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Ya aquí está. Ya, nuevamente entonces le damos la más cordial bienvenida al doctor Jaime Saso
Aguirre Jaime es originalmente químico farmacéutico pero luego obtuvo su doctorado y lo conozco
desde cuando trabajaba y estábamos muy ilusionados con el Instituto de Farmacología y
Toxicología de la Universidad de Chile. Jaime tiene una vasta trayectoria también como docente en
distintas universidades, pero desde hace como un año ya, aceptó el desafío de trabajar en la
industria farmacéutica y actualmente él es el Clinical Trial Manager, o sea, el que gerencia los
estudios clínicos, ya por lo tanto para mí también es un cierto orgullo saber que Jaime se haya
dedicado a los ensayos clínicos finalmente. Así que muchas gracias, sé que tuviste que pedir un
permiso especial esta vez para poder hacer estas clases, así que siento el compromiso y te lo
agradezco. Cuando tú quieras compartir tu charla. Sí. Buenas noches. Me escuchan bien, ¿cierto?
Perfecto.

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¿Y ven mi pantalla correctamente? Sí. Bien, bueno, muchas gracias ante todo por la invitación.
Siempre es un agrado compartir de esta temática en la cual he estado estudiando básicamente
toda mi vida profesional y desarrollo académico. Luego también lo fortalecí en esta área de las
ciencias biofarmacéuticas y esta materia que bueno, uno puede llegar a estudiarla desde diferentes
perspectivas. Yo creo que es uno de los atractivos que tiene la materia de la bioequivalencia. Es un
concepto multidisciplinario que requiere enlazarse además con otras disciplinas y tipos de
investigaciones para poder llegar a una conclusión importante. Así que bueno, vamos a estar
compartiendo en este momento sobre la temática, vamos a abordar diferentes conceptos, desde
algunos a lo mejor muy generales, que a lo mejor ya les resuenan a ustedes en su cotidiaridad, y
hay otros elementos más específicos y también de innovación, yo diría, o de los avances de los
últimos cualquier duda o inquietud o concepto que no quede claro, me interrumpen, no hay
problema, o si quieren guardan el comentario para el final y ahí guardamos un espacio también
para discutir lo que ustedes quieran sobre esta materia que tanto me gusta y efectivamente, bueno,
en el Instituto de Ciencia Farmacológica es que existieron momentos en la Facultad de Medicina y y
tuve la oportunidad de ir desarrollándome en lo que es un ensayo clínico finalmente, el estudio de
bioequivalencia en sí mismo en la definición más pura es un ensayo clínico finalmente.

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Así que bueno, lo que vamos a estar analizando durante esta clase son conceptos general y
específicos. Van a encontrar algunas definiciones que son, varias definiciones son importantes, no
hay un único concepto que nosotros tenemos que entender para luego aplicar correctamente esto
en el ámbito que sea, ya sea desde la investigación, del desarrollo de un estudio clínico, del
desarrollo de un nuevo producto farmacéutico, desde un proceso de intercambiabilidad que puede
ocurrir entre dos productos farmacéuticos, donde tenemos que conocer su historial sobre historia,
sobre calidad, eficacia y seguridad que antecedentes respaldan a esos productos farmacéuticos. Y
para eso hay que ir recorriendo elementos de diferentes disciplinas. Y una de ellas que es
sumamente importante corresponde a los estudios de biodisponibilidad y equivalencia, que se
enlazan con aspectos regulatorios, sin las aplicaciones de las acciones que ejecuta el Instituto de
Salud Pública a través de sus diferentes departamentos, esta exigencia y en la realización de los
estudios que hemos desarrollado a nivel nacional en los últimos diez o veinte años no hubiese sido
posible. Vamos a recorrer también algunos elementos de el diseño y la planificación de un estudio
de bioequivalencia. Estos son proyectos que toman probablemente entre uno o dos años, entre que
uno tiene la idea inicial hasta que obtiene una conclusión. Así que hay varias tareas que se van
enlazando y hay una progresión en la materia misma, que lo vamos a ir discutiendo en algún
momento. Y para eso es necesario entender la organización de un estudio de bioequivalencia, que
es un estudio en sí mismo farmacocinético, en donde de manera muy sencilla se tiene que
administrar un medicamento a un grupo de personas, a través de un diseño con ciertos criterios
estadísticos y regulatorios muy bien definidos. Pero básicamente los estudios de bioequivalencia eh
constan de tres pilares fundamentales y ahí es donde pienso en que el en el ámbito de desarrollo
en el que uno quiera moverse es bien variado. Hay una obviamente una etapa clínica de
organización del estudio que implica seguir estrictamente las buenas prácticas clínicas de
investigación, obviamente tienen que pasar los protocolos por diferentes revisiones de un comité de
ética, obviamente, se hace el proceso de dosificación y se colectan muestras durante ese estudio
de bioequivalencia. Eso es lo que llamamos en esencia etapa clínica.

