Embriologia 4to Parcial

Principios Básico de Genética
CAPITULO 1
INTRODUCCION A LA
GENETICA
a frontera de la Ciencia, hoy en nuestro siglo ha resultado con todos sus avances, la
Genética, que desde sus inicios, ha ido progresando hasta convertirse en una
ciencia cuyo imperativo en sus conocimientos viene a ser hoy en día, una obligación
aprenderlo o por lo menos entenderlo, especialmente para el estudiante de Medicina.
Basta tomar y leer cualquier periódico o revistas especializadas u otros y siempre

se vera algo relacionado con la genética: el descubrimiento de los genes causantes del
cáncer, aplicaciones de la terapia génica en el tratamiento de un buen sinnümero de
enfermedades, o aquellos genes que están involucrados en la generación de la
inteligencia, personalidad y aun ]la orientación sexual, cuyos factores tienen
implicaciones económicas y éticas que lo hace una ciencia importante y relevante en su
conocimiento.
Importancia de la Genética, para la Sociedad, Individuos, y la Medicina.
Aun sin percibirlo cada dia de nuestras existencias, venimos siendo influenciados
por los genes, ya que estos actüan desde el desarrollo embrionario que afectan la
estatura, peso, color de cabello, pigmentación de la piel, incluso susceptibilidad hacia
enfermedades, es decir que los genes afectan el cómo somos y que pretendemos ser.
A pesar de que la Ciencia de la Genética es relativamente nueva, comparada con

otras ciencias, los individuos han comprendido la naturaleza heredable de los rasgos y
han practicado la genética desde hace miles de anos. El ejemplo mas claro, sobre la
práctica de la Genética es la Agricultura, cuando !a gente experimento con plantas y
domesticación de animales, cuyo conocimiento hoy se usa para generar un sinfin de
plantas y anímales, que es fuente de nutrición para nuestras sociedades.
Cabe señalar la denominada “revolución verde”, que expandió la producción de

alimentos por todo el mundo en la década de 1950 y 1960, fue posible en gran parte a la
aplicación de la genética, producto de estos conocimientos aplicados, existe la soja, el
maíz y otros cultivos genéticamente modificados, y que ha llegado a ser un valor
importante de apoyo alimenticio mundial, aunque existe serias contradicciones con
respecto a los efectos biológicos de estos alimentos modificados genéticamente y su
impacto en el rol biológico, especialmente en el ser humano.
pr
— n—
RIA Hace 10.000 a 12.000 anos aproximadamente, los humanos aplicaron la

CONCEPTOS IMPORTANTES genética nl cultivo de plantas y domesticación de animales, que condujo a la
aparición do la Agricultura y los futuros asentamientos humanos
Escaneado con CamScanner

Otra de las áreas, en las que ha influenciado esta ci encia, es y ha sido, la industria
Farmacéutica, ya que numerosos medicamentos se generan a partir de hongos y bacterias
que han sido modificados genéticamente y manipulados para hacerlos mas eficaces para
la elaboración de medicamentos, fortaleciendo la industria de los fármacos. o
Es importante mencionar el papel de la biotecnología, que emplea técnicas de
genética molecular para desarrollar y producir en grandes cantidades y destinados al
comercio, hormonas como la del crecimiento, insulina, y factores de coagulación entre
otros, por medio de bacterias modificadas genéticamente.
O en el mismo ámbito el uso de las bacterias genéticamente modificadas, para
extraer minerales, degradar sustancias químicas toxicas, que se usa para la limpieza de
derrames de petróleo en los mares y tierras que han sido afectadas con estos accidentes.
En el campo de la medicina, los avances son muy impresionantes, ya que muchas
de las enfermedades por no afirmar todas, una gran mayoría tienen un trasfondo genético
y se han propuesto muchas formas de tratamiento, denominado “terapia génica”, tal es el
caso de la diabetes, cáncer, Enfermedad de Huntington, anemia drepanocitica, cuyo
tratamiento genético ya han accedido miles de pacientes con resultados altamente
satisfactorios.
En la biología, la genética ha hecho aportes tan importantes, que ha revelado y
actualizado muchas disciplinas de esta ciencia, como en la evolución apuntalando con
teorías acerca el papel del DNA mitocondrial en poblaciones humanas, también a nivel del
campo de estudio de la Biología del Desarrollo o Embriología, aportado mucho en la
comprensión de aquellos factores genéticos que influencian en la formación de los
órganos y tejidos del embrión.
Multiplicidad genética y su progresión evolutiva biológica
En nuestro planeta existen un sinfín de formas de vida, que se encuentran

poblando en todos los medios y ambientes que nuestro planeta ofrece y que durante el
transcurrir del tiempo, se han ido amoldando a estos mediante el recambio biológico
constante de formas pre existentes y las que han ido mejorando su existencia en este
mundo.
A pesar de esta gran diversidad de seres que habitamos el planeta tierra, existe un
factor común biológico que los une y es su caracteristica genética contenida dentro del
denominado “genoma”, que es en realidad un código de la información de todo ser
viviente y cuyo formato indica la característica del ente biológico que en su mayoría tienen
la misma característica con raras excepciones.
Estas caracteristicas comunes sugieren que las distintas formas de vida surgieron
de un ancestro común que surgió hace unos 3.500 a 4.000 millones de años que a decir
del Biólogo Richard Dawkins, el DNA conocido actualmente se comporta como un rio que
corre a través del tiempo y conecta todos los organismos pasados y presentes.
Es así que podemos afirmar con cierto grado de seguridad que el desarrollo de la
genómica y proteómica descansan sobre los descubrimientos fundamentales que
constituyen hitos históricos sin los cuales no hubiera sido posible el hallazgo de nuevos
paradigmas, teorías, tecnología, que han cambiado drásticamente el enfoque de la ciencia
médica.
El descubrimiento de la estructura del ADN y sus funciones básicas: replicación,
transcripción y traducción, asociadas a la manipulación del material genético celular a
través de las enzimas de restricción, ligasas, polimerasas, secuenciación de las bases
nucleotídicas, nos llevaron a la ingeniería genética, el develarmiento del genoma humano,
la creación de nuevas herramientas para cl estudio y diagnostico de las enfermedades,
como el PCR (reacción en cadena de la polimerasa), microarray, y al mejor entendimiento
acerca del comportamiento de nuestro organismo frente a los medicamentos
(farmacogenómica). Ahora nos toca un reto superior: entender mejor el comportamiento
de las proteinas como elementos básicos de vida, el alfabeto a través del cual el DNA
genera vida.

47rincipios DAaAsico ue «etico
Estos nuevos conceptos traen consigo nuevas responsabilidades, problemas éticos y

morales y obviamente la necesidad de una nueva legislación para este desarrollo.
I m a A
[ s La herencia afecta varias de nuestras características físicas y también nuestra
CONCEPTOS susceptibilidad de diversas enfermedades y trastornos. Todos los vicia
utilizan sistemas genéticos similares y la variación genética es la base de la
IMPORTANTES diversidad de la vida.
A
Divisiones de la genética.
Habitualmente, la genética desde su aparición como ciencia, y dentro del ámbito de las
ciencias biológicas y médicas se la dividió en tres grandes subdisciplinas:
a) Genética de transmisión o Genética clásica

b) Genética molecular
c) Genética de poblaciones
a) Genética de Transmisión. - Esta subdivisión de la genética estudia los principios

básicos de la herencia y el modo de transmisión de los rasgos de una generación a la
siguiente. Mas que todo se trata de la relación que existe entre los cromosomas y las
distintas formas de herencia que se entiende hasta hoy, además por supuesto el
ordenamiento de los genes en los cromosomas y el mapeo genético.
Siendo el objetivo primordial de este el organismo como individuo, como hereda su
composición genética y como se transmiter. sus genes a la generación siguiente
b) Genética molecular. Cuyo estudio se ccupa de la naturaleza y estructura química del

mismo gen, que implica una serie de características que son:
« Como se codifica, se replica y se expresa la información genética
e Como son los procesos celulares de replicación, transcripción y traducción,
mediante la cual la información genética se transfiere de una molécula a otra
e Regulación genética, de cuáles son los procesos que controlan la expresión de
la información genética
c) Genética de poblaciones. - Esta disciplina de la genética estudia la composición de los

individuos de una especie, como cambia con el tiempo y su
influencia por el ámbito geográfico. En otras palabras, el objetivo de este tipo de estudio
genético es el grupo de genes que se encuentran en una población.
Cabe señalar para comprender, que esta división no es estricta, si no que muchos
de sus conceptos se superponen, y cada una de ellas se pueden subdividir en otras ramas
de mas especialización, como la genética cromosómica, la genética farmacológica, la
genética bioquímica, la genética cuantitativa, etc.
Una definición de esta rama de la genética seria como rama de la genética que
pretende describir la variación de la frecuencia alélica para explicar los fenómenos
evolutivos, que están sujetos a factores que determinan la diversidad genética en las
poblaciones y estas son:
+ Mutación. Que es una alteración o cambio en la información genética (genotipo)

de un ser vivo, que producirá cambios en las características de este, puede
presentarse de manera súbita y espontanea y heredarse a la descendencia.
+ Migración o flujo genético. Trae como consecuencia una mayor cantidad de
genes receptores y de donadores El flujo genético (también conocido
como migración) es la transferencia de alelos de genes de una población a otra.
mm

ERA AOS DUMCO ue vereiica
La migración hacia o desde una población puede ser responsable de importantes

cambios en las frecuencias del acervo genético (el número de individuos con un
rasgo particular). La inmigración puede resultar en la introducción de nuevo
material genético al acervo genético establecido de una especie o población
particular. Uno de los factores más significativos es la movilidad, y los animales
tienden a ser más móviles que las plantas. Una mayor movilidad tiende a darle
más potencial migratorio a un individuo
+ Recombinación. Origina a nuevas combinaciones de las ya existentes, es una

fuente de variabilidad genética, ya que el intercambio de material da lugar a
información genética nueva y valida, generalmente ocurre de forma natural.
e Selección natural. Los cambios genéticos se dan por influencia de manera

importante del medio ambiente. Es la idea central que surgió de los estudios de
Charles Darwin y de Alfred Russel Wallace, que según ellos es la responsable de la
evolución de las adaptaciones de los organismos a su medio ambiente.
+ Deriva genética. Se refiere a las fluctuaciones en las frecuencias alélicas que

ocurren por casualidad, especialmente en poblaciones pequeñas, disminuye la
diversidad dentro de una población, porque tiene a perder alelos poco usuales.
También se la conoce efecto Sewall Wright, según estos autores es una fuerza
evolutiva que actúa junto con la selección natural cambiando las frecuencias
alélicas de las especies en el tiempo
CUELLO DE BOTELLA
— ——
«A»
Población Reducción Individuos Población
inicial dela. que siguiente
población sobreviven
Ejemplo ilustrativo de la deriva genético o efecto Sewall. Tomado de :

https://es.wikipedia.org/wiki/Deriva_gen%C3%A9tica
Ley de Hardy-Weinberg, equilibrio de poblaciones. Esta ley afirma “en una población
suficientemente grande y no sometida a migración, mutación, deriva genética o selección,
las frecuencias génicas y genotípicas se mantienen constantes de generación en
generación". Cuando se cumplen estas condiciones se dice que la población está en
equilibrio. Establece que la composición genética de una población permanece en
equilibrio, mientras no actué la selección natural ni ningún otro factor, no se producirá
mutación de la población.

Es un modelo matemático que evalüa el efecto de la reproducción en !as frecuencias

genotípicas y alélicas de la población, para ello deben presentarse ciertos requisitos tales
como
El organismo en cuestión es diploide
La reproducción es sexual
El apareamiento es aleatorio
El tamano de la población es grande
La selección natural no afecta al gen que se este considerando
e Tampoco afecta la migración ni la mutación
En una población se consideran dos alelos de un locus, A y a, después de una generación
de apareamiento al azar, las frecuencias de los genotipos AA;Aa;aa en la población se
pueden calcular asi:
p? + 2pq + q? = 1
Donde:
p= Frecuencia del alelo “A”
q= Frecuencia del alelo “a”
En una población en la que el 70 % de los alelos de un gen dado son “A” y el 30 % son
“a”, tendremos reemplazando en la formula:
A? + 2Aa + a?
(0,70)?+ 2(0,70) (0,30) + (0,30)? A (0,70) | a(0,30)
0,49+0,42+ 0.9 = 1
Desarrollados en cuadrado de Punnet tendremos: A (0,70) | AA (0,49) | Aa(0,21)
Donde la frecuencia alélica de “A” es de 0,70
La frecuecia alélica de “a” es de 0.30 a(0,30) | Aa (0,21) | aa(0,09)
Que cuando se hace la operación esta resulta en *1”, se
dice que la población esta en equilibrio. En el cuadrado de Punnet se puede apreciar que
los homocigotos “AA” y “aa” tienen 0.49 y 00.9 respectivamente de frecuencia.
(c
Genética / Genética isi i r-

de aX si
à Rn
nM.
Població X... Molecula SNHASIGY
Genética de
transmisión p.
Subdivisiones de la genética

Organismos Modelo
Durante anos los estudios genéticos se han llevado a cabo en miles de especies diferentes,
entre ellas casi todos eran bacterias, hongos, protistas, plantas y animales. De la
totalidad de ellos hay algunos que se usan con más frecuencia y se las denomina como
organismos modelo, porque presentan ciertas peculiaridades que les hacen útiles para el
análisis genético y mediante la manipulación de ellos se ha logrado una gran cantidad de
información de los genes.
Estos organismos modelo son la Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta;

la Escherichia coli, una bacteria presente en el intestino de los seres humanos y de
otros mamiferos, el Caenorhabditis elegans, un nematodo: Arabidopsis thaliana, una
planta de la familia de la mostaza: Mus musculus, el ratón doméstico y Saccharomyces
cerevisiae, la levadura de la cerveza, todos estos organismos fueron usados en estudios
genéticos durante la realización del Proyecto Genoma Humano.
Raton domestico (Mus musculus) Levadura de cerveza

(Saccharomyces cerevisae) Bacteria (Escherichia coli)
Mosca de la fruta Nematodo Planta de la familia de la

(Drosophila melanogaster) (Caenorhabditis elegans) mostaza
(Arabidopsis thaliana)
Organismos genéticos modelo, útiles para el análisis genético (fotos disponibles en la red internet)
(tomado de www.benchfly,com, www.agroforum.com, www,eurekalert.org)
Estos organismos han contribuido de manera importante en el descubrimiento y

explicación de los fenómenos genéticos, por presentar una serie de caracteristicas que los
hacen importantes para los fines que persigue la genética, entre muchos están:
a) Ciclos vitales y rasgos genéticos de generación cortos
b) Numero de descendientes manejables

Principios Básico de G'enemnca
c) Adaptabilidad al ambiente de laboratorio
d) Capacidad de ser mantenidos y reproducidos a bajo costo

manipulados para
Sin embargo existen otros organismos modelo que también han sido
pora crassa); el
experimentación en el campo de la genética como el moho del pan (Neuros
el pez cebra (Danio rerio); y la rana de unas (Xenopus laevis): el ser
maiz (Zea mays);
ya que para este fin existen técnicas
humano no se considera organismo modelo
especiales para el análisis del gen humano
griega gen
De tal manera que la genética es una ciencia cuya voz deriva de la raiz
rmente estudia
que significa “llegar a ser”. La genética humana por todo lo escrito anterio
hereda a
al ser humano considerando aquellas características que el hombre y la mujer
peculiaridades fisicas, mentales, sean estas normales o
sus hijos, como son aquellas
anormales.
El maíz (Zea mays)
|
a y
Pez cebra (Danio rerio)

Rana de uñas (Xenopus laevis)
Otros Organismos modelo que la genética emplea (tomado de www.benchfly.com,

www,agroforum.com, www.eurekalert.org)
A primera vista y por muchas razones, parecería que el hombre y la mujer no es un ser
adecuado para el estudio de la genética, ya que en los seres humanos la mezcla de genes
se realiza sin un plan experimental previo o preconcebido, lo cual dificulta mucho el
estudio genético en los seres humanos. Ya que en otras especies como en las plantas y
animales y microorganismos sc pucde planificar de antemano las mezclas que la genética
vea conveniente para realizar una serie de explicaciones que trasciendan hacia el ser
humano en busca de soluciones a patologías o incluso el mejorar ciertas peculiaridades
de este.

Prin
332
cipios Bási
LP]
co de Genética
Clasificación de las enfermedades genéticas.

En la práctica clínica, el principal objetivo de la genética es identificar el significado de las
variaciones y mutaciones genéticas que predisponen a la enfermedad, para modificar su
evolución o impedir, incluso su aparición.
Todas las enfermedades generalmente son resultado de una acción combinada de
los genes y el ambiente, pudiendo los genes tener un papel mayor o menor, de tal manera
que los transtornos de tipo genético se pueden clasificar en tres grandes categorías:
a) Transtornos cromosómicos. Se debe esencialmente a un exceso o defecto de los
genes contenidos en los cromosomas, como ocurre con el cromosoma 21 o
trisomía 21, que produce un trastornó especifico como es el Síndrome de Down
b) Transtornos monogenicos. Están causados por genes individuales, la mutacion
puede estar presente solo en un cromosoma del par genético, emparejada con un
alelo normal en el cromosoma homologo o en ambos cromosomas del par génico.
En pocos casos la mutacion se encuentra en el genoma mitocondrial en lugar del
genoma nuclear. De todas formas se trata de un error critico en la información
genética contenido en un solo gen, ejemplos de estos transtornos son la fibrosis
quística, la anemia de células falciformes y el Sindrome de Marfan, que suelen
mostrar patrones genealógicos caracteristicos. A este tipo de enfermedades se
les llama también “mendelianos”, justamente porque se presenta a nivel familiar, y
estos dependen de dos factores:
a. Localización del gen
i. Autosomas
ii. Cromosomas sexuales
b. Expresión si se encuentra en dosis
i. Ünica
ii. Doble
De tal manera que también se puede clasificar de acuerdo a los patrones genéticos en
cuatro categorias
Autosómica dominante
6o +
Autosómica recesivo
Ligado al sexo en forma dominante
Ligado al sexo en forma recesiva
c) Multifactoriales. Este tipo de transtorno genético es responsable de la mayor

parte de las enfermedades, ya que muchas de ellas tienen todos un trasfondo
genético, además que aumenta este riesgo, por su recurrencia en familiares, y aun
mas importante cuando son gemelos idénticos. La ocurrencia en familiares
generalmente no sigue un patrón caracteristico como ocurre con las enfermedades
monogenicas, de tal manera que estas enfermedades se generan durante el
desarrollo prenatal, dando lugar a enfermedades o malformaciones congénitas, y
entre ellas están:
e Enfermedad de Hirschprung
e Labio y paladar hendidos
e Cardiopatias congénitas
e Enfermedad de Alzheimer
e Diabetes
e Hipertensión
Cada una de estas categorías de enfermedades presenta problemas diferentes en relación
con su causa, prevención, diagnóstico, asesoramiento genético y tratamiento.
Técnicas para el diagnóstico molecular de las enfermedades genéticas

Durante los últimos años, durante los siglos XX y nuestro siglo muchas técnicas han
desarrollado y han colocado a la genética en los primeros sitios dentro del campo de la
investigación, no solo médica, sino también en la Ingeniería Genética que involucra el

accionar de otras áreas de las ciencias de la biología. Entre estas técnicas

q que utili
iliza la
genética están:
a. Clonación molecular o ADN recombinante. La clonación consiste en la

identificación, aislamiento y purificación de secuencias especificas de ADN que se
pueden producir en cantidades prácticamente ilimitadas, después de su inserción
o recombinación en vectores específicos (fagos, plásmidos, cósmido
s), capaces de
multiplicarse dentro de cepas bacterianas y multiplicar, por lo tanto,
la secuencia
de ADN que ellos contienen (amplificación), lo que permite obtener grande
s
cantidades de moléculas de ADN en forma pura para análisis molecular detalla
do.
Una vez clonados, los distintos genes y sus productos pueden utilizarse para
estudiar la estructura y función de los genes en condiciones normales y en
enfermedades, lo que favorece el diagnóstico, el tratamiento y la investigación.
La construcción del ADN recombinante no sería posible sin la utilización de
enzimas de restricción, endonucleasas capaces de reconocer una secuencia
especifica en él y escindir la molécula en ese punto. La mayoría de estas enzimas
reconocen secuencias simétricas palindrómicas (se leen igual de izquierda a
derecha que de derecha a izquierda) en el ADN y catalizan la hidrólisis de las
uniones fosfodiéster en sus dos cadenas.
Esta tecnologia ha sido utilizada para la detección de los genes causantes de

numerosas enfermedades, tales como la anemia de células falciformes, la corea de
Huntington, la distrofia muscular de Duchenne, el síndrome de Marfán y la
neurofibromatosis, entre otras. Tiene aplicación, además, en la producción de
sustancias para la agricultura y en la industria farmacéutica.
b. Hibridación. Las técnicas de hibridación se basan en la capacidad de

desnaturalización del ADN que trae como consecuencia la separación de las dos
cadenas y su apareamiento posterior con una cadena complementaria. El
reconocimiento y acople son extraordinariamente sensibles, lo que permite
identificar y distinguir secuencias homologas. La tecnologia de ADN recombinante
ha posibilitado la preparación de segmentos conocidos del genoma que son
utilizados como sondas, cuya identificación visual se realiza en general por
radiactividad o fluorescencia; de esta forma se detecta si las secuencias son
compatibles o no. La hibridación in situ mediante fluorescencia ha sido de gran
utilidad para identificar delecciones cromosómicas submicroscópicas,
redisposiciones sutiles, pequeñas duplicaciones, cromosomas marcadores y
detectar aneuploidías en las células cancerosas en etapa de interfase.
c. Manchado de Southern (Southern blott). Esta técnica consiste en “hibridar” los

fragmentos de ADN previamente desnaturalizados y adheridos a una membrana
con una sonda marcada que contiene una secuencia de bases complementanas.
Los fragmentos de longitud variable son identificados en una placa radiográfica
como un patrón de bandas característico, el cual muestra modificaciones cuando
existe una mutación.
d. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La técnica se basa en conocer la

secuencia del ADN en una región con fines diagnósticos. Se utiliza para ampliar
un fragmento de ADN específico sin necesidad de células bacterianas. Se realiza
aun con una cantidad mínima de muestra o cuando se utiliza tejido degradado.
Mediante esta tecnología que ha revolucionado el diagnóstico molecular, es posible
también sintetizar ADN a partir de ARN, obtener estructuras de ADN
recombinante, realizar la mutagénesis de ADN clonado e identificar las secuencias
de nucleótidos raros y de los agentes infecciosos.

Asesoramiento genético
El asesoramiento genético es el proceso de comunicación en el que se analiza la presencia
de un problema genético en la familia y los riesgos de recurrencia de éste; su principio es
ofrecer la seguridad de tener una descendencia sana a través de su selección, para lo cual
se requiere un diagnóstico preciso del problema en cuestión y conocer su causa para
poder orientar con respecto a la posibilidad de trasmitir o padecer una enfermedad, con el
propósito de permitir que las personas y las familias tomen decisiones importantes sobre
matrimonio, reproducción y atención de salud, basados en la situación genética para la
que se percibe un riesgo.
El riesgo de recurrencia o probabilidad de que el hecho reaparezca en una familia,

puede clasificarse en:
e Bajo (menos de 5 %): enfermedades cromosómicas
e Moderado (entre 5 y 25 %): enfermedades multifactoriales
+ Alto (más de 25 %): enfermedades monogénicas
En los trastornos multifactoriales no es posible determinar con precisión el riesgo de
repetición de la enfermedad, por lo que se utilizan las cifras de riesgo empírico basadas en
estudios realizados.
Durante el asesoramiento genético se debe ofrecer toda la información pertinente

que el individuo necesita para tomar su propia decisión, según sus valores y expectativas.
Esta información incluye no sólo el riesgo en términos absolutos, sino también la
gravedad de la enfermedad y la variabilidad de la expresión clínica, lo que posibilita
considerar alternativas y opciones reproductivas.
Un aspecto novedoso y de particular importancia en dicho asesoramiento, es el
diagnóstico presintomático de ciertas enfermedades, donde en algunos casos la presencia
del gen en un individuo indica que inexorablemente la padecerá, aun cuando pueda
tardar más o menos tiempo en manifestarse, y presentar distintos grados de severidad;
mientras que en otros, revela sólo la propensión o predisposición a padecerla.
En los últimos años se han realizado rápidos progresos en el conocimiento de las
enfermedades hereditarias y sus causas. La tecnologia del ADN ha revolucionado el
diagnóstico de estas afecciones y ya se han identificado más de 4 500 genes, la tercera
parte de ellos causantes de enfermedades. Así se ha ampliado el alcance del diagnóstico
prenatal de las enfermedades genéticas y la identificación de los portadores de genes que
entrañan riesgo para la descendencia.
El Proyecto Genoma Humano, surgido en 1984 en los Estados Unidos, constituye
la máxima expresión de la aplicación de la tecnologia en materia de Genética Humana.
Con la secuenciación de cada uno de los genes humanos y su ubicación en un sitio
específico dentro de cada cromosoma, se hará realidad el proyecto cientifico más
ambicioso de la historia que pondrá al descubierto toda nuestra identidad genética. Si es
posíble descubrir en el genoma los genes que predisponen a las enfermedades, estamos
vislumbrando las perspectivas que abre la Genética aplicada a la Medicina.
Ley de la Uniformidad
Esta ley se refiere al hecho de que cuando dos homocigotos con diferentes alelos se
cruzan, todos los descendientes que constituyen. B primera generación (filial F1) son
idénticos y heterocigotos. y ] "EM" 2 M
En otras palabras, las. carac ; y
principio ya que pueden reapúerorr; : WM» T Tv. E. Tv M :
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FrIncIpilos Dasico ue VETA
Ley de la segregación
Esta ley hace referencia a que cada individuo posee dos genes para un carácter
particular, de los cuales solamente uno puede ser transmitido cada vez.
Solo en raras ocasiones hay excepciones a esta regla, cuando los genes alelicos no
pueden separarse debido a la no disyunción cromosómica en la primera división meiótica
Ley de la combinación independiente

Se refiere a que los miembros de diferentes parejas de genes segregan y se transmiten a la
descendencia de forma independiente.
En realidad esto no es totalmente cierto ya que los genes que se encuentran muy
próximos en el mismo cromosoma tienden a heredarse juntos, es decir se encuentran
“ligados”
Cuadrado de Punnett
El cuadro de Punnett es un diagrama diseñado por Reginald Punnetty es usado por

los biólogos para determinar la probabilidad de que un producto tenga
un genotipo particular.
El cuadro de Punnett permite observar cada combinación posible para expresar,
los alelos dominantes (representados con letra mayúscula) y recesivos (letra minúscula).
La probabilidad de que el producto tenga el genotipo AA es de 25%, con Aa es de 50% y
con bb de 25%. Todos los genotipos son alelos, por lo tanto todos son conocidos como un
punnett normal o adyacente
Este cuadrado solo muestra probabilidades para genotipos no para fenotipos, es un
cuadro semejante al tablero de ajedrez que se utiliza para determinar las diferentes
combinaciones de genes que se pueden obtener en un cruce en particular. Para realizar el
cruce monohíbrido se deben seguir los siguientes pasos.
Primero: es necesario representar a cada progenitor con su genotipo, es decir, su

constitución genética. La condición de homocigoto dominante se representa con
dos letras mayúsculas iguales. Por ejemplo: “AA”. La condición de homocigoto
recesivo se representa con letras minúsculas. Ejemplo: “aa”.
Segundo: como los alelos se separan en la formación de las células sexuales, de

acuerdo a la segunda ley de Mendel, entonces nosotros separamos por comas los
alelos que cada progenitor produce (A, A) y (a, a).
Tercero: se colocan cada letra, que representan los gametos, en los cuadrantes
superiores e izquierdos del cuadro. Las células sexuales masculinas se escriben en
los cuadrantes izquierdos y las femeninas en la parte superior del Cuadro de
Punnett.
Cuarto: se unen las letras en los cuadrantes del centro formando los genotipos de
los descendientes.
Quinto: se escriben los genotipos y fenotipos obtenidos con palabras

Probabilidad
de 1/2 de obtener
a del padre
(a) AA ^ o.
ol ire | Probabilidad que ambos

E E tr, us eventos ocurran:
t
obtener a (a) Aa “LOL c ir
dela mere Reese] E ZA

Cuadrado de Punnett. Tomado de: https//es.khanacademy.org/science/biology/classical-
genetics/mendelian--genetics/a/probabilities-in-genetics
Los genes como determinantes de las propiedades inherentes a una especie

Hay propiedades fundamentales que son caracteristicas de los genes y el DNA y estos son:
1. Replicacion. Todas las moléculas hereditarias deben ser susceptibles de

replicarse, especialmente en dos fases criticas del ciclo de vida:
a. Durante la generación del tipo celular que asegurara la continuación de

una especie de una generación a la siguiente, esta propiedad tanto en
plantas como en anormales está dada por los gametos: ovulo y
espermatozoide
b. En la segunda fase se produce cuando la primera célula de un nuevo

organismo multicelular sufre multiples divisiones mitóticas, para generar
un organismo de naturaleza multicelular. Esta propiedad tanto en
animales como en las plantas está dada por el cigoto, que se divide
repetidamente para producir la compleja apariencia organica de nuestro
fenotipo. (aspecto fisico de la carga genetica observable).
Replicacion celular y genetica.

Tomado de;
http //biologiachalacoronald.blog ce —
spot.com/2014/02/division-
ANTES
celular-meiosis.htrml A SS ud
t.19 0.
EL a.
Mipiekde
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12

2. Generación de forma. En un organismo las estructuras funcionales como la

forma y sustancia, el DNA posee la información esencial, es decir tiene “aquello
que es necesario para dar forma”.
3. Mutación. Un gen que ha pasado de una forma alélica a otra, ha sufrido
mutación: un hecho raro, pero que ocurre de forma regular. La mutación no es
solo la causa de variación dentro de una especie, sino a largo plazo, la materia
prima de la evolución.
Generacion de forma y
mutacion. Tomado de:
http://www.risasinmas.com/mut
acion-genetica-de-un-avestruz/
ESSE IAS RITA IAE DO EZ FUPECTCEIDIE PERO E PEJE EPI EPT que ERAS A copada A adas vain k Ci ed
GEN: Segmento de ADN (salvo en virus de ARN) que contiene la información necesaria |:
para la síntesis de una proteina. Desde el punto de vista de la genética clásica, son las
unidades estructurales y funcionales de la herencia, transmitidas de padres a hijos a
CONCEPTOS través de los gametos, y que regulan la manifestación de los caracteres heredables. Los
IMPORTANTES genes que se encuentran en distintos cromosomas se heredan de forma independiente, al
existir muchos más caracteres que cromosomas algunos caracteres diferentes deberán ir |?
sobre el mismo cromosoma; estos genes se denominan ligados y, generalmente se
transmiten juntos a la descendencia.
Terminología empleada en Genética

a) Genética clásica. La genética clásica o formal parte del estudio del fenotipo (de lo
que observamos) y deduce el genotipo (gen o genes que determinan un carácter),
podríamos decir que estudia las funciones de las proteínas y deduce los genes
responsables de su síntesis.
b) Genetica molecular. La genética molecular parte del genotipo (conoce la
secuencia de un gen) y deduce el fenotipo (la secuencia de aminoácidos de una
proteína que desempeña una actividad determinada).
c) Gen. Segmento de ADN (salvo en virus de ARN) que contiene la información
necesaria para la síntesis de una proteina. Desde el punto de vista de la genética
clásica, son las unidades estructurales y funcionales de la herencia, transmitidas
de padres a hijos a través de los gametos, y que regulan la manifestación de los
caracteres heredables. Los genes que se encuentran en distintos cromosomas se
heredan de forma independiente, al existir muchos más caracteres que
cromosomas algunos caracteres diferentes deberán ir sobre el mismo cromosoma;
estos genes se denominan ligados y, generalmente se transmiten juntos a la
descendencia. En este caso no se cumple la tercera ley de Mendel. Existen
diferentes patrones de herencia según las posibles localizaciones de un gen:
a. Herencia autosómica: basada en la variación de genes simples en

cromosomas regulares o autosomas (Mendel).
b. Herencia ligada al sexo: basada en la variación de genes simples en los
cromosomas determinantes del sexo.
13

c. Herencia citoplásmica: Basada en la variación de genes simples en

cromosomas de orgánulos celulares como las mitocondrias (herencia
materna).
d) Alelo.(Alelomorfo). Cada una de las formas de expresión de un gen. Un gen (A)

puede modificarse mediante mutaciones que dan lugar a la aparición de dos o más
formas alélicas de dicho gen (A1, A2,...... An), denominadas alelos o alelomorfos. Se
conocen generalmente varias formas alélicas de cada gen, la más abundante se
denomina alelo salvaje y las restantes alelos mutados.
e) Carácter genético o heredable. Cada una de las características de un individuo

consecuencia de la actividad de sus genes; o mejor aün, de la actividad de sus
proteinas estructurales, enzimáticas, etc.
a. Carácter cualitativo: Presenta dos alternativas fáciles de observar (semilla

lisa o rugosa; normal o albino) reguladas por un ünico gen que presenta
dos formas alélicas (excepto en el caso de las series de múltiples alelos).
Por ejemplo el carácter color de la piel del guisante está regulado por un
gen con formas alélicas (A) y (a).
b. Carácter cuantitativo: Presenta diferentes graduaciones entre valores dos

extremos. El carácter enanismo o normalidad es cualitativo, pero la
variación de estaturas dentro de cada uno de los dos casos es un carácter
cuantitativo. Estos caracteres dependen de la acción acumulativa de
muchos genes cada uno de los cuales produce un efecto pequeño, sin
olvidar la importancia de los factores ambientales.
Genotipo. Conjunto de genes que contiene un organismo heredado de sus

progenitores.
g) Fenotipo. Es la manifestación externa del genotipo, lo que vemos; es decir, la

suma de los caracteres observables en un individuo. El genotipo es invariable e
idéntico en todas las células de un organismo; pero el fenotipo puede no ser el
mismo en todas ellas, pues es el resultado de la interacción entre el genotipo y el
ambiente: Fenotipo = Genotipo + Acción ambiental. Esta distinción refleja una
división entre las funciones desempeñadas por los ácidos nucleicos (genotipo) y las
proteínas (fenotipo); siendo el ambiente de un gen los otros genes, el citoplasma
celular y el medio externo donde se desarrolla el individuo.
h) Locus. Es el lugar que ocupa cada gen a lo largo de un cromosoma. El plural es

loci. En cada cromosoma homólogo los genes que contienen información para el
mismo carácter ocupan el mismo locus, aunque puede suceder que se trate de
alelos distintos. Para el par de alelos (A, a) se pueden presentar tres posibilidades:
AA, Aa y aa.
i) Homocigoto. (Raza pura) Tras la meiosis, cada gameto es portador de uno de los
alelos; si los gametos que participan en la formación del zigoto después de la
fecundación son portadores del mismo alelo, se forman homocigotos AA o aa.
j) Heterocigoto. (Híbrido) Son los individuos que poseen dos alelos distintos (Aa)
para un determinado carácter; se obtienen al cruzar razas puras (AA x aa). Si
difieren en un carácter se denominan monohíbridos (flores blancas y rojas),
dihíbridos (difieren en dos caracteres color de ia flor y tamaño del tallo) y si se
diferencian en más se denominan polihíbridos.
14

k) Herencia dominante. Se dice que un carácter presenta herencia dominante

cuando en el híbrido solo se expresa uno de sus alelos (alelo dominante); el otro
alelo (recesivo) debe encontrarse en homocigosis para poder expresarse.
La
dominancia se expresa mediante el símbolo A » a. Vamos a considerar, por
ejemplo, el carácter color de la piel, que está
regulado por el gen que codifica para la síntesis de melanina, son posibles dos
fenotipos:
a. Pigmentación normal: Se da en individuos homocigotos dominantes (AA) y

en los heterocigotos (Aa), ya que aunque poseen un alelo mutado (a), el otro
alelo (A) mantiene la síntesis de melanina: A es dominante sobre a (A > a).
b. Albino.Individuos homocigotos recesivos (aa), ya que ambos alelos están

mutados y no pueden sintetizar melanina. En este ejemplo el fenotipo
albino es recesivo respecto a la condición normal.
1) Herencia intermedia Se produce cuando en el híbrido (Aa) los dos alelos tienen la
misma "fuerza" para expresarse, por lo que aparece un fenotipo intermedio entre el
del individuo (AA) y el que tiene genotipo (aa). Ambos alelos se dice que son
equipotentes, y a pesar de seguirse empleando las letras mayúsculas o
minúsculas, estas no indican relación de dominancia. Por ejemplo el Dondiego de
noche: la variedad dominante (RR) es roja mientras el recesivo (rr) es blanco; en la
F1 el 100% de los individuos es de color rosa, aunque el genotipo es (Rr). La
codominancia se expresa mediante el simbolo R = r.
Flor Don diego de noche. Flor centroamericana, cuyo nombre cientifico es

mirabilis jalapa Tomado de t
eshttps://maravillate.wordpress.com/tag/don-diego-de-noche/
m) Codominancia. Los dos alelos se manifiestan simultáneamente; es decir, los

heterocigotos presentan rasgos de ambos progenitores. En gallos y gallinas de raza
andaluza, cruzando una gallina (BB) de pluma blanca, con un gallo (AA) de pluma
negra; los descendientes (BA) tienen unas zonas de color negro y otras blancas
que, en conjunto dan un aspecto gris azulado.
n) Generacion parental. Primera generación (“padres”). Originarán las siguientes

generaciones, Fl o primera generación filial, F2 o segunda generación filial, que se
obtiene al cruzar dos individuos de la F1.
o) Retrocruzamiento.(Cruzamiento prueba) El cruzamiento prueba o

retrocruzamiento consiste en cruzar el fenotipo dominante con la variedad
homocigota recesiva (aa), con el fin de averiguar si este fenotipo corresponde a la
variedad homocigota dominante (AA) o la variedad hibrida (Aa).
15

frd Ru .- ENFERMEDADES GENETICAS IMPORTANTES 7. Aa

ER a AREA (
Sindrome de Down
ara : PE Eu bicTépon ¡ÑO gono!
Sindrome de Klinefelter:; "i E 2 Pie TES 'tálipes equinc
Em d E d M a : vA. Defectost m ped n AT
is — *|Defectosdel't tübe'néürspies
Ae o lEstenósis plo A
S Ehsüstoraont EEG nicos so |Q,- Enfermedades adultas
Poliposis colicaadenomatosa^ 'Alcholismo -
Poliquistosis renal adulta: : ^^
Enfermedad de Alzheimer
|Transtorno afectivo bipolar :
|Cancer de todos los tipos
Distrofia muscular de Puchenhüe. * |Diabetestipo1y2- © -
Hipercolesterolemia familiar. ^ |Enfermedad coronaria o ictus E
Sindrome del cromosoma X fragil *|Esquizofrenia 4 2vjERrdB EC
Heterocromatosis ( hereditaria) * 1|5.- Enfermedades mitocondriales
cma A Sindrome de Kaerns-Sayre
3| Neuropatia optica herediataria de Leber
Episodios de pseudoictus
Encefalopatia mitocondrial
Acidosis lactica
aromatosis ti poi Epilepsia mioclonica
Osteogenesis mpertec
t
Enfermedades: Geneticas mas importantes . Tomado de: RL. Nussbaum, R.R.

McInnes, H.F. Willard. Thompson y Thompson. Genetica en medicina. Septima edicion. Editorial
Elsevier Masson. 2010
16

CAPITULO 2
RELACION Y ANTECEDENTES
HISTORICOS DE LA GENETICA
I NTRODUCCION
Mencionar la relación de hechos históricos que han confluido desde el
redescubrimiento de las leyes de Mendel hasta nuestros dias, requeriría de largas
horas de estudio. Cada aporte científico ha sido un importante eslabón en esta larga
cadena que nos lleva desde la Genética General hasta la Genética Clínica actual y que sin
dudas ha tenido un impacto impresionante en las Ciencias Médicas y la Biología del siglo
XXI.
Es práctica habitual comenzar los recuentos sobre la historia de la Genética con
los trabajos de Mende! a mediados del siglo XIX y su redescubrimiento en los inicios del
siglo XX.
Sin embargo, observaciones sobre la herencia biológica en humanos habian sido
realizadas desde el siglo XVII, aunque no tuvieron ni el significado ni la trascendencia de
los trabajos de Mendel, pues el estudio de la Genética Humana presenta cierto grado de
complejidad.
Estos intentos pioneros estuvieron mejor encaminados ya a principios del siglo
XIX.
Comienzos en la antigüedad
El Homo sapiens, apareció sobre el planeta hace aproximadamente unos 50,000 anos y
resulta razonable pensar que
aquellos primeros homínidos fuesen
tan curiosos como lo somos en
cuestión de la herencia hoy en dia.
La primera evidencia de que

los seres humanos comprendían los
principios de la herencia y los
aplicaban desde los primeros
tiempos se encuentra en el cultivo
de plantas y domesticación de
animales, que comenzó hace
aproximadamente 10,000 a 12,000
Pinturas halladas en las Cuevas de Altamira, Norte de
años. . . Espana, descubiertas del 1879, por Marcelino Sanz de
Se ha estudiado y se cita | Sautuola Arqueologo Español. Tomado de:
clásicamente que los primeros http://www.estecha.com/reproducciones-rupestres-
intentos de comprender sobre los | cuevas.htm
mecanismos de la herenc ia apareci ó
en Babilonia (ahora Irak) que datan de al menos de unos 6,000 años, donde ya se
muestra una serie de pedigrees sobre algunas caracteristicas de la crin de los caballos,
que en ese entonces utilizaban para clasificar y criar caballos para fines de competición
18

AI III IAS A IA
aaa € &, à, à &,

esencialmente, y se constituye en uno de los primeros acercamientos de lo que hoy en dia
la genética estudia.
Se cree que el desarrollo de la Agricultura en el mundo se inicio en Medio Oriente
en los territorios actuales de Iran, Irak, Turquia, Siria, Jordania e Israel, donde hace
10,000 años las plantas y animales domesticos eran los componentes principales de la
dieta de muchas poblaciones, esta clasificación de plantas es un principio de entender la
herencia a nivel de las plantas, de aquellos que sirven exclusivamente para la
alimentación y otras con otras utilidades.
Las primeras plantas y animales eran el trigo, guisantes, lentejas, cebada y entre
los animales los perros, cabras y carneros. Y hace 4000 años en Medio Oriente ya se
utilizaban técnicas genéticas complejas.
Los Asirios y Babilonios desarrollaron varios cientos de variedades de palmeras
datileras que diferían en tamaño, el color y el sabor y el tiempo de maduración y durante
GO QC € ea
el mismo periodo culturas de Asia, Africa y America desarrollaron otros cultivos y
domesticaron diversos animales.
ANTIGÜEDAD
Durante la antigüedad las culturas que se destacaron domesticando plantas y animales

fueron la India y China, de la que se encontraron
:
registros de pinturas rupestres donde se observan
que ya obtenían provecho de animales
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domésticos y e
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^34. REX
[petarda 3 CA
O0 O0 O Gc o ae a 0 O QG
de plantas cultivadas
En Babilonia, los sacerdotes al sacrificar
animales en ceremonias religiosas, adquirían
conocimientos de anatomía
En Egipto ya practicaban el
embalsamamiento de cadáveres en base al uso de
plantas y otros minerales
El pueblo judío (Israel) ya relataba en el
Pentateuco sobre lo que es la higiene
En la Mesopotamia, aparece ya la Ganadería | Pintura rupestre Mesopotamico, donde se
(cabras, vacas y ovejas) además de la cría y | “bserva rd la clasificación
: de caballos
: de
comercio de caballos en Elam 4000 AC y el | Tomado - las cxiues de solos um
desarrollo de un calendario agrícola Sumerio 2,000 | nttp/historiadelarteroberto.blogspot.com/20
AC. Realizaron las primeras importaciones de
animales desde la India desde el 2,300 AC. Conocian el proceso de fermentación
alcohólica y varios tipos de cultivos como cereales y legumbres.
El Talmud Judío.
eo 06000
Existen escrituras que los seres humanos primitivos eran conscientes de su propia
herencia, ya que en escrituras sagradas
de hace 2,000 años atribuyen muchos
rasgos al padre y sugieren que ias
diferencias entre hermanos, pueden
tener un origen materno.
En el Talmud libro judío de reglas
religiosas que esta basado en tradiciones
orales, cuya datación es de mas o menos
de 1,000 años atrás se halla escrito una
relación acerca de las características
i 6000
hereditarias de la hemofilia en el se
establece.-........ que si una mujer da a luz
19

a dos hijos que mueren por hemorragia después de la circunsicion, cualquier otr 0 hijo que
engendre no debe ser circuncidado; ni tampoco debe ser circuncidado ningún hijo de sus
hermanas, pero si los hijos de sus hermanos........... este consejo refleja la exactitud de el
patrón de comportamiento hereditario ligado al cromosoma X.
Sin embargo, en esas épocas cualquier forma de aclarar o explicar las razones de la
herencia y sus multiples mecanismos, siempre iban a tropezar sobre lo que hoy en dia se
conoce como la reproducción que en gran parte explica los intricados modelos de la
transmisión hereditaria.
Grecia
En cuanto a la explicación de la herencia esta cultura basaba sus conceptos en procesos
filosóficos de la naturaleza, durante los siglos VI y V aC, pensaban que la determinación
de los caracteres hereditarios se forjaban en los 4 elementos de la naturaleza:
e Agua, que lo desarrollo y conceptualizo Tales de Mileto
+ Fuego, que lo propugnaba Heraclito en el llamado ciclo cósmico basado en el fuego
y en su eterno movimiento
Tierra, que lo teorizaba Jenofanes
Aire, filosofaron al respecto Anaximenes, que explica que todo se origina y
transmite por un proceso de rarefacción y condensación.
Anaximandro de Mileto explico la naturaleza y obviamente la herencia mediante el

denominado Apeiron, lo indefinido, que da lugar a los elementos, seres vivos originados
en el agua.
Alcmeon de Crotona(520 aC)

Medico griego realizo disecciones de animales y propuso que el cerebro no solo era el sitio
principal de la percepción sino también el origen del semen, que posteriormente desato
un prolongado debate filosófico acerca del origen del semen y su papel en la herencia, que
tiempo después termino en la promulgación de la denominada Teoría de la Pangenesis,
que establece que ciertas partículas especificas posteriormente denominadas “gemulas”
transportaban información de varias partes del cuerpo hacia los órganos reproductores,
desde las cuales eran transmitidas al embrión en el momento de la concepción. Esta
teoría aunque errada perduro hasta fines del siglo XIX
Hipócrates (460 Cos- 377 Tesalia aC)

Según su concepción, ningún dios puede influir sobre la Biologia de la herencia o la
medicina, señala que los que se dediquen a curar, que cies O emet vo Ren ei
estos no se consiguen con oraciones o sacrificios o + *
expulsar demonios o halagar a dioses, sino en ordenar
reposo al paciente, procurar que esté limpio, hacerle
respirar aire puro e ingerir una dieta simple y sana.
Separa la medicína de la religión, pero adopta una
actitud terapéutica relativamente pasiva, clasifica las
enfermedades y establece muchos términos médicos. ^
Desarrollo de manera vivida la doctrina de los elementos **
que se lo apíiico a la dietética como, por ejemplo: vino y “in
carne calientes y secos para los ancianos, flemáticos y '
melancólicos. Pescados y legumbres (frios y húmedos) +
para jóvenes y coléricos 113
Aun cuando seguramente son muy antiguas las "eE
ideas para explicar las diferencias entre los individuos asi I
como las similitudes íntrafamiliares de algunas ^'^
características normales y patológicas, entre los primeros
Hipocrates de Cos. Tomado de:
https///es.wikipedia.org/wik/Alem
' | e%C3%B3n_de_Crotona
20

escritos que se conocen sobre la herencia se encuentran los de Hipocrates (400 años aC).
Este creía que el material reproductivo (semen) se formaba de todas las partes del cuerpo
y que las caracteristicas se transmitían directamente. Esta Teoria posteriormente se
llamaba pangenesis, aceptaba que tanto las partes sanas como las enfermas del cuerpo
contribuian a la formación del semen y por tanto no tenían ninguna dificultad en aceptar
que las mutilaciones, como el amoldamiento de la cabeza acostumbrado en ciertas
poblaciones podian en el transcurso de 1 a 2 generaciones, volverse hereditaria.
Aristóteles de Estagira (350 años aC)

Cuestiono algunos de los puntos de vista de Hipócrates, en particular, lo referente a la
herencia de ciertos rasgos como la voz, las uñas, el pelo y la manera de moverse.
Estos, según Aristóteles mo podían ser parte del material reproductivo
precisamente por su “inmaterialidad” algunos y otros por concernir a tejidos muertos.
Para apoyar esta crítica Aristóteles se
basaba en la observación de que otras
caracteristicas como el color gris de
las barbas y los cabellos,
habitualmente no se ha manifestado
todavia a la edad en que los
individuos suelen reproducirse.
Aristóteles arguia que el
material reproductivo no derivaba de
todas las partes del cuerpo sino que
se formaba de sustancias nutrientes
las cuales en su camino a diferentes
lugares del cuerpo, se desviaban
hacia los órganos reproductores.
Creia además que la
contribución del padre y de la madre
a la progenie no era igual ya que
ELLA proporcionaba la materia prima y El "algo" que definia la forma que tendria el
embrión.
Aristóteles expone en la reproducción de los animales sus ideas sobre los sexos y
la reproducción. Aristóteles propone que sólo existe un sexo, los hombres, considerando a
las mujeres una Y ua N
malformación de ese
sexo ünico.
La teoría de
Aristóteles fue la
aceptada como [|f 4
autoridad y IR
transmitida, pero no S
era la única existente. |'
La escuela de
Hipócrates ya había
sugerido la tesis dc,
que lo que produce la
vida es una |. /
combinación de dos |...” 1OEAS SOBRE REPRODUCCION
DE ARISTOTELES
principios activos: | ^ ARISTOTELES FUNDA EL EPIGENETISMO AL CONSIDERAR QUE UN IMPULSO
masculino y , '. | FORMADOR CONTENIDO EN EL SEMEN DA FORMA AL FLUIDO MENSTRUAL |.
femenino, X ; SOUDIFICADO ; y
Aristóteles sólo x. : 4
21

habla de un principio activo, lo masculino, reduciendo asi la vida a lo masculino.

Parménides de Elea, en la scgunda parte de su Poema, sugiere que existe una articulación
de dos principios, femenino y masculino.
Esta idea de que no sólo el principio activo era el masculino circulaba y se había
propuesto con antcrioridad. EI mundo discursivo de la Grecia Antigua era más rico, no
sólo existían los discursos transmitidos por la línea maestra de la filosofia occidental.
Pero la idea de Aristóteles fue la que eclipsó a las demás, a pesar de sus aporías (duda): si
el esperma es cl único principio activo y el cuerpo de la mujer es simplemente un
recipiente que no aporta nada al proceso de dar vida, como se explicaba que algunas
niñas se parecian a sus madres.
La teoría acerca de la reproducción de Aristóteles está en consonancia con su
tcoría metafisica: el hilemorfismo, que establece una distinción fundamental entre forma y
materia. A esta distinción se unen otras: movimiento/pasividad, masculino /femenino,
alma/cuerpo.
En el dualismo que establece Aristóteles, la forma se corresponde con lo
masculino, el movimiento, el alma; mientras que la materia se identifica con lo femenino,
lo pasivo, el cuerpo.
En la reproducción se produce una transmisión de la forma. El ser adquiere
identidad a través de la forma, que está en el semen del hombre.
La materia, lo que proporciona el cuerpo a la criatura, se encuentra en potencia en
la sangre femenina, “una masa de líquido crudo, impuro, no elaborado, inerte y amorfo”.
Para que esa materia pase de la potencia al acto necesita el principio del movimiento, que
lo proporciona el fluido masculino: el esperma.
No puede haber engendramiento sin materia y tampoco sin forma, pero la materia,
que se corresponde con lo femenino, tiene una valoración negativa para Aristóteles. La
forma que se encuentra en el semen es la que determina la materia de la criatura, esto es,
que se transmite la forma masculina.
Cuando inquirian a Aristóteles, el cómo nacía una niña, él explicaba que se daba
por defecto, se engendra una niña cuando ocurre algo que impide que se engendre un
niño, ya sea porque el padre sea muy joven, o muy viejo, o esté enfermo. Esto significa
que existe un único modelo de forma, el modelo masculino, y que todo lo que no es esa
forma se explica por defecto: lo femenino es una excepción de la forma que ha de ser
explicado como una malformación.
La mujer es una deformación que se produce cuando no hay suficiente calor en el
proceso de reproducción.
La mujer, para Aristóteles, es un fracaso de naturaleza. No indica Aristóteles cómo
un fracaso, una malformación puede ser absolutamente imprescindible para el ciclo de la
vida. Para Aristóteles, sólo existe un sexo: el hombre. Las mujeres son simplemente
malformaciones de ese sexo único.
Funda el epigeneticismo, al considerar que un impulso formador contenido en el
semen da forma al fluido menstrual solidificado:
Causa material: La sangre de la madre
Causa eficiente: El proyecto contenido en el semen. El dilema del cambio queda
resuelto por la distinción entre potencia y acto. No hay preformación sino epigenesis.
POSTULADOS PREMENDELIANOS DE LA HERENCIA.
Todas las explicaciones en torno a los mecanismos de la herencia biológica hechos

con anterioridad a Mendel resultaron aproximaciones a la verdad, sin pasar del terreno de
las suposiciones, ya que carecía de la rigurosidad que debe acompañar a un
planteamiento cientifico.
Pero fueron un aporte porque permitieron hilar una secuencia lógica de
pensamientos que condujeron finalmente a la elaboración de principios y pensamientos
en torno a la herencia biológica; luego de una posible explicación, esta era sometida a
22

verificación por los cientificos de la época para determinar su grado de veracidad. Así,
surgen teorías tales como: el preformismo, la epigénesis, la pangénesis, la herencia de los
caracteres adquiridos y el plasma germinal.
Preformismo. Surge en 1694 y es producto de un, observador con una imaginación muy
viva y un microscopio defectuoso. Postulaba que en el interior del espermatozoide existía
un pequeño hombrecito preformado al que se le llamó homúnculo, el cual luego de la
fecundación sólo debía crecer.
Otro grupo de cientificos de la época que
se hacian llamar ovistas sostenían que el
homúnculo, se encontraba en el interior del
óvulo, el cual le aportaba todos los nutrientes
para su desarrollo posterior. Este pensamiento
fue recogido por Jan Swammerdam y Charles
Bonnet, quienes postularon que en el óvulo
estaba encapsulada toda la información de la
descendencia de la mujer, una dentro de otra, al
igual que una caja dentro de otra caja.
Anton van Leeuwenhoek (1632 - 1723), utilizando

un rudimentario microscopio construido por el
en el siglo XVII un famoso dibujo realizado
mismo, examinó el semen del hombre y de por Nicolas Hartsoeker en el que un hombrecillo
varios animales. Comprobó que había una gran u homúnculo, aparecía en la cabeza de los
cantidad de animáculos, los espermatozoides, espermatozoides, surgió una nueva idea, que
que se movian de un lugar a otro a gian circuló entre el vulgo, que defendía que los seres
velocidad. Este descubrimiento, el de las céluias vivos procedían de un huevo. Los defensores de
esta teoría, los ovistas, decían que el ser
reproductoras masculinas, fue el crgen de preformado se encontraba en el huevo, aunque
la teoría | espermatistao animaculista. —Sezón fuese casi
Leeuwenhoek y sus seguidores se vcian en invisible. Vallisneri, Spallanzani y Albrecht von
estos animáculos a seres diminutos que poseían Haller fueron grandes defensores de esta teoría.
Tomado de:
ya todas las partes de los que más tarde
https://www.batiburrillo.net/animaculistas-
surgirian y se desarrollarían como adultos. Ya ovistas-y-epigenistas/
no eran las hembras las transmisoras de vida
sino los machos. Ellas tenian una misión receptora, en contraposición lo que afirmaban y
defendían de manera denodada los llamados “ovistas”.
Marcello Malpighi (1628 - 1694). En el siglo XVII cuando Malpighi propuso la hipótesis del
homúnculo o de la preformación que sostenía que el organismo entero se encontraba
completamente preformado en el ovulo y que posteriormente crecían.
Aun después del descubrimiento del espermatozoide en 1677, se mantuvo la
hipótesis de la preformación, pero con la variante de que algunos creian que el individuo
se encontraba preformado en el semen y que solamente era “criado” por la madre
Está teoría fue aceptada incluso por filósofos de la época quienes añadieron que
dios lo había preformado desde el comienzo de las cosas.
Con el avance y perfeccionamiento de los microscopios se comprobó que lo que
parecía un hombrecito es hoy lo que se denomina acrosoma, o sea, una estructura que
contiene enzimas, las cuales facilitan la fecundación. El preformismo dio paso a una
nueva teoría: la epigénesis.
Epigénesis. Las observaciones realizadas por C. F. Wolff (1733-1794) y K. E Von Baer

(1792 — 1876), mostraban que en el interior de óvulo y del espermatozoide existía sólo un
fluido, lo que les permitió postular que después de la fecundación debia ocurrir una serie
de transformaciones, de las cuales se formaban los órganos y el embrión.
Von Baer fue el primero en observar un embrión de perro y en descubrir el
desarrollo embrionario de un pollo, con lo cual llegó a postular que luego de la
23

fecundación, el muevo ser ya posee una organización compleja, que sólo experimenta
reordenamientos y que éstos conducen a la formación de un embrión y luego de un feto.
De tal manera que la epigenesis trata del desarrollo cuya teoría afirma que los organismos
crecen a partir de una forma muy sencilla que evoluciona hacia otra más compleja,
mediante la diferencia progresiva de una unidad celular indiferenciada
Pangénesis. Está hipótesis fue postulado inicialmente por Aristóteles y muchos siglos
más tarde, adoptada por Charles Darwin como una herramienta que le permitiría explicar
las similitudes entre padres e hijos y el proceso de la evolución, por medio de la selección
natural.
Darwin sabía que los postulados preformistas eran falsos, y trató de explicar la
similitud que los padres tienen con sus hijos por medio de una simple especulación que
no se basaba en ningún hecho científico, razón por la cual la llamó "hipótesis provisional
de la pangénesis'. Esta hipótesis sostenía que cada órgano y estructura del cuerpo
producía pequeños rudimentos o gemmulas de ambos progenitores, lo que explicaría la
similitud que existe entre padres e hijos.
Posteriormente experimentos realizados por otros cientificos, invalidaron a
hipótesis provisional de la pangénesis poco tiempo después de haber sido postulada por
Darwin.
Estos científicos realizaron transfusiones de sangre entre conejos blancos y
negros. Si la hipótesis de la pangénesis era verdad que era, entonces los conejos que
nacieran debían ser manchados de negro con blanco. Sin embargo, lo que realmente
ocurrió fue que nacieron conejos de un solo color: negros, grises, o blancos. Estos
resultados permitirán sostener que la hipótesis de la pangénesis era falsa.
Aun cuando se demostró que la hipótesis de la pangénesis era falsa, algunos
científicos la adoptaron como parte de la teoría de la herencia de los caracteres
adquiridos.
Herencia de los caracteres adquiridos. Esta teoría fue postulada por el biólogo Francés
Jean B.Lamark, y se basa en dos hechos importantes:
e Eluso constante de un músculo provoca un mayor desarrollo del mismo, así como
la práctica de una cierta actividad refuerza el órgano o estructura que la realiza.
e Existe una tendencia a que los hijos se parezcan a sus padres.
A partir de estos dos hechos es fácil pensar que los cambios ocasionados por el ambiente
en el organismo o los caracteres adquiridos, se heredan de padres a hijos, incluso si el
ambiente no es el mismo que provocó el cambio en los progenitores. Este biólogo fue el
primero en postular una teoria seria sobre la evolución que se conoció como
Lamarckismo.
Plasma Germinal. Esta teoría fue postulado por August Weisman, quien puso en duda
la teoría de tenencia de los caracteres adquiridos.
Este biólogo llama plasma germinal o germinoplasma a las células sexuales o
gametos y somatoplasma, al resto de las células del cuerpo o a las células del embrión
que originará cada sistema del organismo.
Los cambios que sufra el germinoplasma son estables, en tanto que los cambios
experimentados por el somatoplasma no.
Con esta teoría, Weisman demostró que el plasma germinal se perpetúa así
mismo y que a la vez origina el cuerpo del organismo. Según este
postulado, el plasma germinal sería el vehículo que utiliza el
somatoplasma para pasar de una generación a otra.
Durante el siglo XVIII y principios del siglo XIX, la literatura

medica consigna algunos hechos que demuestran que la pura
observación es suficiente pára interpretar de forma correcta la herencia
de algunas enfermedades, tal situación la llevo a cabo el medico
Pierre
24

Louis Maupertuis, que en el ano de 1752, describió una familia con polidactilia en
cuatro generaciones y describió la “anormalidad”, era transmitida tanto por el padre como
por la madre.
En el ano 1814 Joseph Adams, médico inglés, publicó un libro “A treatise on the
supposed heredidary properties of disease" en el que se destacan las siguientes
observaciones:
l. Diferencias entre transtornos congénitos, familiares y los hereditarios, que hoy se

llaman recesivos y dominantes, respectivamente.
2. En las enfermedades familiares hereditarias, los progenitores son con frecuencia
parientes cercanos (típico de la herencia recesiva)
3. Las enfermedades hereditarias pueden no estar presentes
desde el nacimiento y manifestarse solo bajo la influencia
de determinados factores ambientales
4. Puede haber cierta predisposición a una enfermedad, pero
manifestarse solo bajo la influencia de determinados
factores ambientales.
S. La correlación intrafamiliar, en cuanto a la edad en que se
manifiesta la enfermedad, es útil para el asesoramiento
genético.
6. Enfermedades clínicamente ¡idénticas pueden tener
diferente origen genético (concepto de heterogeneidad
genética)
7. La frecuencia elevada de enfermedades familiares
(recesivas) en una población aislada puede deberse a la endogamia
8. En muchos de los pacientes con enfermedades hereditaria, la reproducción se reduce;
como consecuencia, estas enfermedades desaparecerian, si no fuera porque vuelven a
resurgir de tiempo en tiempo en hijo «e padres sanos (concepto de mutación “de
novo”)
El profesor alemán de medicina Christian Friedrich Nasse hizo el reconocimiento en el

año 1820 de la transmisión de la hemofilia a través de
mujeres afectadas por esta enfermedad.
Debe tenerse presente que en el siglo XIX el nivel
de reconocimiento de una enfermedad genética en el
humano se basaba solamente en el análisis clínico de los
signos y síntomas de enfermedades, el reconocimiento del
carácter familiar y la historia de la enfermedad, en
especial la edad de comienzo de los primeros sintomas.
Sin embargo, Mendel hizo sus experimentos con guisantes
de líneas puras lo cual le permitió llegar a sus
trascendentales conclusiones. Estas no fueron
comprendidas por las limitaciones de conocimientos del
momento.
Experimentos Historicos
Entre los estudios experimentales más interesantes que se realizaron en los siglos XVIII y
XIX, antes de Gregor Mendel, están los de Theodore Nichols Knigth en el ano de 1799 y
los de John Goss en el 1824, trabajos con el guisante comestible Pisum sativum, que
tiempo después uso el mismo Mendel con éxito en sus trabajos.
El objetivo de Knigth era obtener nuevas y mejores variedades de frutas y
verduras, y escogio estos guisantes por varias razones:
e Son plantas que se autofertilizan
* Tienen un tiempo generacional corto
23

Principios Básico de Genética .
e Existen muchas variedades conocidas

de A oa
Los resultados que obtuvo de Knigth fueron muy semejantes a los
solo pudo deducir a abi na inr
registro de manera cuantitativa, por lo que e
ciertas caracte ristica s, como ‘a presenc ia
tendencia” a producirse plantas con
color.
Tambien establecio que las cruzas reciprocas de las plantas dan resultados idénticos.
En rigor a la verdad este hecho también fue descrito por Joseph Cottlieb
Kolreuter en 1763, quien observo que una variedad de plantas altas polinizadas con una
variedad enana y viceversa, producen plantas iguales en cuanto al vigor para crecer, el
tamano de las semillas y la estación del ano en que maduran.
Goss, 25 anos después que Knight, hizo observaciones similares, pero llevo el
análisis de los resultados un poco más adelante. El experimento consistio en extirpar los
estambres (órgano sexual masculino de las plantas) de un guisante común de semillas
verdes y polinizarlo con una variedad de guisantes de semillas amarillas.
Las semillas de la primera generación filial eran amarillas, como las del progenitor
masculino, al siguiente año sembró esas semillas y se sorprendió cuando después de la
autopolinización encontró algunas vainas que contenían solo guisantes verdes (segunda
generación filial), otros guisantes eran de color amarillo y muchos guisantes eran verdes
como amarillos en la misma vaina.
Cuarenta años después, Mendel describió resultados muy semejantes, pero Goss
cometió el mismo error que Knigth, al no cuantificar el número de las dos variantes de
guisantes o si lo hizo no entendió su significado.
Johann Gregor Mendel en 1866, presento los resultados

originales de sus experimentos ante la Asociación de
Ciencias Naturales en Brún Alemania en 1865 y los
publico bajo el Titulo “Experimentos en la hibridación de
las plantas”. Se ha repetido incesantemente que ese
trabajo paso inadvertido por 35 años y que los resultados
de Mendel fueron redescubiertos, en forma absolutamente
independientemente en 1900 por tres investigadores:
Correns, Tschermak y de Vries, a partir de la cual se
postularon los principios de la genética moderna. > E
Cabe destacar que Mendel no tuvo idea sobre los :
genes a las cuales llamo en ese entonces como "factores"
que se transmitian de una generación a otra.
El trabajo de Mendel se resume en tres leyes |. VV E ET LA ..
a
fundamentales, el “factor” hoy en dia se sabe que es el gen que hoy en día la Biología
molecular estudia como el principio fundamental de los procesos de herencia en los seres
vivos.
Johan Friedrich Miescher (1844 - 1895) Aisló

varias moléculas ricas en fosíatos, a las cuales
llamó nucleínas (actualmente ácidos nucleicos),a partir
del núcleo de los glóbulos blancos en 1869, y asi preparó el
camino para su identificación como los portadores de la
información hereditaria, cl ADN,
Este descubrimiento, que se publicó por primera vez
en 1871, al principio no pareció relevante, hasta que Albrecht
Kossel hizo sus primeras investigaciones cn su estructura
química. El trabajo se realizó en el laboratorio de Felix Hoppe-
Seyler, en el castillo de Tuebingen.
También demostró que la regulación de la respiración
depende de la concentración de dióxido de carbono en
26

la sangre. En 1872 se hizo profesor en la Universidad de Basilea. wa 51 años

Sufría de tuberculosis durante la década de 1890 y falleció a los n
en Davos, el 23 de agosto de 1895.
Augusto Weissman. (|1834 - 1914) Descubre que los

cromosomas se reducen en su número durante división
meotica, en el año de 1869.
Pero quizás su aporte más importante se da
en 1892, año en el que desarrolló su teoría sobre la
herencia basada en la inmortalidad del plasma
germinal. Según esta teoría, el plasma germinativo es la
sustancia alrededor de la cual se desarrollan las nuevas
células. Esta sustancia está constituida por la unión
(anfimixis) del esperma y elóvuloy establece una
fundamental continuidad que no se interrumpe a través
de las generaciones.
En dicha teoría se presenta a la evolución como
dependiente de las variaciones adquiridas a través de
numerosas generaciones.
En el momento de la fecundación del óvulo se reúnen varias líneas ancestrales de
plasma germinativo. Aporta también una explicación al hecho de que las deformaciones y
otras características adquiridas por un individuo por la acción del ambiente no se
transmiten directamente a su descendencia, ya que el somatoplasma del cuerpo no
influye en las células sexuales.
Theodor Heinrich Boveri. (1862 —1915)

Embriólogo alemán. Junto con Wilhelm
Roux y Hans Driesches considerado uno de los
grandes fundadores de la embriología
experimental, investigó el papel del núcleo y
el citoplasma en el desarrollo embrionario. 1898
Su gran objetivo consistió en desentrañar
las relaciones fisiológicas entre la estructura y los
procesos celulares. Sus trabajos con erizos de
mar mostraron que era necesario que todos
los cromosomas estuvieran presentes para que
un desarrollo embrionario correcto tuviera lugar.
Este descubrimiento fue parte importante
de la teoría cromosómica de Sutton y Boveri.
Uno de los experimentos más reveladores
para el establecimiento del papel determinante del
núcleo en la herencia consistió en fertilizar
fragmentos de cigoto de Sphaerechinus .
granularis desprovistos de núcleo con el esperma AREA edo
de otro erizo de mar, Echinus microtuberculatus. Boveri concluyó que las larvas hibridas
tenían los ejes del esqueleto propios del progenitor masculino, lo que probaba que el
nücleo controlaba el desarrollo.
Otro descubrimiento significativo de Boveri fue el centrosoma (1887), que describió
como un "orgánulo especializado en la división celular".
También razonó que un tumor canceroso comienza con una única célula, en la
que sus cromosomas están alterados, causando la división incontrolada de la célula. Fue
mucho más tarde durante el siglo XX cuando los investigadores comenzaron a creer que
Boveri podía haber estado en lo cierto.
27

William Bateson(1861- 1926) fue un biólogo y genetista inglés, uno de los
redescubridores del trabajo de Mendel, razón por la que es considerado uno de los
fundadores de la genética humana.
Bateson fue muy crítico con la concepción exclusivamente cromosómica de
la herenciay defendió una teoría saltacionista de la evolución, en oposición a la teoría
de Darwin de la evolución por medio de la selección natural. 1906
Archivald Garrod
La aplicación práctica de los descubrimiento de Mendel fue dado por Archivald Garrod en
el año de 1902 en una obra denominada “Incidencia de la alcaptonuria: un estudio de la
individualidad química”, que fue el primer
trabajo de investigación sobre
nin "TP mes.
los errores TUA Ep:
congénitos del metabolismo, pero en su tiempo
a este médico no se le dio importancia sobre
sus descubrimientos, aunque es importante
destacar lo que escribió Garrod acerca de los
genes, ....hasta donde sabemos un individuo es
o francamente alcaptonurico o es normal, es
decir o excreta varios gramos al día de acido
homgentisico o no excreta absolutamente nada
de el o esta puede ser progresiva, de tal
manera que la mayor parte de esta enfermedad
es congénita, que puede manifestarse en
integrantes de una misma familia, cuyos
progenitores son normales".
Entonces Garrod menciona las leyes de
la herencia de Mendel una de las cuales ofrece
una explicación razonable de la enfermedad, ia
cual es compatible con un modo de herencia
recesiva.
De tal manera que el Dr. Garrod de manera resumida postula:
a) Además de la alcaptonuria existen otras alteraciones metabólicas como la
cistinuria y el albinismo
b) Estas alteraciones metabólicas pueden ser extremas y que se pueden aplicar de
manera más amplia
Es de esta forma que Garrod introduce una nueva alternativa de estudio de la Genética
como es la Genética bioquímica.
Wilhelm Ludvig Johanssen (1857-1927)

