además, los límites deben ser alcanzables por el proceso de limpieza del producto y por la metodología analítica
disponible para el residuo objetivo. Finalmente, la empresa debe desarrollar una justificación científicamente sólida
para los límites elegidos. Es muy importante que los límites de limpieza no se seleccionen arbitrariamente sino que
haya una base lógica y científica para los límites seleccionados. La justificación científica debe estar debidamente
documentada y debe ser lógica, completa y fácilmente comprensible.
5.1 Consideraciones para el desarrollo de límites
Tal como se utiliza en este Informe técnico, "producto" puede ser un producto farmacéutico, API, intermedio u otro
tipo de formulación. Si se pretende "producto farmacéutico", se utilizará esa terminología.
Los residuos que quedan en el equipo pueden transferirse a un producto fabricado posteriormente. Por lo tanto, es
importante tener información sobre los posibles residuos, así como el producto que podría contaminarse. Además, la
naturaleza del propio proceso de limpieza también es importante. Una vez que se han considerado estas áreas, es
importante obtener una comprensión del proceso de limpieza (por ejemplo, a través del mapeo del proceso) y luego
realizar una evaluación de riesgos para la evaluación adecuada de los límites.
La información relevante para el producto fabricado posteriormente puede incluir, según corresponda a la naturaleza
del producto (medicamento, API o productos intermedios), la formulación, las especificaciones del producto, la
dosificación, la vía de administración, el tamaño del lote y el equipo compartido. Las especificaciones del producto
pueden ser importantes, por ejemplo, para establecer límites de biocarga. La información relevante sobre el producto
limpio incluye la formulación, la dosificación, la toxicidad y la vía de administración.
La información relevante sobre el proceso de limpieza incluye el agente de limpieza, el método de limpieza y los
diversos parámetros de limpieza (consulte la Sección 3.0 sobre diseño y desarrollo de procesos de limpieza).
5.2 La base de los límites cuantitativos
Los límites generalmente se basan en uno de los siguientes, como se describe en secciones
posteriores: • La potencia médica o farmacológica del fármaco
activo • La toxicidad del residuo
•Un valor predeterminado
Diferentes situaciones de fabricación y limpieza pueden requerir diferentes enfoques. Por ejemplo, para el diagnóstico in
vitro, el efecto del residuo sobre la estabilidad o el rendimiento del producto fabricado posteriormente puede proporcionar
una mejor base científica para establecer límites. La siguiente sección analiza la base de los cálculos típicos de
transferencia. Dependiendo del fabricante, la expresión de esos cálculos puede ser diferente porque puede combinar
varios pasos que se detallan a continuación. Sin embargo, es fundamental que las unidades utilizadas en la ecuación
sean internamente consistentes; por esta razón, en estas ecuaciones se pueden utilizar factores de conversión de
unidades (p. ej., gramos a microgramos). Además, las empresas pueden usar diferentes términos (o siglas) para el
mismo concepto pero aun así aplicar los mismos principios básicos en los cálculos; esto es de esperar en un campo tan
diverso como la validación de limpieza.
5.3 Concentración aceptable de residuos en el producto siguiente La primera
determinación es el nivel aceptable (es decir, la concentración) del residuo objetivo en el producto fabricado
posteriormente. Esto puede llamarse por diferentes términos, pero para este documento esa concentración
se llamará Nivel de Residuos Aceptable (ARL abreviado). Esta es una expresión de la concentración máxima
de residuos permitida en el siguiente producto, según lo determinado por cuestiones médicas,
farmacológicas, de seguridad, estabilidad y/o rendimiento. Para los residuos químicos (como el fármaco
activo o el agente de limpieza), esta concentración suele darse como μg/g o μg/mL (o una expresión
equivalente según las unidades seleccionadas). Para la carga biológica, normalmente se indica como
unidades formadoras de colonias (CFU), CFU/g o CFU/mL.
5.3.1 ARL basado en la dosis activa del fármaco
Para las sustancias activas farmacéuticas en la fabricación de productos farmacéuticos, esto normalmente se determina
como una milésima parte (0,001) de la dosis diaria mínima de la sustancia activa activa en una dosis diaria máxima del
siguiente producto farmacéutico. Este enfoque es una alternativa al enfoque de exposición diaria aceptable (ADE)
(consulte la Sección 5.3.2.1) para ingredientes activos no altamente peligrosos para la fabricación en equipos no
dedicados. Esto se expresa en la
siguiente ecuación: [Ecuación 5A]
ARL = MDD × SF LDD
Dónde:
ARL = el nivel aceptable de residuos en el siguiente producto
farmacéutico MDD = la dosis diaria mínima del principio activo del producto limpio
SF = el factor de seguridad, que normalmente es
0,001 LDD = la dosis diaria más alta del próximo producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo
[Nota 1: Para la fabricación de API, donde tanto el producto limpio como el siguiente producto fabricado son API, la
Ecuación 5A, así como otras ecuaciones aplicables en la Sección 5.3, se modifican siendo LDD la dosis diaria más alta
del siguiente fármaco activo fabricado en el mismo equipo.]
[Nota 2: para MDD, otro enfoque es usar la dosis terapéutica única en lugar de la dosis diaria mínima. El uso de una
dosis diaria mínima tiene una justificación científica basada en la normalización de las dosis
frecuencia de edad para el producto limpiado y el siguiente producto. Para productos administrados diariamente, el uso de una
sola dosis terapéutica puede ser más estricto por lo que es una práctica aceptable. Sin embargo, si el producto limpio se
administra una vez a la semana y el siguiente producto se administra una vez al día, el uso de una dosis terapéutica única en
lugar del MDD hará que los pacientes que toman el siguiente producto reciban 0,001 de una dosis semanal única. tomada
semanalmente. Por lo tanto, en este último caso, es preferible comparar ambos productos sobre la misma base, ya sea semanal
o diaria (convertir una dosis diaria en una dosis semanal multiplicando por 7, o convertir una dosis semanal en una dosis diaria
dividiendo por 7 ).]
[Nota 3: Otro enfoque es expresar el factor de seguridad (SF) como 1000 en lugar de 0,001. En tales casos, SF estará en el
denominador de la Ecuación 5A.]
5.3.2 ARL basado en la toxicidad
Por lo general, hay dos tipos de cálculos basados en la toxicidad del residuo para la fabricación de productos farmacéuticos o
API.
Un enfoque es el enfoque de exposición diaria aceptable (ADE, por sus siglas en inglés) de RiskMaPP (12), que puede
aplicarse a residuos de fármacos activos, intermedios y degradantes. El límite generalmente se basa en un nivel de efecto
adverso no observable (NOAEL) u otros datos toxicológicos relevantes. Para los activos de fármacos altamente peligrosos,
generalmente se requiere el uso del enfoque ADE para justificar la fabricación de esos ingredientes activos en equipos no
dedicados. Para fármacos activos no altamente peligrosos, el enfoque ADE es una alternativa al enfoque basado en dosis
(consulte la Sección 5.3.1).
Un segundo enfoque puede ser el uso de valores LD50 para límites de residuos como agentes de limpieza que no tienen una
dosis.
5.3.2.1 Determinaciones de ADE basadas en el RiskMaPP de ISPE
La cantidad diaria segura en este enfoque se llama ADE. El primer paso es identificar el NOAEL para esa sustancia química
(generalmente en un estudio con animales oa partir de datos humanos relevantes) mediante la evaluación de la respuesta que
hace que la sustancia química sea peligrosa. Un toxicólogo calificado estima un ADE en función del peso corporal y una variedad
de factores de ajuste como se indica en la Ecuación 5B. Si bien la definición de ADE especifica la seguridad por cualquier ruta
de exposición, también se permite el uso de un ADE para una ruta de exposición específica y relevante; esto puede permitir un
valor ADE más alto siempre que la exposición potencial se limite a esa ruta específica de exposición.
[Ecuación 5B]
ADE = NOAEL × BW
UFC × FM × PK
Dónde:
NOAEL = Nivel sin efecto adverso observable
BW = peso corporal del paciente que toma el siguiente producto
UFC = un factor de incertidumbre compuesto determinado a partir de factores tales como diferencias entre especies,
diferencias dentro de las especies, extrapolación subcrónica a crónica, extrapolación LOAEL a NOAEL e integridad de la
base de datos
MF = un factor basado en el juicio del toxicólogo
PK = un factor farmacocinético para tener en cuenta las diferentes vías de exposición
El ARL para la fabricación de productos farmacéuticos se calcula luego mediante la siguiente ecuación:
[Ecuación 5C]
ARL = ADE
LDD
Dónde:
ARL = el nivel aceptable de residuos en el siguiente medicamento
ADE = Exposición Diaria Aceptable del residuo
LDD = la mayor dosis diaria del siguiente producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo
[Nota: para la fabricación de API, el valor LDD es la dosis diaria más alta del siguiente fármaco activo fabricado en el
mismo equipo].
5.3.2.2 Cálculos de toxicidad basados en datos de LD50 Este
enfoque se utiliza para residuos en los que los datos relevantes son estudios de toxicidad a corto plazo, como un estudio
de LD50 . Ejemplos de tales residuos incluyen agentes de limpieza e intermedios. En este caso, el NOEL se estima a
partir del valor LD50 utilizando la siguiente ecuación:
[Ecuación 5D]
NOEL = LD50 × ancho de banda
MF1
Dónde:
NOEL = Nivel de efecto no observable
LD50 = la dosis letal del 50 % del residuo objetivo en un animal, típicamente en mg/kg de peso corporal (por la vía de
administración apropiada)
BW = peso corporal del paciente que toma el siguiente
producto MF1 = factor o factores modificadores, seleccionados por el
toxicólogo Los factores modificadores acumulativos seleccionados generalmente no superan los 1000.
Una vez que se estima el NOEL, el SDI se determina mediante la Ecuación 5E.
[Ecuación 5E]
IDE = NOEL
MF2
Dónde:
SDI = Ingesta Diaria Segura del residuo
NOEL = Nivel de efecto no observable
MF2 = factor o factores modificadores, seleccionados por el toxicólogo Los
factores modificadores acumulados seleccionados generalmente no superan los 1000.
Una vez que se establece el SDI, el ARL se determina mediante la Ecuación 5F.
[Ecuación 5F]
ARL = SDI
LDD
Dónde:
ARL = el nivel aceptable de residuos en el siguiente medicamento
En las Ecuaciones 5D y 5E, los factores de modificación pueden basarse en una de varias referencias publicadas
(1315). Un enfoque alternativo para esta serie de cálculos es combinar las Ecuaciones 5D, 5E y 5F en una sola ecuación
para determinar la ARL directamente.
5.3.3 Otras determinaciones ARL
Para los residuos que son genotóxicos, un enfoque alternativo utilizado cuando los valores NOEL no están disponibles
es determinar el SDI utilizando el principio del umbral de preocupación toxicológica (16) que , según una determinación
de la FDA de EE. UU. sobre niveles seguros en los alimentos, se establece en 1,5 µg/día. Si bien esto puede ser
apropiado para las dosis orales, puede no serlo para los inyectables, ya que la determinación de la FDA de EE. UU. se
basó en niveles seguros en los alimentos (que se toman por vía oral). La ARL se expresa en la siguiente
ecuación: [Ecuación 5G]
ARL = SDI
LDD
Dónde:
ARL = el límite aceptable de residuos en el siguiente medicamento
SDI = la ingesta diaria segura del residuo
Para los residuos para los que la preocupación es un posible efecto nocivo sobre la estabilidad, el rendimiento o la
eficiencia de un producto o proceso posterior, el ARL debe determinarse directamente sobre la base de una comprensión
de los productos, el proceso y el efecto esperado. Por ejemplo, para un diagnóstico in vitro, el nivel aceptable de residuos
de un producto anterior puede determinarse en función del efecto sobre la estabilidad o el rendimiento del próximo
diagnóstico in vitro. Ese nivel puede determinarse mediante estudios de adición de residuos en el diagnóstico in vitro
para determinar los efectos sobre la estabilidad y/o el rendimiento (p. ej., falsos positivos o falsos negativos).
5.4 Remanente total aceptable Una vez que se determina
el ARL, se puede calcular el remanente máximo permitido (MAC o MACO).
MAC es la cantidad total de un residuo objetivo permitido en un lote del siguiente producto fabricado. Se calcula
multiplicando el ARL por el tamaño mínimo del lote del siguiente producto. MAC, que puede expresarse en unidades de
masa para residuos químicos (p. ej., μg o mg o g), se expresa en el siguiente cálculo: [Ecuación 5H]
MAC = ARL × MBS
Dónde:
MAC = el traspaso máximo permitido
ARL = Límite Aceptable de Residuos en el siguiente producto
MBS = el tamaño mínimo de lote del siguiente producto
Tenga en cuenta que el tamaño mínimo del lote generalmente se expresa en unidades de masa si ARL se expresa como
μg/g o en unidades de volumen si ARL se expresa como μg/mL. Para la fabricación de API, donde tanto el producto
limpio como el siguiente producto fabricado son API, la Ecuación 5H se modifica siendo MBS el tamaño de lote mínimo
del siguiente fármaco activo fabricado en el mismo equipo.
Dado que el MAC es la cantidad total permitida en el siguiente producto fabricado, también es la cantidad total permitida
en las superficies de equipos compartidos (es decir, compartida entre el producto limpio y el siguiente producto fabricado).
5.5 Límite de superficie
Una vez que se determina el MAC, se puede calcular el límite del área de superficie (SAL) dividiendo el MAC por el área de
superficie compartida total del equipo entre los dos productos. SAL, que puede expresarse para residuos químicos en
unidades de masa por área de superficie (p. ej., μg/cm2 ), se expresa en el siguiente cálculo: [Ecuación 5I]
SAL = MAC
SSA
Dónde:
SAL = el límite de superficie (en superficies de equipos compartidos)
MAC = Remanente Máximo Permitido
SSA = Área de superficie compartida
5.6 Límite en muestras de protocolo Una vez que
se determina el SAL, se puede calcular el límite en muestras de hisopo o enjuague. A continuación se tratan
tres casos típicos de límites en las muestras.
5.6.1 Límite por hisopo
Para el muestreo de hisopos, un enfoque es expresar el límite como una muestra de masa por hisopo (p. ej., μg de residuo
por hisopo o μg/hisopo). El límite de masa por hisopo se determina multiplicando el SAL por el área muestreada (las áreas
típicas de muestreo de hisopos son 25 cm2 y 100 cm2 ) (17). Esto se expresa en el siguiente cálculo: [Ecuación 5J]
Límite por hisopado = SAL × área hisopada
Dónde:
SAL = el límite de superficie (en superficies de equipos compartidos)
5.6.2 Límite de concentración en disolvente de hisopo extraído
Para el muestreo de hisopos, otro enfoque es expresar el límite como una concentración del residuo en una cantidad fija de
solvente (acuoso u orgánico) utilizado para extraer el hisopo. El límite de concentración generalmente se expresa en
unidades como μg/g, μg/mL o ppm. Este límite de concentración se determina multiplicando el SAL por el área muestreada
y luego dividiendo el resultado por la cantidad de solvente utilizado para extraer el hisopo (en g o mL). Esto se expresa en
el siguiente cálculo: [Ecuación 5K]
Límite de concentración = SAL × área hisopada SEA
Dónde:
SAL = Límite de superficie (en superficies de equipos compartidos)
SEA = Cantidad de extracción por solvente
5.6.3 Límite de concentración en solución de muestreo de enjuague
Para el muestreo de enjuague, la mayoría de las empresas expresan el límite como una concentración del residuo en una
cantidad fija de la solución de muestreo de enjuague. Este límite de concentración generalmente se expresa en unidades como
μg/g, μg/mL o ppm. Este límite de concentración se determina multiplicando el SAL por el área muestreada por muestreo de
enjuague y luego dividiendo el resultado por la cantidad de solución de enjuague utilizada para el enjuague de muestreo (en g o
mL). Esto se expresa en el siguiente cálculo: [Ecuación 5L]
Límite de concentración = SAL × Área muestreada por muestreo de enjuague
Volumen de muestreo de enjuague
Dónde:
SAL = el límite de superficie
Si todo el tren de equipos se enjuaga con una solución de enjuague, entonces el SSA y el "Área muestreada por muestreo de
enjuague" son idénticos. Por lo tanto, una expresión simplificada para el límite de concentración en la muestra de enjuague
(evitando la necesidad de determinar el SSA) es: [Ecuación 5M]
Límite de concentración = MAC
Volumen de muestreo de enjuague
5.7 Expresiones consolidadas Si bien los cálculos de las
Secciones 5.3 a 5.6 se presentan para mostrar explícitamente los pasos en los cálculos cuantitativos de los límites, es común
que las empresas, basándose en la comprensión de sus prácticas de validación de limpieza, combinen varias ecuaciones para
simplificar los cálculos. Por ejemplo, las empresas que establecen un límite para un fármaco activo principalmente en una
fracción de la dosis terapéutica pueden abordar todos los factores de la Ecuación 5A y 5H con una ecuación general para MAC
de la siguiente manera: [Ecuación 5N]
MAC = MDD × SF × MBS LDD
Dónde:
MAC = Transferencia máxima permitida MDD = la
dosis diaria mínima del principio activo del producto limpio SF = el factor de seguridad,
que normalmente es 0,001 MBS = el tamaño mínimo de
lote del siguiente producto LDD = la dosis diaria más grande del
siguiente producto farmacéutico a fabricarse en el mismo equipo
Otras compañías que establecen límites para el fármaco activo principalmente en una fracción de la dosis terapéutica pueden
abordar todos los factores en las Ecuaciones 5A, 5H, 5I y 5K con una ecuación general para el límite de concentración en
una muestra de hisopo extraído de la siguiente manera:
[Ecuación 5O]
Límite de concentración = MDD × SF × MBS × área hisopada
LDD × SSA × MAR
Dónde:
MDD = la dosis diaria mínima del principio activo del producto limpio SF = el factor de
seguridad, que normalmente es 0,001 MBS = el tamaño
mínimo de lote del siguiente producto LDD = la dosis diaria más
alta del siguiente producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo
SSA = Área de superficie compartida
SEA = Cantidad de extracción por solvente
5.8 Cálculos de ejemplo Como ejemplo de un
cálculo general de un límite MAC basado en una fracción de una dosis terapéutica, usamos el caso del producto farmacéutico
limpio que tiene una dosis terapéutica diaria de 100 mg del principio activo. Si el próximo producto farmacéutico que se
fabricará en el mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10 kg y una dosis diaria máxima de 800 mg, entonces usando un
factor de seguridad (SF) de 0.001, el cálculo (usando la Ecuación 5N) sería :
MAC = MDD × SF × MBS
LDD
= 100 mg × 0,001 × 10 000 000 mg = 1250 mg 800 mg
Este es el límite total para todos los residuos del activo especificado en todos los equipos compartidos entre los dos productos.
A continuación, se muestra un segundo ejemplo de un cálculo general de un límite de concentración en una muestra de
hisopo extraído, nuevamente utilizando el caso del producto farmacéutico limpio que tiene una dosis terapéutica diaria de
100 mg del principio activo. El próximo producto farmacéutico que se fabricará en el mismo equipo tiene un tamaño de lote
de 10 kg y una dosis diaria máxima de 800 mg, y un factor de seguridad de 0,001. Si el área de superficie compartida es de
250 0, 00 cm2, el área del hisopo es de ,100 cm2 y la cantidad de solvente utilizada para la extracción del hisopo es de 5 mL,
entonces el cálculo (usando la Ecuación 5O) sería:
Límite de concentración = MDD × SF × MBS × área hisopada
LDD × SSA × MAR
= 100 mg × 0,001 × 10 000 000 mg × 100 800 mg
× 250 000 × 5 = 0,1 mg/
mL (o 100 μg/mL)
5.9 Otras consideraciones
Los elementos discutidos a continuación son cuestiones que pueden considerarse como parte de cualquier evaluación al establecer un límite.
5.9.1 Varios productos siguientes
En muchas situaciones de fabricación de productos farmacéuticos, no hay un solo producto que pueda fabricarse después
de un producto determinado para el que se establecen límites. Si se desea flexibilidad para fabricar productos en cualquier
orden, se deben considerar los cálculos para todos los "productos que se fabricarán posteriormente".
productos purificados”, y el límite más bajo resultante (típicamente el límite más bajo por área de superficie) debe establecerse
para el producto limpio. Como se discutió anteriormente, los factores relevantes a considerar para el próximo producto son la
dosificación, el tamaño del lote y el área de superficie compartida. De esta forma, cualquiera de los productos considerados
podrá fabricarse con seguridad tras la limpieza del primer producto. En tales evaluaciones, se debe considerar la combinación
de los factores relevantes específicos para cada producto siguiente. Sin embargo, también es aceptable, en el peor de los
casos, considerar solo el más estricto de cada uno de los tres factores relevantes.
Otra opción es restringir el orden de fabricación basándose, por ejemplo, en un producto específico fabricado posteriormente,
lo que hace que el límite sea muy bajo. En tales casos, se deben implementar procedimientos para garantizar que se siga de
manera consistente el orden restringido de fabricación.
Una tercera opción es operar en el modo de verificación de limpieza donde la aceptabilidad de cada evento de limpieza
específico se determina en función de un límite para el siguiente producto inmediatamente posterior. De esta forma, el límite
de limpieza de un determinado producto puede variar en función del producto fabricado posteriormente.
En este modo de verificación, los residuos se miden después de cada evento de limpieza y se comparan con el límite de
aceptación calculado en función del producto inmediatamente posterior.
5.9.2 Producto siguiente en el enfoque de verificación En un protocolo de
verificación de limpieza, solo se requiere el producto inmediatamente siguiente real para establecer límites. Particularmente
en el desarrollo o la fabricación clínica, donde se usa comúnmente un enfoque de verificación, es posible que no se conozca
el próximo producto en el momento de la evaluación de verificación de limpieza.
En tales casos, un enfoque es medir los residuos después de la limpieza y luego no liberar el equipo hasta que se determine
el próximo producto. En ese momento, se realiza una evaluación de arrastre para determinar si los residuos medidos son
aceptables. Si los residuos medidos no son aceptables, se puede volver a limpiar el equipo y realizar nuevamente la
verificación de limpieza. Un segundo enfoque consiste en establecer, en función de los tipos de productos fabricados, algunos
valores del caso más desfavorable para los factores relevantes para el siguiente producto. Estos valores del peor de los casos
se utilizan para establecer límites y el equipo se limpia para cumplir con esos valores. Cuando se determina el próximo
producto, es apropiado verificar que los parámetros relevantes del próximo producto estén dentro de los valores del peor de
los casos.
5.9.3 Límites predeterminados
Tal como se utiliza en este documento, los límites predeterminados son uno de dos tipos. Un tipo es un límite predeterminado
que se utiliza si el valor predeterminado es más estricto que lo establecido por el cálculo médicamente seguro (como se indica
en las Secciones 5.3 a 5.8). Un segundo tipo es un límite predeterminado en el que no se puede establecer un límite seguro
desde el punto de vista médico, como para los productos intermedios en la fabricación de API. En este último caso, el límite
predeterminado puede establecerse sobre criterios específicos de la situación individual, basados en la comprensión del proceso.
y una evaluación de riesgos.
Un ejemplo del primer tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado utilizado para la ARL. Para productos
farmacéuticos, el límite predeterminado más común para la ARL (el límite en el siguiente producto) es de 10 ppm; sin embargo,
se pueden usar otros valores. Si el cálculo de ARL (Ecuación 5A, 5D o 5F) da como resultado un valor superior a 10 ppm,
entonces se utiliza 10 ppm como ARL. Si el cálculo de ARL da como resultado un valor por debajo de 10 ppm, ese valor
inferior calculado se utiliza como ARL. Para la fabricación de API, los límites predeterminados más comunes para el ARL son
50 ppm o 100 ppm (18), aunque se pueden seleccionar y usar otros valores si son más estrictos que lo establecido por el
cálculo médicamente seguro.
Un segundo ejemplo de este tipo de límite predeterminado es un límite predeterminado para el SAL. Para la fabricación de
productos farmacéuticos o API, el valor predeterminado más típico para el SAL utilizado es 4 μg/cm2 . Este nivel se cita
comúnmente como el límite superior de lo que se considera visualmente limpio. Si el cálculo SAL (Ecuación
5I) da como resultado un valor superior a 4 μg/cm2 , luego se usa 4 μg/cm2 como SAL. Si el cálculo de SAL da como
resultado un valor inferior a 4 μg/cm2 , entonces ese valor inferior calculado se utiliza como SAL.
Debe entenderse que en estos dos ejemplos, la lógica es que se puede usar cualquier valor por debajo del valor
médicamente seguro , ya que representa un criterio más estricto.
5.9.4 Uso de diferentes factores de seguridad El factor de
seguridad que se aplica a una dosis diaria mínima suele ser 0,001 (una milésima), independientemente de la vía de
administración. Sobre la base de una evaluación de riesgos, se puede aplicar un factor de seguridad más estricto o menos
estricto según corresponda para una situación específica. Por ejemplo, para materiales de ensayos clínicos donde la
dosis no está completamente establecida, se puede considerar un factor de seguridad más estricto. Dado que el factor de
seguridad de 0,001 se estableció originalmente para medicamentos administrados de forma crónica, puede ser aceptable
(nuevamente en base a una evaluación de riesgos) usar un factor menos estricto para medicamentos administrados por
un período breve (como tabletas para el resfriado, que pueden administrarse sólo durante 10 días).
5.9.5 Diferentes Vías de Administración
Si el producto limpio y el siguiente producto se administran por vías diferentes (por ejemplo, si el primer producto es una
dosis oral y el segundo un inyectable), se debe considerar una evaluación de riesgos. Esta evaluación de riesgos podría
incluir una evaluación de los peligros del fármaco oral si se administra como inyectable, o podría incluir una revisión de
los datos sobre el alcance de la disponibilidad sistémica del fármaco oral si se administra por vía oral.
5.9.6 Diferentes dosis para adultos y niños
Para dos productos en los que ambos productos tienen dosis diferentes para adultos y para niños, es adecuado
determinar la ARL en función de ambos productos con la dosis para adultos, y luego para ambos productos utilizando la
dosis para niños. El ARL más bajo de los dos valores debe usarse para los cálculos de límites subsiguientes. En los
casos en que un producto pueda dosificarse solo para adultos y el siguiente producto solo dosificado para niños, se debe
considerar una evaluación de riesgos.
5.9.7 Productos humanos y veterinarios fabricados en el mismo equipo Para esta situación, se debe considerar una
evaluación de riesgos para establecer los límites de manera adecuada. Además de la diferencia de especies, la diferencia
de peso corporal también puede ser un factor significativo.
5.9.8 Residuos de ingredientes activos genotóxicos y otros ingredientes activos altamente peligrosos En la Sección
5.3.3 se trata un enfoque para los residuos genotóxicos , que consiste en utilizar el valor del Umbral de preocupación
toxicológica (TTC) de 1,5 μg/día como la ingesta diaria segura (16 ), y utilizar cálculos convencionales para establecer un
límite aceptable en una muestra analítica. Otro enfoque para los residuos genotóxicos (siempre que el residuo genotóxico
sea el ingrediente activo y no un degradante), así como otros residuos de especial preocupación médica, es dedicar el
equipo a ese producto y así evitar el problema de que el residuo genotóxico se traslade a un producto diferente. Un tercer
enfoque es realizar una validación de limpieza, con límites basados en una evaluación toxicológica relacionada con el
efecto genotóxico (u otra preocupación especial de toxicidad) utilizando los principios de la Sección 5.3.2.2. Un cuarto
enfoque es establecer el límite para el residuo genotóxico por debajo del límite de detección de la mejor técnica analítica
disponible. En este último caso, debe realizarse una evaluación del riesgo médico para determinar si los residuos en ese
límite de detección son aceptables. En este último caso, también puede ser posible incluir en el proceso de limpieza un
paso que desactive o degrade el material genotóxico de tal manera que las propiedades genotóxicas ya no estén
presentes. Tal determinación de desactivación o degradación se realiza preferiblemente como un estudio de laboratorio.
Estos enfoques también pueden ser aplicables a otros ingredientes activos con preocupaciones especiales, como
como peligros de toxicidad para la reproducción, alergenicidad, citotoxicidad y mutagenicidad.
5.9.9 Límites basados en los límites de detección analíticos Se pueden establecer
límites basados en los límites de detección analíticos siempre que se determine que los residuos en esos límites de detección
analíticos son seguros. Debe reconocerse que este método normalmente no se recomienda porque con la mejora constante
de los métodos analíticos, los límites se reducirán en exceso hasta el punto de que no serán alcanzables en la práctica. El
problema no es si el residuo se puede medir, sino si el residuo es médicamente seguro y no afecta la calidad del producto
posterior.
5.9.10 Degradación del ingrediente activo
Si el ingrediente activo se degrada durante el proceso de limpieza (o después del proceso de limpieza durante el tiempo
anterior al muestreo), puede que no sea apropiado medir los residuos de ese ingrediente activo utilizando un procedimiento
analítico específico en un protocolo de validación de limpieza. La razón es que el residuo relevante a medir es el degradante.
Hay al menos dos enfoques para hacer frente a esta situación. Un enfoque es establecer límites para el degradante y luego
medir el degradante en el protocolo usando un método analítico apropiado. Esto supone que existe un degradante específico
para el cual se pueden establecer límites (p. ej., en base a un cálculo de toxicidad). Otro enfoque es establecer límites para
el activo no degradado en función de su dosis. Luego, los residuos se miden con un método analítico no específico (como
TOC). El residuo medido por ese método no específico se convierte en una cantidad equivalente de ingrediente activo no
degradado y se compara con el límite calculado. Este enfoque puede ser aceptable si los problemas de seguridad de los
residuos de los degradantes no son más graves que los problemas de seguridad del ingrediente activo. Puede haber otros
enfoques aceptables basados en lo específico de la situación y una evaluación de riesgos.
5.9.11 Límites no medibles
Si los cálculos del límite del ingrediente activo en la muestra analítica dan como resultado valores que no se pueden medir
con los métodos analíticos disponibles, hay varias opciones. Una opción es dedicar el equipo a ese único producto,
reduciendo así la necesidad de medir el ingrediente activo excepto por un criterio visualmente limpio. Una segunda opción es
modificar los parámetros del siguiente producto fabricado para que el límite sea mayor. Por ejemplo, aumentar el tamaño
mínimo del lote del siguiente producto aumentará el límite.
También puede ser posible restringir el orden de fabricación de modo que ciertos productos, que reducen el límite más bajo,
no se fabriquen después del producto limpio con el límite bajo. En tales casos, se deben implementar las medidas apropiadas
para garantizar que solo los productos aprobados se fabriquen como el próximo producto. Una tercera opción es modificar los
parámetros de muestreo. Por ejemplo, para el muestreo con hisopo, el muestreo de un área más grande (100 cm2 en lugar
de 25 cm2 ) o la extracción del hisopo con una cantidad menor de solvente dará como resultado un límite mayor en la muestra
analítica. Una cuarta opción es reducir el volumen de enjuague para el muestreo de enjuague. Una quinta opción es
concentrar la muestra de enjuague mediante una técnica como la evaporación al vacío.
5.9.12 Límites para solventes orgánicos Para los solventes
orgánicos que se usan típicamente para la limpieza en la síntesis de API de moléculas pequeñas, se pueden establecer
límites en base a cálculos de toxicidad. Otro enfoque es usar los valores en ICH Q3C (R5), que establece niveles aceptables
para solventes en API y en productos farmacéuticos (19). Debe reconocerse que Q3C técnicamente se aplica a los solventes
utilizados en la fabricación de API. Si bien los procesos de limpieza a veces se consideran pasos de fabricación, a menudo
se consideran parte del "equipo e instalaciones" de apoyo. Por lo tanto, este enfoque debe evaluarse cuidadosamente antes
de su uso.
Otro enfoque es no establecer límites para los solventes orgánicos volátiles. Una situación en la que esto puede aplicarse es
si existe una determinación adecuada (basada en la comprensión del proceso y los estudios apropiados) de que existen las
condiciones adecuadas para que el solvente volátil se evapore. Tenga en cuenta que esta última consideración también se
aplica al uso de isopropanol o etanol como enjuague o limpieza final para la fabricación de productos farmacéuticos.
Otra situación en la que es posible que no se requieran límites es cuando se usa el mismo solvente para el enjuague
final que para la fabricación del siguiente producto.
5.9.13 Equipo dedicado
Para los trenes de equipos dedicados a la fabricación de un solo producto, se minimiza la preocupación por la
transferencia del ingrediente activo de un lote al siguiente. Como se indica en el documento de orientación de la FDA
de EE. UU., la limpieza visual puede ser apropiada para abordar tal inquietud (20). Sin embargo, es posible que aún
se requiera la validación de la limpieza debido a preocupaciones sobre otros residuos, como degradantes, agentes
de limpieza y biocarga, que se transfieren al siguiente lote del mismo producto.
Si solo se dedican partes de un tren de equipos a un producto, esa parte dedicada no se considera como parte de la
superficie compartida para calcular los límites de un ingrediente activo. Sin embargo, el área de la superficie de esa
parte puede ser relevante para calcular otros límites, como el límite del agente de limpieza.
Otro enfoque es establecer límites para el ingrediente activo y medir los residuos del ingrediente activo en un
protocolo de validación de limpieza para equipos dedicados por otras razones, como preocupaciones sobre la
integridad del lote o ciertas superficies del equipo que pueden no evaluarse fácilmente mediante un examen visual.