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Pero luego viene uno de los pilares fundamentales y por eso mismo también la bioequivalencia es
una disciplina que se enlaza sobre todo con las ciencias químicos farmacéuticas. Químicos porque
hay que desarrollar un método analítico con equipamiento que también es de alto costo, y por eso
vemos desarrollos más en algunas regiones o países respecto a nuestra realidad en Latinoamérica,
es por el acceso a esa tecnología que principalmente se utilizan desde el punto de vista
tecnológico, instrumental, cromatografía líquida, acoplado a diferentes tipos de espectrómetros de
más. Y estamos hablando de un equipamiento que un equipo, que no es suficiente para levantar
una CRO que se requiere para hacer estos estudios de bioequivalencia. Estamos hablando de que
puede costar entre medio a un millón de dólares un equipo. Entonces se requiere tecnología porque
hay que hacer una medición, una concentración de un fármaco, a veces de un metabólito en una
matriz biológica y por lo tanto se requieren altos grados de sensibilidad, de selectividad y hay que
validar una serie de parámetros. Y por último, lo denomino también, es muy propio de este estudio
de las ciencias farmacéuticas, debido a que cuando nosotros finalizamos el estudio de
cuantificación de nuestro analito de interés en una matriz biológica, tenemos que hacer un análisis
matemático y estadístico de esa información para llegar a una conclusión.

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Y ahí se aplica en esencia lo que en la actualidad denominamos farmacometría, que es la
aplicación de conceptos matemáticos estadísticos para hacer una cuantificación, finalmente, de una
magnitud, de una diferencia que vamos a estudiar en nuestro estudio de bioequivalencia. Entonces
hay diferentes corrientes por las cuales uno puede tomar el estudio de la etapa clínica, de la etapa
analítica, de la etapa más biométrica. Y eso es lo que vamos a recorrer en las últimas diapositivas
también con los conceptos más nobeles que hemos visto en el desarrollo de los últimos, diría cinco
años. Que es lo que hoy en día se denomina estudios de bioequivalencia virtual. O sea, a través de
un software podemos simular una población que deseamos mitad hombre, mitad mujeres, con
rango de edad entre los 21 a los 55 años y porque hay todo un conocimiento ya sobre ciertas
características farmacocinéticas y fisiológicas que se están incorporando en software que tienen
esa capacidad de crear poblaciones virtuales, en los cuales luego se hacen estudios comparativos
de bioequivalencia, pero en esa población virtual podemos hacer un modelamiento y una
simulación antes de un ensayo clínico. Y hoy en día esa perspectiva no se utiliza únicamente para
este alcance, que son estudiar la bioequivalencia de los productos farmacéuticos, sino que también
para hacer simulaciones de las interacciones de los fármacos, de cómo sería un comportamiento de
un estudio en una población pediátrica o en una población que tiene diferentes genotipos. Todo eso
se está enmarcando hoy en día en lo que conocemos como farmacometría, donde se aplican
técnicas de modelamiento y simulación. Y para poder desarrollar adecuadamente una política de
intercambiabilidad y poder llegar a conclusiones robustas de la calidad de un producto
farmacéutico, tenemos que... en un país tiene que presentarse una serie de elementos y esto lo he
definido como los principales pilares. Primero, obviamente tiene que haber un desarrollo de las
compañías farmacéuticas que luego van a terminar ejecutando como en términos de hacer un
sponsor, contratar esto a una CRO, pero producir en esencia el medicamento que va a evaluarse
en un estudio de equivalencia. Y tiene que esto ir acompañado de espacios académicos donde se
desarrolle ciencia e investigación en todo ámbito y esto no es la excepción, la ciencia farmacéutica
y la ciencia biofarmacéutica, por supuesto. Tienen que, como les comentaba, en un país
desarrollarse guías técnicas donde se fijen el marco teórico, los bordes para poder hacer un
adecuado estudio de bioequivalencia o alternativas que tenemos en algunos casos que hacer
investigaciones a nivel in vitro obviamente tiene que presentarse una serie de unidades de
investigación o organizaciones de investigación por contrato lo que llamamos con las siglas en en
estudios clínicos se utilizan muchos acrónimos muchas siglas pero lo que llamamos popularmente
como las CRO, las Contract Research Organization, es que es donde se van a desarrollar
finalmente estas investigaciones, estos estudios clínicos de bioequivalencia.