Fue un botánico, genetista, fisiólogo vegetal danés. Trabajó
para el Instituto agricola de Copenague antes de convertirse en
catedrático de agricultura a la universidad de la ciudad.
En 1909 acuñó el término gen (a partir del griego "que
origina..." como abreviatura de la palabra pangen, acunada
por Hugo de Vries en 1889.
También acuñó las palabras "genotipo" y fenotipo"
en 1911. No obstante, los términos genotipo y fenotipo tuvieron
en principio para Johannsen un significado poblaciona l, no
individual: el fenotipo era una descripción estadistica de la
aparición de caracteres entre una población; el término
genotipo era una abstracció n referida a los "linajes puros"
28

Robert Feulgen (1884 - 1955)

Fue un químico y profesor alemán que, en 1914, desarrolló un
método de tinción (teñido) de ADN (ahora conocida como la tinción
de Feulgen) y que también descubrió que el ADN se encuentra en
los cromosomas en 1913
George Beadle y Edward Tatum. Nacidos respectivamente en 1909

y 1903, estos dos ganadores del premio nobel, en 1958, por sus
trabajos en la investigación de la ruta metabólica de Neurospora
crassa , acuñaron la conocida hipotesis un Um ^ -
gen/una enzima.
Fueron los pioneros en conectar
aquellas cadenas de ácidos núcleicos sin
función aparente, a la formación de
proteinas reguladoras de la mayoría de las
rutas metabólicas. Para llegar a esto,
trabajaron con multitud de mutantes
auxótrofos, los cuales previamente habían
sido expuestos a rayos X para modificar la
secuencia del DNA, de Neurospora para Niacina y observaron que los mutantes no crecían
si no se les aportaba al medio de cultivo, Niacina o algún compuesto intermediario de
dicha ruta.
Además, verificaron que si una ruta estaba interrumpida en un punto, a causa de
la no producción de una determinada enzima, se acumulaban compuestos que no podian
ser transformados en el siguiente producto de la ruta.
Despues se descubrió que esto ültimo no era del todo cierto, ya que un producto
acumulado podia desviarse a otras rutas no identificándose pues, una anormalidad
fenotipica.
Barbara McClintock. (1902 - 1992)

Fue una cientifica estadounidense especializada en citogenética que obtuvo el premio
Nobel de Medicina o Fisiologia en 1983.
A finales de la década de 1920, estudió los cambios que acontecen en los
cromosomas durante la reproducción del
maiz, poniendo de manifiesto mediante
métodos de microscopia desarrollados en
su laboratorio procesos tan fundamentales
como la recombinación genética que se
produce durante la meiosis.
Iniciadora de la cartografía
genética en maiz, describió el primer mapa
de ligamiento de este genoma y puso de
relieve el papel de
los telómeros y centrómeros. Debido al
gran nivel de su trabajo cientifico, fue
galardonada en varias ocasiones, entrando
a formar parte de la Academia Nacional de
Ciencias de Estados Unidos en 1944.
En los años cuarenta y cincuenta,
McClintock descubrió el proceso
de transposición de elementos del genoma
y lo empleó para explicar cómo los genes determinan ciertas características fisicas.
Desarrolló hipótesis sobre la regulación de la expresión génica y la transmisión de
los caracteres de los parentales a la progenie de plantas de maiz. Estas investigaciones
fueron observadas con escepticismo por parte de sus colegas, lo que provocó que dejara
29

Principios Búsico de Genética
de publicar sus datos en 1953. Tras esto se dedicó al estudio de la citogenética

y etnobotánica de las razas sudamericanas de maíz. En la década de los sesenta y setenta
otros científicos publicaron los mecanismos de regulación de la expresión génica que ella
había descrito o postulado décadas antes.
Rosalind Franklin y Maurice Wilklins

Wilkins junto con Rosalind Franklin trabajando sobre la difracción de rayos X, describen
la estructura dedoble hélice del ADN, que :
posteriormente servirá de base para la descripción
de dicha estructura por James Dewey
Watson y Francis Crick.
Wilkins mostró unas nuevas imágenes de
difracción de rayos X de alta calidad sobre la
molécula de ADN, obtenidas por Franklin y sin su
permiso, a Watson y Crick, lo que les orientó y
motivó para la descripción del modelo de doble
hélice.
Wilkins, Watson y Crick recibieron el Premio Nobel de Fisiología o
Medicina en 1962, Franklin falleció en 1958.
Alfred Hershey y Martha Chase

En 1952 Alfred Hershey y Martha Chase realizaron una
serie de experimentos para confirmar que es el ADN la
base del material genético (y no las proteinas), en lo que
se denominó el experimento de Hershey y Chase.
Si bien la existencia del ADN habia sido conocida
por los biólogos desde 1869, en aquella época se había
supuesto que eran las proteinas las que portaban la
información que determina la herencia.
En 1944 mediante el experimento de Avery-
MacLeod-McCarty se tuvo por primera vez algün indicio
del rol que desempena el ADN.
Llevaron a cabo experimentos con elfago T2,
un virus cuya estructura había sido recientemente
investigada mediante microscopio electrónico. Ni
El fago consiste ünicamente en una cubierta proteica c o |! cápside que contiene su
material genético, e infecta a una bacteria cuando se adhiere a su membrana externa,
inyecta dicho material y le deja acoplado el cápside. Como consecuencia, el sistema
genético de la bacteria reproduce el virus.
En un primer experimento, marcaron el ADN de los fagos con el isótopo
radiactivo fósforo-32 (P-32) El ADN contiene fósforo, a diferencia de los
20 aminoácidos que forman las proteinas. Dejaron que los fagos del cultivo infectaran a
las bacterias Escherichia coliy posteriormente retiraron las cubiertas proteicas de las
células infectadas mediante una licuadora y una centrifuga. Hallaron que
el indicador radiactivo era visible sólo en las >
células bacterianas, y mo en las cubiertas
proteicas.
James Watson y Francis Crick

De todos los descubrimientos científicos del siglo
XX, el de la molécula de ADN fue sin lugar a
dudas, uno de los diez más trascendentales,
Detrás del hallazgo de la estructura molecular
del ADN se encuentran los nombres de
dos grandes científicos.
30
Principios Básico de Grent
^ne c
tp
Se trata de James Watson y Francis la IM

Crick, quiene s descubrieron oa
de doble hélice o escalera en espiral, modelo del ADN que conocemos y mane) en
actualidad.
Dedujeron que el modelo de la estructura ; ;

tridimensional del ADN era Sio de cadena
20 A*, de
la
polinucleótidos en forma de una doble cadena o hélice con un diametro e sa que la
cual da una vuelta completa cada 34 A”, existiendo 10 nucleótidos por vu ,
distancia entre ellos es de 3.4 A?.
Las 2 cadenas se enroscan hacia: la derecha y son antiparalel
:
as. Las
bases
LOSA
púricas
y los
se unen con las pirimidicas por puentes de Hidrógeno, mientras que las p
grupos fosfato de unen mediante el
Apa
m a
enlace Fosfodiester . LS
. Recibieron el Nobel junto con
ji
Wilkins en 1962, publicaron este
descubrimiento en la revista Nature,
el artículo, llamado “molecular
{Mi n
Structure of nucleic acids. A structure
for deoxyribose nucleic acid" es un
MI
i
j
monumento a la sencillez.
Lejos de los kilos y kilos de
papel con miles de referencias
]
ui
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bibliográficas a los que estamos
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acostumbrados hoy por hoy, estos

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señores apenas necesitaron dos
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páginas y seis referencias "ul

a
para
cambiar
Hr
la Historia
:- qt
de la
Humanidad. Comienzan con un
modesto “deseamos sugerir una
estructura para la sal del ácido
desoxirribonucleico. Esta
estructura tiene aspectos
novedosos que son de interés
considerable”
Sin embargo, esta
publicación tiene sus luces y sus
sombras. En primer lugar, y sin
por ello restar mérito a los autores,
la conclusión publicada en este
articulo no es fruto de una
genialidad ni de un arduo proceso
de investigación, sino más bien de
una buena recopilación de ¿ © ^V)
£c
información y la genialidad... de PV
ay £^ tA
RA
A
REMIIS
: NR
i
me
T.
N^
y
. v 3 *
"eve had. CÓ xe eod ^ *
otra persona. A——— M — 4
ceris ILC A, Da 1
y
Los primeros
descubrimientos que nos llevan al Figura superior, revista donde
Watson y Crick publicaron su
descubrimiento, foto inferior
ano 53 son aün del S. XIX. En Franklin de la doble cadena de
el descubrimiento de Ros
lind
1869 Johann ADN por difracción dr ray
Friedrich Tomado os X.
Miescher descubre — una nucva https'//medicinafueradolamedicin de:
a.w ordpress.com/2014/04/25/25
sustancia a la quc llama nuclcína, "de-nbril:wntson:y:crick:publican-la
- estructura:del-adn/
al ser capaz de aislar el conten
id o del núcleo del resto de la
Posteriormente se com célula,
probó quc cesta sustaunc
llamada ácido nucleico,
Ya en los atios 20 Phoebus A.
de ácidos nucleicos (ba Levene identifica l
ses nitrogenadas), dividiéndolos e
pirimidinas (citosina y
timina). Levene propone además
31

Principios Básico de Gen
ética
forma de organizarse en los llamados nucleótidos. Además, sugiere, aún sin base
científica, que pueden ser los portadores de la información genética. 78.9.10
Rosalind Franklin era una química británica que dedicó su carrera a la Cristalografia, la
ciencia que estudia las estructuras cristalinas. Este estudio se hace mediante difracción
de rayos X sobre la sustancia que se estudia. En 1951 comienza a trabajar en el Kings
College de Londres, donde investiga la estructura del ADN junto con Maurice Wilkins, con
el que mantiene una enemistad personal. En 1952 realiza una imagen de la difracción de
rayos X sobre la molécula de ADN y escribe en sus notas: “la estructura del ADN tiene dos
cadenas”. Linus Pauling solicita y Wilkins se lo niega, mostrándosela a su vez a Watson y
Crick sin el consentimiento de Franklin. Era el dato que les faltaba para componer su
modelo de estructura.
En 1962 Watson, Crick y Wilkins son galardonados con el Premio Nobel de
Fisiologia o Medicina. Hay quien pretende ver en la exclusión de Franklin una evidencia
del machismo imperante en el mundo de la ciencia. Nada más lejos. Rosalind Franklin
falleció en 1958 de un cáncer de ovario, a los 37 años de edad, probablemente víctima de
una mala protección radiológica. Como ya comentábamos en una entrada previa de esta
misma sección, el Premio Nobel sólo se concede a personas vivas. La única excepción es el
caso en el que el fallecido estuviera vivo en el momento de la elección. Tras unos años de
olvido injusto, el mérito de Franklin fue reconocido por los galardonados a lo largo de toda
su carrera.
George Gamow y James Watson. En el año de 1954, conforman un grupo de trabajo

denominado "RNA tie club", cuyo proposito fundamental era estudiar a profundizar la
traduccion genetica, en base a los siguientes razonamientos:
e Habia el conocimiento que en el DNA habia 4 pares de bases
e Y la conformacion de las proteinas esta construida en base a la presencia de 20
aminoacidos
Teniendo como fundamento esta aseveracion, afirmaron que las 4 bases del DNA,
traducian su informacion genetica en 3 bases, los cuales, realizando una exponenciacion
resultaba en 64 aminoacidos, que son mas que suficientes para la traduccion de los
aminoacidos esenciales.
Por lo tanto ellos sugirieron que el codigo genetico era “redundante o degenerado”,
es decir existiria un codon para la sintesis de varios aminoacidos a la vez.
Arthur Kornberg y Severo Ochoa.

Kornberg llevó una investigación paralela a Severo Ochoa, descubriendo la sintesis
de ADN utilizando una bacteria intestinal (Escherichia coli). Consiguió un ADN sintético
idéntico al natural.
Junto con Severo Ochoa, fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiologia y
Medicina de 1959.
En 1958, Arthur Kornberg, a partir de 60 mg de Escherichia coli, logró obtener
miligramos de una enzima que él denominó ADN polimerasa; ésta era capaz de sintetizar
una nueva cadena de ADN a partir de una
cadena existente y
empleando nucleótidostrifosfato.
Posteriormente, se demostró que la
nueva molécula sintetizada en esas condiciones
era biológicamente activa, es decir, conservaba
en su totalidad la información genética, La
enzima ADN polimerasa parecía ser la
responsable de la replicación del ADN que años
atrás habia postulado James Watson y Francis
Crick.
Sin embargo, aunque la ADN

4 TAHICAJ/AUDS DUIS UC Nan mamans
Politnerasa realice perfectamente la replicación del ADN en experimentos de laboratorio,

se han obtenido cepas de Escherichia coliy de otras bacterias que no poseen actividad
ADN polimerasa y siguen siendo capaces de replicar su ADN; pero en cambio, estas cepas
son mucho más sensibles a los daños producidos en el ADN por las radiaciones
ultravioleta. Ello induce a pensar que en la replicación natural la ADN polimerasa es una
enzima reparadora de los daños producidos en el ADN.
Dentro de otros de sus descubrimientos, en 1957, propuso que el PPi (pirofosfato)
era un compuesto secundario del metabolismo que debía ser hidrolizado por la PPasa
(pirofosfatasa) citosólica para darle direccionalidad a las reacciones biosintéticas de la
célula. En consecuencia, la energía contenida en la unión fosfo anhidra de este
compuesto se liberarían en forma de calor.
Su hijo Roger David Kornberg obtuvo el Premio Nobel de Química en el 2006.
En el año de 1961, Ochoa y Komberg, al añadir en un medio controlado un RNA
poli U, es decir solamente formado por Uracilos, mezclando con ribosomas y aminoácidos,
descubre al final de su experimentación, la existencia de Fenilalanina, inquiriendo que el
código “UUU”, es el codon que originaria a este aminoacido, llamando a este fenómeno
como código genético. Siendo que a partir de este momento fue trabajando para
describir los codigos de todos los aminoácidos.
Har Gobind Khorana, en el año de

1964, describe la estructura de la
Alanina del RNA de transferencia,
ligado al DNA y a la sintesis
proteica.
Detallan la estructura
tridimensional del RNAt, que tiene
una forma de trebol, con tres
bucles, cuyo forma es debido a
una fuerza de complementariedad
entre sus mismas bases de este
RNA.
Describen que unos de los
bucles 3'es el lugar aceptor de ke | : SP. em
aminoácidos, de acuerdo a la [MAA c Mea BENI El
complementariedad del anticodón, Robert W. Hollew, y sus colaboradores, en el trabajo d
que tiene el RNAt y el codon lo describir el RNAt. Tomado de:
tendría el RNAm. https: / /es.wikipedia.org/wiki/Robert_W._Holley+ / media/Fil
e:R_Holley.jpg
Marshall W. Nirenberg y J. Heinrich Matthaei
El experimento de Nirenberg y Matthaei fue un experimento

científico realizado el 15 de mayo de 1961 por Marshall W.
Nirenberg y su becario postdoctoral, J. Heinrich Matthaei .
El experimento descifró el primero de los 64 codones
triplete en el código genético utilizando homopolimeros
de ácido nucleico para traducir aminoácidos especificos.
En el experimento, se preparó un extracto de células
bacterianas que podrían producir proteínas incluso cuando
no
existian células vivas intactas. La adición de una forma
artificial de ARN, poli-U, a este extracto le
hizo hacer una
proteina compuesta enteramente del aminoácido
fenilalanina.
Este roo mento agrietó el primer codón del código genético y mostró que el ARN
controlaba la producción de tipos especificos de proteina
33

Ian Wilmut y Keith Campbell
Ian Wilmut (nacido en Warwickshire, 7 de julio de 1944), embriologo británico, conocido

principalmente por ser el líder del grupo de investigación que en 1996 clonó por primera
vez a un mamífero de p
una célula somática A .
adulta, un cordero "^
Dorset finlandés, 4
la oveja Dolly .
En noviembre de
2007 Wilmut decidió
apostar por el desarrollo
de un método para
obtener células
madre tan versátiles
como las embrionarias,
sin clonar seres
humanos. Declaró al
diario británico Daily
Telegraph que tiene
previsto abandonar la
técnica de cionación que
empleó para duplicar los genes del animal mediante transferencia de núcleo, en favor de
un sistema alternativo que están desarrollando en la actualidad científicos japoneses y
que puede ser más aceptable.
En 1996 el Dr. lan Wilmut y sus colaboradores crearon la oveja Dolly, el
primer mamiífero clonado con una célula adulta. Su nacimiento no fue anunciado hasta
siete meses después, el 23 de febrero de 1997.
El experimento fue llevado a cabo en ellInstituto Roslin, un instituto
gubernamental de investigación cerca de Edimburgo, Escocia, y financiado por el Consejo
de Investigación en Ciencia Biológica y Biotecnología del Reino Unido [Biotechnology and
Biological Sciences Research Council(BBSRC)].
Lamentablemente este primer ser vivo clonado tuvo que ser sacrificado el
viernes 14 de febrero de 2003 debido a una enfermedad pulmonar muy común entre
las ovejas adultas.?!-2.3,4.5
Celulas madre. mE .
La historia de la investigación de las células madre tiene un principio comün ya que
alrededor de 1850, con el descubrimiento de que algunas células podían generar otro tipo
de células y a principios de los 1900, las primeras células madre reales fueron
descubiertas cuando se encontró que algunas células podian generar células sanguineas.
En 1958, un descubrimiento en el sistema inmunológico humano origino el
descubrimiento de nuevos métodos para transplantar medula ósea y la utilización de
células madre.
Estas han demostrado en la actualidad su potencial para formar muchas clases
diferentes tipos de células y tejidos, que podrian ser útiles en la reparación de órganos
devastados por enfermedades o accidentes.
La primera vez que se obtuvieron células madre embrionarias humanas fue en
1994, a partir de un blastocisto procedente de una fecundación in vitro, pero no fue hasta
finales de 1998 cuando un grupo de investigadores de la Universidad de Wisconsin
consiguió el primer cultivo en el laboratorio de células madre embrionarias humanas a
partir de blastocistos.

A fines de 1998, dos grupos de investigadores obtuvieron casi simultáneamente, pero

valiéndose de métodos distintos,
las primera células madre La Promesa de la Investigación
humana, que son conocidas con Células Madre
también
tienen la
como stem cells, que
virtud
transformarse en cualquiera de
natural de AER E
Desarrollo
de Modsamnosta $
Cótaias Madéra Plartpaentos

on
Cu9ri veo
las 200 variedades celulares que
integran nuestro organismo.
Uno de los equipos,
liderado por el Dr. James
Thomas de la Universidad de
Wisconsin, aislo las células
madre directamente del interior
de un blastocisto, es decir, un
embrión precoz en fase anterior
a su implantación en la mucosa
uterina.
Francis Collins y Graig Venter.

En el año 1993 Collins aceptó
una invitación para suceder a
James D. Watson como director
del Centro Nacional para la
Investigación del Genoma
Humano, que se convertiría
en 1997 en el National Human
Genome Research
Institute (NHGRI), una división
de los Institutos Nacionales de
Salud(NIH) de los Estados
Unidos. Allí, él supervisó el
Consorcio Internacional de para
la secuenciación del Genoma
Humano.
El 26 de junio del
año 2000 se presentó el
borrador del genoma humano y
Collins participó en el anuncio
junto con el presidente de
los Estados Unidos Bill Clinton y El ex Presidente de los Estados Unidos Bill Clinton, junto con
el biólogo Craig Venter. Ambos Graig Venter y Francis Collins, al momento de la entrega de
resultados del PGH, afirmaba en ese entonces,..... “Estamos
científicos ocuparon la aprendiendo el lenguaje con el que Dios creó la vida. Aumenta
denominada "Biografía del Ano" nuestro asombro por la complejidad, la belleza y la maravilla del
según el canal de televisión A&E más sagrado y divino don de Dios”. Tomado de:
Network y fueron portada de https:/ /www.elmundo.es/ciencia/genoma/opinion.html
la revista TIME.
El primer análisis del hallazgo fue publicado en febrero de 2001, que relataba la
secuencia de cerca de tres mil millones de pares de bases, terminando esta tarea para el
año 2003 coincidiendo con el 50 aniversario de la publicación de la primera estructura
del ADN por parte de los científicos Watson y Crick.
Dos años más tarde, el 2005, Collins y Venter también fueron homenajeados como dos de
los "mejores líderes de los Estados Unidos" por la revista U.S. News & World Report y el
Centro para el Liderazgo Público de la Universidad de Harvard por su compromiso por el

no ev ue UERElICO
libre acceso a 1 a información

los datos para t ) del genoma, lo que ayudó 5 a poner a disposici
i iciónón in
inmediata
oda la comunidad científica del planeta. 7,8
Brad Margus y David Cox.

Arguyen que el proyecto Genoma Humano no toman en cuenta los genes particulares de
algunas etnias humanas del planeta, por lo tanto se sugiere que los seres humanos
podríamos tener entre 35,000 a 100,00 genes.
Genética del siglo XXI
El siglo XXI empieza a ser conocido como el siglo de los genes, ya que se ha logrado un
gran avance en el campo de la genética; pero lo que la mayoría de las personas no conoce
son los otros tipos de planes que tiene el hombre hacia esta nueva rama biológica
recientemente explotada.
Aunque parezca mentira, ciertos investigadores han comenzado a indagar acerca
del tema del genoma humano; ya que lo que quieren lograr es poder atacar a humanos
con cierto tipo de características como puede ser cierto tipo étnico.
Lamentablemente esto podría llevarse a cabo debido a las extensas investigaciones
que se están haciendo sobre el mapa genético del ser humano. Esto debido a que por la
búsqueda de curas para enfermedades los científicos lograron una gran ventaja para los
que buscaban otro tipo de “beneficio”.
Debido al crecimiento de las armas genéticas se está intentando dar un
seguimiento para establecer cierto “control” sobre ellas, aunque la mayoría se elaboran de
manera clandestina y no hay manera de controlar esto. Se han llevado muchas juntas en
los estados unidos para intentar llevar un control sobre estas ya que según palabras
textuales de los altos mandos en ingeniería biológica esto podría “convertirse en un
problema que puede salirse de nuestras manos y poner en riesgo serio para la comunidad
internacional.
Tecnologia CRISPR/Cas9
Esta técnica dado a conocer el año de 1987
las bases de este mecanismo no se
conocieron hasta más adelante, cuando se
mapearon los genomas de algunas bacterias
y otros microorganismos.
Se encontró que una zona
determinada del genoma de muchos
microorganismos, sobre todo arqueas, estaba
llena de repeticiones palindrómicas(que se
leen igual al derecho y al revés) sin ninguna
función aparente. Estas repeticiones estaban
separadas entre sí mediante unas secuencias
denominadas “espaciadores” que se parecían
a otras de virus y plásmidos. Justo delante : à
de esas repeticiones y “espaciadores” hay una D. " an emmanuelle Charpentier y Jennifer
secuencia llamada “líder”. Estas secuencias | de http://www.dciencia.es/que-es-la-
son las que se llamaron | CRISPR tecnologia-crispr-cas9/
(*Repeticiones Palindrómicas Cortas
Agrupadas y Regularmente interespaciadas”). Muy cerca de este agrupamiento se podian
encontrar unos genes que codificaban para un tipo de nucleasas: los genes cas.
Durante los años subsiguientes se continuó la investigación sobre este sistema, pero no
fue hasta el año 2012 en el que se dio el paso clave para convertir este descubrimiento,
esta observación biológica en una herramienta molecular útil en el laboratorio. 101!
En agosto de este año un equipo de investigadores dirigido por las
doctoras Emmanuelle Charpentier en la Universidad de Umeá y Jennifer Doudna, en la
2£

Universidad de California en Berkeley, publicó un artículo en la revista Science el que se

demostraba cómo convertir esa maquinaria natural en una herramienta de edición
"programable", que servía para cortar cualquier cadena de ADN in vitro. Es decir,
lograban programar el sistema para que se dirigiera a una posición específica de un ADN
cualquiera (no soto virico) y lo cortaran.
En nuestro siglo, la Genetica esta embarcado en una serie de objetivos, con la
tecnologia de nuestro tiempo y estos son:
A. Los retos cientificos:
a. Mediante la genética evolutiva, tratar de explicar la base genética de las
diferencias morfológicas entre y dentro de especies, a través del desarrollo
del Proyecto 300,000 SNPs en humanos
b. Generacion de organismos a partir de cromosomas sintéticos (Graig Vener
Celera Genomics)
c. Filogenias completas de genes, organismos, poblaciones y especies
B. Los retos tecnológicos. Biotecnologia
a. Alimentos transgénicos, con mayor calidad y mayor producción
b. Farmacos a la carta (Farmacogenetica)
C. Los retos Ecologicos:
a. Mantenimiento de la diversidad genética y de especies
b. Creacion de nuevas especies
D. Los retos en el campo de la medicina
a. Prevencion y tratamiento de enfermedades a través de la terapia génica,
valorando los riesgos de las enfermedades geneticas complejas.
E. Los retos de la genética en el campo social y ético
a. Manipulacion genética del patrimonio humano con fines sociales,
ideológicos y politicos
F. Los retos en el campo de la educación
a. El conocimiento genético imprescindible para una elección responsable de
la población, en busca de un nuevo contrato ciencia/sociedad. 8
BIBLIOGRAFIA
1) R.L. Nussbaum, R.R. McInnes, H.F. Willard. Thompson y Thompson. Genetica en

medicina. Septima edicion. Editorial Elsevier Masson. 2010
2) Robert F. Mueller, Ian D. Young. Emerys Genetica Medica. Editorial Marban. 2010
3) Alberto Juan Solari. Genetica Humana Fundamentos y aplicaciones en Medicina.
Editorial Medica Panamericana. Segunda edición. 2000
4) Ruben Lisker Y. , Salvador Armendarez S. Introduccion a la genética Humana.
Editorial el Manual Moderno S.A. de C.V. Primera edición. 2000
5) Jorge Carey Bamshad. Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición.
2010
6) Anthony J.F. Griffiths. Jeffrey H. Miller. David T. Suzuki. Richard C. Lewontin.William
M. Gelbart. Genetica. Editorial McGraw Hill. interamericana. Cuarta edición. 2010
7) Francisco Javier Novo Villaverde. Genetica Humana. Conceptos, mecanismos y
aplicaciones de la genética en el campo de la Biomedicina. Editorial Pearson Prentice
Hall. Prímera edíción 2007
8) La genética del siglo XXI, Recuperado de https; / /slideplayer.es/slide/ 1123034/
9) Alberto Moran Que es la Tecnologia CRISPR/CVASO y como nos cambiara la vida?
de
Marzo om/clpais/2018/1
"https://elpais.c 2015. ncia/ Recuperado de:
2/19/cle 154 5243580 218250,html
10) Manuel Ansede Autorizada la edición genética con CRISPR dentro de personas
enfermas 20 de diciembre de 2018. Recuperado de:
https://elpais.com/elpais/2018/12/19/ciencia/ 1545243580. 218250.html
37
CAPITULO 3
ESTRUCTURA Y FUNCION DEL MATERIAL GENETICO
GENOMICA
llustracion tomado de Portada Revista Genetica Medica y

Genomica. 2(2)2018http://www.revistageneticamedica.com
ntroducción.
Los cromosomas controlan las características
fenotipicas, dentro de estos corpüsculos, se encuentran los genes, que contienen la
información que es pasada de una generación a otra generación, influyendo en la forma y
en las caracteristicas de los descendientes; justamente esta información es la que se
denomina información genética.
Desde 1944, aun quedaban dudas en el ámbito cientifico sobre la naturaleza
quimica del material genético, a pesar que se daba por sentado que en ella existían los
acidos nucleicos y las proteinas. Es en el año de 1953 y gracias a los aportes de Watson
y Crick, se clarifico estas interrogantes.!
Es con la conclusión del Proyecto Genoma
Humano, que se ha llegado a comprender de Genoma. Gen + cromosoma, se llama
manera detallada la organización del genoma así al mapa genético completo de un
organismo, contenido en un grupo de
humano, esencialmente a los grandes aportes y
cromosomas en eucariotas, bacterias o
avances de la genética molecular y la genómica. virus
Este conocimiento al detalle de la genómica ha Genómica. Estudio de la estructura y
permitido grandes avances en ramas de la función del genoma, que incluye
información sobre la secuencia, mapa y
medicina como la fisiologia, embriologia,
expresión de como funcionan los genes
bioquimica y otros. y sus productos en los organismos.
De tal manera que se puede conceptualizar Proteómica. Estudio cualitativo y
con los avances detallados que todas los cuantitativo del proteoma, en diversas
condiciones, que comprende la
organismos, están constituidos por acido
expresión, modificación, localización y
desoxirribonucleico (DNA), con excepción de función de las proteinas, incluidas las
algunos virus que tienen acido ribonucleico (RNA). interacciones entre proteínas como una
Las principales funciones de un genoma forma de comprender los procesos
biológicos.
son: Nucleotido. Es un ester fosfato de un
1. Almacenar la información genética nucleósido, especialmente el 5'fosfato
2. Duplicar la información genética para de pirimidina o purina unido por un
transmitirla de una generación a otra enlace N-glucosidico a una ribosa o
desoxirribosa, tal como ocurre en los
(replicación)
acidos nucleicos
3. Capacidad para permitir la expresión de la Tomado de: Dorland Diccionario enciclopedico
información genética (traducción) ilustrado de medicina. 30 edicion.
4. Capacidad para sufrir cambios (mutacion)

que lleven a la evolución, entendiéndose a la mutacion en el cambio en la
secuencia de nucleótidos del genoma que es permanente y heredable.
La información que esta contenida en el genoma esta codificada en las secuencias de
nucleótidos de sus moléculas de DNA o RNA y esta dividida en unidades discretas
llamadas genes, cuya información es leida en posiciones adecuadas que inician una serie
de reacciones bioquímicas, que se llaman como expresión genética.
Este proceso de lectura comprende dos etapas:
I. En la primera se produce una copia de RNA del gen
II. En el segundo proceso es producto de la sintesis de una cadena polipeptidica,
cuya secuencia de aminoácidos esta determinada por un código genético.
38

nera
Principios Básico ae ve
en
En base a lo escrito en 1956 se establece el concepto de dogma pido e DNA. De DNA
1956 por F. Crick, que estable el flujo de la información genética de DA 9 eo
e
a RNA y de RNA a Proteinas, que refleja unidireccionalidad en la informac A
En los retrovirus sin embargo, la información fluye de RNA A A que esta
conocido como transcripción inversa, o que el flujo puede ser de RNA a ’
presente en la mayor parte de los virus.
Componente estructural del DNA u

uno formado por tres
El DNA está constituido por cadenas de nucleóti dos, cada
componentes quimicos: . a:
F Los nuclebtiios son bases nitrogenadas, que desde el punto de vista etin isl
presentan como anillos de carbono y nitrógeno, que pueden ser de 1 anillo (pirimi e
de 2 anillos(purinas). Las purinas son la Adenina y la Guanina mientras que la
pirimidinas son la Citosina y Timina.
NH» 0
e c
H C
A HH-
6 dy
C NUCLEOTIDO. Son moléculas formadas
^w ^w 2 ^w V por unión covalente de:
1. Monosacárido
Un bd de 5 carbonos
Adenina
i Guanina
i
i 2. Una Base nitrogenada, son

P urinas compuestos heterocíclicos
aromáticos, como las purinas y las
pirimidinas
NH) 9 9 3. Un grupo Fosfato (ácido fosfórico)
Toman cusa emot
ZCx. PO CH ¿CS
Mw CH HH c^ 3 HH CH ur rwctiologis u.ar/mac
ulas/adn.htm
o^ y C o^ ,CH on ¿CH
- .H, H.
Citosina Timina Uracilo
Pirimidinas
Otro componente del DNA son los azucares, que en realidad es un pentosa de 5
carbonos, a nivel del C2 y C3 esta presente un grupo hidroxilo en ambas posiciones,
cuando están presentes estos dos grupos entonces se llamara Ribosa, ahora al eliminar
el Oxigeno del C2, entonces la molecula se llama Desoxirribosa
Estructura química de las pentosas. en el ADN. Tomado de:

https: / /scykness.wordpress.com/ tag/pentosa/
39

Los nucleósidos, son otros componentes del DNA, y estos se forman por la unión de las
pentosas con las bases nitrogenada, es decir con la guanina, citosina, adenina y timina.
Aunque la denominación por este hecho cambia ligeramente:
+ La unión de la Adenina con su pentosa se llamara Adenosina
+ La unión de la Guanina con su pentosa se llama Guanosina
e La unión de la Timina con su pentosa se llama Timidina
+ La unión de la Citosina con su pentosa se llama Citidina
Los nucleótidos, entonces se forma por la agregación de un grupo fosfato a un
nucleósido (pentosa mas base nitrogenada), a nivel del C5 de la pentosa, asi por ejm, si
agregamos al nucleósido adenosina un grupo fosfato, este ahora se llamara Adenosina
monofosfato, y si aun agregamos otro grupo fosfato a la adenosina monofosfato, este se
convertirá en Adenosina difosfato (ADP), y si aun agregamos otro grupo fosfato a este
ultimo, tendriamos Adenosina trifosfato (ATP).
Nueleósido Va. Nucleótido V o 9

HO—| 0-P-0—h—O
OH OH
1 o . 1
1 ' o 1
1 1 , 1 Pentosa
4 ! : ! R«CH: Ribcsa
i 1 : 1 RzH: Desoxirribosa
i ! ' L- Nucleósido
1
i : -- Nucleótido monofostato
1 '
1 *- Hucleótido difosfato $
Base + Azúrar + t t Hucleótido
_ MEM Fosfato ^ Nucleótido trifosfato
Diferencia entre nucleósido y nucleotido. Tomado de: https:/ /diferencias.tv/entre-nucleotido-y-

nucleosido/
Todos estos elementos en el ADN deben estar encadenados, por lo que este papel de
enlace quimico lo juega el fosfato, que enlaza el C3 y el C5 de dos nucleótidos, llamado a
esta unión química como, enlace fosfodiéster.
fosfo diester
Lol
e Esquema de
Qu
representación de los
<= " enlaces fosfodiéster
entre los nucleótidos
== del DNA. Tomado de:
— o
Deacon
N-glucosícdic
. http: / /cmapspublic2.i
hmc.us/rid=1IRR5XGT1
9-286QBP7-
enlace 1125/Recursos%20Te
fostodióster oz 1ci
ma?6205962096C3?58
dos%20nucleicos
OH: Hibosn
H Desoxirribosa
An

Ahora el DNA en cada una de sus hebras tiene una disposición espacial, ya que una
cadena va de 5'a 3'y la otra hebra de DNA corre de 6'a 5 ”, denominado a esta
característica como modelo de la cadena antiparalela del DNA,
...Ó Citosina
Hz Ó s
HO. Guanina
Estructura antiparalela de las cadenas del DNa. Tomado de:

https:/ /es.khanacademy.org/science/biology/macromolecules/nucleic-acids/ v /antiparallel-
structure-of-dna-strands
Otro concepto importante que es parte de las cadenas antiparalelas del DNA es la
complementariedad de sus bases, la cual se comporta de la siguiente manera:
e La Adenina se une de manera compiementaria con la Timina mediante un doble
enlace de hidrogeno :
e La Guanina se une de manera complementaria con la Citosina mediante un triple
enlace de hidrogeno
Por todo lo descrito el DNA tiene una estructura de doble hélice en la cual la columna
lateral está formada por la secuencia de ácido fosfórico/azúcar/ácido fosfórico/azúcar
y orientadas hacia el centro de la molécula están las bases nitrogenadas, puricas y
pirimidicas.
En los organismos eucariotas los genes se encuentran interrumpidos en diferentes
puntos por secuencias de bases que no presentan función. ^ Esto significa que en el ADN
existen secuencias codificantes de aminoácidos llamados EXONES y secuencias no
funcionantes que se intercalan con las anteriores llamadas INTRONES
El tamaño de los genes es muy variable, desde los relativamente pequeños como
los que codifican la cadena de proteinas de la globina humana (porción proteica de la
hemoglobina) que solo tienen 3 exones y 2 intrones, hasta los grandes como el gen de la
alía colágena que tiene alrededor de 50 intrones y sus correspondientes exones. En los
lados 5' (a la izquierda) y 3” (a la derecha) del gen hay secuencias que inician (AUG) y gen
que terminan la secuencia (UAA, UAG, o UGA) la síntesis de las proteinas en los RNAm.
Fuera de la región codificadora existe también una secuencia AATAAA en lado

3 presentes en todos los genes de los mamíferos, que es indispensable para el
procesamiento normal del RNAm. En el lado 5', colindando con el gen, hay una serie
de
secuencias conocidas como promotoras, que tienen relación con la regulación
de la
transcripción del RNAm y en ese lugar es donde anclan las polime
rasas del RNA para
iniciar el proceso de transcripción
génica.

Principios Básico de Genética -
Extremo 3" hidroxilo
CH 3 . OH A
Extremo 5" eer
H ? S
0 «HZ
|
|
0
| |
Timina 0=P-—-0”
|
0
0 ( Ss
| \ Wert
] / N osnieeei H
—N yes
N
a CH,
N
Qnm sed H —N Na 0
Extremo 5” tostorilo
1 ]
/ Citosina Guanina- d
Extramo 3" hidroxido
s?
Tamaiio del gen humano
El DNA humano mide aproximadamente 3,200 millones de pares de bases, que se dividen
en 23 cromosomas, y en cada celula el tamaño alcanza 2 m de largo, calculando por la
cantidad de células que hay en nuestro organismo, que es de 3x10!?. que es lo mismo a
3,000,000,000, 0000 células, si hacemos una simple operación matemática de multiplicar
el número de células por el tamaño de DNA por célula tendremos de 6 x 1012
(6,000,000,000,000 m)metros de DNA, que para algunos autores semejante longitud
alcanzaría para ir y volver a la luna unas 8,000 veces.
Por consiguiente, parecería imposible pretender analizar un gen de 2,000 a 3,000
bases de longitud, sumergido en un verdadero mar de DNA. El Dr., Weatherall ha
señalado que ello equivaldría a buscar algo del tamaño de una hormiga en el monte
Everest.
La tarea es factible, sin embargo, porque el número total de genes en el hombre es
de 50,000 a 100,000 y existe la tecnologia adecuada que permite estudiarlas en forma
muy selectiva y precisa, sin que el resto del DNA estorbe.
REPLICACIÓN, cada, una de las cadenas del DNA son complementarias la una con la
otra, por lo tanto, una €adena puede set molde para la otra, al se 1
fenómeno denominado desmaturalización, cuda ulia. de cis 'ectán bemo molde de los
‘nucleótidos de lá cadena, los que ,al unirse por sus E pota
- complementaria. E la otra cadena;
Dicho de otra manéra, de una sola caleta de DNA se form an da ]
ocurre de la siguiente manera: s cadenas, este proceso
42

a) i ) se pega a una zona

En primer lugar, una seriei de enzimas
¡ (DNA p olimerasas de una cremallera,
determinada de la cadena del DNA, la cual se abre a manera
para fragmentar las uniones de hidrogeno entre las bases apareadas.
b) Las bases quedan libres i
de interactuar con los à
nucleótidos libres en el ze. , Nueva cadena de
medio ambiente, estos 2 ; DNA en formación
ayudados por la enzima DNA
DNA polimerasa se poire de DNA Lr
incorporan a cada
cadena del DNA madre
(molde original),
apareándose de forma
especifica y
regenerando las
moléculas hijas
idénticas al molde del
DNA original.
C) La Adenina atrae a la
Timina (A-T), la Timina
atrae a la Adenina (T-A),
EE DA, rro a E Replicación del DNA. Los enlaces de hidrogeno entre las dos hebras
: originales se rompen, permitiendo que las bases de cada hebra
Guanina (C-G) y la | experimenten emparejamiento de bases complementarias con bases
Guanina atrae a la libres. Este proceso, que avanza en dirección 5'a 3” en cada hebra,
Citosina (G-C) todas forma dos nuevas hebras dobles de DNA Figura Tomado de: Jorge
, Carey Bamshad. Genética Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición.
con su azúcar y fosfato
unidos. Ademas las DNA polimerasas realiza todo un proceso de revisión,
comprobando que los nucleótidos añadidos, realmente son complementarios, a la
base de la plantilla, si hubiere un error se reemplaza con el nucleótido correcto, si
no fuera asi, si no se repara el error, estamos frente a una mutacion.
La replicación en cuanto a su velocidad en los humanos es de 40 a 50 nucleotidos por
segundo, que es lento en relación a las bacterias que es de 500 a 1000 nucleotidos por
segundo, y considerando que los humanos tenemos hasta 250 millones de nucleótidos, la
replicación requeriría aproximadamente casi dos meses. Por lo que esta situación se
soluciona cuando el proceso se realiza en muchos puntos distintos del cromosoma,
denominados burbujas de replicación, que al realizarse en varios sitios distintos la
replicación avanza mas rápido.
Mientras en DNA se replica, esta información que contiene el DNA debe llegar al
citoplasma para la fabricación o síntesis de proteínas y esto implica dos procesos:
transcripción y traducción. En resumen el DNA codifica los genes que se transcriben
al RNA mensajero (mRNA), que deja el núcleo para traducirse en proteinas
TRANSCRIPCIÓN, es el proceso mediante el cual se forma una secuencia de mRNA a

partir de una plantilla de DNA, esto se inicia con :
a) La enzima RNA polimerasa II se une a un lugar activador en el DNA (se llama
activador a una secuencia de nucleótidos situada inmediatamente arriba de una
molecula de un gen)
b) La RNA polimerasa separa una de las hebras de DNA, exponiendo las bases no
unidas
c) Una de las dos hebras del DNA hace de plantilla para la secuencia de nucleótidos
del mRNA, aunque cualquier hebra del DNA puede funcionar como plantilla.
La elección de cual hebra va ser utilizado como plantilla depende totalmente de la RNA
polimerasa, ya que la molecula del mRNA solo puede sintetizarse en dirección de 5'a 3”, el
43
LIT suslCO de. Genéti
ca
activador, al especificar
4
- la dir eccionalidad, determina que hebra de DNA actüa com

plantilla, a la hebra que funcio na como plantilla se la denomina
i hebra no codificante. o
FE dli
Transcripcion del DNA en mRNA. La polimerasa Il

avanza en dirección de 3'a 5”, tomando una hebra de
nucleótidos de mRNA, que es complementaria a la
hebra de la plantilla de DNA.
Tomado de: Jorge Carey Bamshad. Genetica Medica. Editorial
Elsevier Mosby. Cuarta edición. 2010
El emparejamiento de bases complementarias en la secuencia de nucleótidos del mRNA

es idéntica a la hebra del DNA que no hace plantilla (hebra codificante), excepto por la
sustitución de la timina por el uracilo
Despues de la sintesis del mRNA el extremo 5' se anade un nucleótido de guanina
modificado, cuya función es prevenir que la molecula de RNA se degrade durante la
sintesis y mas tarde es el punto inicial para la traducción de la molecula de mRNA a
proteina.
La transcripción continua hasta que se llega a un grupo de bases llamados
secuencia de terminación donde se añaden 100 a 200 bases de adenina al extremo 3",
llamado cola poli A, que estabiliza la ¡mmolecula para su ingreso en el citoplasma de la
celula.
Por ultimo las hebras de DNA y la RNA polimerasa se separana de la hebra de
RNA, dejando una única hebra de mRNA transcrito, al cual se lo denomina ahora
transcrito primario.
En la enfermedad causante de la distrofia de Duchenne, se presentan varios
activadores distintos situados en diferentes del gen, lo que provoca la producción de
proteínas ligeramente distintas, es decir una misma secuencia génica permite codificar
las variaciones de una proteina en diferentes tejidos como en el musculo o el tejido
cerebral.
Transcripcion y regulación de la expresión genética.- Si bien hay una gran diversidad
de genes que se están transcribiendo constantemente, existen algunos genes que se
transcriben y que merecen una especial mención debido a su importancia:
e Genes de mantenimiento. (house-keeping) codifican productos necesarios para el

mantenimiento y cl metabolismo celular, aunque la mayoria de ellos se codifican
en momentos concretos, lo cual explica la gran variedad de tipos celulares que
secretan gran variedad de productos proteínicos, aun teniendo una misma
secuencia de DNA. Asi por ejm, los genes de la globina se transcriben en los
eritrocitos, ayudando a formar la hemoglobina, o los genes receptores de la
lipoproteína de baja densidad que se transcriben en las celulas hepaticas.
44

Durante la transcripción de todos los genes, existen algunas proteinas que son necesarias
Y se las denomina factores generales de transcripción y otros son factores
específicos de transcripción, cuya función es mas especifico y se activan en ciertos
genes durante algunas fases del desarrollo embrionario.
Uno de estos factores es la RNA folimerasa II ya mencionado, aunque vale resaltar
que por si misma no puede localizar la región activadora, y es incapaz de producir
cantidades significativas de mRNA.
Por lo que la transcripción y su eficacia dependen de la interacción de un gran
complejo de proteinas mas o menos 50 tipos de proteinas y estas son :
+ Factores generales o basales de transcripción, que se unen a la RNA
polimerasa y a secuencias especificas del DNA en región activadora (secuencias
T.A.T.A.), que permiten a la RNA polimerasa unirse a la región activadora, para
Operar eficazmente en la transcripción.
Factores específicos de transcripción, aumentan de manera considerable la
interacción con secuencias denominadas potenciadoras, que pueden estar
situados miles de bases secuencia arriba o abajo del gen. Estos potenciadores no
interactúan directamente con los genes, y se unen mediante una clase de factores
de transcripción especifico, llamados activadores.
Estos factores activadores se unen a una segunda clases de factores específicos de
transcripción denominados co-activadores, que a su vez se unen al complejo de
factores generales de transcripción, esta cadena de interacciones:
o Potenciador - activador — coactivador - complejo de transcripción general-
gen
Esta cadena incrementa la transcripción de genes concretos en momentos
especificos, mientras que los potenciadores ayudan a aumentar la actividad
transcripcional de los genes.
Factores silenciadores de transcripción, inhiben la transcripción a través de
una serie de interacciones similar a los potenciadores
Cuando ocurre mutaciones en secuencias de potenciadores, silenciadores o activadores o
de los genes que codifican los factores de transcripción, pueden provocar la expresión
defectuosa de genes vitales y por tanto la generación de enfermedad genetica
Potenciador
Esquema de los elementos claves del control de la transcripción, como los factores generales
(basales) y los potenciadores y silenciadores especificos. La actividad de los potenciadores esta
mediada por activadores y coactivadores que son factores específicos de transcripción. Datos
dde Tjian R. Molecular machines that control genes. Sci Am 1995;272:
54-61
45

MOTIVO DESCRIPCION EJEMPLOS

HUMANAS DE ENFERMEDADES
2 Helices alfa estan conectadas por
una cadena corta de aminoacidos, Proteinas homeobox (HOX): las mutaciones
Helice/vuelta/helice que forman la vuelta. La helice del | de HOXD13 y HOXA13 humanas causan
(helix /turn / helix) extremo carboxilo es una helica de | simpolidactilia y sindrome de manos, pies y
reconocimiento que se une al surco | boca, respectivamente
principal del DNA
2 Helices alfa (una corta y una larga)
estan conectadas por un asa
Helice/asa/helica flexible. El asa permite que las dos | Las mutaciones del gen TWIST causan
(helix/1oop/ helix)
helices se plieguen hacia atrás e | Sindrome de Saethre-Chotzen
interactuan entre si. Las helices | (acrocefalosindactilia tipo III)
pueden unirse al DNA o a otras
estructuras de helice/asa/helice.
rela ER de ine se emplean BRCA1 (gen del cancer de mama), WT1 (gen
Dedo zine (zinc fi ; : end : E del Tumor dfe Wilms, GL13 (gen el sindrome
( inger) rd aria anión raja de Greig, gen del receptor de la vitamina D
elis al surco principal del DNA (sus mutaciones causan raquitismo.
Dos helices ricas en leucina se

mantienen unidas por cadenas
Cremallera de leucina | laterales de aminoacidos, Las helices | RB1 (gen del retinoblastoma), oncogenes
(leucine zipper) alfa forman una estructura en forma | JUN y FOS
de Y cuyas cadenas laterales se
unen al surco principal del DNA.
Las cadenas laterales se extienden | eo mija de genes TBX, TBX5 (Sindrome de
Hojas beta desde la hoja beta de dos hebras | ¿01%bital
para formar contactos con la helice
/Oramy, ¿
TBX3 (sindrome
de DNA cubital / mamario)
Tomado de : Jorge Carey Bamshad. Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición. 2010
Estos factores de transcripción localizan una secuencia especifica de DNA mediante su

unión con los llamados motivos de unión al DNA, que son configuraciones de la proteina
(factor de transcripción) que le perinite fijarse de manera perfecta y estable a una parte
única de la doble hélice del DNA.
La clase de proteínas del grupo de alta movilidad HMG, que es coenzima en la ruta
de formación de cuerpos cetónicos, contiene un tipo de motivo de unión al DNA, y son
capaces de plegar el DNA y facilitar las interacciones entre potenciadores situados a gran
distancia y factores de activación y basales corrrespondientes.
La actividad génica también puede estar relacionado con las pautas de
superenrollamiento o condensación de la cromatina (cromatina, es la combinación de
DNA y proteínas de histona en torno a las cuales se enrolla el DNA). Las regiones de
cromatina descondensadas o abiertas se denominan eucromatina se caracterizan por la
acetilación de las histonas, que reduce su unión al DNA, lo que ayuda a descondensar la
cromatina y que esta sea mas accesible para los factores de transcripción, por lo que es la
razón que se conceptualiza que la eucromatina es activa transcripcionalmente. En
cambio la heterocromatina, suele ser menos acetilada, mas condensada y es
transcripcionalmente inactiva.
Tambien la expresión génica esta influenciada por las llamadas micro-RNA (mi
RNA), que son pequeñas moléculas de RNA entre 17 a 27 nucleotidos, que no se traducen
en proteínas y al ser complementarias a secuencias especificas de mRNA pueden unirse a
estos mRNA y reducirlos, con lo que disminuyen sus niveles de expresión.$
46
Estructura cristalográfica (PDB 1R40) de un dimero del dedo de cinc que contiene DBD del
receptor de glucocorticoides (arriba) destinada a ADN (parte inferior). Los átomos de zinc
están representados por esferas grises y las coordinación cisteina cadenas laterales son
descritas como palos.
Tomado de:
https://es.wikipedia.org/wiki/Dominio.
de uni?6C396B3n al, ADNs / media/File:lr4o.png
Transcripción y procesamiento del RNAm
El mensaje del DNA hacia el citoplasma puede llegar, debido a la existencia del ácido
ribonucleico mensajero.
El RNAm primario es una molecula precursora grande que tiene la secuencia
complementaria de todo el gen, incluyendo los intrones. Antes de que el RNAm pase al
citoplasma, son eliminados los intrones mediante un proceso de *corte y empalme o
splicing" y solo quedan muy bien pegados los exones, o sea las secuencias codificadoras,
molecula que se conoce como RNAm maduro.
Además de estos procesos, dentro del CAP. En biología molecular, la caperuza(CAP)
nücleo ocurren modificaciones en ambos 5' (5-prima), también denominada cap-5’, es
extremos del gen. En el lado S' se añade una un nucleótido alterado situado en el extremo 5' de
estructura llamada CAP que “seila” este extremo algunos transcritos primarios de eucariotas, como
el precursor de ARN mensajero (ARNm). Este
del gen y del lado 3"se añade ura cadena de proceso, conocido como cappingestá altamente
ácidos adenilicos (poli A) que estabiliza a la regulado y es vital en la creación de ARNm
molecula en su trayecto hacia el citoplasma. El estables y maduros, capaces de ser traducidos
sitio en donde se añade esta cadena de poli A es durante la síntesis de proteínas. El
ARNm mitocondrial y el de cloroplastos no tienen
precisamente donde se encuentra la secuencia canariza
AATAAA. ,
DNA
CORTE Y EMPALME
“Splicing? DEL RNAm
Tomado de:
pre-mRNA cap pz https:/www.slideshare.ne
Uraiuniversity/bsc-
post-procesiing& biochem-i-bobi-u-4:gene-
spfiding prediction-43413143
mRNA
protein
47
Principios Básico de Genéti
ca
El RNA al conformarse, presenta diferencias fundamentales con el DNA, y estas son:

El Acido ribonucleico a diferencia del DNA dirige la secuencia de aminoácid
os, y
no guarda información como el DNA.
Esta formado por acidos nucleicos que están enlazados por grupos
fosfodiéster,
estos acidos nucleicos al igual que en el DNA son la Citosina, Guanina,
Adenina y
el Uracilo que esta en vez de la Timina.
El ácido ribonucleico se forma por la polimerización de ribonucleótidos
que están
formados por la unión de:
a) Un grupo fosfato.
b) Una Ribosa, que esuna aldopentosa
ciclica y Pan
c) Una base nitrogenáda unida al carbono
CN
l' de la ribosa, que puede ser Citosina, O o O P \ 2
Guanina, Adenina y Uracilo. Esta última LM iH ! e N
es una base similar a la Timina. M ES O
En general los ribonucleótidos se unen
entre si, formando una cadena simple,
excepto en algunos virus, donde se OH OH
encuentran formando cadenas dobles.
La cadena simple de ARN puede plegarse y presentar regiones con bases
apareadas, de este modo se forman estructuras secundarias del ARN, que tienen
muchas veces importancia funcional, como por ejemplo en los ARNt (ARN de
transferencia).
Cada 3 acidos nucleicos del RNA se trasnsforman en un aminoacido
El RNA es monocatenario, es decir que tiene una sola cadena
Por sus caracteristicas funcionales, de transcripción y de traduccion, existen
diversos tipos de RNA, tales son el RNA de transferencia (RNAt), RNA ribosómico
(RNAr), el RNA mensajero (RNAm) y el RNA nucleolar (RNAn)
o El J AA Estructura molecular del RNA que se

mA, forma por un proceso de polimerización
u X2 de los nucleótidos - — Polimerizacion.
t Y^ So Proceso mediante el cual las moléculas
» simples, iguales o diferentes,
ASES Guano [E] reaccionan entre si por adición 0
S 7 condensación y forman otras moléculas
?3 ^ ALT de peso doble, triple, etc. "en la
a T 1 " polimerización por adición se agregan
sucesivas moléculas de monómeros y
Aem [4] ^ [^] en la polimerización por condensación
7 n una parte del monómero se elimina
I7 aU cuando se une a la molécula del
Sy "d polímero”
- " Tomado de:
wa Lo) mee [1] http://www.biologydiscussion.com/dna/diff
“e , bu / Sa erence-dna/difference-between-dna-and-
ws 5
n
MrwoQerius Den. Mirogenoua besos
48

E Principios Básico de Genétíca
Se conocen tres tipos principales de ARN y todos ellos participan de una u otra manera en
la síntesis de las proteínas. Ellos son: EI ARN mensajero (ARNm), el ARN ribosomal (ARNr)
y el ARN de transferencia (ARNt).
ARNm - Ácido ribonucleico mensajero. Consiste en una molécula lineal de nucleótidos

(monocatenaria), cuya secuencia de bases es complementaria a una porción de la
Secuencia de bases del ADN.
La hipótesis del mundo de ARN es uno de los principales
El ARNm dicta con exactitud candidatos a la abiogénesis. Propone que la vida en
la secuencia de aminoácidos en una la Tierra surgió a partir de la versátil actividad de las
cadena polipeptidica en particular. moléculas de ARN, desarrollando posteriormente
Las instrucciones una membrana celular a su alrededor y convirtiéndose asi
residen en
tripletes de bases a las que llamamos en la primera célula procariota La hipótesis del mundo de
ARN sostiene queexistirian ya los nucleótidos en
codones. Son los ARN más largos y disolución, que formarían enlaces de forma regular con
pueden tener entre 1000 y 10,000 otros, que se romperian porque el cambio de energia era
nucleótidos bajo. No obstante, ciertas secuencias de pares de bases
tendrían propiedades catalíticas que disminuirian la
En los eucariontes los ARNm energia para generar su cadena, haciendo que
derivan de moléculas precursoras de permanecieran juntos por periodos de tiempo más largos.
mayor tamaño que se conocen en A medida que se alargaba la cadena iba atrayendo los
conjunto como ARN heterogéneo nucleótidos que encajaban de forma más rápida, haciendo
que la cadena se formara más rápidamente que su
nucleares (hnARN), el cual presenta velocidad de degradación. En los meteoritos metálicos es
secuencias internas no presentes en relativamente abundante el fosfuro de hierro y niquel, un
ARN citoplasmáticos. mineral que en contacto con el agua libera radicales
La mayoría de los RNAm de fosfato solubles en agua.
Se ha propuesto que estas cadenas eran las primeras y
nuestras celulas se consideran más primitivas formas de vida. La competición entre los
monocistronicos, es decir tienen la ARN pudo haber favorecido el surgimiento de una
codificación para un solo tipo de cooperación entre cadenas diferentes, abriendo la vía para
cadena polipeptidica, aunque la formación de las primeras protocélulas. En algún
momento las cadenas de ARN desarrollaron al azar
algunos de ellos pueden agruparse y propiedades cataliticas que ayudaban a los aminoácidos a
funcionar en forma policistronicos, es unirse mediante enlaces peptidicos. Estos aminoácidos
decir contener la codificación de podrían entonces contribuir a la sintesis de ARN,
varios polipéptidos a la vez. proporcionando a esas cadenas de ARN que actuaban
corno ribozimas una ventaja selectiva. Con el tiempo
fueron reclutadas para la vida el ADN, los lípidos, los
ARNr - Ácido ribonucleico carbohidratos y todos los tipos de sustancias químicas
ribosomal que hoy forman parte de ella. Esto condujo a la aparición
Este tipo de ARN una vez de las primeras células procariotas y finalmente a la vida
tal y como la vemos actualmente.
transcripto, pasa al nucléolo donde Hipotesis del mundo de ARN [SF]. Recuperado
se une a proteinas. De esta manera dehttos: / /es.wikipedia.org/ wiki/Hip%C3%B3tesis del mundo de
se forman las subunidades de los
ribosomas. Aproximadamente dos terceras partes de los ribosomas corresponde a sus
ARNr. Forma parte de los ribosomas y es esencial para la sintesis de proteinas.
Se denomina RNAr porque esta en los ribosomas del citoplasma celular. Se
considera uno de los componentes celulares citoplasmáticos mas antiguos, se presume
que aparecieron con la primera síntesis de proteinas de las primeras formas celulares.
Por tanto el RNAr se lo utiliza por los genetistas como “reloj biogico”, para estimar
la distancia evolutiva de dos especies o grupos taxonómicos.
Existe el denominado DNAr, (ADN ribosómico) que es una secuencia de DNA,
contenida en los cromosomas del nucléolo, que en su momento codifica RNAr. Estas
secuencias regulan la transcripción e iniciación de la amplificación y contienen segmentos
espaciadores transcribibles y no transcribibles.
De tal manera por todas estas características se puede afirmar con certeza que el
armazón de los ribosomas están formados por RNAr, que aun se asociación a proteinas
especificas, para formar las pre subunidades de los ribosomas.
49
ARNt - Ácido ribonucleico de transferencia

Este es el más pequeno de todos, tiene aproximadamente 75 nucleótidos en su cadena,
además se pliega adquiriendo, la forma de hoja de trébol plegada. El ARNt se encarga de
transportar los aminoácidos libres del citoplasma al lugar de síntesis proteica. En su
estructura presenta un triplete de bases complementario de un codón determinado, lo
que permitirá al ARNt reconocerlo con exactitud y dejar el aminoácido en el sitio correcto.
A este triplete lo llamamos anticodón.
EG Extremo aceptor del aminoácido

OH Extremo 3* |
Nucleótidos Modificados
La estructura molecular del RNAt tiene los siguientes componentes:

1. Brazo aceptor formado por el extremo 5' y el extremo 3', que en todos los ARNt
posee la secuencia CCA, cuyo grupo -OH terminal sirve de lugar de unión con el
aminoácido.
2. El bucle situado en el extremo del brazo largo del "búmeran", que contiene una
secuencia de tres bases llamada anticodón. Cada ARNt "cargado" con su
correspondiente aminoácido se une al ARNm, mediante la región del anticodón,
con tripletes de bases del ARNm (cada tres bases del ARNm definen un triplete
o codón) en el proceso de la traducción de la información genética que conduce a
la síntesis de las proteínas.
Las enzimas conocidas como aminoacil-ARNt sintetasas catalizan la unión de cada
aminoácido a su molécula de ARNt especifica. Cada aminoacil sintetasa tiene la
capacidad de distinguir un aminoácido en particular de los restantes 19, a pesar de que
algunos de ellos son muy similares químicamente. De igual modo, estas enzimas
reconocen con precisión la molécula correcta de ARNt para emparejarlo con el
correspondiente aminoácido. La reacción que une al aminoácido con su ARNt es la mismá
para cada aminoácido, el cual, una vez montado en el ARNt tendrá la suficiente energía
en el enlace aminoácido: ARNt para catalizar la reacción que más adelante unirá des
aminoácidos en la formación de los polipéptidos. "TE
50 Ve

ARN pequeño nuclear (ARNpn o snRNA)
En eucariontes encontramos un grupo de seis ARN que

estan en el núcleo, el ARN pequeño nuclear, estos
desempeñan cierto papel en la maduración del ARNm. Se
asocia a proteinas formando las ribonucleoproteinas
equeñ as nucleares (RNPsn), que se encarga de eliminar
pd imí los
e
Espliciónomia. Complejo RNPsn/
rones. RNAm//proteína
. Cuando el RNPsn se une al RNAm para eliminar los 4
Tomado hucus/biomeleculas/anlan3
de:
intrones, se forma un complejo RNA/proteina de gran | hib" ehueusplomolecu
tamaño, visible al microscopio electrónico, que recibe el
nombre de espliciosoma
RNA heterogéneo nuclear (RNAhn)
Es un RNA de alto peso molecular, también conocido como transcrito primario del
RNA, ya que es el RNA recién sintetizado por la RNA polimerasa en el proceso de
transcripción.
En las células eucariotas, el transcrito primario actúa directamente como molde
para la sintesis de proteínas. En el núcleo de las células eucariotas actúa como precursor
de los demás tipos de RNA que se encuentran en el citoplasma.
La fragmentación del RNAhn para formar otros tipos de RNA constituye la
maduración o procesamiento del RNA.
RNA virico (RNAv)
El RNAv es el que constituye el patrimonio genético de ciertos virus como el bacteriófago

MS2, el virus del mosaico del tabaco, el poliovirus, el virus de la rabia, el virus de la gripe
o el virus del SIDA.
Este patrimonio viral es una molecula que se denomina retrovirus y su hallazgo
supuso replantearse el dogma central de la biología
Cadón de
Inicia Codán da terminación
cn ra
—OH
000000) 7
secuencias secuenciaa codificadoras de proteina
ARNm directoras
arriba reglán traducida abajo
Estructura del núcleo
El núcleo está rodeado por la envoltura nuclear, una doble membrana interrumpida por
numerosos poros nucleares. Los poros actúan como una compuerta selectiva a través de
la cual ciertas proteínas ingresan desde el citoplasma, como también permiten la salida
de los distíntos ARN y sus proteínas asociadas.
La envoltura nuclear es sostenida desde el exterior por una red de filamentos
intermedios dependientes del citocsqueleto, mientras que por dentro de la membrana
nuclear esta la llamada lámina nuclear, que provee soporte interno.
El núcleo también contiene un nucleoplasma, en el cual están disueltos sus
solutos y un esqueleto filamentoso, la matriz nuclear la cual provee soporte a los
cromosomas y a los grandes complejos proteicos que intervienen en la replicación y
transcripción del ADN.
51
Los cromosomas aparecen ocupando lugares específicos. Los genes que codifican
productos relacionados, aunque estén localizados en diferentes cromosomas, pueden
estar ubicados próximos en el núcleo interfásico. Por ejemplo, los cromosomas humanos
13, 14, 15, 21 y 22 poseen un gran número de genes que codifican ARNr.
Dichos cromosomas están agrupados de tal forma que los genes de los ARNr están
todos juntos y confinados en el nucléolo, el lugar donde se sintetizan, procesan y
ensamblan los ARNr.
Esta separación fisica asegura que los ARNr puedan ser eficientemente
ensamblados dentro de las subunidades ribosomales.
En el núcleo, los genes transcripcionalmente activos tienden a estar separados de
los inactivos. Los activos se encuentran ubicados centralmente, mientras que los silentes
están confinados próximos a la envoltura nuclear.
Tan pronto como las células entran en mitosis o meiosis, los fragmentos de la
matriz nuclear dirigen la condensación de los cromosomas, constituyéndose en la parte
central de los mismos.
Cada cromosoma consiste en una molécula única de ADN con una cantidad
equivalente de proteinas. Colectivamente, el ADN con sus proteínas asociadas, se
denomina cromatina. La mayor parte de las proteínas de la cromatina consisten en copias
múltiples de cinco clases de histonas.
Estas proteinas básicas son ricas en residuos de arginina y lisina cargados
positivamente. Por esta razón se unen estrechamente con los grupos fosfatos (cargados
negativamente) del ADN.
La cromatina también contiene pequeñas cantidades de una amplia variedad
de proteinas no histónicas y RNP (ribonucleoproteinas). La mayoría de ellas son factores
de transcripción (por ej., el receptor esteroide), siendo su asociación con el ADN pasajera.
Estos factores regulan que parte del ADN será transcripta en ARN. 10
Niveles de organización de la cromatina

La observación a través del microscopio óptico de un núcleo interfásico, nos permite
distinguir dos tipos de cromatina.
e La eucromatina o cromatina laxa, de localización central, que se encuentra en

dos estados moleculares: .
o La eucromatina accesible, donde se encuentran genes que estan
transcribiendo
o La eucromatina poco accesible, que es más condensada, aunque menos
que la heterocromatina, donde están los genes que la célula no está
transcribiendo
« La heterocromatina o cromatina densa, esta en la periferia del nücleo, que

representa aproximadamente el 10% del total de cromatina y es considerada
transcripcionalmente inactiva.
secuencias
Si el núcleo celular se incuba con nucleasas, enzimas que digieren el ADN, las
la célula, lo que
que primero se digieren son las que portan los genes expresados por
corrobora el menor grado de condensación de la eucromatina.
52

ADN y proteinas azociadas (cromatina)
Esquema que representa

los reforzamientos
moleculares en la cara
interna y externa de la
membrana nuclear.
Tomado de:
nuclearhttp://genomasur.c filamentos intermedios
om/lecturas/Guia10.htm
lamina ruciear
membrana ee Cile.) en
La envoltura nuclear
Las membranas nucleares delimitan un espacio de 10 a 50 nm, denominado espacio o
cisterna perinuclear. La membrana externa en contacto con el citoplasma tiene ribosomas
adheridos, que sintetizan las proteínas que se vuelcan al espacio perinuclear. El espacio
perinuclear se continua con el REG (retículo endoplásmico granular o rugoso). La
membrana interna posee proteinas integrales que le son propias, que se unen a la lámina
nuclear y a los cromosomas. La lámina nuclear, es una capa fibrosa de 10 a 15 nm
en la que se apoya la membrana interna, está formada por proteinas del tipo de los
filamentos intermedios, polímeros de lámina o laminina nuclear. Ellas se unen a las
proteinas integrales de membrana.
La fosforilación de las láminas provoca el desensamble de la lámina nuclear
causando la ruptura de la envoltura al inicio de la división celular.
La lámina nuclear confiere estabilidad mecánica a la envoltura nuclear. Además,
al interactuar con la cromatina participa en la determinación de la organización
tridimensional del núcleo interfásico.
para el crecimiento posterior y el

mantenimiento de su integridad. Las láminas
se incorporan luego que la cisterna
perinuclear rodea al ADN y se inicia el
transporte entre el núcleo y el citoplasma.
La envoltura nuclear es un derivado
del sistema de endomembranas, siendo esto
evidente al inicio de la división celular, cuando
la envoltura se desorganiza y pasa a formar
parte del sistema de cisternas y vesiculas del
retículo endoplásmico.
La aparición de la envoltura nuclear
permitió que los eucariontes aislaran los
procesos genéticos principales, como la
autoduplicación del ADN o la síntesis de ARN. Esquema del complejo de poro. Tomado de;
Además, esto posibilitó que el ARNm se nuclearhttp://genomasur.com/lecturas/Guia10.htm
modifique dentro del núcleo antes de ser
traducido en los ribosomas. Estas modificaciones no ocurren en los procariontes, ya que
a medida que la ARN polimerasa sintetiza el ARN, simultáneamente el extremo 5' se une
al ribosoma y comienza la traducción.
53

Á c
^N membrana nuclear cima )
Esquema de organización anvoltura nuclear
lami SYN y membrana nuclear externa
y desensamble de la FUSION DE LOS o
AIN) b
membrana nuclear. CROMOSOMAS eU
Tomado FOSFORILACION DE
de; ENVUELTOS LAS LAMINAS
nuclearhttp://genomasur.
com/lecturas/Guia10.htm
$) 6 emepy
&
CER ANSe P 4 e
CAES
laminas do cromosoma
PROFASE
- ;
FUSION DE LAS VESICULAS ASE ON DE
DELA ENVOLTURA NUCLEAR
TELOFASE TEMPRANA
Complejos del poro nuclear
La envoltura nuclear presenta estructuras discoidales liamadas complejos de poro

nuclear (CPN) el nümero de CPN es variable, incrementándose a medida que aumenta la
actividad celular. En una célula de mamifero hay entre 3.000 a 4.000 complejos de
poro. Cada CPN es una estructura macromolecular compleja constituida por un gran
nümero de proteínas de disposición octamérica. Está formado por:
a) Columnas proteicas, que forman las paredes laterales del poro.

b) Un anillo externo, formado por ocho unidades proteicas.
c) Un anillo interno, también con estructura octamérica.
d) Proteínas de anclaje que fijan cada columna al espacio perinuclear.
e) Proteínas radiales que se proyectan desde las columnas hacia la luz del poro, a
manera de diafragma.
f Proteínas fibrilares fijas al anillo interno y externo (filamentos). En la cara
nuclear convergen para formar una canastilla o cesta. A lo largo de estas fibrillas
se ubican nucleoporinas que intervienen en el transporte de sustancias a través
del poro.
g) Un poro central o abertura.
La luz de los CPN suele presentarse obturada por las proteinas que circulan a través del
poro, como por las carioportinas (Kap) que actüan como eficientes transportadores en el
tráfico núcleo /citoplasma.
Los CPN presentan uno o varios canales acuosos a través de los cuales las pequeñas
moléculas solubles en agua difunden (transporte no regulado). Las moléculas de mayor
peso molecular son transportadas en forma activa, por lo que requieren energia y
moléculas transportadoras.
54

anillo
externo
proteína
proteína
radial anillo
de mt interno
nucleoporina filamento
canasta nuclear
Esquema del complejo de poro. Tomado de; nuclearhttp://genomasur.com/lecturas/Guia10.htm
Se importan dentro del núcleo:

e Las proteínas sintetizadas en el citoplasma necesarias para ensamblar los
ribosomas.
Los factores de transcripción requeridos en la activación o inactivación de los
genes.
Los factores de empalme necesarios en el proceso de maduración de los
ribosomas.
Toda proteina que va importarse al interior del núcleo, debe presentar en su
estructura el llamado NLS(nuclear localization signal), el cual se une a una
proteína denominada Importina, que tiene dos subunidades beta(B ) y alfa( a). La
subunidad alfa reconoce el NLS, y la subunidad beta se une a la subunidad alfa.
o Es la subunidad beta de la importina que conduce a la proteina a través
del poro nuclear, facilitando su paso.
o Ahora la importina y su fracción beta interactua con las FG nucleoporinas,
que se encuentran a nivel del poro nuclear, que no requiere gasto de
energía (ATP)
o A nivel del nucleoplasma existe un cómiplejo llamado Ràn-GDP, que
interactua con una molecula denominada RCCI, que provoca quie se: libere
GDP y al mismo tiempo un GTP se une a esta molecufa, elevando su
concentración.
o El complejo RAN-GDP GTP se une al complejo" de impartición,
especificamente a nivel de:la subunidad beta, causando dismintelós: a la
iA afinidad del complejo, especialmente del NSL
£7; 0 El complejo de importación RAN-GTP, libera la proteina dentro del núcleo
vi sad o Finalmente el complejo Importina - RAN-GDP, es devuelto al citoplasma a
NS través del poro.
35

© rincipios Básico de Gen
ética
o En el citoplasma celular la molecula RAN-GAP convierte RAN-GTP a RAN-

GDP, disociando el complejo y liberando nuevamente la importina, para
que el ciclo se repita. !!.12.13
ad ced A IMPRETÓFISN RE PRRTEÍNAS

«-——— tn Molecular Cell Blology , Ledish v Berk (2008) describen el procesa de da
x proteinasy de 4e coa les sigul. $
4 1 ta el cuoplasma la proteína con señal de importación t4 asocia a la impertina, un
O) importinz a, heteradimaro de subunidades $ y a, De acuerdo con Múbes-Liter, Wl. (20095
N S la importla a reconace el MLS de Ina protaímas para la impartación naciaar.
B Dv Lalmportias
f sa liga t «.
Y» 2 La subunidad $ conduce al compleja iemportina a y ala proteina y importas a

través del poro nuclear facilitando la ransiocación hacia el ajdes.
3 La interacción de la importina Y con las /G-

sucisoporinasleva a cabe el ranger a través del
pora en un procesa que en requiere directamenta la
plicación de ga med. hidrálicia
de ATP.
4 ta el aucieepiasma
el complejo Ran-GD9
lateractüa tea RCC1 (Kleruzenbausme
2008) un
o biador de jeétides de quae
(Gt f), causando que Ran Bbere GO? y se una a
GTP «ua sa encuentra en elevada
concentración,
5 Ran en ss forma GTP se une al complejo de

aportación, especificamente à la imperiaa A
cawando una disminución de séuinidad dei
compleja
hacia el MIS.
6 u complejo importina-Ran-GTP
hera el cargo tia
protelaa)
deatre del múcics.
7 bua continuar con el ciclo ei complejo importina-Raa-GTP

es
4evueko aj cRoplasma a través del peores mediaste difusión
ja siguleado los gradientes de concentración,
B ta el tada cheplaemática Raa-GAP comelerta Raa-GIP a Raa-GD»

Di. Usociando el complejo y Uberanda la importina, El cicha sa pita.
Esquema que demuestra todo ei proceso de importación molecular hacia el interior del
núcleo. Tomado de:https://es.siidestare.net/RicciBW /ranciclo2
Se exportan hacia afuera del núcleo:

Son las moléculas y macromoléculas ensambladas y exportadas desde el núcleo al
citoplasma incluyen:
e Las subunidades ribosomales
e ARN mensajero (RNAm)
e ARN de transferencia (RNAt)
e Factores de transcripción que son devueltos al citoplasma para ser reutilizados.
Los mecanismos implicados en el transporte a través del poro son diferentes al transporte
de proteínas en las membranas de otros organelos. Por ejemplo, las proteinas nucleares
son transportadas a través del poro manteniendo su conformación plegada, por el
contrario, las proteínas que no se localizarán en el núcleo se despliegan durante el
transporte.
Los complejos de poro nuclear hacen de la envoltura nuclear una barrera selectiva
entre el núcleo y el citoplasma. Estos complejos constituyen la principal vía de
comunicación entre el compartimiento nuclear y citoplasmático de la célula ante el
pesado tráfico molecular. Aun cuando las proteínas pequeñas y otras moléculas viajan a
56

través de los canales periféricos, las proteínas de gran tamaño deben poseer una etiqueta
para ingresar por el canal central.
. Estos procesos de exportación de acuerdo a Lodish y Berck (2008), comprende los
siguientes pasos:
l. A nivel del nucleoplasma se forma el complejo de exportación, que esta
formado por:
a. La exportina
b. La proteína que se va a exportar con la señal NES (nuclear exportal
signal)
c. Union a la molecula RAN-GTP
Todos los elementos (exportina, proteina con NES, RAN-GTP), están listos para
M
ser exportados
Todo este complejo atraviesa el poro nuclear, interactuando con las FG
Nucleoporinas, que cuando sale al citoplasma este complejo, aparentemente
tiene un destino explicado mediante dos teorías:
a. Según Kierszenbaum (2008) el complejo interactua con el RAN-GBP1,
que provoca la separación de RAN - GTP, de la Exportina y liberando al
fin la proteina en el citoplasma
b. Segün Lodish y Berk (2008), la separación del complejo de exportación
se debe directamente por la interacción con RAN-GAP.
4. La molecula RAN-GAP interactua con filamentos del poro nuclear y con la
molecula RAN-GTP, que provoca la liberación de fosfatos, apareciendo por este
hecho la molecula RAN-GAP
La proteina que ha sido exportada al citoplasma que aun tiene la senal NES, se
e
separa de la exportina, quedando libre la proteina.