5.9.14 Dividir un límite entre varios equipos
Para evaluar una operación de procesamiento compuesta por varias operaciones unitarias, es importante considerar
el residuo acumulado de cada equipo de proceso. El MAC es la suma de todos los residuos objetivo que podrían
estar presentes en las diversas piezas de las superficies de equipos compartidos relevantes. Una práctica común es
exigir el mismo SAL para todas y cada una de las superficies de un tren de equipos. Una alternativa es repartir la
cantidad total (el MAC) de manera diferente entre los diferentes elementos del equipo, de modo que la cantidad total
presente aún refleje la cantidad del MAC. Por ejemplo, para un tren de equipos compuesto por tres recipientes
separados, cada uno de la misma superficie, el límite SAL podría ser de 1,0 μg/cm2 si el MAC se distribuye
uniformemente en todas las superficies. Por el contrario, la MAC podría distribuirse de tal manera que el SAL fuera
de 0,5 μg/cm2 para el Equipo A, 1,0 μg/cm2 para el Equipo B y 1,5 μg/cm2 para el Equipo C, siempre que el límite
de transferencia total aún estuviera en el valor de MAC calculado. .
5.9.15 Límites para la Transferencia Preferencial a una Primera Porción del Producto Siguiente
Se debe delinear un tren de equipos para separar las porciones en las que el residuo se distribuiría uniformemente
(homogéneamente) en el siguiente producto (p. ej., licuadora, granuladora) de aquellas en las que el residuo podría
transferirse a una unidad de dosificación individual del siguiente producto. (por ejemplo, prensa de tabletas, llenadora
de viales). Para abordar la situación de transferencia preferencial (no homogénea), los cálculos de arrastre se pueden
ajustar en función del área de superficie sujeta a transferencia preferencial y la porción del próximo lote sujeta a estar
potencialmente contaminada con el residuo transferido. Esto dará como resultado el uso de un límite diferente y más
estricto para las superficies del equipo que pueden transferirse preferentemente al siguiente producto, restringiendo
así el posible arrastre a una dosis única del producto fabricado inicialmente del siguiente producto. Además, esta
transferencia preferencial puede abordarse en función de las técnicas de producción si se descarta una primera
porción adecuada del siguiente producto fabricado (p. ej., viales llenos, tabletas). Otra opción es utilizar piezas de
equipo dedicadas a un producto donde puede ocurrir esta transferencia preferencial.
5.9.16 Límites para la fabricación biotecnológica
Se brinda más información sobre los límites para la fabricación de biotecnología en el Informe técnico de PDA No.
49, “Puntos a considerar para la validación de limpieza de biotecnología” (2).
5.9.17 Productos con más de un ingrediente activo
En la fabricación de productos farmacéuticos, puede haber más de un ingrediente activo en el producto farmacéutico.
En tales casos, hay al menos dos opciones. Una opción es establecer límites para todos los ingredientes activos y
medir cada ingrediente activo en un protocolo de validación de limpieza. Otra opción es determinar el “peor de los
casos” entre los diferentes ingredientes activos y establecer únicamente límites para ese ingrediente activo en el
peor de los casos en función del límite más bajo de cualquier ingrediente activo del grupo. Las consideraciones para
determinar el ingrediente activo en el peor de los casos incluyen la dificultad de limpieza, la solubilidad en la solución
de limpieza y la concentración del activo.
5.10 Límites de carga biológica
Al considerar los límites de biocarga después de la limpieza, no se espera que el proceso de limpieza en sí resulte
en un equipo estéril. Si se establecen límites para la carga biológica en un protocolo de validación de limpieza, esos
límites se pueden establecer utilizando cálculos de transferencia utilizando los principios de las Secciones 5.3 a 5.6.
Para la fabricación no estéril, el punto de partida es un ARL en CFU/g o CFU/mL del siguiente producto fabricado. El
punto de partida para ese valor ARL es la especificación de carga biológica del próximo producto. Sin embargo, dado
que existen fuentes de carga biológica distintas del equipo limpiado (p. ej., de las materias primas del siguiente
producto), generalmente se aplica un factor de ajuste a la especificación del producto para reducir el ARL de carga
biológica. Estos cálculos de transferencia generalmente dan como resultado valores de SAL significativamente
superiores a 10 CFU/cm2 o un límite de solución de muestreo de enjuague significativamente superior a 100 CFU/
mL. Se debe realizar una evaluación de riesgos para determinar la aceptabilidad de dichos valores, incluida la
naturaleza del siguiente producto (baja actividad de agua, que no permitirá la proliferación en el producto frente a alta
actividad de agua que, sin conservantes, permitirá la proliferación en el siguiente producto). El nivel aceptable de
carga biológica también debe tener en cuenta los efectos sobre la proliferación de la carga biológica durante el
tiempo de mantenimiento limpio. Por esta razón, muchas empresas establecerán límites de carga biológica muy
conservadores, como 12 CFU/cm2 para métodos de muestreo de superficie y el límite típico de agua purificada de
100 CFU/mL para muestras de enjuague.
Sin embargo, incluso si el equipo de proceso se vaporiza en el lugar o se esteriliza en autoclave antes de la
fabricación del siguiente producto, o incluso si el siguiente producto se filtra de forma estéril, la práctica habitual es
evaluar la carga biológica para establecer que el proceso posterior no se ve demasiado cuestionado. . El logro de los
límites de carga biológica típicos para la fabricación no estéril (12 CFU/cm2 ) se considera más que adecuado para
el muestreo de superficies. Para el muestreo de enjuague que se realiza con WFI, un enfoque es utilizar valores WFI
típicos (10 CFU/100 ml), mientras que otro enfoque es utilizar un valor de 100 CFU/100 ml o 1000 CFU/100 ml. La
justificación del límite más alto es que el equipo se vaporizará posteriormente. Además, el valor de WFI es el valor de
WFI en el bucle de recirculación; una vez que se retira de ese circuito y se pasa a través de un equipo limpio, no
necesariamente se espera que cumpla con el valor de WFI.
Una consideración adicional para la evaluación de la carga biológica es la determinación de organismos objetables.
Los organismos objetables no se limitan necesariamente a los organismos especificados por la USP, sino que
incluyen organismos seleccionados en función de la comprensión del producto y la situación de fabricación. Lo que
hace que un organismo sea objetable no es solo la especie, sino también el número. El grado de identificación puede
ser la identificación hasta el nivel de especie, o puede incluir simplemente métodos para excluir organismos
objetables. Además, un enfoque consiste en identificar todas las colonias que se encuentran, mientras que otro
enfoque consiste en identificar únicamente las colonias si el número está por encima de cierto umbral (p. ej., el 50 %
del límite de aceptación).
5.11 Límites de endotoxinas
El arrastre de endotoxinas al producto final es una preocupación para cualquier producto con especificaciones de endotoxinas.
En esta situación, es una práctica común medir la endotoxina en el agua de enjuague final, con límites que normalmente se
establecen en el límite de WFI de 0,25 UE/mL. Si el equipo se despirogeniza por calor, la endotoxina se desactivará y es
posible que no sea necesario medir la endotoxina para el equipo limpio.
5.12 Criterio de limpieza visual La apariencia
visual de las superficies de producción es una medida directa que verifica la eliminación de residuos.
El uso más común de un criterio de limpieza visual es complementar las pruebas de hisopado y/o enjuague para detectar
residuos en los protocolos de validación de limpieza. En tales casos, es práctica común no establecer un límite visual
cuantitativo.
Si se usa un examen visual sin muestras de hisopado y enjuague, se requiere establecer un límite visual cuantitativo para un
residuo en una superficie específica bajo condiciones de visualización específicas. Si el examen visual complementa el
muestreo con hisopo y/o enjuague, se puede hacer una determinación de límite visual de este tipo para refinar y/o limitar aún
más lo que significa visualmente limpio. Una discusión de esa metodología para establecer un límite visual se da en la Sección
7.7.3. Siempre que el límite visual cuantitativo sea más estricto que un límite de arrastre de SAL (consulte la Sección 5.5) y
siempre que las superficies del equipo se puedan ver en el protocolo de validación de limpieza en condiciones que sean
iguales o más estrictas que las condiciones de visualización establecidas para el límite cuantitativo , entonces este criterio de
limpieza visual se puede utilizar sin muestreo con hisopo o enjuague. Si se utiliza este enfoque, se debe utilizar una verificación
en segunda persona en la ejecución del protocolo. Los límites visuales típicos informados en la literatura son 14 μg/cm2 . Sin
embargo, debe reconocerse que este límite depende de factores o condiciones tales como la naturaleza del residuo, la
naturaleza de la superficie, la iluminación, la distancia de visión, el ángulo de visión y la agudeza visual del operador.
El requisito de "limpieza visual" generalmente se aplica a las superficies de los equipos. No es necesariamente un requisito
que los hisopos estén visualmente limpios después de frotar una superficie, debido al hecho de que los residuos que no son
visibles en una superficie más grande pueden volverse "visibles" cuando se concentran en el área más pequeña de la cabeza
del hisopo.
6.0 Muestreo
Para evaluar la efectividad de la limpieza, es necesario tomar muestras de las superficies del equipo para establecer el nivel
de residuos presentes. Es esencial para un programa de validación de limpieza que se utilicen los métodos de muestreo
apropiados . En esta sección se analizan los problemas que podrían abordarse al determinar la idoneidad de los tipos de
métodos de muestreo, los estudios de validación de la recuperación de muestreo y la capacitación y calificación de los
muestreadores.
6.1 Selección del método de muestreo
La selección de un método de muestreo depende de la naturaleza del equipo, la naturaleza del residuo que se mide, el
límite de residuos y el método analítico deseado. Los métodos de muestreo discutidos aquí son:
•Muestreo directo de superficie
•Muestreo de
enjuague
•Frotado •Muestreo de placebo.
Cabe señalar que, si bien los documentos reglamentarios se refieren al muestreo con hisopo como muestreo "directo" y al
muestreo con enjuague como muestreo "indirecto", desde el punto de vista operativo es más descriptivo referirse a esos
métodos de muestreo como "muestreo con hisopo" y "muestreo con enjuague", y reservar el término “muestreo directo”
para técnicas como la inspección visual.
El muestreo con hisopo/toallita, el muestreo con enjuague y el examen visual se enumeran como técnicas de muestreo
aceptables en la mayoría de los documentos reglamentarios (20, 21, 22). Cada método tiene sus ventajas y limitaciones.
En un protocolo dado, se pueden usar múltiples métodos de muestreo, como "muestreo de enjuague y examen visual" o
"muestreo de enjuague, muestreo de hisopo y examen visual", según se requiera para determinar adecuadamente que el
equipo está aceptablemente limpio.
6.1.1 Métodos de muestreo directo Los métodos de
muestreo directo (tal como se utilizan en este documento) incluyen tanto métodos instrumentales como de inspección
visual. Debe reconocerse que el muestreo superficial directo incorpora elementos tanto de muestreo como de métodos
analíticos.
6.1.1.1 Inspección visual
Es una práctica bien aceptada que un proceso de limpieza debe eliminar los residuos visibles de las superficies del equipo
de producción. La inspección visual del equipo tiene limitaciones en el sentido de que algunas superficies del equipo (p. ej.,
tuberías) generalmente no son accesibles para su visualización. El uso de equipos ópticos como espejos o endoscopios,
así como el uso de iluminación adicional, pueden ayudar a facilitar la inspección visual.
Normalmente, las superficies que se examinan visualmente deben estar secas, ya que esto representa el peor de los casos
para la inspección visual.
Las técnicas de inspección remota (p. ej., con sondas de fibra óptica y una pantalla de visualización) se utilizan cuando la
inspección visual por parte de un inspector capacitado es difícil de realizar. Las cosas que pueden dificultar la inspección
visual incluyen problemas relacionados con la entrada al tanque, los peligros de un residuo potencial o la inaccesibilidad de
las superficies críticas del equipo. Además, se podrían usar técnicas de inspección remota para complementar un
procedimiento de inspección visual “sin ayuda”.
Los boroscopios, fibroscopios y videoscopios permiten la inspección visual de áreas de difícil acceso. Se han utilizado
boroscopios para ver el interior de tuberías y soldaduras de tanques. Una ventaja de estos visores es que, por lo general,
caben en espacios reducidos a los que no pueden acceder los operadores. Suelen ser muy maniobrables,
tienen iluminación adicional adjunta y pueden venir con capacidades opcionales de aumento y/o zoom. Los principales
inconvenientes de estos visores son la dificultad de uso, el control de la iluminación/brillo, y que el operador todavía tiene
que determinar si el área vista está visualmente limpia.
Una cámara visual remota permite a los operadores ver áreas remotas en una pantalla. La cámara tiene la mayoría de las
mismas fortalezas y debilidades que los visores, pero el beneficio adicional de que los operadores normalmente también
pueden grabar videos o tomar fotografías. Múltiples operadores pueden, al mismo tiempo, ver lo que hay en la pantalla. El
potencial para grabar video y permitir que múltiples operadores vean la pantalla puede ayudar a respaldar el programa de
capacitación de inspección visual de un sitio. Las imágenes impresas desde la cámara pueden distorsionar la cantidad real
de residuos presentes, ya que los operadores generalmente acercarán un área en particular al tomar una imagen.
Cabe señalar que la expectativa reglamentaria básica es que el equipo esté visualmente limpio al observarlo a simple vista.
El uso de ayudas para aumentar o mejorar la visibilidad de los residuos debe verse como un uso más estricto del examen
visual.
6.1.1.2 Métodos instrumentales
Los métodos instrumentales suelen implicar una sonda de superficie conectada a un instrumento analítico mediante un
cable de fibra óptica. Por ejemplo, esto puede implicar una sonda de reflexión total atenuada conectada a un instrumento
FTIR mediante un cable de fibra óptica. La ventaja de este tipo de muestreo es que no es necesario (como en el muestreo
con hisopo y enjuague) eliminar el residuo de la superficie para su análisis. Por lo tanto, tampoco requiere un estudio de
recuperación de muestreo por separado. Las principales desventajas de esta técnica son la longitud limitada de la sonda
de fibra óptica y el requisito de que las superficies sean relativamente planas (por lo tanto, muchas ubicaciones en el peor
de los casos pueden no ser muestreadas por esta técnica).
6.1.2 Muestreo de enjuague
El muestreo de enjuague involucra el muestreo del equipo haciendo fluir solvente (que puede ser agua, una solución
acuosa, un solvente orgánico o una mezcla de agua y solvente orgánico) sobre todas las superficies relevantes del equipo
para eliminar los residuos, que luego se miden en el solvente de enjuague. La recolección de muestras de enjuague debe
considerar la solubilidad, la ubicación, el tiempo y el volumen. Un tipo de técnica de muestreo de enjuague es tomar una
muestra "al azar" de la porción final del solvente de enjuague durante el enjuague final del proceso de limpieza.
Una muestra "al azar" es una sola muestra recolectada de una solución de enjuague que representa la composición de la
solución de enjuague en ese momento. Como se usa en este documento, una muestra al azar generalmente se refiere a
una sola muestra extraída de la porción final de un enjuague CIP.
Un segundo tipo de muestreo de enjuague es utilizar un enjuague de muestreo separado después de completar el proceso
de enjuague. Este enjuague de muestreo separado puede implicar llenar el equipo hasta un nivel apropiado con solvente y
agitar ese solvente para hacer que la composición del residuo en el enjuague de muestreo sea homogénea.
Luego se toma una muestra de ese solvente y se analiza. Este enjuague de muestreo separado puede ser, alternativamente,
un enjuague de muestreo CIP separado, que puede implicar un enjuague de muestreo de paso único o un enjuague de
muestreo de recirculación. Para un enjuague de muestreo separado de paso único, es necesario recolectar todo el volumen
del enjuague de muestreo separado, agitarlo hasta que sea homogéneo y analizar una muestra del enjuague homogéneo.
Para un enjuague separado con recirculación, la homogeneidad generalmente se logra mediante recirculación.
Las ventajas y desventajas de ambos métodos para el muestreo de enjuague se muestran en la Tabla 6.1.21.
Tabla 6.1.21 Comparación de muestreo manual versus enjuague de muestreo separado
Muestreo "agarrado" del enjuague del proceso final Enjuague de muestreo separado
•Representa el proceso de limpieza normal •No requiere •Los resultados se pueden usar fácilmente para el cálculo del remanente
ciones
cantidades adicionales de solvente de enjuague
•Representa lo que queda en las superficies después de completar
•El equipo se puede utilizar para un procesamiento posterior sin
el proceso de limpieza
pasos adicionales
Ventajas
• Es más probable que obtenga un resultado aceptable si se hace
correctamente
•Es probable que el enjuague de recirculación proporcione una mayor recuperación
•Permite el uso de una solución de muestreo que no sea el proceso
de enjuague
•La muestra representa el peor de los casos que se transfiere al •Utiliza un paso adicional •Requiere
siguiente lote, ya que refleja residuos en el enjuague final, no
una cantidad adicional de solvente de enjuague
residuos en las superficies después de completar el enjuague
•Posible contaminación debido al método de enjuague
Desventajas
final (pero puede demostrar la solidez del proceso de limpieza)
adición de disolvente
•Es necesario hacer suposiciones sobre
el muestreo para cálculos de transferencia
Las ventajas y desventajas del muestreo de enjuague se dan en la Tabla 6.1.22.
Tabla 6.1.22 Ventajas y limitaciones del muestreo de enjuague
Ventajas Limitaciones
•Durante el enjuague se humedece toda la superficie que contiene el •Solo se pueden eliminar los residuos solubles en el solvente de enjuague.
producto. Un resultado de análisis representa la suma de todos los protegido
residuos eliminados para la ruta de flujo.
•Debe asegurarse de que la solución de muestreo de enjuague entre en
•El procedimiento de muestreo no puede contaminar el equipo si se contacto con todas las superficies para medir adecuadamente los residuos.
usa un solvente de proceso.
•No trata con residuos que se transfieren preferentemente de una parte
•Es posible que no sea necesario volver a limpiar después del muestreo. del equipo al siguiente producto.
•Este método permite sacar conclusiones sobre la limpieza
ness de áreas que no son accesibles para hisopado. •Puede diluir el residuo para que sea indetectable por el método
analítico.
•Adaptable a análisis en línea. •Menos
• Información limitada sobre la ubicación de las áreas que contribuyeron
técnica dependiente.
a los residuos.
•Aplicable para activos, agentes de limpieza y bio
carga. •Conocer el volumen de enjuague es fundamental para garantizar una
interpretación precisa de los resultados.
•Permite el muestreo de superficies únicas (p. ej., porosas), como
membranas y resinas. •Por lo general, se limita al enjuague de una pieza completa del
equipo, como un recipiente (excepto para el muestreo de extracción).
•Útil para el diseño/desarrollo de procesos de limpieza.
•La accesibilidad o la presencia de puertos de muestreo para equipos
heredados puede ser problemática.
Las razones para el uso del muestreo de enjuague incluyen lo siguiente: •Equipo
no accesible para otros tipos de muestreo •El residuo es volátil, por lo que no
es apropiado medirlo en superficies secas •El muestreo de enjuague mide adecuadamente los residuos
en las superficies.
6.1.2.1 Muestreo de enjuague de extracción para piezas pequeñas
Un caso especial de muestreo de enjuague es el muestreo de piezas pequeñas. Esas partes se pueden muestrear con un hisopo,
pero hay dos opciones para el muestreo de enjuague. Un tipo de muestreo de enjuague es la extracción de piezas pequeñas. En un
procedimiento de extracción, el solvente de extracción se coloca en un recipiente limpio lo suficientemente grande como para contener
la parte muestreada. Luego, la parte pequeña se coloca en la solución de extracción y se agita o sonica durante un tiempo fijo. Luego,
la solución de muestreo se analiza en busca de posibles residuos. Un segundo tipo de muestreo de enjuague para piezas pequeñas se
usa típicamente para artículos con un orificio, como agujas de llenado. En este procedimiento, se pasa un volumen fijo de solución de
muestreo a través del lumen y se recolecta en un recipiente de recolección limpio. La solución de muestreo se agita para lograr
uniformidad y luego se analiza en busca de posibles residuos. Debido a que el área de superficie y el volumen de muestreo se conocen
con precisión, los límites se pueden calcular con precisión para tales situaciones.
6.1.2.2 Muestreo de reflujo de solvente
Un segundo caso especial de muestreo de enjuague es el muestreo de reflujo de solventes orgánicos. En este proceso, se agrega un
solvente orgánico volátil al reactor de un recipiente de fabricación. El solvente se calienta para vaporizarlo.
Los vapores del solvente se condensan en varias partes superiores del equipo de fabricación, disuelven cualquier residuo soluble y lo
llevan de regreso al reactor. Si bien la técnica para la distribución del solvente a las superficies para el muestreo es diferente, los
principios del muestreo por enjuague todavía están presentes.
6.1.3 Muestreo con hisopo y frotamiento Tanto el
muestreo con hisopo como el muestreo con frotamiento implican limpiar una superficie con un material fibroso (lo más común). Durante
el procedimiento de limpieza, el residuo de la superficie puede transferirse al material fibroso. A continuación, el material fibroso se
coloca en un disolvente para transferir el residuo al disolvente. A continuación, se analiza el disolvente en busca de residuos mediante
un método analítico apropiado y validado. En el caso de los hisopos, el material fibroso es una especie de tejido (de punto, tejido o no
tejido) adherido a un mango de plástico.
Las toallitas son materiales fibrosos, generalmente textiles tejidos o no tejidos, que se aplican a mano sobre la superficie de la muestra.
Un caso especial de hisopos es el uso de bolas o almohadillas de algodón, que se mueven sobre una superficie con pinzas. La
selección de hisopos o toallitas que se utilizarán requiere una evaluación de las propiedades del hisopo, como las propiedades
extraíbles y de desprendimiento. La recuperación de residuos de las superficies también depende del tamaño y la forma del hisopo o
la toallita, así como de las propiedades (como la flexibilidad y la longitud) del mango del hisopo.
En la mayoría de los casos, los hisopos y las toallitas se humedecen con un solvente antes de tomar muestras de la superficie. El
disolvente seleccionado debe poder ayudar a disolver el residuo y también ser compatible con el método analítico. Por ejemplo, para
el análisis HPLC, el solvente podría ser la fase móvil. Para TOC y conductividad, el solvente casi siempre es agua. Para tomar muestras
del mismo sitio, las empresas pueden optar por tomar muestras de la misma superficie con varios hisopos o toallitas para proporcionar
un mayor porcentaje de recuperación de residuos de la superficie. En tales casos, los hisopos o toallitas adicionales utilizados pueden
secarse o humedecerse con el mismo solvente.
Las toallitas suelen ser piezas más grandes de material textil y se pueden usar para tomar muestras de áreas de equipos más grandes.
El hisopo o toallita que se ha aplicado a la superficie se extrae luego con un solvente adecuado para
retire el analito del hisopo y colóquelo en el disolvente de extracción para su análisis (consulte la Tabla 6.1.31 para
conocer las ventajas y limitaciones). El solvente de extracción puede ser el mismo o diferente solvente que el usado
para humedecer el hisopo.
Tabla 6.1.31 Ventajas y limitaciones del muestreo con hisopo/toallita
Ventajas Limitaciones
•Permite el análisis de residuos encontrados en las superficies • Solo se pueden analizar áreas de muestreo discretas para
específicas. representar todo el equipo; el muestreo debe incluir las
ubicaciones en el peor de los casos.
•Permite tomar muestras de áreas que son más difíciles de
limpiar (es decir, los peores casos). •El muestreo en sí mismo puede potencialmente contaminar (a
partir de fibras o solventes) el equipo. Puede ser necesario
•Permite tanto la disolución como la eliminación física de
residuos volver a limpiar después del muestreo.
•Algunas áreas no son accesibles para el hisopado (p. ej.,
•Adaptable a una amplia variedad de superficies
sistemas de tuberías).
•Económico y ampliamente disponible.
•Los resultados pueden depender de la técnica (como el área
•Permite el muestreo de un área definida. de superficie muestreada).
•Aplicable a residuos de agentes activos, microbianos y de •Los resultados pueden depender de la ubicación (como dif.
limpieza. difícil acceder a las superficies)
•Los volúmenes de extracción pequeños pueden proporcionar una •El material y el diseño del hisopo pueden inhibir la recuperación
mayor detectabilidad. y especificidad del método
6.2 Muestreo de placebo El muestreo de
placebo se puede utilizar para detectar residuos en el equipo mediante el procesamiento de un lote de placebo posterior
al proceso de limpieza. El muestreo de placebo se utiliza principalmente para demostrar la falta de transferencia al
siguiente producto. El placebo debe imitar los atributos del producto. Las características del equipo también influyen
en la elección del tamaño del lote de placebo. El muestreo de placebo puede presentar desafíos analíticos para medir
residuos en un verdadero placebo. El muestreo de placebo también se puede denominar "ensayos" o "ensayos en
blanco", que en biotecnología generalmente implica el procesamiento solo con agua. Este último concepto es diferente
del muestreo de enjuague, en que el agua se procesa a través del equipo de manera muy similar a como se procesaría
el producto.
En este proceso de muestreo, primero se limpia el equipo. Después de la limpieza, se realiza un proceso de fabricación
(en la medida de lo posible) utilizando solo un producto placebo. Después del procesamiento, se evalúan los residuos
del producto placebo como cualquier otra muestra de validación de limpieza como medidas de posible contaminación
de un producto fabricado con esos residuos. Se pueden realizar análisis de placebo para demostrar el arrastre real al
material procesado, pero si se realizan, generalmente se realizan para complementar el muestreo con hisopo/limpieza
y/o enjuague.
6.3 Muestreo para análisis microbiano y de endotoxinas El muestreo de biocarga puede
implicar muestreo de agua de enjuague y/o hisopado, pero también puede involucrar placas de contacto. Se debe tener
en cuenta la solución de muestreo para frotar y enjuagar. Para el hisopado, se debe usar una solución estéril, como
una solución salina tamponada con fosfato. Para el muestreo de enjuague, generalmente no es práctico tomar muestras
de equipos grandes con agua esterilizada; sin embargo, para la extracción de piezas pequeñas, se prefiere el uso de
agua estéril o una solución estéril. Para equipos grandes, el muestreo de enjuague generalmente se realiza con agua
purificada o WFI, y los resultados pueden compararse con un blanco tomado del mismo punto de uso. El muestreo del
agua de enjuague para la carga biológica debe implicar el uso de muestras estériles
contenedores Se requiere una técnica de muestreo "aséptica", muy similar a la que se usa para el muestreo de carga biológica en salas limpias,
para cualquier método microbiano para evitar la contaminación externa de la muestra.
El muestreo de endotoxinas es casi siempre una muestra de agua de enjuague, preferiblemente con agua con bajo contenido de endotoxinas.
6.4 Consideraciones adicionales
Se prefiere tener un SOP de muestreo separado (aparte de cualquier instrucción especial en un protocolo de validación de limpieza). Esto
ayuda a evitar la "desviación del procedimiento", que podría ocurrir si el texto del procedimiento de muestreo se repite en cada protocolo.
También ayuda a garantizar que se utilice el mismo procedimiento de muestreo en los estudios de recuperación que en la ejecución del
protocolo y, por lo tanto, simplifica la capacitación. El procedimiento de muestreo de enjuague puede ser el mismo procedimiento que se usa
para el muestreo de sistemas de agua, modificado apropiadamente para cubrir el muestreo del equipo de proceso.
Al seleccionar técnicas de muestreo, se debe tener en cuenta la compatibilidad de los materiales de muestreo (como viales, hisopos, soluciones
de muestreo) entre sí, con la naturaleza del residuo y la naturaleza del método analítico. Además, cualquier requisito de limpieza o eliminación
de materiales de muestreo de la superficie muestreada en un protocolo de validación de limpieza debe abordarse en el diseño/selección de
métodos, materiales y parámetros de muestreo.
Finalmente, al tomar muestras en un protocolo, se debe considerar el impacto de una muestra determinada en las muestras posteriores. Esto
incluye el orden en que se toman las muestras. Este “orden” incluye la consideración del tipo de método de muestreo (p. ej., visual, enjuague,
frotis) así como el tipo de residuo (p. ej., activo, agente de limpieza, biocarga, endotoxina).
6.5 Estudios de recuperación de muestras
Por lo general, se requieren estudios de recuperación por muestreo para demostrar adecuadamente que un residuo, si está presente en las
superficies del equipo, puede medirse o cuantificarse adecuadamente mediante la combinación del método analítico y el procedimiento de
muestreo. Estos estudios proporcionan una base científica para utilizar esos métodos analíticos y de muestreo para medir los residuos. El
objetivo debe ser establecer un nivel reproducible de recuperación de las superficies del equipo. A continuación se analizan tres tipos de
recuperaciones de muestreo: recuperación de muestreo con hisopo, recuperación de muestreo de enjuague y recuperación de "examen visual".
Para el muestreo de hisopado y enjuague, los estudios de recuperación pueden realizarse como parte de la validación del método analítico o
pueden realizarse como estudios separados una vez que se determina que el método analítico puede medir adecuadamente los residuos en
las soluciones. Los estudios de recuperación por muestreo son estudios de laboratorio que involucran cupones giratorios de equipos
muestreados de diferentes materiales de construcción (como acero inoxidable, vidrio, PTFE y EPDM) enriquecidos con residuos a medir.
6.5.1 Consideraciones generales
Es posible que no se requieran estudios de recuperación para ciertos residuos que se sabe que son fácilmente solubles (p. ej., como se define
en la USP o el Índice Merck y se usan muy por debajo del límite de solubilidad (como el hidróxido de sodio o el ácido fosfórico que se usan
como agentes de limpieza), siempre que la los residuos no reaccionan ni se absorben en la superficie.
Al realizar estudios de recuperación para el muestreo con hisopo y enjuague, la cantidad de material añadido a los cupones debe representar
una cantidad igual a la que podría estar presente en el límite de residuos. Si se aumentan los niveles adicionales, los niveles deben representar
los niveles de los valores reales presentes en los protocolos de validación de limpieza. Debe reconocerse que los niveles añadidos a niveles
extremadamente bajos pueden dar porcentajes de recuperación más bajos debido a la variabilidad inherente del método analítico a esos niveles
bajos.
El residuo enriquecido debe representar el mismo residuo presente al final del proceso de limpieza. De hecho, los residuos
presentes al final de la limpieza pueden incluir una combinación de ingrediente activo, agente de limpieza, excipiente y/o
productos de degradación. Sin embargo, es una práctica común agregar el ingrediente activo solo cuando se realizan estudios
de recuperación del ingrediente activo, y solo agregar el agente de limpieza cuando se realizan estudios de recuperación del
agente de limpieza. Se puede considerar la adición del ingrediente activo en su formulación final cuando la adición del
ingrediente activo solo no es práctica. Finalmente, los tiempos de secado y/o mantenimiento de los cupones enriquecidos deben
ser apropiados para la naturaleza del residuo.
Si el activo se degrada durante el proceso de limpieza, es una práctica común realizar estudios de recuperación agregando el
propio ingrediente activo, a menos que haya información que indique que los productos de degradación pueden tener un nivel
de recuperación significativamente diferente al del propio ingrediente activo. Además, si el producto de degradación tiene
problemas inusuales de seguridad o solubilidad, se deben considerar estudios de recuperación añadiendo directamente ese
degradante. Debido a las posibles preocupaciones sobre la degradación del ingrediente activo después de completar el proceso
de limpieza, pero antes del muestreo, se debe considerar ese intervalo de tiempo máximo entre la adición y el muestreo al
realizar los estudios de recuperación.
Los valores de recuperación deben establecerse para todas las superficies muestreadas. Para el muestreo de hisopado y
enjuague, un enfoque para esto es realizar estudios de recuperación en todas las superficies. Una alternativa es realizar un
estudio de residuos en una superficie que a través de evidencia documentada es equivalente (en términos de porcentaje de
recuperación) a otras superficies para las cuales no se realiza un estudio de recuperación formal. Este es esencialmente un
enfoque de agrupación o familia para los estudios de recuperación. La equivalencia para establecer el grupo o la familia podrá
establecerse sobre la base de estudios publicados o datos internos. Otro enfoque es excluir los estudios formales de
recuperación para superficies muestreadas que constituyan menos de un pequeño porcentaje (como el 1 % o el 2 %) del área
de superficie total del equipo; en tales casos, el valor de recuperación utilizado para esa superficie excluida es la recuperación
más baja de cualquier otro tipo de superficie para el cual se realizó un estudio de recuperación de muestreo formal, o el