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Y uno de los que muchas veces se nos olvida, pero uno de los pilares iniciales que se deben
cimentar por parte de las agencias regulatorias es que se definan los productos farmacéuticos de
referencia. Porque uno de los atributos que tiene en esencia la bioequivalencia es que vamos a
hacer una comparación. Una comparación entre un producto en investigación, un producto que está
en desarrollo, un producto al cual se le aplicó una nueva normativa regulatoria y se están
ejecutando en estos momentos los estudios de bioequivalencia. Pero luego tenemos el producto
farmacéutico comparador o de referencia, que generalmente es un producto de innovación que
tiene ensayos clínicos de fase 1, fase 2, fase 3, toda una investigación preclínica, pero
generalmente tenemos un, para un príncipe activo y una forma farmacéutica, una presentación de
un producto, de un fármaco, un único producto que ha desarrollado toda toda esa investigación y
luego todos los que existen como equivalentes son copias de ese producto farmacéutico que van
definiéndose por la agencia regulatoria como productos de referencia contra el cual vamos a hacer
una comparación.

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Y este concepto de la bioequivalencia no nace espontáneamente, nace con el desarrollo de las
ciencias farmacéuticas que han ido enlazándose con la farmacología y con los conceptos más
primarios de la farmacología que son los conceptos de farmacocinética y farmacodinamia. Acá en
los estudios de bioequivalencia el gol estándar es hacer un estudio de biodisponibilidad relativa que
es un estudio farmacocinéticas para hacer una comparación estadística. Y esos conceptos son
relativamente nuevos, aparecieron en la década del 60, se fueron desarrollando paulatinamente
hasta que tuvieron una aplicación regulatoria, cuando tuvieron que determinar que no se vengan a
solicitar ensayos clínicos a todos los equivalentes que existían en el mercado farmacéutico, sino
que se llegó a un consenso entre el ámbito académico, el ámbito regulatorio, principalmente fueron
conceptos que comenzaron a aparecer en países de Europa, Suecia, en Estados Unidos también y
ahí se comenzaron a establecer las primeras guías técnicas para fijar el marco regulatorio de cómo
ejecutar un estudio de equivalencia, en qué condiciones se pueden realizar estos estudios, tiene
que cumplirse un atributo básico para hacer una bioequivalencia.

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Tengo que primero tener una equivalencia farmacéutica. Misma dosis, misma forma farmacéutica.
Obviamente van a existir cambios en los procesos tecnológicos, productivos, en los existentes, las
fórmulas cual y cuantitativas de un equivalente farmacéutico respecto a un producto comparador
para hacer el estudio de equivalencia van a ser distintos. Y eso es lo que vamos a poner a prueba
finalmente en un estudio de equivalencia. Si esas diferencias tecnológicas tienen o no un impacto
estadísticamente significativo sobre la biodisponibilidad de un fármaco, de la cuantía, la velocidad
con la que alcanza un sitio de acción, que no podemos medirlo más allá de una de la circulación
sanguínea y se hacen cuantificaciones plasmáticas. Pero luego se ha ido desencadenando todo un
ámbito regulatorio más nuevo donde se van aplicando diferentes enfoques científicos. En Estados
Unidos principalmente se desarrolló lo que conocemos como el sistema de clasificación
biofarmacéutico que se aplica hoy en día en nuestro país, que básicamente es un marco regulatorio
en los cuales se puede optar a realizar una investigación in vitro para demostrar la bioequivalencia.