Finalmente la molecula RAN -GDP y la exportina reingresan al nücleo por un
gradiente de concentración. !1.12.13
ESPRETACIAN RE PROTEÍNAS T5
De »pcuarde coa Lodish y Bert (2008) al proceso de exportación de protoinas desde el
dci. prende los sigul
E p
1 tn el nucieoplasma 10 forma el compleja de exportación

mediante el acoplamal de la £ a la po con la
señal de exportación nucieas mediante el recenocimienta de
GSpitina/Crml ésta y después suceda la vaión a Ran-GTP.
nw Z maa ea su forma GTP adquiere aBaidad para coe a MES

i Uh de la proteina y la exportea, axi ei complejo Carga está hata
para la eaportación.
ems 3 © compleja se difunde a través dal pera nueleas

x anui. Le mu int i con las Pd-ahache ad
Proteina con
secusncia NES 3.1 una wea on el citoplasma de acuerda com
Klersienbaa, (2008) ei compleja iateracins
con Ran
GAP) «uiea desenacadeaa la diseciación de Ras
4 TP
<an la eaxportina
Uber ama aid el carga.
S embargo regia Laedah y bara
(2003) i separechha de Ram y la
*aperuna/carqa và deba du e lamenta
a ll imtesacciia con Ran GAP coma tea
muealia en el para A
Complejo
(2. de A nan da», csociada «an las lamentos del Compania de
«spot n pora 0utleat inberactia
«ea Saa 47D y she Ultima
bera wa
Pucfeta pà44 Verminad Conv tiéreie tà 6A Bah Od.
5 La proteina con tehal MET y ta eapertiaa te dinectan y la poatelna

queda Biuorodà
9& ei cto ples a
Ó bue conunuas (va el cala Ran QDO v la capertina tn decseltas ab

09 gras muelas medianto ua gradiente de casconiración a suda del compleja de
d puig nudes,
Proteina q querias Las mimencia
de E de.
Esquema que demuestra todo el proceso de exportacion molecular hacia el exterior del núcleo.
Tomado de:https://cs.slideshare.net/RicclBW /rancielo2
57

^
Exportación de ARN
Tampoco los ARN pueden salir de nücleo por sí mismos, ellos salen a través del complejo
de poro con unas proteinas especiales NSL y NES que, consisten en una secuencia corta
de aminoácidos, muchos de los cuales tienden a estar ubicados centralmente dentro de
las proteinas.
Desde la cara citosólica del complejo pueden enlazar proteínas, conduciéndolas
dentro del poro central, llamados filamentos citosólicos; el poro central y la canasta
nuclear se proyectan dentro del compartimiento nuclear. Se cree que la canasta puede
ser un área importante de paso para la preparación de las ribonucleoproteínas (RNP)
antes de ser exportadas.
a) Los ARN maduros se asocian a proteínas llamadas transportinas, las cuales

actúan como transbordadores permitiendo el pasaje de ARN al citoplasma. Los
ARNm maduros que presentan la poli A se asocian con varias proteínas,
formando una particula de ribonucleoproteína (RNP).
b) La poli A, significa poliadenilación que es la adición de una cola de poli(A) a

un ARN mensajero, y consiste en múltiples adenosín monofosfatos; en otras
palabras, es un trozo de ARN formado solo de bases adenina. En eucariotes, la
poliadenilación es parte del proceso que produce el ARN mensajero maduro
(ARNm) para su traducción. Por lo tanto, forma parte del proceso de expresión
génica.
El proceso de poliadenilación comienza cuando termina la transcripción de un

gen. El segmento 3' del pre-ARNm recién hecho es primero cortado por un
conjunto de proteinas; estas proteinas luego sintetizan la cola de poli(A) en el
extremo 3'. En algunos genes, estas proteínas pueden añadir la cola de poli(A) en
cualquiera de varios sitios posibles. Por lo tanto, la poliadenilación puede producir
más de un transcrito a pariir de un solo gen (poliadenilación alternativa), de
manera similar al splicing alternativo.
d) La cola de poli(A) es importante para la exportación nuclear y la estabilidad del

ARNm. La cola es acortada a lo largo del tiempo, y cuando es demasiado corta, el
ARNm es enzimáticamente degradado. Sin embargo, en algunos tipos de células,
el ARNm con colas poli(A) cortas es guardado para su posterior activación
mediante una re-poliadenilación en el citosol.
e) En contraste, cuando la poliadenilación ocurre en las bacterias, ésta promueve la

degradación del ARN. Este es también el caso de algunas moléculas de ARN no
codificante en eucariotes.
Estas partículas se mueven linealmente a través de la canasta nuclear. Al igual que las
importínas, las RNP son recicladas hacia el núcleo. En el citoplasma, las CRBP (del inglés,
cytoplasmic RNA-binding proteins) reemplazan a las RNP para guiar a los ARNs a sus
destinos citosólicos correctos.
&Q
7
5
e
proteinas cltoplasmáticas ribosoma
de unión de ARN hs
CITOSOL ©
intercambio de
proleinas
Cuts
932.
77
NUCLEO
proteína de
unión a polEA v. y Sy
Modelo de exportación de ARNm a través de los CPN. Tomado de:

http://genomasur.com/lecturas/GuialO.btm
TRADUCCIÓN, porque se traduce la información contenida en el material genético para

construir una proteina. Es e! proceso de la sintesis de proteinas (parte del proceso de
expresión génica) y ocurre en el citoplasma donde se encuentran los ribosomas, mas
propiamente en el retículo endoplásmico rugoso. En este paso el RNAm se decodifica
para generar una cadena especifica de aminoácidos, llamada polipéptido, de acuerdo a las
reglas especificadas por el código genético. En otras palabras, es la conversión del RNAm
a una cadena de aminoácidos para luego formar una proteina.
Las fases de la traducción son tres:
1. Iniciacion. Comienza con la unión de las subunidades mayor y menor de

los ribosomas, además del RNt que viene cargado con el primer aminoácido
2. Elongacion. Consiste en la adicion constante de aminoácidos a un

extremo carboxilo de la cadena que comienza cuando el RNAt se acopla al
sitio “A” del ribosoma y prosigue esta adicion, hacia el sitio “P” de los
ribosomas, conocido este proceso como “formación del enlace peptidico”; y
esta realizado por una ribozima denominada peptidil transferasa,
$0
3. Terminacion. Esto ocurre con el denominado "codón de terminación o de
parada” que se encuentra en el sitio “A” de los ribosomas, que no codifican
ningún aminoácido, con lo cual se termina la formación del polipeptido
Durante los cuales se va dando el desarrollo del polipéptido
Traduccion. Esquema
general de la traducción.
Tomado
de:https'//commons.wikim
edia.org/wiki/File:DNA,O
RF.png
Codon Codon Codon

aa, aas aa,
reverse Poo) 4 ] transcription ii NA)

transcription = (DNA -» RNA)
Rev. Transcrifítase olymerase eM ! A
UL, UA (+) Sense RNA (-) Sense RNA pf Nf The tn
11110
translation RNA Dependent
(RNA -> Proteln) RNA Polymerase
osomes
O-O-O-O-O-O-O Protein
Excepciones genéticos al dogma central de la biologia molecular, Tomado de:
https://es.wikipedia.org/wiki/Dogma, central, de la. biolog??C3*6ADa, molecular
Transcriptasa inversa: Los virus pertenecientes a la clase de duplicación VI (Virus RNA

monocatenario retrotranscrito SsRNA-RT) y VII (Virus ADN bicatenario retrotranscrito
dsRNA- RT) de Baltimore, como, por ejemplo, los Retroviridae (como el VIH)
60

» s > =
y Caulimoviridae, tienen la potestad de sintetizar ADN Na
mediante una polimerasa, la transcriptasa inversa, que La Clasificación de Baltimore
es
tiene como molde ARN. una. clasificación de
" 1 los virus elaborada por el biólogo
. Esto supone una evasión al dogma, que sólo norteamericano David Baltimore.
permite la duplicación del ADN empleando ARN, y que Pa este sistema de
. rre
supedita el ARN al ADN. Os virus están agrupados en
grupos dependiendo de su tipo
de genoma (ADN, ARN,
Traducción en sistemas libres de ARN: Otra situación monocatenario
: o bicatenario etc.) y
en su método
RES
de replicación.
que rompe con la secuencia definida por el dogma es la Clasificar los virus según su
posibilidad de obtener proteína in vitro, en un sistema libre genoma rl que qe que
de células
s
y en ausencia. de ARN, por lectura directa
:
del eu
uedan
E
encuadrados
PRA
en la misma
ADN mediante ribosomas, en un entorno en presencia del básicamente de la misma manera,

quimioterápico neomicina lo cual facilita las sum,
Priones: Los priones son proteinas libres de ácido nucleico o no, que, segün los modelos
genéticos actuales, se propagan en su naturaleza polipeptídica, sin que medie ningün tipo
de duplicación o transcripción directa; simplemente, afectan a proteínas de su misma
secuencia, previamente existentes, alterando su conformación. Produce las
encefalopatias espongiformes transmisibles
Ribozimas: Existen ARN con propiedades autocatalíticas, los ribozimas, capaces de

modificarse y duplicarse a sí mismos, en ausencia de proteína y ADN. El termino
"ribozima", es una palabra que surge de la contracción de las palabras “acido
ribonucleico" v "enzima". sus sustratos son con frecuencia ARN.
Cus
Transcripción i vw
. |Transcripción
Flujo de la inversa
'Exàn Intrón i
informació
n genética
.
5 CAP-2203
GENE EEEEEES-8-——
IEEE — pp AAAAAA 3
en una
Li
am AMAA
celula
eucarionte. Replicación l RNA 5'CAP AnlN
Tomado de:
Victoria Del
Castillo
Ruiz. Rafael
Dulijh
Uranga
Hernandez.
Gildardo
Zafra de la
Rosa.
Genetica
Clinica. Proteína
Editorial El
Manual
Moderno.
61

CONDENSACIÓN DEL ADN . .

El ADN en la celula se encuentra dispuesto en un conjunto de paquetes organizados,
llamados cromatidas, dos de ellas constituyen un cromosoma, que solo es visible durante
la división celular. :
Dentro de cualquier cromosoma, el DNA esta compactado en varios ordenes
sucesivos de empaquetamiento, de los cuales los mejores comprendidos y estudiados con
el nucleosomicoy la fibra de cromatina de 30nm de espesor.
Para entender este fenómeno se la puede dividir en niveles:
Primer nivel de empaquetamiento o fibra de cromatina de 100*
a) La doble hélice de ADN se enrolla alrededor de proteínas globulares, llamadas
histonas (agrupadas de ocho en ocho), dando dos vueltas alrededor de estas
proteinas, ayudadas por otra proteína, llamada H1 (Histona 1), denominándose a
esta estructura como nucleosoma.
b) En el centro de los nucleosomas, están las histonas que se refirió lineas arriba, y
las histonas que constituyen son la H2A; H2B; H3 y H4, que están en copia de
cada una, por lo que se lo llama centro o core de histonas.
c) El DNA que se enrolla alrededor del core de histonas tienen 146 pares de bases,
que se unen en base netamente a los aminoácidos de la histona
d) Hay que hacer notar que cuando esta estructura no esta tan plegada se la llama
collar de perlas, que se la observa en el interior del nücleo, especialmente
durante la interfase del ciclo celular de todas las celulas eucariotas
Los nucleosomas se van repitiendo y el espacio que hay entre dos nucleosomas,
esta ocupado por una fibra de DNA denominado DNA espaciador. Es la histona
H1 la que ayuda a la conexión entre los nucleosomas
f) Toda la fibra se calcula que tiene un diámetro de 10 a 11 nm. Por esta razón se la
conoce también como fibra de 10 nm
Extremos amino de las histonas Extremos amino de las histonas

sin modificaciones con metilaciones, acilaciones
o fosforilaciones
Nücleo de historias
5 :
Jom C274 05
LAO
UOCCCCCOOO
ADN
Histona
de enlace
Nucleosomas y fibras de 10nm. En la figura ge muestran dos nucleosomas con su núcleo de histonas rodeados
por 1,7 vueltas de DNA, mantenidas en su posición por la H1, El DNA internucleosomal es de longitud variable.
Se puede observar también los extremos amino de las histonas, donde se presenta una variedad de
modificaciones representadas por diferentes figuras geométricas (círculos, triángulos y hexágonos). Tomado de:
Ruben Lisker Y. , Salvador Armendarez S, Introduccion a la genética Humana. Editorial el Manual Moderno
S.A. de C.V. Primera edición. 2000
62

Segundo nivel de empaquetamiento o fibra de cromatina de 300 A

1) El proceso que continua es el enrollamiento para formar fibras de 30 nm,
llamados solenoides, formando una especie de collar en forma de espiral. Esta
estructura es mantenida por la interacción de las H1. ;
2) En cada vuelta hay 6 nucleosomas y 6 histonas que se agrupan entre si,
constituyendo el eje central de !a fibra, y estas conformadas de este manera
presentan dos formas:
a. La forma relajada o abierta, que permite que las proteínas reguladoras y
las RNA polimerasas tengas acceso al DNA y por tanto representan a la
cromatina con actividad transcripcional.
-
b. La forma condensada o cerrada, que dificulta el acceso de las proteínas
reguladores al DNA y por tanto hay represión a la transcripcion
mem El ácido desoxirribonucleico (ADN)

[Su a JN Veles de e
empaquetamiéntodz: A HIE ARO DATO TO
UU ITI
| Fibra dé cromatinad
300
e A1]
Sobresi 1
aa
Es el nivel de empaquetamiento
más bajo de los cromosomas
Esquema del segundo nivel de empaquetamiento o fibra de cromatina de 300 A.

Recuperado de;
http: //cdsdbioloblog.blogspot.com/2016/11/acidos-nucleicos-fuente-propia-en-esta.html
Tercer nivel de empaquetamiento.

A. Despues de la conformación de los “solenoides”, ahora se estructura los llamados
“bucles”, denominados mas especificamente dominios estructurales en forma de
bucle; cada 6 bucles se empaquetan y se asocian a un esqueleto nuclear formando
una especie de roseta. Contiene entre 50 a 100 vueltas
Los bucles se estabilizan por una especie de armazón proteico llamado justamente
andamio o armazón nuclear, que según algunos autores las han bautizado
63
como MAR's (matrix attachment región, scaffold) o región asociada a la matriz en

forma de andamio.
C. Estas proteínas MAR's, interactúan con otro grupo de proteínas llamadas
MARBBPs, los cuales se estabilizan mediante la interacción con las proteínas de la
matriz nuclear o proteínas en andamiaje nuclear (scaffold).
D. Las asas que se forman tienen un diámetro de 30 nm, y estan adosadas en sus
bases al andamio proteico (scaffold) que finalmente forman un filamento de 840
nm de diámetro, formado por rosetas integradas por 18 asas.
E. Cada bucle representa un dominio, funcional o
unidad de replicación, estos dominios contienen Dominio funcional o unidad de
alrededor de 100.000 pares de bases. replicación
F. Cada cromosoma puede tener 100 o mas dominios Un dominio de unión al ADN (DBD
por sus siglas en inglés es
que durante la profase, aparecen en forma mas un dominio
condensada, alcanzando su mayor nivel de proteico independientemente
condensación durante la metafase. plegado que contiene al menos
G. La organización de los cromosomas envuelve la un motivo estructural que reconoce
hebras de ADN dobles o simples.
fosforilación de la H1 y otras proteínas, lo cual
Un dominio de unión al ADN puede
causa el plegamiento y empaquetamiento aún más reconocer una secuencia especifica
compacto de la cromatina. El andamiaje o matriz de ADN (una secuencia de
nuclear se convierte en el centro de la estructura reconocimiento) o tener una
del cromosoma, y como la compactación continúa, afinidad general hacia elADN.
Algunos dominios de unión al ADN
éste se pliega a modo de acordeón. pueden incluir ácidos nucleicos en
su estructura.
: empaquelados
"condensadas-
nucleosomas
ina
se de DNA
El
tA
5o ol
sd
ü
m ——
EN
NL
i SS
-
cedes
Tercer nivel de empaquetamiento. Recuperado de:

https:/ /www.slideserve.com/ingo/empaquetamiento-del-dna

Pares de bases
q por vuelta
a 2nm
10
me
b 10 nm
E
80
-
1 Az DICK (T i
C 00 5
EN N> ICD DD DC DX DX DX DJ.
so nm
EN
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50000
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171 ga
|
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E á S e ES a , ^, Pf
ODDO HO 1,1x 10-4

* 1 J
% EHE 18
f 1400 nm
a) Esquema de la molecula del ADN, que durante la interfase se prepara para su condensación
b) Formacion de los nucleosomas, que esta formado por un centro o core de histonas H2A, H2B, H3 y H4, alrededor
de estos da 2 vueltas el DNA. Entre nucleosoma y otro nucleosoma existe 60 pares de bases de ADN y este ultimo
se denomina ADN espaciador
c) Los nucleosomas ge organizan en fibras de 30 nm en forma de bucles o asas superenrrolladas, que se mantienen
estables gracias a proteínas de la matriz nuclear o proteínas de andamiaje nuclear “scaffold”
g y ey Cada TE representa un dominio funcional o unidad de replicación, que contienen 100.000
pares de bases
urante la profase los cromosomas aparecen de forma condensada, alcanzando su mayor condensac
ión durante la
d ' ..
mas metafase, este proceso de da por un proceso de fosforilacion promovida por la histona
H1, que empaquetan aun
la cromatina
65

El grado de condensación de los dominios de cromatina se mantiene principalmente

debido a la asociación con la matriz nuclear y a proteinas asociadas como la
topoisomerasa II o girasa, encargada de controlar el grado de superenrollamiento del
ADN.
Con coloraciones especiales los cromosomas, revelan diferencias estructurales de
importancia funcional. Las bandas oscuras consisten en cromatina altamente
condensada, mientras que las bandas claras se corresponden con cromatina más laxa.
El examen de la cromatina en bandas claras y oscuras revela que ambos tipos de
cromatina están acomodados en bucles de distintos tamaños y que a su vez se proyectan
desde el andamiaje plegado. El andamiaje está muy plegado en la heterocromatina, y es
más lineal en las bandas de eucromatina, formando bucles más amplios. Las histonas de
la eucromatina están fuertemente acetiladas. Estos cambios afectarían el grado de
empaquetamiento de la eucromatina, haciéndola más accesible para la transcripción de
sus genes.
bucle -
x
eo 0
NADA
La. a
Secuencias
ad^ SARIJMAR
andamiaje
(scaffold)
SF ÁS
MUA Y bucle
|j NUS superenrollado
Filamentos de cromatina decondensada de

eritrocitos de pollo observada al
microscopio electrónico. El encadenamiento
de las partículas del nucleosoma (flechas
negras) separados por logs ADN de conexión
(puntas blancas) ha valido a esta
estructura su sobrenombre de «collar do
perlas». (Escala: barra= 50 nm. Tomado
de:.https://es.wikipedia.org/wiki/Cromatina

Estado de metilación del DNA
Además de las 4 bases (Adenina, mr ia del DN A |
se han encon trado eonesseguido por ;
tosios UGat, son regi
¿[Los sitios CUpo O sit
Timina Citosina),
pequeñas 1 cantidades de una diver sidad de [donde un nucleótido de citosina; 25 da lin E de |
+ un'nuclestido guanina, en Ja secuencia 1
bases modificadas,
consideran product o
muchas
del daño al
de ellas
DNA, tal
se
el bases a lo Jargo:d, e: su direcc ión 5'/a 3'; 1 CpG |
que se OA ' [significa citosina sep fosfato ‘de la|
por. unda"
ara
caso de la 8-hidroxidesoxiguanina, NE E
genera por estrés oxidante y por tanto la posicion

de estas bases modificadas en cl iui es diferente en
o 20. nica.
cada célula y muy variable entre individuos. la o le
para reprimi r
La metilación del ADN generalmente actúa E la
esencial para el desarro llo normal y se asocia con
La metilación del ADN es ;
ación del cromo
procesos incluyendo la impronta genómica, la inactiv
clave,
ió iti
ntos repetitivos, ecimiento y la carci inogénesis.
el envejjecimi
put en ser metil
nina, , pued ados.A
os de
Dos los cuatro ; nucleótidi os de |ADN,a citosina y ade
de los n
rango de citosina en la metilació
La metilación de adenina se limita en procariontes. El
del ADN es notablemente diferente entre las especies. LL
La metilación del ADN puede alterar de manera estable la expresión ad ame en
se dividen y se diferencian de células madre emi E
las células mientras las células
,
a tejidos especificos. El cambio resultante es normalmente permanente y unidirecciona
una célula madre o se convierta en un tipo de
previniendo que una célula vuelva a ser
célula diferente. . . "asi
Sin embargo, la metilación del ADN se puede quitar de forma pasiva, por dilución
mientras las células se dividen, o por un proceso activo más rápido. Este ültimo proceso
se produce a través de la hidroxilación de los grupos metilo que se van a eliminar, en
lugar de la completa eliminación de grupos metilo. La metilación del ADN se remueve
tipicamente durante la formación del cigoto y se reestablece a través de divisiones
celulares sucesivas durante el desarrollo.
Las modificaciones de la metilación que regulan la expresión de genes son
generalmente heredadas a través de la división celular mitótica; ciertas metilaciones son
heredadas a través de la división celular meiótica especializada que crea óvulos y
espermatozoides, resultando en la impresión genómica. La metilación del ADN suprime la
expresión de genes retrovirales endógenos y otros tramos nocivos de ADN que se han
incorporado en el genoma del huésped con el tiempo. La metilación de ADN también
forma la base de la estructura de la cromatina, lo que permite a una sola célula crecer en
múltiples órganos o realizar múltiples funciones. De igual manera, la metilación del ADN
desempeña un papel crucial en el desarrollo de casi todos los tipos de cáncer. 14
Ciceizas metiladas. En la
parie rujerír
s de
ne
la
muestra
d ^ ; d - $ "fy " “ 1
METAL"
X a
El | Zdesoxirribosa || Fosfato (p) [5] 2'de so:
Co
CG x»
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mnilada, en PAla kit aH Fosfato ] ;
parte inferwr se tiene que ]a ; A ripe etus
^ »
UAT UN Y
getilacém Ge la citosnina no i
interfere con |a formación
de puentes de hidrogeno. La
scuercia llamada dupla
LCpGZ, donde |a ^y^ »
ref»re al fenfato intermedy,
entre Ja etnina y la
guanina, determina que en zn BNTTEP Eu ai
certos segmentos
fw 4
del DNA
Lto
4 7
neos en secuencias (pls MIL 14 sfato19) -[ zdesesiibess
"i Ydesoxlrribosa | H[ Festaze ] .
determina la formación de "EL [memos]; fl
las “islas de CpGa. Tomado QUUM e PTAa \
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de: Ruben Loker Y, 'alvader he y

Armendarez 8, Intridueción a la
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genética Humana. Editorial el MEA oua
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Manual Moderno BA. de CY. nj PIN aH
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Primera edición. 2000
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o
67

DIT eusicU ue UEHEIICa
Por lo tanto, la metilación del DNA es simplemente controla

Gen promotores una región de DNAque
la añadidura de grupos metilos al ADN, que la iniciación de la transcripción de una determinada
modifica su función, especialmente cuando se porción del ADN aARN. Un promotor por lo tanto,
promueve la transcripción de un gen. La región
encuentra en el gen promotor, generalmente ocurre promotora está compuesta por una secuencia
para reprimir pasos esenciales en el desarrollo especifica de ADN localizada justo donde se encuentra
el punto de inicio de la transcripción del ADN y contiene
normal y se asocia con una serie de procesos como la información necesaria para activar o desactivar el gen
la impronta genómica, inactivación del cromosoma que regula.
X (Lionización), represión de elementos repetitivos,
el envejecimiento y la carcinogénesis.
Un aspecto interesante que una de las enzimas responsables de metilar al DNA, la
Dnmtl, en óvulos es expresada con un exón adicional, lo que produce una enzima activa;
mientras que en espermatozoides, la falta de este primer exón hace que el mensajero no
se traduzca
Precursores de
Cambios en el estado global de
células somáticas
Estado de metilación global del genoma
metilación del DNA en duplas Cáncer bien

diferenciado
de CpGs del genoma humano
a lo largo de su desarrollo. Metilación
Los circulos representan de novo
en linajes
estados en diferentes puntos somáticos
del desarrollo normal. En la Trofoblasto
Espermatozoide”y
parte derecha se presentan los
cambios en el estado global de
metilación en cáncer. Tomado
de: Ruben Lisker Y, Metilación
Salvador Armendarez S. de novo
..
Introducción a la genética ae?
Humana. Editorial el Manual ^
^
Desmetilación
Moderno S.A. de C.V. Primera durante la formación
, : :
edición. 2000 Célula germinal del blastocisto ^- Mórula i ^ Célula germinal
> 1 — Í —>
Diferenciación: Feriisizaclón Gastrulación Nacimiento Adulto Cáncer
de la ganada
Epigenetica
La epigenética estudia y se refiere al conjunto de elementos funcionales que regulan la
expresión génica de una célula sin alterar la secuencia de ADN. Mediante mecanismos
epigenéticos, que no modifican la secuencia de nucleótidos del ADN las células tienen la
capacidad de marcar qué genes deben ser expresados, en qué grado y en qué momento.
A diferencia de la información registrada en la secuencia de ADN del genoma, los
cambios epigenéticos no son estáticos y pueden modificarse a lo largo de la vida de la
célula. Así, una de las principales características de las modificaciones epigenéticas es su
reversibilidad. Además, el epigenoma (conjunto de todos los elementos epigenéticos)
puede ser influenciado por factores ambientales, como la dieta o el estrés, especialmente
durante el desarrollo embrionario y puede dar lugar a fenotipos, así como ser heredados
de una célula a las células hijas.
Como consecuencia el epigenoma difiere entre poblaciones celulares del
organismo, momentos del desarrollo o estado de salud.
Los principales mecanismos de modificación epigenetica son:
1) Metilación del DNA, ya descrito
2) Modificación de las proteínas histonas. Las proteinas histonicas participan en la
compactación y organización del DNA a nivel del núcleo de las células. Cuando
algunos aminoácidos específicos de las histonas se modifican por la adición de grupos
acetilo, metilo o fosfato, pueden definir la conformación de la cromatina (ADN más
proteínas histonicas) e influyen en la expresión génica.
3) Micro ARN Los ARN pequeños pueden silenciar a los genes interfiriendo directamente
con las regiones del ADN promotoras de la transcripción, o bien a través de la unión
con proteínas para formar complejos de silenciamiento transcripcional.
68
modificaciones epigenéticas funcionan como intermediarias entre el ambiente y los

genes, por lo que influyen en diferentes aspectos de la biología y su alteración puede
derivar en enfermedades como el cáncer.
4) Epigenetica y enfermedades. La alteración de los patrones y mecanismos
epigenéticos pueden llevar a enfermedades como envejecimiento prematuro, cáncer o
enfermedades de la impronta humana. Por ejemplo, mutaciones en el gen MECP2 que
codifican para una proteina de unión a regiones metiladas, provocan la mayor parte
de los casos de sindrome de Rett, un desorden neurológico progresivo que afecta a
mujeres a edad temprana, que cursa con una pérdida de las habilidades cognitivas y
motoras adquiridas durante los primeros meses de vida.
5) Enfermedades que afectan la impronta genómica. La impronta genómica se
refiere al proceso por el que la expresión de la copia de un gen depende de si ha sido
heredada del padre o de la madre. En los casos en los que se expresa la copia paterna
o materna de un gen de forma específica, las señales que marcan qué copia debe ser
expresada quedan registradas en la formación de los gametos. Defectos en las
regiones del genoma que muestran impronta genómica llevan a enfermedades como el
sindrome de Angelman, el sindrome de Prader-Willi, o la osteodistrofia hereditaria de
Albright.
6) Epigenetica y cáncer El cáncer implica tanto cambios genéticos, que afectan a la
secuencia del ADN como cambios epigenéticos. Las células del cáncer presentan
estados epigenéticos alterados. Entre los cambios epigenéticos más comunes de las
células tumorales, se incluye hipometilación global, hipermetilación selectiva en
algunas regiones y silenciamiento de genes.
El carácter reversible de las modificaciones epigenéticas ha llevado a plantear el
desarrollo de fármacos epigenéticos para tratar el cáncer. Así, empiezan a haber
fármacos que tienen como diana los enzimas que regulan los mecanismos
epigenéticos.
Epigenetica y envejecimiento. La comparación del epigenoma de recién nacidos,
personas adultas y personas de edad avanzada muestra que a medida que se envejece
se van perdiendo grupos metilo, a nivel global, lo que podría implicar la expresión
inapropiada de genes. Asi, elepigeno:ma puede proporcionar una medida de la edad
biológica y contribuir a predecir la esperanza de vida. Un caso extremo, por ejemplo,
lo muestran las enfermedades con envejecimiento prematuro, como la progeria
Hutchinson-Gilford o el síndrome Werner, en las que los pacientes muestran
epigenomas de edades mucho más avanzadas.
H2A Serina 1 (S1) Fosforilación (P) Mitosis y meiosis
H28 . | Lisina120(K120) |. Ubiquiinación (Ub) | : Transcripción activa .

H3 Ningún residuo Sin modificación Silenciamiento
48,2 |; Lina 9 (K9).«|; Mono-metitada
(Me) | Transcripción activa"
H3 Lísina 9 (K9) Di-metilada (2Me) Silenciamiento
Erato
V 141 ERE
t Llaina (9) 2 0
MET " VT TOY URSINI RN ee veg ee
IPSE
Tii-meliada (Me) 21 | ESlenciamiento 8
DUE
H3 LisIna 27 (K27) Tri-metilada (3Me) Inactivación del X
Ejemplos del código de histonas, diforontos tipos do modificaciones sobre los residuos
de Lisina (E) o
n y los distintos efectos transcripcionales a los que se asocian. El código de letras y números
Tomado de s a refiere a ln posición del residuo de lisina o serina para el caso de Sl.
el M: l M de 24 Lisker Y., Salvador Armendaroz S. Introducción a la genótica Humana. Editorial
anual Moderno S.A. de C.V, Primera edición. 2000
69

. .
Lyonizacion o inactivación del cromosoma x
X e Y en marsupiales y mamíferos
La evolución de cromosomas sexuales como el par
impone un serio
problema para las
hembras, que por
tener dos
cromosomas X
expresarian en doble
dosis los genes
contenidos en el
cromosoma X.
Uno de los
descubrimientos que
marcaran un hito
importante en la
citogenética fue la
realizada por la
genetista británica
Mary Frances Lyon s
en 1966, quien [ Xo ei MEN A a E di dau ;
postulaba que, para - NENNEN
evitar doble dosis Corpúsculo de Barr. Tomado de: http://diccionariobiologia.blogspot.com/2015/03/que-es-
el-corpusculo-de-barr.html
génica en las
hembras de los mamiferos, uno de los cromosomas X debería ser inactivado en etapas
muy tempranas del desarrollo del embrión.
Esta inactivación del cromosoma X, se la puede evidenciar mediante el llamado
corpúsculo de Barr o cromatina X que en el año de 1949 Murray L. Barr y Ewart G.
Bertram demostraron la presencia de una estructura de cromatina en posición periférica
de la cromatina nuclear en todas las células de un embrión femenino.
El corpúsculo de Barr aparece en los núcleos de las células del trofoblasto hacia el
lOmo dia, cuando está formado por alrededor de 5,000 células. Esta inactivación solo
ocurre en células somáticas y no en células germinales, ya que en estas últimas los dos
cromosomas X deben permanecer activos.
El cromosoma que debe ser inactivado ocurre al azar, ya sea el cromosoma
paterno X o el cromosoma materno X, y una vez establecido esta inactivación se hereda a
todas las células descendientes.
En los marsupiales esta inactivación no ocurre al azar, sino se da por impronta,
por lo que se inactiva siempre el cromosoma X paterno.
Esta inactivación del cromosoma X es un proceso epigenetico, que implica la
compactación de la cromatina del cromosoma inactivado en todas las células de la mujer.
Los genes que determinaran cuál de los dos cromosomas X se inactivara son Xist
(X inactive transcript) y Tsix, que actúan como efectores positivos y negativos del proceso
de inactivación de manera respectiva.
El mecanismo de inactivación también es sensible al estado fisico del cromosoma
X, ya que, si la célula es portadora de una alteración estructural, este se inactiva
de
manera preferente.
Si un cromosoma X presenta translocación con un cromosoma autosómico,
es el
cromosoma X normal el que se, inactiva, esta situación previene que los genes del
autosoma queden inactivados, lo que resultaría en una monosomia somatica parcial, que
es letal.
Lo mismo ocurre cuando existe tres o más cromosomas X, por lo que la
inactivación garantiza que solo un cromosoma X permanezca activo.
70

La inactivación X provoca que los tejidos y órganos de la mujer son en realidad una
mezcla de células o un mosaico fenotipico, donde algunas expresan alelos paternos y
otros alelos maternos. .
Esta situación varia de órgano a órgano y de mujer a mujer, incluso en gemelas
monocigoticas; da origen a la expresión variable de mutaciones en genes ligados al X, que
en humanos se manifiesta en el Síndrome de Turner (45X0), donde solo hay un
cromosoma X, aparentemente es importante en el desarrollo de enfermedades
autoinmunes, siempre más frecuente en mujeres que en varones.
Xm Xp p = cromoso
osoma X materno o yy p paterno Cigoto en desarrollo con ambos
cromosomas activos
| = X inactivo
Embrión en el día 16.

= X activo Inactivación al azar
de un cromosoma X
Xm activo en todas Xp activo en todas

estas células estas células
Proceso de inactivación o lyonizacion del eromosoma X. En el día 16 del desarrollo del

embrión femenino se inactiva al azar en cada célula uno de los cromosomas X. Las
células hijas mantienen inactivo el rmisme cromosoma X generación tras generación.
Tomado de Rubén Lisker Y., Salvador Armendarez S. Introducción a la genética
Humana. Editorial el Manual Moderno S.A. de C.V. Primera edición. 2000
Estructura y funcicn del gen

Un gen es una unidad de información en un locus de ácido desoxirribonucleico (ADN) que
codifica un producto funcional, proteinas por ejemplo. Es la unidad molecular de
la herencia genética, pues almacena la información genética y permite transmitirla a
la descendencia.
Los genes se encuentran en los cromosomas, y cada uno ocupa en ellos una
posición determinada llamada locus. El conjunto de genes de una especie se
denomina genoma.
Molecularmente el gen es una secuencia de nucleótidos contiguos en la molécula
de ADN (o de ARN en el caso de algunos virus) que contiene la información necesaria para
la síntesis de una macromolécula con función celular especifica, es decir, vinculados
al
desarrollo o funcionamiento de una función fisiológica.
Generalmente estos productos son proteinas, previo paso por ARN
mensajero (ARNm), pero también ARN no codificantes, como ARN ribosómico(ARNr),
ARN
de transferencia (ARNt) y muchos otros con funciones reguladoras o cuya función se va
conociendo poco a poco. !5
71
Region reguladora del ADN. ;

Esta region del ADN es la que posee informacion que determina en que momentos de la
vida, en cuales organos o tejidos, y en respuesta a que tipo de estimulos fisiologicos debe
expresarse un gen.
Esta region tiene secuencias de nucleotidos, denominados “elementos de respuesta
. . . . s €
-— LE”, que son sitios de union

especifica para factores proteicos,
denominados factores de
transcripcion, que juegan un
papel central en la activacion o
represion transcripcional de los
genes.
Estos elementos de
respuesta estan dispuestas en tres
subregiones de la region
reguladora:
1. Aquellos que se
encuentran en la region
mas alejada del inicio
de la transcripcion y su
funcion es aumentar de
manera importante la
transcripcion
(enhancers )
2. Dentro de las primeras 50 posiciones, las que se encuentran cerca al nucleo,
se llaman promotores nucleares. Casi el 20 % de los genes de esta region
presentan la secuencia TATAAAA, que los distingue a genes con una elevada
tasa de transcripcion constitutiva.
Algunos de estos elementos que se encuentran vinculados con secuencias de cada gen,
intervienen en la respuesta a ciertos formaciones de hormonas (proteinas):
e La secuencia ERE interviene en la respuesta al receptor de estrogenos, cuando
este se une al estradiol
e La secuencia CRE (AMPc responsive element), responde al AMP ciclico, que a su
vez se produce en respuesta a una variedad de estimulos y hormonas, como la
adrenalina o el glucagon.
Las secuencias que conforman los elementos de respuesta, se presentan en parejas, en
una variedad de arreglos y su informacion suele estar codificada en pequenas secuencias
de tamaño variable entre 6 a 13 pares de bases, y como se presentan en parejas, esta
informacion esta codificada en secuencias que van de 12 a 26 pares de bases.
Las mutaciones dentro de los elementos de respuesta afectan la eficiencia con que
se transcríbe el gen correspondiente, ya que un solo cambio de nucleotido, puede llegar a
eliminar por completo la expresion del gen.
Factor
ac s) d y Secuenci
ob |
que NynetoINE
EUIS
transcripción pa | (nembre do là secuencia)
Ejemplos de secuencias de elementos de respuesta.
En la parte inferior se muestran los tres diferentes ER AGGTCA 6 (ERE)
tipos de arreglos en los que se pueden encontrar los IS UICRES ENVIOS | tYOACOTCA
S fs gor Phe RE) HORSE IS
elementos de respuesta, que unen al receptor do P$3 AGGCATOTCC 10
estrógenos (ER). La diagonal indica el eje de simetría; ge

AEXPPAR IT ACCT CANA CET CATE | tma SET TERNI
las flechas, la manera en que se ordenan estas dos
secuencias Tomado de Ruben Lisker Y, , Salvador Los elementos de respuesta están repetidos en forma:
Armendarez S. Introduccion a la genética Humana.
Editorial el Manual Moderno S.A. de C.V. Primera (07 Directa 40d
anar
Mio uy (SAN
72
Exones
Los exones contienen tripletes de nucleótidos o
codones, que codifican para los 20 aminoácidos
decodificados por los ribosomas, que
posteriormente se volverá en una proteína
codificada. En estos casos, cada exón codifica
una porción especifica de la proteína completa,
de manera que el conjunto de exones forma la
región codificante del gen.
En las células eucariotas los exones de
un gen están separados por regiones largas de
ADN llamadas intrones que no codifican. Intrones separados Cola poli A)
El primer codón del primer exón siempre
presenta el triplete AUG, que codifica para el
aminoácido metionina, y que además significa
“inicio de la traducción”
El código genético consta de 4 letras “G,
A,T,C” que se agrupan en tripletes para producir Ten nam —
64 combinaciones, es decir: 4 nucleótidos (GATC) EEES
uon
TERI
ESO T
que se agrupan en tnpletes (3), 4? = 64 combinaciones
Que son suficientes para codificar los SSEd — minados con
2
20 : Se
aminoácidos ]
esenciales :
para el organismo, plicing génico.
exactimd deLenimerito dal fitAm primario osrara
s intrones son e
es claro que, habiendo 64 codones y solo 20 producir un transcrito de RNAm maduro. Tomado
aminoácidos, algunos están codificados por | de: Jorge Carey Bamshad. Genetica Medica.
más de un codón, por esta redundancia se Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición. 2010
dice que el código genético, es “degenerado”, Y
porque codifica más de un aminoácido al mismo tiempo.
Al triplete que inicia la secuencia, tiene el codón AUG, y termina con un codón de
parada generalmente UAA, UAG o UGA, el segmento entre el inicio y el fin de la secuencia
se les denomina ORF's(Open Reading Frames), si en este secuencia terminal se pierde una
base (deleccion) o se agrega otra base (inserción), altera la secuencia de aminoácidos
codificados, que tiene efectos profundos sobre la información codificada, ya que a partir
de la posición donde ocurre la inserción o deleccion el restos de los tripletes se recorren
en una posición al frente o hacia atrás, alterando por completo la secuencia de
aminoácidos codificados. A este tipo de alteraciones de les llama mutaciones.
UU | earitalaninasr [UCU UAU ¡ UGU
| Cisteina/C
Código genético. Los codones inire Feci UCC| corna AC | add UGC en
están ordenados en grupos que UUA| -Leucina/L UCA [UAAR- Alto UG x: ¿
euifjan para los aminoácidos UU pec [UEGI- Anc? T ii
indicados. Las letras de cada
aminoácido corresponden al Ue de e [- eidnam peu
ego de una sola letra, ||cuA [ cuc — [eA [- P rollna/P YN CGA | ^9ninaR
empleado para designar a cada |lcua cca ERA [ Slutamina/Q coo
aminoárido. En la parte inferior
aparecen variantes de lo» codones | [ AUD; ACU AAU AGU Sedna/S
que emplea el genoma AUC. I-Isoleucinw/l! [ACC |—Treonina/T AAC pe AGC
mitocondrial, lo» superíndices | MAA. ACA [AAA TL Uisina/k
identifican Jos codones genémicos | UO - Metionina/M ¡ACO AAG
cuyo uw cambia en el genoma (inicio)
mitocondrial. Tomado de tubón (e e acu m —Aspártico/D
Lisker Y, , Salvador Armendnrez ¡a - Valinu/V DER - NaninvA aaa
S. Introducción a la genética Ua S OA [7 Glumico/E
Humana. Editoria] el Manual |
Moderno ' AH
S.A. de CV, Primera | ! AUA motionina/M (inicio)
edición. 2000 AUU (Inicloy?
7 UAQ triplofano/W
? AGA pito
AGO año
73
Cuando se presenta estas mutaciones existe un fenómeno de corrimiento del marco de

lectura (frame shift mutations).
Los aminoácidos como la glicina están codificados por cuatro codones (GGG, GGA,
difica con mayor
GGU, o GGC) los cuatro son equivalentes, pero hay uno que ul we: 1 afect
frecuencia, esta preferencia de codones tiene una consecuencia funcional, ya que afecta
la eficiencia con la que se sintetiza una proteina.
Aunque el mecanismo se desconoce, se ha observado que los codones que
aparecen con mayor frecuencia en el genoma favorecen una traducción más eficiente.
Intrones
Entre dos exones se encuentra una secuencia que no contiene información codificada en
codones, normalmente se eliminan estos intrones y los exones se unen uno detrás del
otro, asemejándose al proceso de edición de una película de donde toma el nombre
"splicing".
Esta eliminación se produce en los extremos 3' del primer exón y 5' del siguiente
exón y asi sucesivamente, la información que guía este proceso se encuentra en tres
regiones del intron:
l. Se encuentra en los tres ültimos nucieótidos del exón y los primeros seis
nucleótidos del extremo 5' del intron
2. Se encuentra dentro del intron y esta de 20 a 50 nucleótidos del final del
intron
3. Se ubica en los ültimos tres nucleótidos del extremo 3' del intron y el primero
del siguiente exón
El resto de las secuencias del exón no son de importancia aparentemente durante la
edición, ya que una vez formadas, el producto final es el RNAm y el RNAm que aun tiene
los intrones se lo llama pre - RNAm
Exon 3’ UTR
Splicing durante la formación del RNAm. Tomado de : De TedE de la Wikipedia en inglés, CC

BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1683837
Replicacion del material genético. .

Cuando las celulas se dividen durante la mitosis, al mismo tiempo es necesario crear
copias idénticas del DNA e incorporarlas a las nuevas celulas, por lo que es esencial este
fenómeno denominado “replicación”, que empieza cuando se rompen los enlaces débiles
de puentes de hidrogeno entre las bases, produciendo hebras únicas de DNA con bases
no emparejadas.
De acuerdo al principio de emparejamiento de pares de bases (Timina con Adenina
; Guanina con Citosina) , determina. que la base no emparejada solo atraerá un nucleótido
libre de acuerdo a su complemento, por ejemplo si en la hebra simple esta la secuencia
ATTGCT, se unira a nucleotidos libres con TAACGA, funcionando la hebra simple como
plantilla o molde sobre la que se construye la hebra complementaria.
Cuando termina la replicación, se forma una nueva molecula bicatenaria idéntica
a la original. Son varias enzimas que intervienen en la replicación, pero la principal es.
e DNA polimerasa, esta enzima recorre la hebra simple de DNA añadiendo
nucleotidos libres hasta el extremo 3" de la nueva hebra, por lo que la replicación
74

siempre va desde el extremo 5'a la 3”. Al mismo tiempo, realiza un proceso de

"revisión" de los nucleotidos recientemente anadidos
La velocidad de replicación en el humano es de 40 a 50m nucleotidos por segundo, que es
lento, ya que en las bacterias alcanza entre 500 a 1,000 nucleotidos por segundo, y
considerando que algunos cromosomas humanos tienen basta 250 millones de
nucleotidos, el proceso de replicación tardaría meses.
Esto se soluciona ya que la replicación se realiza en varios puntos de la cadena
lineal del DNA, denominado a estos puntos como “burbujas de replicación”, por lo que
este proceso se acelera de manera importante.
Transcripcion del material genético ¿

Es la formación de RNAm a partir de una plantilla de DNA, para este fin, la enzima RNA
polimerasa (RNA polimerasa II) se une a un lugar activador en el DNA, entonces esta
enzima separa una parte de la hebra de DNA, exponiendo nuevamente las bases de DNA
no unidas, formándose un RNAm denominado *transcrito primario", que tienen moléculas
de nucleótidos adheridas al RNAm para evitar su degradación en el citoplasma, aspecto
ya estudiado anteriormente.
En la transcripción participan varias proteínas, unos son necesarios para la
transcripción de todos los genes, y se las llama factores generales de transcripción, y
otros son los denominados factores específicos de transcripción, que desempeñan en
activar ciertos genes en determinadas fases del desarrollo. o
Estos factores de transcripción permiten a la RNA polimerasa unirse a la región
activadora para operar eficazmente en la transcripción, es decir que los factores de
transcripción son necesarios para la transcripción del DNA en RNAm, que son reguladas
por secuencias potenciadores y silenciadoras y pueden estar situadas a miles de bases de
distancia del gen transcrito.
Existe una gran cantidad de estos factores, que contienen motivos de unión al
DNA, que les permiten interactuar con secuencias especificas de DNA
Código Genético
El termino “código”, se la puede definir coino “una correspondencia arbitraria entre dos
conjuntos de simbolos”, estos están involucrados en todos los haceres del ser humano, se
las usa durante el desplazamiento de trepas en un enfrentamiento belico (códigos de
guerra); el código morse, el código binasío aue usan los sistemas informáticos.
De tal manera que los códigos sirven para transmitir información, usando un
conjunto diferente de símbolos, un minimo de error en la transmisión puede generar,
cambios en el sentido del mensaje.
El código genético dirige y gobierna todos los procesos de la vida del ser humano, y
de otros animales, controla la fecundación, nutrición y el crecimiento y desarrollo, estas
actividades todas se desarrollan en el interior de las células, mediante un tipo especial de
moléculas denominadas, proteínas, que están a su vez formadas por un eslabon de
moléculas mas pequeñas llamadas aminoácidos.
Y aunque las proteínas tengan cientos de eslabones de aminoácidos, solo son

suficientes 20 aminoacidos para la construcción de todas las proteinas; por lo que el
código genético, sirve para transmitir la información de que aminoácidos y en que orden
deben enlazarse, para crear cada proteina.
El ADN está formada por miles de bases, las cuales solo están formadas por 4
tipos de bases nitrogenadas, sin un orden aparente, que son la Citosina, Adenina,
Guanina y Tímína, estas bases son las que transmiten que aminoácidos y en que orden
deben unirse para formar una proteína.
75

1 rincipios Básico de Genética
Considerando que ei código genético es una correspondencía arbitraria entre dos

conjuntos de simbolos; un conjunto de símbolos esta dado por las 4 bases nitrogenadas
del DNA y el otro son los 20 aminoácidos, así por ejm, la secuencia AAG, codifica la
Lisina.
Un minimo error en la transmisión del código genético, puede cambiar
radicalmente el mensaje, asi por ejm, la secuencia AAG AGC, codifica normalmente a la
Lisina y Serina, un cambio en la secuencia CAG AGC, codificara Glutamina Serina, que se
la denomina como elementos mutantes.
De tal forma la codificación genética esta dada siempre por un triplete de bases
nitrogenadas, que codifican : :
un aminoácido, si tenemos 4 EU PERO -
bases en el DNA y estos se AU Ol RARA O
expresan en tripletes, TU 7
tendremos 64 posibilidades |: ve p Ue Use | tyr ucc ás c
de codificación de U. UUA UCA ser VAA UGA] stop A
aminoácidos (43 = 64). sE UU6 | lau UCG UAG | Sg UGG ] trp G
Cada triplete de ADN —
que lo copia el RNAm cuando |:-|cuv | ccu CAU | his [CU v
están en esta molecula, este c cue | uu ccc pro CAC CGC | arg C:
triplete se llama “codón”. Si |.“.|[CcuA CCA exe | gin mE ^
bien este proceso se |: [CU6 ] cec cAG ces 6:
considera que es universal, es. -
hay excepciones a esta regla, | [AY | | ACU ] ra] am [46 | sr |"
tal situación se encuentra en |A|^V€| e [ace], AAC AGC c
las mitocondrias, ya que pa AUA : ACA Ads | lys ASA arg A:
algunos aminoácidos no ue} mer [aca añ AGG e
corresponden a la i , E .
codificación que hemos Es uM em Gao | asp con v.
mencionado. 2. o Gl | GUA | va ¡e
GCA ala GAC |
Cae lu
—
GGA
gy |€
A
El código genético leve | GcG cac | 2 ccc E
usando un cuadro que —
muestra la imagen, donde | CODIGO GENETICO. Tomado de:
observamos a la izquierda, el A O
tino-i&note-:
codon que porta el RNAm, esto
por la presencia del Uracilo, además que representa la cadena sencilla ünica de esta
molecula, por 1o que son los nucleótidos de primera posición. En la parte superior y ala
derecha del cuadro estan los 4 nucleotidos, que representan este código.
Por lo que cada aminoacido esta representado por 64 codones posibles, aunque
existen codones que no codifican ningün aminoacido, son los llamados codones sin
sentido o codones stop, que son codigos que inician o terminan la secuencia de la
codificación ya descrito en su momento.
Existe otra forma de determinar de manera fácil la codificación que corresponde a
un aminacido, y es mediante el uso del disco del código genético, que se lee desde el
centro del disco a la periferie, asi en color amarillo esta la codificación GUAC, que
corresponde al codon del RNAm, y se la considera como primera base, luego en amarillo
de un tono mas bajo esta la segunda base, de la misma manera esta la tercera
codificación, que esta por encima de la anterior de un color amarillo menos intenso, y solo
seguimos esta codificación y tendremos el aminoacido que le corresponde.
Asi por ejm, si la codificación es:
e GAA, corresponde a la Glutamato, que corresponde a! color rojo, que determina
que es un aminoacido de naturaleza acida, se abrevia con la letra *E"
76
E Principios Básico de Genética
Disco referencial de codificación de codones de aminoácidos

Tomado de: http://biomodel.uah.es/biomodel-misc/codgen/inicio.htm
Aminoácidos:
gH ácidos (Asp, Glu)
«E básicos (Arg, Lys) Mucicótidos:
Il His id ha
1% base del codón^
Be EE (Cys, E 23 base del codón
alcoholes (Ser, Thr 2c :
lamidas (Asn, Gin) ELE
Rf aromáticos (Phe, Tyr)
E Trp
BH alifáticos (Ile, Leu, Val)
I Pro
£ Ala
Gly
Caracteristicas del código genético:

1) Delos 64 codones posibles, estos tienen las siguientes caracteristicas:
a. 61 codones codifican aminoácidos
b. 1 codon siempre es "start", es decir es la secuencia de iniciación de la
codificación de un aminoacido, que siempre es AUG
c. 2 codones son codones de finalización "stop", que siempre son UAA, UAG,
UGA
2) La lectura siempre es lineal sin espacios, ni superposición de los codones
S) El código es universal, es decir sirve para todos los seres vivos
77
Principios Básico de Genética de
genético es redundante, ya que cada aminoacido puede ser codificado por i

4) El código
mas de un codon . .
El RNAm no puede unirse directamente a los aminoac idos, que codifica, por lo que
interactua con moléculas de RNAt (RNA de transferencia), que tienen en su composición
molecular una secuencia de tripletes de bases complementarias denominados anticodon,
que se emparejaran con bases complementarias del RNAm.
El RNAt tiene fijado de acuerdo a la secuencia que porta, un aminoácido
especifico, que se transfiere a la cadena polipeptidica, que se está sintetizando, de tal
modo que el
RNAm PROCESO DE LA TRADUCCIÓN
especifica la »
secuencia de
aminoacidos
actuando a
través del
RNAt.
En el
citoplasma
se realiza la
sintesis de
proteinas, a
nivel de los
ribosomas,
que están 1.0 IOMA
constituidas à
er ar
Am,
2
Ev
MA Lc m thure LI PN
rA ih
en partes ARNm
iguales de
proteinas
enzimáticas y
RNA r (RNA
ribosómico), cuya función es ayudar a unir el RNAm con el RNAt al ribosoma.
Proceso de traducción O síntesis de proteínas. Tomado de:

https: / /nataliaimee.wordpress.com/2015/05/31 /genetica-molecular/
Durante esta unión el ribosoma se une primero a un lugar de inicio en la

secuencia del RNAm, este lugar tiene una secuencia de inicio de AUG, que especifica el
aminoácido metionina, que normalmente es eliminado del polipéptido antes de la
finalización de la síntesis polipeptidica.
A continuación, el ribosoma se une al RNAt en la superficie, para que pueda
producirse el emparejamiento de bases ente el RNAt y el RNAm, el ribosoma se desplaza
por la secuencia del RNAm, codón a codón, en dirección de 5'a 3”, a medida que se
procesa cada codón, el aminoácido es traducido por la interaccion del RNAm y el RNAt.
El ribosoma aporta una enzima que cataliza la formación de enlaces peptidicos
covalentes entre los aminoacidos adyacentes, lo que produce un polipéptido creciente.
Cuando el ribosoma llega al codón finalizador en la secuencia del RNAm, cesan la
traducción y la formación del polipéptido.
El extremo amínico (NHa) del polipéptido corresponde al extremo 5'de la hebra del
RNAm y el extremo carboxilo (COOH) corresponde al extremo 3",
Una vez completada la síntesis, el RNAm, el ribosoma y el polipéptido se separan
y es cuando el polipéptido formado recientemente se dirige al citoplasma
Antes que el polipéptido recién sintetizado pueda iniciar su existencia como
proteína funcional, sufre otros procesos, llamados modificación postraduccional, que
incluye la división en unidades polipeptidicas más pequeñas o la combinación con atras
polipéptidos para formar otra proteína más grande.
78

Principios Básico de Genétíca
Otras modificaciones son la adición de cadenas laterales de carbohidratos al polipéptido,

que son necesarias para producir un plegamiento adecuado de la proteína madura o
estabilizar su estructura, un ejemplo de este caso es la proteína colágeno de tipo I.
Mutacion.
Se llama mutacion a todo cambio de la estructura del material genético, estos cambios
pueden incluir porciónes tan grande como un cromosoma, como ocurre con el Sindrome
de Down, y son visibles ya que pueden ser evidentes en estudios con el microscopio.
Sin embargo otras mutaciones ocurren a nivel molecular que resultan por el
cambio de una sola base denominados mutaciones puntuales o de punto, que pueden
ser:
+
Mutaciones por inversiones como el cambio de una Adenina por una Tímina, en la
misma cadena.
+ Mutaciones por transversion como el cambio físico de Adenina por Guanina
* Delecciones puntuales como la perdida de una sola base
e Inserciones donde se añade una sola base.
Si consideramos a la proteina de la hemoglobina, en su cadena beta, este contiene 146
aminoacidos y por tanto 438 nucleotidos (146 x 3), el cambio de Adenina por Uracilo en la
posición 17 que tiene el codón GAA, que normalmente codifica acido glutámico, y el
cambio ahora es GUA, que ahora codifica Valina, por lo que esta mutacion al ser puntual
ocasiona la formación de polimeros de hemoglobina, que promueven la deformación de los
eritrocitos, se rompan fácilmente en la circulación y propicio fenómenos de agregación de
eritrocitos.
Por lo que los pacientes portadores de esta mutacion presentan anemia severa,
isquemia tisular aguda e incluso falla crónica de diferente órganos, que finalmente
termina en la muerte
Las mutaciones que realmente son importantes para nuestra especie son las que
ocurren en las células germinales (ovogonias y espermatogonias), que por este hecho se
transmiten a las siguientes generaciones, es decir son hereditarias, mientras que las
mutaciones que ocurren en las células somaticas pueden producir enfermedades severas
como el Cancer
Polimorfismo de un solo nucleótido SNPS

El polimorfismo genético hace referencia a la existencia en una población de
múltiples alelos de un gen. Es decir, un polimorfismo es una variación en la secuencia de
un lugar determinado del ADN en los cromosomas (locus) entre los individuos de una
población.
Aquellos polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora y que
producen cambios importantes en la estructura de la proteína o en el mecanismo de
regulación de la expresión, pueden traducirse en diferentes fenotipos (por ejemplo, el
color de los ojos).
Un polimorfismo puede consistir en la sustitución de una simple base
nitrogenada (por ejemplo, la sustitución de una A (adenina) por una C (citosina) o puede
ser más complicado (por ejemplo, la repetición de una secuencia determinada de ADN,
donde un porcentaje de individuos tenga un determinado número de copias de una
determinada secuencia).
Los cambios poco frecuentes en la secuencia de bases en el ADN no se llaman
polímorfismos, sino más bien mutaciones. Para que verdaderamente pueda considerarse
un polimorfismo, la variación debe aparecer en al menos el 1% de la población.
Existen varios tipos de polimorfismos, entre estos están:
e Polimorfismo de nucleótido único (SNP, del inglés Single Nucleotide Polymorphism).
e Polimorfismos: de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del
inglés Restriction Fragment Length Polymorphism).
79

* Polimorfismos en el nümero de repetición en tándem (VNTR, del inglés Variable

Number Tandem Repetition).
Secuencias repetidas STRS, y microsatelites

Ademas de los polimorfismos de un solo nucleótido, existe
n pequeñas secuencias de
nucleótidos presentes siempre en el mismo locus del genoma,
que varian en el numero de
repeticiones , a estas se las denomina STRs (short tándem repeats) .
Las secuencias repetidas que se repiten en menos de 10 nucleotidos, se presen
tan
de forma mas abundante, y los que tienen solamente 2 a 3 nucleotidos
repetidos, se
denominan microsatelites.
. Estas secuencias repetidas ha sido de gran utilidad como marcadores genéticos,
además que se heredan con patrones de tipo mendeliana y ha permitido contar con el
primer mapa genético del genoma humano, y es mas a la fecha se emple entre medio
millón y un millón de SNPs.
Mapa genético
Un mapa genetico consiste en determinar las posiciones relativas de los genes en un
cromosoma y la distancia entre ellos, que se mide en centimorgans.
Los mapas genéticos pueden ser:
* Mapas genéticos o de ligamiento, los cuales determinan una distancia estadística
entre dos genes
e Mapa fisico, en el cual se determina la distancia entre dos genes por los
nucleótidos o pares de bases del ADN
Para realizar estos mapas primero se hace un mapa de ligamiento y luego un mapa fisico
A principios del siglo XX, se identifico por primera vez la ubicación de un gen en
un cromosoma humano; se trata del gen que produce la ceguera al color, que se dedujo
que se encuentra en el cromosoma X.
Posteriormente se ubico el primer gen autosómico, que codifica para el grupo
sanguíneo Duffy, a nivel del cromosoma 1
Mapas genéticos (de recombinación)

versus qnmapas físicos
Mapa genetico y Mapa físico de
genes. Esquema tomado de
:http://slideplayer.es/slide /4031020/ y — |
rt
A |
| i
30
H
—
cM
GenelicMap ^ Chromosome ^ Physical Map DNA Sequence
Tama 8: Cartografía genética 34
80

TNT AI A SIA
CAPITULO 4
PATRONES DE HERENCIA
MENDELIANA
NTRODUCCION.- El desarrollo de los rasgos (tanto anormales como normales) de los

organismos es el resultado de la interacción, en grado variable, de la información
genetica contenida en el DNA, por un lado y por otro de los factores arnbientales que
actüan sobre el organismo, es decir en la terminologia de la genética, que el fenotipo es el
resultado de la interacción del genotipo con el ambiente.
También se ha visto que el problema primario de la Genética es determinar que
parte le corresponde al genotipo y que parte a los factores ambientales en el desarrollo de
las enfermedades o fenotipos patológicos. El factor genético está representado por los tres
principales tipos de enfermedades genéticas, que son:
a) Enfermedades o rasgos monogenicos, con herencia más o menos regular como
la hemofilia, la acondroplasia y muchas otras. Las enfermedades están causadas
por alteraciones en la secuencia del ADN de un solo gen, se las conoce también
como enfermedades hereditarias mendelianas. En la actualidad se conocen más
de 6,000 enfermedades. Generalmente la madre es portadora y el padre no
presenta mutación por lo que sus descendientes varones tendrán SO % de
probabilidad de manifestar la enfermedad y 50 % de ser portadora para las hijas.
Si el padre es el afectado y la madre normal, todos los descendientes
varones serán normales porque el padre solo puede transmitir su cromosoma Y,
sin embargo, todas las descendientes mujeres serán portadoras, ya que recibirán
el cromosoma X paterno.
b) Enfermedades o rasgos de herencia multifactorial, frecuentemente llamadas
poligenicas y a veces monogenicas, con componente ambiental significativa, como
el paladar hendido v muchas otras.
c) Enfermedades de origen cromosómico o cromosomopatías, no heredables
(como el Sindrome de Turner) o con herencia regular o irregular, según los casos,
como las translocaciones.
Los dos primeros tipos de enfermedades son de origen génico, propiamente dicho, puesto
que el factor genético está representado por un gen en las monogenicas o por uno o varios
genes en la herencia multifactorial. En cambio, en el tercer tipo de enfermedades de tipo
cromosómico si bien representan un desequilibrio funcional de genes, se origina por
alteración visible al microscopio de luz, de todo un cromosoma o de algunas de sus
partes, y no por la mala función de uno o de unos pocos genes
Las cromosomopatías, representan en general una disfunción de los genes pero
que característicamente se las puede resumir asi:
1. Las alteraciones de los cromosomas se las puede detectar con el microscopio de
luz, y forman parte de la citogenética
2. Las enfermedades de los cromosomas se originan frecuentemente durante la
división meotica de uno de los progenitores, aunque algunas se producen durante
la división mitótica /
Las cromosomopatías involucran a todo el cromosoma o partes de ellos y por ende
su contenido genético producen numerosos y graves sintomas, algunos de ellos
letales, que se detectan después del aborto del producto
82
4. Las modificaciones de los cromosomas no son heredables, o no se heredan

regularmente, ya que la mayoría de las cromosomopatias se originan
esencialmente al azar.
TIPO HERE NCIA DIAGNOSTICO a

PROMEDIO EJEMPLOS
M onogenica
: .
Mendeliana Clinico:sondas de | 1:10,000 Hemofilia, Talasemia,
DNA nacidos Acondroplasia, etc.
Multifactoriales | Mayor incidencia | Estadístico, Muy frecuente | Paladar hendido, diabetes, etc
familiar marcadores
rurase manes | wasenle ud 1 Mi . 1:1,000 Sindrome de Klinefelter,
P nte o irregular | Microscopico nacidos trisomias, etc
Antes de adentrarnos y entender los patrones que Sonda de DNA. Una sonda es un
definen la herencia, y determinar algunos conceptos fragmento de ADN (o raramente
como la Herencia, de un individuo que es el conjunto ARN) de pequeño tamaño
de instrucciones codificadas en el DNA que recibe a ' (normalmente entre 100 y 1000
bases) usado en biología molecular
través de las células sexuales de sus progenitores. como herramienta para detectar la
Un factor importante que influye sobre la presencia de ADN o ARN de
herencia es el ambiente que afecta el desarrollo y la : secuencia complementaria parecida
O igual.
vida posterior del individuo, un ejemplo es la planta que i Tomado de.
puede heredar la capacidad de florecer y fructificar, ee trem
https://es wikipedia.org/wiki/Sonda_molec
pero no lo hara si se la mantiene en la oscuridad ular
La comprobación del parecido de los hijos con

los padres o abuelos es un hecho que se repite de
generación en generación. Si bien fue fácil de observar, resultó, sin embargo, dificil de
interpretar.
EXPERIMENTOS DE MENDEL
Fue GREGOR MENDEL, monje austríaco, quien en 1856 llegó a establecer que:
e Las características biológicas de los individuos están determinadas por
"factores", que pasan de padres a hijos sin que la transferencia modifique la
naturaleza de estos "factores".
e’ El comportamiento de los "factores hereditarios" podia predecirse aplicando
leyes o relaciones matemáticas sencillas (por lo menos en algunos casos).
Pero recién en 1902, Walter Sutton (estadounidense), redescubrió el trabajo de Mendel,

quien determinó que los factores hereditarios de los que él hablaba corresponden a
segmentos de ADN llamados GENES, ubicados en los cromosomas.
Numerosas experiencias realizadas principalmente con la mosca de la fruta,
Drosophila Melanogaster, por genetistas como Morgan, Bridges, Sturtevant, Muller y
otros, alrededor de 1910, confirmaron las conclusiones de Sutton, que luego
constituyeron la llamada TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA.
Ya alrededor de la época de Morgan se cambió la nomenclatura mendeliana de
"factor" por la actual de "gen". Como esta denominación, existe en genética una
terminología específica, que se describe a continuación:
Gen: Es la unidad hereditaria que está en el cromosoma, consistente en una secuencia de

nucleótidos en la molécula de ADN. Es transmisible de una generación a otra y su
83