porcentaje de recuperación mínimo aceptable requerido por los procedimientos de la empresa.
6.5.2 Recuperación con hisopo/toallita
Para esta sección se utiliza el término hisopado o hisopado; sin embargo, las descripciones de los estudios de recuperación de
hisopos también se aplican al muestreo por frotamiento, excepto que se indique lo contrario. Para los estudios de recuperación
con hisopo, los cupones se salpican de manera controlada con soluciones del residuo muestreado, se dejan secar y se toman
muestras con el procedimiento de hisopado que se utilizará en el protocolo de validación de limpieza. El hisopo se extrae en un
solvente adecuado y la cantidad de residuo se mide en esa muestra de solvente. El monto recuperado se compara con el monto
agregado en el cupón y el resultado se expresa como porcentaje de recuperación. Debido a que el hisopado es un procedimiento
manual, normalmente cada persona realiza un estudio de recuperación con tres repeticiones. Es preferible que al menos dos
personas realicen estudios de recuperación con hisopo para cada combinación de tipo de residuo y superficie.
El porcentaje de recuperación establecido por el estudio se puede definir de diferentes maneras, pero generalmente se define
como la recuperación promedio más baja de cualquier operador de hisopado. Una recuperación de hisopo aceptable depende
de cómo se utilice esa recuperación de hisopo. Si la recuperación se realiza para calificar el método de muestreo sin corregir un
límite o un resultado analítico, normalmente se requiere un porcentaje de recuperación del 70% o más. Si el porcentaje de
recuperación se utiliza para corregir un límite de residuos o un resultado analítico, normalmente se requiere una recuperación
del 50 % o más. Debe establecerse un límite superior para el porcentaje de recuperación para los estudios en los que la
recuperación medida es superior al 100 %. Las recuperaciones de menos del 50% generalmente requieren una justificación
por escrito de por qué ese porcentaje es apropiado.
Como parte del desarrollo del método de hisopo, se puede realizar la adición de residuos directamente en la cabeza del hisopo
para determinar la recuperación (liberación) del material de la cabeza del hisopo. También se debe considerar un estudio de
este tipo si los niveles de recuperación de la formación de picos en las superficies son inaceptables y se desea encontrar la
causa de la baja recuperación.
Como mínimo, los valores de recuperación generalmente se realizan en el límite de residuos en la superficie (p. ej., en μg/cm2 ). Si
bien es posible realizar recuperaciones a diferentes niveles enriquecidos, en general, estos niveles enriquecidos adicionales tienen
poco valor debido a la variabilidad del procedimiento de muestreo. Es preferible realizar repeticiones adicionales en el límite de un
residuo en lugar de estudios en niveles adicionales.
La variación aceptable para los resultados de recuperación en un nivel aumentado es típicamente del orden de 1530% RSD.
Si los estudios de recuperación son realizados por más de un operador de hisopado, también es apropiado tener un criterio para
determinar la variación aceptable entre los operadores. Los ejemplos de criterios utilizados incluyen una variación de no más de una
cantidad máxima entre los valores porcentuales promedio, o una variación de no más de un porcentaje relativo máximo entre los
valores porcentuales promedio. El uso de pruebas estadísticas de significancia generalmente no es necesario para tales
determinaciones.
Los estudios de recuperación con hisopo generalmente se realizan en un área nominal de la superficie del cupón usando la misma
área que se tomó con el hisopo durante el muestreo para la ejecución del protocolo. Esta área suele ser de 25 cm2 o 100 cm2 ,
mientras que los estudios de limpieza se realizan en áreas más grandes. Al tomar muestras de equipos de fabricación para un
protocolo, no siempre es posible tomar muestras de un área de 10 cm X 10 cm (podría ser necesario tomar muestras de un área de
5 cm X 20 cm). Además, puede que no sea práctico tomar muestras exactamente de 100 cm2 (puede ser necesario un área de 60
cm2 o 128 cm2 debido a la geometría específica del equipo). En tales casos, se podrá aplicar a cada uno de esos casos el porcentaje
de recuperación basado en un muestreo de 10 cm X 10 cm. Si se utiliza un enfoque de este tipo, debe establecerse un intervalo de
superficie aceptable (por ejemplo, del 25 % al 150 % del área nominal muestreada). Sin embargo, si el área muestreada para
superficies de equipos en un protocolo varía del valor nominal, el límite de residuos para esa muestra debe ajustarse en función del
área de superficie real tomada con hisopo.
6.5.3 Recuperación de enjuague
Los estudios de recuperación de enjuague abordan la validez del muestreo de enjuague para ese residuo. Demuestran que si el
residuo estuviera en una superficie, ese residuo se eliminaría de manera efectiva y podría analizarse en la solución de enjuague.
Los estudios de recuperación del enjuague abordan las analogías de la “olla sucia” y el “agua de baño/bebé” de la FDA de EE. UU.
(20). Los estudios de recuperación de enjuague, como los estudios de recuperación de hisopo, se pueden realizar en cupones que
se han enriquecido con soluciones del residuo objetivo y luego se han dejado secar. Para las recuperaciones de hisopos, es
necesario realizar el procedimiento de hisopado exacto que se usará en el protocolo de validación de limpieza. Para el muestreo de
enjuague, por el contrario, el procedimiento de enjuague exacto (excepto en el caso especial del muestreo de extracción) no se
puede duplicar en el laboratorio. Sin embargo, es posible simular el procedimiento de enjuague en el laboratorio. Siempre que sea
posible, las condiciones del enjuague simulado deben ser las mismas que las de la situación de enjuague del equipo. Esto incluye la
selección del solvente de enjuague así como la temperatura del solvente de enjuague. En otros casos, las condiciones de enjuague
deben seleccionarse como las mismas o en el peor de los casos en comparación con la situación de enjuague del equipo. Por
ejemplo, la proporción de solvente a área de superficie muestreada debe ser igual o menor en el estudio de recuperación en
comparación con la situación de enjuague del equipo.
Un método para simular el proceso de enjuague es suspender un cupón con púas encima de un recipiente de recolección limpio y
verter la solución de enjuague en cascada sobre la superficie en el recipiente de recolección. Otro método es pinchar el fondo de un
vaso de precipitados del material de construcción apropiado, permitir que el residuo se seque, agregar la solución de enjuague al
vaso de precipitados y aplicar una agitación suave durante un tiempo que se aproxime al tiempo del enjuague final. La solución de
enjuague se pipetea o se decanta del vaso de precipitados y se analiza. Una tercera opción, utilizada en los casos en que no se
dispone de un vaso de precipitados de un material de construcción adecuado, es colocar un cupón con púas en el fondo de un vaso
de precipitados y realizar un enjuague simulado como en el segundo método.
Dado que los estudios de muestreo de enjuague de laboratorio generalmente no dependen del operador, tres réplicas por un
operador pueden ser adecuadas para determinar el porcentaje de recuperación. Por lo general, los porcentajes de recuperación
aceptables se establecen en los mismos niveles y condiciones que para los estudios de recuperación con hisopo.
6.5.4 “Recuperación” en Inspección Visual
Este proceso es en realidad la determinación de un “límite de detección visual” cuantitativo. Si se utiliza un examen visual
para complementar el muestreo con hisopo o enjuague, se puede hacer tal determinación de un límite de detección visual,
pero no es obligatorio. Se puede determinar un límite de detección visual bajo condiciones de visualización especificadas
añadiendo muestras de los materiales de la superficie del equipo con soluciones del residuo en diferentes niveles (en μg/cm2)
y haciendo que un panel de observadores capacitados determine el nivel más bajo en el que los residuos son claramente
visibles. visible a través de la superficie con púas. La importancia de dicho límite de detección visual es que si se determina
que las superficies del equipo están visualmente limpias bajo las mismas (o más estrictas) condiciones de visualización en un
protocolo de validación de limpieza, el nivel de residuos está por debajo del límite de detección visual. Las condiciones de
visualización adecuadas incluyen la distancia, la iluminación y el ángulo. El límite visual depende de la naturaleza del residuo,
así como de la naturaleza de la superficie (p. ej., acero inoxidable frente a PTFE) y la agudeza visual del inspector. Los valores
típicos reportados en la literatura para un límite de detección visual son 14 μg/cm2 (23). Para esta determinación no se
establece un porcentaje de recuperación; el propósito es establecer un valor donde los residuos sean claramente visibles para
que cualquier superficie que se observe visualmente limpia esté claramente por debajo de ese valor.
6.5.5 Recuperación para el muestreo de carga biológica y endotoxinas Los estudios de
recuperación para determinar el porcentaje de recuperación de las superficies no son apropiados y normalmente no se
realizan para el muestreo microbiológico. Una de las razones de esto es la cuestión de la enumeración en las pruebas
microbiológicas: las "unidades formadoras de colonias" se suelen contar en lugar de organismos individuales.
Una segunda razón para esto es que los organismos vegetativos morirán o perderán viabilidad cuando se sequen en un cupón
en un procedimiento de recuperación de muestreo estándar. Una tercera razón es que no está claro qué especies deberían
usarse para un estudio de recuperación. Una cuarta razón es que, por lo general, los límites establecidos para la carga
biológica están significativamente por debajo de lo que podría causar problemas de calidad del producto o problemas de
rendimiento del proceso (p. ej., SIP); por lo tanto, aunque la recuperación puede ser baja (<50 %), la calidad del producto y/o
el rendimiento del proceso no se ven afectados por no incluir un factor de recuperación.
Normalmente no se realizan estudios de recuperación de endotoxinas de las superficies utilizando el método de muestreo.
Una de las razones está relacionada con los bajos niveles que suelen estar presentes en las superficies limpiadas. Además,
solo la endotoxina estándar de los proveedores de kits de prueba LAL puede usarse para estudios de recuperación y estos
pueden no ser indicativos con respecto a la detección y/o eliminación de endotoxinas endógenas presentes en un proceso de
fabricación. Finalmente, la mayor cantidad de endotoxina presente en un recipiente de fabricación típicamente es la endotoxina
dentro de una matriz de suelo. El proceso de limpieza en sí mismo es muy eficaz para eliminar físicamente esta endotoxina
junto con otras suciedades de fabricación.
6.6 Capacitación y calificación de los muestreadores La capacitación comprende
los pasos que se toman para ayudar al posible muestreador a aprender la técnica de muestreo/inspección. A los fines de esta
sección, "muestreo" y "muestreador" también incluyen "inspección" e "inspector" para la evaluación visual. La calificación
involucra el proceso de “certificar” que el muestreador potencial puede muestrear apropiadamente.
La formación siempre precede a la cualificación. Como mínimo, la capacitación implica la lectura del procedimiento de
muestreo y la demostración del procedimiento correcto por parte de un muestreador capacitado. Durante la lectura y la
demostración, el muestreador capacitado proporciona comentarios sobre la justificación de ciertas prácticas o aspectos del
procedimiento de muestreo. La demostración de la técnica también puede utilizar un indicador visual en la superficie limpiada
que ayuda al alumno a ver las consecuencias de una técnica deficiente. El último paso en la capacitación es la demostración
del procedimiento correcto por parte del posible muestreador.
Los procesos de calificación utilizados para el muestreo dependerán del tipo de muestreo realizado. La calificación puede involucrar
meramente la demostración de la técnica correcta (es decir, el último paso del proceso de capacitación), o puede involucrar una "prueba" que
desafía la capacidad del alumno para realizar la actividad correctamente (p. ej., realizar una inspección visual utilizando una serie de cupones
donde algunos están sucios y otros no, o realice un muestreo con hisopo para determinar un nivel conocido de residuos en el suelo en los
cupones). Cualquiera de los tipos de calificación puede repetirse de manera regular o en cualquier reentrenamiento de un muestreador. El
reentrenamiento se puede realizar en base a la sospecha de un error del operador en un proceso de hisopado, o se puede realizar porque un
operador no ha realizado un evento de hisopado durante un cierto período de tiempo.
6.6.1 Cuestiones clave para la capacitación para el muestreo con hisopos
Tenga en cuenta que lo que se escribe en esta sección sobre el muestreo con hisopos se aplica adecuadamente al muestreo por frotamiento.
Cuatro claves para la consistencia en el entrenamiento de muestreo de hisopos son el énfasis en la consistencia de humedecer la cabeza del
hisopo, la consistencia del movimiento del hisopo (incluidos los trazos superpuestos), la consistencia en la presión aplicada y la consistencia
en el hisopado del área de superficie correcta. Se supone, por supuesto, que se utilizan el hisopo correcto, el número correcto de hisopos y la
solución humectante correcta (si corresponde) para el hisopo. Un quinto factor para algunos tipos de muestreo con hisopo (como el muestreo
que involucra el análisis de TOC) es el énfasis en prevenir la contaminación externa del hisopo, como la presencia de compuestos orgánicos
volátiles en la atmósfera alrededor del lugar de muestreo.
Dado que el muestreo con hisopos no es diferente a los procesos de limpieza manual en el sentido de que depende en gran medida de una
persona para mantener la coherencia, se debe considerar la posibilidad de volver a capacitar y/o recalificar a los muestreadores con hisopo
de manera establecida. El reentrenamiento puede involucrar el mismo proceso que para el entrenamiento inicial o puede involucrar solo
partes de ese entrenamiento inicial. La recalificación generalmente implica una repetición del proceso de calificación inicial. La necesidad de
reentrenamiento y/o recalificación también debe abordarse como parte del control de cambios para el procedimiento de muestreo con hisopo,
así como cuando se sospecha un "error del operador" de muestreo con hisopo en la investigación de un resultado no conforme.
6.6.2 Cuestiones clave para la capacitación para el muestreo de enjuague La principal
preocupación por la precisión en las muestras de enjuague es evitar la contaminación de la muestra de enjuague. Esta contaminación puede
provenir, por ejemplo, del puerto de muestreo, el entorno alrededor del puerto de muestreo y/o el operador. Los pasos para prevenir la
contaminación pueden incluir enjuagar o limpiar adecuadamente el puerto antes de tomar una muestra, así como evitar la contaminación de
la muestra debido al uso de isopropanol en los guantes o al uso de isopropanol para limpiar el puerto (antes del muestreo) si el TOC es el
análisis. procedimiento.
Al entrenar a los muestreadores de enjuague para que tomen una muestra para el enjuague final de un ciclo CIP, la sincronización del proceso
de muestreo es fundamental. Por lo general, se toma una muestra de la última porción del enjuague, pero puede ser aceptable tomar una
muestra antes de ese momento si dicha muestra representa el peor de los casos. Sin embargo, una vez que se completa el proceso de
enjuague, no hay forma de regresar y recolectar una muestra de enjuague (a menos que se realice un enjuague de muestreo por separado).
Dado que la consistencia del muestreo de enjuague depende menos del operador, es posible que no haya necesidad de capacitación y/o
recalificación de rutina de los operadores; sin embargo, la necesidad de capacitación y recalificación también debe abordarse como parte del
control de cambios para el procedimiento de muestreo de enjuague, así como cuando se sospecha un "error del operador" del muestreo de
enjuague en la investigación de un resultado no conforme.
6.6.3 Capacitación para la inspección visual La capacitación para
la inspección visual depende de si la inspección visual es parte de la ejecución de un protocolo, monitoreo de rutina o determinación del
"límite de detección" de laboratorio. En cualquier caso, es preferible tener un SOP de inspección visual para que la capacitación pueda ser
para ese SOP. Se debe abordar la agudeza visual de los inspectores visuales para cualquier tipo de examen visual.
Para capacitar a los inspectores visuales en la ejecución de un protocolo, los temas clave son el acceso a los
sitios de observación, la iluminación adecuada y la capacidad de discernir la diferencia entre los residuos en la
superficie y las imperfecciones de la superficie. Un elemento importante de la capacitación en inspección visual es
saber cuándo pedir más análisis para determinar la naturaleza del residuo. Por ejemplo, si se ve lo que parece ser
colorete en el equipo, se debe notar la presencia de ese residuo. Determinar si ese residuo provoca una falla en el
proceso de limpieza es una decisión aparte .
El procedimiento para la inspección visual para la determinación del "límite de detección" de laboratorio es
generalmente diferente al de la inspección visual durante la ejecución del protocolo porque el objetivo es diferente.
El objetivo es determinar a qué nivel se puede ver de manera constante un cierto residuo a través de una superficie
con púas para correlacionar un límite de detectabilidad visual con un nivel de residuos conocidos por debajo de
ese nivel con púas. Este procedimiento puede estar en un SOP separado o puede incorporarse en un SOP general
para la inspección visual. Además de los mismos elementos que se incluyen en la capacitación para la ejecución
del protocolo, una consideración clave para la capacitación en este procedimiento, que implica la visualización de
cupones enriquecidos, es una distinción cuidadosa entre una superficie visualmente limpia, una superficie
parcialmente sucia (en la que el residuo es aparente solo sobre una porción del área con púas), y una superficie
“totalmente” sucia. Además, la determinación de un "límite visual" en el laboratorio debe realizarse en condiciones
similares (o en el peor de los casos) a las del examen visual del equipo en un protocolo. Esto incluye consideraciones
de iluminación, distancia y ángulo de visión.
7.0 Métodos analíticos
Es esencial para un programa de validación de limpieza que se utilicen los métodos analíticos apropiados.
Los métodos analíticos deben ser apropiados en el sentido de que puedan detectar y medir adecuadamente los
residuos en cuestión. También es importante comprender qué se puede concluir del resultado analítico (p. ej.,
¿se midió el producto o el agente de limpieza y los resultados fueron aceptables?). Los resultados de las pruebas
determinarán si el ciclo de limpieza es aceptable o necesita mejoras. Esta sección analiza las consideraciones
para seleccionar los métodos de prueba apropiados, incluida la información sobre la aplicabilidad y el uso de
métodos de prueba químicos y microbianos, y la validación del método de prueba.
El énfasis en esta sección no estará tanto en la descripción de las características y limitaciones de los métodos
(aunque eso se hará de forma limitada), sino en el proceso de pensamiento de decidir qué información se obtiene
y cuándo un determinado método analítico. el método será útil. La comprensión del proceso de limpieza es la
clave para seleccionar el método analítico adecuado para las distintas etapas de validación de la limpieza.
7.1 Propósitos de los métodos analíticos En un enfoque de ciclo de
vida para la validación de limpieza, diferentes métodos analíticos pueden ser apropiados para la evaluación de
residuos en las diferentes etapas del ciclo de vida de validación de limpieza. Las etapas del ciclo de vida de la
validación de limpieza son diseño/desarrollo, calificación y mantenimiento de validación. Los métodos analíticos
también se pueden utilizar como parte de las investigaciones durante cualquier etapa del ciclo de vida. Es
importante considerar y evaluar qué información se quiere obtener y qué información se puede obtener de
uso de un procedimiento analítico dado.
Por ejemplo, en los primeros trabajos de desarrollo, es posible que no haya información adecuada sobre la
naturaleza de los residuos (p. ej., ¿se degrada el ingrediente activo?) y es posible que no se haya validado un
método analítico específico. Sin embargo, los métodos no específicos pueden brindar una imagen razonablemente
precisa de la efectividad general del proceso de limpieza para el desarrollo del proceso de limpieza, aunque ese
método no específico puede ser o no el método analítico elegido para los protocolos de validación de limpieza.
Otro ejemplo implica la selección de métodos analíticos para las investigaciones. Para las corridas de validación
(corridas de calificación), generalmente se prefiere tener un método analítico que pueda determinar adecuadamente
si el residuo objetivo (por ejemplo, el ingrediente activo) está en el límite de aceptación predeterminado para ese
residuo o por debajo de este. Pero para una investigación sobre una desviación (no conformidad), en ciertas
circunstancias (como con el uso de un método no específico en un protocolo de validación) puede ser más
importante para la investigación tener un método analítico que pueda determinar cualitativamente la naturaleza
de ese residuo (por ejemplo, ¿es un ingrediente activo, un agente de limpieza o un excipiente?).
Es importante enfatizar que el proceso de pensamiento de por qué se utiliza un método analítico es fundamental
para tener un enfoque sólido, científico y basado en el riesgo para la validación de la limpieza. El hecho de que
un método se haya utilizado en el pasado no significa necesariamente que sea útil para una nueva aplicación.
7.2 Consideraciones prácticas en la selección de métodos analíticos En un mundo ideal, se podría elegir el
mejor método para una tarea dada; en el mundo real, la selección de métodos analíticos puede estar limitada por
consideraciones prácticas . En muchos casos, lo importante no es que el método analítico sea el mejor método
disponible, sino que sea adecuado para el fin previsto.
Al seleccionar métodos analíticos, se deben considerar metodologías fácilmente disponibles dentro de una
empresa determinada. Por ejemplo, no es probable que una empresa invierta en un nuevo método analítico si los
métodos existentes son adecuados para el propósito previsto. Los nuevos métodos pueden significar compras
de bienes de capital, capacitación de analistas y mantenimiento del equipo; los costos relacionados deben
sopesarse frente a los beneficios esperados. Por ejemplo, el carbono orgánico total (COT) no se consideró ampliamente para
validación de limpieza hasta que TOC reemplazó el método de la farmacopea de sustancias fácilmente oxidables, después
de lo cual las compañías farmacéuticas se familiarizaron y se sintieron cómodas con la tecnología.
Por otro lado, si se requiere un nuevo método analítico porque los métodos internos existentes no son adecuados para el
propósito previsto, entonces se debe considerar ese nuevo método. Estos pueden implementarse utilizando laboratorios
analíticos contratados o trayendo la nueva metodología analítica internamente. La decisión de llevar el método
internamente en lugar de utilizar un laboratorio contratado puede basarse en consideraciones comerciales.
7.3 Métodos analíticos específicos frente a no específicos para protocolos
de validación
Los métodos analíticos específicos son aquellos que miden un cierto residuo en presencia de interferencias esperadas . Si
el analito objetivo en un protocolo de validación es el ingrediente activo, dichas interferencias pueden incluir productos de
degradación y sustancias relacionadas, excipientes, agentes de limpieza y subproductos del proceso de limpieza. Ejemplos
de métodos específicos incluyen cromatografía líquida (incluyendo HPLC, UPLC y TLC) y espectrofotometría (incluyendo
UV, visible e infrarrojo). Cada uno de estos métodos requiere el uso de un estándar de referencia apropiado. Por el
contrario, los métodos analíticos no específicos miden una propiedad general, como la conductividad o el TOC, que podría
deberse a una variedad de analitos.
o fuentes.
La selección de un método analítico puede depender de la naturaleza del residuo tal como existe después del proceso de
limpieza. Solo si un ingrediente activo no se degrada durante el proceso de limpieza (p. ej., si sobrevive a altas temperaturas
y extremos de pH en un ambiente acuoso), tiene sentido utilizar un método analítico específico para ese ingrediente activo.
Si se utilizó un método analítico específico para un ingrediente activo después de un proceso de limpieza que se ha
demostrado que degrada ese ingrediente activo, es probable que los residuos del ingrediente activo no sean detectables
(es decir, no medibles) por ese método analítico específico. En tal caso, se puede considerar el uso de un método analítico
específico para el degradante o el uso de un método no específico (como TOC) para medir residuos en un protocolo de
validación. Alternativamente, si se establecen límites para el producto de degradación de un ingrediente activo, entonces
se puede considerar el uso de un método analítico específico para el degradante.
Debe reconocerse que el uso adecuado de un método analítico no específico puede proporcionar una demostración más
sólida de una limpieza aceptable en un protocolo de validación, ya que puede tener respuestas de especies distintas al
residuo objetivo, aunque se debe suponer que esas respuestas se deben a la residuo objetivo (24). Sin embargo, exceder
el límite de residuos utilizando un método analítico no específico no brinda información sobre la naturaleza de la falla. El
alto resultado analítico puede deberse a las respuestas del ingrediente activo, los excipientes, el agente de limpieza y/o
una combinación de esas especies.
Nada en este Informe Técnico debe interpretarse como que, como principio general, los métodos analíticos específicos
deben usarse con preferencia a los métodos analíticos no específicos.
7.3.1 Situación reglamentaria de los métodos específicos y no específicos
Tanto los métodos específicos como los no específicos han sido considerados aceptables por las autoridades reguladoras.
Sin embargo, hay que tener cuidado de no hacer un mal uso de un método analítico. Por ejemplo, los métodos específicos
pueden usarse incorrectamente al no reconocer la degradación del ingrediente activo en el proceso de limpieza, y los
métodos no específicos pueden usarse incorrectamente al no atribuir la respuesta inespecífica por completo al residuo en
cuestión.
La guía de validación de limpieza de la FDA de EE. UU. establece que uno debe "Determinar la especificidad y
sensibilidad del método analítico utilizado para detectar residuos o contaminantes” (20). Si bien algunos han interpretado
que esto significa que se debe usar un método analítico específico, una mejor interpretación es que, independientemente
del tipo de método seleccionado, asegúrese de que se use de manera adecuada. Las recomendaciones europeas PIC/S
establecen que “Los métodos analíticos utilizados para detectar residuos o contaminantes deben ser específicos para la
sustancia que se va a analizar…”. (22). Nuevamente, esto se ha interpretado en el sentido de que solo deben usarse
métodos analíticos específicos. Sin embargo, no se aplica de esa manera ya que los métodos no específicos son
ampliamente utilizados por empresas de todo el mundo y han sido aceptados por los EE. UU.
FDA y autoridades reguladoras europeas.
7.4 Técnicas analíticas más utilizadas
El enfoque de esta sección es discutir los procedimientos analíticos más utilizados en la validación de limpieza
farmacéutica (25). El grupo de trabajo cree que era más apropiado centrarse en los usos comunes de los métodos
analíticos, en función de las etapas de validación de la limpieza en las que se ha demostrado que proporcionan
información relevante. Las características, los beneficios y las limitaciones de los métodos a menudo son situacionales y,
por lo tanto, no se tratan aquí.
Las consideraciones adicionales en la selección de métodos se enumeran a
continuación: •Disponibilidad de •Límite de detección/cuantificación
instrumentación •Linealidad de respuesta
•Velocidad de análisis •Adaptabilidad en línea
•Especificidad de la técnica •Limitaciones de muestreo (incluidos los s•Costo
olventes de muestreo)
La mayoría de las aplicaciones en la validación de limpieza farmacéutica implican la cuantificación de residuos en un
rango validado. Sin embargo, en ciertas situaciones, las pruebas de aprobación/rechazo, también conocidas como pruebas
"pasano pasa", se pueden usar para establecer que el residuo está por debajo del límite de aceptación. Dichas pruebas
pueden usarse en corridas de calificación para la fabricación clínica (donde el esfuerzo para validar completamente un
método analítico en un rango lineal puede ser costoso) o para el monitoreo de rutina y liberación de equipos basados en
pruebas de solventes de enjuague final. Una prueba de aprobación/rechazo generalmente no demuestra la solidez del
proceso de limpieza a menos que el punto de aprobación/rechazo esté significativamente por debajo del límite de
aceptación deseado. Dado que el punto de transición es un rango, el rango debe conocerse y su relación con los límites
debe establecerse en el proceso de validación. El resultado real, aunque aprobado, podría haber estado muy cerca de
fallar y con una variación normal de más/menos, en realidad podría representar un resultado fallido.
Para obtener más información sobre el uso de métodos analíticos en la fabricación de biotecnología, consulte el Informe
técnico de PDA n.° 49, Puntos a considerar para la validación de limpieza de biotecnología (2).
7.4.1 Cromatografía líquida (LC)
LC incluye HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), UPLC (cromatografía líquida de ultra rendimiento y TLC
(cromatografía en capa fina). Todos estos métodos implican la separación de componentes mediante un procedimiento
de cromatografía y luego la medición de una o más especies separadas. Para HPLC y UPLC, la medición suele ser con
detectores ultravioleta (UV), aunque se pueden usar otros detectores apropiados en función del analito de interés.
Los métodos HPLC y UPLC suelen ser métodos específicos, que se utilizan ampliamente para la medición de ingredientes
activos en la fabricación de moléculas pequeñas (tanto API como fabricación de productos farmacéuticos).
En muchos casos, los métodos de HPLC/UPLC se han desarrollado previamente como un método de ensayo de potencia
para el ingrediente activo, y solo necesitan una pequeña modificación para que el método sea adecuado para su uso
como método para la determinación de residuos en corridas de calificación. Esas modificaciones adicionales pueden implicar
confirmar que el rango útil es adecuado para las determinaciones de residuos y que las "interferencias esperadas"
adicionales que están presentes en el sistema de limpieza no interfieren con la medición del ingrediente activo. Los métodos
de HPLC/UPLC pueden no ser adecuados para medir residuos de un ingrediente activo si el ingrediente activo se degrada
en el proceso de limpieza, a menos que las condiciones cromatográficas permitan la separación y la medición de
degradantes de interés.
Los métodos de TLC se pueden usar para varias etapas para la limpieza de moléculas pequeñas. Por ejemplo, puede
usarse para diseño/desarrollo para confirmar y caracterizar la degradación del activo. Los métodos de TLC también se
pueden utilizar para cualquier investigación (en cualquier etapa de validación de limpieza) para caracterizar los residuos.
7.4.2 Espectrofotometría ultravioleta/visible (UV/Vis)
UV/Vis implica medir la transmisión/absorción de una longitud de onda de luz específica por una solución solvente del
residuo. Normalmente requiere un cromóforo en la molécula, aunque también es posible modificar el residuo para producir
un cromóforo. Por ejemplo, se usa comúnmente en la fabricación de moléculas pequeñas, particularmente para la
fabricación de API donde no es necesario separarlo de una matriz para cuantificar el residuo. Debido a su simplicidad, las
técnicas UV/Vis se pueden utilizar en las etapas de mantenimiento de diseño/desarrollo, calificación y validación de la
validación de limpieza, así como para cualquier investigación. UV/Vis también tiene la posibilidad de usarse en aplicaciones
PAT para completar los pasos de limpieza para la fabricación de API de molécula pequeña (26).
7.4.3 Carbono Orgánico Total (COT)
El TOC es aplicable a cualquier residuo que contenga cantidades significativas de carbono orgánico. El método TOC se
basa en oxidar el carbono presente y medir el dióxido de carbono producido. Los métodos de oxidación incluyen UV,
persulfato y combustión. Las técnicas para medir el dióxido de carbono generado incluyen conductividad, conductividad
basada en membrana e infrarrojos. Las aplicaciones de TOC tanto en línea como fuera de línea son posibles.
Para el uso de TOC, el residuo objetivo debe tener una solubilidad acuosa adecuada para el propósito previsto.
La forma más común de aplicar el método TOC a una estrategia de prueba de validación de limpieza es asumir que todos
los residuos detectados se deben al residuo objetivo (24). En situaciones de fabricación, el TOC se usa comúnmente para
medir residuos si el residuo objetivo (p. ej., el ingrediente activo) se degrada durante el proceso de limpieza. Sin embargo,
también se puede utilizar en situaciones en las que el activo no se degrada. La justificación para el uso de TOC en tales
situaciones es la facilidad del desarrollo de métodos analíticos y las suposiciones del peor de los casos inherentes al
análisis de TOC.
El TOC se puede utilizar para todas las etapas de la validación de la limpieza, incluido el diseño/desarrollo, la calificación y
el mantenimiento de la validación, así como para las investigaciones.
7.4.4 Conductividad
La medición de la conductividad es un método para detectar sustancias iónicas disociadas en muestras de agua. Para los
protocolos de calificación, las lecturas de conductividad se expresan en microSiemens/cm (µS/cm); para el control y
monitoreo de la solución de limpieza, las lecturas de conductividad se expresan en miliSiemens/cm (mS/cm). A menudo se
utiliza para medir residuos de agentes de limpieza (p. ej., agentes cáusticos o ácidos) y para controlar la concentración de