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Esto implica en la práctica diaria que podríamos tener un producto que dice ser bioequivalente por
su logo amarillo, pero nunca se realizó un estudio de bioequivalencia, sino que se realizó un estudio
in vitro es una comparación que se hace a través de comparaciones cinéticas de velocidad y de
disolución, pero siempre y cuando tengamos ciertas características del príncipe activo, no es que lo
vamos a aplicar para todo. Pero tampoco es correcto decir que todos los productos bioequivalentes
en nuestro país han sido evaluados a través de estudios in vitro. La minoría sí, la mayoría fue
evaluado a través de un estudio de biodisponibilidad relativa. Y como les comentaba en la
introducción, para poder entender correctamente la terminología de la bioequivalencia, más bien
tenemos que tener claro todos estos conceptos para poder luego entender las definiciones que ahí
van surgiendo. Por ejemplo, tenemos que tener claro que en esta comparación vamos a tener un
producto de fuentes múltiples, un producto que primero debe ser un equivalente farmacéutico,
misma dosis, misma forma farmacéutica, mismo principio activo, respecto a ese producto de
referencia, que es un producto que es definido por la agencia regulatoria. Y la categoría que hoy en
día le entrega al ISP a estos productos que hacen no sólo esta investigación del estudio de
bioequivalencia, sino que se hacen otros tipos de estudios ya asociados a la producción del
medicamento, es lo que con la denominación finalmente que crean estos productos que
demuestran su eficacia y seguridad a través de este estudio que es más abrigado que un ensayo
clínico de fase 3, el estudio de biodisponibilidad relativa, se terminan denominando equivalentes
terapéuticos.

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Pero ¿qué característica tiene que tener un equivalente terapéutico? Ustedes pueden buscar en la
página del ISP cualquier registro farmacéutico y encontrar estas categorías y en algunos casos va a
decir equivalente terapéutico. Es un producto que a través de estudios comparativos, el GOL
estándar es un estudio de bioviolencia, existen otros, que sumado a la producción en una planta
que cuenta con certificación de buenas prácticas de manufactura, que cuenta con certificados de
análisis de los lotes, que ha validado su proceso de manufactura, que cuenta con estudios de
estabilidad, se evalúan todos esos antecedentes el IST entregar la clasificación de equivalente
terapéutico. Pero para alcanzar esa equivalencia terapéutica muchas veces se tiene que hacer un
estudio de bioequivalencia, que es donde vamos a profundizar a continuación, que es un estudio de
biodisponibilidad relativa, un estudio farmacocinético.

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Pero también vamos a tener algunos casos minoritarios donde se realizan estudios comparativos a
nivel in vitro, que es lo que llamamos bioexención, es una prerrogativa que otorgan las agencias
regulatorias, no solo Chile, sino que en todo el mundo ocurre esto, basado en el sistema de
clasificación bio farmacéutica. Que también para poder hacer esta, optar esta bioexención se tienen
que hacer muchas veces estudios cinéticos de velocidad de solución. Y todos estos estudios de
bioequivalencia, de fabricación bajo las buenas prácticas de manufactura, de la validación misma
del proceso de manufactura, tiene que seguir las buenas prácticas de manufactura, es una
certificación que entrega la agencia reguladora de medicamentos, tienen que seguir las buenas
prácticas de laboratorio y también las buenas prácticas clínicas de investigación y podemos quizás
sumarle un par de buenas prácticas más como son las de buenas prácticas de documentación,
buenas prácticas de distribución para mover los productos farmacéuticos de un país a otro que
ocurre muchas veces, ¿cierto?