Principios Básico de Gen TT
ética
Información afecta la aparición de un rasgo biológico (estructural o funcional). En un

mismo cromosoma hay varios genes.
Dado que los cromosomas existen de a pares en las células somáticas, cada célula
contiene dos genes para cada rasgo a heredar. Se los simboliza con letras “A” o “a”, Ej.:
gen A, gen B.
Locus: Lugar que ocupa el gen en el cromosoma. (plural-loci).
— Locus del gen A
—» Locus del gen B
Alelos o alelomorfos: Son genes que llevan dos o más informaciones alternativas sobre
un mismo rasgo. Por ejemplo, en las arvejillas, el rasgo color de semilla puede presentarse
en dos alternativas: amarillo o verde.
Los alelos ocupan la misma posición (locus) en cromosomas homólogos y se
p durante la meiosis, de tal manera que se puede recibir cualquiera de ellos, pero
no ambos.
Genes alelos
Gen para semilla amarilla «— L| | —* Gen para semilla verde
Lol
par de cromosomas
homólogos
Alelo dominante y recesivo: En un individuo los dos alelos para un determinado rasgo
pueden ser diferentes. Por ejemplo, una planta de arvejilla puede heredar un gen para
semilla amarilla y el otro alelo para semilla verde, sin embargo, la semillas que produce la
planta son amarillas. En este caso uno de los alelos encubre los efectos del otro, ese
alelo que se pone de manifiesto (gen para color amarillo) se lama dominante. El alelo que
queda oculto no puede expresarse (gen para color verde) se denomina recesivo.
Al simbolizarlos se le asigna una letra mayúscula al gen dominante, y la
correspondiente minúscula al alelo recesivo:
A= gen para el alelo dominante a= gen para el alelo recesivo
Homocigota: Si los dos genes que gobiernan un rasgo son iguales (ambos dominantes o
ambos recesivos), el individuo que los porta se denomina homocigota para ese rasgo.
par de hornólogos par de homólogos

NAAA
—=> Gena
ES
AOA
84

Heterocigota: Si los dos genes que gobiernan un rasgo son distintos (uno dominante y
otro recesivo), el individuo que los porta se denomina heterocigota para ese rasgo.
par de homólogos
HETEROCIGOTA
Genotipo: Es la constitución genética de un individuo . Los tres posibles genotipos para

un rasgo son:
Y Homocigota dominante —=>Ej.: AA
Y Homocigota recesivo ——»Ej.: aa
© Heterocigota ——Ej.: Aa
Nota: los individuos heterocigotas se nombran siempre anteponiendo el gen

dominante.
Fenotipo: Corresponde a los rasgos observables de un organismo, debidos a las

interacciones del genotipo y el ambiente. Por ejemplo: los fenotipos posibles para el rasgo
"color de semilla" de arvejillas son:
© Semilla verde
© Semilla amarilla
Entonces: .
GENOTIPO E FENOTIPO
AA Semilla amarilla
Aa Semilla amarilla
Aa Semilla verde
Gregor Mendel nacido en la región de Moravia, que en aquella época formaba parte del
Imperio Austrohungaro, quien — - "
al final de “sus estudios f C e
superiores, se incorporó al
Monasterio Agustino de Santo
Tomas en la ciudad de Brun,
actual Brno de la Republica
Checa.
El monasterio de Mendel
estaba dedicado a la ensenanza
de la ciencia y a la investigación
científica, de modo que Mendel
fue enviado a la Universidad de
Viena con el fin de obtener su | 19 JY )
titulo de docente, suspendiendo ¿a Pp Ee : Ea A
Ai TR
Cér Ap
j^ sed f TUUM pns P
sus exámenes para volver al zal Eu ETRAS C idi
Monasterio de Brunn, y alli se embarcó en un programa de investigación sobre la
hibridación de plantas que le llevo póstumamente a ser reconocido como el fundador de la
ciencia de la Genética.
Mendel es un claro ejemplo de la correcta utilización del método cientifico:
85

+ Eligio un material de investigación muy adecuado para el estudio que quería

realizar
+ Diseño experimentos muy cuidadosamente
* Recogió gran cantidad de datos
Utilizo el método matemático, para demostrar que los resultados obtenidos eran
coherentes con su hipótesis
Los experimentos los realizo en el guisante de jardin (pisum sativum), por dos razones
fundamentales:
* Disposición en el mercado de una amplia variedad de guisantes formas y colores
que podian identificarse y analizarse fácilmente
* Los guisantes pueden auto polinizarse o cruzarse mediante polinización cruzada
Patio del monasterio donde Mendel cultivo sus arvejas, que aun se
mantiene. Tomado de:
http:/ / www.efn.uncor.edu/departamentos
/ divbioeco/anatocom/Biologia/Gen
etica/ Biografia.htm
Primera ley de Mendel o de segregación de alelos o ley de la uniformidad
En la época de Mendel, los cruzamientos dirigidos eran una práctica usual para estudiar
la herencia. Muchos investigadores no lograron llegar a las mismas conclusiones que
Mendel, ya que no utilizaron ni el material idóneo ni la metodología apropiada.
En sus trabajos, Mendel centró su atención en un solo rasgo cada vez, y no en
todas las características de la planta, como hicieron otros genetistas de su época.
Además, seleccionó siete características de la planta de arveja que se distinguían
fácilmente.
Otro aspecto importante en el trabajo de Mendel es que utilizó lineas puras:
obtuvo plantas de arveja con una característica que le interesaba estudiar, por ejemplo, el
tamaño del tallo, que puede ser alto o bajo, y las cultivo durante dos años hasta 7
asegurarse de que todos los descendientes tenía la caracteristica analizada. à
86
Cruzó dos variedades puras de Arveja para la característica elegida, plantas de tallo alto
con plantas de tallo enano y canalizó a la descendencia. Las plantas obtenidas
corresponden a lo que Mendel denominó primera generación filial o F1.
Los cruzamientos dirigidos a obtener una sola caracteristica se denominaron
cruzamientos monohibridos o simplemente monohibridismo y los individuos de la
primera generación se denominan hibridos mendelianos, porque son producto del
cruzamiento de dos lineas puras.
Durante los primeros cruzamientos con variedades puras, Mendel se dio cuenta
que en la primera generación los híbridos presentaban siempre una sola de las
caracteristicas de sus progenitores; al parecer, la
Otra no se expresaba
Mendel llamó carácter dominante al rasgo
expresado en todos los hibridos de la Fi y
carácter recesivo al que no se manifiesta en la
F..
Mendel ¡interpretó los resultados de la
siguiente manera:
e St en los cruzamientos de dos líneas
puras, en la Fi, aparte de ese solo una de
las dos características, se manifiesta, se
podría inferir que un progenitor transmitió
un factor a la descendencia a través de los
gametos. Esto explicaría por qué los
híbridos se parecían a un solo progenitor.
e Sin embargo, cuando se autofecundan los

individuos de F:, aparecen en la F2 las dos
características en una proporción 3:1 de lo que se puede deducir que el carácter
recesivo también se transmite a la descendencia a través de los gametos, y que
durante esta transmisión no hay mezclas.
El análisis de estos resultados permitieron a Mendel postular el principio de la

segregación: "al
cruzarse entre sí los Segregación: (en genética) significa, separación de cromosomas homólogos
en gametos diferentes (materno, paterno) en la meiosis. En genética, se
híbridos contenidos en la denomina segregación de genes al fenómeno implicado en la transferencia
primera generación, los de los distintos loci en el ADN a la progenie
caracteres antagónicos El centrómero tiene un comportamiento diferente durante
que poseen se separan y la anafase mitótica y la anafase-I de la meiosis, de manera que durante la
anafase mitótica las cromátidas hermanas se separan a polos opuestos
se reparten sin (segregación anfitélica) mientras que en la anafase-1 de la meiosis lo que
mezclarse entre los
distintos gametos,
apareciendo luego en la
descendencia”.
En resumen,
cuando una cepa pura
de semillas amarillas, se
cruzaba con una cepa
también pura de color
verde, en la primera
generación filial 1
(progenie F1) todas las
semilas eran amarillas
como en la figura.
87

Si 1
"9 los bros de esa progenie. F1 se cruzaban entre sí,- en la segunda generación filial
lan 3/1.
proporción de guisantes con semillas amarillas y gui isantes con semillas s v verdes en una
result Menael repitió estas experiencias varias veces, obteniendo siempre el mismo
esu ado Dor lo cual concluyo que las características que se heredan así deben ser dadas
a um par de factores que son los que ahora conocemos como genes. El hecho de que
la a d experiencia F1 solo apareciera un solo color de las semillas (amarillo) y en
LE a F2, apareciera no solo el amarillo sino también el color verde, significa que el
E urn e. S que determinan una caracteristica se separan, hay segregación de los
ese proceso. a gametogénesis y cada uno de ellos va a uno de lo S gametos resultantes de
Segunda ley de Mendel, o de segregacion de caracteres
e de BR SE cada característica por separado, Mendel consideraba la herencia de

acteristicas simultáneamente o dihibridismo. Los individuos que se obtienen al
cruzar líneas puras para dos características se denominan dihíbridos.
. Estos cruzamientos tenían como finalidad determinar si una característica
interferia en la manifestación de otra característica: por ejemplo, la herencia de semillas
lisas o rugosas se ve afectada por la herencia del tamaño del tallo de la planta.
Para comprobarlo se cruzaron plantas que producía semillas lisas y de color
amarillo con otras que producian semillas rugosas y verdes. En la F; los descendientes
producian semillas lisas y amarillas; es decir, igual que en la F1 monohibridismo, solo
aparecen los caracteres dominantes.
Los individuos de Fi se
autofecundaron y se obtuvo la Fz:
e De un total de 566 individuos F1
obtenidos en la segunda X
generación:
Aa Aa
o 315 de ellos producían A >
semillas lisas y amarillas, a A a
o 101 tuvieron semillas lisas A a
y verdes,
o 108 dieron semillas rugosas
amarillas, A
o Y solamente 32 fueron de ES
semillas rugosas y verdes. —
Al expresar en proporciones estos a (Y e

resultados, se obtiene lo siguiente: 9: 3: 3:
1. Esta proporción se obtiene sólo si no Y _
en la Y . . 5.
existen interferencias de ningún tipo Fenotipo: 3:1
transmisión de los factores que controlan
cada característica observable o fenotipica.
En cambio, sí el factor que ocasiona semillas lisas se transmitiera junto con el
el color amarillo, o de igual manera, con el factor que produce se
factor que determina
ncia
semillas rugosas y que determina el color verde, se deberian obtener en la descende
las plantas producir án
proporciones cercanas a 3: 1, lo que significa que el 75% de
semillas rugosas
semillas lisas y amarillas y el 25% restante serán plantas que produzcan
realizados
y verdes. Estas proporciones n o se observaron en ninguno de los experimentos
por Mendel.
88

4 TIrTICIDIOS DASICO ae venerica
Basado en sus resultados este biólogo deduce que los factores hereditarios
antagónicos mantienen su independencia a través de las generaciones, distribuyendose al
azar en los descendientes.!.2:2.
Esta conclusión se conoce como segunda ley de Mendel e involucra dos aspectos clave:
1. Nada determina que los dos factores, dominantes o recesivos, se transmitan

juntos a la descendencia;
2. La combinación de ellos en los individuos F es al azar.
Mendel, también logró descifrar lo que sus experimentos le decían, gracias a que aplicó
las reglas estadisticas en sus estudios. Caiculó porcentajes y proporciones que le
permitieron, comparar resultados y plantear finalmente dos importantes leyes de la
Genética clásica.
En la actualidad se sabe que esta segunda ley, también llamada ley de la transmisión
independiente, no es universal, es decir, no se cumple en todos los organismos y para que
ocurra deben darse dos condiciones:
a) Los factores mendelianos (los genes) se encuentran en cromosomas distintos.

b) Si se encuentran en el mismo cromosoma, deben estar separados por una
distancia suficiente para que durante la meiosis se separen en el
entrecruzamiento.
Resumiendo, la 2da ley de Mendel, afirma:
a. Las semillas que resultaron en la primera ley (F1), todas de color amarillo, pero
conteniendo dentro de ellas el fenotipo verde, que no se manifiesta porque es
recesivo. Se mezclan entre ellas (entre las semillas de color amarillo).
b. Este cruzamiento entre las semillas de F1 (amarillas), produce las siguientes
caracteristicas:
a. Los alelos “A” y “a”, se separan o se segregan, de tal manera que aparecen
características que no aparecian en las semillas amarillas:
i. AA (amarillo)
ii. Aa (amarillo)
iii. Aa (amarillo
iv. aa (verde)
Como se puede deducir y se la analiza en la figura, encontraremos 3
semillas de color amariilo (AA,Aa,Aa). Y 1 semilla con el genotipo “aa” que
manifiesta el color verde, que no está en las semillas F1, si no que están en
las primeras semillas antes del cruzamiento. (Proporción 3:1)
b. Es decir, Mendel llego a la conclusión que los alelos “A” y “a”, no se
mezclan si no que se segregan o se separan, ya que no encontraremos
semillas, amarillas, con manchas verdes, o semillas verdes con manchas
amarillas.
Tercera Ley de Mendel o Ley de la segregación independiente

Esta ley describe la herencia de dos caracteres al mismo tiempo, por la que también se la
llama a esta, como Ley de los dihibridos.
La tercera ley de Mendel, también llamada Ley de la Herencia Independiente de
Caracteres o Ley de la Asociación Independiente. Según Mendel, hay rasgos heredados
que se obtienen de forma independiente, sin relación con el fenotipo, lo cual no afecta al
patrón de herencia de otros rasgos.
Esta ley se cumple en los genes que no están ligados, es decir que se encuentran
en diferentes cromosomas o que están en zonas muy separadas del mismo cromosoma.
Mendel, para concluir la tercera de las leyes de Mendel, realizó un cruce de
plantas de chícharos que producían semillas amarillas y lisas, con semillas que
producían el color verde y con textura irregular.
89

Estas eran homocigóticas para los dos caracteres de textura y color. Se concluía
que la ley de uniformidad estaba presente, pues con la primera generación se pudo
obtener semillas amarillas y lisas.
AaBb
Tercera Ley de Mendel. Tomado de.
https: / /leyesdemendel.com/
De tal manera que resumiendo para su mejor comprensión tenemos:

1) Para este fin se toma el carácter del color que ya se uso en la primera y segunda
ley, es decir:
a. Amarillo (Aa)
b. Verde (aa)
2) Ahora se usa un segundo carácter que es la superficie de la semilla:
a. Lisa (Bb)
b. Rugosa(bb)
3) Tomando en cuenta estos dos Tercera ley de Mendel (3)
hechos, mezclamos ahora dos La Tercera Ley de Mendel: >
caracteres al mismo tiempo: Loy de la independencia
de les
a. Aa (Amarillo) + Bb(lisa): y ión
AaBb
tenemos un resultado [Women gres
siguiente regregecón: — 3E
a
b. Mezclo ahora dos 8 amarillos lisos E E
semillas, es decir: uw 7 NAM [RAE | KO | AR
i, AaBb(que es el 1 vordo ſugova, ¡ [Ab | AABb [AAbb | AzBb | Aabb
individuo 1) '
ii AaBb(que es el es oa [19 [ Sem [Ane
individuo 2) ix tasdee
teer Mum | | AxBb [Axio SS
lil. AaBb x AaBb eran Independientes. Hint
mezclamos '. '
ambos individuos
90

Estos dos genotipos (AaBb * AaBb), colocamos en el cuadrado de Punnet y procedemos a

su analisis
F1 x
AaBb AaBb
ADR S Maa 7 ^ ET. dy edu D xt y Le da VES
WOLSQAB [Ab | caB [>

Pao PR AN 4.122 ATA len A3 A TES uz dc £ ^
Ala
- (AB:
SE] AABB | AABb | AaBB
B|AB|aB a
E AaBb x AaBb
AAbb
Usando el
cuadrado de AaBb
Punnet,
obtenemos los E
genotipos
para su Aabb
mezcla o
“y e
916AB 3M6Ab 3M6aB 1/16 ab
En el cuadro de Punnet se colocan los alelos que vamos a mezclar, colocando estos en la
parte horizontal y la parte vertical del cuadro de Punnet, de tal manera que combinamos
de acuerdo a las características de la figura.
Tendremos de esta manera los siguientes fenotipos:
AABB: Amarillo y liso, y podemos localizar en el cuadro, cuantos tienen esta
característica, y resulta que hay 9 guisantes con el fenotipo AABB de 16
combinaciones posibles (9/16).
AAbb: — Amarillo rugoso, realizamos el conteo en el cuadro y encontramos
3fenotípos de 16 posibles combinaciones (3/16)
aaBB: Amarillo lísos, de igual manera realizamos el conteo y determinamos que
existe 3 aaBB de 16 combinaciones posibles (3/16)
aabb: Que es el doble recesivo verde y rugoso, que en el recuadro solo queda como
una única opción, es decir hay 1 fenotipo de 16 cobinacines posibles (1/16)
Por lo que el cuadro nos esta mostrando la cruza de dos individuos dihibridos, para dos
características separadas e independientes como es el color y la otra la superficie de los
guisantes, de ahí el denominativo de la 3ra ley de “segregación independiente de
caracteres”, que significa que caracteres independientes se segregan de forma separada
91

ARBOLES GENEALOGICOS - GENEALOGIA.- El estudio genético se basa inicialmente

en ia consulta de una persona afectada o de un paciente y sus familiares, pero debe
extenderse a todos ios miembros de la familia que posean lazos de consanguinidad con el
paciente. El paciente inicial se denomina *propósito o probando, caso indice "
y en los arboles genealógicos se señala con una flecha.
Las relaciones evolutivas entre un grupo de organismos se denominan filogenia, y
dado que la mayor parte de la evolución se produce a lo largo de periodos de tiempo
prolongados y no es posible la observación directa, los biólogos deben reconstruir las
filogenias mediante la inferencia de las relaciones evolutivas entre los organismos
presentes en la actualidad.
Una representación grafica de la filogenia se denomina árbol filogenético, en el
cual se representan las relaciones evolutivas entre los diferentes organismos, de manera
similar a la que un pedigri representa las relaciones genealógicas entre los miembros de
una familia.
La obtención de información sobre la historia familiar de una enfermedad genética
es el primer paso y el más importante para su estudio, porque aporta datos esenciales
sobre su historia natural, las variaciones de expresión y el patrón de herencia del
desorden. El árbol genealógico es el diagrama que se confecciona con los miembros de
una familia indicando el sexo, la relación con el propósito (caso que origina el estudio) y si
están afectados o no. Para esto se utilizan simbolos convencionales que permiten resumir
esa información y presentarla en forma clara, y es especialmente útil cuando la familia es
grande.
La confección adecuada de un árbol genealógico, incorporando todos los
antecedentes y su posterior actualización en el tiempo con nuevos estudios, resulta crítico
para el asesoramiento genético. El objeto de estudio de la genética médica es el individuo
y su familia, por lo que es de interés el registro tanto de los individuos afectados como los
sanos, vivos o muertos.
Las enfermedades monogénicas presentan patrones familiares característicos que
permiten definirlos en cuatro patrones de herencia clásicos, llamados también
mendelianos. Ellos son:
Autosómico dominante (AD),

Autosómico recesivo {AR},
PUN
Ligado al X recesivo (XR) y

Ligado al X dominante (XD).
Conociendo el patrón de herencia de una enfermedad, u observando su comportamiento
en la familia aunque no se conozca el diagnóstico, se pueden estimar los riesgos de
afectación de cada uno de los miembros y su descendencia.
El interrogatorio o anamnesis debe ser muy cuidadoso y tener en cuenta las
posibilidades de confusión u ocultamiento de lazos de consanguinidad. En una
genealogía, las diferentes generaciones se enumeran con números romanos, y dentro de
cada generación se numeran con números cardinales todos los individuos(incluyendo
abortos), de izquierda a derecha.
Primeros pasos a seguir para la elaboración del propio árbol genealógico:
a) Lo mejor es empezar preguntando a nuestros mayores. Tomaremos nota de

nombres, fechas, lugares, oficios, etc. Los datos aportados por nuestros padres,
tíos y abuelos será el mejor inicio de nuestro árbol, pequeño al principio.
b) Una vez agotada la tradición oral, llega el momento de iniciar la búsqueda en los
archivos. El primero al que acudir es el Registro Civil, donde pediremos copias
literales, siendo las partidas macimiento las más interesantes para seguir
aumentando nuestro árbol.
92

Cc) También es interesante requerir datos si es que no existiera en los registros civiles
hemos de acudir a los Archivos Parroquiales. En este caso, las partidas que nos
resultarán más útiles son las de bautismo, siendo aconsejable buscar también las
de matrimonio y defunción para confirmar y ampliar datos. Con suerte, si la
documentación se conserva en buen estado, podremos remontar nuestro árbol
genealógico hasta cientos o miles de antepasados ignotos.
d) Otras vias de investigación, aparte de los libros de bautismos, matrimonios y
defunciones, pueden ser los padrones y protocolos notariales (testamentos, cartas
de dote, de pago, etc.) conservados en los Archivos Históricos Provinciales. Sin
olvidar tampoco los expedientes judiciales, militares, de Hidalguía, de Órdenes
Nobiliarias, de limpieza de sangre, etc. conservados en diferentes archivos de
ámbito nacional. Además de los archivos públicos también hay numerosos
archivos privados con documentación útil para el investigador
Simbolos que se usan para construir un arbol genealogico
Los principales símbolos que se usan para graficar la relación de un individuo son:
17] varón e e afectados
O mujer yu fallecido
<> sexo desconocido 4 aborto
A
Y embarazo en curso
Y fallecido al nacer
o nacido muerto
Para indicar la relación entre los individuos de una genealogia se usan las siguientes
lineas:
mijo unión o pareja gemelos
[Ho hermanos IN gemelos monocigóticos
pareja consanguínea : “a número total de hijos

Lco
de ambos sexos
pareja sin descendencia LJ CQ» Li mültiples parcjas

(infertilidad) 965:498
nümero de hijos 4 propósito o probando

segün sexo al
93

Los símbolos que representan el estado del individuo, portador de determinados alelos
O E heterocigotas (9) heterocigota

(autosómico recesivo) (ligado al X recesivo)
Individuo
da sexo masculino PIO Matrimonio. ni
DO over
o empaere4amiento
Individuo de sexo temenino
Sexo no espodilcado TEO Consanguinidad
CF] comas
Número de hijos
del soxo indicado
monocigálicos
Afectados \
Gemelos
Portador sin penetrancia, dicigólicos
puedo manifestar la enfermedad 2 Gemelos de
cigosidad
Portador obligada, desconocida
na manifiesta la enfermedad 1 2
| LF -Q Árbol genealógico
Probando con numeración de
3 la3 generaciones y
las individuos
Individuo fallacidio
Aborto À Aborto espontáneo
[O] Individuo adoptado

por la famiña evaluada
3 Familiar adoptado Emparejamientos

por otra famiña distinta
múltiples
A
La flecha indica el
consuhante que Embarazo con
solhcita el consejo información sobre
genético LMP 24 wk fechas, sí fuera
# ; 12/20/05 posibla
Aborto Interrupción del
A espontáneo embarazo
Simbolos utilizados frecuentemente en las representaciones graficas de los arboles

genealógicos, a pesar de que no es uniforme su uso, los simbolos estan
fundamentados en las recomendaciones efectuadas por profesionales involucrados en
el campo del consejo genético. Tomado de Benner RL, Sreinhaus KA, Uhrich SB et al
:Recomendations for standardized pedigree nomenclature. J.Genetic counsel 4:267-
279, 1995
94
3j 4
| 2@
“1
l Y [23
1 6 17 L8
I (121 di
1 ls ls 7 L8
v |^ a5 fo Ed
LA
Y 2 sy"
Relaciones en un árbol familiar. La probando III-5 (flecha), representa un caso aislado de un
transtorno genético. Tiene 4 hermanos, III-3, III-7, y III-8. Su pareja (conyugue) es III-6, y tiene 3
hijos (su progenie F1). La probando tiene 9 familiares en primer grado (sus padres, sus hermanos
y sus hijos), 9 familiares en segundo grado (primo hermano de primera generación). IV-3, IV-5 y
IV-6, son primos segundos de IV-1, IV-2, IV-7 y IV-8, cuyos padres son cosanguineos, estan
doblemente relacionados con la probando: son familiares en segundo grado a través del padre y
familiares en cuarto grado a través de la madre. Tomado de: R.L. Nussbaum, R.R.McInnes, H.F.
Willard. Genetica. Thompson y Thompson. Genetica en medicina.Editorial Elsevier Masson. 7ma
edirián IMAN
Una familia puede tener mas de un probando si es que se valora mas de una fuente de
información, y de acuerdo a esto los parientes se clasifican en :
Familiares de I grado (padres, hermanos e hijos del probando)
Familiares de II grado (Abuelos y nietos, tios y tias, sobrinos y sobrinas y
hermanastros), etc, segün el nümeros de pasos que exista en el árbol genealógico
entre dos parientes.
e Los hijos de primos hermanos son primos segundos y un nino es un “primo
hermano de primera generación", de los primos hermanos de sus padres.
e Las parejas con uno o mas antepasados comunes son cosanguineas
e. Sí solamente existe un miembro de la familia afectado, hablamos de caso aislado,
en las situaciones en las que el transtorno se debe a una mutacion nueva en el
probando, hablamos de caso esporádico.
* Cuando existe una similitud intensa de fenotipo entre familias diferentes que
presentan el mismo defecto, a menudo es posble utilizar patrones de herencia bien
establecidos en otras familias que sufren el mismo transtorno con objeto de
establecer el diagnostico y de realizar con consejo genético, a pesar de que el
paciente constituya un caso aislado en la familia.5.6,7
95
CRITERIOS DE LA HERENCIA MENDELIANA MONOGENICA
Mas de 8,000 caracteres o transtornos hereditarios en el hombre muestran una herencia

unifactorial o mendeliana de un solo gen. Sin embargo características como la altura y
numerosos transtornos familiares frecuentes, no suelen seguir un patrón de herencia
sencillo.
Un carácter o transtorno hereditario que esta determinado en un cromosoma
autosómica se dice que presenta una herencia autosómica, mientras que un carácter o
transtorno hereditario determinado por un gen en uno de los cromosomas sexuales se
dice que presente una herencia ligada al sexo.
HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE.- Un carácter autosómico dominante es aquel

que se manifiesta en estado de heterocigoto, es decir en una persona que posee el alelo
anormal o mutante y el alelo normal. Suele ser posible observar un carácter o una
enfermedad autosómica dominante a lo largo de muchas generaciones de una familia.
Los arboles genealógicos en este tipo de herencia son muy típicos, hay individuos
afectados en varias generaciones, por lo que se dice que es una transmisión vertical,
Habitualmente el padre o la madre del caso índice tiene el rasgo, carácter o padecimiento,
puede haber hermanos o hermanas del caso índice afectados (50 %) y los hijos de un
individuo enfermo tienen un riesgo también de 50 % de estar afectados.
El concepto de dominancia es un concepto relativo y se refiere a la acción del gen y
no tiene que ver con la frecuencia ni con la gravedad del transtorno. También es
importante aclarar para fines de asesoramiento genético, que cada hijo es un suceso
independiente y por tanto cada hijo de un sujeto afectado tiene una probabilidad del 50 %
de heredar el rasgo y 50 % de no heredarlo y que en nada influye el número de hijos
sanos o enfermos que previamente haya tenido el progenitor afectado.
Pero las familias en la especie humana están constituidas relativamente por pocos
individuos, aun las consideradas prolíficas, si se comparan con la descendencia en otras
especies, la cual impide observar lo hipotéticamente esperado en el caso de una
enfermedad autosómica dominante, o sea, que exactamente la mitad de los hijos de un
progenitor afectado padezcan la enfermedad y que la otra mitad sean sanos.
Lo habitual es que en esas fiumilias haya desviaciones en ambos sentidos ya sea
más hermanos afectados que sanos o viceversa. De los hijos de un individuo afectado
solo pueden transmitir la enfermedad a su progenie los que tengan el gen dominante; un
hijo o un hermano sano de un individuo afectado no pueden transmitir la enfermedad
porque no tienen el gen anormal, si bien hay excepciones a esta regla, es importante
tenerlos en cuenta.
A pesar de que todos los individuos heterocigotos de una familia tienen el mismo
gen anormal, se observa, a veces que hay diferencias en las manifestaciones fenotípicas
de la enfermedad, como el tiempo en que se inician los sintomas y signos además de la
magnitud de los mismos. Este fenómeno se llama expresidad variable y se observa con
cierta frecuencia en los padecimientos autosómicos dominantes, asi mismo a veces puede
verse que un individuo que forzosamente debe tener un gen autosómico dominante,
porque lo ha transmitido a varios de sus descendientes, el individuo afectado no lo
manifiesta, a este fenómeno se le llama como no penetrancia.
En algunas enfermedades autosómicas dominantes, como la acondroplasia, es
común ambos progenitores tengan fenotipo normal y el caso indice sea producto de una
mutación de novo, que se ha producido en el gameto de alguno de los progenitores. En
ciertos padecimientos autosómicos dominantes como el Sindrome de Apert, miositis
osificante progresiva, Sindrome de Marfan y Acondroplasia, la frecuencia de las
mutaciones de novo aumenta a medida que aumenta la edad del padre; y en algunos
enfermedades como el retinoblastoma, la neurofibromatosis el análisis del DNA muestra
un exceso de mutaciones de novo en el padre.
96

Actualmente se conocen alrededor de 2,560 características autosómicas dominantes en el

ser humano.
Resumen de los caracteres autosómicos dominantes
Hay varios individuos afectados en la familia y en varias generaciones. Un

individuo afectado tiene un progenitor afectado. Verticalidad en la línea de
afectados. Excepciones: mutaciones frescas y penetrancia incompleta.
Hay similar proporción de varones y mujeres afectados y se puede ver la
transmisión directa varón-varón.
El riesgo de transmitir el rasgo o enfermedad a la descendencia es del 50% para
ambos sexos (1 en 2).
El fenotipo se manifiesta en el heterocigota. La homocigosis en este patrón es
menos frecuente y en ese caso la afectación puede ser mas grave. Los miembros
fenotipicamente normales no transmiten el rasgo o enfermedad a sus hijos.
Excepciones: falta de penetrancia y expresividad excepcionalmente leve.
e) Puede existir expresividad variable en una misma familia.
Gomar d »
Unaffected
Hh mother father
hh
There is a 50% chance that the
MI
Hh Hh hh hh affected mother will pass a
dominant trait to each of his
Affected Unaffected
children children
Riesgos genéticos.- Cada uno de los gametos de un individuo con un carácter o

enfermedad autosómica dominante contiene tanto el alelo normal como el mutante. Si
representamos el alelo mutante como “A” y el alelo recesivo normal como “a”, las
posibilidades de combinación de los gametos, pueden representarse mediante el Cuadro
de Punnett
97

Principios Básico de Genética - -
Cada uno de los hijos de una persona afectada por un carácter o enfermedad autosómica
dominante tiene una posibilidad de 1 entre 2 (50%) de heredarlo y estar afectado de forma
similar.
A a A a A A
al Mal a A|AA |Aa | al Aa |Aa

a| Aa aa 3| Aa laa 4| Aa Aa
Pleitropia. - Los caracteres autosómicos dominantes pueden afectar solo un órgano o

parte del cuerpo. Un ejemplo frecuente es la polidactilia, ya que estas enfermedades
pueden manifestarse en diversas partes del organismo y de formas muy variadas.
Una enfermedad que de alguna forma explica este concepto es la esclerosis
tuberosa en la que los individuos afectados presentan dificultades en el aprendizaje,
epilepsia y signos que los acompaña como es la erupción facial conocida como adenoma
sebáceo, que si bien puede confundirse con un simple acné, se compone histológicamente
por vasos sanguineos y tejido fibroso que se conoce como angioqueratoma
Tambien es llamado polifenia que en palabras mas sencillas es cuando un gen es
responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no relacionados.
AS
- Ejemplo gen w
felinos: produce
[elo]
[o] Ml o] [ea Tolo EUA
sordera | B
* El gen.mirlo en
Collie: manchas...
grises, microf talmia,
hipoacusia
Ejemplos de Pleitropia. Tomado de: http: //slideplayer.es/slide/28412/
98

Expresividad variable.- Se refiere al grado o intensidad con que se expresa una

enfermedad. Ei grado de afectación puede ser muy variable en una misma familia y un
grado leve en un individuo no hace predecir que en su descendencia se presente de la
misma manera. Dicho de otra manera, para entender este concepto son las
características clínicas que los transtornos autosómicos dominantes se presentan de una
persona a otra, es decir que es diferente la presentación a otra
La expresividad genética variable aparece cuándo un genotipo se expresa en un
grado diferente entre individuos que presentan el mismo genotipo. Por ejemplo,
individuos con el mismo alelo en un gen implicado en un carácter cuantitativo, como la
altura, pueden tener diferencias considerables (algunos son más altos que otros),
haciendo la predicción del fenotipo asociado a un ünico genotipo dificil.
La expresión de un gen puede ser modificada por el envejecimiento, por otros loci,
O por el ambiente. un buen ejemplo de esto es la Neurofibromatosis, en la que pacientes
con la misma mutación presentan síntomas diferentes de la enfermedad.
milo Fani os» Expresividad -

VEA Mie RU e iig
i S quio
ek Arar qot trt att
ES +
ae e ed
aY «
vm he 1 A ES uum cm hir ien
dn cy “10 grados de expresividad variable een el A E 8^

: iocum carácter piel manchada en perros.
Expresividad variable en genética. Tomado de: http:/ /ngenetica.blogspot.com/2015/
Penetrancia.- La penetrancia se expresa como el porcentaje de individuos con un

genotipo dado, que exhiben el fenotipo asociado correspondiente. Esta penetrancia puede
ser incompleta cuando hay individuos que portando un genotipo patológico no expresan
el fenotipo, pero sin embargo son capaces de transmitir a su descendencia. En una
genealogía aparecen como saltos generacionales.
Se refiere a la cantidad de individuos que con un mismo genotipo, presentan una
determinación fenotípica. Asi si hay 8 personas de 10 con un mismo genotipo, presentan
un mismo fenotipo, se dice que la penetrancia es del 80 %.
e Ejemplo. De 140 individuos que padecen anemia drepanocitica, 43 presentan
debibilidad y flacidez y 5 presentan fallos cardiacos y 14 hacen esplenomegalia. De
tal manera que los 43 individuos tienen un porcentaje elevado con respecto a los
otros de la enfermedad.
99

ética
En o quos heterocigotos para ciertos transtornos autosómicos la presencia de

demana o as ser detectada desde el punto de vista clínico, representando la
parece q nución de la penetrancia, o en otros términos “salto generacional”, esto
er resultado de los efectos modificadores de otros genes, asi
como la interacción
con otros factores ambientales.
Un individuo que es heterocigoto para una mutación dominante pero que no
presenta características del transtorno se dice que presenta no-penetrancia. Esta
característica es necesaria tenerla en cuenta como es la expresidad variable, penetrancia
reducida, asociada a efectos pleitropicos de un alelo mutante, cuando se ofrece a un
individuo el consejo genético, especialmente en aquellos que tienen riesgo de
enfermedades autosómicas dominantes.
Penetráncia completa Penetráncia incompleta

Indivíduo Individuo Individuo Individuo Indivíduo Individuo
01 02 03
Q9 o?
BB BB BB
En el esquema de la izquierda todos los individuos con genotipo AA, presentan un patrón fenotipico,
para las manchas rojas. En el esquema de la derecha se observa que los individuos que presentan un
fenotipo para las manchas verdes BB, no presentan la misma identidad fenotipica, a esto ultimo se la
denomina penetrancia incompleta. Tomado de:
http:/ /www.uel.br/ pessoal/rogetio/ geneüca/respostas/pratica 12.html
Mutaciones de novo.- En las enfermedades autosómicas dominantes, una persona

afectada tiene habitualmente un familiar afecto. En ocasiones, sin embargo, un carácter
puede aparecer en un individuo de una generación, aunque ninguna persona de
generaciones previas haya estado afecta. Un ejemplo de esta alteración es la
acondroplasia, que es una forma de enanismo con extremidades cortas, en la que los
padres suelen tener una estatura normal. La aparición inesperada de una enfermedad
que surge como resultado de un error en la transmisión de un gen que se denomina
mutacion de novo.
La forma de herencia dominante de la acondroplasia puede confirmarse solo por la

descendencía de personas con acondroplasia, que tienen la misma probabilidad de tener
acondroplasia o estatura normal. Otra posible explicación es que uno de los padres
puede ser heterocigoto para el alelo mutante, si bien están discretamente afectados y no
previamente o considerar que el supuesto padre en realidad no lo es, es
se han detectado
decir no paternidad.
a,
En otros casos, las mutaciones de novo se han asociado a la edad paterna elevad
las células
posiblemente debido al gran numero de divisiones mitóticas que sufren
pluripotenciales sexuales masculinas durante toda la vida reproductiva.
100

Codominancia.- Es un termino que generalmente se emplea para describir cuando dos

caracteres se expresan a la vez en el estado heterocigoto. En personas del grupo
sanguíneo AB, es posible demostrar ambos grupos sanguíneos A y B en los hematies,
porque los grupos sanguíneos A y B son codominantes.
A ALELO | ALELO CENOTIPO | FENOTI

DELAMADRE | DELPADRE DEL HIJO DEL HIJO
A A AA A
A B AB AB
A O AO A
B A AB AB
B B BB B
B O BO B
O O OO O
Los grupos sanguineos ABO están controlados por un gen con tres
alelos que se nombran: alelo A, alelo B y alelo O.
El alelo A y el alelo B son dominantes respecto al alelo O que es
recesivo.
Los alelos A y B son codominantes, es decir que si una persona
lleva los dos alelos A y B tendrá el grupo sanguíneo AB. Tomado de:
http:/ /barbaraangelica5.blogspot.com/p/grupos-sanguineos.html
Homocigosidad para los caracteres autosómicos dominantes.- La rareza de la

mayoría de los transtornos y enfermedades autosómicas dominantes implica que
generalmente aparecen en individuos RHeterocigotos. Existen sin embargo algunas
descripciones de niños nacidos de pareissa en la que ambos padres son heterocigotos para
un transtorno de herencia dominante. ia descendencia de dichas parejas presenta el
riesgo de ser homocigotas.
En algunos casos los individuos afectados parecen estar mas severamente
afectados, como pasa con la acondroplasia, o bien se presentan en una edad mas precoz
de inicio, como en la hipercolesterolemia familiar. El heterocigoto que tiene un fenotipo
intermedio entre los homocigotos para los alelos normal y mutante es compatible con un
tipo de mutación con pérdida de función denominada como haploinsuficiencia.
Por el contrario, en otros transtornos de herencia autosómica dominante, como la
enfermedad de Hutington, los individuos homocigotos afectados parecen tener la misma
edad de inicio y la misma severidad que los heterocigotos. Existe también una curiosa
descripción de individuos en los que se ha demostrado mediante análisis de DNA, que
son homocigotos para expansiones en la repetición del triplete en el gen de la distrofia
miotonica, sin estar afectado clinicamente, como si las dos mutaciones se hubieran
anulado entre si.
HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA.
En este caso la enfermedad o la característica se expresa cuando el individuo es

homocigota para un par de alelos, es decir para que se manifiesta la acción del gen,
debe encontrarse en doble dosis.
'
Los arboles genealógicos también se presentan de manera típica, pero diferentes a
la herencia autosómica dominante. Los caracteres se manifiestan cuando el alelo
mutante esta presente en doble dosis, los individuos heterocigotos para un alelo mutante
101

recesivo no muestran características de la enfermedad y están perfectamente sanos, es

decir son portadores.
Dicho de otra manera un gen recesivo necesita un estado de homocigoto para
expresarse, de tal manera que un paciente debe recibir un gen anormal de cada
progenitor. Las enfermedades debidas a genes recesivos, a pesar de ser relativamente
raras en la población general, cuentan con un reservorio génico importante: los
heterocigotos portadores que no expresan el gen y que son mucho mas frecuentes que los
enfermos.
Generalmente un enfermo es hijo de dos progenitores portadores del gen anormal,
y excepcionalmente sus progenitores son un enfermo y un portador. En el primer caso, la
aparición de la enfermedad es inesperada, porque ambos padres son sanos
(fenotipicamente). Por ello en las genealogias de genes recesivos es frecuente ver el
"salteado" de generaciones, en las cuales no aparecen afectados y sin embargo se esta
transmitiendo el gen; el numero total de afectados en una genealogía grande es menor del
50 % y tiende a ser 25 % o menos.
El riesgo de recurrencia en hermanos del paciente es del 25% y el riesgo de
transmitir el gen para una pareja formada por un heterocigotO y un normal homocigota
es del 50 %. El riesgo de que un enfermo (esto es homocigota para la mutacion ), casado
con conyuge homocigota sano, transmita la enfermedad es O, y el riesgo de que transmita
el gen es del 100 %.
Las enfermedades provocadas por genes recesivos son causantes de mas pacientes
con enfermedades hereditarias comparadas con las de herencia dominante, dado que
posee un resevorio genético mucho mayor y por consiguiente son objeto de especial
consideración en Medicina. Las enfermedades recesivas simulan ser esporádicas dado
que casi nunca hay progenitores o parientes colaterales que expresen y es necesario un
examen genealógico de un numero considerable de parientes para demostrar el tipo de
herencia.
A su vez, esto se halla relacionado con la posible cosanguinidad de los
progenitores, puesto que un portador fenotípico sano, si contrae matrimonio con un
pariente, ve aumentada significativamente las probabilidades de tener un hijo homocigota
para el gen, es decir, un enferma.
AUTOSOMAL RECESSIVE INHERITANCE
[mln]
Herencia pa v
cromosomaX
[JO Poredor
Herenca mátocondrial
[JO No afectado E O Atcudo

1 a
a a
Arbol genealógico que muestra los distintos tiposerencia autosómica, y a la derecha un esquema
típico de herencia recesiva. Tomado de: https: / /www.unprofesor.com/ciencias-
naturales /problemas-de-genetica-autosomica-recesiva-424. html
102

En resumen la herencia autosómica recesiva se dan en los estados de homocigotos, es

decir cuando ambos genes o alelos están afectados o mutados, pero se necesita el doble
de carga de genes para manifestarse.
Mas de un hijo en la familia esta afectado

49444
Afecta tanto a varones como a mujeres

Puede haber consanguinidad
Las personas afectadas generalmente son hijos de padres heterocigotos no
afectados.
Las enfermedades que tienen este carácter son : Drepanocitemia, Fibrosis quística,
Fenilcetonuria, ^ Galactosemia, Hiperplasia suprarrenal congénita, Albinismo
oculocutaneo.
HERENCIA LIGADA AL SEXO

La herencia de las características determinadas por los genes que se encuentran en los
cromosomas sexuales tienen ciertas peculiaridades que derivan, precisamente, de la
diferente constitución gonosomica entre la mujer y el varon.
La mujer tiene dos cromosomas X; uno procede del padre y el otro de la madre.
Uno de los dos cromosomas X se inactivan al azar en cada una de las células somaticas
en determinado momento del desarrollo embrionario. Este mecanismo garantiza que el
efecto cuantitativo de los genes en las células somaticas de la mujer sea igual o
equivalente al ejercido por esos mismos genes en hombre que solo tiene un cromosoma X.
Esta compensación de dosis es para todos los genes que se encuentran en el cromosoma
X, excepto para los que están cerca del extremo distal de los brazos cortos que es la
porción que si se recombina como en gen de la sulfatasa esteroidea y el del antigeno Xg
de los eritrocitos.
Según lo anterior, la mujer es en realidad un “mosaico” teóricamente con 50 % de
de las celulas en que el cromosoma X activo es el paterno y en el resto de las células el
activo es el materno.
Las peculiaridades de los pedigrees dependen de cual de los cromosomas sexuales
X o Y, contiene el gen mutado y de si la acción dei gen es recesiva o dominante. En
ocasiones los pedigrees de la herencia ligada al cromosoma X simulan los de los rasgos
autosómicos dominantes con limitación a un sexo.
Cuando los varones afectados por un transtorno autosómico dominante con
limitación al sexo son infértiles, entonces el pedigree es idéntico al de una familia con un
problema recesivo ligado al cromosoma X en la cual los hombres no se reproducen.
Herencia recesiva ligada al cromosoma X.- Este tipo de herencia el gen que origina la
enfermedad, la característica o el rasgo, se localiza en el cromosoma X. Los pedigrees de
esas familias son típicos y se caracterizan, porque las mujeres heterocigóticas (portadoras
del gen) son clínicamente sanas, pero transmiten el gen a algunos de sus hijos varones,
teóricamente al 50 % de ellos.
El padre no puede transmitir la enfermedad a sus hijos varones porque estos
heredan el cromosoma Y de el, y en cambio todas sus hijas serán portadoras,
heterocigotas sanas, dado que se heredan siempre el cromosoma X paterno. Es por ello
que en los pedigrees solo se observan, en la inmensa mayoría de las ocasiones, varones
afectados hijos de madres portadoras.
103

Varón: afectado
eem DQO
OOUN
= Varón: no afectado
Mujer: no portadora
! O
BO oo
—
[ Nota: Los varones afectados están casi siempre

relacionados entre sí a través de las mujeres.
La transmisión de un varón a otro no se produce.
Asi la herencia autosómica dominante en cuanto a la vista de un árbol genealógico

(pedigree) la transmisión es vertical, la autosómica recesiva es horizontal, y la herencia
recesiva ligada al sexo es en zigzag.
Habitualmente la mujer portadora de un gen recesivo ligado al cromosoma X es
clinicamente sana, sin embargo, debido al mecanismo de lyionizacion por puro azar la
proporción de células en que se inactiva el cromosoma X normal puede ser
considerablemente del 50 % esperado y ser mayor que el de las células en que el X
inactivado es el que tiene el gen mutado.
Cuando asi sucede, la mujer portadora puede manifestar los signos y sintomas de
la enfermedad en mayor o menor grado, lo cual permite la identificación antes de que
tenga hijos.
La misma situación puede presentarse cuando:
1. Hay una mutacion de novo en el cromosoma X normal de una portadora
2. La mujer solo tiene un cromosoma X como en el Sindrome de Turner (monosomia
X)
3. Hay translocación entre un cromosoma X y un autosoma
Teoricamente, una mujer portadora puede sufrir una mutacion de novo en el mismo locus
del cromosoma X normal y en este caso se comporta como homocigota. En la mujer 45 X,
no puede inactivarse su único cromosoma X, porque la “nulosomia”, para cualquier par
de cromosomas cs letal. o
Por ultimo se ha observado, que cuando en una portadora hay translocación entre
un cromosoma X y autosoma, la lyonizacion no es al azar y en el que se inactiva es el
cromosoma X normal por lo cual una mujer en esta situación aufrira la enfermedad con
la misma magnitud quc el varon afectado. Con mucho, la mas común de esas
excepciones es la relacionada con lyonizacion atípica, En la practica se considera que
una mujer es portadora obligadacuando tlene un hermano y un hijo afectados o cuando
ha tenido mas de un hijo enfermo.
En seres humanos se han descrito aproximadamente 310 rasgos y enfermedades
recesivas ligadas al cromosoma X.
17014

Principios Básico de Genétíca
t ^m Enfermedades recesivas ligadas.al cromoma X .

Daltonismo
Sindrome de X fragil asociado con retardo mental
Retardo mental ligado al X
Distrofia muscular de Duchenne
Distrofia muscular de Becker
Hemofilia A (factor VIII)
Hemofilia B (factor IX)
Ictiosis ligada al cromosoma X
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
La frecuencia de algunos de estos transtornos es diferente en distintos grupos étnicos y

asi, por ejemplo, la ceguera para los colores (daltonismo) es rara entre los esquimales y la
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es frrecuente entre los indigenas de la
cuenca del Mediterraneo
Herencia dominante ligada al cromosoma X.- Las enfermedades y caracteristicas que

se transmiten en esta forma son poco frecuentes en seres humanos. En este tipo de
herencia, hombres y mujeres están afectados en la misma proporción, pero el varon
manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en cambio en la
mujer es variable de caso a caso, debido a la lyonizacion.
Los pedigrees o arboles genealógicos de las familias con algún padecimiento de
este tipo se parecen a los de la herencia autosómica dominante pero la diferencia
fundamental estriba en que jamas se observa la transmisión del padecimiento de hombre
a hombre.
Herencia ligada al X dominante — 4

1. El gen que origina la
enfermedad se localiza en el
cromosoma X
2. Las mujeres son
clinicamente sanas, pero
transmiten su gen anohalo
a sus hijos varones,
teoricamente al 50 % de
ellos
3. El padre no transmite la
enfermedad a sus hijos
varones, mientras que sus
XY xx
l I hijas seran portadoras
Hijo Hija Hijo Hija

no afectado afectada afectado no afectada
105

r'rincipios Básico de Genética
Sindrome del *X" frágil asociado a retardo mental (Sindrome de Martin Bell).- Los
signos clínicos claves para el diagnostico de esta enfermedad son el retardo mental,
testículos grandes y un cromosoma X con un sitio frágil el cual se pone de manifiesto
sobre todo cuando las células crecen en medios de cultivos especiales. El volumen
testicular puede estar aumentado de tamanno desde antes de la pubertad.
El retardo mental es leve o moderado, y otras características son pabellones
auriculares grandes, cara alargada, prognatismo, frente prominente y epilepsia. Entre el
20 a 30 % de las mujeres heterocigotas ( con un cromosoma normal y el otro cromosoma
X con un sitio frágil) manifiestan ligero retardo mental y el solo el uno por ciento de ellas
están profundamente afectadas.
En los varones afectados entre los 4 a 60 % de las células muestran el sitio frágil
exactamente situado en Xq27.3. Las mujeres portadoras, especialmente las que tienen
cierto retardo mental, pueden también mostrar en un pequeño porcentaje de las células el
sitio frágil en el cromosoma X, pero mas de la mitad de las heterocigotas obligadas son
citogeneticamente normales.
Se considera que el Sindrome del X frágil se encuentra en 1 de cada 1500
varones, o sea que es la segunda causa mas común de retardo mental moderado o
profundo en los varones y solo es precedido por la trisomía 21. Las portadoras
heterocigotas representan el 7 % de las mujeres con retartdo mental leve y el 1 % de las
que tienen retardo mental moderado o profundo.
Este sindrome se transmite como dominante ligado al X pero con penetrancia
incompleta ya que tanto en el hombre como en la mujer cuando son portadores de la
mutacion puede manifestarse o no el retardo mental. Aproximadamente el 30 % de las
mujeres portadoras de la mutacion están afectadas y curiosamente el 20 % de los varones
con un cromosoma X frágil son fenotipicamente normales pero pueden transmitir la
enfermedad y tener nietos afectados.
“ AHA
^ Pn
|i
1 2 "y "E. v 1 ^:
^ Me
M inp
> L4 à
Bel o sindro de X frágil. Tomado de:

Sindrome de Martin
n/43 4 8789 0776 0835 484/
https:/ /ar.pinterest.com/pi
106

E Principios Básico de Genética
Herencia ligada al cromosoma Y.- Es llamado también como *Holandrica" y un buen

ejemplo lo consitituye el gen productor del factor determinante del testículo. Los hombres
transmiten este gen a todos los hijos varones, pero a ninguna de las
hijas.
En el pasado se sugirió que enfermedades de nombres tan extraños como la piel
de erizo, orejas peludas, y dedos en los pies con membranas son caracteres ligados al
cromosoma Y. Con la posible excepción de las orejas peludas, estos transtornos de
supuesta herencia holandrica no han llegado a estudiarse en detalle.
Hipertricosis. O Sindrome del hombre lobo, un ejemplo de herencia holandrica.

Tomado de: https:/ /www.youtube.com/watch?v-OMD8hBsA-
RI&list-RDQMROYZCiAebhA&index-26
Herencia mitocondrial.- El estudio del ADNmt ha hecho grandes contribuciones a la

biologia molecular y recientemente se ha observado que también es importante en el
campo de la medicina. Si bien es cierto que casi todas las enfermedades de origen
genético se deben a anormalidades de los genes que se encuentran en los cromosomas
(DNA nuclear), cada vez hay mas pruebas de que algunas enfermedades hereditarias son
determinadas por genes que están en el DNAmt en el citoplasma de las células.
En los últimos tiempos se han descrito enfermedades al parecer causadas por

mutaciones del DNAmt y se conocen genéricamente como miopatías mitocondriales.
Este termino se aplica a un grupo heterogéneo de enfermedades en que existen
alteraciones estructurales de las mitocondrias en el musculo esquelético.
Ahora bien, las enfermedades monogenicas determinadas por mutaciones de los

genes incluidos en el DNA nuclear tienen caracteristicas de transmisión hereditaria bien
definidas y que se manifiestan con claridad y simpleza en los arboles genealógicos o
pedigrees, pero reconocer estos por mutaciones en el DNAmt requiere detalles en su
estudio.
Cada persona recibe el DNAmt de parte materna; por tanto una caracteristica o
enfermedad de este tipo siempre se heredara de la madre pero a diferencia de la herencia
recesiva ligada al cromosoma X, en que la madre es portadora y los hijos varones son los
afectados, estarán afectados tanto los hijos como las hijas.
107
Las generaciones subsecuentes muestran las características como si fuera de tipo

autosómica dominante, pero con mas individuos afectados en cada generación de los que
suele haber en la herencia autosómica dominante.
Una de las enfermedades es la neuropatía óptica de Leber, la cual se

correlaciona con un cambio ünico en una base del DNAmt humano y se manifiesta
clinicamente por degeneración del nervio óptico con la consecuente ceguera alrededor de
los 20 anos . Hay que aclarar que no mas del 20 % de los pacientes con miopatías
mitocondriales tienen otros familiares afectados para lo cual pueden haber varias
explicaciones.
Se ha observado en los musculos de estos pacientes con estas miopatias la

presencia de dos poblaciones de DNAmt particularmente en el caso de delecciones. Una
de las poblaciones celulares es normal y la otra tiene la deleccion. La proporción relativa
de ambas es muy variable. En efecto, como en cada celula hay multiples copias del
DNAmt, el fenotipo del individuo dependerá de las proporciones relativas entre
el gen
mutante y el cimarron o sea el mas comün ( también llamado silvestre del ingles wild
type
gene), en los genomas mitocondriales en un tejido en particular.
El efecto fenotipico es mas manifiesto en las células que contiene solo el DNAmt
mutante, células que se llaman homoplasmicas. En las células heteroplasmicas
(aquellas que tienen mezclas de DNAmt mutante y no mutante) se aprecia una amplia
variación en la expresión fenotípica. Es por lo anterior que en las miopatias
mitocondriales la patologia puede localizarse solo en algunos musculos y no ser
generalizada, y los hijos de las mujeres afectadas pueden ser sanos si las células
gonadales se encuentran indemnes. 12.5.8
Neuropatia óptica de Leber. Tomado de: http:/ /www.true-

labs.com/enfermedad/ neuropatia-optica-hereditaria-de-leber/
Otra complícación para identificar las miopatias mitocondriales es que la división mitótica
de las células, la proporción del DNAmt mutante y del cimarron puede cambiar y a este
fenómeno se llama segregación mitótica. De tal manera que las enfermedades
mitocondriales por delecciones del DNAmt, en general no son familiares y se piensa que la
deleccion ocurre en la oogenesis y afecta exclusivamente al musculo esquelético,
mientras que las que resultan de una mutacion de punto si tienden a transmitirse por via
materna.
108

Forma de graficar un arbol genealógico para la herencia mitocondrial. Tomado de:

https:/ /www.youtube.com/ watch?v-PGNiXGX2nLU&list-RDOMROYZCiAebhA&index-
26
HERENCIA POLIGENICA O MULTIFACTORIAL.- En los experimentos clásicos de

Mendel, la cruza entre los miembros de la primera generación filia 1 (F1) daba lugar, en
la segunda (F2), a ambos genotipos de la generación parental en una proporción de 3/1
hecho que lo llevo a establecer la Ley de la segregación de los genes alelos.
Sin embargo, el mismo Mendel describió resultados diferentes al cruzar, por
ejemplo al cruzar guisantes de flores blancas con otros de de flores de color rojo-purpura.
Los hibridos resultantes de esa cruza (F1) tenian flores de color menos intenso que el rojo
purpura del progenitor. En la segunda generación Mendel obtenia toda una gamma de
colores diferentes: desde el blanco al rojo purpura pasando por el violeta palido en vez de
la proporción usual de 3:1 observada en los otros experimentos.
Mendel explico el fenómeno diciendo “que mas de un par de genes (factores según
Mendel) participaban en la variación de la característica del color de las flores". Esta
hipótesis de la herencia poligenica o multifactorial la confirmo posteriormente Nilsson-
Enhle al estudiar la pigmentación de las semillas del trigo.
Cuando una característica es dada por un solo par de alelos se producen, en
ausencia de genes dominantes y recesivas, tres fenotipos; si es determinada por dos pares
de alelos hay cinco fenotipos, con tres pares siete fenotipos y un numero infinito de pares
de alelos se obtiene una curva de distribución gaussiana o normal.
Ahora bien, muchas de las características normales y patológicas del hombre
tienen un componente genético importante que no entra en las características
mendelianas y a estas características se denominan se las llaman multifactoriales, y
suelen ser continuas y el rasgo es determinado por un numero variable dé genes situados
en diferentes loci, y cada uno de ellos con un pequeño efecto aditivo interactuando con
factores ambientales,
Para las características mjultifactoriales patológicas, como son muchas de las
malformaciones congénitas, el riesgo en las familias en que hay un individuo afectado es
mayor que la frecuencia de esa malformación en la población general, pero dentro de la
misma familia el riesgo es menor que en el caso de los transtornos monogenicos.
Ademas, esa frecuencía en la familia decrece y se acerca de manera manifiesta a las de la
"icc; general a medida que es mas lejano el parentesco entre los miembros de la
amitia.
109

CAPITULO 7
CITOGENETICA
CROMOSOMAS
Cromosomas y Telomeros. Imagen: Hesed

Padilla-Nash y Thomas Ried (Instituto Nacional
de Salud, EE.UU.)
http: / /med.stanford.edu/news/all-
news/2018/04 /telomerase-expressing-liver-
cells-regenerate-the-organ.html
a citogenética es la disciplina de la genética que estudia la estructura, función y

comportamiento de los cromosomas, mediante el bandeado G en los cromosomas;
dentro de esta disciplina esta la Citogenetica molecular del tipo de hibridación por
fluorescencia in situ (FISH) e hibridación por genómica comparativa (CGH)
Es a mediados del siglo XIX fue posible la visualización de los cromosomas al
microscopio, aunque individualizarles era complicado y peor hacer un conteo de los
mismos o la descripción estructural de los cromosomas.
Es a partir de 1950 es que se desarrollaron varios métodos que mejoraron la
capacidad de visualización de los cromosomas, a partir del uso de elementos como la
colchicina y la colcemida, que detienen la división celular somaticas en la metafase, etapa
en que los cromosomas se encuentran en su nivel máximo de condensación y es mas fácil
su visualización, especialmente ayudado con la acción de una solución hipotónica
(solución con grado bajo de sal), que producen hinchazón de las celular, y posterior
ruptura del núcleo y una mejor separación e individualización de estos cromosomas.
Al mismo tiempo se emplearon con este fin una serie de tinciones que mostraban
bandas claras y oscuras, que de manera extraordinaria ayudaban a identificar los
cromosomas individuales.
En citología, cromosoma es el nombre que recibe una diminuta estructura
filiforme formada por ácidos nucleicos y proteinas presente en todas las células vegetales
y animales. La palabra cromosoma se deriva del griego chroma (color) y soma (cuerpo). De
forma muy sencilla, los cromosomas pueden considerarse constituidos por genes.
Cada gen ocupa una posición especifica en un cromosoma, a la que se denomina
locus génico (plural loci). Todas las formas alélicas de un gen se encuentran, por lo tanto,
en posiciones correspondientes en cromosomas genéticamente similares (homólogos).
Los llamados mapas citogenéticos o cromosómicos constituyen una etapa
intermedia entre los mapas fisicos (basados en el ordenamiento secuencial de grandes
fragmentos cromosómicos) y los mapas genéticos (derivados de los análisis genéticos o de
ligamiento).
nana hoi bc AA
O
<4yy SAA
LLL
La disponibilidad de un mapa citogénetico permite posici

onar los genes y los marcadores
ligados a éstos, con respecto a los marcadores de tipo estructural propios de regiones
cromosómicas especificas (por ejemplo, centrómeros, telómeros, ionesconstricc
secundarias). En consecuencia, una información citogenética detallada resulta
indispensable para combinar de manera coherente, la información gené
tica disponible
con la estructura fisica de los cromosomas.
NUMERO CROMOSOMICO
En organismos superiores, cada célula somática (cualquier célula del cuerpo excepto las
células sexuales) contiene un juego de cromosomas heredado del progenitor
materno y
otro del paterno. |
El número de cromosomas en este juego dual es llamado diploide (2n). El sufijo
“ploide” se refiere a los “juegos” de cromosomas. Las células sexuales, o gametos
contienen la mitad del número de juegos cromosómicos encontrado en las células
somáticas y son conocidas como células haploides (n).
Un genoma es un juego de cromosomas que corresponde al juego haploide de una
especie. El número de cromosomas en cada célula somática es el mismo para todos los
miembros de una especie, en el hombre existen 23 pares es decir, tiene 46 cromosomas,
en el gato existen 19 pares de cromosomas, por lo tanto tiene 38 cromosomas, el ratón
tiene 20 pares de cromosomas, 40 cromosomas en total.
A este respecto, definimos los siguientes términos:
a) Euploidia. Se entiende como el estado celular donde este tiene uno o mas
juegos completos de cromosomas de su especie, excluyendo los cromosomas
sexuales, en el caso de los humanos el numero de 46 cromosomas se define
como euploidia, y como es en dos juegos cromosómicos se lo denomina
diploide, en el caso de las celulas germinales o sexuales el numero
cromosomico es de 23 cromosomas, que es también euploide, que como solo
un juego de cromosomas también se lo llama como monoploide.
b) Aneuploidia. Este termino se refiere a una alteración en el numero de
cromosomas, que da lugar a una serie de enfermedades geneticas. Se puede
entender que la dotación cromosómica difiere en uno o pocos cromosomas de
los individuos euploides. Generalmente se las observa en celulas cancerosas,
trisomias, y en la nulisomias aunque estas ultimas son letales en individuos
diploides. La causa se encuentra en un retraso durante la división meiotica de
un cromosoma que conlleva una perdida de este y la otra posibilidad esta en la
llamada “no disyunción meiotica”, que puede producirse durante la meiosis o
la mitosis, que en realidad es por alteración en la segregación de cromosomas
homologos o las cromatidas hacia los polos celulares.
c) Poliploidia. Son individuos con varios juegos completos de cromosomas
homologos (3n,4n, 5n, 6n etc.), puede surgir a través de una falla durante la
división meiotica, dando como consecuencia que el esperma u ovulo no
reducido es diploide en lugar de haploide, si hay fecundación de este se
presenta la poliploidia, aunque puede darse por un proceso de poliespermia
d) Nulisomia. Es cuando falta un par de cromosomas homologos, si es asi un
individuo nulisomico poseería 44 cromosomas.
e) Monosomia. Es la perdida de un solo cromosoma, la persona afectada tendrá
un numero cromosomico de 45 cromosomas
f) Trisomia. Es la ganancia de un solo cromosoma, una persona trisomica en
este caso poseería 47 cromosomas, es decir existen tres copias homologas de
un cromosoma.
g) Tetrasomia. Es la ganancia de dos cromosomas homologos, la persona que
esta afectada tendria 48 cromosomas. Estas dos ultimas entran dentro del
concepto de poliploidía. !.2,3.4

- ... Principios Básico de Genética
MORFOLOGIA CROMOSOMICA
Cada cromosoma en el genoma se distingue de los demás seg e ú iteri
longitud relativa de los cromosomas, la posición | de una estruc
cl um
tur naa DM DO No
a llamad centró mer
que divide al cromosoma en dos brazos de lon gitud variable, la pre
sencia y posición de
áreas agrandadas llamadas " protuberancias" O cromomeros, la presencia
de pequeñas
extensiones terminales de material cromatinico llamadas “satélites”.
Centromero. Tambien llamado constriccion primaria, es el sitio que mantiene unidas a

las cromatidas hermanas, es un sitio de vital importancia, ya que es un enlace o punto
de unión con el huso mitotico, durante la división celular.
Dentro de ella existen secuencias de DNA de alrededor de 171 pares de bases
arregladas en secuencias repetitivas, entre 1,700 a 29,000 veces, que en conjunto forman
el llamado DNA satélite, que en el ser humano se asocia a proteínas especificas del
centromero llamadas CENP.
Dentro del monómero de 171 pb, existe una caja de 17 pb que es el sitio de unión
especifico para la proteína CENP-B, que es una proteína estructural de la región del
centromero llamada cinetocoro, que es el sitio exacto en donde se unen los microtúbulos
del huso.
Telomeros. Se llaman asi al final fisico de los cromosomas y consisten en una secuencia
básica TTAGGG, repetida varios miles de veces, hasta hacer un segmento de
aproximadamente 10,000 pb.
Tiene la función de prevenir la fusión de las puntas de los cromosomas entre si, ya
que sin los telomeros, los cromosomas se vuelven pegajosos, sirven también para
defender a los cromosomas de las nucleasas normalmente localizadas dentro de las
celulas.
Estas estructuras se van acortando gradualmente con el proceso de
envejecimiento celular, y al respecto se ha propuesto que la inestabilidad del telomero
contribuye al proceso de envejecimiento
Cromatida. Se llama asi a cada una de las dos unidades longitudinales del cromosoma
ya duplicado y esta unida a su cromátida hermana por el centromero, es toda la
estructura con forma de barra que se observa a los lados del centromero y ellas son
conocidas con el nombre de brazos.
Generalmente son visibles durante la profase de la mitosis, estas se separan
durante la anafase y se convierten en cromosomas hijos. Estos brazos pueden llevar
varios alelos, donde se encuentra las características del progenitor; se las puede
visualizar mediante tinción especifica denominadas bandeos.
Cuando observamos a un cromosoma duplicado este adquiere la forma “X”, por lo
cual esta representación esta formado por dos cromatidas que se unen por el centromero.
La información que contiene cada brazo son idénticas.
Brazo corto. Resulta de la división por el centromero de la cromátida y por convención se

la designa con la letra “p” (petit=pequeño), colocándose en la parte superior
Brazo largo. Tambien resulta de la división, por el centromero de la cromátida y se los

desgina con la letra “q” (queue=cola o rabo) y por convencion se los coloca en la parte
inferior del cariograma.
Constriccion secundaria. Es la región del cromosoma ubicado en los extremos de los

brazos que corresponde a la región de organización del nucléoló, donde se situan los
genes que se transcriben como ARN
Satelite. Es el segmento esferico del cromosoma, separado del resto por la constriccion
secundaria
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*" 4^ é

Principios Dasico ae ueneica
Diagrama de un cromosoma
eucariótico duplicado y
condensado (en metafase
mitótica). (1) Cromátida, cada
una de las partes idénticas de un
cromosoma luego de la
duplicación del ADN. (2)
Centrómero, el lugar del
cromosoma en el cual ambas
cromátidas se tocan. (3) Brazo
corto. (4)
https:/ /es.wikipedia.org/wiki/Ar
chivo:Chromosome-upright.png
Cat das
Pru corto
cete,
q —Centrómero y
SÁ —
Brazo -
Metacéntrico Milenio Acrocentrico
CLASIFICACION DE LOS CROMOSOMAS DE ACUERDO A LA SITUACIÓN DE LOS

CENTRÓMEROS
A. Metacéntricos El centrómero está situada en posición mediana ( brazos iguales)

B. Submetacentricos. El centrómero está alejado del punto medio ( brazo corto y
brazo largo). La longitud de un brazo es mayor que la del otro y durante la división
celular toman el aspecto de "L", al ser arrastrados
C. Acrocentricos. El centrómero se encuentra mucho más alejado del punto medio
lo que da lugar a brazos muy cortos y brazos largos, además presentan
pedünculos y satélites en los brazos corto.
. Telocentrico. El centromero se sitüa en el extremo del cromosoma, presentando
este un solo brazo
Principios Básico de Genética |
xu LE MU iria
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par
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o
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de B centrómero 1e " no '. centro y un
las cromátides, desplaza cerca de uno desplazado hacia extremo de las
eq de los extremos delas el extemo del cromáfides, esto
una de elas en cada una Was, : SITO de dd a 7
dos brazos de des brazos de dl as Nose observan en brazos de
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: T uno muy corto)
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ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS (CARIOTIPO) .- A finales del siglo XIX muchos

investigadores habian intentado determinar el nümero de cromosomas en el hombre, pero
sus esfuerzos se vieron frustrados por las limitaciones tecnológicas. Con anterioridad, se
pensaba que cada célula contenía 48 cromosomas, hasta que en 1956 Tjio y Levan
concluyeron en base a estudios, que las células somáticas humanas contenian solamente
46 cromosomas. Los métodos utilizados por ellos, con ciertas modificaciones, son ahora
universalmente empleados en todos los laboratorios de citogenética para analizar la
constitución cromosomica de un individuo, lo que se conoce como cariotipo.
Las celulas que mas se usan para estudiar los cromosomas en el humano, son los
linfocitos de la sangre periférica, pues son fáciles de obtener y de cultivar in vitro, aunque
'
en la practica cualquier tejido se puede utilizar, como medula osea, fibroblastos, celulas
suspendidas en liquido amniotico o procedentes de las vellosidades coriónicas.
Para realizar este estudio se realiza en base a una fotomicrografia de los
cromosomas individualizados y ordenados en forma estandarizada, con el procedimiento
de la siguiente manera:
ud
1) Para el estudio tenemos muestras de tejido vivo (sangre). Una vez obtenidos
los linfocitos, consiste esencialmente en mezclar alrededor de 8 gotas de sangre
venosa heparinizada con 5 o 10 ml de medio cultivo y añadir fitohemaglutinina
para estimular la división de los linfocitos T.
2) Se cultiva la sangre por 48 a 72 hrs.
3) Se añade colchicina para detener en la metafase. Para este fin se añade
colchicina o bien colcemid, que es semejante a la primera, aunque menos toxica.
4) Se añade una solución hipotónica para romper las membranas celulares. Esto
provoca que no haya sobreposicion de los cromosomas, además permite su fi jación
posterior. al
)
5) Se lleva a las celulas a un porta objetos. Se realiza mediante goteo sobre la-
n
laminilla de vidrio, las celulas estallan, esparciéndose en esta forma los E
cromosomas.5.6,7,8 el
- _K— mm A A—
6) Se realiza una tinción. Hacia los años 70 se tenia con giemza, adquiriendo una
“coloración azulada los cuerpos cromosómicos, posteriormente se utiliza una
técnica que es la de bandeo GTC o GTW, sometiendo a los cromosomas con
tripsina, que muestra un bandeo típico de estos, y luego recién se procede a la
tinción con Giemza (bandas GTC) o con Giemza y tinción Wrigth (GTW). Lo mas
común es que se observen de 400 a 500 bandas, unas claras y otras oscuras, al
parecer estas ultimas zonas son por la presencia de pocos genes activos y son
abundantes la adenina y la timima. Estos procedimientos denominados de
“bandeo” se usan para detectar perdidas o ganancias de segmentos de material
genético de 4,000 kilobases (kb) o mas grandes.
Otros procedimientos como, la determinación de las Bandas “C”, que
muestra el DNA repetitivo de los centrómeros, especialmente de los cromosomas 1,
9, 16 y de los brazos largos del cromosoma Y. Tambien puede ser útil en la
demostración de las regiones organizadores del nucléolo que contienen RNA
ribosomal, localizadas en los tallos de los satélites de los cromosomas
acrocéntricos, los cuales son teñidos con las llamadas bandas NOR (nucleolus
Organizer Regions)
La identificacion del cromosoma X se realiza mediante la incorporación de
9-bromodeoxiuridina (BrDU), el cual se incorpora al cromosoma X en ves de la
timidina.
Mediante el uso de medios de cultivo con deficiente cantidad de acido folico
y en timidina, es posible caracterizar los sitios frágiles cromosómicos, ya que no
llegan a teñirse, y se ven como brechas (gap), y aun se los puede clasificar ya que
pueden ser c-fra, cuando son frágiles constitutivos, que se presentan por
delecciones observadas en algunos tipos de cancer y h-fra, cuya localización es
conocida a nivel de la banda q27.3 y se manifiesta como el Sindrome de X fragil
7) Se fotografia a los cromosomas en metafase
8) Se corta las imágenes de los cromosomas
9) Se distribuyen los cromosomas por grupos, pares y forma
A partir de los años 180 al 89 las técnicas de identificación de los cromosomas fueron
avanzando y hoy en dia centran su estudio en regiones especificas de los cromosomas,
para un diagnostico citogenético certero, que son esenciales en casos de neoplasias.
La técnica citogenética mas empleada es la llamada FISH (fluorescence in situ
hybridization), para lo cual se usa DNA marcado un fluorocromo (sondas DNA), se la
añade a un preparado con cromosomas, si el DNA es hibrido este se adhiere y la señal se
identifica por fluorescencia tanto en los cromosomas en metafase como en los nucleos en
interfase. Hibrido significa que además del DNA original hay otras secuencias de DNA.
Existen tres tipos de sondas de DNA que se usan:
I. Sondas que se unen a estructuras especificas de los cromosomas y que

reconocen secuencias repetitivas de DNA, como en los centrómeros (DNA alfa
satélite), o las secuencias subtelomericas.
II. Sondas de secuencia ünica que hibridan con una sola copia la secuencia de
DNA en una región cromosómica especifica o un gen, se usa para identificar
regiones cromosómicas criticas o genes relacionados con sindromes por
microdeleccion o microduplicacion.
III. Cromosomas totalmente marcados (chrosomas painting) son mezclas de sondas
de secuencias ünicas que reconocen todo el DNA cromosomico, extendiéndose
a lo largo de un cromosoma en particular.