agentes de limpieza en procesos de limpieza automatizados (p. ej., CIP). Las lecturas de conductividad están muy
influenciadas por la temperatura de la muestra. Se puede utilizar el ajuste de temperatura de la muestra, la compensación
automática de temperatura o una curva de conductividad/concentración a una temperatura específica para estandarizar las
mediciones.
Para permitir la correlación de lecturas de conductividad con concentraciones de agente de limpieza, una curva de dilución
(conductividad versus concentración) debe establecerse (a una temperatura relevante) mediante mediciones de
conductividad de diferentes diluciones en el rango relevante cerca del valor de aceptación.
La conductividad es un método no específico que se correlaciona linealmente (dentro de un rango definido) con la
concentración de iones en una muestra acuosa. Los instrumentos analíticos son robustos y pueden ser utilizados en la
planta de fabricación por personal capacitado. El método no puede diferenciar entre diferentes iones. Por lo tanto, al
igual que con TOC, todos los resultados de conductividad por encima de la línea de base del agua deben atribuirse al
contaminante en cuestión (p. ej., el agente de limpieza).
La conductividad es a menudo una función del agente de limpieza alcalino o ácido. La medición de la conductividad es
una buena medida de la finalización del enjuague y, por lo tanto, una medida indirecta de una buena limpieza para el
control de rutina de un proceso de limpieza.
La conductividad también se puede utilizar para medir los residuos de un ingrediente activo iónico, ya sea en los casos
en que el agente de limpieza sea solo agua o en otros casos que involucren agentes de limpieza iónicos si toda la
respuesta de conductividad se atribuye al ingrediente activo (aunque parte de la respuesta puede deberse al agente de
limpieza).
7.4.5 Evaluación organoléptica La evaluación
"organoléptica" incluye la inspección visual, así como otras evaluaciones como el olfato. La inspección visual se usa
comúnmente durante todas las etapas de validación de la limpieza, ya que es un requisito mínimo según las GMP para
el uso de equipos para la fabricación. La inspección visual es un método inespecífico en el que la naturaleza del residuo
generalmente no puede identificarse excepto mediante un análisis posterior.
Se requiere capacitación y un procedimiento documentado detallado para garantizar que la "limpieza visual" de un
operador a otro sea consistente. Lo que uno puede ver visualmente variará con la distancia, el ángulo, la iluminación, la
naturaleza de la superficie y la agudeza visual del inspector. Algunas superficies de equipos (p. ej., tuberías)
generalmente no son accesibles para la inspección visual. El uso de equipos ópticos como espejos, videoscopios
remotos o boroscopios puede ayudar a facilitar la inspección visual.
El procedimiento de inspección visual debe especificar cómo los operadores deben manejar las observaciones visuales.
La inspección visual puede encontrar cuatro tipos diferentes de observaciones visuales: residuos, anomalías en la
superficie, objetos extraños y agua. Los residuos son la principal preocupación que constituiría una falla visual cuando
se evalúa la aceptabilidad de un ciclo de limpieza. Se debe recolectar una muestra del residuo para realizar más
pruebas, si es posible, para ayudar en la investigación de la causa. Por lo general, las anomalías de la superficie y los
objetos extraños no se consideran fallas de la inspección visual para fines de validación de limpieza, pero deben
investigarse y corregirse más, según corresponda. Se deben anotar las anomalías de la superficie y se debe realizar
una evaluación de "idoneidad para el uso" para remediar cualquier problema encontrado. Rouge es el tipo más común
de anomalía superficial descubierta durante la inspección visual; El colorete generalmente se considera un problema de
mantenimiento preventivo, no un problema del proceso de limpieza. Los objetos extraños y su eliminación deben
documentarse. Además, se debe investigar cómo llegó el objeto extraño al equipo. A veces se hace una distinción
entre la ausencia de acumulación de agua ("equipo de drenaje libre") y la ausencia de gotas de agua visibles ("equipo
seco"). Particularmente para la acumulación de agua, se debe documentar la observación, investigar la causa y abordar
el impacto en cuestiones como el examen visual y la proliferación de carga biológica en el almacenamiento.
Todas las superficies del equipo deben inspeccionarse visualmente si es posible. No se puede realizar una inspección
visual en el interior de las líneas y tuberías (aunque se pueden inspeccionar las salidas) en equipos donde el desmontaje
del equipo no es práctico o posible, o donde la inspección del equipo podría ser potencialmente peligrosa para el
inspector (p. ej., entrada en un espacio confinado).
Se debe desarrollar un programa de capacitación para la inspección visual. Normalmente, los inspectores deben ser
capacitados y/o recalificados sobre una base establecida. Si no es posible realizar una inspección visual en un área de
interés, es importante asegurarse de que otros métodos de muestreo (como el muestreo de enjuague) puedan detectar
adecuadamente los posibles residuos de interés.
El olfato como método organoléptico generalmente solo se usa si se produce un olor inusual durante el muestreo del
equipo, lo que sugeriría la necesidad de una investigación.
7.5 Otras técnicas analíticas útiles A continuación se presentan otras
técnicas que pueden ser útiles para varias etapas de validación de limpieza.
7.5.1 pH
El pH es una medida de la concentración de iones de hidrógeno. Se puede usar como una verificación del proceso de
monitoreo, particularmente cuando el equipo se almacena húmedo en una solución conservante (típicamente ácido o
base). El pH también se puede utilizar para verificar cualitativamente la presencia de la solución de limpieza correcta. El
pH se puede utilizar para complementar las mediciones de conductividad. Sin embargo, el pH es menos útil que la
conductividad para medir residuos de soluciones de limpieza alcalinas o ácidas porque el pH tiene una relación logarítmica
con la concentración de iones de hidrógeno, mientras que la conductividad tiene una relación lineal directa con los iones.
Además, no existe necesariamente una correlación directa entre la conductividad y el pH, en particular para los agentes
de limpieza neutralizados.
7.5.2 Infrarrojos (IR)
Esto incluye tanto FTIR (Fourier Transform InfraRed) como NIR (Near InfraRed). Estas técnicas son más útiles en una
investigación donde existe la necesidad de identificar residuos orgánicos que puedan estar presentes. FTIR también se
ha combinado con una sonda de fibra óptica para la medición cuantitativa directa de residuos en superficies para protocolos
de calificación (27).
7.5.3 Microscopía óptica
La microscopía óptica, incluida la microscopía electrónica de barrido (SEM), es un método para identificar contaminantes
en las superficies de los equipos. En muchos casos, la microscopía óptica convencional y SEM se pueden combinar con
otras técnicas analíticas, como la difracción de rayos X, la espectrometría de masas y la resonancia magnética nuclear
(RMN). Las técnicas microscópicas por sí solas pueden identificar la naturaleza física de un residuo pero no la naturaleza
química. Una de las aplicaciones prácticas de la microscopía es la evaluación e identificación de contaminantes
desconocidos en equipos nuevos o usados. Estas técnicas son especialmente valiosas en la evaluación de residuos en
una investigación.
7.5.4 Titulaciones
La titulación es otro método analítico simple que a menudo se pasa por alto a pesar de que podría proporcionar información
valiosa en la situación de limpieza adecuada. Las valoraciones pueden ser específicas (iones ortofosfato) o no específicas
(p. ej., para todos los tensioactivos aniónicos). Es más probable que este método se use para análisis de agentes de
limpieza ácidos o alcalinos en corridas de calificación.
7.5.5 Análisis gravimétrico
El análisis gravimétrico puede ser útil para estudios de diseño/desarrollo y para corridas de calificación. Se usa más
comúnmente para determinar residuos en la síntesis de API de moléculas pequeñas donde se evapora a sequedad un
volumen mayor de un enjuague con solvente o reflujo de solvente.
7.5.6 Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
Un ensayo ELISA es una reacción de tipo antígenoanticuerpo que involucra el uso de químicos específicos desarrollados especialmente
para el residuo involucrado. Su uso generalmente se limita a la biotecnología y la fabricación de productos biológicos donde se puede
utilizar en la etapa de diseño/desarrollo para confirmar la degradación del ingrediente activo y en cualquier investigación.
7.5.7 Electroforesis de zona capilar (CZE)
También conocida como electroforesis capilar (CE), esta técnica separa los residuos por carga y fuerzas de fricción en un campo eléctrico.
La detección suele realizarse con un detector de fluorescencia. CZE se ha aplicado principalmente en la industria biotecnológica para
ingredientes activos e ingredientes activos degradados donde puede usarse en etapas de diseño/desarrollo y calificación, así como en
investigaciones.
7.5.8 Absorción atómica (AA) y plasma acoplado inductivamente (ICP)
Ambas técnicas se pueden usar para medir metales en solución, donde el metal es parte de una formulación o para residuos desconocidos,
como sospecha de colorete.
7.5.9 Espectrometría de movilidad de iones (IMS)
Esta técnica es un tipo de espectrometría de masas que únicamente proporciona información sobre el tiempo de vuelo de las especies
analizadas. Se ha promocionado por su breve tiempo de análisis (pocos minutos). Puede tener más aplicaciones para el monitoreo y la
liberación de rutina.
7.6 Métodos de prueba microbianos
La guía de validación de limpieza de la FDA de EE. UU. de 1993 establece que "El control de la carga biológica mediante la limpieza y el
almacenamiento adecuados del equipo es importante para garantizar que los procedimientos de esterilización o desinfección subsiguientes
logren la garantía necesaria de esterilidad" (20) . Las recomendaciones del PIC/S exigen “la validación de procedimientos de limpieza para
la eliminación de contaminantes asociados con los productos anteriores, residuos de agentes de limpieza, así como el control de posibles
contaminantes microbianos” (22) . El control de los residuos microbianos es, por lo tanto, una parte importante de la validación de la
limpieza. Los residuos microbianos incluyen biocarga y endotoxina. Por lo general, el muestreo y el análisis de carga biológica se realizan
durante los protocolos de validación de limpieza, a menos que exista una justificación científica y de riesgo documentada para omitir dicho
muestreo y análisis. Los fundamentos basados en la ciencia y el riesgo para excluir las pruebas microbiológicas en los protocolos pueden
incluir consideraciones de fabricación, como todo el procesamiento de solventes para la fabricación de API de molécula pequeña, el uso de
un enjuague final con alcohol para productos farmacéuticos de dosis oral, el uso de ciclos de esterilización posteriores y/ o demostración
de control microbiano adecuado en procesos de limpieza suficientemente similares.
7.6.1 Endotoxina
Por lo general, las pruebas de endotoxinas se realizan para la validación de la limpieza si el siguiente producto tiene especificaciones de
endotoxinas. Los métodos analíticos de endotoxinas son típicamente métodos compendiales. Los fundamentos basados en la ciencia y el
riesgo para excluir las pruebas de endotoxinas en los protocolos pueden incluir consideraciones de fabricación, como todo el procesamiento
de solventes para la fabricación de API de molécula pequeña, el uso de un paso validado de reducción de endotoxinas y/o la demostración
de un control adecuado de endotoxinas en procesos suficientemente similares. procesos de limpieza.
7.6.2 Carga biológica
La prueba de carga biológica se realiza a través de muestras de agua de enjuague, muestras de hisopos y muestras de placas de contacto.
pling El muestreo del agua de enjuague normalmente implica la filtración por membrana, la colocación de la membrana en un
agar apropiado, la incubación y el recuento de las UFC. La justificación principal para el muestreo de carga biológica en el agua
de enjuague es que proporciona una imagen general de la limpieza del equipo. Además, la prueba de biocarga del agua de
enjuague ya es típicamente un método calificado para probar los sistemas de agua en busca de biocarga. La mayor debilidad
del muestreo del agua de enjuague y la filtración por membrana es que no se puede utilizar el rango completo de los criterios
de aceptación. Por ejemplo, si se utilizan 100 ml de agua de enjuague para la prueba con un criterio de aceptación de 100 CFU/
mL. El número típico de colonias que se pueden contar es de 300 antes de que se logre Demasiado numerosas para contar
(TNTC); esto solo permite un criterio de aceptación de 3 UFC/mL antes de no poder demostrar que se cumple el criterio de
aceptación. En la mayoría de las situaciones esto no es un problema; puede resultar en la necesidad de probar volúmenes de
muestra más pequeños (o muestras diluidas). Una alternativa es realizar análisis microbiológicos en placa extendida o en placa
vertida.
Dos métodos para medir directamente en superficies son el hisopo y la placa de contacto. Para las muestras de hisopo, el
hisopo se puede desorber y hacer un recuento mediante un método de placa de vertido o placa extendida. Las placas de
contacto se incuban y enumeran directamente. La mayor preocupación con las placas de contacto y los procedimientos de
hisopado es la exposición potencial de las superficies de contacto del producto a un medio desconocido o solución tampón de
los hisopos; por lo tanto, se debe demostrar una eliminación aceptable de este medio o solución tampón antes de que pueda
llevarse a cabo la fabricación. Otra preocupación es que las placas de contacto requieren superficies planas.
La mayoría de las empresas utilizan técnicas analíticas para la carga biológica que involucran la incubación en un medio
apropiado y el recuento de UFC. Tal procedimiento tiene la desventaja de que solo proporciona un número para las UFC y no
para las células individuales. El muestreo y el procesamiento de la muestra de prueba pueden afectar el número informado de
UFC debido a la interrupción de las células agregadas. Además, si bien es común informar recuentos de carga biológica por
debajo de 20 CFU como números cuantificables, se reconoce que la enumeración por debajo de 20 CFU no está científicamente
establecida. Otra alternativa es utilizar procedimientos microbiológicos instrumentales rápidos. Se debe consultar el Informe
Técnico 33 de PDA, Evaluación, Validación e Implementación de Nuevos Métodos de Análisis Microbiológicos para una
discusión sobre métodos rápidos (28).
7.7 Validación de métodos analíticos Esta sección se centra en la
validación de métodos analíticos para residuos “químicos”. Por lo general, los métodos de endotoxinas son métodos
complementarios y no requieren una validación formal, pero requieren una confirmación de su aplicación de uso o idoneidad.
Los métodos microbianos que son métodos de laboratorio de microbiología aprobados no requieren una validación de método
adicional.
7.7.1 Principios generales Dado que una
parte clave de la validación de la limpieza es establecer límites de residuos y luego medir (utilizando un método analítico) los
residuos reales que quedan en las superficies después de la limpieza, es fundamental que el método analítico se valide
adecuadamente. La validación del método generalmente se logra utilizando los criterios de ICH Q2 (R1) (29). Sin embargo, los
tipos de ensayos enumerados en ICH Q2 no cubren explícitamente los métodos de validación de limpieza. Un enfoque es
esencialmente validar los métodos analíticos, como un "ensayo" en ICH Q2, estableciendo la exactitud, la precisión, la
especificidad, la linealidad y el rango, con una determinación adicional del límite de cuantificación/límite de detección (LOD/
LOQ). El LOD/LOQ debe estar por debajo del límite de aceptación de la muestra e, idealmente, debe estar significativamente
por debajo del límite de aceptación para que se pueda establecer la solidez del proceso de limpieza. Además de los parámetros
ICH Q2, la estabilidad de la muestra en función de las condiciones de almacenamiento (tiempo, temperatura, vial para
almacenamiento, etc.) puede evaluarse si existe un intervalo significativo entre el muestreo y el análisis. Los métodos
específicos deben abordar las posibles interferencias de otras especies, como los agentes de limpieza, que pueden ocurrir solo
en el proceso de limpieza.
En los casos en que se utiliza un método no específico, no es necesario compensar la falta de especi
ficity por "otros procedimientos analíticos de apoyo" (como se sugiere en ICH Q2). La razón de esto es que para fines de
validación de limpieza, el valor límite no es un objetivo (como lo es para un ensayo de potencia); más bien el límite es un valor
que no debe ser excedido. Siempre que estas otras especies que contribuyen a la respuesta no específica lo hagan de manera
positiva (aumentando así el valor de la respuesta), y siempre que el valor medido total se atribuya al residuo objetivo, los
métodos complementarios sugeridos por ICH Q2 son no requerido. Además, no es necesario correlacionar los métodos
inespecíficos con un método analítico específico, excepto en la medida en que la precisión en la validación del método
inespecífico pueda establecerse utilizando un estándar conocido cuando la concentración o actividad se establezca mediante un
método analítico específico. Si bien el límite de detección y el límite de cuantificación no forman parte del requisito de "ensayo"
en ICH Q2, es fundamental que estos valores estén en el límite preestablecido para el residuo o por debajo de este (de lo
contrario, no sería posible afirmar que los residuos estaban por debajo de valores límite predeterminados). Sin embargo, no es
necesario reducir los límites de detección o cuantificación lo más bajo posible; tener límites de detección o cuantificación del 10
% o menos del límite de residuos en la muestra analítica es ideal (pero no siempre posible) para establecer la solidez del
proceso de limpieza. La capacidad del ensayo debe tener en cuenta tanto el objetivo/límite como la capacidad del proceso y
proporcionar mediciones relevantes para ambos.
Al realizar cálculos de arrastre, se debe asegurar que los métodos analíticos que se utilizarán para la validación de la limpieza
sean lo suficientemente sensibles para cumplir con los criterios de aceptación. Para proporcionar resultados fiables para los
cálculos de transferencia, los resultados deben ser iguales o superiores al LOQ. Los resultados entre el LOQ y el LOD suelen
mostrar una variación superior a la aceptable de los resultados obtenidos y normalmente se notifican como inferiores al LOQ.
Para las empresas que utilizan un método analítico de aprobación/rechazo para cumplir con los límites de validación de limpieza,
la validación del método analítico es menos extensa. En dicho procedimiento, la única conclusión del procedimiento analítico es
si la muestra experimental es menor, igual o superior al valor de aprobación/rechazo.
La exactitud y la precisión generalmente se realizan solo en el límite de residuos, pero la linealidad y el rango no se realizan.
Tenga en cuenta que, en este caso, el valor de aprobación/rechazo seleccionado debe tener en cuenta cualquier factor de
corrección aplicable debido a que el método de muestreo se recupera menos del 100 % de la superficie.
Dichos métodos de aprobación/rechazo no permiten la recopilación de datos relevantes para respaldar una determinación de la
capacidad del proceso para establecer niveles de acción o alerta para el monitoreo de rutina. Es más probable que los
procedimientos analíticos de aprobación/falla se utilicen en la fabricación de materiales de ensayos clínicos tempranos donde se
emplea un modo de verificación de limpieza. Sin embargo, tales métodos también pueden usarse para carreras de calificación y
para monitoreo de rutina.
Los protocolos de validación de métodos analíticos solo pueden incluir la validación del residuo en las soluciones. También
puede incluir estudios de recuperación de muestreo, aunque esos estudios de recuperación de muestreo pueden realizarse
como estudios separados aparte de la validación del método analítico.
La aceptabilidad de la variabilidad de los resultados de los parámetros, como la exactitud y la precisión de los métodos químicos
a niveles típicos de residuos, es generalmente mucho más amplia que en un ensayo de potencia típico. Los requisitos de
desviación estándar relativa (RSD) de 1520% son típicos.
7.7.2 Métodos compendiales
Los métodos compendiales no requieren una validación de métodos analíticos por separado, siempre que esos métodos se
utilicen dentro de los parámetros de los compendios. Por ejemplo, un método compendial para la endotoxina es generalmente
apropiado para medir la endotoxina en muestras de agua de enjuague final. Sin embargo, se debe abordar la idoneidad del uso
de métodos compendiales.
Al usar muestras de hisopo o enjuague con un método analítico compendial, los elementos que deben
considerados para la idoneidad de uso incluyen el rango validado, las posibles interferencias del proceso de limpieza, la
posible interferencia del hisopo y la recuperación de residuos del hisopo (consulte la Sección 6.1.3).
Cuando se usa TOC en muestras de agua de enjuague (un método compendial), se debe realizar trabajo adicional para
respaldar su aplicabilidad para muestras de prueba donde los valores de TOC podrían estar por encima de 500 ppb o
donde se debe establecer un rango lineal. El simple hecho de realizar la idoneidad del sistema como se especifica en el
requisito de la USP puede no ser adecuado para demostrar que el procedimiento analítico de TOC podría analizar muestras
con precisión a 1 ppm o 5 ppm. Por esa razón, se debe considerar la validación del método analítico como para cualquier
otro método. Una razón adicional para la validación formal del método para TOC en muestras de agua de enjuague es que
el método de la USP se configura esencialmente como una prueba de aprobación/rechazo, no como un ensayo cuantitativo.
7.7.3 Inspección visual
La validación del método en este caso es en realidad la determinación de un “límite visual” cuantitativo donde el examen
visual es el único método analítico/de muestreo y “visualmente limpio” se usa como el único criterio de aceptación para el
residuo dado en ausencia de hisopado o enjuague. muestreo para ese residuo. Si se usa el examen visual para
complementar el muestreo con hisopo o enjuague, no se requiere tal determinación de un límite visual. Se puede
determinar un límite visual en condiciones de visualización especificadas añadiendo muestras de los materiales de la
superficie del equipo con soluciones del residuo en diferentes niveles (en μg/cm2 ) y haciendo que un panel de
observadores capacitados determine el nivel más bajo en el que los residuos son claramente visibles a través de la
superficie. la superficie puntiaguda. La importancia de dicho límite visual es que si se determina que las superficies del
equipo están visualmente limpias bajo las mismas (o más estrictas) condiciones de visualización en un protocolo de
validación de limpieza, el nivel de residuos está por debajo del límite visual. Las condiciones de visualización adecuadas
incluyen la distancia, la iluminación y el ángulo. El límite visual depende de la naturaleza del residuo, así como de la
naturaleza de la superficie (p. ej., acero inoxidable frente a PTFE).
7.7.4 Métodos de carga biológica
Los procedimientos de laboratorio microbiológicos aprobados y calificados no requieren validación de método adicional
para su uso en programas de validación de limpieza. Sin embargo, debe abordarse la idoneidad para el uso de dichos
métodos en presencia de productos químicos de proceso de limpieza (30).
7.7.5 Transferencia a otro laboratorio y uso de laboratorios contratados
Se pueden utilizar otros laboratorios (aparte del laboratorio que originalmente validó un método) para realizar un método
analítico con fines de validación de limpieza. En tales casos, se debe establecer y ejecutar un protocolo de transferencia
de método para determinar que el otro laboratorio puede analizar adecuadamente las muestras utilizando ese método. Si
un método es desarrollado por un laboratorio contratado y las muestras de ejecución de calificación son analizadas por
ese laboratorio contratado, entonces no se requiere un protocolo de transferencia. Es preferible que el protocolo de
validación del método analítico sea revisado y aprobado por la compañía farmacéutica antes de la ejecución de dicho
protocolo. Se debe tener cuidado en el protocolo de transferencia para determinar primero si las mediciones entre los dos
laboratorios son significativas en la práctica antes de realizar cualquier determinación de significación estadística (31). Si
un método analítico ha sido desarrollado y validado previamente por el laboratorio contratado, entonces la compañía
farmacéutica debe revisar ese protocolo y el informe final para determinar la aceptabilidad del método para su (nuevo) uso
previsto, así como realizar una auditoría del contrato. laboratorio.
8.0 Mantenimiento del Estado Validado
Una parte clave del ciclo de vida de validación para cualquier sistema es el mantenimiento del estado validado. Se
utiliza una variedad de términos dentro de la industria para aquellas actividades que siguen al diseño/desarrollo del
proceso de limpieza y la ejecución exitosa de los protocolos formales de validación. El término utilizado en este
Informe Técnico para dichas actividades es “mantenimiento de validación”; otros términos relacionados utilizados en
la industria incluyen "verificación continua del proceso", "mantenimiento continuo del proceso", "control continuo del
proceso", "monitoreo" y "control continuo del proceso". El mantenimiento de la validación es fundamental para la
limpieza de la validación porque un lapso, cambio o cambio en el estado validado tiene el potencial de afectar
negativamente la calidad, la seguridad y la pureza de los lotes posteriores del mismo o de diferentes productos. Las
principales herramientas para asegurar el mantenimiento continuo del estado validado son el control de cambios, el
monitoreo periódico y la revisión de tendencias de datos. Además, la capacitación es un área importante de control
para los procesos de limpieza y es uno de los principales mecanismos para controlar la consistencia de la limpieza manual.
En cada una de estas áreas, se debe aplicar el conocimiento de los parámetros operativos y/o espacio de diseño (ver
Sección 3.0) . Además, la aplicación de los principios de gestión de riesgos debe utilizarse para la selección de
prácticas de mantenimiento de validación para una instalación o proceso determinado. Los riesgos a abordar incluyen
no solo los riesgos de calidad del producto. Tenga en cuenta que para las evaluaciones formales de gestión de riesgos,
el enfoque de riesgo debe estar en los riesgos para los pacientes y la calidad del producto. Sin embargo, los riesgos
relacionados con las operaciones comerciales y la seguridad del operador pueden ser la razón de ciertas prácticas de
mantenimiento de validación. Por ejemplo, el monitoreo de la conductividad en la línea de solución de limpieza
recirculante puede basarse principalmente en preocupaciones de calidad. Sin embargo, siempre que se realice dicho
control de la solución de limpieza recirculante, el control del nivel de detergente en un tambor puede basarse
principalmente en un riesgo comercial para evitar interrupciones en la fabricación. Las actividades (y la frecuencia de
esas actividades) que se llevarán a cabo durante el mantenimiento de la validación deben seleccionarse inicialmente
durante las etapas de diseño/desarrollo y calificación. Sin embargo, pueden modificarse en función de nueva
información y/o datos recopilados durante la fabricación comercial de rutina. Los ejemplos de dicha información
incluyen fuentes de variación recién descubiertas o datos de tendencias consistentes. El mantenimiento del estado
validado debe incluir el proceso y el equipo de limpieza, incluido el mantenimiento preventivo y la calibración del
equipo que se limpia y el equipo que se usa para la limpieza.
8.1 Medición de parámetros críticos
Es de suma importancia comprender el rango de control de los parámetros críticos utilizados para definir el proceso
de limpieza. Por lo general, estos incluyen la concentración del agente de limpieza, la temperatura, el caudal y los
tiempos para todos los pasos del procesamiento. Durante la fase de diseño, se debe obtener un nivel adecuado de
comprensión del proceso y su variabilidad para diseñar un proceso de limpieza capaz de abordar esta variabilidad
inherente. Una vez que el proceso está bien definido, hay una variedad de estrategias de control que pueden usarse.
Una estrategia de control es establecer valores mínimos y/o máximos para cada uno de los parámetros críticos de
limpieza durante un ciclo de limpieza. En este enfoque, cada uno de los pasos del ciclo tiene un rango o umbral
probado definido ( umbral inferior o umbral superior ) que debe medirse y mantenerse durante cada ejecución del
ciclo de limpieza, y cada parámetro debe estar dentro de ese rango o dentro de ese umbral. Este enfoque tiene la
ventaja de que es sencillo de implementar y controlar y demuestra el rendimiento adecuado del proceso de limpieza
en cada ciclo de limpieza.
La medición de parámetros con fines de retroalimentación para el control del proceso (como la finalización del proceso)
se analiza por separado en la Sección 11.3 sobre Tecnología analítica de procesos.
8.2 Alarmas de proceso
Otra práctica para el mantenimiento de la validación es la alarma de parámetros o eventos críticos. Alarmas para
los parámetros y/o eventos del proceso generalmente se basan en un enfoque de riesgo de calidad, pero puede haber
alarmas basadas en preocupaciones comerciales o de seguridad. En un ciclo de limpieza automatizado, las alarmas
pueden basarse en una variedad de parámetros, como la temperatura de las soluciones de lavado y enjuague, los
resultados analíticos en línea de la solución de lavado recirculante, la presión en el dispositivo de rociado, el flujo a través
de varios circuitos y los resultados analíticos en línea. del enjuague final. Estas son típicamente alarmas automáticas, en
las que una luz parpadea, suena un zumbador o se aborta el proceso de limpieza, con la generación de un registro de falla.
Cuando se utilizan sondas de medición con fines de alarma, el dispositivo debe tener la precisión adecuada y debe
mantenerse en la calibración actual. También puede haber otras alarmas "no automáticas", en las que las observaciones
de un operador desencadenan una respuesta (p. ej., la observación visual de un operador de que un tambor de
detergente de limpieza está vacío).
Hay una variedad de enfoques para limpiar el equipo en el que se produjo una alarma. Se debe investigar la causa de la
alarma. Esto puede hacerse como parte de un programa de Acción Correctiva y Preventiva (CAPA). Una estrategia es
que, en condiciones de alarma específicas, se puede reiniciar el ciclo de limpieza. Por ejemplo, si se produjo una
concentración inadecuada del agente de limpieza (como lo indica una alarma en la conductividad del ciclo de lavado), el
ciclo de limpieza se puede reiniciar desde el principio después de tomar las medidas adecuadas para garantizar que la
alarma no vuelva a ocurrir y que la eficacia de la limpieza no se verá afectado negativamente. Este es un enfoque
conservador y garantiza que se realice un ciclo de limpieza completo, pero se debe tener cuidado de que las alarmas se
anoten y tengan tendencia para garantizar que el rendimiento del ciclo no tiende a ser ineficaz y para corregir mejor los
problemas repetitivos. Alternativamente, se puede reiniciar el paso en el que se produce la alarma. Este enfoque logra
un equilibrio entre garantizar el rendimiento del ciclo y minimizar el tiempo de limpieza, ya que no es necesario repetir el
ciclo completo. La alarma automatizada generalmente no se realiza en las operaciones de limpieza manual. Sin
embargo, si la conductividad confirma la dilución del agente de limpieza, o la medición de la temperatura confirma la
temperatura del agente de limpieza, las mediciones fuera del rango especificado pueden servir como una "alarma". En
todos los casos, se debe asegurar que los ciclos realizados durante la validación no sean el “mejor de los casos” debido
a condiciones de alarma. Por ejemplo, si el equipo está sucio y durante las ejecuciones de validación del ciclo de
limpieza, se activan alarmas que dan como resultado que se completen varios pasos de enjuague adicionales, es posible
que este ciclo ya no sea representativo o el peor de los casos, pero puede ser el mejor de los casos.
8.3 Control de cambios Un sistema
de control de cambios es fundamental para garantizar el mantenimiento del estado validado para los procesos de
limpieza. El sistema de control de cambios debe cubrir todos los parámetros y componentes clave del sistema de limpieza
para garantizar que se evalúen todos los cambios que puedan afectar el mantenimiento del estado validado. Esto incluye
no solo cambios en el proceso de limpieza, sino también cambios en el equipo y cambios en el proceso de fabricación
(p. ej., un cambio de temperatura en un proceso de fabricación) que podría afectar el rendimiento del proceso de limpieza
validado. La aprobación previa de calidad y el seguimiento de los cambios son requisitos clave para este sistema.
El sistema de control de cambios debe prever una revisión de cada cambio por parte de un equipo interdisciplinario.
Esto debe incluir una revisión de la validación actual del equipo que se está cambiando y, dependiendo de la naturaleza
del cambio, puede resultar en evaluaciones de laboratorio, escala piloto y/o escala comercial. Esto también puede
implicar una revisión de las secciones relevantes de cualquier evaluación de riesgos realizada previamente.
Cambios significativamente importantes pueden resultar en la decisión de que el nuevo proceso de limpieza requiere una
validación separada como un nuevo proceso. Hay algunas consideraciones importantes para diseñar el plan de prueba
para verificar los cambios; la revisión de las consideraciones de diseño del proceso ayudará en esta evaluación. Primero,
los parámetros de control deben permanecer dentro de sus rangos validados. Si se realizan cambios para extender o
ampliar un rango validado, se debe realizar una evaluación para determinar la naturaleza y el alcance de las pruebas (si
las hay) necesarias para cambiar ese rango. Por ejemplo, si la bomba en un patín CIP está validada para suministrar agua
Informe Técnico No. 29 (Revisado) © 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. sesenta y cinco