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No siempre las investigaciones se realizan en Chile mayoritariamente estas investigaciones se
están haciendo en el extranjero por una falta de desarrollo a nivel nacional, de la disciplina, de tener
más centros de investigación que realicen este tipo de estudios. Este es un trabajo muy interesante
que plantea un grupo de académicos en donde se revisan los conceptos fundamentales de
bioequivalencia y solamente para destacar que no son lo mismo y por lo tanto tenemos que aquí ya
comenzar a ser un poco más fino en nuestras definiciones respecto a lo que conocemos como
biosimilitud. La bioequivalencia es una comparación que se realiza cuando también tenemos un
fármaco que proviene de una síntesis química y es una molécula relativamente de bajo tamaño
molecular y por lo tanto podemos caracterizarlo a través de lo que disponemos en el laboratorio y
podemos determinar que el principio activo de un producto A versus el producto B, siendo uno el
test y otro el referente, son esencialmente lo mismo.

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Pero no ocurre esto cuando tenemos productos farmacéuticos cuyo fármaco viene de un proceso
biotecnológico. Ahí tenemos una similitud, mas no una equivalencia en la estructura del fármaco y
por lo tanto luego se tienen que hacer no solamente estudios farmacocinéticos comparativos, sino
que muchas veces ensayos clínicos, ensayos preclínicos para demostrar la biosimilitud y que
tengamos un producto que es un biosimilar. Eso es el futuro, yo diría, donde vamos a ir avanzando
en cuanto a nuevos procesos de investigación y normalización de procesos regulatorios que ya van
un poco más adelante en otros países. En Chile prácticamente no tenemos plantas de desarrollo de
productos biotecnológicos, es que no tenemos nada. Y lo que une a la bioequivalencia o la
equivalencia terapéutica, como lo hemos denominado en Chile, con la biosimilitud es que por medio
puede haber un proceso de intercambiabilidad donde se reemplace un medicamento por otro. Pero
eso siempre tiene que ser en un contexto que asegure que ese producto por el cual se va a
cambiar tenga una equivalencia, similitud en los atributos de calidad y sean realizados estudios que
permiten demostrar a través de diferentes magnitudes de estudio, ya sea un estudio de
equivalencia, un ensayo clínico fase 3, que tienen la misma seguridad y y eficaces son los
productos. Y la pregunta que hay de fondo también cuando comenzamos a implementar a nivel
regulatorio, a nivel de políticas de medicamentos, a nivel de cambio en los procesos de fabricación,
básicamente es preguntarnos cómo la calidad de un medicamento puede incidir sobre la respuesta
farmacoterapéutica de un paciente. Y aquí yo creo que se definieron ciertos estándares en la
década de los 80, 1985, por ahí, cuando surgieron las primeras guías técnicas y se definió un
marco regulatorio.

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Vamos, vale decir, vamos a aceptar la bioequivalencia cuando tenemos esta magnitud de diferencia
y esa magnitud que se ve reflejado en lo que denominamos más técnicamente en la parte
estadística como intervalo de confianza, el 90% tiene que encontrarse dentro de un criterio de 80 a
125%. Y vamos a desenvolver un poco ese concepto del cual también a veces surgen ciertos
errores de su interpretación, como decir la bioequivalencia acepta diferencias más allá de un veinte
por ciento. Eso estadísticamente no puede ser posible dentro del marco regulatorio que tenemos
hoy en día. ¿Qué es lo que puede ocurrir dentro de la muestra de personas que participan en el
estudio de violencia? Claro está que siempre vamos a tener algunas personas que son, que tienen
valores más extremos y que pueden tener diferencias más allá del veinte por ciento, pero son un
caso de cuarenta voluntarios que pueden participar. No es que se vaya a dar, eso la mayoría la
muestra, sino nos aceptaría la bioequivalencia. Pero básicamente también tenemos que
preguntarnos qué puede afectar que dos productos que son en esencia tienen la misma forma
farmacéutica, tienen el mismo principio activo y la misma dosis, pueden pueden tener entonces una
respuesta clínica distinta.