- * ve verear wa
————M—MÉ———
— ——e — neu "-— "—— "S E e a 4
c— 3
— - —— Á—
La técnica de la FISH se ha extendido con el uso de mu

ltiples sondas, cada una de ellas
marcada con un color diferente, lo que permite
detectar varias de las anomalías
numéricas mas frecuentes, por ej m de los cromosom
as 13,18,21,X e Y. El llamado
cariotipado espectral (spectral _Karuyotyping), utiliz
an combinaciones variables de
Estas imágenes son útiles para la identificación

de pequeños reordenamientos
cromosómicos.
Cariotipo espectral. La potencia del cariotipado espectral se demuestra con la identificación de un

reordenamiento entre los cromosomas 2 y 22. Se puede observar que una parte del cromosoma 2
(morado) ha intercambiado su posicion con una parte del cromosoma 22 (amarillo). (Cortesia del Dr.
Art Brothman. University of Utah Health Sciences Center). Tomado de: Jorde Carey Bamshad. Genetica medica.
Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición.
Kb: Unidad de longitud de acidos nucleicos, corresponde a 1000 nucleotidos de hebra simple
Kbp:Kilo de bases de DNA de doble hélice
Sonda molecular: Fragmento de DNA, raramente RNA entre 100 a 1000 bases usado para detectar presencia de DNA o RNA de
secuencia complementaria o igual .
ORDENAMIENTO DE LOS CROMOSOMAS

De acuerdo con la nomenclatura internacional (ISCN,2009), los cariotipos se describen
segün un sistema de simbolos que sigue el siguiente orden: |
A. El numero total de cromosomas
B. El complemento de cromosomas sexuales
C. Descripcion de la anormalidad.
La perdida o ganancia de un cromosoma se indicà con el signo (*) o (-), seguido del
cromosoma involucrado, asi por ejm el cariotipo normal de una mujer es de 46,XX y el de
un varón es de 46,XY, mientras que la trisomia 21 en una mujer se escribe: 47,XX,*21
Los cromosomas se ordenan por nümeros y por grupos de letras de laAalaG
GRUPO A: Son grandes, el cromosoma 1-3 son metacéntricos y el 2 submetacentrico
GRUPO B: Cromosomas 4-5 submetacentrico '
os
GRUPO C: Cromosomas de 6 al 12 incluyendo al cromosoma X, son Submetacentric
medianos - |
GRUPO D: Del 13 al 15 son Acrocentricos de tamano mediano
A III Principios Básico de Genética
II PP er ERR RE RE REA
GRUPO E: 16 es metacéntrico, el 17 y el 18 son submetacentrico, son pequeños

GRUPO F: 19 al 20 son pequeños metacéntricos., y son muy pequeños.
GRUPO G: El 21 y 22 son pequeños Acrocentricos pequeños con satélites, incluye el
cromosoma Y que es acrocentrico pero sin satélite, y son los mas pequeños de todos los
cromosomas.
Todos los cromosomas anteriores se denominan autosomas, el ultimo par se
denominan sexocromosomas, en la mujer son dos cromosomas X y en el varón son una X
y un Y.
2114 | SpY
ió i GRUPO “A” ET | GRUPO "B" |
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49 20 21 22 4
X Y
NOMECLATURA PARA LA INTERPRETACION DEL CARIOTIPO

La descripción detallada del cariotipo de un individuo se resume en la llamada formula
cromosómica, en la que se utilizan una serie de abreviaturas y simbolos de los que mas
se usan están resumidos en el cuadro que acompaña al texto.
Se escribe en primer lugar el numero de los cromosomas, se coloca una coma
> 09 NE dn
Seguidamente se coloca el cromosoma sexual

Los autosomas se identifica por su numero, su brazo corto (p) y su brazo largo (q)
Se coloca el signo (+) o (-) que indica el aumento o disminución en el numero de
cromosomas
Ejemplos:
e 46 XX: Diploide homogamética euploide (cariotipo femenino normal)
46 XY: Diploide heterogametico euploide (caritipo masculino normal)
46 XX, del (14) (423): Diploide homogamética con deleccion en el cromosoma 14,
en el brazo largo, locus 23
46 XY,dup 14 (q22q25): Diploide heterogametico, con duplicación en el
cromosoma 14, la duplicación se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14 en
el locus 22 y 25. |
46 XX, r (7) (p22q36): Diploide homogamética con anillo cromosomico en el
cromosoma 7, con fusión a nivel del locus 22 del brazo corto, con el locus 36 del
brazo largo.

47XY, *21: Poliploide, heterogametico ancuploide con cromosoma
21 extra
47 XY,18 q- :Poliploide, heterogamctico aneu ploide con disminución o
acortamiento en el cromosoma 18 en su brazo largo.
47 XX, * 21: Poliploide Homogametica con un cromosoma extra en
el par 21
45 XY, - 16: Aneuploide heterogametico con disminución en cl cromosoma 16
SIMBOLOS Y ABREVIATURA S MAS COMUNMENTE UTILIZADAS EN LA DESCRIPCION DE CROMOSOMAS Y

"ANORMALIDADES CROMOSOMICAS (ISN 2009) +
add Material adicional de origen desconocido ace Fragmento acentrico
cen Centromero C Anomalia constitucional
Separa el numero de cromosomas,
coma (,) cromosomas sexuales y anormalidades cen Centromero
cromosomicas
del Deleccion chi | Quimera
der Cromosoma derivativo chr |Cromosoma |
dup Duplicacion cht |Cromatida
fra Sitio fragil de novo | Que no lo presentaba los padres
h Heterocromatina constitutiva dic Dicentrico
i Isocromosoma end Endoreduplicacion |
ins Insercion fis Fision
inv Inversion inc Cariotipo incompleto
ish ; Separacion entre cromosomas o marcas
Hibridacin in situ , de cromosomas diferentes
mar Cromosoma marcador ¿ Asignacion dudosa
mat Origen materno Rotura

signo menos |
(-) Perdida Rotura y reunion
Separacion entre lineas celulares de
ii Mosaico / mosaicos o quimeras
P | Brazo corto del cromosoma xma |Quiasma

pat Origen paterno tric Tricentrico
signo de mas tas
(4) Ganancia - | Asociacion telomerica
ps Satelites en brazos cortos del cromosoma tan Tandem
q Brazo largo del cromosoma sct Constriccion secundaria
r Cromosoma en anillo sce Intercambio entre cromatidas hermanas -]
| Satelites en brazos largos del cromosoma 5 Satelite

qs
Rec Cromosoma recombinante rea — |Reorganizacion
Rob Translocacion robertsoniana tel Telomero
S Satelite ¿? Incierto
T Translocacion E Espacio gap
Upd Disomia uniparental h Heterocromatina constitutiva
Var Variante o region variable —
ier Mosby, Cuarta edición.

Jorde Carey Bamshad. Genetica medica. Genetica Medica. Editorial Elsev
E ooo ll mn rn

Mapas genomicos
Un mapa genético es un tipo de mapa cromosómico que muestra la ubicación relativa de
los genes y otras caracteristicas importantes. El mapa se basa en el concepto de
ligamiento, el cual significa que cuanto más cerca estén dos genes en el cromosoma,
mayor será la probabilidad de que se heredan juntos. Siguiendo así los patrones de
herencia, se puede establecer la ubicación relativa de los genes a lo largo de todo el
cromosoma. !!
Un mapa genomico es una representación lineal de los sitios gemómicos
importantes (genes y marcadores), se refiere tanto a un cromosoma (mapa
citogenético)como a un tramo de DNA, provee información acerca de la posición de un
marcador genomico en particular y su relación con los otros.
Descifrar el genoma humano en algunos aspectos recuerda, el trazado de mapas
de nuevos continentes.
Mapa genético, expresa las posiciones relativas de los genes entre si sin un anclaje fisico
al cromosoma, este tipo de mapa fue utlizado por primera ves A.H. Sturtevant en 1913,
cuando trabajaba con T.M.Morgan (quien comenzó sus estudios con M.Drosophila); la
distancia entre los distintos marcadores se determina por la frecuencia de recombinación
durante la meiosis, que a su ves esta determinada por la distancia entre los loci. Dicho
de otra manera nos da la posición relativa de los locis génicos, de acuerdo con la
frecuencia de recombinación, expresada en unidades de recombinación o
centimorgans (cM). | |
Un centimorgan corresponde a una frecuencia de recombinación del 196, dado que
la recombinación se produce a un frecuencia del doble, como en los ovocitos que en los
espermatocitos, el mapa genético de las mujeres es alrededor del 4096, mas largo que en
los varones.
Cada locus genético tiene una designación oficial, con una abreviatura usando la
letra D (de DNA), el numero de cromosoma y el numero de marcador, precedido de S (de
DNA de copia simple), por ejemplo, D1877
Mapa físico, provee información de la posición exacta de un gen o marcador, la distancia

entre los locus en el cromosoma se expresa por el numero de pares de bases (pb), que es
su equivalente fisico. Es decir da la posición de un locus genico y su distancia hacia
otros genes en el mismo cromosoma en valores absolutos, expresadas en pares de bases y
en relación con determinadas posiciones a lo largo del cromosoma.
Trazado de mapas por STS (sequence tagged site o sitio marcado por una
secuencia), a partir de una biblioteca de clones. El trazado de mapas por STS, cumple
un papel principal en el mapeo genomico. La técnica STS, se refiere a un tramo corto (60
a 1000 pb) de una secuencia nucleotidica de DNA único.
Un STS posee un localizador especifico y puede analizarse por PCR, y la
información de la secuencia de oligonucleótidos de los cebadores (primers) utilizados en el
PCR, se pueden almacenar por medios electrónicos y no depende de los especimenes
biológicos. $
Se inicia con una biblioteca de clones que contiene fragmentos de DNA en orden
desconocido, de la siguiente manera:
1. Cada extremo del fragmento cromosomico se caracteriza por un patron de sitios
de restricción (que es partir el fragmento cromosomico en pedazos), que
posteriormente se ordenan determinando que extremos se superponen, luego se
ensamblan como una serie continua de fragmentos superpuestos en “contig”
clonado.
2. Se ordenan en forma lineal y se establece un mapa que muestra la localización y
la distancia fisica de los marcadores, como A,B,C, etc.

— HÀ"
3. Los sitios marcados por secuencias (STSs) se ge

neran a partir de los dos extremos
E
de A
1 cnn. superpuestos, y esto involucra la secuenciación
de 100 a 300 pb de
4. En el genoma humano se caracterizaron mas de 40,000 STS

en http:/ / www.ncbi.nlm.nih.gov) sen d» Gen Bank
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| El trazado de mapas por LAXE.aparte: RI
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Trazado de mapas por STS (sequence tagged site o sitio marcado por una
secuencia), a partir de una biblioteca de clones Tornado de: Eberhard Passarge. Genetica.
Texto y Atlas.Editorial Medica Panamericana. Segunda edición.2004
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secuencias expresadas). - - ——
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Son secuencias cortas de DNa. 's1- conjunta, de iei ferentes cDNA ;. ^ PES S RENTES
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$
obtenidas a partir de clones iR do EGG 4s ANAYA Hibridación +3 DNA genómica: >. e y
de C DNA (DNA ss CepitE p E IN RA

$2. 42147. 2: be ^ AR
3 ES 3° CES "t 4 RAT
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complementario). Cada EST 5. bx i M l-— i iM C i v T hpf——— A wu ARIS ca SÁ 24 2
representa una parte de un Sa vs 3) £,* ; ad s 4 ANS

€^ E NS ed : ci 87NR CERT SEATS Jat XC
DNA genómico dora a ^ .
gen, y su localización se ¡e em
determina mediante la ur V TACGGAU Ue3 MOSACGATUS Gaf(e Wu SAN SES d "x Sa Via”
hibridación de un conjunto de XM Fera TT Jury x qure deg SGCTAT.-: tatc iron GTACC..
diferentes cDNA: 32 Marcas de secuencias expresadas (EST) ES
2 . PEE: v4, t? «^6 a o 99 s ota dX. Ls, 1 M e V. RÉP E e, tri
1. Con DNA genomico 3 fa 1306 MT ¡094 905 eg PRESUL SL iuge adm 3H

Qu evt NS E
2. Se determinan las : ; Establecimiento: de là localización sobre |un cromosoma *à

localizaciones de MR IE SS RES NE tt idad YE UDI Ica
3518778454 e E E EL Ead al 31.41 00.3 d dod
secuencias definidas ;;
de genes que SC j5* AR, AS DINA SERA jS TES SM
expresan 54. ¡Cromosoma (no. en EE E "ü ¿FEST
EST; CSS as EAE
i p
AAT "nat!
3. Estas se colocan en un i5 ciMapeo porEST.ns EUR UA Au AR

== (15
— — — E PD DS E A — *— 0 A ————— ÁO — — — *
- A ==" =D
Ligamiento y recombinación
Se llama ligamiento cuando 2 o mas genes están localizados en un mismo cromosoma,
lo especial de estos genes es que no sufren separaciones ni se pueden combinar durante
la gametogénesis.
Los genes ligados están ubicados en 2 locis en el mismo cromosoma, y por este
tipo de vecindad de estos genes se los denomina "grupo de ligamiento", y tienen la
tendencia a heredarse juntos y por supuesto no se pueden recombinar.
Al respecto se describen 2 tipos de ligamiento, considerando a organismos
dihibridos (AaBb), si se realiza análisis de estos cromosomas homologos, los genes
dominantes están ubicados en un cromosoma homologo (AB), mientras que en el otro
cromosoma homologo están los genes recesivos (ab), asi ubicados los genes se los llama
Fase de acoplamiento o Fase Cis, porque se acoplan los dominantes por un lado y los
recesivos por el otro, pudiendo representarlos como AB/ab.
Puede ocurrir también que en un cromosoma homologo se encuentre el gen Ab, es
decir el dominante del primer cromosoma al lado del recesivo del segundo cromosoma; y
en el otro cromosoma homologo, puede disponerse los genes aB, es decir el recesivo del
primer cromosoma y junto al recesivo del segundo cromosoma, a esta disposición se la
llama Fase de repulsión o Fase trans y se lo representa como Ab/aB.
GRUPO DE Tendencia a heredarse Junto y no se

FASEDE | | LIGAMIENTO recombinan |
ACOPLAMIENTO O
CIS. En un organismo
dihibrido donde en un
extremo del cromosoma CROMOSOMAS
homologo están los genes
dominantes, mientras que en
HOMOLOGOS
el otro cromosoma
homologo están los recesivos
AB/ab
FASE DE REPULSIONO GRUPODE Tendencia a heredarse junto y no se

TRANS. Donde en un | UIGAMIENTO recombinan
extremo del cromosoma
homologo están el gen
dominante y el recesivo del
segundo cromosoma,
mientras que en el otro .. CROMOSOMAS
el recesivo del segundo
cromosoma, Junto al SAA
dominante del primer
cromosoma, Ab/aB
La recombinación , es el proceso por el cual una hebra de DNA o RNA se corta y se une a
una molecula de material genético diferente, este proceso ocurre durante la meiosis, o a
nivel de los cromosomas apareados (entrecruzamiento cromosomico), lo cual conduce a
que la progenie (hijos) tengan tenga combinaciones de genes diferentes a la de sus padres.
Al respecto se desciben dos tipos de recombinación cromosómica:
a) Recombinacion intercromosomica, que es cuando se mezclan los cromosomas
que viene de los padres, pero de forma independientemente unas con otras, que
esta expresado en la tercera ley de Mendel. Las dos fenotipos constituyen el 50 %
154
de los descendientes, 25 % de cada tipo. Si encontramos esta frecuencia se puede

inferir que las parejas génicas se segregan independientemente
Los genes parentales AB/ab, que no estan ligados, un 50 % se recombinan de manera

independiente (Axb) y (axB), originando al final 4 celulas cuyos genes que se recombinaron
(recombinant), son los que se combinaron y los genes parenterales no se recombinaron. Tomado
de: http: / /wpd.ugr.es/ -rnavajas / wp-content/uploads/2017/03/TEMA_4_GI.pdí
b) Recombinacion intracromosomica (crossing over) Se produce por

entrecruzamiento entre cualquiera de dos segmentos de cromatides hermanas O
homologas, se pone de manifiesto en la aparición de una frecuencia de
recombinación menor al 50 %. El ligamiento fisico entre las combinaciones
génicas parentales impide la distribución de los genes (distribución
independiente), la que genera una frecuencia de recombinación al 50
. 0%,9,10,11,12,1,314,
Cromátides hermanas
1 2 3
a)
Centrómero
V
Pares homólogos Puntos Recombinados
de recombinación
Esquema de recombinación intracromosomica, Tomado de: Vila Morales, Dacdonim. (2013).
Propuesta de teorías integradoras para la cefalogénesis y sus malformaciones. Revista Cubana
de Estomatología, 50(1), 70-93, Recuperado en 02 de enero de 2019, de
http:/ /scielo.sld.cu/scielo.php?script"sci arttext&pid*50034-
75072013000100006&lng*es&tlng-es.
4. En base al manejo de mapas genéticos, y a todo el proceso de análisis de

ligamiento y recombinación, se pudo conocer, los genes con los que esta
constituido los distintos cromosomas humanos. Algunos cromosomas que tienen
importancia son: Para mayor referencia recoger información en el siguiente link.
en http:/ / www.ncbi.nlm.nih.qov) O
(GenBank
http:/ / www.iqb.es/ cromosomas/ cromosoma04. htm

Cromosoma 1.
aj Enfermedad de Alzheimer
b) Cancer de próstata
c) Glaucoma
d) Retinitis pigmentosa
e) Eliptocitosis
f El origen genético del grupo sanguíneo Rh
esus
g) Catarata congénita
h) Y varias enzimas que interviene en el metabolism
o celular.
Cromosoma 2
Contiene mas 2,500 genes, con mas de 240 millones
de pares de bases,
algunas de las enfermedades asociadas a este cromosom son
a :
1. Cancer de colon ;
. Enfermedad de Parkinson
VOJAUIAWN
Anemia de Fanconi
Leucoencefalopatia con desvanecimiento de sustancia blanca
Sitoesterolemia
Susceptibilidad al asma
. Acromatopsia
. Condrodisplasia rizomelica
. Deficiencia en caspasa
10. Xantomatosis cerebrotendinosa
11. Sindrome de Waardenburg
TE
Cromosoma 3. RA Ai UI EAR I TEE EA NEA
Contiene aproximadamente 1,900 genes, con 200 millones de pares de PX x emm AS
bases y las enfermedades que estàn ligadas a este cromosoma son:
a) Anemia de Fanconi
b) Cancer de pulmón
c) Cancer de colon
d) Sindrome de Chanarin-Dorfman
e) Sindrome de Von Hippel Lindau
f) Alteraciones en el almacenamiento de glucogeno
e) Coproporfiria
h) Leucemia mieloide aguda
i Linfoma de celulas B
j| Encefalopatia familiar con cuerpos de inclusión
k) Cancer de ovario
1) Sindrome de Cornelia -Lange Branchmann
m) Lipoma, Leucemia mieloide
190 mill ones de pare s de base s y algu nas enfe rmed ades que está n relacionados
Contiene 1,600 genes, con unos
con este cromosoma son :
e Mucopolisacaridosis
e Enfermedad de Huntington
e Sindrome de Elli-Van-Creveld
u
. istonia cerebral
as
> ció debido a la deficiencia de dihidropteridina reductas
e Lipodistrofia familiar ]
«e Enfermedad de Parkinson familiar
e Distrofia muscular
e Leucemia mieloide aguda
. Susceptibilidad a la enfermedad de Graves
. Polidistrofia seudo Hurler
e Acidosis renal tubular
e Sindrome de Fraser
e Abetaproteinemia
e Sindrome del QT largo
+ Sindrome de Bardet-Biehl
e Disfibrinogenia
+. Oftalmoplejia externa progresiva
+ Deficiencia del factor Fletcher
E IS 3 PTE TRAE
— — o oc c—
Cromosoma 5
Contiene 1,700 genes y unos 180 millones de pares de bases, y las (77
enfermedades relacionadas con el cromosoma 5, son:
T Sindrome de Cokaine
Retraso mentan en cl síndrome de *cri-du-chat"
Albinismo oculocutaneo
00-0050
Miopatia distal
Proteccion frente al daño oxidativo
Sindrome de Maroteaux-Lamy
Sindrome del ovario poliquistico
Carcinoma de endometrio
Adenopoliposis familiar
10. Sindrome de Ehler-Danlos -
11. Susceptibilidad a la osteoporosis
12. Trombocitpenia neonatal aloinmune
13. Aracnodactilia congénita estructural
14, Susceptibilidad al asma
15. Distrofia muscular tipo I
16. sindrome de Netherton
14. Enfermedad de Paget del hueso
Cromosoma 6
Contiene unos 1,900 genes, y alrededor de 170 millones de pares de bases,
*
y las enfermedades que son causadas por alteraciones en este cromosoma
d
A
,
son:
Leucemia no linfocitica
Ataxia espinocerebelosa
PRA
Hemocromatosis
Esquizofrenia
MITES Tel
Panbronquiolitis :
3 Uf 2 UB
Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa
M
A)
Susceptibilidad a la malaria
Sindrome similar al Ehler-Danlos LI
.
} i AA2x
Sindrome linfocitico tipo I E
5
1446475
3
—
Resistencia al sindrome de Kreuztfeld-Jakob
n^
(nw.
Anemia de Fanconi
Xeroderma pigmentosum
Demencia presenil con quistes
Distrofia de los conos
Hipermetioninemia
Retinopatia diabética
Sordera
Sindrome de Zellweger
Epilepsia
Desorden mieloproliferativo
Susceptibilidad a enfermedad coronaria
Cromosoma 7
Contiene 1,800 genes aproximadamente y unos 150 millones de pares de bases, y las enfermedadesA UN que poAUN
ERIS II ca m uu me E! P p drum
ETE
este cromosoma
1.
son: xn = O " y 2
Y
O T
ke
KC AA
CONTES
LT "l5
AA CMMP
:
E.
Sindrome de Charcot-Marie-Tooth
b , LE A m
Mea 2 mE...
Y 2x is O "
^.
A P ^ T. v. [^e >» % -
t
Deficiencia en glucoquinasa (diabetes)

0 XO 0 ^ QN
Hiperaldosteronismo familiar tipo II

Sindrome de Saethre-Chotzen
Osteopenia, osteoporosis — A
Craneosinostosis
Sindrome de Goldenhar
Aneurisma intracraneal
Sindrome de Williams
10. Ataxia cerebeloespinal 21
11. Diarrea familiar secretora
12. Sordera (sindrome de Pendred)
13. Cordoma
o ll
P
4[2
14. Distrofia muscular del cinturón escapular

um
p.
^ Wi.
YA
2 ^Y t —
y ein
15.
4
Hiperreflexia
»
Y vote
A
16. Fibrosis cistica

E AT
E
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I4. Retinitis pigmentaria o 2.27

Lr
E o oa
m
d
e pa
WO"
^.
ECO OPIO
18. Obesidad por deficiencia de leptina

19. Carcinoma de celulas basales esporadico
20. Mutacion dcl protoncogen BRAF:
a. —Sindrome cardiofaciocutaneo
b. Enfermedad de Erdheim-Chester
c. Nevus gigasnte melanocítico congenito
d. Sindrome de LEOPARD
c. Sindrome de Noonan
f. — Histocitiosis de celulas de Langerhans
21. Sindrome acropectoral
22. Polidactilia
Cromosoma 15.
Tiene 1,200 genes que equivalen a 100 millones de pares de bases, y las
alteraciones que porta esta enfermedad son:
a) Sindrome de Prader Willi
b) Albinismo oculocutaneo
c) Sindrome de Angelman
d) Esquizofrenia
c) Sordera por déficit de estereocilina
f) Esferocitosis
g Sindrome de Bartter
h) Distrofias muscular
1) Hipotiroidismo congenito
Jj) Ginecomastia familiar
k) Sindrome de Griscelli
l Sindrome de Marfan
m) Cardiomiopatia hipertrófica familar
n) Enfermedad de Tay-Sachs EE TS e de
o) Sindrome de Bardett-Biedl IS Lao A
p) Artritis piogenica esteril ponen] po
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Tirosinemia tipoI
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r) Oftalmoplejia progresiva
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s) Sindrome de Bloom
— E -
Cromosoma 21.
Contiene unos 400 genes y unos 40 millones de pares de bases y las
alteraciones que promueve este cromosoma están:
A. Deficiencia de enterokinasa
B. Enfermedad de Alzheimer 1
C. Esclerosis lateral amiotrofica debida a la deficiencia de
superóxido dismutasa
D. Sindrome de Jervell y Langer-Nielsen
E. Homocistinuria
F, Cataratas zonulares
G. Epilepsia mioclónica progresiva c
H. Poliendocrinopatia autoinmune 3%
I. Anemia hemolítica debida a deficiencia de fosfofructuokinasa 2
J. Sindrome de Knobloch Le
K. Miopatia de Bethlem Y
L. Sordera autosómica recesiva >
M. Leucemia mieloide aguda

Principios basico ae vreneiica
CAPITULO 8
ANORMALIDADES
CROMOSOMICAS o
CROMOSOMOPATIAS
Sindrome del cabello impeinable, es una rara

anomalia que hace que el cabello resista
cualquier intento de peinarlo de forma
corriente. Imagen privada . http://www.uni-
bonn.de/news/270-2016
NINE Kore eR EM tts VERVEN cr “+
be T Ig.MON Te » Eg c-r
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AS SIIC RATOS "d ce e
NTRODUCCION. Las alteraciones en el cariotipo del ser humano generalmente se

presentan con poca frecuencia, de alrededor de 0,6 % de todos los neonatos vivos,
aunque estas patologías tienen repercusión clínica muy importante, generalmente se
traduce por retraso mental, retraso en el crecimiento y otros desordenes.
Estas cromosomopatias son las causas mas frecuentes de perdidas gestaciones, se
calcula que la mitad de los productos de abortos espontaneo en el primer trimestre,
tienen una relación de alteraciones en los cromosomas.
Estas alteraciones pueden ser numéricas y cstructurales de los cromosomas,
considerados como mecanismos de estas alteraciones de los cromosomas.
MECANISMOS DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS NUMERICAS
Poliploidias. Normalmente el numero de cromosomas normales en el ser humano

(euploidia) es de 23 pares(diploides), representado como *n", con excepción de las celulas
gameticas que tienen solamente 23 cromosomas (haploides).
Las variaciones en el numero normal de cromosomas (2n), son multiplos del
numero haploide, es decir:
a) Triploidia (3n)
b) Tetraploidia (4n)
c) Pentaploidia (5n)
Que en forma general se la denominan poliploidías, siendo la mas frecuente de observar,
e identificar las 3n, y se la detecta después de una perdida gestacional, ya que estos
"productos" tienen cargas geneticas con un cariotipo de 69,XXX,69,XYY, 69,XYY,
generalmente estos fetos no llegan al tercer trimestre y se obitan in utero.
Los fetos que llegan a termino o que
sobrevivan, generalmente son mosaicos celulares - Diginia Es un ovulo diploide (46 4n),
con una linea diploide normal, y los mecanismos que no expulso su 2do cuerpo polar
involucrados para estos fenómenos cromosómicos y es fecundado por un
son la diginia y diandria. espermatozoide haploide (231n)
Diandria.- Se trata de un ovulo
La diginia ocurre cuando un espermatozoide haploide (23 1n), fecundado por
haploide normal fertiliza un ovulo con doble espermatozoide diploide (46,2n),
contribución genética debido a que incorpora su debido a una endoreduplicacion.
segundo cuerpo polar al nücleo, los fetos triploides Dispermia.- Fecundacion de un
ovulo haploide (23,1n) por dos
por diginia tienen mas probabilidad de sobrevivir espermatozoides (23,1n) haploides. E,
que los triploides por diandria, ya que estos ültimos
presentan consecuencias graves como el retraso en
el crecimiento intrauterino con macrocefalia relativa,
placenta muy pequena y obviamente oligohidramnios.
— — — — | o -..
34 q A EE _ _ == 2 A 34g4<«<á<( Oro
TU
La diandria, ocurre cuando un ovulo haploide es fertilizado de forma simultanea

por dos espermatozoides (rara vez por uno diploide), esta triploidia produce con
frecuencia molas hidatiformes incompletas, lo que tiene consecuencias clinicas también
para la madre, produciendo incremento de hormona gonadotrofina coriónica humana en
suero, riesgo de preeclampsia y coriocarcinoma, el feto presenta crecimiento restringido
además multiples malformaciones y oligohidramnios. |
Las anormalidades cromosómicas pueden ser del numero o de la estructura, de los
autosomas o de los cromosomas sexuales (gonosomas) y pueden originarse en las celulas
germinales de uno de los progenitores, de un ancestro mas remoto o ser el resultado de
un cambio cromosomico en una celula somatica.
Si la alteración es en las celulas somaticas, en estos se genera un mosaico en el
que solo una determinada proporción de las celulas muestra la anormalidad. Aunque se
conocen algunos factores predisponentes, los mecanismos que originan las
anormalidades cromosómicas aun no son bien conocidos.
Las consecuencias fenotipicas de una alteración cromosómica dependen de su
naturaleza especifica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de
los genes especificos contenidos o afectados por la alteración y de la probabilidad de su
transmisión a la generación siguiente.
Progenitor |
Meiosis I No disyunclón
No disyunclón
Melosis Il
Gametos
Descendientes
Trisomía Monosomía Monosomía Trisomía
n, dos cro mos oma s hom olo gos mig ran a la misma celula hija en
En la no disyunció
rse nor mal men te y mig rar a cel ula s hija s distintas. Esto produce
lugar de separa
mic os y tri som ico s. Tom ado de: Jor de Car ey Bamshad. Genetica medica.
hijos monoso
edición
Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta
nt e de an eu pl oi di a es la no di sy un ci ón , que es el fallo de los

La causa mas frec ue
idi rse no rm al me nt e du ra nt e mei osi s, est a puede producirse tanto en la
cromosomas al div
me io ti ca cor no en la se gu nd a div isi ón, re su lt an do gametos con ausencia
primera división
om os om a o exi ste n dos cop ias del mi sm o, lo que da lugar a un cigoto
de un cr
monosomico o trisomico respectivamente.

ANORMALIDADES EN EL NUMERO DE CROMOSOMAS

Como estudiamos todas las celulas somaticas del cuerpo tienen un numero diploide
Ed. y los gametos maduros (ovulo y espermatozoide), tienen un numero haploide
(n-
ANEUPLOIDIA DE CROMOSOMAS AUTOSÓMICOS. Las celulas que contienen
cromosomas individuales ausentes o adiciones se denominan aneuploides, normalmente .
solo esta afectado un cromosoma, pero es posible que haya mas de un cromosoma
ausente o duplicado.
Las aneuploidias clinicamente son las mas importantes y estas consisten en :
e Monosomia. Es la presencia de solo una copia de un cromosoma en una celula
diploide, generalmente son incompatibles con la supervivencia hasta el nacimiento
y solo se han observado pocos casos en individuos nacidos con vida
e Trisomias. Son tres copias de un cromosoma, y se presentan con cierta
frecuencia apreciables en los nacimientos con vida, se puede afirmar que son
menos graves que las monosomías, ya que el cuerpo puede tolerar un exceso de
material genético con mayor facilidad que su falta
Disomia Uniparental Hace referencia a la situación en la que las dos copias de un

cromosomas provienen del mismo progenitor, en lugar de que una copia provenga de la
madre y la otra copia del padre.
Esto se explica que normalmente, heredamos una copia de cada par de
cromosomas de nuestra madre biológica y la otra copia del par de cromosomas de nuestro
padre biológico.
En cuanto a los posibles mecanismos que conduce a una disomia uniparental,
están, los siguientes:
e Rescate trisomico. Es la perdida de un cromosoma por parte de un cigoto que ya
es trisomico, y el mecanismo mas común, es la heterodisomia, que consiste en que
dos cromosomas homologos provienen del mismo progenitor, este defecto se
produce por la no disyunción de la pareja de cromosomas durante la meiosis 1.
e Rescate monosomico. Es la duplicación de un cromosoma llevada a cabo por un
cigoto monosomico, denominado a este fenómeno como isodisomia, es decir la
presencia del mismo cromosoma por duplicado, y de manera similar que en el
anterior caso se produce por una no disyunción durante pero en la meiosis Il.
e Complementacion de los gametos. Es un fenómeno consistente en la
fertilización de un gameto con dos copias de un cromosoma o con otro que carecia
de esos dos cromosomas, y ocurre durante la formación del ovocito o -
espermatocito, o en el desarrollo temprano del feto, aunque puede tener lugar
durante el rescate trisomico. |
Impronta genómica. Se refiere esencialmente a la forma de expresar de los e

dependiendo si estos se han heredado del padre o de la madre. Si se ha recibido los genes
paternos, el gen materno es suprimido en su expresión (improntado), o puede ocurrir que |
el gen heredado activo sea el materno y el improntado sea el paterno. |
Un claro ejemplo de este tipo de impronta es la mola hidatiforme, cuyo
complemento cromosomico es derivado solo del padre, el teratoma oOvarico, |
complemento cromosomico diploide proviene de la madre. 1,2,3,4,5,6
a
E
» .
, ba . ©?
. EG 7 - 2 .
- 2 B
1x2 a
autosoma completo, nos referimos a la trisomia 21 (Sindrome de Down), la trisomia
18 (Sindrome de Edwards) y la trisomia 13 (Sindrome de Patau).
Cada uno de cllos tiene un fenotipo característica y multiples características
clinicas, debido a alteraciones en el desarrollo, determinado por dosis extras de genes
presentes en el cromosoma adicional, aunque la relación entre el cromosoma extra y las
anomalías aun en muchos no se ha aclarado del todo.
| Si esta demostrado que algunos genes del cromosoma extra afecta de manera
directa e indirecta a la prosecución normal del desarrollo, por lo que se puede inferir que
cualquier desequilibrio cromosomico, tanto de ganancias como de perdida de genes dará
lugar a un efecto fenotipico determinado en función de la cantidad de genes incluidos en
el segmento cromosomico extra o perdido.
Sindrome de Down o Trisomia del par 21

Es el mas frecuente y mejor conocido, fue descrito por primera ves por Langdon Down en
1566, y por mas de un siglo fue todo un misterio su causa, pero si llamaba la atención, la
edad materna avanzada y recién en el año de 1930 se sospechaba de la causa del
cromosoma extra, la causante de todo el cortejo clínico de esta enfermedad.
El genotipo de esta enfermedad es de 47 cromosomas y que el cromosoma extra
era acrocéntrico (cromosoma 21).
Fenotipo.- Esta cromosomopatía puede ser diagnosticado al nacer o poco después, por la
presencia dismorfica característica que puede variar, pero que sin embargo presentan por
lo general un fenotipo típico, y estas son:
a) Hipotonia, que suele
detectarse en primera
instancia ya durante el
nacimiento
b) Baja estatura
c) Braquicefalia, con el occipucio
plano
d) Cuello corto con piel sobrante
en la nuca
e) Puente nasal plano
f) Orejas con implantación baja
g) Los ojos muestran manchas de
Brushfield, ^ alrededor del
margen del iris
h) La boca suele estar
entreabierta
i) Lengua protruyente y
arrugaada
j) Pliegues epicanticos
palpebrales con el
k) Fisuras O N RR
canto externo mas el ev ad o
“m on go li sm o” , au nq ue en
.
na ti vo de
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el de
.
que el interno, que justamente le di o

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te se ha de sh ec ha do y no se lo ut il iz a
la actualidad es
co n un sol o pl ie gu e pa lm ar tr an sv er sa l (pl igue
1) Manos cortas y anchas, a menudo
2
simiesco)
e su el e es tar in cu rv ad o (c li no da ct il ia)
El meniqu de la piel) son muy
at og li fo s (p at ro ne s de los surcos
n) Los de rm
ra ct er ís ti co s. (t ri rr ad io ax ia l di st al pa lmar)
ca
o) En el pie suele haber una separación mayor de lo normal entre el primer y el
segundo dedo, con un surco que se extiende proximalmente por la superficie
plantar.
(braquimesofalangia)
p) Retraso mental, que no
suele detectarse en la
primera infancia, para
hacerse evidente al
final del primer ano,
pero no obstante de
estas limitaciones
intelectuales, muchos
ninos suelen
integrarse socialmente
con éxito.
q) Cardiopatia congénita,
con defecto en la
formación y tabicacion
de las aurículas y los
ventriculos, que suele
detectarse por la instalación de una hipertensión pulmonar.
r) Atresia duodenal y fistula traqueoesofágica
s) Enfermedades respiratonas y riesgo a desarrollar leucemia
Generalmente sufren de esterilidad, porque sufren de criptorquidea y micropene
con deficiencia gonadal progresiva
u) Son frecuentes la talla baja y la obesidad
Hipotonia muscular y una hipermovilidad o hiperextensibilidad de las
articulaciones
w) Ausencia del reflejo de Moro
x) Hipoplasia de la pelvis con ilion y angulo acetabular muy pequeños
y) Apnea obstructiva del sueño
z) Enfermedad periodontal
aa) Subluxacion atlantoaxoidea
bb) Diabetes mellitus
cc) Hipotiroidismo
Etiopatogenia. Se observa mosaicismo entre el 2 y 4 % , es decir tienen celulas

somaticas normales y otras con trisomia 21, que en el caso de los varones se designa
como 47,XY*21/46,XY, siendo la causa mas frecuente para este mosaico la trisomia
seguida de perdida del cromosoma extra durante la mitosis en algunas celulas
embrionarias, generalmente cuando se presenta este aspecto la expresión clinica es mas
leve. |
Obviamente el 95 % corresponde a trisomia del cromosoma 21, primarias y
secundarias a mosaicos o por translocación, se ha descrito que existiria una región critica
en el brazo largo del cromosoma 21 a nivel de 21q22.3:21q43, donde se encuentran los
genes triplicados. |
La edad materna es un factor ligado a la aparición de la enfermedad, dado que |

después de los 30 años el riesgo de una madre de tener un hijo con sindrome de Down se
incrementa de 1/1000 a los 30 años hasta 9/1000 a los 40 años.
Sindrome de Edwards o trisomia 18

Las trisomia 18 (47, XY,*18) es la anomalia mas frecuente en los mortinatos, y solo unos -
cuantos sobreviven hasta el nacimiento, y el fenotipo que presentan son las siguientes:
I LAA od AL,
scanned by TapScanner
l. Defecto en el crecimiento prenatal (peso bajo para la edad gestacional), al
momento del nacimiento presentan llanto débil e hipertonicidad, siendo la succion
debil
2. Orejas pequenas con helices pegadas
con implantación baja
Micrognatia
ny
Occipucio prominente, con un

diámetro bifrontal estrecho en
ocasiones con microcefalia
9. Boca pequeña que a menudo es dificil
de abrir con paladar estrecho, algunas
veces se presentan con labio y paladar
hendidos
6. Esternon corto y dedo gordo corto, con
reducción en el numero de nucleos de
osificación
7. Pelvis pequeña y estrecha y su
movimiento en cuanto a la abducción
esta notablemente disminuido.
8. Defectos cardiacos como la
comunicación interventricular
9. Onfalocele
10. Aplasia radial (ausencia del radio)
11. Hernia diafragmatica
12. Algunas veces espina bifida. Niña de 3 años con trisomia 18 con rasgos
13. Retraso mental es mas profunda en faciales tipicos que incluyen cabeza estrecha,
relación al sindrome de Down fisuras palplebrales cortas y orejas externas
: : malformadas, asi. como superposición
14. Microftalmos, epicanto y opacidad | caracteristica del dedo indice sobre el dedo
corneal medio Tomado de:Jorde Carey Bamshad. Genetica
presentan deformidades en medica. Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta
15 Las manos
edición
flexion con acabalgamiento EA a

caracteristico del segundo | 4.*' "QA r Tem RR
sobre el tercero 4, 1 Y : 47, XX 018
Farmale hromemamique
dedo
(overlapping), las uñas son | SA
hipoplasicas y existe
alteracié de 106 [den usa EE a 4,
P 27
NAA
420)
Stab. | 31 i E 1 q I» H 68 AC an
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16. Son tipicos los llamados los
Ps ¿4
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*
"a 1 ‘e e “a. TI aH.

pies en mecedora, se
IT 46 41 it DER ji
observan dedos cortos y en | &é
flexion dorsal y deformidad | [e LUE PARIS EYES MEM
en calcaneovalgo Pato. " " x AA |
mas del 50 % de los niños 11 31 a se 5 HE
Casi
esta alteración mueren io ver | : iM e AO
con
durante el nacimiento o en las |. " E an 3a Mio s UN dno
primeras semanas de vida
Etiopatogenia. En un buen porcentaje se da por un proceso de no disnyuncion durante

la meiosis, y se presenta también en mujeres de edad avanzada, y por translocación
siendo el portador en este ultimo caso uno de los padres. En cuanto a la relación de sexo
hay mas predominancia en las ninas que en los ninos con una relación de 3:1
——————
a 9
sindrome de Patau o Trisomia 13

La trisomia 13 (47,XY,+13), esta alteración cromosómica es característico lo que permite
su reconocimiento clínico y esencialmente consiste en:
a) Hendiduras bucofaciales
b) Microftalmia, coloboma del iris, displasia retiniana, cataratas, desprendimiento de
retino e hipertelorismo
cj Polidactilia post axial
d) Malformaciones del sistema
nervioso, como la
holoprosencefalia, microcefalia
moderada con fontanelas y
suturas amplias, frente
inclinada, deficiencia mental
grave.
Defectos cardiacos, con
comunicación interventricular e
interauricular, persistencia del
conducto arterioso y
dextrocardia
Defectos renales, con
hidronefrosis y quistes renales
Aplasia cutánea, con defecto a Sindrome de Patau. Atendiendo necesidades.
E) Disponible en: . Terrible el sindrome de Patau.
nivel del cuero cabelludo en el Disponible en:
occipucio posterior https: / /atendiendonecesidades.blogspot.com/2016/09/terr
h) Los pabellones auriculares tienen ible-el-sindrome-de-patau.html
configuración anómala y su
implantación es baja y aun se
han observado defectos en la
formación del órgano de Corti,
que conducen a una sordera
y UC (t A [i a »
Ju
neurosensorial
Se han observado hemangiomas
capilares en la región de la
Qu non Ir UE E
glabela
Labio y paladar hendido en mas
ain
del 60% de los casos
Los dedos de la mano están EIE AX: MW
flexionados y superpuestos y se Dn OS AS ES]
puede presentar camptodactilia y aun 'polidactilia, nomnalmente en forma de
hexadactilia postaxial en manos y pies
Las uñas son hiperconvexas y estrechas
Existe alteración de los dermatoglifos.
El calcáneo presenta a menudo una prominencia posterior y los pies tienen forma
de mecedora
Es frecuente encontrar alteraciones genitales como la criptorquidea, utero bicorne
e hipoplasia de los ovarios
p) Hernia inguinal
Etiopatogenia. La tasa de supervivencia es muy similar a la de la trisomia 18 y el 95 %

de los niños nacidos vivos mueren durante el primer año de vida.
El defecto básico consiste en una trisomia del cromosoma 13, por una no
disyunción primaria relacionada con la edad avanzada de la madre, mientras que un 5 %
es debido a una translocación que afecta, la mayoría de las veces, al cromosoma 13.

-——e ur — «e.
- . e uo. y 5850.68
es — ——
—
Trisomias, no disyunción y edad materna. En varios estudios de hijos de madres

mayores están en relación a las anomalías cromosómicas, ya que todos los ovocitos de la
mujer se forman durante el desarrollo embrionario y estos permanecen suspendidos en la
profase I hasta que se liberen durante la ovulación.
Asi, un ovulo producido por una mujer de 45 anos tiene también, el periodo de
tiempo podria deteriorar la disyunción cromosómica normal, aunque no se conoce la
naturaleza precisa de este mecanismo.
Al respecto se han examinado muchos factores que podrian generar la no
disyunción en las mujeres, como los valores hormonales, consumo de cigarrillos,
enfermedad tiroidea autoinumune, consumo de alcohol y la radiación, aunque estos son
factores coadyuvantes simplemente, siendo la edad materna el principal factor generador
de esta alteración.
Con respecto a la edad paterna, mucho se ha teorizado al respecto; si existen
factores para este proceso, pero se lo considera mucho, por un hecho fundamental, la
generación de espermatozoides es constante durante toda la vida del varón en edad fértil
que la diferencia de la mujer que madura sus ovocitos en la vida embrionaria.”.8.9,10
ANEUPLOIDIA DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES. — Cuando de presenta las

alteraciones en los cromosomas sexuales, las consecuencias no son tan graves como las
aneuploidias autosómicas, gracias sobre todo a la inactivación del cromosoma “X” en las
mujeres, y son generalmente compatibles con la supervivencia en algunos casos.
Sindrome de Turner o Monosomia del cromosoma X

El fenotipo asociado al único cromosoma “X” (45,X), fue descrito por primera vez por
Henry Turner en 1938, generalmente los individuos
afectados con esta alteración son mujeres y
normalmente muestran un fenotipo caracteristico y
estas son:
A. Estatura baja que puede ser variable, que
durante la adolescencia responden a terapia
con hormona de crecimiento
B. Tiene una forma de llanto de tono agudo similar
al producido por el maullido del gato, que no es
patognomico, ya que se ha observado en otras
anomalias cromosómicas
Pliegues epicanticos y hendiduras palpebrales.
O
orientadas hacia abajo, con base nasal amplia y

micrognatia.
Retardo mental y transtornos del lenguaje
Paladar en ojiva y maloclusión dental
DAD
Sindactilias parciales, metacarpianos y

metatarsianos mas cortos de los normal.
Hernias inguinales y diástasis de los rectos del
O
abdomen.
Infantilismo sexual
Disgenesia ovárica
OZZFACIE
Rostro característica en forma triangular

Orejas externas con rotacion posterior
Cuello “alado”
. Torax ancho y tiene forma de escudo
En el nacimiento presente linfedema en manos y pies
Defectos cardiacos congénitos, como válvula aortica bicüspide y coartación de la
aorta.
RRA
P. Defectos renales estructurales

Q. Generalmente la inteligencia suele ser normal
R. Presentan disgenesia ovárica, ya que en vez de estos órganos simplemente se
observan tejidos conectivo en forma de fibras, y este hecho
provoca que no
desarrolle los caracteres sexuales secundarios femeninos y se observan infantiles
y obviamente infértiles. Durante la adoslescencia se suele tratar este defecto con
hormonas sexuales (estrógenos) para inducir el desarrollo de los caracteres
secundarios y especialmente para evitar la osteoporosis.
Etiopatogenia.- El defecto básico

consiste en una
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deleccion parcial
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anomalias - E
cromosómicas
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son variables,
alrededor del 50 % tienen un
cariotipo de 45,X y entre el 30 a
40 % presentan mosaicismo sobre
todo 45,X/46,XX y con menos
frecuencia 45,X/46,XY, y las
celulas que tienen el cromosoma
Y, generalmente están
predispuestas a neoplasias como los gonadoblastomas.
Alrededor del 10 a 20 % presentan alteraciones estructurales del cromosoma X,
que se dan por deleccion de algunos o todos los Xp (Xpaternos)
Sindrome de Klinefelter o 47 XXY

Fue descrito por primera vez por Harry Klinefelter, y es una
causa frecuente de hipogonadismo primario en los varones, el
fenotipo es menos evidente , y presenta los siguientes
elementos clínicos característicos:
I. Presentan estatura elevada mas de lo normal con
brazos y piernas desproporcionadamente largos
II. Testiculos pequenos menos de 10 ml de volumen, por lo
que son esteriles , porque también presentan atrofia de
tubulos seminiferos; los valores de testosterona en
adolescentes y adultos son bajos (hipogonadismo). Se
asocia con niveles elevados de FSH
III. Craneo braquicefalico, baja implantación del cabello en
la nuca.
IV. Clinodactilia del quinto dedo, surco simiesco y otras
variaciones del patron de los surcos palmares y
sinostosis radio-cubital.
V. Presentan ginecomastia, con mayor riesgo de desarrollo
de cancer de mama, que puede reducirse mediante una
mastectomia.
VI. El pelo corporal es escaso tras la pubertad y la masa

muscular suele ser reducida
160
VII. Tienen predisposición a discapacidades de aprendizaje y existe reducción de la
inteligencia verbal.
VIII. Generalmente por las
caracteristicas clinicas |.: ^,
se diagnostica después |.xx
de la pubertad. RA
Etiopatogenia. Se origina por
una falta de disyunción del
cromosoma X, durante la
gametogénesis, el cromosoma X
extra puede proceder del padre |;
o bien de la madre.
El mosaicismo, que esta
,
Y.»
presente en el 15 % de los
'
s
a
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pacientes, incrementa la. [55:522 o o RÓS
"
c
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probabilidad de producción | ^^. ^| 7 A

variable de esperma. En el |
mismo tenor se ha observado individuos con los cariotipos 48, XXXY y 49, XXXXY, pero
con la sola presencia del cromosoma “Y” adquieren el fenotipo masculino, aunque el
grado de deficiencia mental y anomalías fisicas aumenta con cada cromosoma X
adicional.
Sindrome de la super mujer o Trisomia X

El cariotipo 46, XXX, cuando se presente suele ser benigna, raras veces se observan
anomalias fisicas, pero pueden presentar ciertas caracteristicas
clinicas:
Esterilidad
Irregularidad menstrual
RADA,»
Retraso mental leve

Base nasal ancha
Aumento de la distancia intercantal, con hipertelorismo. »
|.
et
Pliegues en el parpado superior de

f A
Dificultades de conducta y emocionales

ER
e
qr,bar 1
Insuficiencia renal
-—
Anomalias en el sistema reproductor, con bajo indice de

fertilidad
j. Presentan una mayor altura que las demás M i i ii
mujeres M
k. Micrognatia
l. Cuello corto, con implan tacion baja de Y 0) n li 4 ña T
cuero cabelludo
m. Pulgares de implantación anomala AÑ à h Ah XX KK 1 XK xx
13 €
Etiopatogenia. Se produce por un evento de no I

disyunción, en el cual los cromosomas X no se ^ HA
separan adecuadamente durante la division
durante la ametogénesis,
de É
la conc epci ón Sin a
dro me de la eSupe rli mujer. eDisponible
aa r
generando ei nt
un producto
trisomico o después de la concepción, conocido €
como no disyunción postcigotica.
Se ha descrito mujeres con cuatro, cinco o incluso mas cromosomas X; cada
cromosoma X adicional se acompana de un mayor grado de retraso mental y anomalías
fisicas.
Scanner! hw TanSrannar
LLL 4 "i ripios Basico de Genética
Sindrome de Jacobs o 47, XYY

Los varones con este cariotipo tienden a ser mas al tos que la media, causa pocos
problemas fisicos, alcanzo gran
notoriedad cuando se descubrió que su
incidencia en la población encarcelada
masculina alcanzaba 1/30. Esto llevo a
proponer que este cariotipo podría
conferir una predisposición al
comportamiento violento delictivo.
Varios estudios han abordado
vt Tata
Fr . '
esta cuestión y han relevado que estos

varones tienen solamente indicios de
una mayor incidencia de transtornos
conductuales menores, tales como Y
hiperactividad, transtorno por déficit de

atención y discapacidades del
apren dizaj e. Karyotypo from a malo with 47,XYY
+ Talla alta Y -— 3
e Dificultad en el control de A c M M ¿
impulsos ] * AL las
e Tendencia a repetir un : 4 * 2 e
determinado patron de 4 / : S y LN 75
conducta i4 X y [ 5% JM 2 i
e Algunos presentan un alto 6 2 8 9 “as 41 12
coeficiente intelectual 7 ” y ¡y - 56
e Carecen de misericordia iC ; 1 j * is 3$ 3i
e Tienen la tasa de testosterona 7 T T T T B
elevada 24 23 3à ET |
19 20 21 22 x$x
C» Ciuuicot Toni Enc
Anomalias cromosómicas y aborto espontaneo.

El seguimiento de las mujeres en las que las implantación se verifico, una alteración en
los cromosomas puede ocasionar la perdida del embarazo, como ocurre en las primeras
semanas de la gestación, no suele tomarse en cuenta a veces ni por la propia paciente,
por lo que en nuestro especie, el aborto espontaneo es frecuente.
Se estima que un minimo de entre el 10 a 20 % de las concepciones presentan una
anomalia cromosómica y que al menos del 95 % de las concepciones cromosómicamente
anormales se pierden antes del nacimiento.
Muchos estudios afirman que una buen numero que los abortos espontaneos se
producen por embriones con trisomias, monosomia, que generalmente no sobreviven
hasta el nacimiento.
Es posible estudiar las anomalías cromosómicas directamente en el esperma y los
ovulos, especialmente si se realizan in vitro, o hacer uso mediante el análisis FISH o
fusionarlos con ovocitos de hamster para que su DNA empiece la mitosis y se condense, lo
que permite una mejor visualización.
Las madres en quienes se realiza el análisis con FISH de la aneuploidia puede
evaluar miles de celulas bastante rápido, lo que le otorga una ventaja importante,
respecto al procedimiento con el hámster, pero a pesar de todo los estudios con FISH han
arrojado resultados que los que se hicieron con hámster.
ANOMALIAS DE LA ESTRUCTURA CROMOSOMICA
Ademas de la perdida o ganancia de cromosomas enteros, puede ocurrir que
se dupliquen
o se pierdan partes de cromosomas, durante la formación de los gametos, alterando la
disposición de los cromosomas.
Estas anomalías en la estructura del cromosoma pueden ser de dos tipos,
considerando que cuando hay una alteración de parte de la estructura del
cromosoma,
esta tiende siempre a reordenar su material genético y en base a esta concep
ción, son:
^ Ju Desequilibradas. El reordenamiento causa una ganancia o una perdida de
material cromosomico. El fenotipo generalmente suele ser anormal debido a
la
existencia de delecciones, duplicaciones o ambas. La duplicación en un
cromosoma origina una trisomia parcial, mientras que una deleccion produce
una monosomia parcial, se lo puede detectar por técnicas de bandeo
cromosomico, incluyendo el cariotipado de alta resolución.
Un importante tipo de reordenamiento desequilibrado implica cambios
submicroscópicos en los telomeros de muchos cromosomas en pacientes con
retraso mental idiopatico
e :Equilibradas. El reordenamiento no produce ni ganancia ni perdida de material
cromosomico
A diferencias de las alteraciones numéricas, las estructurales no producen consecuencias
serias para la salud del portador, aunque hay que tener en cuenta que las
desequilibradas, pueden provocar enfermedades graves en los individuos o sus hijos.
Las variaciones en la estructura cromosómica esta ocasionado cuando dos
cromosomas homologos se alinean incorrectamente durante la meiosis, o mitosis,
produciéndose una rotura cromosómica.
Existen mecanismos para reparar estas roturas y normalmente la rotura se repara
a la perfeccion sin provocar daños a la celula hija, sin embargo a veces las roturas
permanecen o se curan con alteración del mismo cromosoma.
Esta ruptura del cromosoma puede aumentar en presencia de ciertos agentes
perjudiciales, llamados clastogenos, que incluyen a la radiación ionizante, infecciones
virales y sustancias químicas.
Translocaciones o
Se llama translocación al intercambio de material genético entre cromosomas no
homologos, generalmente, resulta de una ruptura con un rearreglo anormal, o se produce
cuando hay una recombinación accidental en la meiosis entre dos cromosomas que no
son homologos. ll
En esta alteración no hay perdida de DNA y el individuo portador suele ser normal
de manera fenotipica, a menos que la ruptura involucre una región genéticamente activa.
Los cromosomas involucrados en la translocación se llaman derivativos; cuando ambos
están presentes, se dice que la translocación es balanceada; la transmisión a la
descendencia de uno solo de los derivativos produce un desbalance genético.
Las translocaciones pueden ser de tres tipos:
1. L Translocacion reciproca. Tienen lugar cuando se producen roturas en dos
" cromosomas diferentes y estos intercambian material, los cromosomas resultantes
se llaman cromosomas derivativos. El portador no se ve afectado porque cuenta
con un complemento normal de material genético, sin embargo los hijos de este
pueden ser normales, ser portadores de la translocación, o tener duplicaciones o
delecciones de material genético. . ;
“Translocacion robertosoniana (por fusión centrica) En este tipo de
- Translocaciones se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homologos y
los brazos largos se fusionan en el centromero para formar un único cromosoma,
por lo que este tipo de alteración esta limitado a los cromosomas acrocéntricos,
porque sus brazos cortos son muy pequenos y no contienen material genético
esencial.
EEES
EEE
Los portadores no pierden material genético esencial, son fenotipicamente

normales, pero solo tienen 45 cromosomas en cada celula, sus hijos pueden
heredar un brazo largo extra o ausente en un cromosoma acrocéntrico.
Cuando se fusionan los brazos largos de los cromosomas 14 y 21, el
cariotipo del portador varón será de 45,XY,der(14;21)(q10;q10), este individuo
carece de un cromosoma 14 normal y un cromosoma 21 normal y en su lugar
tiene un cromosoma derivativo de la translocación de los brazos largos enteros de
los cromosomas 14 y 21.
A pesar de que un portador de una translocación robertsoniana sea
fenotipicamente normal, existe el riesgo de que produzca gametos desequilibrados
y, por tanto, de que tenga descendencia normal, aunque esto depende del sexo del
portador, ya que si es mujer el riesgo es mayor de transmitir la translocación a su
descendencia.
La situación clínica mas significativa de este tipo de translocaciones se da
en los portadores de una translocación robertsoniana que implique al cromosoma
21, ya que tienen riesgo de tener un hijo con síndrome de Down por translocación.
Translocacion por inserción: Una inserción es un tipo de translocación no

as
reciproca que ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se

inserta en otro cromosoma en su orientación usual o invertido, son raras porque
requieren tres roturas cromosómicas. La segregación anormal en un portador
de una inserción puede producir descendencia con duplicación o deleccion del
segmento insertado, así como descendencia normal y portadores equilibrados.
El riesgo promedio de tener un hijo anormal es bastante elevado, de hasta
el 50 %, y esta indicado el diagnóstico prenatal
V
J
Cromosoma
Cromosoma der(3) 3 normal der(3)
3normal ——— ..
m
— Cromosoma Cromosoma
Cromosoma la . der(6) 6 normal 6 normal
6 normal "d
E
A | J— Progenitor | | — B
Translocacion entre el cromosoma 3 y 6 La mitad distal del brazo corto del cromosoma 6 se
encuentra translocada en el brazo corto del cromosoma 3, y una pequeña parte del cromosoma
esta translocada en el brazo corto del cromosoma 6. Si las translocaciones tienen lugar en
3p13 y
6p14, el carotipo se deigna 46, XX, t(3;6)](p13;p14), los hijos de esta mujer recibieron el
cromosoma 3 derivado, denominado der (3), y el cromosoma 6 normal, asi el hijo tenian una
trisomia parcial de la parte distal del cromosoma 6 (esto es, trisomia 6p), por lo que sc trata de un
sindrome cromosomico bien conocido pero bastante infrecuente. Tomado de: Jorde Carey
Bamshad. Genetica medica. Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición
— —

Cromosoma Philadelfia. Es una anormalidad que afecta al cromos
fenotipo clinico es la leucemia mieloide crónica ye n otro oma 9 y 22, cuyo
s enfermos pueden presenta
leucemia linfoblástica aguda en ninos y ocasionalme nte la leuc r
emia mielocitica aguda.
El defecto genético consiste en una transloc ación entre el
cromosoma 9 y 22, por
lo que una parte del gen de fractura BCR (Breakp oint Cluster Region) del
cromosoma 22
q11 se fusiona con parte del gen ABL(Abelson) del cromos
oma 9 (región q34), el resultado
de esta alteración es la produccion de una proteína que intera
ctua con la subunidad
receptora de interleuquina 3 beta, que inhibe la reparación normal del DNA
, causando
inestabilidad del genoma, siendo la causa potencial de la leucemia mieloide crón
ica, con
una alta tasa de mortalidad.
Philadelphia-
Chromosom
9 22
Cromosoma Philadelfia El cromosoma Filadelfia se designa como cromosoma
Ph (o Ph'), y la translocación que lo causa se expresa como t(9;22)](434;q11).
Disponible en: https:/ /it.wikipedia.org/wiki/Cromosoma Philadelphia
Delecciones.
Una deleccion esta causada por una rotura cromosómica y la posterior perdida de
material genético, cuando se produce en la porción terminal del cromosoma a nivel de los
telomeros se denomina deleccion terminal.
Cuando hay ruptura en dos lugares de un brazo en un cromosoma con perdida de
material cromosomico se denomina deleccion intersticial, asi por ejemplo en un
segmento de cromosoma con DNA normal se puede simbolizar el ordenamiento de los
genes como ABCDEFG, cuando hay rotura en dos niveles (deleccion intersticial), los
segmentos perdidos seran EF y la secuencia resultante será, ABCDG, si la deleccion
fuera terminal la misma secuencia resultante será ABCDE, habiendose perdido los
segmentos EF.
Normalmente un gameto que contiene un cromosoma delectado se une a un
gameto normal, este forma un cigoto que contendrá un cromosoma normal y un homologo
con la deleccion. En general, las delecciones visibles al microscopio abarcan muchos
genes y las consecuencias al perder esa cantidad de material genético, incluso de un solo
miembro del par de cromosomas, pueden ser graves,
——— — ——— ——— —
— cda

A 28
B Á
C| Deleción |B
b > C +
> Ez PN
Crom osoma normal 1 4 5 E D
Es 6
Deleción intersticial
Esquema de cromosomas con deleccion terminal e intersticial. Disponible en:

https: / /mutacionescromosomicas.wordpress.com /deleciones/
Un ejemplo clásico de alteraciones cromosómicas por deleccion, dentro de ámbito clínico

son:
Sindrome de Crid du Chat o sindrome del maullido de gato
Este cuadro clinico se presenta por deleccion del cromosoma 5 en su brazo corto (5p), es
dificil reconocer su fenotipo, sin embargo los FEAS «s -
A S
Y
E
añ
y”
Ea
afectado presentan durante primer ano de
L|
>
NV
ALT
vida un llanto agudo, semejante al maullido
de
PESA
\
Li
AT
de gato, que nos puede orientar hacia el
ul
"M
,
TR
diagnostico.
r
hn
T
2t
u$
E
A
La región delectada también es
A
2
4
-
variable y el tamano se correlaciona con la
e?
E
gravedad, se ha logrado establecer que el
llanto caracteristico esta presenta cuando la
deleccion incluye 5p15.3 y el resto del
fenotipo cuando la deleccion es 5p15.2.
Los pacientes pueden presentar las
"$ -
* #277,
AA
siguientes X alteraciones morfológicas y

funcionales:
i. Microcefalia con facies redondeada
11. Epicanto
iii. Apendices preauriculares
iv. Micrognatia
v. En extremidades pliegues palmares
transversos S
t o ^ , + 6- 1
vi. Retraso mental de moderado a
4 y
rave i
il DN HO DÓ
vil. Al crecer la facies se vuelve mas ]
A iaa
larga con tendencia al prognatismo
viii. Encanecimiento prematuro
4A R&n EE. 8888 5
vus
La deleccion de novo en el 90 % de los * X WA ER
fib Ahh A
casos son de origen paterno, por lo que se la v lo
OM. € e?
recomienda realizar cariotipo a los padres,
la finalidad de descartar alguna ——— Ta —
con hh
SK RE A^ ^^
translocación balanceada en ellos, que
pueda condicionar la deleccion. Cri-du-chat Syndrome
Fenotipo facial y cariotipo del sindrome de Cri du Chat
Victoria Del Castillo Ruiz, Rafael Dulijh Uranga Hernandez,
Gildardo Zafra de la Rosa. Genetica clínica. Editorial El
Manual Moderno.2012
Frincipios &aiico de Cr'erie fica
Sindrome de Wolf-Hirschhorn o deleccion del cromosoma 4

Este sindrome se debe a la deleccion o TT ATRIO
terminal del brazo corto del cromosoma 4 |
4, con cierto predominio en el sexo
femenino, la mayoría esta causado por
delecciones de novo que se originan en
la espermatogenesis.
El tamaño del segmento
delectado es variable, que puede ser lo
suficientemente grande como para ser
visible en el cariotipo convencional, pero
el resto requiere técnicas como
hibridación in situ con fluorecenscia
(FISH) para su confirmación.
La región delectada critica del
sindrome, «es aquella suficiente y
necesaria para causar manifestaciones
fenotipicas, y se encuentran en 4p16,3
y estos pueden presentar los siguientes
cuadros clínico morfologico típicos:
e Retraso en el crecimiento pre
natal y post natal
e Hipotonia y retraso psicomotor
e Presentan una facies
caracteristica llamada “en yelmo
griego” con frente alta,
hipertelorismo, cejas arqueadas,
prominencia de la glabela,
puente nasal ancho y filtrum
muy corto
e Presentan coloboma del iris . deteted regia
«e Labio y paladar hendido $ $ ARA Y B |
:
- y Y ge
ASSI
e Cardiopatia congénita
El pronostico es desfavorable con * V / , 2

problemas de alimentación iniciales y ; a ] 4 s
a continuación con retraso mental
importante, asi como la presencia de « > EN Po;
crisis convulsivas, generalmente É C i e 7 C i i É j 3 ;
mueren antes de los 2 anos de edad, y PA i | DR J 1
aunque los individuos con | ;
delecciones pequenas y
submicroscópicas suelen tener un j l ]
mejor pronostico. 6
13 14 15 1
eo dp à - z
6S sS Bag 2% ) 4
19 20 21 22 x Y
Paceinte con Sindrome de Wolf Hirschhom (deleccion 4 pl;

donde se nota las cejas arqueadas, glabela prominente y
puente nasal ancho, que conforman la “facies en yelmo griego”. /
Victoria Del Castillo Ruiz, Rafael Dulyh Uranga Hernandez, Gildardo
Zafra de la Rosa Genetica clinica Editorial El Manual Moderna 2012 |
177
04
1540400 2” e m ttem
primicia
A AAA
—
Sindromes dc microdeleccion
Las anteriores enfermedades cromosómicas se daban por afeccion de segmentos
relativamente grandes de cromosomas, con la técnica de bandeo cromosomico de alta
resolución se pudo identificar un gran numero de delecciones que antes resultaban
demasiado pequeñas para identificarlas.
Sindrome de Prader Willi

Este transtorno se da por una pequeña deleccion de las bandas cromosómicas 15q11-
q13, es poco frecuente que provoca varios
problemas fisicos, mentales y
conductuales, en algunos pacientes se lo
reconoce por una sensación de constante
hambre que suele comenzar a los 2 años
(hiperfagia), resultado de estos
generalmente debutan con obesidad.
Las caracteristicas clinicas que
presenta esta alteración son:
En los recién nacidos pueden presentar
las siguientes caracteristicas:
a) Poco tono muscular (hipotonia)
b) Reflejo de succion deficiente
c) Capacidad de respuesta
generalmente deficiente
d) Genitales poco desarrollados
En los ninos y en los adultos
pueden presentar el siguiente &
cortejo clinico: b 4
1) Hiperfagia, suelen MB
acumular alimentos de A ME -————
manera compulsiva o
ingerir comida congelada o 54
incluso desperdicios Y à
2) Hipogonadismo ——
3) Crecimiento y desarrollo
deficientes, generalmente
presentan hipotiroidismo 3)
4) Deterioro cognitivo
5) Problemas del habla &
6) Problemas de conducta nú AN | B
»E 25
7) Transtornos del sueno —Hu— —Àà— i
—Bo— ==
8) Escoliosis ;
9) Miopia
10) Tolerancia elevada al dolor Fenotipo y Cariotipo del Sindrome de Prader Willi. Tomado de:
11) Hipopigmentacion Jorde Carey Bamshad. Genetica medica. Genetica Medica.
) Hipopig Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición
especialmente en piel y |
cabellos
Sindrome de Angelman o sindrome de la muñeca feliz