ter entre 60 y 70 litros por minuto, y el cambio deseado es aumentar el caudal a 7080 litros por minuto, se requieren
nuevas pruebas de validación para verificar que la bomba es capaz de entregar el flujo deseado antes de la validación
del ciclo de limpieza puede ocurrir. En segundo lugar, los criterios de aceptación de los métodos analíticos deben
permanecer sin cambios con respecto a la validación anterior, a menos que exista una razón justificada para la
diferencia. Esto es para garantizar que los cambios resulten en el mantenimiento del estado validado en lugar de la
creación de un nuevo estado, lo que puede requerir pruebas significativas para garantizar que aún esté validado.
Finalmente, los sitios de muestreo reducidos y/o menos métodos analíticos pueden ser apropiados en muchos casos
para confirmar el mantenimiento de la validación basado en un cambio. Por ejemplo, si el efecto del cambio es solo
sobre la carga biológica, entonces puede ser apropiado evaluar solo la carga biológica en los estudios que evalúan
los efectos del cambio. Estas diferencias deben justificarse en el plan/protocolo de prueba.
8.4 Monitoreo de rutina Otra herramienta
para garantizar el mantenimiento del estado validado es un programa de monitoreo de rutina basado en el riesgo.
Un programa de monitoreo de rutina puede proporcionar datos analíticos para la tendencia (consulte la Sección 8.5
a continuación), como por SPC. En la mayoría de los casos de procesos automatizados, los datos son proporcionados
por el propio equipo automatizado. Por ejemplo, la plataforma CIP puede generar datos sobre la conductividad de la
solución de lavado, la conductividad del enjuague final, las temperaturas, los tiempos, los caudales y la presión. En
otros casos, se puede establecer un muestreo separado para la recopilación de datos, como análisis de enjuague por
UV/Vis, HPLC o TOC. El examen visual después de cada proceso de limpieza es otro tipo de control de rutina. La
inspección visual después de cada proceso de limpieza generalmente no implica el desmontaje del equipo únicamente
con el propósito de esa inspección.
Se debe utilizar un enfoque documentado basado en el riesgo para optimizar el cumplimiento de manera eficiente.
Esto podría incluir el aprovechamiento de enfoques familiares o de agrupación, sitios de muestreo reducidos y
métodos analíticos reducidos. El apalancamiento de esta manera es más común en procesos de limpieza que se
agruparon con fines de calificación, pero también se puede hacer para procesos de limpieza que se calificaron por
separado. En ambos casos, todos los miembros del grupo deben ser considerados para las actividades de monitoreo
de rutina en un enfoque basado en el riesgo. Al definir estos enfoques, se debe considerar el riesgo inherente
asociado con un proceso de limpieza dado y la experiencia/datos históricos. Por ejemplo, al realizar la validación
inicial en el equipo de proceso, los residuos de un ingrediente activo pueden medirse a través de una variedad de
muestras de hisopo y enjuague. Sin embargo, con el análisis de datos adecuado, puede ser apropiado medir usando
solo muestras de enjuague durante el monitoreo de rutina. Sin embargo, puede ser apropiado para la limpieza de
ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos (en comparación con la limpieza de ingredientes activos
de medicamentos que no son altamente peligrosos) incluir más muestreo de residuos como parte del monitoreo de
rutina después de completar las corridas de calificación.
8.5 Tendencia y revisión de datos La tendencia del
rendimiento del ciclo de limpieza, los datos analíticos del monitoreo de rutina y las alarmas son otra recomendación
para garantizar el rendimiento continuo del ciclo de limpieza. Los datos que tienen tendencia pueden ser datos
continuos (como el análisis del agua de enjuague final) o datos discretos (datos de "sí/no", como la ocurrencia de una
alarma). Al analizar la tendencia de cualquiera de estos conjuntos de datos, se deben implementar procedimientos
para iniciar una investigación cuando se observen tendencias adversas, incluso si no se han producido ciclos de
limpieza ineficaces. La tendencia de los datos de rendimiento del ciclo de limpieza es importante para identificar
posibles problemas del ciclo de limpieza antes de que resulten en ciclos de limpieza ineficaces. Por ejemplo, una
tendencia de aumento lento en el resultado analítico del enjuague final puede no ser indicativo de un proceso de
limpieza ineficaz . Sin embargo, tal tendencia debería requerir una investigación de la causa. En el ejemplo dado,
puede ser que el dispositivo de rociado se esté obstruyendo, en cuyo caso se debe limpiar y se deben tomar las
medidas adecuadas para evitar obstrucciones en el futuro. Por otro lado, puede ser el resultado de un sensor dañado, como un sensor de con
sensor. El monitoreo de alarmas y las tendencias ayudarán a indicar la falla del ciclo, aunque los datos de alarma no
identificarán de manera proactiva problemas potenciales. La incidencia de todas las alarmas aún debe tener tendencia para
determinar si se requieren controles de proceso adicionales para reducir la frecuencia de las alarmas. La tendencia de los
datos también puede servir como una entrada importante para un programa de mejora continua.
Para la tendencia de los datos, debe haber criterios apropiados establecidos para los niveles de acción y/o alerta. Es
aconsejable obtener orientación de un estadístico para determinar el número apropiado de puntos de datos necesarios para
obtener un conjunto de datos estadísticamente relevante. Estos valores suelen ser menores que los criterios de aceptación
de aprobación/rechazo establecidos para las ejecuciones de calificación. Los estudios de capacidad de procesos estadísticos,
basados en puntos de datos múltiples (p. ej., 2025), pueden usarse para establecer niveles de acción/alerta. Dado que es
posible que no se disponga de datos tan extensos para la fabricación comercial inicial, se pueden usar datos de ciclos de
desarrollo y/o procesos de limpieza suficientemente similares para establecer niveles de acción/alerta tentativos. Se debe
utilizar el juicio técnico apropiado para establecer niveles de acción/alerta que sean significativos en la práctica y no solo
estadísticamente significativos. Por ejemplo, la obtención constante de "ceros" para los datos de la carga biológica del
enjuague para el proceso de limpieza puede no ser suficiente por sí solo para requerir un valor "único" de 3 CFU para que
sea un evento significativo que requiera una investigación.
8.6 Evaluación de cambios acumulativos Se debe considerar la revisión
del impacto acumulativo de los cambios en un sistema. Tal revisión puede iniciarse en base a datos/eventos del proceso de
limpieza o puede basarse en el tiempo. Un enfoque es incluir una revisión de los cambios acumulativos para cada evento de
control de cambios. Esta revisión debe proporcionar evidencia de que el ciclo de limpieza continúa cumpliendo con los
requisitos especificados a pesar de múltiples cambios pequeños, cada uno de los cuales fue aprobado adecuadamente. Es
posible que muchos cambios menores (cada uno de los cuales se considera que no tiene impacto en el estado validado)
puedan tener un impacto cuando se consideran en total. Esta revisión de los cambios acumulativos puede implicar dos
enfoques. Primero, se debe realizar un análisis documentado (es decir, una revisión de los cambios y el impacto que estos
cambios tendrán en otras partes del proceso) de los cambios. En segundo lugar, el rendimiento del proceso y las alarmas
deben monitorearse para garantizar el mantenimiento continuo del estado validado y el rendimiento del sistema.
8.7 Entrenamiento
Se debe realizar un entrenamiento después de las carreras de calificación iniciales para ayudar a asegurar el mantenimiento
del estado validado. Un tipo de capacitación puede implicar capacitación sobre un procedimiento revisado ya sea para
clarificación o para un cambio en el proceso de limpieza. Otro tipo de capacitación es el reentrenamiento de un operador
previamente capacitado debido a la sospecha de un error del operador. Un tercer tipo de formación es el reciclaje periódico
para los procesos de limpieza manual. Este último entrenamiento se puede realizar de manera regular para evitar el “arrastre”
del proceso. Por supuesto, también se debe capacitar a cualquier operador nuevo (anteriormente no capacitado). La
capacitación debe cubrir los operadores del proceso de limpieza, el personal de muestreo y el personal analítico, según corresponda.
8.8 Revisión periódica
Como parte de la validación del ciclo de vida, es una práctica común realizar una revisión periódica general del estado de
validación. La frecuencia de dicha revisión dependerá de una evaluación de riesgos. Dicha revisión generalmente implica
una revisión de los datos recopilados como se describe en las Secciones 8.1 a 8.7 anteriores. Además, por lo general implica
una revisión de cualquier cambio en las reglamentaciones, así como cualquier cambio en la industria común o en las prácticas
de inspección que podrían considerarse parte de las Buenas Prácticas de Manufactura actuales . Esta revisión periódica
debe documentarse y debe incluir una conclusión sobre el estado de validación del proceso de limpieza. También puede
incluir mejoras recomendadas o planificadas en el proceso de limpieza.
Históricamente, se consideraba aceptable realizar revalidaciones periódicas de los procesos de limpieza en
en lugar de un control de rutina y una revisión periódica. Sin embargo, el enfoque de revalidación produce una imagen mucho
menos sólida del estado de control del proceso de limpieza y puede requerir más recursos.
Algunas agencias reguladoras ya no utilizan la revalidación como concepto debido a su preferencia por un enfoque de validación
del ciclo de vida. Bajo un enfoque de validación del ciclo de vida, un cambio significativo en un proceso de limpieza no implica
la revalidación del proceso anterior, sino la validación de un nuevo proceso.
Sin embargo, dicha validación de un nuevo proceso puede depender de los datos del proceso anterior en función de que sea lo
suficientemente similar.
9.0 Documentación
La documentación es fundamental para la gestión del conocimiento del proceso de limpieza. La documentación de las actividades
de validación de limpieza variará según las prácticas de cada empresa. Este es particularmente el caso en términos de dónde
se almacenan los datos, informes y otros documentos y cómo se recuperan. Puede haber variaciones entre empresas en
términos de determinar en qué etapa de validación (es decir, diseño/desarrollo, calificación y mantenimiento de validación) se
consideran esos documentos. Todos los datos y documentos relevantes para determinar el alcance del control y la consistencia
de un proceso de limpieza deben controlarse adecuadamente y ser consistentes con los requisitos reglamentarios de GMP y
con el sistema de calidad de la empresa. Este sistema debe ser tal que esos documentos puedan recuperarse fácilmente.
Esta documentación debe ser parte del sistema de gestión de calidad de una empresa o ser coherente con él.
Para la gestión del conocimiento, se debe considerar un procedimiento sobre la documentación, con detalles específicos para
la limpieza de los documentos de validación.
Esta sección cubrirá la documentación para un plan maestro y/o política de validación de limpieza de alto nivel, para el diseño/
desarrollo, para la calificación y para el mantenimiento de la validación. La Figura 9.51 contiene los pasos típicos en un flujo de
proceso de validación de limpieza donde se debe considerar la documentación adecuada.
9.1 Planes Maestros de Validación de Limpieza
Es una buena práctica tener un documento o documentos cerca de la parte superior de la jerarquía de documentación de
validación de limpieza que definan ampliamente las expectativas para un programa de validación de limpieza. Este documento
a menudo se denomina "plan maestro de validación de limpieza". Dicho plan maestro no es un requisito reglamentario, sino un
"requisito" práctico para facilitar las inspecciones reglamentarias y garantizar la coherencia de la ejecución dentro de una
instalación.
El plan debe proporcionar una descripción de las responsabilidades y actividades para la planificación y ejecución de la validación
de la limpieza. Esto se logra mejor mediante un plan maestro de validación de limpieza específico. El plan maestro de validación
de limpieza podría describirse en detalle o referenciarse como un documento separado en el plan maestro de validación general
del sitio. El plan maestro de limpieza puede abarcar todo. Un enfoque alternativo es tener una política de validación de limpieza
de alto nivel y luego tener un plan maestro de validación de limpieza que tenga explicaciones más detalladas de los requisitos
de validación. Este enfoque es común para empresas multinacionales donde se establece una política de validación de limpieza
a nivel corporativo. Los sitios individuales prepararán planes maestros consistentes con esa política, pero con requisitos más
apropiados para la situación de fabricación en ese sitio. Si se utiliza este enfoque, se debe tener cuidado en la política de nivel
superior para no establecer requisitos de política que pueden no ser apropiados para cada sitio.
Estos documentos son documentos vivos que deben revisarse y actualizarse según sea necesario y con una frecuencia definida
especificada en el plan maestro. Se puede escribir un informe al plan periódicamente para resumir las principales actividades
ejecutadas bajo el plan durante ese intervalo.
El plan maestro de limpieza describirá el plan general, la justificación y la metodología que se utilizará para realizar la validación
de la limpieza. El plan debe proporcionar una descripción de alto nivel de la filosofía y estrategia de validación de limpieza que
respaldará las actividades de validación realizadas en el sitio. Los procedimientos detallados sobre la ejecución de la validación
de limpieza estarán en protocolos individuales. El plan definirá los esfuerzos necesarios para garantizar que el programa de
limpieza cumpla con las Buenas Prácticas de Manufactura (CGMP) actuales. Las actividades de validación se documentan de
acuerdo con los requisitos del plan para proporcionar una justificación científica suficiente para evaluar la idoneidad del programa
de limpieza a fin de limpiar constantemente el equipo según las especificaciones requeridas. Durante una inspección
reglamentaria, un inspector puede solicitar revisar el plan maestro y luego mirar los protocolos de validación específicos y los
informes finales para determinar si el plan es apropiado y para garantizar que se sigan los elementos del plan y los protocolos
individuales.
9.1.1 Elementos de un Plan Integral
El plan maestro debe abordar cada aspecto importante del programa de validación de limpieza. Los elementos de un plan maestro y los
detalles apropiados provistos para esos elementos dependerán de las prácticas de la instalación específica. Un enfoque consiste en incluir
más detalles en el plan maestro, mientras que otro enfoque consiste en incluir ese nivel de detalle para los procedimientos compatibles
con el plan maestro. Los elementos de un plan maestro pueden incluir, entre otros, los siguientes temas: •Propósito del plan •Alcance del
programa de validación de limpieza •Designación de responsabilidades •Lista de equipos a
validar •Definiciones y
glosario de términos •Medios de documentación de
limpieza (p. ej., procedimientos y
registros) •Requisitos previos para la
validación de limpieza (p. ej., calificaciones
de equipos y servicios públicos) • Prueba de cobertura del dispositivo de rociado •
Uso de varios sistemas de limpieza (p. ej., CIP, COP, lavadoras mecánicas o limpieza manual) •
Reactivos de limpieza y mecanismos
•Requisitos de desarrollo del ciclo de limpieza •Listas de equipos de limpieza
•Lista de productos
•POE de limpieza
•Métodos de prelimpieza
•Condiciones para el uso de suelos artificiales o sustitutos
•Definición y uso de las “condiciones del peor de los casos” asociadas con un proceso de limpieza (p. ej., tasas de flujo o paso
duraciones)
•Descripción del enfoque familiar y agrupación de productos/equipos/sistemas basados en similitudes,
incluyendo un enfoque para determinar el "producto en el peor de los casos" basado en los atributos que afectan la limpieza (p. ej., la
solubilidad de todos los componentes en el "suelo")
•Uso de equipos dedicados o compartidos; equipo de un solo uso (desechable) •Definición de
circunstancias en las que se prefiere o es aceptable la verificación de limpieza (p. ej., etapas clínicas) •Estrategias y definiciones para
superficies de contacto indirecto con el producto •Limpieza de componentes y
equipo de un solo uso •Uso de la gestión de riesgos de calidad
para determinar el alcance y la extensión de las actividades de validación •Establecimiento de un espacio de diseño
basado en parámetros de limpieza y uso en el monitoreo continuo •Uso de ejecuciones simuladas, en blanco o de
placebo •Estudios de retención de equipos (p.
ej., retención sucia, retención limpia o retención de almacenamiento) •Microbios contaminación (p.
ej., carga biológica y endotoxinas) • Técnicas de muestreo (p. ej.,
inspección visual, muestreo de enjuague o muestreo con hisopo) • Capacitación/cualificación para
técnicas de muestreo • Métodos analíticos (p. ej., requisitos
de validación y recuperación) • Justificación para el uso de ensayos y ensayos no
específicos • Fundamentos y fórmulas para los límites de residuos del proceso,
contaminantes microbianos y agentes de limpieza • Mantenimiento de la validación (incluido el seguimiento de rutina, el control
de cambios y la revisión periódica)
•Adjuntos/apéndices (p. ej., varias tablas o listas de elementos dentro del ámbito del plan, como un
matriz de responsabilidad)
•Requisito para la reevaluación del plan maestro de validación de limpieza •Hoja
de ruta o resumen del estado actual y los próximos planes
•Referencias
Tenga en cuenta que esta es una lista completa. Algunos elementos enumerados pueden no ser aplicables a un fabricante
determinado. Algunos artículos pueden ser mantenidos por un fabricante en un sistema fuera del plan maestro de validación
de limpieza.
9.1.2 Armonización de Programas de Validación de Limpieza de Sitios
Para un producto fabricado en más de un sitio, cuando corresponda, los requisitos de limpieza deben ser preferentemente
, disponible, el equipo analítico y/o el
los mismos. Sin embargo, si el equipo de proceso escala el tipo de equipo de limpieza
proceso de limpieza es diferente (p. ej., CIP en plataforma versus manual), los programas solo se pueden armonizar hasta
un grado limitado. Los criterios de aceptación pueden diferir para cualquier límite que se base en el tamaño del lote y el
área de superficie del equipo. Lo mismo se aplicaría hasta cierto punto si un fabricante por contrato fabricara el mismo
producto. Sin embargo, hay una consideración adicional en el sentido de que el contratista también está obligado a seguir
su propio plan maestro. Un fabricante por contrato puede validar su proceso de limpieza utilizando técnicas y procedimientos
que difieren de los del patrocinador, pero la validación resultante debe cumplir con las expectativas reglamentarias
correspondientes. Cualquier diferencia crítica debe abordarse por adelantado en un acuerdo de calidad con el patrocinador.
La responsabilidad final de la validación de la limpieza reside en el patrocinador.
9.2 Documentación para Diseño/Desarrollo
En un entorno basado en el riesgo, puede ser apropiado comenzar la etapa de diseño/desarrollo de la validación de la
limpieza con una evaluación del riesgo para brindar una justificación para el plan de desarrollo, así como para identificar
los CQA y los CPP. Esta evaluación será diferente para un proceso de limpieza completamente nuevo en comparación con
la consideración de un proceso de limpieza existente para un producto nuevo.
El resultado de los estudios de laboratorio (si los hay) generalmente incluirá la selección inicial del agente de limpieza, la
concentración del agente de limpieza (si corresponde), la temperatura y el tiempo del paso de lavado (consulte la Sección
3.0). También puede incluir estudios de estrés para identificar la solidez de esos parámetros seleccionados. Los estudios
de laboratorio también pueden utilizarse para determinar la naturaleza y/o las características de los residuos (como la
degradación del API) después del proceso de limpieza. Los informes de los estudios de laboratorio deben tener conclusiones
claras con referencias a la documentación para respaldar los datos. El resultado de los estudios de laboratorio también se
puede aprovechar para ayudar en el diseño de equipos.
El resultado de los estudios a escala piloto (si los hay) generalmente incluirá una confirmación y/o modificación de los
parámetros básicos de limpieza, además de una evaluación de cualquier problema de ingeniería (como tramos muertos)
que pueda afectar la selección de esos parámetros de limpieza. Los informes de los estudios a escala piloto deben tener
conclusiones claras con referencias a la documentación para respaldar los datos.
Cualquier estudio en equipos a gran escala generalmente se realiza para recopilar datos que no son prácticos en un
estudio a escala piloto o a escala de laboratorio, para investigar posibles problemas en los que los datos a escala de
laboratorio pueden no reflejar con precisión el rendimiento en equipos a gran escala, y/o para confirmar el rendimiento del
proceso de limpieza en equipos a gran escala antes de las ejecuciones de calificación. Los informes de estudios a gran
escala deben tener conclusiones claras basadas en referencias de datos de apoyo documentados. Para los estudios
sobre equipos a gran escala, se debe realizar una verificación de limpieza a fin de liberar el equipo para la fabricación
posterior de un producto comercial.
Los lotes clínicos se pueden hacer en equipos a escala piloto y/oa escala real. Los datos de verificación de limpieza de dichos
estudios también deben aprovecharse para respaldar las conclusiones del informe de diseño/desarrollo.
El resultado de la etapa de diseño/desarrollo debe ser tanto un informe de desarrollo (también llamado informe de transferencia
de tecnología) como un borrador del procedimiento de proceso de limpieza (SOP). También puede incluir un informe de
evaluación de riesgos basado en el procedimiento de limpieza, aunque esta evaluación de riesgos puede realizarse como un
paso inicial en la etapa de Calificación.
9.3 Documentación para la Calificación
La documentación para la etapa de calificación comienza con la puesta en marcha y los protocolos/informes de IQ/OQ del
equipo utilizado para la limpieza (suponiendo que la puesta en marcha, la IQ y la OQ del equipo que se limpiará ya se han
realizado como parte de la validación del proceso). El énfasis de esta etapa es el diseño y la ejecución de los protocolos
para las ejecuciones de validación (a veces denominadas ejecuciones de calificación del desempeño del proceso, o PPQ,
por sus siglas en inglés). Las ejecuciones de validación no deben considerarse experimentos para obtener nueva
información, sino que son una confirmación de lo que se sabe. La documentación que puede ser necesaria antes de la
preparación del protocolo puede incluir:
•Estrategia de validación, incluida la justificación de la agrupación de productos y/o equipos
•Borrador de SOP de limpieza, incluidos
los CPP •Criterios de aceptación y cómo se establecieron esos
criterios •Métodos analíticos y su validación
•Métodos de muestreo y sitios de muestreo (ubicaciones)
•Estudios de recuperación de
muestreo •Selección de desafíos de protocolo, incluidos los
tiempos de espera •Razones para la selección del número de ejecuciones
de validación (PPQ) •Cómo se documenta la
limpieza del equipo •Responsabilidades para la
ejecución del protocolo • Capacitación de operadores, muestreadores y analistas
sobre los procedimientos aplicables •Planes de
mantenimiento de validación (ver Sección 8.0) •Planes de disposición de equipos y productos durante la ejecución del protocolo.
Tenga en cuenta que el número de ejecuciones de validación (PPQ) debe basarse en el conocimiento acumulativo basado en
los datos recopilados durante las etapas de desarrollo y calificación y, por lo general, no se basa en una evaluación estadística.
El siguiente documento desarrollado es el propio protocolo. Un enfoque consiste en incluir toda la documentación cubierta en el
párrafo anterior en el protocolo mismo, mientras que otro enfoque consiste en incluir solo los detalles críticos para la ejecución
del protocolo y tener referencias en el protocolo a los fundamentos/datos de apoyo que se encuentran por separado. documentos.
Se pueden escribir informes provisionales para cada ejecución de validación (PPQ). El último documento desarrollado para esta
etapa es el informe final, que resume los resultados de la ejecución del protocolo con una conclusión sobre el estado de control
del proceso de limpieza. El informe final también debe incluir la documentación de las conclusiones de cualquier investigación
de las desviaciones. También puede incluir recomendaciones para mejoras, incluidos cambios en el programa de mantenimiento
de la validación.
9.4 Documentación para el Mantenimiento de la Validación
La documentación para la etapa de mantenimiento de la validación dependerá de las actividades seleccionadas para esta etapa.
Debe incluir informes relacionados con las siguientes actividades, según corresponda:
•Alarmas y alertas, incluidas investigaciones y acciones correctivas/preventivas
•Monitoreo de rutina, incluida la tendencia de los datos y la evaluación de dicha tendencia (puede incluir estadísticas
evaluación)
•Control de cambios
•Desviaciones, incluidas investigaciones y acciones correctivas/preventivas
•Evaluaciones de cambios acumulativos (que pueden ser el resultado de una investigación de desviación o una
revisar)
•Capacitación y reentrenamiento
•Revisión periódica del proceso de limpieza
•Evaluaciones de riesgos relacionadas con cualquier cambio o cambio de proceso.
Los registros de limpieza (como los libros de registro de limpieza o los registros de lotes de limpieza) son generalmente un
requisito de GMP y también deben tenerse en cuenta.
9.5 Otras consideraciones sobre la documentación
Cada vez que se realiza una evaluación de riesgos, es fundamental que se comunique el riesgo a los departamentos y/o
funciones afectados por la evaluación de riesgos. La documentación de eventos, desviaciones, fallas y/o investigaciones que
involucren un proceso de limpieza debe seguir las prácticas aprobadas dentro de una empresa para dicha documentación.
Los informes finales de validación de limpieza pueden no ser parte de una presentación reglamentaria. El requisito para
completar la validación de limpieza variará según la autoridad reguladora y la naturaleza del producto. En los EE. UU., al
CDER le gusta ver al menos un plan para la validación de limpieza como parte del PAI, pero CBER requiere resúmenes de
validación de limpieza como parte de la presentación de BLA.
La documentación para la verificación de limpieza sigue los mismos principios que para la validación de limpieza, excepto que
el alcance del diseño/desarrollo puede ser apropiado para una actividad de limpieza única.
Figura 9.51 Documentación para flujo de proceso
Documentación para flujo de proceso
Identificar Validación Evaluación de riesgos para Identificar CQA y Estudios de laboratorio/