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Entonces no se realice un estudio de equivalencia, un estudio comparativo con quizás un endpoint,
un objetivo clínico primario más farmacodinámico y no farmacocinético, como sea. Ahí básicamente
lo que puede afectar son que los procesos productivos, desde la fórmula cual y cuantitativa hasta la
instrumentación que se utiliza para fabricar un comprimido, van a ser distintos entre un producto de
fuentes múltiples y un producto de referencia. Por lo tanto, lo que tenemos que medir y cuantificar
con un estudio adecuadamente diseñado es si existen diferencias estadísticamente significativas
que provienen de esas diferencias tecnológicas que van a existir.

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Entonces para remontarnos un poco a la historia en nuestro país, una de las primeras normativas
que se diseñaron fue esta norma que define los criterios para establecer la equivalencia terapéutica
en su primera versión del año 2005, luego vino una aprobación regulatoria el año 2012 y de ahí ha
venido una, diría como exigencias y normativas y diseño de guías técnicas y notas técnicas que se
van actualizando constantemente, que en nuestro caso en el Instituto de Salud Pública son guías a
las cuales todos tenemos acceso porque es información pública que además está alocada en la
página web, entonces podemos descargar, revisar cuáles son los listados de productos de
referencia y revisar cuáles son las guías técnicas que tenemos vigente en nuestro país, cuáles son
las notas que han ido surgiendo para aclarar ciertos elementos ya más específicos, como por
ejemplo, cómo demostrar la bioequivalencia cuando tenemos un fármaco de estrecho margen
terapéutico o uno que tiene una variabilidad de intrasujeto muy alta, se han ido definiendo cada vez
más en detalle cuál es el marco regulatorio para diseñar adecuadamente los estudios de
bioequivalencia.

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Y van apareciendo también en nuestra regulación, en la ley que todavía tenemos vigente de una
actualización básicamente del código sanitario, y lo vemos también en algunos decretos supremos,
los conceptos de bioequivalencia, los conceptos de intercambiabilidad que en ese sentido han ido
permeando también a nivel de la regulación. Lo que tenemos vigente todavía es este artículo en lo
cual se define que la intercambiabilidad tiene que ser entre un producto que tenga una
bioequivalencia certificada de acuerdo a los términos que ha ido definiendo el Instituto de Salud
Pública. Esto implica que se han ido generando listados de exigencia paulatinamente en el tiempo.
Esto no es que apareció de un momento a otro y de la noche a la mañana el ISP le pidió la
bioequivalencia o estudios de equivalencia terapéutica a todos los productos farmacéuticos que se
comercializan en Chile. La historia se remonta a la exigencia de dos principios activos que recorren
desde droga o fármaco antineoplásico, que se utilizan en tratamientos oncológicos y requerimos
obviamente, sobre todo en aquellos pacientes, productos de calidad y en otros casos a lo mejor
para un producto que casi es un over the counter, un medicamento de lenta directa.

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Pero se le exige a veces igual un estudio de equivalencia. Ahí yo diría que cada vez tenemos un
arsenal terapéutico que está cada vez más cubierto desde esta perspectiva de calidad. Entonces,
para entrar también en lo que es la clasificación de las especiales farmacéuticas, tenemos que ver
básicamente lo que define el decreto supremo 3 del año 2010, donde se han ido definiendo algunas
clasificaciones. Y la bioequivalencia recordemos que se aplica particularmente a productos de
origen o síntesis química, para los productos biológicos se aplica más bien estudios de biosimilitud.

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¿Me escuchan bien? Parece que se me acabó congelarla. Perfecto Jaime. Sí, ya. Entonces, eso es
el primer criterio que tenemos que definir. Hay un conjunto de estudios que son los más básicos
que podríamos hacer en la comparación misma de dos productos farmacéuticos, que sería un
estudio de bioequivalencia sumado al desarrollo de un producto bajo buenas prácticas de
manufactura, pero eso aplica para productos de origen o síntesis química. Luego hay que hacer un
estudio de la biosimilitud cuando queremos hablar de una potencial intercambiabilidad de productos
biológicos. Luego tenemos una segunda diferenciación, entonces para los productos con fármacos
de origen o síntesis química vamos a tener que hacer una comparación generalmente a través de
un estudio de bioequivalencia y en otros casos también estudios de bioexención para que
recordemos ese concepto.