Es un transtorno del neurodesarrollo que es originada por una deleccion del cromosoma
15 (15q11.2-13), que es idéntica al Sindrome de Prader Willi, pero heredada por la madre,
mientras que el síndrome de P. Willi es heredado por el padre, con afectación del mismo
cromosoma, denominado a este efecto como impronta genómica.
Este síndrome puede estar causado por diversos tipos de alteraciones geneticas, cuando
se da por deleccion materna (1511-13), se la clasifica como tipo lI, en algunos casos que
170
es mas raro, se debe a disomia uniparental paterna, en la que ambas regiones
cromosómicas 15q11-13 se heredan del padre sin contribución materna y esta se la
clasifica como de tipo II.
Mas raros con debidos a alteración en la metilacion del DNA en la región 15q11-13
materna (tipo III), y los otros casos se las clasifica como de tipo IV, donde se describe una
posible anomalia en la degradación ps
de la proteina asociada a la [BEES d
ubiquitinina durante el desarrollo en BEAS O AAA E
estos pacientes.
Las manifestaciones clinicas
incluyen a:
Ataxia
VI e D ROLE
Epilepsia
Afectacion del lenguaje
Microcefalia
Retraso mental de severo a
profundo
Tienen una cara ancha,
MN
prognatismo, occipucio
plano, microcefalia
7. Transtornos de la conducta,
en el que se destaca la risa "EZ uu
facial con facies risueña Sindrome de Angelman . Disponible en:
tdi
menor irritabilidad y letargia | https://www.webconsultas.com/categoria/salud-al-
din/aindrame:de-aneximan
. Elllanto es raro
O 00
Hiperactividad con déficit de atención

Padre
Cigoto con La pérdida cromosómica

disomía produce células con
uniparental B disomía uniparental
Dos mecanismos que pueden producir disomia uniparental.A. La no disyunción paterna produce un
espermatozoide con dos copias de un cromosoma especifico y la disyunción materna produce un ovulo
sin ninguna copia del mismo cromosoma. El cigoto resultante tiene dos copias del cromosoma del padre
y ninguna de la madre.B.La no disyunción en la madre resulta en un cigoto trisomico. La perdida del
cromosoma paterno durante la mitosis produce celulas embrionarias con dos copias del cromos
oma
materno. Tomado de: Jorde Carey Bamshad. Genetica medica. Genetica Medica.
Editorial Elsevier
Mosby. Cuarta edición
Prevalencia en el”
DA
TRA
B
— 4
"LL
"
¿y
kk >»
-
^ 3
= nacimiento; *:
Síndromes autosómicos
Trisomía 21 1/800
Trisomía 18 1/6.000
Trisomía 13 : 1/10.000
Reordenamlentos desequilibrados 1/17.000
Reordenamlentos equilibrados
Translocaciones Robertsonianas 1/1.000
Translocaciones recíprocas 1/11.000
Anomalías de los crompsomas sexuales
47,XXY 1/1.000 nacimientos de varones
47,XYY 1/1.000 nacimientos de varones
45,X DL 1/5.000 nacimientos de mujeres
47 ,XXX 1/1.000 nacimientos de mujeres
Todas las anomalías cromosómicas
Trastornos autosómicos y 1/230
reordenamientos desequilibrados
Reordenamientos equilibrados
“El cariotipo 45,X representa aproximadamente la mitad de fos casos de síndrome
de Turner.
——
Duplicaciones
Se observa en la trisomia parcial, o duplicación de material genético en los hijos de
personas portadoras de una translocación reciproca, se produce por el entrecruzamiento
desigual durante la meiosis, tal como ocurre en los locis de la visión del color ligados al
cromosoma X y para la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Las duplicaciones tienden a producir consecuencias menos graves que las
delecciones.
Cromosomas anulares
Algunas veces se producen delecciones en las dos puntas de un cromosoma, que
posteriormente, los extremos restantes pueden fusionarse, formando un cromosoma
anular.
El cariotipo de una mujer con un cromosoma X anular es 46,X,r(X), si el
cromosoma anular incluye un centromero, a menudo puede experimentar división
celular, pero su estructura puede crear dificultades.
Con frecuencia los cromosomas anulares se pierden produciendo monosomía para
el cromosoma, en algunas celulas (Ímosaico).8.9.10,11,12,13,14
Inversiones o
Se produce por dos roturas en un cromosoma seguidas de la reinserción del fragmento en
cuestión, pero en orden invertido, asi un cromosoma simbolizado como ABCDEFGHIJ
después de una inversión quedaría como ABCDEFIHGJ.
Si la inversión incluye el centromero, se denomina inversión pericentrica, las que
no incluyen el centromero se llaman inversiones paracentricas.

o—— m
Al igual que las translocaciones reciprocas, las inversiones son un reordenamiento

equilibrado, por lo que raras veces produce enfermedad en el portador. No obstante
puede interferir en la meiosis, produciendo anomalías cromosómicas en los hijos de los
portadores de la inversión.
Dado que los cromosomas deben alinearse perfectamente ordenados durante la
profase 1, un cromosoma con una inversión debe formar un asa para alinearse con su
homologo normal.
Inversión
D dena didici eu aee in nd os ia
Los segmentos
< > G,H,lse Invierten
QUD
MP
A
£ normal B con Inversión
Progenitor
ix nen SE PS NER j
^B elitiéccüzamiantóo durante C
a melosis dio lugar a' n 'descendient
Seen el Ea B, (Ao « Mw tg
E
M > " d giis 1t. AR A f)eise = M Jd
NS
1 e
Progenitor Descendiente
Una inversión pericentrica del cromosoma 8 causa la formación de un asa durante la

alineación de los cromosomas homologos en la meiosis. El entrecruzamiento en esta asa
puede producir duplicaciones o delecciones de material cromosomico en el gameto
resultante. Los descendientes recibieron uno de los cromosomas 8 recombinantes de este
0 23 nda Careu Ramashad. Genetica medica. Genetica Medica. Editorial
SF} RRA
ISocromosomas
En ocasiones un cromosoma se divide a lo largo del eje perpendicular a su eje de división
habitual, resultando un isocromosoma, un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y
ninguna del otro, es decir para entender mejor el cromosoma se divide en forma
transversal en vez de hacerlo en forma longitudinal.
El material genético se ve alterado, que generalmente son mortales, y en un gran
porcentaje son afectados el cromosoma X, y los recién nacidos con estos isocromosomas
Xq (46,X,i[Xq]), traducen un sindrome semejante al de Turner.
El isocromosoma 18q, produce una copia extra del brazo largo del cromosoma 18 y
se ha observado en niños con el Sindrome de Edwards.
Gran parte de los isocromosomas parecen estar formados por una división
defectuosa, aunque pueden tener su origen en translocaciones Robertsonianas de
cromosomas acrocéntricos homologos.
Centrómero
Normal
Formacion de un cromosoma anular. Pueden perderse las dos puntas del

cromosoma, dejando dos extremos desiguales que se unen entre si
formando un cromosoma anular, la figura muestra este proceso en el
cromosoma 12. Tomado de: Jorde Carey Bamshad. Genetica medica.
Genetica Medica. Editorial Elsevier Mosby. Cuarta edición
Sindrome de Asperger
Es un transtorno pocó común en niños, que afecta fundamentalmente a su capacidad de
comunicarse, de hecho una de las caracteristicas mas comunes es la alteración en el
lenguaje, que trae como consecuencia alteraciones en sus relaciones sociales, aunque
suele aparecer deficits en el desarrollo psicomotor y en el control emocional, que se notan
desde la edad escolar.

m— S2 —
— -—
Hoy se conoce que los genes juegan un papel importante en los trastornos del espectro
autista como el Sindrome de Asperger, mucho más que en cualquier otra alteración
indole neuropsiquiátrica.
De hecho, el grado
heredabilidad es superior al 90% y
de
' . CARACTERÍSTICAS:
las probabilidades de que
siguiente hermano esté afectado
el -- Falta de flexibilidad 5
por el trastorno son 50
mental. p.
veces
mayores respecto al resto de la - Son literales. 008
población. Sin embargo, hasta el - Pueden llegar a poseerzaEÉ-
momento no se han podido movimientos repetitivos. 42 |
identificar los genes específicos - Poseen temas d cos
involucrados en el Sindrome de peculiares Pe
Asperger, aunque se conoce que se - Tienen un coeficiente?
trata de un trastorno intelectual a menda
geneticamente complejo en el que
probablemente mayor de lo normals
intervienen
diversas mutaciones génicas. - Torpeza al cami pe
Se sabe que las - Personas muy; zo |
alteraciones más frecuentes se pero en la adultez Suelo
producen en el cromosoma 15, ser depresivos. ^ od
especificamente en la región Sindrome de Asperger Figura disponible
15q11-13, así como en los en:http:/ /deportadosag.blogspot.com/2016/08/sindrome-de-
cromosomas sexuales (lo que asperger-caracteristicas-y.html
explica la desproporción del
Sindrome de Asperger en ninos y ninas).
De manera similar, se han encontrado variaciones génicas en engrailed2, un gen
relacionado con el desarrollo del cerebelo; en el cromosoma 17q del gen del transportador
de serotonina; en el gen ube3a y en el cromosoma 15q11-13 de varios genes vinculados
al sistema gabaérgico.
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——hEdaddeHido $3.55:
® >. .
A repre p E SA ¡ao AS 2
w
Mapamundi de las principales migraciones humanas prehistóricas. Zonas de predominio de los

macrohaplogrupos de ADN mitocondrial. Antigüedad de las rutas migratorias
Haplogrupo. Es el estudio de un grupo mas grande denominado haplotipos, que son alelos en lugares
especificos en un cromosoma.Los mas estudiados son los haplotipos del cromosoma Y del la mitocondria,
que pueden ser usados para definir las poblaciones geneticas, es asi que el ADN-Y se transmite por linea
paterna, mientras que el ADN-mt es transmitido solamente a traves de la linea materna.
De acuerdo a esta concepción se realizo las clasificaciones de los haplogrupos humanos de
cualquier clase basados en marcadores genéticos, por medio de polimorfismo por cambio de un solo
nucleotido (SNP)
Los habitantes de America de! sur, pertenecen al haplogrupo R, cuyos descendientes estàn
distribuidos por toda Eurasia, Oceania y America obviamente, tiene una antigüedad entre 60,000 a
65,000 años, y probablemente se origino en el subcontienente indio, dada su complejidad y extensión
geográfica es considerado un macro halozrupo, el derivado de estos es el haplogrupo N y cuenta con
descendientes a los haplogrupos B,F,H,VJ,T,P,U,K y subgrupos de R.
https://es.wikipedia.org/wiki/Haplogrupos
de ADN mitocondrial humano
164

Principios Basico de Genética
Vut Ner
ANOMALÍA:
AE Frecuencia
ARAS
ritt Pret HH xe ns 1 ME "Ec
a AA
¡QL BJ il .
T hb: IL IT els ii 1260 “GENÉTICOS nil Hut ait spp ch eg diu cli) K
Estatura Breve, Ovarios

Sindrome de Xo estriados, Genitales
n/d
Turner ferneninos juveniles,
Mamas poco desarrolladas
(45 XO)
Ginecomastia,
Hipogonadismo,
Sindrome de 0.736111111
Hialinización de tubos
Klinefelter semina-les, estériles.Talla
’
corta, con ex-tremidades
inferiores despropor-
cionadamente largas.
2 Corpúsculos de Barr,
Hembras hembras “normales”, pero
Triple X con carácteris-ticas
O,7:36111111
sexuales poco
"Super desarrolladas. Exhiben
hembras" cierto retraso mental
Retraso mental,
Sindrome de braquicefalia, pliegue
0,597222222
Down simiano, lengua saliente,
nariz a lanada, hipotonia.
Retraso mental, retardo del
cre-cimiento,
malformaciones con-
Sindrome de en
5,597222222 Trisomía 18 génitas muúltiples.(Pies
Edwards
forma de “patas de
mecedora”, Occipu-cio
saliente, Orejas salientes.
Retraso mental, anomalías

gra-ves multiples, paladar
Sindrome de
4,002777778 Trisornia 13 hendido, polidactilia,
P atau
microftalmia, promi-nencia
posterior en talones.
Aspecto normal, a menudo

talla alta; puede haber
dificultad en cl control de
Asesinos
impulsos, tendencia a
Seriales
O 730111111 repetir un determinado
patrón de conducta; alto
coeficiente intelec-
tual;carecen de
(Sindrome de
rnisericordia.
Jacobs)
''Translocació Translocación
Mongolisrno, similar al
n de 15/21, 21/22 0
sindrome de Down
Mon golisrmo 21/21
Supresión de un
Cromosoma Leucemia Granulocítica
brazo del
Filadelfia
cromosoma 21
Sindrome Translocación
Orofaciodigit paladar y boca, dedos de
del Cromosoma
al los pies gruesos con uñas
Ó al 1
Desaparición 4
Sindrome de Retraso mental,
del brazo
“Cri du Chat" microcefalia, llanto similar
derecho del
al maullido de un gato.
cromosoma
* Según Page E.W; Villee A.C. 86% Villee D.B. Human Reproduction 1976.
185
RO US AAA A o—
CAPITULO 9
RASGOS HUMANOS DE DOMINANCIA Y
RECESIVIDAD
ntroduccion
Desde un principio la genética baso sus estudios en características visibles; el mismo
Mendel trato de explicar estos fenómenos mediante la particularización de formas y
colores que se constituyo posteriormente en la base de la comprensión de la genética y la
herencia.
El fenotipo es la suma de la expresión de los genes (genotipo), pero debe su
termino a la interacción con el medio ambiente de ahí que muchas de sus variaciones se
deben a las cambios ambientales en el que el individuo se ha desenvuelto.
Estos cambios se han experimentado y practicado en el campo de la Agricultura y
la Ganaderia con sorprendentes desarrollos en los fenotipos, sin embargo en el campo de
la medicina se ha venido buscando, los agentes que eran capaces de trastornar el fenotipo
humano para ventaja o desventaja.
Desde no hace mucho tiempo se conocen algunos de estas noxas o factores
externos que pueden modificar el fenotipo y que posteriormente convertirlos en formas
hereditarias. :
Estos conceptos del ambiente interactuando con el genotipo y el fenotipo fueron descritas
por el genetista Johannsen en el año de 1%11, desde esas épocas se ha venido estudiando
la acción de los genes en la aparición de ciertas enfermedades que se traducen
fisicamente con ciertas peculiaridades de presentación, que hoy en día se ponen de
manifiesto en diferentes estudios.
Desde el punto de vista clínico, muchas enfermedades genéticas tienen su patrón
fenotipico, con una gran imagen de heterogeneidad, por efecto de mutaciones en ciertos
segmentos del DNA, que da a lugar distintos patrones de expresiones fisicas para una
determinada patología.
Todos los seres humanos poseemos ciertos rasgos o caracteristicas que nos
asemejan a nuestros padres y parientes, pero a pesar de esta situación, ningún
componente de una familia es idéntico, ya que la variedad de rasgos genéticos se produce
durante la división meotica en las células sexuales tanto masculinas como femeninas,
traduciendose esto en la individualidad y la peculiaridad de todos los seres humanos.
Cada individuo posee en sus genes una característica fisica en doble carga o
similar denominándose a estos como organismos homocigotos; o contrariamente puede
que el mismo individuo posea otros genes que controlan otros rasgos fisicos pero de
naturaleza disímil, llamándose a estos como organismos heterocigotos, claro ejemplo de
este ultimo es la variedad de formas y colores del pelo, tanto en hombres como en
mujeres.
Esto es patente durante la meiosis con la separación de los cromosomas
homólogos, el intercambio genético en la profase meotica, de tal forma que no exista
posibilidad potencialmente de generar un organismo con características idénticas, ya que
aun en los gemelos y mellizos el parecido pudiera ser igual, pero siempre cada organismo
viene cargado de singularidades no perceptibles.
187

Los organismos heterocigotos u homocigotos de acuerdo a la carga genética, podrán

comportarse como dominantes o recesivos, siendo los primeros genes mas expresivos que
los recesivos, pero de ninguna manera significa la perdida de estos, si no mas bien que se
encuentran enmascarados dentro del gen, y que posteriormente podrá expresar su carga
génica en generaciones futuras.
Existen en nuestro cuerpo rasgos fisicos que nos orientan u aproximan a la
dominancia y recesividad, ; 3
que nos ubican a predecir
una futura descendencia, o la
tendencia de alguna
enfermedad.
Es obvio que cada uno
de nosotros posee ciertos
rasgos O caracteristicas que
nos asemejan a nuestros
padres y parientes. Sin
embargo, ninguno de
nosotros es idéntico a otra
persona. Esta misma
situación ocurre en otros
OTSATISITIOS que Se Un numero de genes están envueltos en la producción de la
reproducen sexualmente mayoría de las características humanas hereditarias, pero a
tales como plantas y menudo la variación de un solo gene produce una variación en
animales. Ya que solamente una caracteristicas que da dos fases distintas de expresión.
des células estáñ envueltas https: / /supercurioso.com/herencia-genetica-6-rasgos-
dominancia/
entre los padres y. la
progenie, los factores que influyen sobre las características de un organismo deben ser
cargadas en el óvulo y el espermatozoide. La genética estudia la herencia, o los procesos
mediante los cuales estas caractorio los 1 pasan de una generación a otra.
osomas homólogos se separan y uno de cada
par pasa a una célula sexual o gameto Los factores que determinan la herencia en un
organismo son cargados en los cromosomas. A estos factores se les conoce como genes.
Los genes, al igual que los cromosomas, existen en pares y ambos genes para
cualquier características influye en la apariencia de la caracteristica en la progenie. Los
dos genes ocurren en cromosomas homólogos.
Los dos genes para una caracteristica dada pueden ser iguales o diferentes. Si son
iguales, poseen una influencia similar sobre la apariencia de la caracteristica y se dice
que el organismo es homocigoto. Si son diferentes, se dice que el organismo es
heterocigoto.
Pueden existir dos o más formas de expresión para una caracteristica. Por
ejemplo, ojos claros contra ojos oscuros. Estas formas alternas de un gene en un locus o
posición particular en cromosomas homólogos reciben el nombre de alelos.
En un individuo heterocigoto, los alelos que codifican una caracteristica son
diferentes y los efectos de un gene pueden dominar o enmascarar los efectos del otro. A
ese gene se le conoce como dominante y al que se deja dominar se le conoce como
recesivo. Si el par de alelos en un individuo son idénticos, entonces se dice que el
individuo es homocigoto para la caracteristica.
Por la dominancia de algunos genes, no es posible decir, mirándolo nada más, si
un organismo es homocigoto o heterocigoto para una caracteristica. Esto solamente se
puede determinar por medio de pruebas apropiada. Dos organismos pueden aparentar ser
idénticos para una característica, pero uno puede ser homocigoto y el otro heterocigoto.
188

Se usan términos diferentes para señalar la apariencia y la constitución genética de un

organismo. La apariencia externa de un individuo es su fenotipo. Esto simplemente indica
cómo se ve relativo a ciertas características, pero no dice nada sobre su constitución
genética. Si se sabe, mediante el estudio de cruces, que el organismo es homocigoto o
heterocigoto, entonces se puede decir algo sobre su genotipo o constitución genética.
Al hacer predicciones genéticas y al resolver problemas de genética se acostumbra
usar letras para representar a los genes envueltos. Se usa una letra mayúscula para el
gene dominante y la correspondiente letra minúscula para el gene recesivo. Como los
genes ocurren en pares, se usan dos letras para indicar la constitución genética del
organismo.
Un número de genes están envueltos en la producción de la mayoría de las
características humanas hereditarias, pero a menudo la variación de un solo gene
produce una variación en una característica que da dos fases distintas de expresión.
Los rasgos que a continuación se presentan han sido escogidos porque su
expresión esta determinada por un solo par de alelos. Estos genes fueron heredados,
uno del padre y el otro de la madre.
Rasgos Humanos de dominancia y recesividad
1.- Pico de Viuda
Algunas personas exhiben la

caracteristica de una linea
del pelo que termina en un
pico en el centro de la
frente. Esto se conoce como
el "pico de viuda”. Este rasgo
resulta de la acción de un
gene dominante (W).
El gene recesivo (w)
determina la caracteristica
de una linea del pelo
continua.
Si existiera calvicie
prematura entonces este
aspecto no sirve para la
determinación de este rasgo
Existen numerosas
explicaciones sobre la
etimología del término “pico
de viuda”. Entre ellas una de
las más extendidas sugiere
que surgió en la década de
1830 junto a la superstición de que esta forma de la linea del cabello auguraba en las
mujeres una viudedad temprana.
Esta asociación puede venir del hecho de que al envejecer la linea de cabello suele
retroceder haciendo más prominente una línea de cabello inusual que puede tener forma
de pico incluso en personas que realmente no tienen pico de viuda. Esto, unido a que las
mujeres han tenido históricamente una esperanza de vida superior al hombre, podía
hacer que muchas mujeres viudas contarán con una línea de cabello en forma de V y que
esta forma en pico se asociara a la superstición de pérdida del marido.
Otra explicación sugiere una relación con los velos y sombreros de viuda,
concretamente con el conocido como Mary Stuart Cap que se hizo popular en el temprano
siglo XVI en Inglaterra y que consistía en una especie de sombrero que terminaba en pico
189
en mitad de la frente. Posteriormente se asociaría la característica física del pico de viuda

con la forma de este sombrero.
2.- Enroscamiento de la Lengua o enbarquillamiento de la lengua
Algunas personas poseen la habilidad de

enroscar la lengua en forma de “U” cuando ésta
se extiende fuera de la boca. Esta habilidad es
causada por un gene dominante (R). Las
personas que no poseen este gene solamente
pueden efectuar una leve curvatura hacia abajo
cuando la lengua se extiende fuera de la boca.
El hecho más significativo es la diferencia que se

ha encontrado en los gemelos. Al parecer no
todos los pares de monocigóticos tienen
la capacidad de enrollar sus lenguas, aun cuando
comparten la misma dotación genética. Si esta
caracteristica fuera absolutamente hereditaria,
ambos hermanos deberían siempre tenerla; no
obstante, la realidad prueba lo contrario.
Otra situación muy interesante es que muchos niños que no pueden doblar sus
lenguas desde pequeños y aprenden a hacerlo en edad escolar. Ello prueba que el
fenómeno no puede ser explicado solamente en términos genéticos. Hay personas que
pueden enrollar los bordes de la lengua pero no hacerlo completamente, de modo que no
pueden ser incluidos en el grupo que tiene el rasgo.
Los resultados de estudios familiares arrojan que es más probable que los hijos de
padres con dicha habilidad también la tengan, pero la misma lógica indicaría que no
deberían hallarse hijos de personas sin el rasgo que pudieran enrollar sus lenguas.
Sorprendentemente, todos los estudios realizados tienen sujetos con tales
comportamientos. ?
3.- Lóbulos Adheridos
Un gene dominante (E) determina

que los lóbulos de la oreja
cuelguen sueltos y no estén
adheridos a la cabeza. En alguna
gente, el lóbulo está adherido
directamente a la cabeza de
manera que no hay un lóbulo
suelto. El lóbulo adherido es una
condición homocigota
determinada por un gene recesivo
(e). 7 MA
Lobulo Co gante STE
4.- Pulgar de "Ponero"
Algunas personas pueden inclinar la coyuntura distal o final del pulgar hacia atrás a un
ángulo mayor de 45 grados. Esto se conoce como "pulgar de ponero". Un gene recesivo (h)
determina esta habilidad. Un gene dominante (H) en la gran mayoría de la gente evita que
puedan inclinar esta coyuntura a un ángulo mayor de 45 grados .
190
En la configuración genética humana, hay varios genes que determinan la talla, la forma,
y el color de una persona. El
gen que controla el
extendibility del dedo pulgar
se conoce como el “gen
Bendy del dedo pulgar.”
El gen bendy del dedo
pulgar comprende de alelos
multiples en los cromosomas.
Un alelo del gen bendy del
dedo pulgar puede producir
un dedo pulgar derecho y
otro alelo puede producir el
dedo pulgar de un
autostopista. Todo depende
de lo que recibe la gente del
alelo de sus padres. $
5.- Pelo en la Coyuntura del Centro del Dígito
La presencia o ausencia de pelo en la parte de atrás de las coyunturas del centro de los
dedos de la mano. La presencia de pelo se debe
a un gene dominante (M). La ausencia de pelo
se debe a un gene recesivo (m). Otros alelos
determinan si crece pelo en .todas las
coyunturas de los dedos y la cantidad de
crecimiento. Para observar el pelo, hay
examinar los dedos cuidadosamente. Algunos
individuos poseen pelo bien fino en sus dedos.
Hay que aclarar que debe observarse

pelo, y no vello, mas especificamente debe
estar ubicado a nivel de la falange medial de
los dedos de la mano; es mas propio de las
personas cCcausasicas y se observa poco en Gen dominante en la coyuntura del centro del
personas de origen indoamericano. digito, como se aprecia en la figura. Disponible
en.https:/ /m.forocoches.com/foro/showthread.php?
1t=6682482
6.-. Color de los Ojos
Cuando una persona es homocigota para un gen

recesivo (p) no posee pigmento en el iris, y el alelo
dominante (P) causa el que el pigmento se deposite en
el iris.
Otros genes determinan la naturaleza exacta y
la densidad de este pigmento de manera que tenemos
ojos castaños, amarillos, verdes y de otros colores.
Es decir que tener los ojos claros determina
que la persona sea recesivo, mientras que los ojos de
color obscuro con todas sus tonalidades, representa
dominancia con respecto a los ojos claros.
En nuestra raza en las americas, la mayor
parte de los originarios tienen el color de los ojos
oscuros con sus diferentes tonalidades, siendo los ojos claros propios de personas de
europa y asia entre otros,
191
7.- Dedo anular corto o largo que el indice

Al extender la mano hacia fuera con
sus dedos unidos.. debemos fijarnos
si el dedo anular es más largo o más
corto que el índice. En caso de duda
se debe colocar la mano sobre un
papel blanco.
Movemos la mano hacia arriba

o hacia abajo hasta que el anular
toque el borde del papel.
Asegúrandonos que sea la punta del
dedo y no la uña la que toque el borde
del papel.
De acuerdo a esto tenemos las
Caracteristicas fenotíipicas de los dedos. Tomado de:
siguientes situaciones: https: / /lavozdelmuro.net/confirma-tu-tipo-de-
+ A. Dedo anular mas largo que el personalidad-por-la-longitud-de-tus-dedos-con-este-test-
indice, que es propia de los y-no-es-una-patrana/
varones por la influencia
hormonal y por ello poseen un gen dominante, si la mujer tiene esta característica, es
dominante. En personalidad suelen ser mas agresivos y decisivos.
+ B. Dedo anular mas corto que el índice, que se traduce como recesivo y es propia del
sexo femenino, y si lo posee el varón este se traduce como recesivo, en su
personalidad son individuos con gran confianza en si mismo y son lideres innatos,
e GC. Dedo anular e índice del mismo tamaño, tienen el genotipo (Aa), significa
dominancia valido para ambos sexos. En personalidad son personas que aman la paz
y generan gran confianza. 1,2,3,4,5,6
8. Dedos entrelazados
Para realizar esta experiencia se debe hacer los siguientes pasos:
1. Extender los brazos con las
palmas mirando hacia
adentro, juntar las manos
entrelazando los dedos, con los
codos estirados
2. Sin ensayar o hacer pruebas
soltar las manos rápidamente,
abrir los brazos como su
fueramos a realizar un aplauso
y volver a la posición de antes.
3. Observamos que pulgar el
derecho o izquierdo quedo
encima del otro pulgar.
4. Si el pulgar izquierdo cae
sobre el derecho, la condición
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es dominante. El rasgo Dreemstime.com
e 0 a 0 [E rt ¡Orea e
dominante se debe a un gen ()
5. Sí el pulgar derecho cae sobre sobre el izquierdo, entonces la condición es
recesivo, el gen se debe a un gen (i)
6. Intencionalmente podemos cambiar el pulgar derecho e izquierdo y sentiremos
cierta molestia de incomodidad, que se puede sentir a nivel de la raíz del miembro
y esto es causado por la dominancia nerviosa del cerebro
192

4 FENICIPIOS DUSICO UE VIENEN
9.Meñique Torcido
Un gene dominante (B) causa que la última coyuntura del meñique se tuerza hacia el
anular.
Para determinar esta características,
debemos colocar ambas manos abiertas
sobre la mesa.
Relajamos los músculos y notamos si
existe el meñique torcido o derecho (recto).
Los meñiques derechos se deben a un gene
recesivo (b).
Esta caracteristica también se la
llama clinodactilia, que es mencionado en
muchos textos de genética, como un rasgo
distintivo.
Si se lo detecta al momento del
nacimiento, se cree que esta asociado a una
serie de sindrome congénitos, como el
sindrome de Down, Sindrome de Aarskog,
Sindrome de Seckel, Sindrome de Cornelia
de Lange y el Sindrome de Silver-Russell. ha
Hay que tener cuidado al momento de realizar el examen de cerciorarse que el
dedo y la característica no es producto de una lesión y en realidad lo que estamos viendo
es simplemente una cicatriz traumatica de ese dedo.
10. Mano Dominante

Los individuos que tienen habilidad con la mano derecha se deben a un gene dominante
(R), mientras que los individuos con
habilidad solo de la mano izquierda
son un rasgo recesivo debido a un
gene (r).
Los ambidiestros que suelen
ser raros, tienen tendencia a la
dominancia para algunos autores.
Los factores que generan la
preferencia en habilidad de una de
las manos aun se mantienen en
teorías y estas son:
. Factores neurológicos.-
Algunos investigadores opinan que
la preferencia hemisferica se puede
deber a una mejor irrigación de
sangre en uno u otro hemisferio.
. Factores genéticos.- Esta teoría explica que la preferencia lateral se transmite
genéticamente (si ambos padres son zurdos, o ambos son diestros la probabilidad de que
el hijo o la hija salga zurdoW o diestra) respectivamente es mucho más probable que si
uno es diestro y el otro es zurdo). Pero además, explica que la dominancia no es total, es
decir, que aún teniendo claramente determinada la dominancia lateral (dominancia y
preferencia coinciden), hay quienes realizan acciones con la mano no dominante (por
ejemplo).
» Factores ambientales.- Existe una influencia de los aprendizajes y del ambiental
en general en el proceso de lateralización que marcará la lateralidad corporal. Por tanto,
la lateralización es un proceso dinámico que está sometida a cambios y transformaciones
en el transcurso de la evolución del proceso de la lateralización.?
193

11. Color del Cabello
El cabello oscuro es dominante sobre el cabello claro. El cabello claro, para nuestros
propósitos, incluye al cabello rojo, rubio y ; ; ; E 7 7
blanco . Este rasgo dominante se debe a
un gene (D) y el recesivo a un gene (d).
Hay dos tipos (tres subtipos) de
pigmentos que dan al pelo su color:
e Eumelanina, es negra y marron, el
aumento de este pigmento
determina cuan oscuro será el
cabello, una baja concentración de
eumelanina en el pelo de color
marron da lugar al pelo rubio.
+ Feomeéelanina, el cabello es rojo, la
feomelanina es más químicamente
estable que la eumelanina negra,
pero menos estable químicamente
que la eumelanina marrón, que se
degrada más lentamente cuando
se Oxida. Esta es la razón de que la
lejia cause que el pelo oscuro se
vuelva marrón rojizo durante el
proceso de teñido artificial.
Mientras la feomelanina continúa
degradandose, el pelo se vuelve
gradualmente color
naranja,desfpues amarillo y por
ultimo blanco.
De acuerdo con la teoría
más extendida y popular, al menos
dos pares de genes controlen el
color del pelo humano. Ur
es un par "marrón/rubio”, tiene un
alelo marrón dominante y un alelo
rubio recesivo. Una persona con un
alelo marrón tendrá pelo marrón;
una persona sin alelos marrones
será rubia.
Esto explica porqué dos
padres, ambos de pelo marrón,
pueden tener un hijo rubio. El otro
par de genes es un par "no-
rojo/rojo", en que el alelo no-rojo
(que suprime la producción de
feomelanina) es dominante y el
alelo rojo es recesivo. Como quiera que los dos pares de genes gobiernan el color
del pelo, una persona con dos copias del alelo rojo será pelirrojo, pero podrá ser o
castaño-rojizo o de un color rojo-naranja brillante, dependiendo de si el primer par
de genes le hace ser castaño o rubio, respectivamente.
El modelo de dos genes no desciende a explicar todas las posibles gamas de
marrón, rubio o rojo (por ejemplo, el rubio platino frente al rubio oscuro o castaño
claro), ni explica por qué el color en algunos casos se oscurece con la edad.
Algunos pares de genes controlan el color oscuro frente al claro en un efecto
194

Ap o
acumulativo. Por tanto, cuanto más dominantes sean éstos, más oscuro será el
pelo.
El curioso dato genético de las personas pelirrojas. Se ha estudiado mucho a estas
personas que tienen el cabello rojizo (pelirrojos), ya que son minorías que se encuentran
en Europa, Islandia y Reino Unido esencialmente. El gen que codifica este tipo de pelo es
el MCIR, que en años anteriores fue ampliamente estudiado por varios genetistas. .
Se ha determinado que la mutacion de este gen es la responsable del color rojizo
de este tipo de pelo, y varia ampliamente en la población humana, que conlleva a
diferencias étnicas respecto de la preponderancia del cabello.
Una de las curiosidades de las personas pelirrojas es que no necesitan de la vitamina D,

como el resto de los seres As, 73 Ke
A
ET :
humanos, aparentemente el
color del pelo y el tono
blanquecino de su piel son
capaces de generar suficiente
vitamina D para nutrir su
cuerpo de las cantidades
habituales.
Aunque son mas
vulnerables a enfermedades
como la diabetes y la artritis,
en el sexo femenino son
llamadas “wonder woman”,
porque algunos autores e e « ” E!
afirman que tienen la enero do CP ac E AICA 2%?

capacidad de soportar el dolor | Hay otras cosas menos conocidas de los pelirrojos y que
como nineún otro ser humano realmente se han comprobado cientificamente mediante estudios
S ,
: di 1 serios, por ejemplo que el 85% de las personas que tienen pecas
segun . un estudio . de 2 en la piel {incluyendo a las de pelo moreno y rubio), son
Universidad de McGrill, que portadoras del "¿en pelirrojo". Aunque en varias generaciones no
antes de ser una ventaja, hayan nacimientos de bebes pelirrojos y pelirrojas, no significa
durante una intervención que en cualquier momento pueda aparecer uno cuando se
O cs a cumpien cierías condiciones. Esto va por las personas que se
quirúrgica suele ser mas dificil meten con los pelirrojos, sin saber que la mayoria de ellos
la sedacion para cualquier | mismos son portadores de los genes pelirrojos y que sus hijos o
procedimiento. nietos podrían serio.
12. Calvicie
La condición es heredada como el

resultado de un gen influenciado
por el sexo (B) que es dominante
en varones y recesivo en mujeres.
Un equipo del Centro de
Medicina Genética y Experimental
de la Universidad de Edimburgo
ha analizado el ADN de más de
52.000 hombres entre 40 y 60
años para predecir cel riesgo
de calvicie en cada individuo.
En la investigación han
detectado los 287 genes que
provocan la calvicie, y han llegado
a una importante conclusión que
refuta lo que se creía hasta ahora,

>
que la calvicie venía sólo del padre: 40 de los genes de la alopecia están contenidos en el
Cromosoma X, heredado de nuestras madres.!0
13. Hipertricosis de la Oreja

Este es un rasgo que cae bajo la categoría
conocida como herencia unida al
cromosomas Y. Se transmite de varón a
varón, de abuelo, a padre, a hijo.
El rasgo se refiere al crecimiento de
pelos prominentes sobre la superficie de la
pina y en el borde de la oreja.
En algunas familias el pelo no se
desarrolla hasta que los varones están
entre las edades de 20 y 30 años, de
manera que los varones jóvenes no se
podrán clasificar con exactitud. Se debe a
un gene dominante (H) en el hombre.
La ausencia del rasgo se debe a un
gene recesivo (h). Se lo clasifica dentro de
la herencia holandrica, ya que esta ligado
al sexo con genes exclusivamente en el
cromosoma “Y”, de tal manera que se
manifestara en todos los hombres que lo
lleven y lo transmitira el padre a sus hijos varones.
14. Puente de la Nariz
Se llama “puente de la nariz o dorso de la nariz”, al segmento anatómicos que va desde la

raiz hasta la punta de la nariz.
Un puente de la Ez
nariz alto y convexo
aparenta ser dominante
sobre un puente derecho
(recto), que es recesivo. El
rasgo dominante se debe a
un gene (H) y el recesivo a
un gene (h).
En la revista Nature
Communications, el equipo
de investigación de la
University College de
Londres (UCL), vincula la
anchura de la fosa nasal
se deben a la acción de 4
genes, estos genes son
GLI, DCHS2, PAX1 y
RUNX2, aunque cestos
también están
involucrados en el
desarrollo craneofacial.
196

15. Aletas de la Nariz

Aletas anchas aparentan tener dominancia debido a un gene
(W) sobre las angostas. Las aletas angostas se deben a un
gene recesivo (w).
— La nariz cuyas aletas son anchas son distintivos de
los individuos de origen africano, en relación a la recesividad
con aletas nasales mas estrechas. Dentro de las
malformaciones las aletas nasales anchas están presnetes
en la llamada displasia frontonasal.
16. Hoyuelo en la Barbilla
Algunas personas poseen una depresión u hoyuelo en

la barbilla.
Esto se debe a un gene dominante (C). La ausencia de
este rasgo se debe a un gene recesivo (c).
17. Hoyuelo en las Mejillas
Los hoyuelos en las mejillas se heredan como un rasgo

dominante pero con alguna variación en su expresión.
Pueden ocurrir en una mejilla o en ambas y en
casos raros puede haber dos en una mejilla. Su
expresión se debe a un gene (D).
La ausencia de hoyuelos se debe a un gene
recesivo (d).
18. Longitud de los Dedos de los Pies
El cuarto dedo, contando desde el pequeño, más largo

que el dedo grande aparenta ser heredado como un gene
dominante bajo la influencia de un gene (L).
La ausencia de este rasgo se debe a un gene recesivo (1).
19. Pies Planos
Pueden resultar de condiciones ambientales pero en algunas

familias hay niños que nacen con pics planos, de manera que
es obvio que el defecto no se debe a la presión creada
mientras se está de pic o se camina.
Se hereda como un rasgo recesivo debido a un gene (a). Pies

normalmente arqueados se deben a un gene dominante (A).
197

20. Pecas
Son las formas más comunes de manchas en la piel.

En las pecas, el pigmento tiende a acumularse en
pequeñas islas aisladas que se tornan bien prominentes
cuando se oscurecen por exposición a la luz.
Las áreas no pigmentadas entre las pecas se
queman pero no mucho. Las pecas se heredan como
dominantes bajo la influencia de un gene (F).
Su ausencia se debe a un gene recesivo (f).
21. Uñas
Cuando se ven de lado, las uñas muestran una curvatura

convexa o se pueden ver derechas. La condición curva es
dominante por un gene (C).
Las uñas derechas (rectas) se deben a un gene recesivo

(c).
22.- Sentido de enrollamiento del pelo
Algunas personas tienen los pelos de RASGOS MENDELIANOS

la coronilla dispuestos de modo que el (MONOGÉNICOS) EN EL HOMBRE
sentido de rotación — Sigue El
movimiento de las agujas dei relo;
(imagen derecha), mientras otizs Sentido de enrollamiento del pelo en la coronilla
L
tienen los pelos dispuestos siguiendo ado

y
el giro contrario (imagen izquierda). Su

determinación genética es la siguiente:
Si se observa que la coronilla
gira en sentido horario entonces, tiene
el carácter dominante (E).
Contrariamente si la coronilla a
la observación gira en sentido
antihorario, entonces se manifiesta
este rasgo como recesivo.”?-8-9.10
sentido horario sentido contrahorario
E>e
198
23.- La manera de cruzar los brazos

La mayor parte de personas nos cruzamos de brazos poniendo siempre el mismo brazo
por encima del otro. Es algo tan intuitivo que aunque podemos hacerlo al revés
necesitamos concentrarnos y la postura resultante nos parece antinatural.
Existe la creencia de que la manera en la que cruzas los brazos está determinada
genéticamente por un gen con dos alelos en el que el dominante es el que pone por
encima el brazo derecho.
En 1938 y 1998 se realizaron varios estudios para demostrar este punto tanto con
familias como con hermanos gemelos que comparten el mismo ADN. El resultado fue
completamente negativo. Sea lo que sea que nos hace cruzar los brazos de una manera u
otra, desde luego no está en un solo gen.
ME Ayora pto
O dc 2 o ra
Rasgo fenotípico de entrecruzamiento de brazos. Carlos Zahusmesky. Gizmodo Univision. Mitos

de la genética. Recuperado el 24 de Enero de 2019. Disponible en ; https:/ /dastdoit.loan/leyendas-urbanas-
de-la-zenetica-12-rasgos-que-no-depen-1831926177/amp
199

"PUS DUSICO de Genetica
OTRAS CARACTERISTICAS FENOTIPICAS DEL CUERPO EN EL SER HUMANO
Rasgo ; Dominante Recesivo
Cabello Negro Cabello Rubio _

Cabello No Rojo Pelirrojo
[Cabello Rizado Cabello Lacio
Vello Abundante Vello esacaso
Calvicie Prematura Normal —
Pelo, Piel, Mechón Blanco Frontal Normal
Uñas, Dientes
Piebaldismo (piel y pelo con | Pelo Normal
zonas blancas)
Piel Negra (2 pares de genes, | Piel Blanca
semidominancia)
Pigmentación normal Albinismo
Ictiosis (piel escamosa) Normal _
Epidermis ampollosa | Normal
(elevada sensibilidad a los
rasguños)
Ausencia de esmalte en los| Normal
dientes
Normal Ausencia de glándulas
os sudoríparas
Rasgo Dominante Recesivo -

Pardos Azules o Grises
Avellanados ó Verdes Azules ó Grises
“Pliegue mongólico” Sin pliegue
Catarata congénita Normal
Miopía Visión normal
Presbite Visión normal
Astigmatismo Vision normal
Ojos Glaucoma Ojo normal
Aniridia (Falta de Iris) Normal
Luxación congénita del | Normal
cristalino
Normal Atrofia óptica
(ligada al sexo)
Normal Microftalmia.
200

- Rasgo . Dominante Recesivo

Pabellón auricular Pabellón auricular
desprendido adherido
Labios gruesos Labios finos
Rasgos visibles Ojos grandes Ojos pequeños
Pestañas largas Pestañas cortas
Fosas nasales grandes Fosas nasales pequeñas
Puente nasal “levantado” Puente nasal “Achatado”
Nariz “romana” Nariz normal
Estatura baja (Varios genes) Estatura grande
Acondroplasia (Enanismo) Normal
Ateliosis Normal
(Enanismo deforme)
Polidactilia (Más de 5 dedos Normal
Huésos y Músculos en las extremidades)
Sindactilia (fusión ó unión de Normal
varios dedos)
Braquidactilia (dedos cortos) Normal
Abultamiento cartilaginoso Normal
de los huesos
Atrofia muscular progresiva Normal
Edema hereditario Normal
(Enfermedad de Milroy)
Sistemas Circulatorio y |Grupos Sanguineos Grupo sanguineo O
Respiratorio AB y AB
Hipertensión Normal
Normal Hemofilia
(Ligada al Sexo)
Normal Anemia falciforme
Sistema Excretor Riñón poliquístico Normal

Sistema Endócrino Normal Diabetes sacarina
Aparato Digestivo Dilatación del Cólon Normal
(Enfermedad de 1
Hirchsprung)
Sensibilidad gustativa a la Falta de sensibilidad a la
Feniltiocarbamida Feniltiocarbamida
Normal Sordera congénita
Normal Ataxia espinal
Corea de Huntington Normal
Normal Idiocia amaurótica
Sistema Nervioso Migraña Normal
Normal Demencia precoz
(varios pares de genes)
Normal Fenilcetonuria
Parálisis agitante Normal
Normal Xeroderma pigmentosum
Neoplasias Enfermedad de | Normal
Recklinghausen
Normal Glioma retiniano
201
a 0 par. — -
CAPITULO 10
GENETICA Y CANCER
El cáncer es una
alteración genética, causado por
cambios en ciertos genes que
controlan la forma y fisiologia
celular, de manera importante en
Ferre
el aspecto de crecimiento y
Lea
división mitótica. Estos cambios
+! 3
genéticas se llaman mutaciones,
que pueden ocurrir ya no mas
después de la concepción
Tomado de:
https:/Awww.cancer.gov/espanol/c
ancer/causas-prevencion/genetica
INTRODUCCION
En nuestras celulas existen mecanismos que están constantemente vigilando que, no
aparezca ningún proceso cancerigeno, cuando estos mecanismos fallan, entonces aparece
el cancer.
Generalmente, estos mecanismos suelen dañarse, especialmente cuando hay
mutaciones, que pueden presentarse de forma hereditaria o esporádica. Estas mutaciones
pueden presentarse por sustitución, adicion o deleccion, que alteran totalmente la
fisiologia de la celula, transformándola, esta ultima por ende producirá proteinas
anomalas que involucraran la transformación total del organismo.
Sumado a este concepto hay que tener en cuenta que los virus especialmente los
retrovirus, introducen ciertos genes, productores de tumores, llamados oncogenes
-virales, es en el año de 1976 Stehelin, descubre homologia entre el oncogen viral y el gen
celular, razón por la cual se explica, la tolerancia de nuestras celulas a este tipo de genes.
Desde su descubrimiento, una infinidad de oncogenes se han descubierto, unos
que provocan neoformacion de vasos sanguíneos, otros que
alteran el crecimiento celular, o los que interfieren en la
señalización transmembrana.
Asi los oncogenes que se unen al GTP (guanosina
trifosfato), alteran a esta molecula convirtiéndola en una
proteína que esta constantemente provocando estimulación
en el crecimiento y multiplicación de la celula alterada.
Otros alteran la proliferación y diferenciacion celular,
y estos son el grupo mas grande de los llamados proto
oncogenes, algunos de los cuales son el er-1, erA-2, etd-1,
ets-2, fos, jun, myb, c-myc, L-myc, N-myc, rel, ski, HOX11, Lyt-
10, lyt-1, Tal-1, E2A, PBX1, RARa, rhombotin/ Ttg-1, etc.
Algunos detalles de investigaciones posteriores
arrojaron que además de estos oncogenes, la celula tiene
aun mecanismos de supresión de tumores, quien lo
describió de una forma brillante, especialmente teorica fue | Alfred G. Knudson. Gracias
Alfred G.Knudson, cuando estudiaba el retinoblastoma, | % sus trabajos hoy
quien demostró que para la aparición de este tumor existe | “Memos a los genes
.
una deleccion del cromosoma 13q14, en las celulas SuUpresores
del PP
paciente, y se desarrolla este cancer por mutación del
203

=
segundo alelo o alelo remanente del gen Rb.. Tiempo después e ste mism : o hecho se
relaciono con otro tipo de tumores como el cancer de mama, de próstata, celulas
pequeñas del pulmón y algunas neoplasias hematopoyéticas.
Asi el gen p53, se decubrio que es un gen supresor de tum ores y cuando este
pierde sus funciones aparecen cancer de colon, mama, pulmón y cerebro; otro gen que
también controla la aparición de tumores es el gen Bcl-2, que regula la apoptosis celular,
la proteina de este gen que lleva el mismo nombre, se ubica en la membrana de las
mitocondrias, prolongando su vida celular, que permite la activación de proto oncogenes o
simplemente la perdida de los genes supresores. +?”
ORIGEN DEL CANCER. En nuestro cuerpo existen una gran cantidad de celulas, se
calcula alrededor de 30 billones de celulas propias y 40 billones de bacterias, la mayor de
ellos se encuentran en el tracto digestivo. Estas celulas crecen y se dividen de forma
controlada para producir mas celulas si es que son necesarias.
Cuando las celulas envejecen, mueren y son reemplazadas, pero si el DNA sufre
un cambio (mutacion), estas celulas no mueren generando tumores.
En muchas circunstancias el cancer suele repetirse en varias generaciones de una
familia, estos pueden tener factores de riesgo en común, como el tabaquismo, obesidad,
que son factores que pueden influir en su aparición, pero el cancer es causado por la
presencia de un gen anormal que se esta transmitiendo de una generación a otra.
Estos genes anormales, portan en su interior mutaciones, que son los que se
pasan de padre a hijo a través del ovulo y el espermatozoide (mutacion por línea
germinal), mientras que las mutaciones adquiridas (somaticas), no están presentes en las
celulas gonadales.
Según varios estudios estos genes juegan dos roles esenciales en la formación de
un proceso tumoral:
e Hay genes que originan el cancer denominado por esta razón oncogenes
e Otros genes se los conoce como genes supresores de tumores, que detienen la
evolución o el crecimiento del cancer
CICLO CELULAR. - El ciclo celular, es un continuo proceso de división celular, con un

intervalo que consiste en 4 fases bien diferenciadas:
1. Fase GO. Es un estado de inactividad celular, en esta fase se encuentran
las celulas quiescentes
Fase Gl o brecha o Gap 1
aa No
Fase S o de síntesis de DNA. En esta etapa existe la sintesis de DNA

Fase G2 o brecha o Gap2
Fase M de mitosis/meiosis. Donde ocurre separación de cromosomas y
división celular
Los factores que modulan la salida de la Fase GO y la progresión a la Fase Gl, son
cruciales para determinar la frecuencia del crecimiento.
Para que el ciclo celular sea determinado de forma ordenada y regulada existen
molelculas que controlan este ciclo celular, y son las ciclinas que promueven y controlan
esencialmente si hay o no daño al DNA, si es preciso establecer mecanismos bioquímicos
para la reparación de este.
FACTORES DE CRECIMIENTO. - La comunicación entre las celulas es altamente critica

y necesaria para el desarrollo embrionario, asi como la diferenciacion de los tejidos, estas
señales de comunicación entre las celulas está regulada por los llamados factores de
crecimiento, que influyen en la proliferación celular.
Para que estos factores actúen es necesario una serie de respuestas promovidas
por los receptores celulares que desencadena una serie de eventos bioquímicos
intracelulares, y estas moléculas que desencadenan estas señales intracelulares se
llaman segundos mensajeros.
204

Estos factores de crecimiento, para su función tienen en las celulas, receptores para los
factores de crecimiento, que tienen varios dominios, que significa que se ubican como
ligandos a nivel extracelular, transmembrana, protein cinasa de tirosina, y de carboxilo
terminal.
La activación de estos receptores, sucede por dos mecanismos:
a) Por cambios en la conformación espacial del receptor, en su dominio externo o
b) Por dimerización u oligomerización, del receptor, inducida por el proceso de unión
con este receptor.
Estos factores de crecimiento son:
Familia del factor de crecimiento epidérmico (EFG). Tiene capacidad mitogénica sobre
una amplia variedad de células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos. El receptor para
EGF (EGFR) es en realidad una familia de 4 moléculas con actividad tirosina quinasa
intrínseca.
Familia del factor de crecimiento fibroblástico (FGF).- Es un factor de crecimiento que

aumenta la mitosis y síntesis de ADN facilitando la proliferación de varias células
precursoras, como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc... que forman el tejido
fibroso, de unión y soporte del cuerpo. Este factor también ha sido relacionado con
la angiogénesis tumoral en procesos oncogénicos.
Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).- Es conocido también como

hepatotropina o hepatopoyetina, y es capaz de regenerar las celulas hepaticas, induce
mitosis para los melanocitos, celulas de los tubulos renales, endotelio y celulas epiteliales
Familia del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Son los tipos IGF 1 y
IGF Il, y interactúan con la hormona de crecimiento, por lo que antes se lo llamaban
somatomedinas, y su principal acción sobre la tirosin/cinasa.
Neurotrofinas.- Cuyo representante principal es el factor de crecimiento neural(NGF), que

promueve a la diferenciacion de las neuronas simpáticas y sensoriales del sistema
nervioso periferico y mantiene a las neuronas colinérgicas cerebrales. La otra molecula
que también tiene su importancia es el factor neurotrófico derivado del cerebro, ambas se
unen a la tirosin cinasa, un producto de proto-oncogen con actividad de protein cinasa de
tirosina y con menor afinidad a p75.
Familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Se considera uno

de los principales mitogenos del tejido conectivo, se expresan cuando se generan tumores
como el osteosarcoma, melanoma, oligodendroglioma, estos tumores cuando están
instalados generan otro factor que induce la proliferación de vasos sanguineos,
denominado factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEFG).
Existen estudios que no tienen receptores con actividad por tirosima.
Factores de crecimiento de celulas hematopoyéticas.- Toda la diferenciacion de las

celulas de la sangre están promovidas por diversos polipéptidos, los cuales están las
interleucínas, factores de estimulación de las colonias y la eritropoyetina.
Estos factores tienen receptores para la hematopoyetina y el factor de crecimiento
fibroblasto, aunque también utilizan la tirosin cinasa. Entre estos factores son:
e CSF-1, Factor estimulante de colinias-1, también llamado factor estimulante de
macrofagos. Es codificado por el proto oncogen
c-fms
M-CSF. Es sintetizado por macrofagos, monocitos, fibroblastos y celulas
mesenquimatosas activados, regulando
la proliferación y diferenciacion de los
precusores fagocitos mononucleares.
205
Principios Básico de Genética -
SEÑALES DE TRANSDUCCION DE LOS RECEPTORES TIROSIN-CINASA

Esta molecula es un
receptor celular Factor de - Ga
asociado a las vias de crecimiento
señalizacin intracelular,
que pertenece a una
gran familia de
receptores, que tienen
actividad enzimática
Citosol
intrínseca o se asocia a
otros porque tiene
Dominio
proteinas ligandos
de tirosina
esencialmente a la
cinasa
insulina, al factor de
crecimiento epidérmico,
factor _de crecimiento Tirosina cinasas Actividad de cinasa estimulada
fibroblástico, receptoras inactivas por fosforilación cruzada
neurotrofinas y a otros
Fuente: Judith A. Owen, Jenni Punt, Sharon A. Stranford: KUBY. Inmunología, 7e:
factores de crecimiento. mww.accessmedicina.com
Esta molecula Derechos © McGraw-Hill Education. Derechos Reservados.
tiene un prolongación de hélice transmembranal individual, además de un dominio

citosólico con actividad enzimática tirosin quinasa, y la proteina de transporta la señal al
interior de la celula es la proteína G monomérica Ras, asociada a otras proteínas como la
MAPXK, entre otras.>.6.7.8
De tal manera que el cancer se lo puede considerar como una proliferación celular que
no se puede controlar, y por ello aparecería una masa o tumor. Se ha definido a todo
proceso neoplásico como maligno, cuando este invade regiones vecinas o alejadas de ella
(metástasis), y al respecto se reconocen las siguientes formas de cancer:
1. Sarcomas. Que son de origen mesenquimal, que asientan en el hueso, tejido
conjuntivo, musculos y el tejido del sistema nervioso
2. Carcinomas. Son de origen epitelial que se originan en las celulas del tubo
digestivo, urinario, tejido mamario.
3. Hematopoyeticos y linfoides. Como son la leucemia y el linfoma, que afecta a la
medula osea, sistema linfatico y sangre periférica.
4. Cancer del sistema nervioso central. Son canceres que empiezan en los tejidos
del cerebro y de la medula espinal.
ONCOGENES
Todo proceso canceroso se origina en el desequilibrio entre la proliferación y eliminación
celular, generalmente por alteración de genes, denominados oncogenes, que tienen la
propiedad de regular la división celular y la apoptosis.
Varios investigadores afirman al respecto de la división celular de los tumores, a la
que llaman “Teoría de la división celular negativa”, que comprende dos corrientes:
e Teoria genética. Es cuando la persona es portadora de mutaciones somatica,
dando origen a la carcinogénesis
e Teoria epigentica. Cuando una alteración metabolica, induce la expresión de genes
que originan la neoplasia
Por lo tanto existen 2 tipos de genes, que controlan la proliferación y control de la división
celular:

Oncogenes. Que son genes que activan la proliferación celular descontrolada,

a)
además prolongan la vida de las celulas alteradas
De estos genes aun se reconocen hasta dos tipos, porque

b) Genes supresores.
desaceleran la división celular. En realidad es un gen que reduce la probabilidad
en una celula
de que una celula en un organismo multicelular se transforme
cancerigena.
en todas las celulas normalmente e intervienen activamente

Se encuentran
un proceso tumoral, si este ultimo comienz a a ganar terreno es
cuando aparece
que los genes supresores han sido inactivados por mutaciones en su integralidad
genética.
Cuando estos genes supresores de tumores, detectan celulas tumorales,
obligan a estas a ingresar en el proceso de apoptosis, además en todas las celulas
normales mantiene la estabilidad del genoma (replicación, reparación y
segregación). Al respecto existen dos tipos de estos genes:
a. Genes guardianes o gatekeepers.-Se encuentran en todos los sindromes

de cancer hereditario autosómicos dominante, y su función es regular
directamente el crecimiento celular. Son mediadores en la apoptosis
celular.
b. Genes cuidadores de mantenimiento o caretakers.- Se encuentra en

todos los sindromes de carácter autosomico dominante, codifican proteínas
tales como:
i. Proteinas responsables de la detección y reparación de las
mutaciones
ii. Proteinas implicadas en las disyunciones cromosómica normales
durante la mitosis
Un oncogen, es la forma mutada de un protooncogén, que codifica una proteina anormal

(oncoproteina), que se mantiene activa independientemente de las señales reguladoras, es
decir no se degrada. Esta característica convierte a la celula en tumoral, por ser
proliferación celular desordenada, y en los seres humanos se han identificado mas de 60
oncogenes.
Al respecto, los protooncogenes son genes cuyos productos promueven el
crecimiento y división celular, codifican factores de transcripción y estimulan la expresión
de otros genes, que estimulan la división celular y reguladores del ciclo celular.
Cuando la celula se transformo en cancerosa, estos protooncogenes están
alterados y no pueden controlar la actividad de proliferación celular, obviamente también
se codifican productos proteicos normales, pero como los genes se sobrexpresan y no
pueden ser reprimidos transcripcionalmente, se generan proteinas irregulares o alterados,
llamando a este protoncogen como oncogen (que genera el cancer)
Clasificacion de los oncogenes.

De acuerdo a las proteínas que codifican:
1. Factores de crecimiento: v-sis, HST,KST
2. Receptores de los factores de crecimiento:
a. Con actividad Tirosina kinasa: EGFR, c-KIT, HER-2NEU
b. Sin actividad Tirosina kinasa: mas
3. Factores de transcripción : v-fos, v-jun, v-myc
4. Remodeladores de la cromatina: ALL1 (MLL)
5. Transductor de señales:
a. Tirosina kinasa citoplasmática: SRC, ABL
b. Asociados a la proteína G: H-RAS, K-RAS, N-RAS, BRAF
207
GEN NORMAL
protoncogen
SOBREXPOSICION
> E a)
Diste Existe vato
estim ulo estimulo e poes
o No hay ei
No hay
estimulo estimulo AAA
l _ FUNCION NORMAL ] [ ACTIVIDAD EXCESIVA
Esquema de activación de los oncogenes. Normalmente los oncogenes, cuando existe una sobreexposicion a estimulos
que inducen a la celula a dividirse intensamente, ios protoncogenes actúan, sintetizando proteínas que regulan la
actividad de división celular, anulando cualquier proceso tumoral, esto en condiciones normales.
Sin embargo si el oncogen en su constitución proteica esta 2n condiciones de mutacion, estos protoncogenes cambian de
rol y comienzan a expresar proteínas anormales (omcoproteinas), que inducen a las celulas a dividirse anormalmente, aun
con prolongación del periodo de vida de las celulas (inhibición de la apoptosis), provocando ahora si, un proceso
neoplásico, o Cancer. Bases geneticas del cancer. Recuperado el 21 de junio de 2019. Disponible en:
https://es.slideshare.net/krysthellmemo/diapositivas-del-grupo-1-gentica-del-cncer-oncogenes-genes-supresores-de-
tumores
Activacion de los oncogenes. Un protoncogen que es una proteina normal en las

celulas, puede transformarse en un oncogen, por los siguientes condicionantes:
1. Mutaciones ocasionadas por:

a. Error al azar durante la duplicación del DNA
b. Causas fisicas
í. Radiaciones ionizantes (Rx, R gamma)
ii, Rayos ultravioletas (UVB, UVC)
Cc. Causas químicas. Carcinogenos (tabaco)
d. Causas biológicas: Virus oncogénicos (v-onca, c-onc), aflatoxinas
2. Falla en los mecanismos de reparación del DNA
3. Remodelacion de la cromatina (cambios epigeneticos)
a. Transformacion en la compactación del DNA (alteración en las histonas)
b. Metilacion en los nucleotidos
208

Los mecanismos de activación para que un oncogen este activo son:

Mutacion y alteración de la estructura del DNA
Mutacion cromosómica
Mutacion génica, por proteínas mal plegadas
Funcion de los oncogenes

a. Aceleran la proliferación celular
b. Provocan inestabilidad genética
Cc. Impiden la apoptosis celular
d. Promueven la metástasis . .
e. Codifican factores de crecimiento o sus receptores, Cinasas de proteinas
citoplasmáticas, Factores de transcripci ón nuclear, Productos que afectan la
apoptosis.
Ademas codifican: Factores de crecimiento o sus receptores sys agonista de PDG
FERb, receptor con actividad de protein quinasa EGF
Cinasas de proteínas citoplasmáticas Ras, RafSRC
Factores de transcripción nuclear MYC
Productos que afectan la apoptosis BCL-2 , Karp Geral
Clasificacion de los productos de los oncogenes. Las proteínas que producen los
protoncogenes, tienen diferentes funciones dentro de la celula, y estos son:
Factores de crecimiento como el EGF, PDGF
Receptores de membrana como el EGF-R
Receptores intracelulares, que responden a las hormonas esteroideas. Tiene la
particularidad que conjuntamente con receptores de membrana envia señales
como segundos mensajeros y pueden alterar la transcripción, permitiendo que se
expresen nuevos genes o alterando los niveles de expresión de genes ya activados.
O TUMOR. A
Leucemias, mama, estomago, pulmon y carcinomas de
colon, neuroblastoma y glioblastomas
Ñ- mv Neuroblastomas, retinoblastomas, Carcinomas de
y pulmon
L-myc Carcinomas de pulmon
erb-B Glioblastomas, Carcinomas de celulas escamosas
erb-B2 Mama, glandulas salivales y carcinoma de ovario
Int-2 Mama, Carcinoma de celulas escamosas
Hst Mama, Carcinoma de celulas escamosas
. 1
PRAD-1 Mama, Carcinoma de celulas escamosas
Abl Leucemia cronica de la linea celular mielogena K562
Myb Carcinoma de colon, Leucemias
ets-1 Linfoma -a
Rash Carcinoma de vejiga
Rask Pulmon, ovario y carcinoma de vejiga
Rasn Linea celular de carcinoma de mama
mdm-2 Sarcomas
Rev Cubana Oncol 1999; 15(2): 131-9
209

GEN SUPRESORES DE TUMORES. Se trata como su nombre indica de un gen, que

cancerígena, se
disminuye la capacidad de una celula a que se transforme en una celula
encuentran en las celulas normales y quienes inhiben la proliferación celular excesiva.
Cuando se presenta mutacion de este gen, aumenta la probabilidad de generarse
un tumor, de tal manera que es similar a un oncogen.
Los genes supresores de tumores detienen la división celular, siempre y cuando
haya daño al DNA, ya que si existe este ultimo proponen apoptosis celular
Genes supresores de tumores
Acción de p53
La proteína supresora de tumores: pS3 induce el sulcidio celular. Su
pérdida o mutación induce cáncer
Proteína
LA
Célula normal Excesivo daño en el DNA Suicidio celular

(Apoptosis)
Esquema de accion de los genes supresores de tumores. Recuperado

el 20 de junio de 2019. Disponibie en
https: / /sites.google.com/
site /bicicgiacelnlardelcancer/mecanismos
Función de los productos de los genes supresores de tumores

a) Inhiben la progresión de las celulas a través del ciclo celular
b) Haciendo que las celulas ingresen en apoptosis
Cc) Mantiene la estabilidad del genoma (replicación, reparación y segregación)
— Rb-1 Retinoblastoma Osteosarcoma

p53 Li-Fraumeni Sarcoma, Cancer de mama, gliomas
Poliposis Adenomatosa .
APC . Familiar Adenoma y adenocarcinoma de colon
wWT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma

NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas
NF-2 Neurofibromatosls 2 Schwanomas, meningiomas
VHL Von Hippel Lindau Cancer Renal, Feocromocitoma, Hemangioblastoma
BRCA-1 Cancer mamarlo Cancer de mama y ovario
P16 Melanoma famillar, Cancer
pancreatico Melanoma, Cancer de pancreas

ca
Genes y enfermedades por alteraciones de genes supresores
Gen P53.- Este gen sintetiza proteínas para provocar la apoptosis celular, se “8 conoce
en mas del 50 % de los
como el “guardian del genoma”, y se puede encontrar mutado
tumores en el que esta involucrado. En realidad es un factor de transcripci ón que reprime
o estimula la transcripción de mas de 50 genes.
proceso de
Cuando detecta que existe daño en el DNA, ge neralmente detiene el
división celular, estimulando la reparación o finalmente la muerte de
la celula que no se
llega a reparar, previniendo el crecimiento descontrolado.
:
Codifica a la proteína del retin oblastoma, pRB, F ime
repr
Gen supresor de Tumores RB1.
y vejiga, y
el paso de Gl a “S”, se encuentra en mutacion en el cancer de m ama, pulmón
se transmite como carácter recesivo. .
realidad la celula
Cuando la proteína actúa en la fse G1 de la mitosis, cuando en
de transcripción
no esta dividiéndose (celulas quiescentes), y se une a un factor
denominado E2F, que tiene dos funciones cuando esta unido al gen pRB:
+ Garantiza que la fase G1 no progrese hacia la fase “S”, secuestran do el factor de
transtripcion .
El complejo E2F/RB, reprime la transcripción de otros genes, mediante
e
dependie nte de ciclinas, liberando el factor E2F
fosforilacion del complejo quinasa/
puede liberar otros
por parte del RB. Si bien reprime de esta manera, también
genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo.
El retinoblastoma es una neoplasia infantil que aparece en la retina, causado por la
perdida de copias del gen RB en banda q14 del cromosoma 13. 1911.12
Retínoblastoma. Recuperado el 21 de junio de 2019. Disponible en: https://www.cehjoumal.org/article/detecting-

retiínoblastoma/
Gen NF-1. Este tipo de genes bloquean el flujo de señales a través de los circuitos que
estimulan el crecimiento. Su función es bloquear o capturar a la proteina Ras, antes de
que esta proteína puede promover señales para el crecimiento, las celulas que no tienen
el gen NF-1, pierden el contrabalance importante para el Ras, por lo que se puede instalar
una serie de patologías tumorales como los neurofibromas, feocromocitoma, leucemia
mieloide y ciertos tumores del sistema nervioso periferico.
211

Principios Básico de Genética o _
Estos genes heredan las mujeres como una mutacion , y si lo Pe tienen

Gen BRCA-1.
60 % de probabilidad de desarrollar cancer de mama, después de los pa
mas del
mientras las que tienen el gen normal solo tienen un 2 % de probabilidad de generar este
]
cancer. :
Este gen tiene la capacidad de reparar genes denominados PTEN, que tienen la
peculidaridad de suprimir tumores. En el año 1990 un grup o de investigadores, dieron a
conocer la relación que existe entre la aparición temprana del cancer de mama con una
región del brazo largo del cromosoma 17, y mas tarde la precisión en el locus de la
enfermedad se denomino BRCA-1 17921.
Gen BRCA-2. Se lo describió en el brazo 13q, y se relaciona con la aparición del cancer
mamario familiar, ya para el año de 1995 se identifico el gen con mutaciones en el BRCA,
relacionados con el cancer de mama, siendo las mutaciones somaticas de este gen
infrecuente en la aparición de cancer de ovario.
Cancer mamario. Recuperado el 22 de junio de 2019. [SF].

Disponible en: https: / /cancersintomas.com /cancer-de-mama
Virus oncogénicos. Los virus son agentes infecciosos, parasitos intracelulares obligados,
son mas pequeños que las bacterias, se componen de dos o tres partes:
Material genético (información para producir nuevos virus) -puede ser ácido
desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN)
Cubierta proteica que protege a estos genes, llamada cápside
Membrana lípidica que los rodea cuando se encuentran fuera de la célula,
conocida como envoltura vírica.
La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) ha
clasificado seis virus humanos como oncogénicos:
212

1. Virus Epstein-Barr (EBV)

2. Virus de la hepatitis B (HBV)
3. Virus de la hepatitis C (HCV)
4. Varios subtipos del virus del papiloma humano (HPV)
5. Virus linfotrópico humano de células T tipo1 (HTLV-1)
6. Herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV). Por su parte, un virus
recientemente descubierto
7. Poliomavirus de celulas de Merkel (MCPyV) que es un virus de reciente
descripción, y se lo asocio a un tipo raro y agresivo de cancer de piel, llamado
carcinoma de celulas de Merkel.
8. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1, es considerado otro agente
causal de cancer, aunque su papel es actuar como agente de susceptibilidad hacia
Otros virus.
Todos los virus pueden generar neoplasias y tumores por los siguientes mecanismos
principales:
a) Transportan un oncogen hacia el interior de la celula
b) Activan un protooncogén celular
c) Inactivan un gen supresor de tumores.
d) Alteran la apoptosis celular prolongando la vida celular, que es un mecanismo de
supervivencia
e) Provoca inflamación crónica que puede crear un medio ideal para el desarrollo del
cancer.
Oncogenes virales. Que como bien lo definimos son genes que tienen el potencial de
convertir una celula normal en una celula maligna, que desarrolla un tipo de cancer,
estos oncogenes virales (v-onc) que alteral el ciclo celular y propician la proliferación de
las celulas.
Los genes alterados en la celula huésped se entremezclan con los genes virales
(recombinación), provocando que la celula afectada puede iniciar de manera
descontrolada la división celular, provocando daños en el DNA, transformandola en una
forma maligna.
Los protoncogenes por los genes virales se pueden convertir en oncogenes
celulares (c-onc) activos de forma constitutiva, al sufrir cambios en su secuencia
(mutaciones), de tal manera que la celula es autónoma para dividirse.
Los genes supresores son inactivados, por lo cual las celulas sobreviven y
progresan en el ciclo celular, lo que no debería ocurrir. Esta inactivación suele ocurrir
porque existe degradación de los productos de los genes supresores.
Un hecho caracteristico de los genes virales es que provocan fenómenos
inflamatorios cronicos, las especies reactivas de oxigeno (ROS, por sus siglas en inglés)
son moléculas que se generan durante la inflamación y poseen una gran capacidad para
reaccionar con proteínas, lípidos y ácidos nucleicos; a éstos los dañan y en muchas
ocasiones los hacen inservibles para la célula.
En el contexto del cáncer, la inflamación crónica favorece otros puntos clave, como
el incremento en la proliferación celular y en la sobrevivencia, la formación de vasos
sanguíneos, los cuales nutren a la células tumorales (angiogénesis); y el desarrollo de la
metástasis (diseminación de la célula maligna)
213

Principios Básico de Genética o o
Virus RNA oncogénicos. .