Planes de Desarrollo
Necesidades Diseño CPP Estudios de limpieza
Desarrollo
diseño
de
Informe de desarrollo/Tecnología Evaluación de riesgos de
Borrador de limpieza POE Estudios a gran escala Estudios a Escala Piloto
Informe de transferencia Proceso de limpieza
Validación de Analítica
Finalizar aceptación Identificar Muestreo Calificación
Plan de Calificación Métodos/Recuperación
Criterios Sitios Desafíos
Estudios
Cualificación/
Validación
Resultados Analíticos/ Validación de limpieza
CV Informes Finales Ejecución de protocolo Capacitación
Informes de investigación Protocolo
Modificaciones/
Validación
Mantenimiento
Validación Validación Validación periódica

Tendencia de datos Mejoras de
Planes de Mantenimiento Datos de mantenimiento Revisión de mantenimiento
Proceso de limpieza
10.0 Consideraciones especiales
10.1 Agentes de limpieza Hay
disponible una variedad de opciones de agentes de limpieza. Estos incluyen agua, solventes orgánicos,
álcalis y ácidos básicos y detergentes formulados.
10.1.1 Tipos
10.1.1.1 Agua
Aunque el uso típico del agua es en el preenjuague, postenjuague y preparación de diluciones de uso, el agua también se utiliza
como único agente de limpieza para residuos fácilmente solubles en agua. Como regla general, la calidad del agua utilizada en el
enjuague final debe ser al menos tan buena como la del agua utilizada en la fabricación del medicamento. La calidad del agua
utilizada en la limpieza también debe cumplir con los niveles químicos, microbiológicos y de endotoxinas según corresponda para
la aplicación.
10.1.1.2 Disolventes orgánicos
Los solventes orgánicos, como el metanol, se utilizan para la limpieza en los procesos de síntesis de API de moléculas pequeñas.
Los solventes se eligen en base a la solubilidad de la suciedad de fabricación en el solvente. El proceso de limpieza generalmente
implica agitar el solvente en el recipiente del reactor, hacerlo circular a través de tuberías y refluir el solvente calentado a través
de elevadores y condensadores elevados. La cuestión de la inflamabilidad debe tenerse en cuenta para los disolventes orgánicos.
Los disolventes orgánicos, como el alcohol isopropílico, también se utilizan en la fabricación de productos farmacéuticos
acabados para la limpieza manual de piezas y para facilitar el secado de las superficies.
10.1.1.3 Producto alcalino
Un álcali básico, como el hidróxido de sodio, a menudo se usa para el paso de lavado alcalino. El alto pH y la alcalinidad de las
soluciones de hidróxido de sodio pueden mejorar la solubilidad de los residuos de procesos orgánicos y, en algunos casos,
facilitar la hidrólisis. El hidróxido de sodio también está ampliamente disponible, es relativamente económico y, al ser un
componente único que no contiene carbono orgánico, es relativamente fácil de analizar y validar para la eliminación de agentes
de limpieza. El pH más alto del hidróxido de sodio también facilita la precipitación de sales u óxidos de iones tales como calcio,
magnesio y hierro si esos iones están presentes durante el proceso de limpieza. Sin embargo, los limpiadores básicos, como el
hidróxido de sodio, pueden tener una eficacia limitada para los residuos adheridos o horneados tenazmente. También tienen
características humectantes limitadas y capacidad de suspensión del suelo.
10.1.1.4 Ácidos básicos
Se puede usar un paso de lavado con ácido solo para la limpieza. La adición de un paso de lavado con ácido después del lavado/
enjuague cáustico puede superar la precipitación y la acumulación de compuestos inorgánicos, mejorar el enjuague y ayudar a
ampliar el espectro de suciedad limpiada (aunque a expensas de agregar otro ciclo). Además, mantener una superficie limpia y
limitar la deposición y acumulación de óxidos de hierro u otros contaminantes puede ayudar a minimizar el potencial de corrosión
del acero inoxidable y formación de colorete.
10.1.1.5 Detergentes Formulados
Los detergentes formulados son agentes de limpieza de múltiples componentes que aprovechan varios mecanismos de limpieza
diferentes, proporcionando así una eficacia de espectro más amplio. Además de los mecanismos de alcalinidad e hidrólisis que
ofrece un producto cáustico básico, un detergente alcalino formulado podría proporcionar una mejor humectación y penetración
en la suciedad, emulsificación, quelación de calcio, óxido de hierro u otros iones inorgánicos, y podría facilitar la dispersión de
partículas en el paso de lavado. .
10.1.2 Factores en la selección
Es necesario considerar una serie de factores al seleccionar agentes de limpieza para aplicaciones CGMP.
Éstas incluyen:
10.1.2.1 Eficacia de amplio espectro
El agente de limpieza debe ser efectivo para eliminar los residuos que pueden variar desde componentes individuales hasta mezclas
complejas de varios compuestos químicos que constituyen los ingredientes activos, excipientes, degradantes y otros contaminantes de un
producto. Un limpiador de amplio espectro también puede facilitar estrategias de agrupación más efectivas.
10.1.2.2 Compatibilidad de sustrato
El agente de limpieza debe ser compatible con los diversos materiales del sustrato del equipo, como acero inoxidable, polímeros, vidrio y
metales blandos.
10.1.2.3 Estabilidad y vida útil
Para garantizar un rendimiento constante después del transporte y el almacenamiento, se debe considerar la estabilidad del agente de
limpieza y la vida útil en esas condiciones de exposición.
10.1.2.4 Analizabilidad
Los agentes de limpieza deben ser analizables y cuantificables según los criterios de aceptación establecidos.
10.1.2.5 Eliminación
Los agentes de limpieza deben cumplir con los requisitos locales de descarga de aguas residuales, como los límites de pH, fosfatos y
metales pesados. Cuando se utilizan disolventes orgánicos, es posible que sea necesario considerar los requisitos de emisión al aire.
10.1.2.6 Seguridad
En particular, para los limpiadores utilizados para aplicaciones de limpieza manual, puede ser necesario un equipo de protección personal
adecuado.
10.1.2.7 Toxicidad
La toxicidad del agente de limpieza no solo es importante para la seguridad del personal durante la limpieza, sino que también se usa para
determinar el límite de residuos y, en consecuencia, la eficiencia del proceso de limpieza.
10.1.2.8 Lavabilidad
Los agentes de limpieza deben ser de fácil enjuague. Los agentes de limpieza que forman espuma pueden ser difíciles de enjuagar y
también pueden provocar la cavitación de la bomba en los sistemas CIP y lavadoras COP.
10.1.2.9 Calidad
Los agentes de limpieza deben tener una especificación, ser rastreables por lotes y preferiblemente fabricarse utilizando prácticas CGMP
con políticas de control de cambios adecuadas.
10.2 Superficies que no están en contacto con el producto Las superficies
que no están en contacto con el producto pueden ser definidas de diferentes maneras por los fabricantes. Para superficies sin contacto con
el producto (p. ej., pisos, paredes, exteriores de equipos de proceso), debe haber procedimientos de limpieza. Sin embargo, estos procesos
de limpieza son generalmente menos críticos y no requieren validación de limpieza.
ción La limpieza de estas superficies que no están en contacto con el producto puede repetirse en su totalidad o en parte si el proceso de
limpieza da como resultado niveles visibles y/o gruesos de suciedad residual.
Existen otras superficies que no están en contacto con el producto y que pueden estar en contacto con el producto indirectamente, como
por medio de un vector o por una vía aérea. A veces se denominan "superficies de contacto indirecto con el producto". Los ejemplos de
estos tipos de superficies pueden incluir liofilizadores, equipo utilizado únicamente para fabricar y transferir tampones, medios y excipientes,
y tazones de tapón. Estas superficies de contacto indirecto con el producto deben incluirse en el programa de validación de limpieza. Sin
embargo, debido al impacto limitado de estas superficies de contacto indirecto con el producto, los requisitos para la validación de limpieza,
como los límites, pueden ser diferentes de la validación de limpieza para las superficies de contacto directo con el producto. Se debe utilizar
una evaluación de riesgos para definir los requisitos, que dependerán de las características específicas de la situación de fabricación.
Por ejemplo, para los ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos, la validación de la limpieza de las superficies que no
están en contacto con el producto se puede realizar para documentar cualquier posible transferencia en el aire a otro producto, así como
por razones de seguridad del operador (12) .
Consulte la Sección 10.9 para obtener información relacionada con las superficies del equipo de embalaje secundario.
10.3 Tecnología analítica de procesos La tecnología analítica de procesos
(PAT) es definida por la FDA de EE. UU. como “un sistema para diseñar, analizar y controlar la fabricación a través de mediciones
oportunas (es decir, durante el procesamiento) de los atributos críticos de calidad y rendimiento de las materias primas y en proceso. y
procesos, con el objetivo de asegurar la calidad del producto final” (32). La FDA de EE. UU. señala además que "el término 'analítico' en
PAT se considera en términos generales para incluir análisis químicos, físicos, microbiológicos, matemáticos y de riesgo realizados de
manera integrada". El uso de un enfoque PAT puede reemplazar los enfoques de validación tradicionales.
Mucho se ha publicado sobre PAT en general y sobre PAT en muchos procesos; el lector debe investigar la literatura actual para obtener
información general sobre PAT. Sin embargo, hay publicaciones limitadas sobre PAT en procesos de limpieza y validación de limpieza en
comparación con PAT para otras operaciones de fabricación. El uso de un circuito de retroalimentación de la medición analítica para
controlar un proceso de limpieza o un paso del proceso de limpieza es el punto de usar PAT. Cabe señalar que, de acuerdo con los
principios de PAT, la medición oportuna podría ser en línea, en línea o en línea.
10.3.1 Mediciones oportunas Las "mediciones
oportunas" se han utilizado durante mucho tiempo en los procesos de limpieza para ayudar en el diseño de los tiempos del ciclo de
enjuague en los sistemas CIP automatizados. Por ejemplo, una práctica común en el diseño del proceso de enjuague utilizando soluciones
o productos de limpieza con valores de conductividad altos ha sido medir la conductividad del enjuague final en función del tiempo de
enjuague. Si se evalúa durante varias ejecuciones del proceso de limpieza en la fase de diseño, se puede determinar de manera efectiva
un tiempo mínimo para completar el proceso de enjuague de manera consistente. Se puede incluir un factor de seguridad (tiempo adicional)
como parte de esta determinación. Si bien un estudio de este tipo en la fase de diseño sería apropiado para una aplicación PAT, a menos
que combine la medición oportuna con un mecanismo de retroalimentación para controlar el proceso de limpieza durante los procesos de
limpieza comercial, no se consideraría un PAT. Como se describe en este párrafo, el propósito de la medición oportuna no es controlar el
proceso de enjuague sino ayudar a seleccionar un tiempo de enjuague fijo .
10.3.2 PAT para Control de Procesos de Limpieza
El uso más relevante de PAT para los procesos de limpieza es el uso de una medición oportuna para definir la finalización de un proceso
de limpieza. En este caso, el logro de una determinada medida analítica es un mecanismo de control para completar ese proceso. En la
situación referida anteriormente sobre la medición de la conductividad en línea, si es posible determinar a través de la experimentación y el
modelado que
el logro de una cierta conductividad se correlaciona de una manera estadísticamente significativa y operativamente significativa con
el final del proceso de enjuague, la conductividad podría emplearse en un enfoque PAT.
Es decir, el tiempo de enjuague no es fijo sino que puede ser variable dependiendo del tiempo necesario para lograr ese valor de
conductividad predeterminado. Además, de conformidad con los principios de PAT, se esperaría que el logro de ese valor de
conductividad se realizara dentro de una ventana de tiempo definida. La guía PAT de la FDA de EE. UU. (32) establece que “Dentro
del marco PAT, el punto final de un proceso no es un tiempo fijo; más bien es el logro de los atributos materiales deseados. Esto, sin
embargo, no significa que no se considere el tiempo de proceso. Es probable que se logre un rango de tiempos de proceso aceptables
(ventana de proceso) durante la fase de fabricación y se debe evaluar, y se deben desarrollar consideraciones para abordar las
desviaciones significativas de los tiempos de proceso aceptables”. En ambos casos, se registra una conductividad final y un tiempo
de aclarado final. Sin embargo, en el enfoque tradicional, el tiempo es el parámetro de control de pasos y la conductividad es el
parámetro de monitoreo. En un enfoque PAT, la conductividad podría ser el parámetro de control de pasos y el tiempo sería el
parámetro de monitoreo. La falta de lograr la conductividad deseada dentro de la ventana de tiempo debe dar lugar a una investigación
bajo un programa CAPA.
Otro ejemplo de una aplicación PAT para la limpieza es el uso de limpieza con disolventes orgánicos en la síntesis de API de
moléculas pequeñas. En esta situación, el ingrediente activo en el solvente puede medirse mediante espectroscopía UV en línea. El
logro de un valor de absorbancia bajo, correspondiente al límite del activo en la muestra de lavado o reflujo del solvente, puede usarse
para determinar la finalización del proceso.
A veces hay una objeción al uso de PAT de esta manera porque parece violar el principio de validación de limpieza de
no limpiar hasta que esté limpio (o probar hasta que el equipo esté limpio). Sin embargo, una de las características de
PAT es que es posible que no se apliquen las reglas tradicionales de lo que se hace para la validación. Como se indica
en la guía de validación de procesos de 2011 de la FDA de EE. UU., “En el caso de una estrategia que utilice PAT, el
enfoque para la calificación de procesos diferirá del utilizado en otros diseños de procesos” (10).
10.3.3 Consideraciones adicionales para mediciones en línea
Cabe aclarar que los métodos en línea por sí mismos no necesariamente constituyen PAT. Como se discutió anteriormente, las
mediciones en línea (como la espectroscopia UV o la conductividad) de un enjuague final pueden ser una herramienta de monitoreo
de rutina en un paso del proceso de limpieza sin controlar un paso del proceso. Tales mediciones en línea, aunque no controlen la
finalización del proceso, pueden usarse como un medio de verificación de limpieza después de cada evento de limpieza.
10.4 Consideraciones de retención limpia
Después de la limpieza, el equipo que se va a reutilizar debe almacenarse de manera que se proteja de la contaminación durante el
almacenamiento. El tiempo de mantenimiento limpio es el tiempo desde el final de la limpieza hasta el uso posterior del equipo, que
puede ser la fabricación del producto o puede ser un ciclo de vapor en el lugar (SIP).
El “tiempo de retención en limpieza” es diferente del “tiempo de retención en suciedad” en que el tiempo de retención en suciedad
debe evaluarse en el protocolo de validación de limpieza básico como una condición o desafío en el peor de los casos. El tiempo de
espera limpio puede incluirse como una segunda parte del protocolo de validación de limpieza básico o puede considerarse como un
protocolo separado (aparte del protocolo de validación de limpieza básico). El estudio de validación del proceso de limpieza y el
estudio del tiempo de mantenimiento limpio están relacionados en el sentido de que los datos de carga biológica al final del proceso
de limpieza también sirven como datos de carga biológica de "tiempo cero" para el estudio de mantenimiento limpio.
La principal preocupación con el tiempo de mantenimiento limpio es la posibilidad de recontaminación de fuentes externas y la
posibilidad de proliferación microbiana porque el equipo está mojado con agua durante el período de mantenimiento limpio. La principal
preocupación regulatoria es el control de la proliferación microbiana durante el almacenamiento del equipo. Si los microorganismos
que proliferan son bacterias Gramnegativas, también pueden surgir problemas con la endotoxina. Las fuentes externas de
recontaminación se pueden prevenir cerrando el
equipo seco o envolviéndolo en plástico (o almacenándolo en bolsas de plástico). La selección de un área para el
almacenamiento (incluida la temperatura y la humedad) también es importante para evitar la recontaminación externa. El
agua en el equipo puede provenir de la falta de secado al final de la limpieza, la condensación de agua sobre las superficies
del equipo debido al aire húmedo debido a una caída de temperatura y fuentes externas (como salpicaduras de agua sobre el
equipo limpio porque el equipo se almacena junto a un lavabo).
Los criterios utilizados para determinar la aceptabilidad después del almacenamiento en condiciones definidas pueden incluir
la falta de proliferación microbiana, el nivel de endotoxinas y el examen visual. Una preocupación regulatoria importante es el
control de la proliferación microbiana durante el almacenamiento del equipo. Si bien en base a una evaluación de riesgos
puede ser posible justificar no medir la carga biológica durante un tiempo de espera limpio antes de un proceso de
esterilización, puede ser prudente medir la carga biológica después del tiempo de espera limpio para garantizar que la
esterilización subsiguiente no se vea excesivamente desafiada. Esto también es importante desde el punto de vista del control
de los pirógenos de las bacterias Gramnegativas, que pueden no ser eliminados o inactivados por los procesos de
esterilización. Un problema adicional es asegurarse de que la envoltura o las bolsas de plástico estén intactas y no se vean
comprometidas durante el almacenamiento en espera limpia. Las instrucciones de almacenamiento deben especificarse en un
documento de control, como el procedimiento de limpieza o el procedimiento de almacenamiento aprobado.
Los mejores procedimientos son almacenar el equipo limpio en un estado seco o en una solución que inhiba la proliferación
microbiana. Si el equipo se va a almacenar en un estado seco, se deben implementar controles de fabricación para garantizar
que el equipo esté lo suficientemente drenado y secado al finalizar el proceso de limpieza, así como para minimizar la cantidad
de acumulación de agua condensada en el equipo después de la limpieza debida . a la refrigeración de equipos. Además, se
prefiere que el equipo se almacene de manera que se evite la recontaminación externa. Si se almacena en un estado seco y
si se protege de la contaminación externa (p. ej., sellando el equipo o cubriendo las aberturas con tapas "GMP" apropiadas),
es posible que no se necesiten estudios formales para demostrar la falta de proliferación microbiana. Según principios
científicos sólidos, los microorganismos no proliferarán en superficies limpias y secas. Si se almacena en una solución
inhibidora, se debe saber que la solución inhibe el crecimiento microbiano (como el cáustico diluido) o se deben desarrollar
datos para demostrar la inhibición. La recirculación de las soluciones de almacenamiento también puede ayudar a inhibir el
crecimiento microbiano. Deben existir procedimientos para eliminar adecuadamente esa solución inhibidora del equipo antes
de su uso.
Si el equipo se almacena con posibilidad de agua en todo o en partes del equipo, existen dos estrategias comunes para
controlar la proliferación microbiana durante el almacenamiento del equipo. Una estrategia es establecer un tiempo aceptable
entre el final de la limpieza y el comienzo del próximo uso (que puede ser esterilización, desinfección o un paso del proceso
de fabricación) realizando una validación de retención limpia. Después de un tiempo de almacenamiento predeterminado, se
realiza un muestreo mediante un método adecuado y los datos posteriores a la retención se comparan con los datos al
comienzo del almacenamiento. Si se usa un muestreo de enjuague, debe ser agua a temperatura ambiente para que lo que se
mida sea la carga biológica que queda en las superficies (el uso de un enjuague con agua caliente puede reducir la carga
biológica en la solución de enjuague). Los niveles de biocarga (y posiblemente de endotoxinas) en el equipo se miden para
garantizar que los niveles no comprometan los procedimientos de esterilización o desinfección ni excedan las especificaciones
de fabricación en proceso. Dado que el agua purificada o WFI no es un medio ideal para el crecimiento bacteriano, otro
enfoque es requerir el uso del equipo limpio dentro de un período de tiempo corto, como un turno o 24 horas, de modo que no
sea probable que ocurra una proliferación microbiana.
Si no se realiza la validación de mantenimiento limpio, o si se excede el tiempo de mantenimiento limpio validado, se puede
usar un lavado validado con agua (generalmente agua purificada caliente o WFI) antes de la esterilización, desinfección y/o
uso del equipo para reducir la proliferación microbiana que podría haber ocurrido durante el almacenamiento a un nivel
aceptable antes de continuar con la fabricación o el procesamiento en el equipo. Después del enjuague con agua, se realiza el
muestreo (por enjuague, hisopado o placas). Niveles de carga biológica (y opcionalmente de endotoxina)
en el equipo se miden para garantizar que los niveles no comprometan los procedimientos de esterilización o sanitización
ni excedan las especificaciones de fabricación en proceso. Otro enfoque es realizar un muestreo adicional de biocarga para
documentar que no ha ocurrido proliferación microbiana.
Para los estudios de tiempo de retención de limpieza que usan agua de enjuague alimentada desde las líneas de proceso,
algunos enfoques comunes para establecer la cantidad aceptable de agua de enjuague que se debe usar se basan en el
volumen mínimo de trabajo del sistema o en el enjuague CIP mínimo según el diseño. Los valores de carga biológica en la
muestra de enjuague deben compararse con los valores de carga biológica medidos en función del muestreo de enjuague
equivalente al comienzo del almacenamiento. Es preferible recolectar todo el volumen de la solución de enjuague y agitarlo
durante un período de tiempo específico para garantizar la homogeneidad antes de recolectar la submuestra para la prueba.
Esta recolección de toda la muestra de enjuague se puede realizar en el propio recipiente de proceso o en un recipiente externo.
La validación de los estudios de mantenimiento limpio en un equipo dado es aplicable a todos los productos que utilizan ese
equipo y a todos los procesos de limpieza para ese equipo, siempre que el estado final del equipo limpio y las condiciones
de almacenamiento sean consistentes. Si se excede un tiempo de retención limpio validado, se debe realizar una evaluación
en cuanto a la necesidad de una acción correctiva. Las acciones correctivas apropiadas antes del uso o procesamiento
posterior pueden incluir limpiar el equipo nuevamente usando un proceso de limpieza validado o usando un enjuague con
agua caliente validado (como se describe arriba) para llevar la carga biológica a un nivel aceptable.
Si se realizan cambios en el equipo, los procesos de fabricación y/o los procedimientos de limpieza, se debe evaluar el
impacto de estos cambios en los estudios de mantenimiento limpio.
Si el equipo limpio se va a almacenar durante un período de tiempo prolongado en un área que no está controlada, es aún
más importante que el equipo se almacene en un estado seco debido a las posibilidades de proliferación significativa de
bacterias o moho. En cualquier caso, debe existir un procedimiento para hacer frente a la devolución de dicho equipo al uso
activo. Esta puede ser una determinación individual caso por caso, puede ser tratar el equipo como si hubiera excedido el
tiempo de espera sucio, o puede tratar el equipo como si hubiera excedido el tiempo de espera limpio. Una evaluación de
riesgos para la instalación específica ayudará a determinar qué opción se utiliza.
10.5 Equipos nuevos y usados La introducción de equipos
adicionales en el programa de validación de limpieza establecido de una empresa presenta varios problemas que requerirán
una cuidadosa consideración. Es probable que factores como el diseño del equipo, los materiales de construcción, los
modos de operación y el área de superficie de contacto con el producto influyan en las decisiones sobre cómo encajará el
equipo entrante y qué pasos se deben tomar para integrar el equipo en el programa de limpieza. Además, si el equipo es
de nueva construcción o se obtuvo como una pieza usada del equipo, se debe considerar al desarrollar los pasos para
utilizar el equipo. Estas consideraciones para equipos nuevos y usados también pueden aplicarse a equipos que han sido
reparados o reacondicionados.
10.5.1 Equipo nuevo Al agregar
equipo nuevo a un programa de limpieza, algunos puntos a considerar son los siguientes.
10.5.1.1 Desarrollo del procedimiento de limpieza
Si el nuevo equipo es lo suficientemente similar al equipo existente, el diseño/desarrollo del nuevo equipo puede aprovechar
el conocimiento de ese equipo existente. Si el nuevo equipo no es similar al equipo existente, es posible que se requiera un
trabajo de desarrollo de limpieza adicional. Las características de diseño y los parámetros operativos del nuevo equipo
pueden presentar áreas difíciles de limpiar o rangos de operación que no se encontraban previamente en el equipo existente.
10.5.1.2 Limpieza posterior a la instalación
Después de la instalación del nuevo equipo, generalmente se requiere una limpieza para eliminar la grasa, el polvo u
otros desechos. Los residuos de productos manufacturados no suelen ser una preocupación en este punto.
La eficacia de esta limpieza puede demostrarse mediante una inspección visual, una evaluación de rotura de agua, una
prueba de guante blanco (o guante negro) y/o varias pruebas químicas (como TOC y conductividad). Esta limpieza
normalmente no se valida, pero se verifica (consulte la Sección 4.4 sobre "Verificación de la limpieza").
10.5.1.3 Impacto de agrupación
Si una empresa emplea un enfoque de agrupación con respecto al equipo, la adición de nuevos equipos a la instalación
de producción puede tener un impacto en los grupos de equipos establecidos. Consulte la Sección 4.3 “Enfoque grupal/
familiar” para obtener más información.
10.5.1.4 Impacto del Cálculo del Límite
La adición de nuevos equipos a un tren, línea o grupo establecido puede tener un impacto en los límites de aceptación
en función del aumento o disminución del área de superficie de contacto con el producto. Los cálculos deben revisarse
para detectar cualquier impacto y cualquier cambio implementado a través de un programa de control de cambios.
10.5.2 Equipo usado
Al agregar equipos usados a un programa de validación de limpieza, se aplican los puntos señalados en la sección
anterior sobre equipos nuevos. Un punto adicional a considerar para el equipo usado es el historial del equipo. Es
deseable tener la mayor información posible sobre los compuestos que se fabricaban previamente en el equipo. Alguna
información de interés sería el tipo de compuesto (p. ej., farmacéutico o pesticida) y los peligros y/o toxicidad de los
compuestos. Esa información puede usarse para determinar un proceso de limpieza aceptable para el equipo usado y
para establecer límites de aceptación para esos compuestos para una evaluación de verificación de limpieza después del
proceso de limpieza.
Si hay poca o ninguna información disponible sobre los compuestos anteriores, puede ser posible identificar posibles
productos fabricados mediante el análisis FTIR de las superficies tomadas con hisopos. Se pueden tomar pasos
adicionales de modificación de la superficie (p. ej., desincrustación, decapado, pasivación, pulido, repulido) para garantizar
la limpieza del equipo. Una evaluación de la limpieza también puede implicar un análisis TOC (como una medida general
de la limpieza del equipo) y/o un análisis FTIR de las superficies muestreadas (para confirmar la eliminación de cualquier
residuo orgánico potencialmente objetable identificado en el análisis FTIR de limpieza previa).
La justificación de la decisión de una empresa debe capturarse en una consideración de riesgo documentada. En algunos
casos, el costo adicional de los pasos tomados para el equipo usado puede anular cualquier beneficio de costo; por lo
tanto, esta consideración debe hacerse con suficiente antelación a la compra.
10.6 Análisis de sistemas de medición (MSA)
La identificación y medición de la variación en el proceso son necesarias para determinar si el sistema está funcionando
como se desea y, en caso contrario, para proporcionar información sobre lo que debe controlarse mejor para cumplir con
las especificaciones. El propósito del análisis de sistemas de medición es medir, comprender y controlar la variación
causada por los sistemas de medición. Al separar esta fuente de variación, se puede comprender el impacto de la
variación en los parámetros o aspectos que se miden en relación con el método de limpieza.
Antes de comenzar un MSA es extremadamente importante: •
Definir claramente los parámetros o aspectos a controlar • Identificar las
pruebas capaces de lograr las mediciones necesarias • Comprender los requisitos
de medición (sesgo, repetibilidad y reproducibilidad (R&R) del calibre), precisión,
estabilidad, linealidad, etc.)
Puede ser muy derrochador y estresante lograr un nivel innecesariamente bajo de sensibilidad de medición.
Por ejemplo, si los límites inferiores de detección son bastante buenos en comparación con la especificación del nivel de
umbral, entonces las diferencias estadísticamente significativas entre dos pruebas, siempre que ambas estén muy por
debajo del umbral de aceptación, a menudo no tienen importancia operativa. Tenga cuidado de no confundir el proceso de
MSA con el objetivo general: un proceso de limpieza seguro y sólido que cumpla consistentemente con sus valores objetivo.
10.6.1 Componentes MSA
La variación del sistema de medición para datos continuos se puede dividir en la suma de dos componentes: R&R. Dichos
estudios examinan la precisión de un sistema de medición pero no la exactitud.
La repetibilidad es una estimación de la variación a corto plazo del error que se produce cuando se realizan mediciones
sucesivas en las mismas condiciones.
La reproducibilidad es una estimación de la variación en el promedio de las mediciones realizadas entre operadores que
utilizan el mismo equipo o entre laboratorios que realizan los mismos ensayos y captura la precisión de los diferentes grupos
(laboratorios u operadores).
10.6.2 Atributo R&R
Los atributos R&R se utilizan para datos discretos, a menudo con distribuciones y resultados binarios (p. ej., pasa/falla,
bueno/malo, sí/no). En estos estudios, la atención se centra en el análisis de la capacidad del evaluador para detectar la
no conformidad. Esto se llama eficacia. La efectividad de diferentes evaluadores se compara al evaluar la reproducibilidad
y cuán sesgado está el evaluador hacia la aceptación o el rechazo. También se calcula la probabilidad de falsos negativos/
positivos, lo que da como resultado la capacidad de medir el sesgo hacia un resultado u otro.
10.6.3 Minimización de variaciones
Hay pautas para niveles aceptables de variación para datos continuos, así como niveles de atributos (eficacia, sesgo (falsa
aceptación/rechazo)) (33). Sin embargo, el objetivo principal es, como siempre, lograr un nivel aceptable de control para el
sistema en cuestión basado en un conjunto de criterios previamente acordados que tengan sentido desde una perspectiva
comercial y de seguridad del paciente. Idealmente, la mayor parte de la variación que se mide debe provenir de los
elementos que se prueban, no de los métodos de prueba en sí.
Se pueden tomar muchas acciones para mejorar la precisión de las mediciones.
•Mantenimiento y calibración regulares de los equipos
•Mantenimiento y actualización de los
SOP •Capacitación significativa del
operador •Mapeo o representación gráfica del proceso para identificar las fuentes
de variación (ruido) •Sistemas de medición alternativos para el aspecto en cuestión
•método analítico con mayor resolución (discriminación) •desarrollo
de mejores estándares para la comparación •asegurar
muestreo aleatorio/rendimiento de prueba al recolectar datos •cambio de
sistema manual a automatizado
10.6.4 MSA y estrategia de validación de limpieza En los cálculos de
transferencia de validación de limpieza, los factores de seguridad siempre se incluyen para cubrir las incertidumbres
debidas a la limpieza según lo medido por inspección visual, suposiciones sobre el área de superficie o el sistema en
general. A veces uno se enfrenta al dilema de necesitar tener límites medibles y
por lo tanto, no poder aplicar el factor de seguridad que indicaría la mejor práctica. En este marco de incertidumbre, se debe
crear una estrategia de control cuyas capacidades sean suficientes para garantizar la seguridad del paciente.
MSA es una herramienta estadística que ayuda tanto a los métodos analíticos de detección de arrastre como a los parámetros
del proceso monitoreados en la estrategia de control para el proceso de limpieza. Una vez que el MSA para el análisis está
bajo control, se pueden usar las mismas técnicas de MSA para medir la variación dentro de la estrategia de control. Por
ejemplo, se puede responder a la pregunta de si las fluctuaciones de presión medidas en la bola rociadora son responsables
o están correlacionadas con las tendencias en TOC de las pruebas de enjuague o si la variación se debe simplemente al
sistema utilizado para medir la presión. Por lo tanto, se pueden abordar sistemáticamente los parámetros críticos del proceso
para un mejor control. Si estas investigaciones resultan infructuosas, entonces se deben volver a examinar los supuestos en
las evaluaciones de riesgos y la estrategia de control que conducen a la priorización de estos parámetros del proceso.
10.7 Limpieza para fabricación de API
Los equipos para la fabricación de API e intermedios multiproducto pueden estar expuestos a una gran variedad de sustancias
y agentes (p. ej., disolventes, reactivos, catalizadores, cultivos celulares y auxiliares de procesamiento). Deben establecerse
procedimientos detallados por escrito para permitir una limpieza eficaz y reproducible de estos residuos y la posterior
liberación del equipo para su próximo uso. Los criterios de aceptación de los residuos y la elección de los procedimientos de
limpieza y los agentes de limpieza deben justificarse sobre la base de que sean prácticos, factibles y científicamente sólidos.
En el caso de equipos que produzcan API finales y productos intermedios de etapas posteriores, será necesario desarrollar
y validar procedimientos de limpieza para eliminar los residuos de fabricación que pueden incluir materias primas, productos
intermedios no aislados, subproductos, degradantes y el producto mismo. Cabe señalar que el equipo utilizado únicamente
para algunas materias primas que son generalmente reconocidas como seguras (GRAS) y para materias primas o productos
intermedios, la inspección visual por sí sola puede ser apropiada si todas las partes del equipo son inspeccionables
visualmente. Para la fabricación de API, la falta de una limpieza adecuada puede afectar no solo la posible contaminación
cruzada del siguiente producto, sino también el procesamiento del siguiente producto (p. ej., si los materiales residuales
interfieren con las reacciones del proceso posterior).
La necesidad de límites para solventes orgánicos residuales debe evaluarse y puede utilizarse una evaluación de riesgos.
Por ejemplo, algunos solventes orgánicos residuales se evaporan al secar el equipo. Si existen medidas implementadas (p.
ej., secado del equipo o lavado con el siguiente solvente del proceso) que puedan mitigar el riesgo de residuos de solventes
residuales, entonces los límites analíticos pueden no ser necesarios. Si es necesario, los límites para solventes orgánicos
residuales pueden derivarse de la guía ICH Q3 (19). También se deben establecer límites para otros residuos que se espera
que estén presentes después de la limpieza. Para algunos residuos, como los intermedios anteriores, es posible que no se
haya establecido o no esté disponible la información sobre la dosis, la toxicidad o la ingesta diaria aceptable.
Para otros residuos, como proteínas o residuos inestables, la degradación puede ocurrir para producir muchos otros residuos,
algunos de los cuales pueden no estar caracterizados. Para estos casos, pueden ser necesarios otros enfoques para el
establecimiento de límites. Los datos de evaluación comparativa de la industria se pueden usar para determinar si se aplican
límites comunes para estos casos. Para cualquier enfoque de límites utilizado, los fundamentos y las evaluaciones de riesgo
utilizados para establecer ese enfoque deben documentarse y aprobarse.
Las instalaciones y los sistemas de fabricación de productos intermedios y API deben diseñarse para facilitar la limpieza
según corresponda al tipo y la etapa de fabricación. El equipo utilizado para la fabricación de API suele ser grande, cerrado
y complejo. A menudo incluye una cantidad significativa de tuberías de proceso y recipientes a gran escala, secadores,
condensadores y/o columnas de cromatografía. Por esta razón, la inspección visual de gran parte del equipo puede no ser
posible debido a la inaccesibilidad. El diseño del equipo para la facilidad de limpieza es un factor significativo en la facilidad
y reproducibilidad de la limpieza para este tipo de grandes sistemas cerrados. Los factores de diseño de particular importancia
pueden incluir la inclinación del equipo y la tubería para el drenaje, la eliminación o minimización de los tramos muertos, el
tamaño adecuado de la bomba para el flujo turbulento de soluciones de limpieza y el uso de dispositivos de cobertura de rociado.