Virus linfotrópico humano de celulas T tipo 1. Se lo asociado al desarrollo de leucemia
y linfoma, que afecta a los linfocitos T, este surge después de varios años de infección,
donde el oncogen viral TAX y su producto proteico se le atribuyen papeles importantes en
su inducción.
El gen TAX, según muchos estudios es esencial para la producción de mas virus,
aunque existe un fenómeno sumatorio de alteración de la trancripcion de genes en la
celula huésped que interactua con otras proteínas que favorecen el crecimiento, la
supervivencia y la perdida de integridad del DNA (inestabilidad genómica)
Muy poco estudiado

@ Atingresar al
organismo, el virus
ataca alos Unfocitos T.
Los receptores del

Unfocito YT producen
anticuerpos para la
destrucción de células
anormales.
Es un tipo de Unfocito
del sistema inmune que
ao detecta anormalidades
A. Y celulares e infecciones.
“Llamó la
atención que El Unfocito es infectado
y causa
millones de una enfermedad llamada leucemia
a Unfoma de cétulas T del adulto,
personas pobres un Upo de cáncer que puede
con cllITLVen desarrollar una afección
cl mundo estén crónica de la médula espinal
abandonadas”.
Virus HTLV. El comercio. Recuperado el 22 de junio de 2019. Disponible en:
https:
/ /elcomercio.pe / tecnologia / ciencias / salud -virus-htlv-hermano-menor-vih-noticia-
521482
Virus DNA oncogenicos

Virus Epstein Barr.- Este virus esta implicado en varios canceres humanos, como:
Linfoma de Burkitt
Linfomas de linfocitos B
Un sub grupo de enfermedades de Hodgkin
Carcinomas nasofaríngeos
Carcinomas gástricos
Formas raras de linfomas de linfocitos T y NK
El virus infecta a los linfocitos B -que son células sanguineas implicadas en la producción
de anticuerpos- y mediante un mecanismo muy complejo provoca su propagación de
manera indefinida.
214

Uno de los genes virales cuya proteina se inserta en la membrana celular,

denominado LMP1, actúa como oncogén al activar algunas vías de señalización, lo cual
favorece la supervivencia y proliferación de los linfocitos B. ,
Además, otro gen viral llamado EBNA-2 codifica para una proteína nuclear que activa
algunos protooncogenes al estimular su sobreexpresión y hacerlos susceptibles de sufrir
alguna mutación adicional, lo cuai los transforma en oncogenes. o ,
Un caso particular es el del protooncogén c-Myc, cuya alteración está
documentada en casos de linfoma de Burkitt
Virus de la hepatitis B y C. Se los ha relacionado con la aparición del cancer de higado,

aunque el genoma de estos virus, no codifican oncoproteinas víricas, por lo que
aparentemente provoca inflamación crónica y muerte en los hepatocitos. o
Este proceso inflamatorio por sus características de cronicidad induce la aparición
de especies reactivas de oxigeno, dañando el DNA, activando la via celular NF-kB en los
hepatocitos, evitando la muerte celular, prolongando el daño al DNA hepático.
Virus del papiloma humano. De este virus se conocen como unos 70 tipos, algunos de
ellos producen verrugas, mientras que otros como identificados de “virus de alto riesgo”,
están presentes en el desarrollo de cancer cervicouterino, cancer en la región ano genital,
asi como algunos procesos tumorales en la cabeza y cuello.
Estos virus codifican las proteinas denominadas E6 y E7, importantes en la
genesis de la patologia responsable de estos virus, asi la proteína E6 se une a una
proteina muy importante llamada p53 y determina su inhibición, como es sabido esta
proteina es un supresor tumoral e induce la muerte celular.
Esta proteina E6 tambien estimula la expresión de TERT, que es una subunidad
catalítica de la telomerasa, contribuyendo a la inmortalización celular.
La proteína E7 complementa los efectos de E6, acelerando el ciclo celular, pero la
peculiaridad, es que esta proteína se une a un receptor de otro supresor conocido como
RB.
En resumen, los tipos de alto riesgo dei virus del papiloma humano inactivan supresores
de tumores claves, inducen la proliferación celular y evitan la muerte celular; de esta manera
promueven muchas de las características del cáncer. 213.14,15
215

Principios Básico de Genética ll _
CAPITULO 13
FARMACOGENETICA
Hay una serie de factores entre ellos la

genética, que dan lugar a las diferencias, de
tener eventos adversos y no responder a los
medicamentos. Tomado de:
htups:/ /www.arsenalterapeutico.com/2016/0
3/12/mexico-farmacugenetica-un-arca-de-
investigacion-trascendental/
NTRODUCCIÓN
Desde que se utilizaron los fármacos, se hizo evidente que algunos individuos
respondían mejor o peor al mismo medicamento, incluso a las mismas dosis; mientras
en unos no existía efecto terapéutico, en otros ocurría una reacción de toxicidad; en
ambos casos, con el consecuente fracaso de la terapia.
Por tal razón durante mucho tiempo, dichos
problemas se agruparon bajo la denominación de
«idiosincrasia», que actualmente se habla de
“variabilidad individual”, donde la expresión de los
genes, más que la propia dotación génica, y los
polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y
condiciona, al menos en parte, estas diferencias.
En 1959, VOGEL F. fue el primero en acuñar el
término farmacogenética que explicaba la variación
individual en la respuesta a medicamentos!, basándose en
estudios previos que demostraron la variación en la
actividad de diversas enzimes implicadas en el
metabolismo de fármacos, variación que se presentaba
incluso en gemelos univitelinos, quienes comparten el
100% de sus genes!?.
Con el advenimiento de las tecnologías basadas en
el ADN se logró la secuenciación completa del genoma
5.
humano, y con ella la llegada de las ciencias Pérez, J.M. 2013. Introducción a la
genómicas que estudian el genoma como un todo y no vilo a atifeabare tome
enfocándose en genes específicos. ez/introduccin-a-la-farmacognética
Donde existen otras disciplinas como la
medicina genómica, cuya finalidad es predecir la
susceptibilidad de una persona a diversas enfermedades, a fin de modificar factores como
el estilo de vida; y dentro de aquélla surge la farmacogenómica, que estudia en su
conjunto a todos los genes farmacológicamente relevantes?. La farmacogenética ha abierto
un nuevo horizonte en esta dirección.
CONCEPTO DE FARMACOGENÉTICA
La Farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica del individuo según
el genotipo, o dicho de otra mamera, el estudio del papel de la herencia en la
variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a
eficacia en la respuesta como a efectos adversos!,
266
Aunque generalmente es un término utilizado para referirse al estudio de los genes
relacionados con el metabolismo de los fármacos, en la actualidad se extiende también a
todos los factores involucrados en su farmacocinética y farmacodinamia (receptores,
transportadores, enzimas, canales iónicos, etc.).
Por otra parte, la confluencia de la Farmacogenética y de los rápidos avances en
genómica humana ha dado como resultado la Farmacogenómica, que se encarga de
comprender las bases genéticas de la enfermedad y así poder definir nuevas dianas
terapéuticas o marcadores moleculares que evalúen la eficacia de nuevos fármacos. Su
objetivo final es conseguir nuevos y efectivos fármacos para las enfermedades comunes
que carecen de tratamiento adecuado en la actualidad. Aunque para muchos autores los
términos farmacogenética y farmacogenómica son intercambiables, se trata de conceptos
diferentes.
Polimorfismo genético
La definición de polimorfismo genético fue establecida por FORD en 1940, más tarde fue
modificada por CAVALLI-SFORZA y BODMER en 1971, después VOGEL y MOTULSKY en
1986 y MEYER en 19911, contribuyeron a distinguir entre los fenotipos raros y comunes.
Un polimorfismo es definido como una característica monogénica o Mendeliana que se
expresa en la población en al menos 2
fenotipos (por ejemplo metabolizadores
rápidos o lentos), donde ninguno de los
dos es raro y además ninguno de ellos
ocurre con una frecuencia menor del 1-
2%.
HISTORIA DE LA
FARMACOGENÉTICA
La primera observación escrita
relacionada con la Farmacogenética se
remonta al año 510 a.C. cuando
PITÁGORAS* observó que la ingesta de
habas producia en algunos individuos
una reacción potencialmente fatal.
Con el tiempo se reconoció que
se trataba de una Anemia hemolítica
que aparecia en individuos con
deficiencia en la enzima glucosa 6-
fosfato deshidrogenasa (G6PDH), siendo
el primer informe de la farmacogenética
moderna el publicado a principios de
1930 por SNYDER sobre la incapacidad
para saborear la feniltiourea que
presentaba una herencia autonómica
recesiva.
Pero no fue hasta los años 1950
cuando la Farmacogenética se Astier M.T. 2012. Farmacogenética y
estableció como campo de estudio al Trasplante
Hol Jamalidenhrenal, de prison
Recuperado de:
tomar
-
diversos
. . 5
investigadores CN ps://es.s
ante-renal
eshare,.netímedicos
coonetica-y-traspl oy/larmaco
consideración que algunas reacciones

adversas a medicamentos podían estar causadas por variaciones en la actividad
enzimática genéticamente determinadas.
En 1953, WATSON Y CRICK publicaron la estructura de la molécula de ADNS, Este
hecho supuso un hito en la historia del conocimiento y marcó el inicio de un proceso de
descubrimientos en los campos de la Biología y la Medicina.
267

En estos años, en los laboratorios de Biología Molecular y Celular se aprendió a

identificar, aislar y manejar los genes que contienen la información para las más
variadas estructuras y funciones celulares. También se hicieron grandes avances en
asociar alteraciones de genes con el desarrollo de enfermedades, es decir, en la
comprensión de las bases moleculares de las enfermedades5. El punto de partida de la
Biomedicina en el siglo XXI es el acceso a la secuencia completa del genoma humano?.
En 1990 una iniciativa de los Institutos Nacionales de la Salud y el Ministerio de
Energía de EE.UU. marcó el inicio del Proyecto del Genoma Humano. Este proyecto
internacional liderado por EE.UU. se marcó como objetivos”:
a) Identificar todos los genes del ADN humano;
b) Determinar las secuencias de los 3 billones de pares de bases del ADN humano, y
Cc) Almacenar esta información en bases de datos.
El 14 de abril de 2003 se anunció, por parte del International Genome Project
(http: / /www.genome.gov/), que se había alcanzado el último de los objetivos que era la
secuenciación completa del genoma humano y en octubre de 2004 se presentaron los
datos al 99%f.
Todo ello nos ha permitido descubrir los siguientes hallazgos:
1. El genoma es muy semejante entre los diferentes animales.
2. La secuencia de ADN entre dos seres humanos es idéntica en el 99,9 %. La mayor
parte de las diferencias se encuentran en regiones que no codifican a proteínas. Es
ese 0,1 % de diversidad genética el responsable de la mayoría de las diferencias
que existen entre los individuos. El mismo gen puede tener una expresión muy
marcada en un individuo y ser minimamente o ni siquiera ser expresado en otro.
3. Cada célula de nuestro organismo contiene la misma secuencia de ADN. A pesar
de ello, cada gen se expresan o no, en cada una de las células. Por ejemplo, genes
que codifican la síntesis de melanina sólo se expresan en los melanocitos.
4. Que se haya completado la secuenciación de nuestro genoma no significa que se
conozca su funcionamiento completo.
Fue MOTULSKY en 1957 quien primero documentó el concepto de que los defectos
heredados en el metabolismo de fármacos podian explicar las diferencias individuales en
la respuesta a medicamentos. El que primero propuso el término «Farmacogenética» fue
FRIEDRICH VOGEL en 1959, y en 1962 KALOW escribió la primera monografia sobre el
tema?.
El campo de la Farmacogenética fue estimulado en los años 1970 con hechos
como la descripción que ROBERT SMITH hizo en 1977 de la deficiencia en el metabolismo
de la debrisoquina, cuando personalmente experimentó una importante hipotensión
ortostática tras tomar el medicamento.? Actualmente se conoce que el defecto
correspondiente es debido a la deficiencia de la enzima citocromo P450 2D6. O cuando
VESELL et al, demostraron que las vidas medias plasmáticas de muchos fármacos eran
menos divergentes entre parejas de gemelos monocigotos que entre parejas de gemelos
dicigotos. Concluyeron que la herencia multifactorial podia determinar el metabolismo
farmacológico individual (herencia multigénica)?*.
En los años posteriores se fueron añadiendo ejemplos de respuestas exageradas,
desconocidas, o ausencia de efectividad de fármacos como manifestación de patrones
hereditarios individuales.
Recientemente, han recibido mucha atención los Polimorfismos Genéticos
comunes del metabolismo de fármacos clinicamente útiles y que involucran a un número
considerable de pacientes. Por ejemplo en el orden farmacodinámico es el conocimiento
reciente de los Receptores Farmacológicos, como el beta 2-adrenorreceptor, o los
transportadores farmacológicos, como el MDR1, responsable del gen de resistencia a
fármacos, que también están sujetos a variación genética”.
268
Las bases genéticas moleculares de estos patrones hereditarios se han empezado a

dilucidar a finales de los años 1980 con la clonación y caracterización de numerosos
genes humanos incluyendo enzimas metabolizadoras de fármacos, receptores y varios
sistemas de transporte (se puede encontrar una lista de polimorfismos genéticos
clínicamente relevantes, con influencia en el metabolismo de fármacos y sus efectos en:
www.sciencemag.org/feature/data/1044449.shl).
En la actualidad la Farmacogenética tiene un gran potencial y está generando
grandes expectativas médicas, sociales y financieras.
OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA
El objetivo principal de la Farmacogenética es: «Optimizar el tratamiento de las
enfermedades a nivel individual», ir hacia una «Terapia Personalizada más segura y
eficiente».
La Farmacogenética permite ayudar a:
1. Seleccionar a aquellos pacientes que podrían responder bien o mala un fármaco

determinado antes de que sea prescrito (con el tiempo estarán disponibles perfiles
farmacogenéticos para seleccionar a aquellos pacientes que tengan una gran
posibilidad de responder positivamente y a aquellos que tengan bajo riesgo de
presentar efectos adversos graves).
2. Seleccionar la medicación más adecuada para un determinado paciente.
3. Seleccionar la dosis más adecuada de un fármaco para un determinado paciente
(las pruebas de genotipado y fenotipado para predecir los requerimientos de dosis
están siendo introducidas cada vez más en el desarrollo preclínico de los
medicamentos y en la rutina clinica).
Es decir, seleccionar «el Fármaco correcto, a la Dosis correcta, para el Paciente

indicado», determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para cada
paciente. Todo ello permitirá evitar los retrasos en la administración de la terapia efectiva,
los riesgos innecesarios de presentar reacciones adversas y los grandes gastos en
tratamientos no efectivos.
En el futuro la Farmacogenética identificará las variaciones controladas
genéticamente relacionadas con la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento,
pudiéndose realizar con el tiempo en todos los pacientes el registro de los genotipos
relevantes, que permitan seleccionar el iármaco adecuado a su dosis óptima de acuerdo al
diagnóstico del paciente, estando la medicina del futuro dirigida hacia la prevención y la
individualización.
MECANISMOS FARMACOGENÉTICOS QUE CONDICIONAN LA RESPUESTA A LOS

FARMACOS
Los factores que influyen en el desempeño de una sustancia en el organismo son

numerosos. Se les puede dividir en aquéllos propios del fármaco, como la presentación del
mismo y la dosis/ vía; condiciones subyacentes, los debidos a patología hepática o renal
subyacente, que per se requieren de ajuste de dosis; y aquellos que son propios del
individuo, en estos últimos tenemos el aspecto genético (figuras ). Hay que recalcar que la
respuesta a fármacos es «Multifactorial».
269
Principios Básico de Genética S =
BE] o 6 E
CONDICIONES
SUBYACENTES
PROPLAS DEL FACTORES
FARMACO INDIVIDUALES
Interacciones
: Efecto
medicamentos s3s RESPUES TA¿ 2 : L
A Ecos
lt
lr]
Factores que condicionan la respuesta a los fármacos.
El genoma humano es muy variable, si bien sólo el 1.5% del mismo es finalmente
expresado como una proteína, a lo largo de toda la secuencia podemos encontrar sitios
en los que pueden ocurrir cambios bases; («errores de ortografía» genéticos); estos sitios
se ha estimado que los hay cada 1.000 pares de bases (bp), a estos cambios se les
denomina polimorfismos de un solo nucizótido (SNP); también existen las repeticiones
de tripletas de bases, o polimorfismos de lengitud, esta denominación de «polimorfismo»
es porque suelen darse en más del 1% de la población; a diferencia de las mutaciones,
además de ser la fuente de la variabilidad biológica, y de acuerdo con el análisis inicial del
genoma humano, existen cerca de 7 millones de SNPs?.
ETAPAS DE UN FÁRMACO EN EL ORGANISMO

Dentro de las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos encontramos el extenso
grupo de enzimas del citocromo P450, numerosas transferasas, hidrolasas, proteasas,
etc., recordando que el metabolismo se divide en fases:
1 La FASE 1 consíste en modificaciones a los grupos polares de las moléculas de un

fármaco, lo cual lo activa o inactiva, llevadas a cabo preferentemente por el
Citocromo P450;
2. La FASE 2 consiste en conjugaciones con diversas sustancias endógenas para
eliminarlas del organismo. Lógicamente, los SNPs de estas enzimas son
importantes en su funcionamiento!0,
270

CITOCROMO P450
Formada por una superfamilia de enzimas con un grupo hemo, capaces de mediar en
reacciones de oxidación-reducción, y se encargan del metabolismo de fármacos, de
numerosos tóxicos, y de diversas reacciones endógenas. Se denominan con la raíz CYP
seguido de un número que designa a la familia P450,
una letra que indica la subfamilia y otro número que
designa
¡enifi
el 1 gen deP4 que se trate. uePor ejemplo: CYP1A1
qa
NADPH
Son las siglas de
significa el gen S0 de la familia 1, subfamilia A y Nicotinamida-Adenina-
alelo 1. Se han identificado más de 400 genes distintos Dinucleótido-Fosfato,
del citocromo P450 en todos los organismos vivos. Una biomolécula relacionada
caracteristica importante
e EA
es que son
s
inducibles
¿
y com el poder reductor,
la forma reducida
¡es
en la
pueden ser también inhibidos mediante mecanismos reacción de óxido-
diversos!0, reducción (Redox) del
En los últimos años estas isoenzimas se han NADP+. Implicada en el
estudiado de una manera profunda, es asi que en el anabollamo caries,
anono de 1989 Se se propuso una a forma
¿ra sistematica de interviene en la atera
de ácidos nucleicos y de
nombrar a los integrantes de la familia de P450, usando
el simbolo CYP como abreviatura de la citocromo P450:
1. Se escribe en itálica cuando se refiere al gen (CYP) y en letra normal cuando es la

proteina (CYP)
2. Posteriormente se se le agrega un numero que corresponde a la familia, donde de
manera general se asume que entre familias la identidad y homologia estructural
debe ser menor o igual a 40 %
3. Posteriormente se agrega un numero que corresponde a la isoenzima
4. Por ultimo un asterisco seguido de un numero que nos describe la variedad
alélica
Asi la nomenclatura de polimorfismos del CYP2D6, será:
CYPI1A1
CYP2B2 Usando la nomenciatura descrita, se pueden
CYP1C3 formar las distintas formas alélicas del CYP2D6
CYP2D4
CYPIAS
CYP2B6
De la misma forma los genes polimórficos de CYPC8*3, recordemos que el asterisco

seguido del numero significa la variedad alélica, comprendiendo que este ultimo se
entiende como un conjunto de genotipos diferentes o diferentes alelos, para un gen
determinado.
Recordemos que para cada alelo hay un fenotipo diferente, pero el variedad alélica,
significa varíantes con distinto grado de afectación en la producción de un fenotipo.
CYPC8*3 7
CYPA1*1
CYPB2*2
CYPC3*3
Usando la forma de nomenclatura del
CYPA4*1 — CYPC8*3, tendremos las siguientes formas
CYPB5*2 alélicas pollmorficas
CYPC6*3
CYPA7*1
CYPB8*2 _]
271

ca
El- primer
LEI polimorfismo genético de este tipo estudiado hace mas de 30 años con la INH
(isoniacid a), se llego a determinar en ese entonces que había una característica fenotípica
con respecto a aquellos individuos que metabolizan lentamente la ¡NH y estos se
encontraban en los EEUU en una proporción del 50 % en la raza blanca y negra y de 60
alo Lo de individuos provenientes del norte de Europa y 5a 10 % en los de ascendencia
En el grupo de los inactivadores rapidos de la INH los niveles sanguíneos del

fármac o disminuyen rápidamente tras una dosis oral, en el gupo de
los inactivadores
lentos, los niveles sanguíneos permanecen altos durante algún tiempo.
Estudios familiares han demostrado que los inactivadores lentos de la INH son
homoci góticos para el alelo autosomico recesivo de la enzima hepática N-acetiltransferasa,
que varia según las distintas poblaciones, ya citadas, mientras que los inactivadores
rapidos estarian entre los japoneses.
, Uno de los factores que mejor explican las enormes diferencias en la
biotransformación que se observa entre los individuos de una población determinada, son
las diferencias geneticas en cuanto a la capacidad de cada persona para metabolizar un
fármaco por una via particular.
. Las diferencias fenotipicas en la cantidad de medicamentos que se excreta por una
via controlada ha hecho que se clasifique a las personas desde el punto de vista
farmacologico en metabolizadores extensos o rapidos y en metabolizadores lentos o
limitados.
Todas las deficiencias importantes en la actividad metabolizante de los fármacos
se hereda con carácter autosomico recesivo.
ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450

a) CYPI1A1. Junto con CYP1A2, participa en la activación de numerosos Compuestos
procarcinógenos, que en la Vejiga activan arilaminas presentes en numerosos
colorantes, mientras que en el Pulmón son responsables de la activación de
nitraminas, dioxinas e hidrocarburos. Estos compuestos representan un buen
ejemplo de cómo una sustancia puede inducir la expresión de P450: se unen a un
receptor nuclear denominado AhR (receptor de aril-hidrocarburos), éste funciona
como un factor de transcripción que favorece la síntesis de citocromos, que
posteriormente activarán las sustancias tóxicas. Aproximadamente una décima
parte de la población muestra una elevada inducción de CYP1A1 y puede tener un
riesgo mayor de desarrollar determinados tipos de cáncer!0,
b) CYP2C8. Participa en la conocida Reacción del Ácido Araquidónico para formar

numerosos compuestos con diversas funciones, especialmente en la producción de
factores relajantes del endotelio!'.
c) CYP2C19. Es bien conocido debido a que sus polimorfismos influyen sobre el

metabolismo del agente mefenitoina. Los polimorfismos influyen también en el
tratamiento contra H. pylori debido a que el omeprazol es sustrato de CYP2C19, al
igual que otros inhibidores de la bomba de protones!!,
d) CYP6D6. Se encarga de metabolizar a cerca de la quinta parte de los

medicamentos más usuales, entre los que se incluyen antihipertensivos
(debrisoquina), antiarrítmicos (flecainida), fB-bloqueantes (metoprolol y propanolol),
antidepresivos y antipsicóticos (haloperidol y tioridacina). Se ha sostenido
recientemente que para utilizar sin riesgos los fármacos psiquiátricos y
cardiovasculares es necesario tener en cuenta la condición del paciente respecto al
CYP2D€6. Los grandes metabolizadores poseen riesgo de carcinoma pulmonar, y los
pobres metabolizadores tienen mayor riesgo de Parkinson!?,
272

e) CYP2E1. Esta enzima es inducible por uno de sus principales sustratos: el etanol,
y se piensa que este último tiene un papel importante en la hepatotoxicidad por
acetaminofén y tetracloruro de carbono. Algunos polimorfismos aumentan el riesgo
de intoxicación por exposición a plaguicidas diversos!3,
OTRAS ENZIMAS
a) G6PD. Es bien conocida la deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, que
da lugar a una hemólisis grave en respuesta a numerosos biomedicamentos. Esta
enzima participa en la generación y mantenimiento del glutatión y NADPH
intracelulares, lo que impide la toxicidad de muchas sustancias, luego de la
ingestión de dichos agentes, tales como sulfamidas, antipiréticos, nitrofuranos y
medicamentos antimaláricos, como la primaquina y cloroquina; el paciente
desarrolla fiebre, orina de color negro, ictericia y anemia hemolítica!*.
b) N-acetiltransferasas. Se han clonado y secuenciado los genes de la N-

acetiltransferasa (NAT1, NAT2). Se ha asociado con el fenotipo de acetilador lento y
la presencia de carcinoma de vejiga, así como con el grado de invasividad de este
cáncer en la pared vesical. El gen NAT2 es muy polimórfico y también tiene un
papel importante en la activación de arilaminas, predisponiendo tanto a cáncer
vesical como pulmonar en pacientes fumadores o laboralmente expuestos!5.
c) Transportadores.
MDR1 (P-GP). El gen «Multidrug Resistance 1» (MDR1) da lugar a una
glicoproteina transmembranal denominada glicoproteína P (P-Gp); dicha proteina
se expresa fundamentalmente en el borde libre de los entericitos, aunque también
en otras partes. La barrera hematoencefálica funciona como una bomba que
elimina hacia la luz diversos compuestos, entre ellos numerosos medicamentos,
condicionando asi la biodisponibilidad de los mismos. Se han detectado varios
SNPs en las secuencias codificadoras. Existe un polimorfismo en la posición 3435
(C3435T), lo que disminuye la expresión del gen, y consiguientemente los valores
de P-Gp en el duodeno; las personas que poseen la mutación tendrán una
absorción intestinal de la digoxina notablemente disminuida. Otros sustratos de P-
Gp incluyen: tetraciclinas, cimetidina, ranitidina, doxorrubicina y varios
antirretrovirales inhibidores de la proteasa. En cuanto a inhibidores encontramos:
esteroides, ivermectina, opioides, colchicina, entre otros!6,
Durante los últimos años del siglo XX, se produjeron avances sin precedentes del papel
del polimorfismo genético, en la determinación de la susceptibilidad personal a
desarrollar diversas enfermedades y en el grado de eficacia y tolerancia a los
medicamentos utilizados en diversas áreas terapeuticas.
Esta variabilidad individual, genéticamente determinada, en la respuesta a los
fármacos define un área de la Genetica Bioquimica, desde el punto de vista de la
didáctica, esta disciplina de la genética pretende identificar nuevas dianas terapeuticas y
desarrollar agentes farmacológicos que actúan sobre ellas.
Es decir que la disposición metabolica característica individual de los fármacos
esta inducida en la deficiencia de algunas enzimas y sustancias y entre ellas están:
Inactivacion lenta de la isoniacida. Uno de los factores que mejor explican las enormes
diferencias en la biotransformación que se observa entre individuos de una población
determinada son las diferencias geneticas en cuanto a la capacidad de cada persona para
metabolizar un fármaco en particular.
273

Principios Básico de Genética .
A LA RESPUESTA DE LOS FARMACOS - _

VARIABILIDAD
Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica es la gran
variabilidad interindividual, que existe en la respuesta a los medicamentos.
Se ha pasado del antiguo paradigma de la homogeneidad («todos somos iguales, un
fármaco se ajusta a todo tipo de pacientes») al actual de la medicina personalizada. !
Está claro que diferentes pacientes responden de forma distinta a la misma
medicación. Estas diferencias son mayores entre diferentes personas que en una misma
persona en momentos distintos o entre gemelos homocigotos. ?
La experiencia en la práctica clínica nos revela que la administración de un mismo
medicamento a diferentes pacientes a las dosis de prescripción recomendada produce
respuestas distintas (eficaz en la mayoria de ellos, sin efecto en otros).* Es relevante el
hecho de que la gran mayoría de los tratamientos actualmente autorizados no son efectivos
en todos los pacientes. Y lo mismo sucede con la toxicidad. Todos los medicamentos tienen
efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los pacientes a los cuales se les
administra el fármaco. Además, los que los padecen lo hacen con diferentes
intensidades?.
Entre las causas, los factores determinantes, de la variabilidad entre la población en la

respuesta a los fármacos. Se incluyen:
a) Factores genéticos
El conocimiento de que la herencia intervenía en la respuesta a fármacos vino a través del
descubrimiento de reacciones farmacológicas inesperadas en individuos y en familiares.
Todo ello revelaba la existencia de un patrón hereditario. A pesar de que el efecto de un
fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende de muchos factores, la herencia tiene
una influencia importante en el efecto de un fármaco y la tolerancia de un paciente al
mismo.
Hoy en día se cree que la genética interviene en el 20-95 % de la variabilidad en la
disponibilidad de un fármaco y sus efectos. La expresión de los genes, más que la propia
dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona las
diferencias de los individuos en la respuesta a los tratamientos!.
b) Factores no genéticos
Factores no genéticos muy variados también tienen la capacidad de condicionar la
respuesta terapéutica de los individuos. Estos factores varian a lo largo de la vida de la
persona, a diferencia de los genéticos que suelen permanecer estables. Por ejemplo: sexo,
edad, etc!. Será la combinación de unos y otros la que en definitiva marque la eficacia y la
toxicidad de un fármaco en un sujeto determinado!.
Durante los últimos años se han producido avances sin precedentes en nuestro
conocimiento sobre la importancia de los primeros factores, los genéticos, en la
determinación de la susceptibilidad personal en el grado de eficacia y tolerancia a los
medicamentos, lo que ha permitido el desarrollo de una disciplina en constante
progresión, la Farmacogenética.
ACATALASIA
Es una enfermedad genética hereditaria dominante, producida por la mutación anormal
del gen CAT del cromosoma 11(11p13).
Esta mutación, genera una disminución en la producción de la enzima catalasa,
cuya función, entre otras, es la reducción del agua oxigenada que nuestro organismo
produce cuando estamos siendo atacados por microbios (anaerobios principalmente).
Presenta signos Puntuales o incluso puede ser asintomático, se produce en 2 de cada
100.000. Es decir afecta nuestra capacidad a responder ante infecciones. También se la
conoce como TAKAHARA o ACATALASEMIA, en términos médicos. Se caracteriza por la
274

pérdida casi total de la actividad de catalasa en los glóbulos rojos!?”.Estas personas tiene
mator riesgo de desarrollar Diabetes mellitus tipo 2.
Esta enzima antioxidante puede catalizar la conversión de peróxido de hidrógeno
(2H20+07) en agua y oxigeno. El peróxido de hidrógeno
cumple la función de protegernos contra Gen CAT
Codifica la catalasa, una enzima
microorganismos que pueden ocasionarnos que destruye el peróxido de
infecciones. Sin embargo, este químico es altamente oxígeno mediante dismutación,
tóxico y peligroso, por lo que nuestro organismo debe pero que también tiene actividad
descomponerlo rápidamente, obteniendo H20 y 0?, por peroxidativa. El gen se mapea en
separado"”. el CROMOSOMA 11, locus
Los sintomas se traducen en infecciones, que
nuestro sistema no ha podido controlar
correctamente también puede ser asintomática. Se ENZIMA COLINESTERASA
caracteriza por: SÉRICA
e Infección oral recurrente, Genéticamente está ligada a la
e Úlceras bucales y secuencia de 1722 nucleótidos
del ADN, que estructura oO
e Gangrena de la boca hasta casos severos, elabora 574 aminoácidos, con el
con la destrucción de los procesos alveolares potencial de construir varias
con pérdida masiva de dientes e inclusive formas diferentes O variantes de
la enzima colinesterasa
afectar a los maxilares y las partes blandas
plasmática. Se describieron sólo
que los cubre”. 25 diferentes variantes de esta
enzima, de las cuales 17 no
Para identificar la enfermedad, se utiliza un Método tienen, o tienen muy poca
actividad como
manual, el cual consiste en tomar una muestra de
sangre del paciente y mezclándola con agua
oxgenada. Si la mezcla, genera una reacción
espumosa,
as... no está presenta la enfermedad. Sin embargo, si la sangre cambia de color
(marrón oscuro), está presente la enfermedad””.
COLINESTERASA PLASMÁTICA ATÍPICA

En el año de 1906, varios investigadores reportaron las propiedades fármaco-biológicas de
los derivados de la colina, dentro de las cuales se encontraba la succinilcolina (SC).
Dichos investigadores se interesaron muy poco por la SC, permaneció ardada hasta
1949,
cuando nuevos investigadores se dieron

cuenta del poder de esta droga de
provocar relación muscular y parálisis en
los animales cuando se les inyectaba, que
tenía una latencia y duración de corta
acción y que se eliminaba rápidamente por
hidrólisis en plasma por la
pseudocolinesterasa.
Esta ne convierte en
succinilmonocoliína, después en ácido
succínico y colina COMO productos finales, Seriber,C. (2017). Acatalasemia, Recuperado
Estos dos últimos, productos naturales httpa://www. blogdefarmacia.com/que-es-la:
del organismo que no poseen toxicidad enfermedad-de-tukahara/
alguna, o sí la hay es minima.
La SC actúa como molécula de la acetilcolina, en todas las placas
neuromusculares produciendo despolarización en todos los musculos flexores y
extensores al mismo tlermpo, causando fasciculaciones musculares y mialgia secundana,
debido a que es distribuido por la circulación sanguínea a todo el organismo.
275

Las colinesterasas, son enzimas plasmáticas que catalizan la hidrólisis de los

ésteres de la colina (como la succinilcolina). Existen dos tipos de colinesterasas en el
hombre: la colinesterasa sérica y la acetilcolinesterasa. , O
El déficit de colinesterasa plasmática puede deberse a variaciones fisiológicas,
patológicas, tóxicas o medicamentosas y por ende se vincula con distintas causas.
CAUSAS .
Variaciones Último trimestre de embarazo, ayuno prolongado
fisiológica _
Enfermedades Enfermedades hepáticas y renales. Tétanos.
- Hemodiálisis, o
Defectos genéticos Distrofia muscular. Cáncer. Plasmaférisis,
- Hipertiroidismo.
latrogénicas Grandes quemados
Existen una serie de condiciones que hacen a la disminución, inhibición de la enzima de

forma adquirida o heredada. A falta de la enzima pseudocolinesterasa funcional se
deteriora la capacidad del cuerpo para descomponer los medicamentos de ésteres de
colina de manera eficiente, resultando en efectos anormalmente prolongados de drogas.
La deficiencia genética pseudocolinesterasa ocurre en 1 de cada 3.200 a 1 en
5.000 personas. Es más común en ciertas poblaciones, como la comunidad judía persa y
los nativos de Alaska. Algumas mutaciones genéticas resultan en una deficiencia de
pseudocolinesterasa por una enzima pseudocolinesterasa anormal que no funciona
correctamente. Otras mutaciones, impiden la producción de la enzima. Pero la deficiencia
pseudocolinesterasa también puede tener causas no genéticas. En estos casos, la afección
se llama deficiencia adquirida; y no se hereda.
Existe exclusivamente un sólo gen responsable en la fabricación de colinesterasa
sérica y hay algunas personas que no lo tienen. Estas personas son completamente
sanas, excepto que no pueden metabolizar agentes externos como succinilcolina y
mivacurio (anestésicos). Cerca de 22% de la población general presenta la variante «K» de
acetilcolinesterasa, cuyo punto de mutación se encuentra en la posición 539 y reduce la
actividad de la colinesterasa sérica hasta 30%. De ahi las implicaciones sobre la
prolongación del efecto de la succinilcolina.
Los niveles de colinesterasa en suero se han empleado como prueba de la función
hepática, como indicador frente a un posible envenenamiento por insecticidas y para la
detección de pacientes con formas atípicas del enzima. Entre ellos, insecticidas orgánicos
como el Paration, Sarin y tetraetilpirofosfato.
control genético de la actividad colinesterásica sérica tiene su importancia
El
práctica al haberse reconocido dos formas de enzima. Una denominada “normal” y otra
denominada “atípica”. Los individuos homocigotos para el gen “atípico” pueden fácilmente
distinguirse de los homocigotos “normales”. El homocigoto anormal tiene niveles MUY
BAJOS de colinesterasa y la enzima anormal NO es INHIBIDA por la dibucaina. El
homocigoto normal presenta niveles mucho MÁS ALTOS de colinesterasa sérica INHIBIBLE
por la dibucaina, mientras que el heterocigoto tiene niveles intermedios y respuesta al
inhibidor. Este hecho posee una importancia clinica en relación a la administración de
relajantes musculares (succinilcolina). Los homocigotos anormales pueden desarrollar
una apnea prolongada tras la administración de succinilcolina.
Por tales razones, puede haber resistencia para la acción de la SC por incremento
en la actividad de la colinesterasa plasmática y en la Miastenia gravis, esta última debido
a la disminución en la cantidad de receptores de acetilcolina,
RESISTENCIA A LA WARFARINA
La resistencia a la warfarina, también conocida como resistencia a la cumarina, es una
alteración en la que los individuos afectados tienen una ALTA tolerancia al fármaco
276
warfarina. La warfarina es una anticoagulante, que se prescribe con frecuencia para

prevenir la formación de coágulos sanguíneos en las personas con enfermedad de la
válvula cardíaca, las personas con fibrilación auricular, o aquellos con antecedentes de
infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, o trombosis venosa profunda.
Existen dos tipos de resistencia a warfarina relacionados con la forma en que la que el
organismo procesa warfarina: incompleta y completa. En algunas personas con
resistencia a la warfarina, su proceso de coagulación sanguínea no reacciona de manera
efectiva al fármaco. Otros metabolizan la warfarina rápidamente, estos individuos se
clasifican como “metabolizadores rápidos” de warfarina.
La gravedad de estos procesos anormales determina si la resistencia a la warfarina
es completa o incompleta. Las personas con resistencia a warfarina incompleta pueden
beneficiarse del tratamiento con warfarina con una dosis alta de warfarina. Las personas
con resistencia a la warfarina completa NO responden al tratamiento con warfarina,
independientemente de la dosis. Si las personas con resistencia a warfarina requieren
tratamiento con warfarina y toman la dosis media, permanecerán en riesgo de desarrollar
un coágulo sanguineo potencialmente dañino.
Muchos genes están involucrados en el metabolismo de la warfarina y en la
determinación de los efectos del fármaco en el organismo. Ciertos polimorfismos en el gen
VKORCI1 (Vitamina k Complejo epóxido reductasa, subunidad 1) son responsables del
20% de la variación en el metabolismo de la warfarina debido a factores genéticos. Los
polimorfismos en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, tiene un
efecto menor sobre el metabolismo de la warfarina. Entre los genes conocidos se incluyen
los genes: ABCB1 (ATP Miembro de la subfamilia de enlace 1), CALU (Calumenina),
CYP2A6 (Citocromo P450 familia 2 subfamilia A miembro 6), CYP4F2 (Citocromo P450
familia 4 subfamilia F miembro 2), NQO1 (NAD (P)H Quinona deshidrogenasa 1) y
UGTIA1 (UDO, glucuroniltransferasa familia 1 miembro Al).
El GEN VKORCI1, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica
una vitamina K epóxido reductasa. La enzima VKORC1 ayuda a activar proteínas de la
coagulación en el proceso que forma los coágulos sanguíneos.
Especificamente la enzima VKORC1i convierte una forma de vitamina K en una
forma diferente de la vitamina K que ayudas en la activación de las proteínas de
coagulación. Ciertos polimorfismos del gen VKORC1 dan lugar a la formación de la enzima
VKORC1 con una capacidad disminuida para unirse a la warfarina.
Esta reducción en la unión de warfarina provoca resistencia incompleta a la
warfarina y se traduce en una necesidad mayor de warfarina para inhibir la enzima
VKORC1 y detener el proceso de coagulación. Si la warfarina no puede unirse a la enzima
VKORCI1, ocurre la resistencia completa a la warfarina. Se han identificado 32 variaciones
en el gen VKORC1.
El polimorfismo del gen VKORC1 más frecuente en personas con resistencia a la
warfarina sustituye al aminoácido acido aspártico por el aminoácido tirosina en la posición
36 de la enzima VKORC1 (Asp36Tyr o D36Y). Si bien los cambios en genes especificos
afectan a como el organismo reacciona a la warfarina, muchos otros factores, como el
género, la edad, el peso, la dieta y otros medicamentos, también desempeñan un papel en
la interacción del organismo con este fármaco.
Los polimorfismos asociados con resistencia a la warfarina se heredan con un
patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada
célula es suficiente para dar lugar a la resistencia a la warfarina. Sin embargo, diferentes
polímorfismos afectan a la actividad de la warfarina en diversos grados.
Adicionalmente las personas que tiene más de un polimorfismo en un gen o
polimorfismos en múltiples genes asociados con la resistencia a la warfarina tienen una
mayor tolerancia para el efecto del medicamento o son capaces de procesar el fármaco más
rápidamente.
277

INACTIVACION LENTA DE LA ISONIAZIDA

Las infecciones debidas a especies de genero Mycobacterium, son un problema creciente
en muchos países del mundo. Entre las especies patógenas destacan M. leprae y M.
tuberculosis, que siguen siendo un problema de salud pública.
La OMS para el 2016 reporto 10,4 millones de casos de tuberculosis en el mundo, de los
1,7 millones fallecieron. La terapia de corta duración recomendada por la OMS para
enfermedades infecciosas causadas por M. tuberculosis, incluye: fármacos de primera
línea, más eficaces y menos tóxicos, entre los que se encuentran la isoniazida,
rifampicina, pirazinamida, etambutol y fármacos de segunda línea, para casos de
resistencias O intolerancias, entre los que se incluyen la estreptomicina, capreomicina,
etionamida, cicloserina, PAS, fluroquinolonas. En las últimas décadas la tuberculosis con
resistencia a fármacos se ha convertido en una amenaza y un reto para la salud pública
mundial. Donde el diagnóstico y el tratamiento de estas formas de tuberculosis es mucho
más compleja y el pronóstico empeora claramente a medida que se incrementa el patrón
de resistencias.
Las bacterias pueden presentar resistencia a los antibióticos principalmente por tres
mecanismos:
1. Mecanismos de resistencia por alteración a la Permeabilidad celular: por la
baja permeabilidad de la pared celular micobacteriana, es un factor importante en
esta resistencia intrínseca,
2. Mecanismos de resistencia por Inactivación enzimática: que neutralizan la
acción de los antimicrobianos. En especies del género Mycobacterium se han
encontrado actividades de betalactamas, metilasas y acetiltransferasas capaces de
hidrolizar e inactivar una amplia variedad de antimicrobianos.
3. Mecanismos de resistencia debido a modificaciones de la Diana molecular: A
nivel del ribosoma bacteriano.
4. Alteraciones génicas asociadas al desarrollo de resistencia a antimicrobianos
de primera y segunda línea:
RESISTENCIA A ISONIAZIDA (+;

La Isoniazida tiene una potente acción bactericida al interferir con la biosíntesis de los
ácidos micólicos de la pared celular de los micobacterias. Es un profármaco que al ser
captada por el bacilo, es activada por el Sistema Catalasa-peroxidasa, de manera que la
ausencia de la actividad de la catalasa, debido a mutaciones en el Gen katG, codificante
de esta enzima, es uno de los mecanismos de resistencia a la INH.
Las Cepas de M. tuberculosis con mutaciones en el Gen katG exhiben poca o
ninguna actividad catalasa y son altamente resistentes a INH. Estas mutaciones explican
aproximadamente el 50% de los casos aislados clínicos resistentes a INH. También puede
haber resistencia a nivel de la Enoil ACP reductasa, involucrada en los pasos de
elongación de ácidos grasos, codificada por el Gen inhA, se identificó como una diana de
acción de INH.
Las mutaciones en el gen inhA están asociadas a aproximadamente al 25% de los
casos de resistencia a la INH. El 10 a 20% de aislados clinicos resistentes a INH, se debe a
las mutaciones en aphC, que es codificante de la enzima Alquil hidroperóxido reductasa.
RESISTENCIA A RIFAMPICINA (R)

El mecanismo de acción de la rifampicina consiste en que el antimicrobiano se una a la
ARN polimerasa, la enzima responsable del proceso de transcripción de genes. Al inhibir
la expresión de genes, conduce a la muerte de la célula. La resistencia a rifampicina se
explica por mutaciones en el Gen rpoB, codificante de la subunidad beta de la ARN
polimerasa. Las alteraciones en esta subunidad impide que la rifampicina interactúe
adecuadamente con la ARN polimerasa e inhiba la transcripción. Se ha demostrado que la
resistencia a la rifampicina en M. tuberculosis se explica en un 95% a 98% por
mutaciones en el Gen rpoB.
278

RESISTENCIA A PIRAZINAMIDA (Z)

La Pirazinamida es un compuesto sintético redescubierto en la década de los 80 que ha
facilitado el tratamiento antituberculoso de corta duración. Su mecanismo de acción no
ha sido bien dilucidado, aunque se ha señalado la importancia de la acción de la Enzima
pirazinamidasa.
Las cepas de micobacterias susceptibles a pirazinamida sintetizan pirazinamidasa, una
enzima que transforma la pirazinamida en su metabolito activo, el ácido pirazinoico, el
cual además de su actividad específica parece tener la capacidad de disminuir el pH del
medio intracelular por debajo de los límites de tolerancia de la bacteria. En cepas de M.
tuberculosis con resistencia adquirida y M. bovis con resistencia constitutiva a
pirazinamidasa/nicotinamidasa. Uno de los mecanismos de resistencia a pirazinamida
propuestos hasta el presente es la deficiencia en pirazinamidasa, con la subsecuente
pérdida de la capacidad de activar el antimicrobiano.
RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCÓSIDOS

La estreptomicina es un aminoglucósido bactericida, que actúa sobre los ribosomas
inhibiendo la síntesis de proteínas a través de la unión a la subunidad 30S del ribosoma
bacteriano, lo que causa una mala interpretación del mensaje ARNm durante su
traducción.
El sitio de acción de la estreptomicina es la subunidad 30S del ribosoma en la
proteina ribosomal S12 y el ARMr 165.
En la mayoría de cepas de M. tuberculosis resistente a estreptomicina se han
encontrado mutaciones en el Gen rpsl que codifica la proteína ribosomal S12. Otra
mutación identificada pero de menor frecuencia se localiza en el Gen rrs que codifica el
ARN ribosomal 16S en una región que interactúa con la proteina S12. Las mutaciones en
los genes rpsl y rrs son el principal mecanismo de resistencia a la estreptomicina que
totalizan aproximadamente 50% y 20%, respectivamente, de las cepas resistentes.
La kanamicina y su derivado, la amikacina, son también inhibidores de la síntesis
de las proteínas través de la modificación de las estructuras ribosomales en el ARNr 165.
Las mutaciones en el Gen rrs se asocia a un alto nivel de resistencia. Se demostró que
un Gen tlyA que codifica la metiltranferasa del ARNr está involucrado en la resistencia a
la capreomicina en capas de M. tuberculosis.
RESISTENCIA ETAMBUTOL (E)

El etambutol es un compuesto sintético que actúa como bacteriostático, cuyo mecanismo
de acción es inhibir la síntesis de componentes de la pared micobacteriana a las dosis
usuales, las alteraciones genéticas identificadas hasta ahora se concentran en una región
designada como embCAB, que influye genes codificantes para arabinosiltransferasas,
enzimas que participan en las síntesis de componentes únicos de la pared celular de
micobacterias. Las mutaciones en la región emb se asocian a altos niveles de resistencia
y se han identificado en aproximadamente el 65% de los aislados clínicos resitentes a
etambutol.
RESISTENCIA A FLUOROQUINOLONAS
Las topoisomerasas del ADN son un conjunto de diversas enzimas esenciales
responsables de mantener los cromosomas en un estado topológico adecuado. Estos
fármacos inhiben la acción delas topoisomerasas, que se encargan del superenrrollamiento
del ADN para facilitar su ubicación dentro de la bacteria, asi como del desenrrollamiento
para facilitar su replicación y transcripción, actuando principalmente sobre las enzimas
ADN girasas, codificadas principalmente por el Gen gyrA, la resistencia la quinolonas se
debe a mutaciones puntuales el en Gen gyrA. Se consideran fármacos de segunda línea
en el tratamiento antituberculoso, aunque el incremento de la resistencia a los rármacos
de primera línea va en aumento, por ende su uso es muy importante en el caso de cepas
resistentes.
279
ca
DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA 6 FOSFATO

DESHIDROGENASA
La deficiencia de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PDD
) o deficiencia de G6PD, es una
enfelermedad genética
eti que se presenta con mayor frecuencia en los varo
Principalmente nes y que afecta
a los eritrocitos. En los
individuos afectados, un defecto en la
enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
hace que los eritrocitos se destruyan antes
de lo habitual.
El problema medica más habitual
asociado con este proceso es la
Anemia
Hemolítica. Este tipo de anemia provoca:
palidez, ictericia, orina oscura, cansancio,
disnea y taquicardia. En las personas
afectadas, la anemia hemolítica es Y :
desencadenada con frecuencia E
por | Deficiencia de G6PD. Defecto genético ligado
infecciones bacterianas o virales o por | alcromosoma X, se transmite de forma recesiva
ciertos medicamentos, como algunos | y clinicamente se caracteriza ictería, coluria,
antibióticos y medicamentos utilizados para anemia y hemolisis. Relacionado con la ingesta
2 28 de habas (favismo). Tomado de:
la aa la malaria. La anemia hemolítica https: / /slideplayer.es/ slide /1129482
también puede tener lugar tras la ingesta
de habas o tras la inhalación de polen de sus plantas (una reacción llamada favismo).
Este proceso es debido a mutaciones en el Gen G6PD, situado en el brazo largo
del cromosoma X (Xq28) Este Gen, codifica a la enzima glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Esta enzima está implicada en el procesamiento normal de hidratos de
carbono. También protege a los eritrocitos de los efectos de las especies reactivas del
oxígenos, subproductos de las funciones celulares normales.
Se han identificado más de 200 mutaciones en el Gen G6PD en personas con
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Casi todas estas mutaciones consisten en
cambios aminoacídicos en la enzima glucosa-6-fosfato. Estos cambios alteran la estructura
y la función normal de la enzima o reducen la cantidad de la enzima en las células. Si las
mutaciones en el gen reducen la cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o alteran
su estructura, esta enzima no puede seguir desempeñando su papel protector.
Como consecuencia las especies reactivas del oxígeno pueden acumularse y dañar
a los eritrocitos. Factores tales como infecciones, ciertos medicamentos o la ingestión de
habas puede aumentar las concentraciones de especies reactivas de oxigeno, lo que
provoca que los eritrocitos se descompongan más rápido de lo que el organismo pueda
reemplazarlos.
Una reducción en las concentraciones de eritrocitos da lugar a los signos y
síntomas de una anemia hemolítica. Se cree que los portadores de una mutación en el Gen
G6PD pueden estar parcialmente protegidos contra la malaria. Esto es debido a que una
reducción en la cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa funcional hace que sea más
difícil para este parásito invadir a los glóbulos rojos.
Esta enfermedad se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma x. En
los varones, una copia alterada del gen en cada celular es suficiente para expresar la
enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen
para dar lugar a la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos
copias alíteradas de este gen, los varones se ven afectados por procesos recesivos ligados
al cromosoma X con mucho más frecuencia que las mujeres. Una caracteristica de la
herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al
cromosoma X a sus hijos.
280

Efectos de la alimentación. El consumo simultaneo de jugo de toronja con

medicamentos mormalmente metabolizados por la isoenzima CYP3A4 en la pared
intestinal, antes de la absorción sistémica, por ejemplo de nisoldipina y saquinavir,
aumenta su concentración plasmática.
Se cree que esto ocurre porque los flavonoides del jugo inhiben la actividad de la
CYP3A4 en el epitelio intestinal. Otros componentes alimentarios inductores de la
producción de las enzimas citocromo P450 incluyen los alimentos asados al carbon,
verduras cruciferas (repollo, brocoli, repollitos de brucelas).
Asi las hamburguesas asadas al carbon aumentan la actividad de CYP1A2, que
posiblemente interactúen en la metabolización de medicamentos tales como la teofilina,
ciprofloxacina y antidepresivos tricíclicos.
Efectos del alcohol. El alcohol tiene efectos complejos en el sistema citocromo P450, ya
que puede provocar e inhibir la actividad enzimática y aunque por un breve periodo de
tiempo, provoca inhibición de la actividad metabolica aumentando la concentración
plsmatica y toxicidad del medicamento interactuado.
En los casos de ingestión crónica de alcohol esta induce la actividad enzimática,
con lo que aumenta el metabolismo de algunos medicamentos como la fenitoína,
Warfarina y anestesicos inhalados reduciendo su efecto terapéutico.
Cuando el alcoholismo ya tiene compromiso hepático, obviamente en formas
cronicas induce a la reducción de la actividad de la citocromo P450.
Efectos del tabaquismo. La inducción de la actividad de CYP1A2 al fumar reduce la

concentración de medicamentos metabolizados por esta enzima, tal el caso de la
fluvoxamina y el efecto aumenta con la intensidad del tabaquismo
Porfiria Variegata. Es uno de los tipos de porfiria, que se hereda como un rasgo
autosomico dominante. Los individuos afectados desarrollan lesiones cutáneas,
especialmente en zonas de exposición solar.
Algunos presentan episodios de dolor abdominal severo, parálisis muscular o
transtornos mentales, incluso puede llegar a morir durante los periodos agudos, que
generalmente se desencadena por el uso de barbitúricos y un gran numero de otros
fármacos.
Se conoce como “enfermedad de los vampiros' a la porfiria, un extraño trastorno
que normalmente se
transmite por vía genética y
que, entre otros sintomas,
provoca ampollas en el cuerpo
de quienes la padecen cuando
existe exposición a la luz
solar. Es esta particularidad
precisamente la que inspira
su vampiírico sobrenombre.
Mas concretamente,
las porfirias son un conjunto
de enfermedades derivadas de
una producción anómala de la E A OI ES A
hemoglobina,
8 una 19 proteína de de | 4e :AT
Sa RS AS E ZE
anetacurtoso nosOst
cof
la sangre. La deficiencia se
produce en un grupo prostético llamado hemo, cuya biosíntesis es deficiente por
problemas en las enzimas,
Esta enfermedad es de orden metabólico (procesos químicos y fisicos que ocurre
n
en el organismo) y no es muy frecuente. En términos simples, aparece cuando alguno
de
los mecanismos de producción de los compuestos que generan las célula
s se altera, lo
que ocasiona que el metabolismo no funcione apropiadamente.
281

FARMACOGENÉTICA PERSONALIZADA
La investigación farmacogenómica persigue predecir la respuesta del paciente a la
farmacoterapia y, posteriormente, adaptar la estrategia posológica. En este aspecto, se
estima que los polimorfismos genéticos dan cuenta de 20% de la respuesta a algunos
medicamentos y para otros hasta de 95%. De todos los fármacos conocidos que generan
reacciones adversas conocidas, sobre el 80% se metaboliza por enzimas polimórficas.
Al respecto, a partir de 2004, varios medicamentos incluyen información farmacogenética
en sus fichas técnicas con datos suficientes para guiar decisiones en el tratamiento. En
2005, la FDA emitió un documento de orientación para la industria sobre los datos de
referencia para la determinación del genotipo en enzimas y en el mismo año aprobó la
comercialización del primer test farmacogenético de laboratorio basado en genotipos del
citocromo P450. Sin embargo, en América Latina la prueba parece no tener resultados
óptimos, lo que podria deberse a las diferencias étnicas.
Por lo tanto, el desafio actual para la terapia personalizada es definir perfiles
genéticos individuales y poblacionales para predecir la respuesta a los fármacos y la
progresión de las enfermedades. A pesar de la enorme cantidad de información conocida,
la aceptación de los estudios farmacogenéticos y su aplicación práctica médica ha sido
gradual. Varias cuestiones han impedido su rápida aplicación, tales como: a) falta de
laboratorios clínicos disponibles para realizar estas pruebas de forma rápida y costo-
efectiva; b) escasez de profesionales de la salud que puedan interpretar los resultados de
las pruebas y la farmacología clínica asociada y c) dudas sobre si las compañías de
seguros o sistemas de salud podrán subsidiar estas pruebas. Además, muchas preguntas
éticas plantean desafios a analizar.
En resumen, hoy en día los tratamientos individualizados son una necesidad
apremiante.
La fórmula actual de farmacoterapia estándar no considera de forma adicional la
gran variabilidad entre los pacientes. La integración de la farmacogenética en la práctica
clinica requiere, sin embargo, capacitación a profesionales de salud y a la ciudadanía,
además de directrices, garantías legales y reglamentarias. La respuesta a la pregunta de
qué paciente debe recibir qué fármaco y la dosis a utilizar en cada caso no será nada fácil,
pero creemos que el enfoque ofrecido por la farmacogenética se debe incorporar en el
proceso de toma de decisiones.
Un uso más racional de medicamentos, junto con acciones para minimizar los
eventos tóxicos a los pacientes y sus consecuencias, reduciría drásticamente los costos
médicos, como un beneficio adicional. Por lo tanto, esta disciplina se transforma en un
eje relevante de la medicina personalizada.
282

CAPITULO 15
INGENIERIA GENETICA
https:/ /www.dsalud.com/reportaje/ingenieria-
genetica/
NTRODUCCION
Cuando se profundizo y se describió la estructura de los genes como se transmite la
información que en su interior portaban, como este se traducía en funciones o
caracteristicas, empezó la era en la que se buscó de aislar estos genes, analizarlos,
incluso modificarlos para luego poder transferirlos inclusive a otro para conferirle una
nueva caracteristica.
La ingeniería genética, se puede definir como un conjunto de metodologias que
permite transferir genes de un organismo a otro y expresarlos (producir las proteínas para
las cuales estos genes codifican) en organismos diferentes al de origen.
Este ADN que combina fragmentos de organismos diferentes se denomina ADN
recombinante y las técnicas que se utilizan en la ingeniería genética se denominan
técnicas de ADN recombinante.
Mediante este método ha sido posible obtener proteínas recombinantes de interés,
también se logró mejorar los cultivos obteniendo desde frutas y verduras más grandes,
jugosas, resistentes a inclemencias del tiempo y animales con caracteristicas mejoradas,
a estos organismos que reciben un gen y este les da características nuevas se denominan
organismos genéticamente modificados (OGM) o transgénicos.
Antes de 1970 el Hindu H. G. Korana sintetizaron el primer gen en laboratorio,
antes de este año el objeto de la genética se centraba en los mecanismos genético
hereditarios y su causa, pero a partir de este año la genética pasa de ser una ciencia
teórica a una práctica y aplicada.
En nuestro diario vivir esta la ingeniería genética, mediante estas técnicas se logro
introducir al mercado las vacunas que están disponibles en los centros de salud, muchos
fármacos como por ejemplo la insulina, hormonas de crecimiento que se pueden obtener
de células transformada in vitro, como en bacterias recombinantes o mediante la
utilización de animales transgénicos, también se logró obtener enzimas que disuelven
manchas como por ejemplo los detergentes mediante microorganismos recombinantes.
RELACION HISTORICA DE LA INGENIERIA GENETICA

Dentro de la historia de la ingeniería genética podemos citar a:
1l. Aristoteles 323 a.C quien especula sobre la naturaleza de la reproducción y la
herencia.
En 1677 se contempla el esperma animal a través del microscopio.
© o
En 1866: Mendel nos da su aporte importante describiendo en los guisantes las

unidades fundamentales de la herencia (que posteriormente recibirán el nombre
de genes).
En el año 1871 se aísla el ADN en el núcleo de una célula.
DO N/A UA
En 1927 se descubre que los rayos X causan mutaciones genéticas.

En Alemania en el año 1933 esteriliza a 56.244 "defectuosos hereditarios".
En 1953 se propone la estructura en doble hélice del ADN.
En el año 1956 se identifica 23 pares de cromosomas en las células del cuerpo
humano.
295

is | cs a o CE cmm AB AL. —À[dh Ll —2 AX — AÑ ————————————————mÁ o
9. En 1966: se descifra el código genético completo del ADN.

10. En el ano 1972: se crea la primera molécula de ADN recombinante en el
laboratorio.
11. En el año 1973: Stanley Cohen y Herbert Boyer elaboran la técnica de clonación
de genes.
12. En Estados Unidos en 1976: se funda la primera empresa de ingeniería genética.
13. Por primera vez en el año 1978 se clona el gen de la insulina humana. En este
mismo año Nace Baby Louise, el primer bebé concebido mediante fecundación in
vitro.
14. En el año 1982: se crea el primer ratón transgénico (el "superratón"), insertando el
gen de la hormona del crecimiento de la rata en óvulos de ratona fecundados.
15. 1984: creación de las primeras plantas transgénicas. En este mismo año nace un
bebé a partir de un embrión congelado.
16. En el año 1985: se utiliza por primera vez la "huella genética" en una investigación
judicial. 1990: primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños con
trastornos inmunológicos ("niños burbuja").
17. 1990: fundación del Proyecto Genoma Humano.
18. En el año 1997 se clona exitosamente al primer mamífero, una oveja llamada
"Dolly".
19. En el ano 2001: Gran Bretana permite la clonación de embriones humanos
menores de 14 días.
INSTRUMENTOS DE MANIPULACION GENETICA
1. Gel electroforesis. El problema de encontrar, separar y analizar los fragmentos

de DNA correspondientes a un gen especifico, se logro resolver sobre la base de los
estudios de Linus Towiato
Pauling que fragmentos -K ATP ew TTI «dd CTP ^J GT?
,
demostraron que ce | be
las moléculas 334: 21
migran a. distintas 14: ES
:
velocidades hacia; 31 -19. —A-I
e
A -C
los polos —-[ oca
magnéticos. =5- : o
Se colocan ERE aa
porciones de ADN fue — 5 foc
sobre un gel de f mcs
Exteserá por tasti
agarosa y se les
permite
1 migren
1 rior
Secuencia que puede
hacia los polos del de mueva rintrale

(complementaria
de la original)
campo magnético,
la senda seguida - - : - I
or el ADN las Electroforesis de proteínas y acidos nucleicos. [SF]. Biomodel.
P y Recuperado el 24 de Enero de 2019. . Diosponible
machas formadas | en:http://biomodel.uah.es/tecnicas/elfo/inicio.htm
se tornan visibles
en una película de rayos X como el código de bandas de un producto en el.
supermercado.
Esta técnica permite tratar con bajas concentraciones de DNA, de hasta
100 nanogramos y su objetivo es mediante un método bioquimico, basado en
reacciones enzimáticas, para poder analizar de forma rápida la variabilidad
genética que se puede encontrar en una población determinada.
La técnica de electroforesis de enzimas en gel esta aplicado a la afirmación
teorica, que el producto de un gen, será una proteína que tendrá actividad
enzimática. Y consiste en obtener enzimas del material que se desea conocer
empaparlas en papel secante, e introducir estos papeles en gel.
296

Posteriormente se lo somete a electroforesis para lograr la migración de las

proteinas que será diferencial dependiendo de la carga eléctrica de la proteína.
ADN recombinante. Esta técnica permite aislar un gen de un organismo, para su
posterior manipulación e inserción en otro diferente. De esta manera se puede
realizar un organismo animal, vegetal, bacteria, hongo o un virus, y que estas
produzcan una proteina que le sea totalmente extraña.
Se emplea normalmente para la producción de proteínas a gran escala, ya
que podemos hacer que una bacteria produzca una proteína humana y lograr
superproducción. De una manera muy simple se trata de “cortar” un gen humano
y “pegar” al DNA de una bacteria, si por ejemplo es el gen que regula la síntesis de
insulina, insertamos este segmento en el DNA de la bacteria y obligamos a este
microbio a que fabrica insulina.
Como las bacterias se multiplicación de manera exponencial, estas expresan
también grandes cantidades de proteínas, que finalmente es lo que se desea. Este
campo bien definido y lo maneja asi, por la Biotecnologia, en el campo de la
agricultura, y la farmacología.
El desarrollo de la tecnología del DNA recombinante fue posible gracias a
varias lineas de investigación:
e Conocimiento de las enzimas de restricción
e Replicacion y reparación de DNA
*« Replicacion de virus y plasmidos
e Sintesis química de secuencias de nucleótidos
gen de resistencia a un
mp antibiótico
DNA humano - - -
Plásmido bacteriano
por medio de ed TEA Rotura del

un enzima de y 2 A M plásmido con
restricción el mismo
enzima de
AATL restricción
Introducción del DNA

Unión del fragmento recombinante en una bacteria
A _ _ _— — /
portador del gen humano
que interesa con el
plásmido por medio del
enzima DNA ligasa
DNA recombinante N
LE cromosoma bacteriano
e i
ESE TE ADS Qe riot e De —
VEREDA
== ==
O NDA
DADAS NCAA Y EAR
ER Nm
siembra y crecimiento de las bacterias en un medio con antibiótico

(solo crecerán las bacterias con el gen de resistencia al antibiótico)
todas las nuevas bacterias tendrán una copia del

gén humano que interesa amplificar
Tecnologia del DNA recombinante. Jose Luls Igleslas Garrote. Curiosidades

cientificas. 16 de marzo de 2005. Recuperado el 24 de enero de 2019, Disponivle en:
http: / /kuriosidadescientifiks.blogspot.com/2015/03/tecnologla-del-dna-
recombinante.html
297
N
3. Vectores. Se las define como pequenas moléculas transportadoras, que tienen la

capacidad de transferir y replicar fragmentos de DNA. Existen varios tipos de
vectores, los cuales dependen de la celula huésped, el tamaño de inserción de los
genes que pueden transportar además del numero de copias y marcadores que
producen, y algunas de ellas son :
a. pUC 18. Es pequeño pero transporta fragmentos de DNA relativamente
grandes (10,000 pares de bases), produce hasta 500 copias de fragmentos
de DNA.
b. Bacteriofago lambda. Se llama asi a los virus que atacan a las bacterias,
estos virus presentan una cubierta proteica que tiene en su interior un
fragmento de ADN o ARN. Naturalmente sin haber sido manipulados
pueden ser fagos virulentos o fagos atenuados. El Fago virulento ataca a la
bacteria, introduce su ADN en el interior de la bacteria, y este hace que
todo el metabolismo bacteriano se ponga al servicio del fago infectante,
posteriormente el fago infectante virulento se reproduce en un gran
numero de fagos idénticos, que producen la destrucción de la bacteria,
saliendo al exterior a infectar a una nueva bacteria de la misma
forma.Mientras que el Fago atenuado el segmento del ADN del fago
infectante se incorpora al cromosoma bacteriano y queda alli, de forma
latente, multiplicándose al reproducirse la bacteria, en este estado se dice
que el fago se encuentra en un estado de profago, posteriormente después
de cierto numero de divisiones de la bacteria, el profago comienza a
comportarse como un fago virulento; produciendo una multitud de nuevos
fagos que provoca la destrucción de la bacteria.
Cuando los fagos virulentos o atenuados provocan la destrucción de
la bacteria infectada llevan en su interior el ADN de la bacteria destruida e
incorporarlo al cromosoma de una nueva bacteria.
Las técnicas de manipulación genética se basan en el principio de
que los fagos pueden servir de vehículo para transferir ADN de una
bacteria a otra bacteria. Los vectores fagicos pueden transportar
fragmentos de hasta 20 kb (kb:kilo bases)
c. Cosmidos. Son vectores hibridos utilizando partes del cromosoma fago
lambda y de plasmidos, y pueden transportar casi 50 kb de ADN insertado.
d. Cromosomas artificiales de levadura. Estos cromosomas tienen
telomeros en sus extremos, un origen de replicación y un centromero, a los
cuales esta unido genes marcadores de selección y a un grupo de enzimas
de restricción para insertar un DNA exogeno. Permiten clonar grandes
trozos de DNA de 100 a 1000 kb
e. Cromosoma bacteriano artificial (BAC) Esta basado en el plasmido de
fertilidad de las bacterias, en ella existe el factor F que es un plasmido que
se replica independientemente y que transfiere información genética
durante la conjugación bacteriana. Pueden transportar insertos de hasta
300 kb.
f. Famegidos. Es un plasmido y al que se le incorporo el origen de
replicación de un fago filamentoso (fagos de acido desoxirribonucleico
monocatenario).
£g. Eschirichia Coll. Cuyas caracterostocas biologicas son:
1. Es una bacteria fue descubierta en el aho 1895
11. Habita usualmente en la flora microbiana intestinal
111. Tiene en su cromosoma 3.000 a 4,000 genes
iv.Además del ADN cromosómico tlene un ADN extracromosomico de
estructura circular situada en los plasmideos, la cual posee
alrededor de una docena de genes.
En el proceso de “reproducción asexual o sea cuando se conjugan dos
bacterias pueden transferirse entre ellas algunos plasmideos
298

Supongamos que la bacteria “A” tenga en uno de sus plasmidios un
gen que confiere la resistencia a los antibióticos, al conjugarse con otra

bacteria "B" esta puede recibir los plasmideos de la primera y adquirir de
esta forma la resistencia a los antibióticos.
4. Enzimas de restricción. Como acabamos de indicar, las bacterias pueden
recibir material genético exógeno a través de dos fuentes:
l. Plasmideos
2. Fagos
Este nuevo material genético puede provocar:
o Destrucción bacteriana ( fagos)
o Puede alterar sus caracteristicas, por ejemplo resistencia a los antibióticos
( plasmideos)
Para poder sobrevivir y preservar sus características las bacterias se defienden del
material genético exógeno mediante las enzimas de restricción Estas enzimas
pueden individualizar y cortar la molécula de ADN invasor en puntos precisos, al
reconocer una variedad de secuencias de bases nitrogenadas, se han enumerado
más de 1.200 de estas enzimas de restricción.
Estas enzimas no cortan los dos filamentos de la molécula de ADN de forma
frontal si no escalonadamente, de tal modo que los fragmentos resultantes pueden
unirse mas fácilmente con otros fragmentos de ADN, igualmente cortados con las
enzimas de restricción.
Dado que estas enzimas cortan al ADN cuando encuentran una secuencia
especifica a lo largo de la doble hélice y no en sus extremos se denominan “
endonucleasas de restricción” ( cortan por dentro)
Ur enzima de restricción (ww) siempre rompe una secuencia

de racleótidos en el másmo lugar (en este ejemplo, entre la timina
y la guarra en la secuencia TGTTCA).
La misma secuereía puede aparecer en el ADN de muchos organismos,

6 fr4X has veces en una cadena de ADN.
Un plásmido es una rrolácula circular adicional de ADN que

so ercuertra en casí todos los tipos de bacterias, Plásmido
Esquema tecnica de enzimas de restricción. 24 de noviembre de 2008. Diario

de una clentífica. Disponible en:
http: / /mylaboratorio.blogspot.com/2008/11/enzlmas-de-restriccin,
html
299

A Bacterlophage capable Bacterlophage capable

o f Infecting E. coli, B of Infecting E. coli, B
<A Y ai Ar —
Bacteriophage is reproduced Bacteriophage fam E. coll, Bis
by E. coli, B. poorly reproduced in £- coti, K.
Bacteriophage from E. coli, K

(originally £. coti, B), Incubated with bacterlophage [s readily repro-
E. coli, B, is poorly reproduced. duced by E. coii, K.
Técnica de la PCR. Se puede amplificar una determinada secuencia o fragmento de ADN,

mediante la denominada reacción en cadena de la polimerasa PCR. multiplicando un
determinado fragmento de ADN millones de veces para poder tener una cantidad
suficiente para estudiarlo.
Esta técnica hace posible los estudios de ADN para el reconocimiento de la
paternidad o en caso de delito, pues la cantidad de ADN presente en las células es tan
pequena, del orden de picogramos, que se necesitaria una gran cantidad de material
celular para tener una cantidad apreciable de ADN. Por su lado, para la amplificación del
gen, los biotecnólogos cuentan con dos procedimientos que son hoy en dia los más
usados:
1. PCR anidadaTécnica muy sensible de PCR en la que el producto de una

amplificación es utilizado como molde para realizar una segunda amplificación
con cebadores que se ubican dentro de la primera secuencia amplificada, es decir,
cuando tenemos el primer amplicón se pueden unir los cebadores y se hace de
nuevo una amplificación dentro del amplicón inicial.
Este tipo de PCR tiene laventajade brindar alta sensibilidad y
especificidad. La especificidad aumenta porque como es amplificación de un
300

amplicón obtenido previamente, los cebadores sólo van a hibridar en un sitio

entro de la molécula y el resultado será una
ünica banda.
€ evitamos posibles hibridaciones inespecíficas de los cebadores.
adesventaja de esta técnica es que no nos permite cuantificar
la muestra.
2. PCR in situ.- La PCR in situ consiste en una reacción de PCR en secciones
histológicas o células, donde los productos generados pueden visualizarse en el
sitio de amplificación. Es realizada sobre preparaciones fijas en un portaobjetos.
En la técnica de PCR in situ se realiza una primera amplificación de ADN
blanco y luego detección mediante hibridación in situ convencional con sondas de
ADN/ARN.
De esta manera pueden detectarse cantidades pequenisimas de genoma.
Esta tecnologia es de gran alcance en la capacidad de amplificar especificamente
una población de secuencias de menor representación.
3. PCR múltiple.- PCR en la cual se amplifica simultáneamente más de una

secuencia. Para ello, se combinan dos o más pares de cebadores en un mismo
tubo, junto con el resto de los reactivos de la reacción en cantidades suficientes,
para amplificar simultáneamente varios segmentos de ADN.
Ventajas:
* Información sobre varios locus en una sola reacción
e Menor cantidad de molde para el análisis
e Menor cantidad de reactivos
e Rápida construcción de bases de datos.
Desventajas:
a) Para llevarla a cabo adecuadamente y sin errores, se requiere de
una cuidadosa optimización del proceso.
4. RT-PCR.- Dado que el ARN usualmente es de una sola hebra y es sensible al

calor, es necesario hacer una transcripción reversa (RT) antes de iniciar la
amplificación por PCR.
La transcripción reversa genera una copia de la hebra de ARN, pero esta
copia es ADN complementario (ADNc o DNAc en inglés) el cual es estable al calor y
puede resistir la metodologia PCR.
En general todo el procedimiento consiste en: -
Inicio.- Este paso consiste en llevar la reacción hasta una temperatura de 94-96 *C (6
98 ”C si se está usando una polimerasa termoestable extrema), que se mantiene durante
1-9 minutos. Esto sólo es necesario para ADN polimerasas que requieran activación por
calor.
Desnaturalización.- En primer lugar, se desnaturaliza el ADN (se separan las dos
cadenas de las cuales está constituido). Este paso puede realizarse de diferentes modos,
siendo el calentamiento (94-95 °C) de la muestra la forma más habitual.
La temperatura a la cual se decide realizar la desnaturalización depende, por
ejemplo, de la proporción de G+C que tenga la cadena, como también del largo de la
misma. Otros métodos, raramente empleados en la técnica de la PCR, serian la adición de
sales o agentes químicos capaces de realizar la desnaturalización.
Alineamiento o unión del cebador.- A continuación se producirá la hibridación del
cebador, es decir, el cebador se unirá a su Cebador, Fragmento corto de ADN o de RNA
secuencia complementaria en el ADN molde. Para complementario de una secuencia de DNA
ello es necesario bajar la temperatura a 40-68 *C | dado, Actua como punto en el cual puede
Y toner una replicación, como en el caso de la
durante 20-40 segundos (según el caso), PCR, Tambien se puede definir como una
permitiendo así el alineamiento. Los puentes de molecula, polimero pequeño que induce la
hidrógeno estables entre las cadenas de ADN (unión síntesis de una estructura de mayor tamano.
ADN-ADN) sólo se forman cuando la secuencia del
301

cebador es muy similar a la secuencia del ADN molde.
La polimerasa une el hibrido de la cadena molde y el cebador, y empieza a sintetizar ADN.

Los cebadores actuarán como límites de la región de la molécula que va a ser amplificada.
Extensión o elongación de la cadena.- Actúa la polimerasa, tomando el ADN molde para
sintetizar la cadena complementaria y partiendo del cebador como soporte inicial
necesario para la sintesis de nuevo ADN.
La polimerasa sintetiza una nueva hebra de ADN complementaria a la hebra molde
añadiendo los dNTP complementarios en dirección 5'— 3', uniendo el grupo 5'-fosfato de
los dNTP con el grupo 3'-hidroxilo del final de la hebra de ADN creciente (la cual se
extiende).
La temperatura para este paso depende del ADN polimerasa que usemos. Para la
polimerasa Taq, la temperatura de máxima actividad está en 75-80 ^C (comúnmente
72 *CL
El tiempo de extensión depende tanto de el ADN polimerasa usada como de la
longitud del fragmento de ADN que se va a amplificar. Hay una regla comúnmente usada:
en su temperatura óptima, la polimerasa de ADN polimerizará mil bases en un minuto.
Elongación final.- Etapa única que se lleva a cabo a una temperatura de 70-74 *C
durante 5-15 minutos tras el último ciclo de PCR. Con ella se asegura que cualquier ADN
de cadena simple restante sea totalmente ampliado.
Conservación.- Este es un paso que se lleva a cabo a 4-15”C durante un tiempo
indefinido para conservar la reacción a corto plazo.
La PCR normalmente se realiza con un volumen de reacción de 15-100 yL, en
pequeños tubos de 0.2-0.5 mL que se colocan en el termociclador.
Para verificar que la PCR ha generado el fragmento de ADN previsto, se emplean
técnicas de electroforesis, que separan los fragmentos de ADN generados de acuerdo a su
carga, esto es, longitud, y, en menor medida y dependiendo de la matriz empleada, a su
tamaño: tipicamente se emplean la electroforesis en gel de agarosa, para fragmentos
grandes; en acrilamida, para los más pequeños; y, de forma más rápida y aplicable a la
PCR asociada a marcaje fluorescente, la electroforesis capilar.4 El/los tamaño/s de los
productos de la PCR vienen determinados por un marcador de peso molecular de ADN, el
cual contiene fragmentos de ADN de tamaño conocido, y que se corre en el gel junto con
los productos de PCR.
FE
i
É (25 Desnaturalización
-
+
i DAAlineamiento 1
Pasos para la Elon ación

realización de . 42° 9 4d
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Retama -
Trabajo
propio, CC BY-
SA 4.0,
https:/ /comm
ons.wikimedia.
org/w/index.p
hp?curid=371
0548
s o da:Geo -
rM

TECNOLOGIA CRISPR. La tecnologia CRISPR surgio aproximadamente el año 1987, que

proviene de las palabras en ingles Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic
Repeats, traducido en espanol seria "Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y
Regularmente interespaciadas." actualmente es considerada una ciencia molecular que
actúa como tijeras que pueden cortar una secuencia de ADN de forma precisa para luego
permitir cambios en su secuencia, es decir nos permite editar, eliminar o cambiar el
genoma de cualquier célula par diferentes logros como tratar enfermedades.
Entre las herramientas actuales, destacan las nucleasas de dedos de zinc (ZFN),
las nucleasas tipo activadores de transcripción (TALEN) y las revolucionarias nucleasas
de secuencias palindrómicas repetidas inversas (CRISPR-Cas).
Las dos primeras están basadas en proteínas constituidas por una región de
catalitica de escisión del ADN y una región guía de reconocimiento del gen diana que se
quiere manipular.
Las TALENs son más fáciles de diseñar que las ZFN. No obstante, ambas resultan
dificiles de administrar en las células debido a su tamaño, complicando la capacidad de
generar múltiples cambios genéticos simultáneos.
Por lo contrario, CRISPR-Cas ofrece a los científicos la posibilidad de cambiar una
secuencia de ADN de una forma más fácil, rápida y precisa en diferentes puntos
concretos del genoma dentro de un organismo vivo.
El sistema CRISPR-Cas es un mecanismo de defensa empleado por algunas
bacterias para eliminar virus o plásmidos invasivos. Dicho sistema consta de un
componente proteico Cas9 con actividad de nucleasa, que corta el ADN, y un ARN,
conocido como ARN guia, que dirige al anterior dominio catalítico hacia la secuencia de
ADN que se quiere editar.
El proceso de edición genómica con CRISPR-Cas9 incluye dos pasos. En una
primera etapa, el ARN guía, complementario a la región del ADN que se quiere modificar y
sintetizado previamente, se asocia con la enzima Cas9.
Además, gracias a las reglas de complementariedad de nucleótidos, el ARN
hibrida con la secuencia de interés prescrte en el genoma, dirigiendo a la endonucleasa
Cas9 a cortar el ADN en la región concreta. En la segunda etapa se activan los
mecanismos naturales de reparación del ADN fragmentado. Esta reparación resulta en
algunos casos, en la aparición de mutaciones de inserción o deleción, que si están
localizadas dentro de un gen pueden dar lugar a la pérdida de producción de la proteina
que codifica. Así, una posible aplicación es la de inhabilitar genes.
Si se proporciona a la célula una molécula de ADN que sirva como molde durante
la reparación, a la que se ha añadido un cambio, la célula lo copiará y el cambio quedará
incorporado en el ADN. Esta otra aplicación, la introducción de cambios especificos en
posiciones concretas supone uno de los aspectos más prometedores de la técnica, ya que
permitiría corregir errores en los genes responsables de causar enfermedades.
Además, el sistema también puede ser utilizado para regular la expresión génica, o
incluso para introducir modificaciones epigenéticas, inactivando la actividad nucleasa de
Cas9 e incorporándole un módulos que interaccionen con elementos reguladores de la
expresión génica o capaces de llevar a cabo cambios en metilación o modificaciones de las
histonas.
El desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas ha inaugurado una nueva era para la
ingeniería genética en la que se puede editar, corregir y alterar el genoma de cualquier
célula de una manera fácil, rápida, barata y altamente precisa, 234.5
303

CRISPR-Cas da la posibilidad de cambiar una secuencia de ADN en diferentes puntos

concretos del g enoma de un organismo. Este mecanismo algunas bacterías la usan para
eliminar virus o plasmidos invasivos. Para ello se siguen pasos:
En este método primero se diseña ARN guía.

Se reconoce el sitio exacto del genoma que cortara el Cas 9
NAL
El ARN guía se asocia con enzima Cas 9.

Este ARN guía conduce al cas 9 hasta el sitio exacto.
Al menos se activan 2 mecanismos de reparación.
1. indel (inserción-deleción) hace que, después del sitio de corte (la secuencia
especifica del ADN donde se unió el ARN guía), bien aparezca un hueco en
la cadena, bien se inserte un trocito más de cadena. Esto conlleva a la
perdida de la función original del segmento de ADN cortado.
Un segundo mecanismo permite la incorporación de una secuencia
concreta exactamente en el sitio original de corte. Para esto, lógicamente,
hemos de darle a la célula la secuencia que queremos que se integre en el
ADN,
11]
Y
Fago
- Membrana celular
&
2^ [ ADN Viral
x E Creación de un
7 nuevo espaciador
¿A
Inactivación l Transcripción
MV WEE crARN
Procesamiento
m m
Complejos mpm E
crARN/Cas E
crARN procesados
Alberto Moran. Dciencia. Que es la tecnología CRISPR/CAS9. Recuperado del 28 de enero de

2019. Disponible en: http: / /www.dciencia.es/que-es-la-tecnologia-crispr-cas9/
Uno de los riesgos que se corre es que el ARN guía se una a mas segmentos y si lo hiciera
la Enzima Cas 9 podría cortar otros segmentos que no deseamos cambiar. Otro riesgo es
que el segmento Cas 9 corte sin la presencia del ARN guía. En la última década se a
convertido en una herramienta terapéutica con un potencial grande para corregir
segmentos de ADN que han mutado y que producen enfermedades en el ser humano.
304

LOGROS OBTENIDOS POR LA MANIPULACION GENETICA
Productos obtenidos por ADN.- un logro fundamental es la demostración de genes

específicos Ej. Los responsables de sintesis de insulina, el interferón de la hormona de
crecimiento. En el ano 1982se pone a la venta la insulina humana obtenida por
escherichia coli mediante el ADN recombinante.
Para este logro se siguieron pasos:
6. Se cultivaron in vitro cepas de escherichia coli

T. Se extrajeron plasmideos de esas bacterias, usando las enzimas de restricción
fueron cortadas que rompen la molécula circular en puntos específicos.
8. Posteriormente se extrajo moléculas de ADN con el gen de la síntesis de insulina
que las extrajeron de las células del pancreas.
9. Se aisló el gen responsable de la secreción de insulina.
10. Este gen se une al plasmideo por enzimas ligasas.
11. Los plasmideos con el gen de la insulina humana son reinsertados en bacterias de
escherichia coli para que produzcan la insulina humana.
Localización de los genes. - Sin duda uno de los mayores logros es el incio de la
localización o mapeo de los genes que conocen en que cromosoma y lugar o locus se
encuentran.
Los genetistas usan mapas y con este describen la localización de un gen en
particular que se encuentra en un cromosoma. Esta localización esta basada sobre un
patrón distintivo de bandas creadas cuando los cromosomas son tenidos con ciertos tipos
de sustancias quimicas.
Existe una combinación de que esta expresada en nümeros y letras que nos
orienta a la “dirección” sobre un cromosoma: ,
a. El cromosoma en el cual el gen ha sido encontrado. El primer número o

letra es utilizado para describir la localización cromosómica que representa
un gen. Los cromosomas del í ai 22, que son los autosómicos están
designados por su número. Los cromosomas sexuales están designados
por X e Y.
b. El brazo del cromosoma. Cada brazo del cromosoma está dividido en dos
secciones-brazos- basados en la localización de la estrechez- constricción-
llamada el centromero. Mediante acuerdo, el brazo más corto es llamado p
y el más largo q. El brazo del cromosoma es la segunda parte de la
dirección. Por ejemplo, 5q es el brazo largo del cromosoma 5, y Xp es el
brazo pequeño del cromosoma X.
c. La posición del gen sobre el brazo p o q. La posición de un gen está basada
en un patrón de bandas distintivos claras y oscuras que aparecen cuando
el cromosoma es pintado de una manera especifica- lo que es llamado
bandeo G- . La posición usualmente esta designada por dos digitos que
representan la región y la banda, las cuales a veces están seguidas
mediante decimales adicionales que representan sub bandas entre las
bandas claras y oscuras. El nümero que indica la posición del gen
aumenta con la distancia desde cel centrómero. Por ejemplo
l4q21representa la posición 21 en el brazo largo del cromosoma 14.
14q21esta mas cerca del centromero que 14q22.
Podríamos decir que un locus es la posición fija en un cromosoma que determina la

posición de un gen.10.11.12,13
305

Creación de animales y plantas transgénicos
Son organismos con gen foráneo que fue incorporado en su genoma, estas modificaciones
genéticas en animales se realizaron con diferentes aplicaciones como mejorar la raza
domestica incluso el uso de animales como fabricas de fármacos. Se lo realiza de la
siguiente manera:
* Anulando o alterando ciertos genes presentes en un animal de manera que esta

modificación se transmita a la descendencia.
+ Transfiriendo genes a un animal desde la misma especie o de una especie
diferente.
En 1980 se dio a conocer el primer animal modificado, 2 años después, los investigadores
introdujeron en ratones el gen de la hormona de crecimiento de rata. Como resultado, los
ratones crecieron mucho más rápido que los controles. Con esta y otras experiencias se
demostraba que un gen de otra especie podía introducirse en un ratón, integrarse a su
genoma, ser funcional y transmitirse a la descendencia. Como resultado estos ratones
crecieron casi el doble de no normal.
Años mas tarde se modifico a los pollos genéticamente para que no crecieran
plumas y puedan soportar el clima caliente y no mueran rápido por elaumento de
temperatura:
Todo esto ha servido para el desarrollo de la ingeniería genética, ya que aparte de

conocer los aspectos moleculares más intimos de la actividad biológica, se han
encontrado numerosas aplicaciones en distintos campos de la industria, la medicina, la
farmacología, la agricultura, la ganadería, etc.
Las plantas no son la excepción, ya que también han sido modificadas

genéticamente.
Primeros bebes modificados genéticamente (edición de embriones).
El científico chino He Jiankui anunció que habia modificado genéticamente unos |

embriones humanos. Concretamente se trataba dos gemelas nacidas a principios del mes
de noviembre de 2018 en las que había editado el gen CCR5. Se trataria de los primeros
bebés editados genéticamente.
El gen CCR5 codifica para una proteina que se encuentra en la superficie de
algunos linfocitos humanos. Es utilizada por el VIH como correceptor para penetrar en la
célula huésped. Podríamos decir, por tanto, que es una proteina humana que actúa, en
parte, como puerta de entrada para el VIH.
Para realizar esta edición de genes, He Jiankui utilizó la tecnologia CRISPR-
CASO de la que hemos hablado líneas arriba. Se trata de, en primer lugar, proceder a una
fecundación ín vitro y sobre el embrión realizar a la edición génica.
Cuando los embriones tenían entre tres y cinco días, se tomaron algunas células y
se comprobó sí la edición había tenido éxito. Según datos aportados por el propio
científico, se editaron 16 embriones y se utilizaron 11 embriones en seis intentos de
implantación hasta que se logró el embarazo exitoso.
Según el autor, en una de las gemelas se logró la edición completa del gen
mientras que en la otra gemela solo se consiguió un mosalcismo (algunas de sus células
tienen el gen CCR5 anulado pero otras no). En ambos casos no se detectó daño en otros
genes.11.12
306

a
Principios Básico de Genelc
CAPITULO 18
ORGANISMOS GENETICAMENTE
MODIFICADOS (OGM)
Orgamsrno Genencamente modificado, en ganado

vacuno
Christian Guuerrez. )3 de Diciembre de 2014.
Resumen granja del Dr. Frankestein. Recuperado el 15
de enero dee 2019. Disponible en:
htp //cmemediterra.blogspor com/2014/12/resumen
-granja-del doctor-frankestein html
NTRODUCCIÓN
Normalmente, en los organismos superiores animales o vegetales la información
genética se transmite por mecanismos de reproducción sexual; es lo que se conoce
como transmisión genética vertical. Sin embargo, hace ya unos veinte años se logró
obtener los primeros ratones transgénicos mediante transferencia génica por inyección
directa de ADN extraño en un cigoto obtenido por fecundación in vitro; es decir, se trataba
de una transmisión genética horizontal, también llamada transgénesis.
Desde hace apenas unos pocos años, ha comenzado a introducirse en el lenguaje
común, del hombre de la calle, términos como “transgénicos” o “alimentos transgénicos”
cuya sola mención induce, cuanto menos, desconfianza y muy a menudo un debate social
con Opiniones controvertidas y no pocas veces interesadas,
según cual sea el origen de las mismas.
En cualquier caso, lo que no admite duda es que
cualquier avance cientifico que permita al hombre producir
mayor cantidad y mejor calidad de alimentos, siempre en
condiciones de seguridad, debe de ser bien recibido, pues
no se puede olvidar que, a fecha de hoy, millones de seres
sufren y mueren como consecuencia del hambre en
extensas regiones del mundo.
A partir de las experiencias de Gordon, Ruddle y
colaboradores iniciadas en 1980 en las que inyectaron ADN
de ratón en uno de los pronúcleos de un cigoto de la misma Francis Hugh Ruddle quien
especie, se inició una nueva era en la manipulación genética conjutamente con Jon W.
Gordon fueron los pioneros en
de embriones de mamiferos. el campo de la manipulación
Al año siguiente, Gordon y Ruddle (1981) de genes en animales.
https: //news.yale.edu/2013/0
demostraban la integración y transmisión estable a través 3/13/memonam-francis-
de la linea germinal de genes inyectados en pronúcleos de frank-ruddle
cigotos de ratón obtenidos por fecundación in vitro.
Eran los primeros ratones transgénicos. El paso siguiente consistió en probar
que
también se podian obtener ratones transgénicos que incorporaran en su genoma
un gen
(transgén) de otra especie.
Así, Palmiter y colaboradores (1982) obtuvieron ratones transgénicos gigantes
al
inyectar en el pronúcleo de un cigoto el gen de la rata que codifica para la hormona del
crecimiernto. Incluso, se obtuvieron también ratones transgénicos gigantes cuando
el
transgén introducido era el gen humano que codifica para la hormona de crecimiento
(Palmiter et al., 1983).
327

Tipos de organismos modificados genéticamente. (OMG)
En términos generales puede hablarse de tres grandes grupos de OMG, en dependencia

del grupo biológico a que pertenezcan: plantas, animales o microorganismos.
l. Plantas transgénicas: las plantas transgénicas no son otra cosa que vegetales
cuyo genoma (ADN) ha sido modificado, buscando diferentes objetivos:
a. La obtención de una planta nueva desde el punto de vista de su uso como
alimento, es decir que se persigue la obtención de un tipo de alimento de
origen vegetal que proporcione mayor utilidad desde el punto de vista
alimentario (se tratará de alimentos transgénicos de origen vegetal)
b. Producción de plantas descontaminadoras de suelos, es decir, plantas
que eliminan contaminaciones indeseables del suelo, como sucede, por
ejemplo, en el caso de algunas plantas transgénicas que son capaces de
resistir condiciones normalmente tóxicas del terreno debidas a
contaminaciones altas o muy altas por metales pesados o por arsénico.
Este tipo de plantas podrían utilizarse en la descontaminación de zonas
con alto nivel de residuos procedentes de la industria química o minera.
Cc. Plantas transgénicas útiles como combustibles biológicos
(biocombustibles), por fermentación. La razón es que tales plantas poseen
una elevada concentración de polímeros de carbohidratos.
d. Plantas transgénicas en las que se han introducido genes que expresan
proteínas terapéuticas (fármacos) o antígenos vacunales, representa
una opción de transgénesis aplicada con mayor utilidad práctica, pues
puede servirle a la propia planta para adquirir resistencias de interés para
ella o para producir un producto útil al hombre (por ejemplo, el caso de las
vacunas comestibles).
e. Obtención de plantas en las que mediante estos métodos, se han mejorado
sus caracteres agronómicos.
2. Animales transgénicos: Son animales que han sido modificados genéticamente

para permitir mejorar su producción (mayor producción de carne, más leche, etc.)
o simplemente para introducir la producción de un carácter nuevo (una proteina,
por ejemplo), que es utilizado directamente por el hombre (es el caso de algunos
animales que se han modificado para producir lactoferrina humana, factor
antihemofilico, etc.), o para aumentar su ritmo de crecimiento mediante la
introducción genes de otra especie que permite multiplicar por dos o por tres esa
tasa.
Un tipo especial de animales transgénicos son los denominados animales
knock-out (animales k.o.), en los que simplemente se ha inactivado el gen propio
que codifica para un carácter particular, propio de la especie, introduciéndoles el
que corresponde al hombre o a otra especie animal, comportándose así como
“modelos” para el estudio de enfermedades humanas, o “modelos experimentales”
en enfermedades animales.
También se producen estos animales, con el interés añadido de servir como
potenciales donantes de órganos para el hombre (xenotrasplantes), aunque todo
esto todavía es materia experimental y objeto de una fuerte polémica social y
médica.
3. Microorganismos transgénicos: Se trata, por lo general, de levaduras y bacterias

de interés industrial, que mediante transgénesis se modifican para eliminar
inconvenientes de tipo industrial o, simplemente, para producir algún producto de
interés (por ejemplo, un fármaco, una proteína o simplemente un antigeno
vacunal).
328

PRODUCCION DE PLANTAS TRANSGENICAS (ALIMENTOS TRANSGÉNICOS DE

ORIGEN VEGETAL)
La modificación genética de las plantas, con el propósito de obtener un cambio útil desde
el punto de vista alimentario, se basa en la naturaleza totipotente de las células
somáticas de algunos vegetales (es decir, células capaces de originar cualquier otro tipo
de célula, incluyendo con ello la planta completa).
Para llevar a cabo la modificación genética (la transgénesis) se utilizan, por lo general,
dos procedimientos de transferencia del ADN.
1. Utilización de vectores. Un vector suele ser habitualmente un plásmido, es

decir, un fragmento de ADN no cromosómico (por tanto libre en el citoplasma),
dotado de capacidad de replicación autónoma, que suelen ser habituales en el
genoma de muchas bacterias.
Algunos de estos plásmidos llevan genes que codifican para caracteres de
mucho interés, como puede ser por ejemplo un determinado factor de virulencia
(es decir, una estructura o una sustancia —por ejem. una toxina- producida por la
bacteria que condiciona su patogenicidad) o la resistencia a un antibiótico
determinado.
El Agrobacterium tumefaciens, una bacteria que suele encontrarse en el
suelo, aparece un plásmido denominado “Ti” (indica “inductor de tumores”) y
cuando la bacteria infecta la planta (debido a un corte o por un traumatismo), se
forman tumores (o agallas) que suelen ser muy evidentes en plantas dicotiledóneas
(como las legumbres, por ejemplo). También pueden utilizarse vectores víricos en
la transgénesis.
Agrobacterium
tumefaciens
¿
panico y
¡EN ps | Planta con células

ADN T construido modificadas
Puntocard de ADN conce el enéticamente
restricción gen modificado con el nuevo gen HB
Esquema demostrativo sobre el proceso de formación de una planta transgénica.
Disponible en: Hhttp://sancayetano.magnaplus.org/articulo/-/articulo/AD3240/planta-
transgenica

ética
2. La transferencia directa del gen (o genes) desde un organismo a otro distinto

mediante varios métodos:
a. Biobalística (o Biolística). Es un procedimiento muy utilizado, sencillo y

barato, que permite en la práctica el bombardeo de una célula con
fragmentos del gen que interesa introducir mediante el uso de aparatos
denominados “cañones de genes”, aunque posee limitaciones.
b. Transformación de protoplastos. Sólo es aplicable en el caso de plantas
que puedan regenerase a partir de protoplastos (células sin pared externa).
Para introducir el ADN (genes) pueden aplicarse métodos químicos, fisicos
(mediante electroporación) o puede realizarse la fusión de los protoplastos
con gotas de grasa denominadas liposomas, que llevan en su interior el
gen deseado.
c. Microinyección directa de ADN. Es un procedimiento poco útil pues solo
puede trabajarse con una célula por experimento y precisa de personal
muy cualificado.
Metodos de transferencia directa de genes usada en la formación de plantas transgenicas.

Imagen izquierda Biobalistica, imagen en medio, el método de transformación de protoplastos,
imagen de la izquierda, refiere al método, de microinyección de DNA por uso de liposomas.
Tomado de: https: / /es.wikipedia.org/wiki/Organismo_gen%C3%A9ticamente_modificado
Caracteres buscados en la transgénesis de plantas

Las resistencias (a infecciones, a insectos, a compuestos químicos, etc.) constituyen uno
de los capitulos de mayor interés en estos procedimientos, igual que lo son también las
modificaciones de determinados procesos en el ciclo biológico del fruto o la semilla, o
algunos otros cambios que producen un valor añadido al cultivo.
Y
1. Plantas resistentes a virus: Se ha conseguido fundamentalmente la estrategia de

introducir un gen (o varios) del propio virus agresor contra el que se pretende
crear resistencia o incluso de virus próximos relacionados (por ejemplo un gen que
codifica para una proteina de la cápsida virica), que actúa como una vacuna. Así,
se han transformado plantas como el tabaco, el tomate, la alfalfa, la patata o el
arroz, haciéndolas resistentes a determinados virus de interés.
2. Plantas resistentes a bacterias: Al igual que antes, la transformación de células
vegetales por la entrada de genes procedentes de otras plantas e incluso de
insectos o de animales, permite la expresión de proteínas (del tipo de las
defensinas o sustancias equivalentes, como la cercopina B o la sarcotoxina, etc.)
que confieren resistencia a algún tipo de bacteria.
3. Plantas resistentes a hongos: Se sigue la misma estrategia y mediante genes de
distintas procedencias se introducen genes capaces de expresar proteínas (se
denominan proteinas de respuesta, proteínas PR) con actividad enzimática
(quitinasas o glucanasas) que degradan la pared del hongo y provocan su muerte.
También se han ensayado genes capaces de producir proteínas con acción tóxica
para los hongos, como es el caso de tioninas u osmotinas.
330

4, Plantas resistentes a insectos: El ataque por insectos representa uno de los

aspectos más importantes del cultivo vegetal. Son numerosas las plagas de todo
tipo de plantas producidas por las fases larvarias de muchos insectos o por los
individuos adultos. Su interés es enorme desde el punto de vista económico
(millones de dólares de pérdidas anuales incluyendo no solo la pérdida de
cosechas sino los gastos necesarios para su control y prevención, por lo general de
tipo químico). No puede olvidarse, tampoco, su repercusión social, por la merma
en el abastecimiento ciudadano de alimentos de primera necesidad, en particular
en paises subdesarrollados.
Algunos de los resultados obtenidos mediante el uso de estas técnicas han
sido incorporados y comercializados por grandes compañias multinacionales. Se
han utilizado genes de bacterias que expresan proteinas que resultan tóxicas para
los insectos. También se ha utilizado genes de plantas que expresan proteínas
inhibidoras de enzimas digestivas de los insectos (por lo general proteasas y
amilasas).
Un buen ejemplo de estos tipos de resistencia a insectos está mediado por
una proteina producida por la bacteria Bacillus thuringiensis, denominada 6-
toxina o toxina Bt, que resulta tóxica, selectivamente, para muchos insectos. De
ella se han descrito diferentes variantes cada una de las cuales posee una acción
diferente, como la Cry I, que sólo es tóxica para lepidópteros (mariposas), la Cry
TI que lo es para coleópteros (escarabajos) o la Cry IV para dípteros (moscas). Á
las plantas transgénicas que incorporan estos genes se las denomina Plantas Bt.
Una variedad de maiz Bt resistente al “taladro” es uno de los ejemplos más
conocidos y extendidos mundialmente.
Plantas resistentes a herbicidas: Las
malas hierbas representan un factor negativo | El glifosato, pnncipio activo (por ej.) del
en la producción vegetal de muchisima A a E
importancia económica. Ante estos hechos, la enolpiruvil-shiquimato-3-fosfato sintetasa
tecnologia del ADN recombinante
_ e
se ha pea Del mismo modo otro gen,
lenominado bar, procedente de hongos del
planteado desde hace años la posibilidad de | género Streptomyces, confiere resistencia de
obtener plantas transgénicas resistentes a los | origen enzimánico a la fosfinotricina, el
principio activo de otros herbicidas
PrANCIPIOS activos de algunos herbicidas comercializados (por ej., Bastak), que actúan
quimicos. inhibiendo la enzima glutamina sintetasa, que
. : participa en la sintesis de aminoácidos y en
Un ejemplo de este tipo de la asimilación de nitrógeno. En ambos casos,
actuaciones consiste en la incorporación de | la transgénesis que incorpora los genes de
nes de resistencia al lifosato, al ue resistencia puede obtenerse tanto por la
gene 8 2 q intervención del plásmido Ti de Agrobacterium
degradan, procedentes de Salmonella | mmefaciens, como directamente, por
typhimurium o Eschenchia coli. De este biobalística. El procedimiento ha permitido
obtener variedades resistentes a herbicidas
modo se han obtenido plantas transgénicas | en el caso del tabaco, tomate, colza, patata,
resistentes a algunos herbicidas presentes en | alfalfa, trigo
y arroz.
el mercado.
Maduración controlada de frutos por transgénesis. El proceso de maduración

de la mayoría de los frutos carnosos está condicionado por la producción de
hormonas (gas etileno), que inducen a su vez la producción de enzimas (como la
poligalacturonidasa), pigmentos y aromas que caracterizan la fruta madura. El gas
etileno se utiliza para la maduración artificial de frutos recogidos verdes a
consecuencia de los tiempos que imponen los canales comerciales y el propio
tiempo de vida útil del fruto maduro.
Mediante una técnica que utiliza un ARN antisentido (una secuencia de
ARN de sentido contrario -3”5” que se empareja con el normal e impide su
traducción en los ribosomas) de origen sintético, se ha conseguido suprimir la
expresión de poligalacturonidasa, retrasando el ablandamiento natural de los
tomates (la enzima es responsable del ablandamiento y senescencia del fruto
maduro).
331

El primer tomate transgénico comercializado, el tomate Flavr-Savr (tomate

MacGregor), pertenece a este grupo y su comercialización fue la primera
autorizada por la FDA2 de los Estados Unidos, en mayo de 1994. Un tomate de
estas Caracteristicas posee ventajas comerciales evidentes puesto que se puede
controlar su maduración evitando de este modo tener que llevar a cabo la recogida
“en verde” de la planta, ampliando, también, el tiempo de comercialización y, sobre
todo, como los tomates se recogen maduros, poseen aroma y sabor superiores a
los normales y se pueden comercializar directamente.
aprobado para coristirmo humano por la FDA, y otros alimentos que han sido manipulados para
consumo. Tomado de: https://steemit.com/genetica/(acamila97 /tomate-flavr-savr-fallo-de-la-
genetica
Plantas de origen transgénico con valor añadido
Vacunas comestibles
Las denominadas “vacunas comestibles” podrian representar una alternativa válida a los
procedimientos convencionales
Una manera de generar vacunas comestbles se basa en el uso de la bactena
de obtención y aplicación de Agobactenum tumefaciens la aa puede introducir a células vegetales genes que
vacunas. Mediante la tecnologia codifiquen para proteinas anbgénicas de ongen mira o bactenano que esomulen la
respuesta inmune en animales alimentados con dichos vegetales.
del ADN recombinante, puede
inducirse a una planta a meat Cánit vegraa!
producir (expresar) una
determinada proteina
antigénica, cuyo origen está en
el agente patógeno, capaz de Sapemón
bacterana
/ Tresteenaa del gen
Cáluas
inducir la respuesta protectora
buscada cuando el alimento (la
planta, o su fruto o su semilla)
son ingeridas por el hombre o E
los animales. Nadocon artbéto
Hasta la fecha, se han 1 core 2 Expuicóndetatos2 y q o en melon
obtenido ya algunos éxitos en toa res rafa al an qe mela e Tate de
este sugerente campo mediante
¡
sz Uandede
artigénco y el
mar orion a puras tmacióndaa
puts
la inducción de proteinas del calas ru ras
virus de Norwalk (un agente eróglrica enpepa y
productor de diarreas víricas Esquema de la obtención de vacunas comestibles en patatas.
Juanita Curruchiche. Medi-News. Vacunas comestibles. 22 de Agosto
en el hombre) en tomates y 2018. Recuperado el 17 de enero de 2019. Disponible en:
patatas, igual que en el caso http: //medinewsdejuanitayros.blogspot.com/201 8/08/vacunas
de la subunidad PB de la
332

Principios Básico de Genélica
enterotoxina de E. coli (una de las principales causas de diarrea humana y animal) o de

Vibrio cholerae (el agente del cólera humano).
También se ha descrito la producción de lechugas y zanahorias transgénicas que
expresan un antígeno vacunal del virus de la hepatitis B del hombre (una proteína de la
cubierta del virus) y, recientemente, investigadores australianos han logrado inmunizar
ratones frente al virus del sarampión al introducir en su alimentación un extracto de
tabaco transgénico, modificado para expresar proteínas del virus.
En el mismo sentido, en los EE.UU., se ha registrado recientemente una patente
sobre un maiz transgénico, que produce una proteína que actúa como anticuerpo frente
al virus del herpes humano.
Alimentos con vitaminas y alimentos hipoalérgicos
Es bien sabido que no existen alimentos completos, afirmación válida en particular en el

caso de los vegetales, de tal modo que la ingesta tiene que complementarse
necesariamente con varios de ellos para poder satisfacer así todas las necesidades del ser
vivo (proteinas, lipidos, carbohidratos, vitaminas, minerales, etc.).
La posibilidad de introducir genes que expresan alguno de los elementos en que es
deficiente un alimento particular, puede resolver problemas tradicionales vinculados a
grandes áreas geográficas del planeta. .
Es lo que sucede, por ejemplo, con el caso del arroz, que constituye la dieta básica
(sino la única) de millones de
individuos en todo el mundo
y en los que su tradicional
deficiencia en vitamina A es
causa de graves problemas
de salud, particularmente los
que se refieren al sentido de
la vista (ceguera).
Se ha descrito la
obtención de arroz
transgénico que incorpora
genes que expresan Í5-
caroteno (provitamina A) y
que resuelven este problema. : A
El Aros adepta ba Ono Arroz dorado (imagen de la izquierda), genéticamente modificado.
tostado que justifica su | jennifer Fraczek / Helena Peralta. 29 de enero de 2014. DW Made
denominación de “arroz | for minds.Disponible en: Beckerhttps://www.dw.com/es/arroz-
dorado”. dorado-bendici4C3%B3n-o-maldici/C34%B3n/a-17394331
También se ha
descrito la producción de tomates en los que se ha incorporado un gen que triplica su
contenido en $£-caroteno. Sobre esta base se ha diseñado un proyecto internacional para
conseguir el incremento en vitaminas en el caso de varios cereales, legumbres o
tubérculos, como el trigo, maíz, alubias o mandioca, que representan elementos
fundamentales de la dieta de grandes poblaciones humanas. Este tipo de
alimentos“reforzados” se denominan, también, “alicamentos”.
Algunos individuos no pueden consumir algumos productos debido a su
hipersensibilidad a determinados componentes, que les producen fenómenos alérgicos.
En este sentido, en el caso del arroz, se ha descrito la obtención de una variante por
transgénesis, que reduce drásticamente la expresión de una albúmina (proteina) de 16
Da pe OROnS) muy alergénica, causa de problemas de hipersensibilidad en algunos
individuos.
333
Principios Básico de Genética >
También, en el caso de la soja, una proteína denominada P34, conocida por su capacidad
alergizante, ha sido suprimida mediante la inactivación del gen que codifica para ella; a
tal efecto se ha utilizado un procedimiento denominado silenciamiento de genes
consistente en insertar copias extra del gen que codifica para la proteina P34, a lo que la
planta responde con la represión del mismo, al interpretar que Se trata de una replicación
excesiva originada por una infección vírica.
Modificación de la calidad nutritiva
Son varios los estudios en los que se ha logrado mejorar la calidad de la composición de
algunos alimentos tradicionales. Por lo general se refieren a alguno o varios de los
principios inmediatos (carbohidratos, proteínas o grasas). El tejido del arroz produce
geranil-geranil difosfato, un precursor de la síntesis de carotenoides. Un grupo de
cientificos de Basilea (Suiza) han transferido al cultivo los genes de dos enzimas
denominadas fitoeno sintetasa (procedente de Narcissus sp) y fitoeno desaturasa (de
Erwinia uredovora) que permiten al arroz producir (en el grano) £-caroteno a partir del
licopeno.
También se ha descrito la introducción de genes que codifican para otras proteinas
ricas en aminoácidos, como lisina, tirosina y cisteína, igualmente de gran importancia
nutritiva. Finalmente, se han descrito variedades de alfalfa y trébol que expresan
albúmina 2S como consecuencia de la incorporación de genes procedentes de semillas de
girasol; su incorporación en la dieta de ovejas produce un aumento muy evidente de la
productividad y de la calidad de la lana.
En el caso de los lípidos, se han incorporado genes que modifican la composición
de los ácidos grasos que forman parte de triacilgliceroles y fosfolipidos, dos de los tipos de
grasas de mayor importancia biológica. Igual ocurre en el caso de algunos polisacáridos
como el almidón, modificado mediante transgénesis, tanto en su calidad como en su
cantidad, por parte de algunas plantas.
En este sentido es de destacar, por ejemplo, que recientemente un equipo de
investigadores brasileños haya logrado transformar plantas de maiz para que produzcan
hormona humana del crecimiento (HGH). En la actualidad, el coste de producción de la
HGH, que se utiliza para tratar a niños con problemas de crecimiento, puede llegar a
alcanzar sumas considerables de gastos económicos, pero mediante técnicas de
transgénesis en vegetales, los costos pueden reducirse drásticamente (los primeros datos
estimativos calculan que a partir de una tonelada de maíz transgénico podrían extraerse
no menos de 250 gr de HCH).
El mismo equipo comunicó el éxito en la obtención de otras plantas de maíz OMG
que contienen un gen que codifica una proteína vírica capaz de eliminar el agente
causante de la coccidiosis aviar (Eimeria sp), lo que abre una interesante vía de
prevención de la coccidiosis aviar a partir de la alimentación de estos animales.
2.- Produccion de animales transgénicos
En el caso de los animales, la situación no admite comparación con las plantas, pues los
planteamientos y objetivos que se persiguen son completamente diferentes. En este caso,
a los problemas de tipo científico o técnico (en los mamiferos los genes tienen
que ser
inyectados directamente en el núcleo del óvulo fertilizado, incorporándose en los
cromosomas, implantándose después el cigoto en hembras receptivas), se suman
otros de
tipo ético, social o sanitarios, que son particularmente complejos.
Puede estimarse como fecha de comienzo de la aplicación de esta tecnología al
mundo animal el año 1980 cuando Gordon, Rudle y colaboradores produjeron el
primer
ratón transgénico mediante la inyección de ADN procedente de un ratón en el pronúcleo
de un cigoto de otro animal de la misma especie.
334

von ética
toi
la rata,
de la hormona de crecimiento de
En 1982 se consiguió expresar en ratones el gen expres ó el gen de la
obteniéndose ratonescuyo tamaño fue superado cuando s e
gigantes
hormona de crecimiento de origen humano.
En la lista se
incorporaron después
conejos, oveja s y cerdo s en
los que de igual modo se
trabajó con la hormona del
crecimiento, pero en
ningún caso se obtuvieron
aplicaciones útiles desde el
punto de vista zoo técnico.
El primer toro
transgénico fue obtenido
en Holanda mediante la
inclusión de un gen de
lactoferrina que
aumentaba sus defensas
contra las infecciones + ds me
microbiana inespecíficas.
s 2... ii A E + de A EP
Hasta la fecha, la
lista de animales en los que
se ha culminado con éxito
experimentos de
transgénesis inclu yen,
entre los mamiferos, el
ratón, la rata, el conejo, el
ganado bovino, el cerdo, la
oveja y la cabra, mientras
que entre las aves se
incluyen el pollo (la gallina)
y la codorniz.
Entre los peces se
han cosechado éxitos
importantes y la lista de LB
especies en las que se han [IAS + | :
realizado transgénesis, Ratas alimentadas con malz GM tolerante Roundup NK603, durante dos años.
incluye: él 8 ón la (Gilles-Eric Séralini, etal, 2012).
trucha, la tilapia, la carpa, Animales trangenicos usados para xenotransplantes (foptos superior
el pez gato, el pez medaka y ratón aman que desarrollo pabellón auricular para futuro
la d q ansplante en pacientes. Corporacion grupos semillas Colombia. 3 de
a dorada. Agos,to de 2016. Recuperado el 17 de Enero de 2019. Disponible en:
Como en el caso de http: / /www.semillas.org.co/es/noticias /cultivos-de-ma
los vegetales, entre los
animales, la transgénesis ha buscado como fines importantes, por un lado, la mejora de
los caracteres productivos de los animales y de la calidad de sus producciones (en
particular el crecimiento):
e La resistencia a enfermedades (especialmente mamitis en el caso de los
rumiantes) y, de particular interés se consideran también,
e El desarrollo de modelos animales para el estudio de enfermedades humanas
o para el estudio de enfermedades de los animales domésticos o útiles de gran
valor, el desarrollo de animales transgénicos como donantes de órganos en
prácticas de trasplantes (xenotrasplantes) y,
335

Precipios Básico de Genética
+ Finalmente, el desarrollo de animales transgénicos con el propósito de

producir proteinas “terapéuticas” de alto valor para el ser humano, en una
palabra, disponer de “granjas farmacéuticas o moleculares” a partir de
animales con modificaciones que les permiten producir sustancias cuya
alternativa actual es un tipo de síntesis química muy compleja y costosa.
Mediante transgénesis con genes de la hormona del crecimiento se han obtenido vacas
con mayor producción cárnica, O
cerdos a los que se han
incorporado múltiples copias del
gen de la hormona del
crecimiento bovina, que no solo
crecen más y más rápido en el
periodo crítico de su vida (en las
primeras semanas), sino que
sorprendentemente producen de
forma paralela, menos grasa. El
mejor ejemplo de la trayectoria
buscada en el caso de los
animales está representado por
el de la oveja “Dolly”, la | Ok Diario. Curiosidades.[SF] La verdaderas causas de la
denominada “segunda parte” de muerte de la oveja Dolly. Recuperado el 18 de enero de 2019.
al 5 ú >» Disponible en:
la televisiva oveja “dolly , en la https: / /okdiario.com/curiosidades/2017/12/05/verdaderas-
que se superpusieron ambas | causas-muerte-oveja-dolly-1578074
condiciones (clónica y
transgénica) permitiendo la obtención de ese doble fin: obtener clones de animales
superproductores. Sin embargo, en todos los casos descritos hasta la fecha, la técnica
utilizada es, por el momento, muy compleja y escasamente eficaz, además de otros
inconvenientes de naturaleza ética o social.
Se han conseguido éxitos en la transgénesis orientada a producir animales
resistentes a cuadros clinicos especificos, > o,
como es el caso de la mamitis en las O
ovejas, o (recientemente) se ha señalado la
posibilidad de que este procedimiento
permita la obtención de rebaños
resistentes al scrapie ovino (tembladera
ovina). Como se indicó antes, en el caso
de los peces se han obtenido, hasta
ahora, los éxitos más importantes, en
particular mediante la introducción de
copias múltiples del gen de la hormona de
crecimiento de la trucha en carpas y
salmones, obteniéndose animales con | Salmon Transgenico, en comparacon con el salmon

mayores tallas y en mucho menor tiempo | normal. Otro mundo es posible. El salomon
el necesario para producir un adulto transgenico es peligroso para la salud. 24 de junio
comercia lizable. 2013. Recuperado el 18 de enero de 2019. Disponible
en:https: / /www.otromundoesposible.net/el-salmon-
, . _. . transgenico-es-peligroso-para-la-salud/
En investigación básica son muy
populares los animales “knock out” (animales k.o.) en los que mediante esta tecnología
se suprime el gen que codifica para algún factor que representa un inconveniente
particular, como es el caso de la B-globulina
336

en las vacas (cuya presencia en la leche representa un obstáculo importante para algunos
consumidores enfermos), o la producción de ratones k.o. en los que se ha anulado la
expresión del gen propio para la PrPc (proteina prión mormal o celular) e introducido
mediante transgénesis el gen que codifica para la PrPc del hombre o del bovino (ratones
humanizados o ratones
bovinizados),
excepcionalmente útiles
en el caso del estudio de
enfermedades
producidas por priones,
como la encefalopatía
espongiforme bovina o la
variante de la
enfermedad de
Creutzfeldt Jakob, en el
hombre, etc.
Igualmente se
han producido mediante Pollos sín plumas 2
transgénesis animales MS bs EN
capaces de actuar como fa de ali a
de gano Casi todas las aves poseen plumas y son una ente e alimentación
on
d eS ¡ndi 5 8 de importante de los hogares, pero algunos de ellos habrian sido alterados a
para socia E 05 Ce tal punto de nacer y desarrollarse sín que crezca ninguna pluma, todo
distinta especie, con el | con la intención de ahorrar el trabajo de quitársela a la hora de
propósito de servir en el | prepararlos y asi también producir más carne. Aweita. Animales que
futuro de fuente de fueron creados por el hombre, su aspecto es terrorifico. [SF] Recuperado
óreanos para el hombre el 18 de enero de 2019. Disponible en:
sanos p Sy https: / /aweita.larepublica.pe/magazine / 11705-animales-que-fueron-
En el periodo creados-por-el-hombre-y-su-aspecto-es-terrorifico-fotos
1964-95 se recogen en
todo el mundo experimentos de 32 xenotrasplantes que incluyen, fundamentalmente,
rinón, corazón, hígado y médula ósea de chimpancé y mandril. En este lugar debe
hacerse referencia especial a los estudios realizados mediante transgénesis en el cerdo
con genes de origen humano que permitan en el futuro posibles trasplantes de higado,
por ejemplo.
Finalmente, el interesante capítulo que se refiere a los animales transgénicos como

posibles integrantes de granjas farmacéuticas tienen, por el momento, su mejor expresión
en el caso de vacas, ovejas o cabras que producen lactoferrina, factor antihemofilico
(factor IX de coagulación de la sangre) o activador tisular del plasminógeno (AtPH) para el
hombre (particularmente en cabras).
De igual modo se han conseguido también ovejas transgénicas que producen a-1-
antitripsina, muy útil para el tratamiento del enfisema hereditario, con resultados
espectaculares, de hasta 1 mg/ml de leche y registros de hasta 63 mg en la primera
semana de producción.
A título de ejemplo, en un reciente seminario sobre “animales transgénicos”, se ha
comunicado que las autoridades de Nueva Zelanda han autorizado (con condiciones, a la
empresa AgResearch) el desarrollo comercial de vacas transgénicas que expresen
proteínas funcionales de otras especies, igual que animales transgénicos, con el único
propósito de llevar a cabo el estudio de la función y modo de acción de determinados
genes de interés, en particular procedentes de otras especies como el hombre, ratones,
ovino, caprino, o del mismo bovino, limitando el material genético de origen vírico o de
origen bacteriano.
La autorización implica la caracterización rigurosa del material genético y la
realización de exhaustivos controles en todas las fases del proceso productivo e
investigador.
337

7
3.-Microorganismos transgénicos
En la fabricación de pan, las cepas tradicionales de la levadura Saccharomyces cerevisiae
degradan los carbohidratos presentes en la masa de har ina en un orden que se inicia con
la sacarosa, al que siguen después la glucosa y la fructosa. . o
Solamente cuando se han utilizado los azúcares anteriores, se inicia la
degradación de maltosa que, por otra parte, representa el principio mayoritario. Esto
supone, en términos de tiempo, un gasto considerable. o
Para reducir estos costes se han obtenido cepas de levaduras transgénicas que
son capaces de iniciar la degradación de los carbohidratos de la masa de panadería por la
maltosa, con el resultado de un aumento sustancial de la capacidad fermentativa y de la
producción de CO2 lo que representa, no solo una reducción del tiempo de fermentación,
sino también la obtención de un tipo de pan más esponjoso y apetecible.
Igualmente se han obtenido cepas de S. cerevisae transgénicas mediante la
incorporación de un gen de Aspergillus oryzae capaz de expresar una enzima alfa-
amilasa. Ello se traduce en la obtención de un producto con mejores caracteristicas
organolépticas.
En el caso del vino se han modificado levaduras mediante la inserción del gen que
codifica para L-lactato deshidrogenasas (procedentes de Lactobacillus casei), capaces de
llevar a cabo un tipo de fermentación láctica y alcohólica que permiten obtener vinos con
un incremento de acidez.
El problema contrario, de vinos con acidez excesiva, se puede resolver mediante la
fermentación maloláctica producida por bacterias lácticas, como Oenococcus oenos, en la
que se produce la descarboxilación del ácido L-málico a L-láctico por intervención de una
enzima málica; recientemente se ha construido una levadura que expresa conjuntamente
el gen de Lactococcus lactis (que codifica para la enzima málica) y un gen de la levadura
Schizosaccharomyces pombe (que codifica la permeasa del ácido málico), siendo capaz el
microorganismo de llevar a cabo una fermentación maloláctica en un tiempo de cuatro
días (en mostos con un contenido de 4,5 g/ litro de malato).
Igual ocurre en el caso de los aromas vínicos, en particular el aroma afrutado, que
dependen de la presencia de determinados terpenos que se encuentran en una fracción
libre (que al ser volátil proporciona aroma) y otra ligada a restos de la pared del grano de
uva por enlaces glucosídicos, incapaz de contribuir al aroma a no ser que se degraden los
enlaces mediante glucosidasas.
Esto se consigue mediante transgénesis con genes procedentes de hongos
filamentosos y levaduras oxidativas, con resultados satisfactorios. También se ha
insertado en levaduras un gen de Fusarium” solani que codifica una pectato liasa, muy
útil para eliminar problemas de filtrabilidad de los mostos.
En el caso de la producción de cerveza se ha incorporado a las levaduras genes

procedentes de Trichoderma reesei o de Tr. longibrachiatum que expresan una enzima
beta-glucanasa que resuelve un problema importante de la fabricación de la cerveza como
es el representado por la colmatación y acúmulo de beta-glucanos procedentes de la
cebada, que exige la limpieza de los tanques y un importante gasto desde el punto de
vista técnico.
Finalmente,
se han obtenido también cepas de levadura de cerveza que portan un
gen de S. diastaticus
que expresa una glucoamilasa, la cual se caracte riza por degradar
las dextrinas y el almidón, responsables de la gran carga energéti ca de la cerveza
(especialmente de algunos tipos) obteniéndose de esta manera un ti po de cerveza baja en
calorías.
En la actualidad se investiga, también, cómo obtener alc ohol procedente de maíz,
no a partir de la fermentación del almidón del grano, sino a Partir
de restos de hojas,
cañas y otros residuos fibrosos que permanecen en el camp o después de la cosec
ha,
338

mediante la utilización de una levadura modificada genéticamente que, además de la

glucosa, también degrada la xilosa.
Los microorganismos modificados genéticamente (MMG) han sido una fuente importante
de alternativas vacunales a los productos clásicos. La modificación genética de la
estructura microbiana que implica atenuación de las cepas salvajes, virulentas, del
microorganismo de prueba, es un procedimiento investigado desde hace años con el
propósito de obtener antigenos más eficaces y seguros. o
La Unión Europea ha sido hasta la fecha muy rigurosa y restrictiva en relación con
la autorización de productos vacunales manipulados genéticamente, exigiendo controles
exhaustivos hasta asegurar la falta de riesgo para el medio ambiente y la posibilidad de
identificar su uso mediante cambios detectables en el laboratorio, como ocurre por
ejemplo, en el caso de las vacunas contra la enfermedad de Aujeszky y pocos casos más.
En el caso del hombre, recientemente se ha comunicado el comienzo de experiencias
clínicas con una vacuna contra la diarrea producida por E. coli a base de
microorganismos atenuados que mantienen su capacidad de colonización intestinal, pero
que carecen de la patogenicidad propia.
LAS GRANJAS FARMACÉUTICAS

La Biotecnología ha aplicado estas técnicas experimentales de transgénesis y ya hoy se
están estableciendo las primeras granjas farmacéuticas en las que se crian ovejas, cabras,
vacas o cerdos transgénicos que producen en su leche proteínas terapéuticas humanas
(ver Velander et al., 1997).
La manipulación genética de un mamifero doméstico transgénico consiste, en
primer lugar, en preparar el fragmento de ADN que contiene el gen humano, uniéndolo a
otro fragmento de ADN correspondiente a un elemento regulador (promotor) procedente
de un gen que promueve la síntesis de una proteína de la leche (por ejemplo, la f-
lactoglobulina, la caseína, etc.).
De esta manera se asegura que el gen humano sólo se expresará en las células de
las glándulas mamarias del animal transgénico (oveja, cabra, vaca, cerdo) obtenido tras la
inyección del ADN manipulado en el pronúcleo masculino de un cigoto producido por
fecundación in vitro.
Sin embargo, actualmente, la utilización de la técnica de clonación por
transferencia de núcleos de células genéticamente modificadas resulta más ventajosa.
Con esta última técnica, los investigadores del Roslin Institute de Edinburgo obtuvieron
por vez primera en 1997 ovejas transgénicas procedentes de núcleos de fibroblastos
fetales a los que se les había introducido el gen humano que codifica para el factor IX de
coagulación de la sangre (Schnieke et al., 1997).
Los resultados de estos autores demostraron además que la utilización de la
técnica de clonación de los núcleos modificados genéticamente es mucho más eficaz que
la técnica original de microinyección de ADN en los pronúcleos de los cigotos.
Posteriormente, con estas técnicas se ha conseguido que la leche de las hembras
transgénicas contenga también otras proteínas terapéuticas humanas (a-1-antitripsina,
proteína C, factor VIII de coagulación, antitrombina lIl, etc.) que pueden luego ser
fácilmente separadas de las restantes proteinas propias del animal.
Además es importante señalar que el animal transgénico no se ve perjudicado en
su desarrollo porque el gen humano sólo se expresa en las células de las glándulas
mamarias debido al regulador especifico al que se le ha asociado y, por tanto, en las
restantes células del animal no se sintetiza la proteina humana al estar silenciado el gen
humano. En consecuencia, el animal doméstico ha sido convertido en un gran biorreactor
sin perjuicio aparente para él.
Las primeras granjas farmacéuticas fueron establecidas por compañías
biotecnológicas como Pharmaceutical Proteins Ltd (PPL) en Escocia (1500 ovejas)
Genzyme Transgenics en Estados Unidos (1000 cabras), Gene Pharming Europe en
Holanda (vacas), etc. Otros grupos de investigación son partidarios de la utilización de las
339

A AAA
granjas de cerdos transgénicos dado su corto tiempo de gestación (cuatro meses), el

intervalo generacional (un año) y el mayor tamaño de las camadas (10 a 12 lechones),
teniendo en cuenta además que una cerda lactante produce unos 300 litros de leche al
año.
Las cifras económicas demuestran la importancia futura de las granjas farmacéuticas : el
mercado de proteinas terapéuticas, que actualmente se obtienen principalmente mediante
fermentación o cultivo celulares, se estima en unos 7.600 millones de dólares anuales y
se calcula que podrá llegar a ser de 18.500 millones de dólares el año 2000 (ver Postel-
Vinay y Millet, 1997 para una versión divulgadora de los experimentos de clonación y de
animales transgénicos).
Ovejas transgénicas
Los pacientes de enfisema hereditario necesitan ingerir grandes dosis de a-1-antitripsina
para suplir su deficiencia en plasma, donde la concentración es de 2 mg/ml. Pues bien,
en el Roslin Institute de Edinburgo, en colaboración con la empresa PPL, se han obtenido
por diversos procedimientos ovejas transgénicas portadoras del gen humano que codifica
para la a-1-antitripsina (unido al promotor de la P-lactoglobulina para que se exprese
exclusivamente en las células de la glándula mamaria.
Asi, el grupo que dirige el Dr. lan Wilmut microinyectaron 549 cigotos con el ADN
del gen humano unido al promotor del gen de la f-lactoglobulina de oveja, obteniendo 113
individuos de los que cinco (un cordero y cuatro ovejas) eran transgénicos. Las ovejas
producian más de 1 mg/ml de a-1-antitripsina en la leche e, incluso, una de ellas, que
presentaba un mayor número de copias del transgén integradas en el genoma, llegó a
producir hasta 63 mg/ml durante la primera semana, pero luego se estabilizó en 35
mg/ml (Wright et al., 1991).
El mismo grupo de investigación ha obtenido también ovejas transgénicas
portadoras del gen humano que codifica para el factor IX de coagulación de la sangre
(antihemofilico), primero mediante la técnica de microinyección en el pronúcleo del cigoto
del correspondiente gen humano (ADNCc) unido al promotor del gen de la fB-lactoglobulina
de la oveja (Clark et al., 1989) y más tarde mediante la técnica de clonación: transferencia
de núcleos de fibroblastos fetales genéticamente modificados (Schnieke et al., 1997).
Cabras transgénicas
Las cabras también pueden constituir unos buenos biorreactores de proteínas humanas
puesto que producen 4 litros/día de leche y sus periodos de gestación y de desarrollo son
cortos (5 y 8 meses, respectivamente).
Asi, Ebert et al. (1991) obtuvieron cabras transgénicas portadoras del gen humano
que codifica para el activador tisular de plasminógeno (AtPH) que, al estar unido al
promotor del gen de la f-caseína de la cabra, producia hasta 2-3 mg/ml de AtPH en la
leche del animal. La proteína podía ser aislada con una pureza del 98% y una actividad
específica de 610.000 U/mg (Denman et al., 1991).
Vacas transgénicas
La gran producción lechera de las vacas (10.000 litros/año, 35 g proteina/litro de leche)
las convierte en poderosos biorreactores de proteinas humanas.
En 1991, tres grupos de investigación de Holanda (la Universidad de Leiden, la
empresa Gene Pharming Europe y el Instituto de Producción Animal de Zeist) obtuvieron
vacas transgénicas portadoras del gen humano de la lactoferrina que se sintetizaba en la
leche del animal por estar unido al promotor de la a-S1-caseina bovina.
Así, Krimpenfort et al. (1991) inyectaron 1.154 pronúcleos de otros tantos cigotos
obtenidos por fecundación in vitro, de los cuales sobrevivieron 981. A los 9 días
transfirieron 129 embriones a vacas estimuladas hormonalmente (pseudoprenez),
quedando 21 de ellas preñadas y sólo 16 llevaron a término la gestación. Se obtuvo un
macho y una hembra (que era un mosaico). El macho dio positivo para la presencia del
gen humano en todos los tejidos analizados (placenta, oreja y sangre), estimándose que
era portador de 5 a 10 copias del gen humano.
340
Más tarde, otro grupo de investigación (Cibelli et al., 1998) obtuvo tres terneros
clónicos transgénicos que llevaban el trasgén híbrido PB-gal-neo que se expresaba con un
promotor muy potente del citomegalovirus.
En el caso de las vacas, otros objetivos pueden ser la aplicación de la técnica conocida
como “modelo de la glándula mamaria” para reducir la lactosa (para los casos de
intolerancia) o fabricar “in vivo” leche maternizada, suprimiendo mediante la técnica de
“knockout” del gen de la P-lactoglobulina de la leche de vaca para imitar a la leche
humana que no la tiene.
XENOTRASPLANTES
Desde que el Doctor Christiaan Barnard hiciera su primer trasplante de corazón, la
técnica de trasplante de órganos se ha generalizado en la práctica médica, habiendo
alcanzado altísimos niveles de perfección. Sin embargo, uno de los retos pendientes es el
de la oferta y la demanda: desgraciadamente muchos pacientes mueren antes de tener
acceso al trasplante deseado. Por ello la posibilidad de recurrir a especies animales como
donantes de órganos se planteó hace ya muchos años. De hecho, entre los años 1964 y
1995 se han realizado 32 xenotrasplantes de riñón, corazón, hígado y médula ósea
procedentes mayoritariamente de chimpancé y mandril con un resultado negativo en
todos los casos, tal como se indica en el cuadro adjunto:
TRASPLANTES DE ÓRGANOS DE ANIMALES A HUMANOS

. . Año
Donante Organo Supervivencia Número de Autor
trasplantes
Chimpancé | Rinón Un paciente, 12 Reemtsma 1964
nueve meses
Mono mico |Riñón 10 días 1 Reemtsma 1964
Mandril Riñón 4 días y medio 1 Hitchcok 1964

Mandril Riñón Un paciente, dos 6 Starzl 1964
meses
Chimpancé | Corazón | Extirpado Hardy 1964
Chimpancé |Higado |Un paciente, 14 3 Starzl 1969-

días y 74
Mono Corazón | Fracasó (sin datos) 1 Yacoub 1975
Mandril Corazón | Rechazo agudo 1 Barnard 1977
Chimpancé | Corazón | 4 días 1 Bamard 1977
Mandril Corazón | 3 semanas 1 Bailey 1985

Mandril Higado |70 días 1 Starzl 1992
Cerdo Higado |34 horas 1 Nakowka 1992

Mandril Higado |26 días 1 Starzl 1993
Mandril Médula |El paciente vive, 1 Deeks e 1995
ósea pero el trasplante Ildstat
fracasó
Fuente: Unidad de trasplantes del|Total: 32
Hospital General de Massachussetts, USA
341

Mina Emiá a
Principio s Básico de Genética
La utilización de órganos procedentes de monos tenía la lógica de su proximidad evolutiva

con la especie humana, pero la diferencia de tamaños de los órganos entre las especies
suponía un serio inconveniente. Por eso se pensó en el cerdo como posible donante.
Por otro lado, una causa importante del fracaso de los xenotrasplantes es el rechazo
hiperagudo que se produce cuando el organismo humano reconoce la presencia del
órgano de otra especie. De ahí surgió la idea de utilizar cerdos transgénicos como posibles
donantes.
Respecto a la utilización de cerdos transgénicos como reservorio de órganos para
posibles trasplantes (xenotrasplantes) de corazón, riñón o hígado a pacientes humanos
hay que ser todavía muy cauto en relación con las expectativas creadas. El primer paso
que se ha dado ha consistido en la obtención de cerdos transgénicos capaces de expresar
el antigeno regulatorio del complemento humano, evitando así el rechazo hiperagudo (Dr.
David J.G. White, en Cambridge, en 1992).
No obstante, quedan por resolver aún numerosos interrogantes, entre ellos la
posibilidad de que se transmitan al hombre infecciones virales de origen animal (Le
Tissier et al. 1997). De ahí la importancia que tendría la posible utilización de cerdos
transgénicos ante la demanda creciente de órganos y las correspondientes listas de
espera. Para una revisión de los xenotrasplantes ver Lanza et al. (1997) y Cooper et al.
(1997).
Clonacion de seres humanos

A pesar de varias afirmaciones de
gran divulgación, la clonación de
seres humanos todavía parece ser
ficción. Actualmente no hay
pruebas cientificas sólidas de que
alguien haya clonado embriones
humanos.
En 1998, cientificos en Corea del
Sur afirmaron haber clonado
exitosamente un embrión
humano, pero dijeron que el
experimento había sido
interrumpido en una de las etapas
iniciales cuando el clon era tan
Mientras que las personas, en su mayor parte, parecen haber
sólo un grupo de cuatro células. aceptado la clonación de animales y algunos avances como
En el 2002, Clonaid, parte de u n la edición de genes, muchas no quieren que los cientificos
grupo religioso que cree que los incursionen en la replicación Hhumana.“Muchas personas
seres humanos fueron creados encuentran la clonación aborrecible... muy poco natural y muy
preocupante”, dijo Kerry Bowman, un bioético de la Universidad
por extraterrestres, dio una rueda de Toronto.
de prensa para anunciar el Una buena parte se deriva de un malentendido sobre lo
nacimiento de lo que afirmaban que significa la clonación, dice Bowman. La gente tiende a
ser el primer ser humano clonado, imaginar cuentos de ciencia-ficción sobre los clonados
genéticamente superiores y ego maniacos creando réplicas exactas
una niña llamada Eva. No de ellos mismos.
obstante, a pesar de reiteradas “Los cientificos no pueden recrear una persona”, señala
solicitudes por parte de la Silver.
comunidad de investigación y los Un clon compartiria el material genético de sus padres,
pero no sería la misma persona. Padres en duelo, por ejemplo, no
medios de comunicación, Clonaid
podrian volver a crear la personalidad y apariencia de un niño
nunca presentó ninguna prueba fallecido.El clon tendria importantes diferencias.
para confirmar la existencia de “Probablemente no sería tan preocupante para las
este clon ni de los otros 12 clones personas como muchas piensan que puede ser”, dijo
Bowman.Leonora Chapman Radio Canada Internacional.Clonacion de humanos,
humanos que supuestamente posible pero aberrante. 28 de Diciembre de 2015. Recuperado el 18 de Enero de 2019.
creó. Disponible en; http://www.rcinet.ca/es/201 5/12/28/clonacion-de-humanos-
posible-pero-aberrante-en-la-mente-de-la-gente/
342

En el 2004, un grupo dirigido por Woo-Suk Hwang de la Seoul National

University en Corea del Sur publicó un artículo en la revista Science en el que afirmaba
haber creado un embrión humano clonado en un tubo de ensayo. Sin embargo,
posteriormente, un comité científico independiente no encontró ninguna prueba para
respaldar dicha afirmación y, en enero de 2006, la revista Science anunció que el artículo
de Hwang había sido retractado.
Desde una perspectiva técnica, la clonación de seres humanos y otros primates es más
dificil que la de otros mamiferos. Otro motivo es que las dos proteinas esenciales para la
división celular, conocidas como proteínas fusiformes, están ubicadas muy próximas a los
cromosomas en los óvulos primates.
Por consecuencia, la extracción del núcleo del óvulo para hacer espacio para el
núcleo del donante también elimina las proteínas fusiformes, interfiriendo así con la
división celular. En otros mamíferos, tales como gatos, conejos y ratones, las dos
proteinas fusiformes están extendidas por todo el óvulo. Por lo tanto, la extracción del
núcleo del óvulo no resulta en la pérdida de las proteínas fusiformes. Además, algunos
tintes y la luz ultravioleta utilizados para sacar el núcleo del óvulo pueden dañar a la
célula primate e impedir su desarrollo.

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c) Genética de poblaciones. - Esta disciplina de la genética estudia la composición de los

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Ejemplo ilustrativo de la deriva genético o efecto Sewall. Tomado de :

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Estos organismos modelo son la Drosophila melanogaster, la mosca de la fruta;

Raton domestico (Mus musculus) Levadura de cerveza

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Estos organismos han contribuido de manera importante en el descubrimiento y

a) Ciclos vitales y rasgos genéticos de generación cortos

b) Numero de descendientes manejables

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c) Adaptabilidad al ambiente de laboratorio

d) Capacidad de ser mantenidos y reproducidos a bajo costo

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c) Multifactoriales. Este tipo de transtorno genético es responsable de la mayor

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accionar de otras áreas de las ciencias de la biología. Entre estas técnicas

a. Clonación molecular o ADN recombinante. La clonación consiste en la

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b. Hibridación. Las técnicas de hibridación se basan en la capacidad de

c. Manchado de Southern (Southern blott). Esta técnica consiste en “hibridar” los

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