Se deben utilizar evaluaciones de riesgos de calidad para determinar la necesidad de especificaciones microbiológicas (si las
hay) después de la limpieza, si las hay. El ambiente químico severo (p. ej., extremos de pH, uso de solventes orgánicos,
procesos de alta temperatura) que a menudo se asocia con la fabricación de API e intermedios de molécula pequeña puede
eliminar el riesgo para la calidad del producto debido a la proliferación microbiológica. Cuando se hayan establecido
especificaciones microbiológicas para la limpieza, las instalaciones deben diseñarse para limitar la exposición a contaminantes
microbiológicos objetables. Los estudios de limpieza y/o saneamiento de equipos deben abordar la contaminación
microbiológica y de endotoxinas para aquellos procesos en los que es necesario reducir el recuento microbiológico total o las
endotoxinas en el API u otros procesos en los que dicha contaminación podría ser motivo de preocupación (p. ej.,
procesamiento en base acuosa de API estériles utilizados para fabricar productos estériles).
La validación de la limpieza en el cambio de producto debe dirigirse a situaciones o pasos del proceso donde la contaminación
o el arrastre de materiales presenta el mayor riesgo para la calidad del API (34). La validación de limpieza generalmente se
realiza en equipos utilizados para producir API y productos intermedios de etapas posteriores. Consulte la Tabla 1 de ICH Q7
para obtener orientación sobre dónde se puede esperar la validación de la limpieza (34). Para el equipo utilizado en la
producción intermedia temprana, puede ser innecesario validar los procedimientos de limpieza del equipo.
En estos casos, aún se requiere verificación de limpieza para equipos multipropósito. Se deben utilizar métodos analíticos
validados utilizados para verificar la limpieza del equipo. Si se demuestra que los residuos del producto/procesamiento se
eliminan mediante los pasos de purificación posteriores, esto se puede considerar en una evaluación de riesgos documentada
para determinar el nivel de limpieza y la validación de limpieza necesaria.
Los procedimientos de limpieza deben monitorearse a intervalos apropiados después de la validación para garantizar que
sigan siendo efectivos cuando se usan durante los cambios de rutina. Según el diseño y la complejidad del equipo, es típico
que la limpieza del equipo API se controle de forma rutinaria mediante pruebas analíticas y/o examen visual, cuando sea
factible, después de cada limpieza después de completar la validación de la limpieza.
Esto a menudo se asocia con el mayor riesgo de algunas circunstancias de limpieza de API (p. ej., grandes equipos cerrados
que no se pueden inspeccionar visualmente con facilidad y el hecho de que la contaminación de un lote de API a menudo
puede implicar muchos lotes de productos farmacéuticos). Este monitoreo de limpieza de rutina después de cada campaña
para equipos multipropósito a menudo se logra a través de muestras de enjuague y pruebas para equipos cerrados grandes.
Para obtener más información sobre la fabricación de API biotecnológicos, consulte el Informe Técnico PDA No. 49 (2).
10.8 Productos farmacéuticos tópicos El principal
problema con los productos farmacéuticos tópicos se relaciona con la forma en que se establecen los límites. El enfoque para
establecer límites depende de la disponibilidad sistémica del ingrediente activo del fármaco cuando se aplica a la piel.
Algunos productos tópicos, como los parches para fármacos, son en realidad mecanismos de administración transdérmica
que permiten la disponibilidad sistémica de los ingredientes activos del fármaco. Mientras que para otros productos
farmacéuticos tópicos, el efecto del ingrediente activo del fármaco se limita a la propia piel y generalmente no hay
disponibilidad sistémica del ingrediente activo del fármaco, o es muy baja.
10.8.1 Medicamentos tópicos con disponibilidad sistémica
Los límites para productos farmacéuticos tópicos en los que el ingrediente activo del fármaco está diseñado tópicamente para
estar disponible sistémicamente se establecen en función de un cálculo de transferencia típico basado en un nivel seguro en
el siguiente producto. Ese nivel seguro puede establecerse en una fracción de la dosis o en una evaluación toxicológica
(consulte la Sección 5.0). Una diferencia significativa puede ser la porción del ingrediente activo en el medicamento tópico
que está sistémicamente disponible a partir del producto tópico limpio frente a la porción del ingrediente activo que está
sistémicamente disponible cuando ese ingrediente activo está presente como residuo en el siguiente producto tópico. En
ausencia de información específica, se puede suponer como el peor de los casos que el
el residuo del activo limpio está 100 % disponible sistémicamente en el siguiente producto. Al igual que con otros
cálculos de transferencia basados en la dosis terapéutica, la dosis mínima de ingrediente activo limpio y la dosis
máxima del siguiente producto deben ajustarse en función de factores como el número de aplicaciones por día (o por
otro período de tiempo) y la cantidad de producto aplicado por aplicación.
Otro factor que se puede considerar al establecer límites en esta situación es la irritación dérmica del ingrediente
activo. En la mayoría de los casos, esto no será un factor limitante, pero se puede considerar, particularmente si el
ingrediente activo, que es el residuo, no está disponible sistémicamente cuando está presente en el próximo
medicamento tópico.
10.8.2 Medicamentos tópicos con disponibilidad sistémica nula o limitada Para algunos productos farmacéuticos
tópicos, el efecto terapéutico se limita a la piel a la que se aplica el producto farmacéutico. Un ejemplo de tal producto
es el protector solar (un medicamento en algunos países, como los EE. UU.). Si el efecto terapéutico del ingrediente
activo es tan limitado, se puede utilizar una modificación de un cálculo de transferencia tradicional. La razón es que
una "dosis" para tales productos farmacéuticos tópicos generalmente no está bien definida, ya que las "instrucciones
de uso" generalmente dicen "Aplicar en el área afectada".
10.8.2.1 Cálculo ajustado
Un cálculo de transferencia tradicional basa el límite en una dosis mínima de ingrediente activo del producto que se
limpia y una dosis máxima del siguiente medicamento. Sin embargo, en esta situación (donde el efecto del ingrediente
activo se limita a la piel sobre la que se aplica) no es necesario considerar la dosis mínima del ingrediente activo limpio
como una aplicación en un área muy pequeña (como 100 cm2 ) y la dosis máxima del siguiente producto como
aplicación en todo el cuerpo (como 1,6 m2 ). Esos cálculos se pueden usar, pero dan como resultado límites
extremadamente bajos. Sin embargo, la preocupación de seguridad relevante es qué sucede si 0.001 de la cantidad
de activo aplicada a un área determinada (como 100 cm2 ) aparece en el siguiente producto farmacéutico que también
se aplica a la misma área de superficie (en este ejemplo, 100 cm2 ) . Debido a que el efecto terapéutico se limita a la
superficie de la piel a la que se aplica el producto farmacéutico, los límites pueden basarse en 0,001 de la concentración
del ingrediente activo del producto limpio en el producto farmacéutico fabricado posteriormente (adecuadamente
modificado por las condiciones de aplicación que serán discutido en breve). En otras palabras, si el producto
farmacéutico que se limpia contiene un 0,5 % de ingrediente activo del medicamento, entonces el nivel seguro en el
siguiente producto farmacéutico es 0,001 de esa concentración, o 0,0005 % (5 ppm).
10.8.2.2 Modificación basada en la frecuencia de aplicación
Los cálculos de arrastre deben modificarse primero en función de la frecuencia de aplicación. Por ejemplo, si el
producto limpio se aplica un mínimo de una vez al día y el segundo producto se aplica un máximo de tres veces al día,
entonces el límite debe ser menor por un factor de 3 (con un límite resultante de 0.00016% en el ejemplo dado). Si el
primer producto se aplica un mínimo de tres veces al día y el segundo producto se aplica un máximo de una vez al
día, entonces el límite puede ser mayor por un factor de 3 (resultando en un límite de 0.0015% en el ejemplo dado).
10.8.2.3 Modificación en Base a Cantidad Aplicada por Superficie
Un segundo factor de modificación se basa en la cantidad aplicada por área de superficie. Esto a veces es difícil de
evaluar. Sin embargo, si está claro que un producto se aplica en una cantidad significativamente mayor por área de
superficie, entonces también se debe considerar ese factor. Por ejemplo, si el producto limpio se aplica típicamente a
una tasa de 2 mg/cm2 y el segundo producto se aplica típicamente a una tasa de 4 mg/ el límite de concentración en
cm2 , el ejemplo básico dado sería menor por un factor de 2 (dando como resultado una concentración límite de 0,00025%).
Un enfoque es establecer una dosis terapéutica de preparación tópica en términos del área de aplicación cubierta por
una unidad de punta de dedo (FTU), que se define como la cantidad de pomada de preparación tópica
dosificación administrada desde un tubo con una boquilla de 5 mm de diámetro, aplicada desde el pliegue de la piel distal
hasta la punta del dedo índice y el dedo índice de un adulto (35). Una FTU mide aproximadamente 0,5 g. Dado que el área
promedio de un adulto humano cubierta por 1 FTU es de 286 cm2 , se aplican aproximadamente 1,75 mg de la formulación
tópica por cada centímetro cuadrado del área de la superficie de la piel.
10.8.2.4 Consideraciones adicionales
Si una empresa tiene una política o procedimiento para un límite predeterminado (como 10 ppm del activo de limpieza en
el siguiente producto farmacéutico), entonces se debe comparar el límite calculado (considerando la modificación discutida
en las Secciones 10.8.2.2 y 10.8.2.3). a ese límite predeterminado y el menor de los dos valores utilizados para los cálculos
posteriores.
Además, si hay evidencia de que el ingrediente activo en el producto limpio estaría disponible sistémicamente si estuviera
presente en el vehículo (excipientes) del próximo producto, entonces el cálculo en 10.8.1 puede no ser aplicable. En tal
caso, se debe considerar el cálculo en 10.8.1 o se puede restringir el orden de fabricación.
10.8.3 Consideraciones de seguridad adicionales
Si los ingredientes activos utilizados en preparaciones tópicas producen efectos adversos de irritación de la piel,
hipersensibilidad y/o posibles reacciones de fotosensibilidad, se deben evaluar esas consideraciones para determinar si se
deben establecer límites de residuos más estrictos.
10.8.4 Consideraciones de limpieza adicionales
Los productos farmacéuticos tópicos pueden presentar desafíos de limpieza debido a la naturaleza de los excipientes
utilizados y las altas viscosidades del producto farmacéutico. En lugar de un enjuague previo con agua, puede ser
necesario eliminar físicamente las cantidades grandes de producto que queden en las superficies del equipo con un
raspador de plástico o una toallita no tejida. En particular, si los excipientes están diseñados para hacer que el medicamento
tópico sea "impermeable", se pueden requerir condiciones de proceso de limpieza más estrictas, como temperaturas más
altas o concentraciones más altas de agentes de limpieza, para una limpieza efectiva.
10.9 Productos farmacéuticos para animales La
validación de limpieza para productos farmacéuticos para animales es básicamente la misma que para los productos
farmacéuticos para humanos. La principal complicación es establecer límites porque un producto (el producto limpio) puede
ser para una especie animal y el próximo producto fabricado en el equipo limpio puede ser para una especie diferente. Por
ejemplo, el producto limpio puede dosificarse solo a caballos y el siguiente producto dosificarse solo a perros. En esta
situación, se debe considerar una evaluación toxicológica para determinar un límite seguro para el efecto del ingrediente
activo del producto limpiado (dosificado solo a caballos) como si se usara para perros. Se debe considerar toda la
información pertinente sobre toxicología y seguridad; por ejemplo, los medicamentos que pueden ser residuos en productos
para vacas pueden tener restricciones no basadas en la toxicidad para las vacas sino por preocupaciones sobre la
seguridad de la leche de vaca. Estas preocupaciones también pueden aplicarse a las instalaciones que fabrican
medicamentos tanto para humanos como para animales. Los límites basados en evaluaciones toxicológicas se analizan en la Sección 5.0.
10.10 Componentes de embalaje y equipos de embalaje
10.10.1 Componentes del empaque primario La superficie de
contacto con el producto de los cierres y contenedores del empaque primario debe estar libre de materiales que puedan
adulterar el producto farmacéutico hasta el punto de comprometer la idoneidad para el uso. Una evaluación de la idoneidad
puede incluir consideraciones sobre los residuos del proceso de fabricación, los agentes/disolventes de limpieza, las
partículas, la carga biológica y/o las endotoxinas.
10.10.1.1 Formas farmacéuticas orales Componentes del acondicionamiento primario
La limpieza de los envases y tapones utilizados para las formas farmacéuticas orales se basa en un análisis de riesgos. Se
debe evaluar el riesgo y definir los niveles de limpieza apropiados que controlarán los riesgos a niveles aceptables. La
limpieza de los envases para formas de dosificación orales sólidas, relacionada con el análisis de riesgos, podría limitarse
a la eliminación de material sólido soplando una corriente de aire comprimido filtrado en las botellas mientras se invierte.
Desde una perspectiva microbiana, la mayoría de los productos farmacéuticos orales sólidos no permitirán la proliferación
de microorganismos, debido a las actividades de agua extremadamente bajas de este tipo de productos.
Se podría considerar la limpieza de envases para formas farmacéuticas orales líquidas, incluso si el líquido inhibe el
crecimiento de microorganismos, debido a la presencia de componentes, como conservantes o azúcar en altas
concentraciones, o un tratamiento térmico terminal final.
10.10.1.2 Formas farmacéuticas parenterales Componentes del acondicionamiento primario
La limpieza de los envases y tapones utilizados para las formas farmacéuticas parenterales se basa en un análisis de
riesgos. Se debe evaluar el riesgo y validar los niveles de limpieza según los criterios de aceptación. Dado que los
componentes del contenedor/cierre parenteral están en contacto con el medicamento, se deben considerar consideraciones
de calificación de limpieza similares a las de las superficies en contacto directo con el producto para el equipo de fabricación.
En el caso de los procesos de limpieza utilizados como paso de despirogenización de los componentes del recipiente/
cierre, la cualificación debe demostrar la eliminación satisfactoria de endotoxinas (36). La eficiencia del proceso de limpieza
para despirogenar se puede evaluar añadiendo cantidades conocidas de endotoxina a los recipientes o tapas, y luego
midiendo el contenido de endotoxina después de la limpieza. Los estudios generalmente se realizan aplicando una solución
de endotoxina reconstituida sobre las superficies de prueba y permitiendo que la solución se seque al aire.
Se deben usar controles positivos (superficies de prueba con endotoxina aplicada pero sin el proceso de reducción de
endotoxina) para medir el porcentaje de recuperación en el método de prueba. Los datos deben demostrar que el proceso
de limpieza reduce el contenido de endotoxinas en al menos una reducción de 3 log en un estudio de adición.
La calificación de la lavadora de contenedores debe comenzar con una prueba de cobertura de rociado para verificar que
todas las superficies se enjuaguen de manera eficiente. La calificación del rendimiento de limpieza debe considerar la
eliminación de residuos provenientes del tratamiento de la superficie (si corresponde) y/o partículas (que, por ejemplo,
podrían provenir del lubricante para moldes de vidrio quemado, así como partículas de vidrio si se rompen antes del lavado).
Para los cierres (como los tapones), la calificación del desempeño de limpieza debe considerar la eliminación de residuos
provenientes del proceso de fabricación del cierre, como el lubricante y el agente de limpieza utilizado, así como las
partículas.
10.10.2 Equipo de embalaje
Los equipos de embalaje pueden clasificarse en equipos primarios y secundarios.
10.10.2.1 Equipo de Empaque Primario
El equipo de empaque primario puede ejercer un impacto directo en la calidad del producto terminado. Los ejemplos de
tales equipos pueden incluir llenadoras de líquidos orales, tópicas y asépticas, llenadoras de tabletas, llenadoras de polvos
orales, llenadoras de tubos, máquinas de blister y otra maquinaria de llenado que tiene partes con contacto directo con el
producto de dosificación final. Los procesos de limpieza y las prácticas de validación para los equipos primarios no deben
diferir de las mismas prácticas utilizadas para los equipos de fabricación de impacto directo, ya que presentan un riesgo
similar de contaminación cruzada. Los equipos auxiliares, como tolvas, tubos, tuberías, transportadores, tapadoras,
algodoneras y otras superficies de contacto con el producto, deben limpiarse y validarse al igual que los equipos de llenado asociados.
El diseño del equipo de envasado debe considerar la “manipulación suave” del producto terminado para minimizar el
posible desgaste y rotura en el caso de productos de dosificación sólida y la posible adsorción de líquidos. El
Es posible que la limpieza de las líneas dedicadas de envasado primario no requiera validación. Se debe considerar el
diseño de las líneas y los procedimientos de limpieza para minimizar los esfuerzos de validación. Si bien existe la
posibilidad de una transferencia preferencial de residuos del equipo de empaque primario a una porción inicial del
producto envasado, este riesgo puede reducirse descartando una porción inicial del producto procesado.
10.10.2.2 Equipo de embalaje secundario
El equipo de empaque secundario, como selladores por inducción, retorqueadores, etiquetadores, paletizadores y otros
equipos similares que no tengan un impacto directo en la calidad del producto, deben diseñarse para permitir solo los
residuos inevitables mínimos generados por el proceso de empaque. Sin embargo, se debe prestar la atención adecuada
para documentar la limpieza de este equipo secundario.
Una vez que el principio activo se sella en su envase primario, el riesgo de contaminación cruzada es generalmente
relativamente bajo. Los procesos de limpieza deben utilizarse en las líneas de envasado después del envasado primario,
pero no requieren validación de limpieza. La principal preocupación con la contaminación cruzada es un empaque
primario comprometido (como un vial roto o una botella aplastada) que podría liberar producto que se transfiere al exterior
del empaque primario de un producto diferente. Dependiendo de las propiedades peligrosas del producto, su presencia
en el exterior del empaque primario de un medicamento diferente puede ser un riesgo inaceptable. Se deben considerar
los procesos de limpieza para tales situaciones. Sin embargo, debido a que la contaminación del siguiente producto solo
puede implicar la contaminación del exterior del paquete primario, los requisitos para la validación de la limpieza deben
evaluarse en función del riesgo para los pacientes o para las personas que manipulan los viales debido a esa
contaminación externa en el paquete primario. En aquellos casos en los que el riesgo sea significativo (como un API
genotóxico), se debe considerar una línea dedicada o un paso de limpieza que se sepa que elimina, desactiva o degrada
ese fármaco activo. Los procesos de degradación pueden confirmarse adecuadamente en un estudio de laboratorio que
demuestre la degradación o inactivación del API altamente peligroso.
10.11 Tubos y Mangueras
Los tubos y mangueras tienen diversas aplicaciones de transferencia en las operaciones de fabricación farmacéutica.
Los tipos pueden variar desde plásticos flexibles hasta tuberías fijas de acero inoxidable. Las condiciones de uso pueden
ser de uso único o múltiple. La biocompatibilidad y la inercia del tubo con el material de contacto es una consideración
principal antes del uso. Las normas reglamentarias sobre los tubos y mangueras de transferencia que se utilizan en los
procesos de fabricación están cubiertas por el cumplimiento de las normas 21 CFR Parte 177.2600 (37) de la FDA de
EE. UU. Esta regla se aplica en combinación con la norma ISO 109931 (38) para dispositivos médicos y pruebas de
plásticos USP clase IVI (39).
El procedimiento de limpieza debe ser efectivo para exponer todas las superficies de contacto con el producto y el orificio
interno de la tubería al detergente de limpieza y solución de enjuague o agua. Una clave para la limpieza de tuberías y
mangueras es asegurar un flujo turbulento en todas partes, así como asegurar una pendiente adecuada para el drenaje
de las tuberías fijas. Se puede realizar una inspección visual del orificio interno de la tubería/manguera para evaluar la
eficacia de la eliminación de residuos con la ayuda de dispositivos de video, como un boroscopio. Se recomienda drenar
los tubos y mangueras de cualquier agua/solución residente cuando no estén en uso. Los tubos/mangueras que se
limpian en el lugar conectado al equipo principal reciben el mismo régimen de limpieza que el equipo.
Aunque se da prioridad al equipo conectado al seleccionar el detergente y el procedimiento de limpieza, se debe
considerar la evaluación del impacto en las condiciones de limpieza y almacenamiento (tiempo de espera) de las tuberías/
mangueras. Una longitud de tubería más corta puede beneficiar la capacidad de limpieza, el drenaje y la gestión del
almacenamiento. El equipo de limpieza CIP o las lavadoras automáticas de mangueras a menudo se pueden utilizar y
calificar para realizar una limpieza constante de tuberías o mangueras.
El diseño de los tubos y mangueras debe tener en cuenta las conexiones soldadas o incrustadas permanentemente.
accesorios para facilitar la limpieza. Si se utilizan accesorios de extremo removibles, deben quitarse durante cada ciclo de
limpieza. Si no se seca antes del almacenamiento, la tubería/manguera debe almacenarse en la pendiente (para permitir el
drenaje) y debe cubrirse con cubiertas de poliolefina hilada o materiales similares para los extremos de las mangueras a fin
de reducir el riesgo de contaminación microbiana y/o de partículas durante la operación. almacenamiento.
Según el material de composición, los indicadores de daño (como la prueba de presión) deben predefinirse para la tubería en
las condiciones de uso. La calificación para el uso de tubos y mangueras de contacto con el producto debe incluir una
evaluación de la vida útil para la operación de fabricación.
La evaluación debe integrar un componente visual de inspección periódica de la tubería en busca de signos de rotura,
picaduras y desintegración, con características de desgaste, como el desprendimiento de partículas detectado en condiciones
subvisibles.
10.12 Excipientes Los
excipientes utilizados para un medicamento deben ser considerados en el programa de validación de limpieza. Un problema
para los excipientes es el posible efecto sobre la limpieza de un medicamento. Este efecto es generalmente más pronunciado
para productos de dosificación sólida, donde el excipiente puede ser un recubrimiento u otro material funcional diseñado para
retardar la disolución. Esta es una de las razones por las que algunas empresas prefieren utilizar un estudio de limpieza de
laboratorio, en lugar de solo evaluar la solubilidad del ingrediente activo, para determinar la dificultad de limpieza de diferentes
productos en un enfoque de agrupación.
A menos que el excipiente tenga algún tipo de toxicidad inusual, generalmente no se establecen límites para los excipientes
en un protocolo de validación de limpieza. Un caso en el que se pueden establecer límites para los excipientes es cuando se
sabe que el excipiente tiene un efecto significativo en el rendimiento del próximo producto fabricado, como la formación de
complejos con el API para reducir la biodisponibilidad. Sin embargo, debe reconocerse que en todos los casos, los residuos
de excipientes después de la limpieza deben ser tales que el equipo esté visualmente limpio. Una superficie que no está
“visualmente limpia” debido a un alto nivel de un excipiente debe considerarse generalmente como una falla en la validación
de limpieza.
10.13 Equipos dedicados Los equipos para la
fabricación y el envasado de productos farmacéuticos pueden dedicarse al procesamiento de un solo producto. A continuación
se describen algunos puntos a considerar con respecto a la validación de la limpieza de equipos dedicados.
10.13.1 Motivos de dedicación
Las razones para la dedicación del equipo pueden estar impulsadas por la calidad (como para evitar la contaminación cruzada
de un ingrediente activo con otro producto) o pueden basarse en consideraciones comerciales (como la eficiencia de la
producción). Las agencias reguladoras recomiendan equipos y/o instalaciones dedicadas en ciertas situaciones. Por ejemplo,
las recomendaciones de PIC/S establecen que “Se debe usar equipo dedicado para productos que son difíciles de eliminar (p.
ej., residuos alquitranados o gomosos en la fabricación de API a granel), para equipos que son difíciles de limpiar (p. ej.,
bolsas para líquidos secadores de cama), o para productos con un alto riesgo de seguridad (por ejemplo, productos biológicos
o de alta potencia que pueden ser difíciles de detectar por debajo de un límite aceptable)” (22) . Ese documento PIC/S también
establece que “Para ciertos ingredientes alergénicos, penicilinas, cefalosporinas o esteroides potentes y citotóxicos, el límite
debe estar por debajo del límite de detección por los mejores métodos analíticos disponibles. En la práctica, esto puede
significar que se utilizan plantas dedicadas para estos productos”. Adicionalmente, la Resolución ANVISA – RDC N° 17
establece que “Deben utilizarse instalaciones segregadas y dedicadas a la producción de ciertos medicamentos tales como
ciertos preparados biológicos (p. ej., microorganismos vivos) y los materiales altamente sensibilizantes (p. ej., penicilina,
cefalosporina, carbapenem y otros derivados betalácticos) para minimizar el riesgo de graves
daños a la salud debido a la contaminación cruzada”, y además que “La producción de ciertos productos altamente activos,
como algunos antibióticos, ciertas hormonas, sustancias citotóxicas debe realizarse en áreas segregadas” (40) . Finalmente,
están las recomendaciones preliminares de la FDA de EE. UU. sobre la dedicación de betalactámicos (41).
Se deben considerar las evaluaciones de riesgos y los controles apropiados en los casos en que los documentos
reglamentarios no sean claros o sean demasiado estrictos con respecto al requisito de dedicación o segregación para la fabricación.
10.13.2 Problemas de validación de limpieza Dado que
la contaminación cruzada del ingrediente activo del producto anterior al producto siguiente no es un problema para los
equipos dedicados, la validación de limpieza relacionada con el activo en sí generalmente no se considera un requisito. La
guía de validación de limpieza de la FDA de EE. UU. de 1993 establece que "Cuando el proceso de limpieza se usa solo
entre lotes del mismo producto (o diferentes lotes del mismo producto intermedio en un proceso a granel), la empresa solo
necesita cumplir con un criterio de "visiblemente limpio". para el equipo
Tales procesos de limpieza entre lotes no requieren validación” (20). Dado que “entre lotes del mismo producto” puede
referirse a equipos dedicados y/o una campaña entre productos, se puede interpretar que no se requiere validación de
limpieza para estos escenarios. Sin embargo, se debe considerar la validación de la limpieza para equipos dedicados si el
arrastre del agente de limpieza o la contribución de biocarga o subproductos de degradación al siguiente lote fabricado es
una preocupación. En su Manual de orientación de cumplimiento 7356_002, la FDA de EE. UU. aclaró su posición al
afirmar que "la falta de demostración de la eficacia de la limpieza" para equipos dedicados justifica una carta de advertencia
(42). Tiene sentido que los fabricantes realicen evaluaciones de riesgos para todos los escenarios de limpieza para
determinar la necesidad de una validación de limpieza para cumplir con la calidad del producto (incluidos los residuos y la
integridad del lote) y las expectativas reglamentarias. Los principios para determinar los criterios de aceptación de agentes
de limpieza, carga biológica, endotoxinas y productos de degradación para la validación de limpieza de equipos dedicados
son esencialmente los mismos que para equipos no dedicados. Se considera una buena práctica documentar la efectividad
de un proceso de limpieza para equipos dedicados, incluso si el único criterio es "visualmente limpio".
11.0 Documentos normativos y de orientación
Las autoridades reguladoras de todo el mundo exigen la validación de la limpieza. Está encapsulado en los EE. UU.
CGMP (6,43) y en las GMP de la UE (22,44). ICH Q7 también enfatiza la importancia de la validación de limpieza
para la fabricación de API (36). FDA, PIC/S y OMS también requieren validación de limpieza en las guías (20,22,45).
Existen otros documentos de orientación de varios países, pero la mayoría son una variación de la orientación de la
FDA de EE. UU. y/o las recomendaciones de PIC/S. Se recomienda consultar detenidamente las normas y
directrices aplicables como parte del diseño o la evaluación de un programa de validación de limpieza.
12.0 Referencias
1. Informe Técnico N° 29: Puntos a Considerar para la Validación de Limpieza; 16. Orientación sobre los límites de impurezas genotóxicas; EMA: 2006.
Asociación de Drogas Parenterales: 1998.
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4. Directriz de Calidad Q9: Gestión de Riesgos de Calidad; Conferencia
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Conferencia Internacional sobre Armonización: 2011. www.ich.org.
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14. Kramer, HJ; van den jamón, WA; Vago, W.; Piet ers, MN Factores de
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Validación de Recuperación Microbiana de Artículos de Farmacopea. 40. RDC núm. 17: Reglamento Técnico de Buenas Prácticas de
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32. Orientación para la industria: PAT : un marco para el desarrollo, la
Administración de Alimentos y Medicamentos: 2011. http://
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www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ UCM246958.pdf
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www.fda.gov/downloads/ Drugs/.../Guidances/ucm070305.pdf
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CentersOffices/ OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/
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43. Código de Regulaciones Federales de los EE. UU., Título 21 Parte
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44. Cualificación y Validación: Versión Final del Anexo 15 de la Guía
medida práctica. clin. Exp. Dermatol. 1991, 16,
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Dirección de Empresas de la Comisión Europea: Grupo de
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2004. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/
ucm070342.pdf (consultado el 20 de diciembre de 2012).
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177.2600: Aditivos alimentarios indirectos: polímeros, artículos técnicos de la OMS 937: Organización Mundial de la Salud:
destinados a uso repetido; www.ecfr. gpoaccess.gov. 2006.
38. ISO 109931:2009: Evaluación biológica de dispositivos médicos
Parte 1: Evaluación y prueba en el proceso de gestión de
riesgos; Organización Internacional de Normalización: 2009.
www.iso.org.
13.0 Lecturas sugeridas
Tenga en cuenta que estas lecturas se suman a las diversas referencias a pie de página específicas de un tema determinado.
1. Estándar de equipos de bioprocesamiento (BPE); Sociedad 8. LeBlanc, DA La encuesta PDA arroja luz sobre las prácticas
Estadounidense de Ingenieros Mecánicos: 2009. actuales en el establecimiento de límites de residuos. Carta
PDA. 2007, 43(5),1114.
2. E250007: Guía estándar para especificación, diseño y
verificación de sistemas y equipos de fabricación farmacéutica 9. LeBlanc, DA Resultados de la encuesta de PDA: prácticas de
y biofarmacéutica; Sociedad Estadounidense de Pruebas y recuperación de muestreo de validación de limpieza, PDA
Materiales: 2007. Lett. 2009, 45(7), 915.
3. E2363 06a: Terminología estándar relacionada con la 10. LeBlanc, DA Tecnologías de limpieza validadas para la
tecnología analítica de procesos en la industria farmacéutica, fabricación farmacéutica; Interpharm Press: Colorado, 2000.
Sociedad Estadounidense de Pruebas y Materiales: 2006.
4.E253708; Guía estándar para la aplicación de la verificación 11. LeBlanc, DA Validación de limpieza: soluciones prácticas de
continua de la calidad en la fabricación farmacéutica y cumplimiento para la fabricación farmacéutica, vol.
biofarmacéutica, Sociedad Estadounidense de Pruebas y II. PDA/DHI: 2010. www.pda.org/bookstore.
Materiales: 2008.
12. CGMP farmacéuticas para el siglo XXI: un enfoque basado
5. Bismuto, G.; Neumann, S. Validación de limpieza: un enfoque en el riesgo: informe final; Administración de Drogas y
práctico; Interpharm Press: Colorado, Alimentos de EE. UU., Imprenta del Gobierno de EE. UU.:
1999. Washington, DC, 2004.
6. EudraLex, Guía de Buenas Prácticas de Fabricación de la UE, 13. Limpieza y Validación de Limpieza: Tomo I; Pluta, PL (ed.);
Volumen 4 Anexo 15, Cualificación y Validación; Comisión Asociación de Drogas Parenterales/DHI: 2009. www.pda.org/
Europea: 2001. bookstore.
7. Labán, F. et. Alabama. Validación de Procesos de Limpieza: 14. Verghese, G. Selección de agentes de limpieza y parámetros
Informe de una Comisión de la SFSTP. STP Pharma para procesos cGMP en actas de la conferencia INTERPHEX,
Pratiques. 1996, 6, 540. Filadelfia, PA, 17 al 19 de marzo de 1998.
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(301) 6565900, ext. 133. La correspondencia escrita se puede enviar a: PDA, Inc. Attn: Janny Chua, 4350 East West
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•Reimpresiones: Las reimpresiones de la Publicación electrónica de PDA se pueden comprar pagando una tarifa.
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comuníquese con: Janny Chua, Gerente de Publicaciones, +1 (301) 6565900, ext. 133.
La correspondencia escrita se puede enviar a: PDA, Inc. Attn: Janny Chua, 4350 East West Highway, Suite 150, Bethesda, MD 20814.
Acerca de los informes técnicos de PDA
Los informes técnicos de PDA son documentos de consenso global, preparados por grupos de trabajo dirigidos por miembros (enumerados en el interior
de la portada) compuestos por expertos en contenido, incluidos científicos e ingenieros que trabajan en la industria farmacéutica/biofarmacéutica, autoridades
reguladoras y académicos. Mientras están en desarrollo, los informes técnicos de PDA están sujetos a una revisión global de los miembros de PDA y otros
expertos en temas específicos, que a menudo incluyen funcionarios reguladores. Los comentarios de la revisión global luego son considerados por el grupo
de trabajo autor durante la preparación del borrador de trabajo final. El nivel de experiencia del Grupo de trabajo y de los que participan en la revisión global
aseguran una perspectiva amplia que refleja las mejores ideas y prácticas actualmente disponibles.
El borrador de trabajo final es luego revisado por la Junta Consultiva de la PDA o las Juntas que sancionaron el proyecto. Los Consejos Asesores de PDA
son: Consejo Asesor Científico, Consejo Asesor de Biotecnología, Comité de Calidad y Asuntos Regulatorios, y Consejo Asesor de Orientación de
Auditoría. Luego de esta etapa de revisión, la Junta Directiva de PDA realiza la revisión final y determina si publicar o no el documento como un Informe
Técnico oficial de PDA.
Junta Asesora Sancionadora: Junta Asesora Científica John Oficiales y Directores de PDA
Shabushnig, Pfizer (Presidente) Oficiales
Hal Baseman, Valsource, LLC (Copresidente)
Presidente: Anders Vinther, Ph.D., Genentech
Raphael Bar, BR Consulting
Presidente electo: Harold Baseman, ValSource
Joyce Bloomfield, Merck Jette
Christensen, Novo Nordisk JeanLuc Tesorero: Rebecca Devine, Ph.D., Consultor regulatorio Secretario:
Clavelin Walter De Steven Mendivil, Amgen Imm. Presidente
Matteo, Lilly France, SAS anterior: Maik Jornitz, presidente de GCon :
Phil DeSantis, DeSantis Consulting Associates Jens Richard Johnson
Eilertsen, Novo Nordisk Don
directores
Elinski, Lachman Consultants Kris
Evans, Amgen Tor Úrsula Busse, Ph.D., Novartis
Graberg, Agencia de Productos Médicos – Suecia
Jette Christensen, Novo Nordisk
Joachim Leube, Crucell
John Finkbohner, Ph.D., MedImmune
Mike Long, ConcordiaValsource LLC.
Maik Jornitz, GCon Gabriele Gori, Novartis
Russell Madsen, The Williamsburg Group Grace Zena Kaufman, Abad
McNally, FDA de EE. UU.
Michael Sadowski, Baxter Healthcare
Jeanne Moldenhauer, Consultoría farmacéutica excelente
Junko Sasaki, Dainippon Sumitomo Pharmaceuticals Sue
Christopher Smalley, Merck
Brenda Uratani, FDA de EE. Schniepp, Allergy Laboratories Lisa
UU. Glenn Wright, Eli Lilly and Company Skeens, Ph.D., Baxter Healthcare
Christopher Smalley, Ph.D., Merck Martin
VanTrieste, Amgen Glenn
Wright, Eli Lilly
Producción y Edición de Publicaciones PDA
Richard V. Levy, Ph.D., vicepresidente sénior, asuntos científicos y
regulatorios Jahanvi (Janie) Miller, gerente sénior de
proyectos Walter Morris, director de
publicaciones Katja Yount, diseñadora de publicaciones
Torres de Bethesda
suite 200
Bethesda, MD 20814 EE. UU.
Tel: 1 (301) 6565900 Fax:
1 (301) 9860296 Correo
electrónico: info@pda.org
Sitio web: www.pda.org

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Farmacéutico Tecnología Comercial Producto

Tabla 3.11 Consideraciones de CPP y CQA que Tabla 6.1.22 Ventajas y Limitaciones

Paso Función Comentarios

Vacío o Eliminación de residuos fácilmente solubles y/o no Reducción de la carga de suciedad antes del paso de lavado.

lavar Eliminación de residuos solubles y secos, solubilización Paso principal para la remoción de suelo y biocarga.

Enjuagar Eliminación de suciedad suspendida o solubilizada y, Puede incluir una serie de enjuagues por pulsos y

Seco Eliminación de agua y otros disolventes Puede hacerse por flujo de aire o nitrógeno o por calor.

Informe Técnico No. 29 (Revisado) © 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. sesenta y cinco

Identificar Validación Evaluación de riesgos para Identificar CQA y Estudios de laboratorio/

Validación Validación Validación periódica

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Tabla 3.1­1 Consideraciones de CPP y CQA que Tabla 6.1.2­2 Ventajas y Limitaciones

Paso Función Comentarios

Vacío o Eliminación de residuos fácilmente solubles y/o no Reducción de la carga de suciedad antes del paso de lavado.

lavar Eliminación de residuos solubles y secos, solubilización Paso principal para la remoción de suelo y biocarga.

Enjuagar Eliminación de suciedad suspendida o solubilizada y, Puede incluir una serie de enjuagues por pulsos y

Seco Eliminación de agua y otros disolventes Puede hacerse por flujo de aire o nitrógeno o por calor.

Informe Técnico No. 29 (Revisado) © 2012 Asociación de Medicamentos Parenterales, Inc. sesenta y cinco

Identificar Validación Evaluación de riesgos para Identificar CQA y Estudios de laboratorio/

Validación Validación Validación periódica

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