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Y entonces vamos a tener un producto farmacéutico de referencia, un producto comparador que
tiene que ser definido por la autoridad sanitaria. El Instituto de Salud Pública cuando pone en
exigencia un nuevo fármaco a la vez define cuál va a ser el patrón de comparación, el producto de
referencia. Y también cuando muchas veces nosotros ingresamos a la página web del ISP y
queremos buscar un producto farmacéutico en cuanto a su caracterización de la equivalencia
terapéutica, hay otros casos en los cuales va a tener la categoría de referencia. Eso es porque
generalmente tiene los ensayos clínicos de fase 1, 2 y 3 para demostrar su eficacia y la seguridad.
Y luego aquellos productos farmacéuticos de fuentes múltiples para poder optar a la equivalencia
terapéutica primero tienen que ser equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas.
Podríamos hacer una comparación entre un comprimido versus una cápsula. Ahí tenemos sólo una
modificación de la forma farmacéutica pero el principio activo y la dosis tiene que ser la misma.
Hacemos un estudio de bioequivalencia o un estudio comparativo de otro enfoque para luego optar
a la equivalencia terapéutica, que es lo que denominamos finalmente un concepto a través de un...
Reconocemos estos productos en cuanto a su política de implementación como un producto
bioequivalente. El concepto es un poco más resumido conceptualmente a lo que se define como
equivalente terapéutico. Esto es para que la población, en el momento de tener que seleccionar o
confirmar o menos en un producto, lo reconoce con este nombre bioequivalente. Que a veces se
presta para algunas confusiones, en el sentido de que no por el hecho que se llame bioequivalente,
tiene por ejemplo siempre en todos los casos una comparación farmacocinética de un estudio de
bioequivalencia. Pueden haber algunos casos, estudios de bioexención. Y cuando no se entiende el
concepto finalmente de bioexención, en qué marco regulatorio se mueve y bajo qué variables están
controladas o no en ese estudio, se presta para confusión y tiende a pensarse que es un producto
que no podría cumplir el estándar.

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Esto es un marco regulatorio que se aplica ya hace más de 20 décadas, ahí donde se ha ido
definiendo consistentemente cuáles son los criterios para aceptar o no la bioexención. A veces no
se puede optar simplemente a la bioexención y hay que recurrir al estudio clínico de
bioequivalencia. Y eso es en la mayoría de los casos. Y entonces, en nuestro país, como esto es
algo que ha ido progresando en cuanto a la exigencia de nuevos principios activos, nuevas formas
farmacéuticas, la regulación todavía está muy concentrada en formas farmacéuticas de
administración oral, obviamente vamos a encontrar otras presentaciones y formas farmacéuticas
pero es es una política que se ha aplicado principalmente en cuanto a la definición de plazos
medicamentos de referencia, principios activos en exigencia para eh presentaciones de
administración oral. Y en esta evolución de la implementación de la política van a ir apareciendo
diferentes eh productos que ya cumplen con la categoría de bioequivalente y otros que van a ir
quedándose en el camino todavía como similar o copia hasta que se venza el plazo que ha definido
ahora el ISP hasta marzo del año 2024 para cumplir la exigencia de aquellos productos que están
en la normativa. Y en cuanto a los productos de video equivalente sabemos que en nuestro país se
pueden comercializar ya sea con un nombre genérico, que eso es un real genérico lo que se aplica
mundialmente.

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El concepto es cuando ya tenemos un estudio de bioequivalencia. Y tenemos productos
bioequivalentes que igual van a ser comercializados con una marca registrada. Entonces, uno de
los criterios más importantes es tener un producto de calidad. Este concepto desde la normativa del
decreto supremo 3 abarca los conceptos de eficacia, seguridad, abarca el control de calidad,
obviamente, y que está vinculado a que el producto también tiene que ser estable en el tiempo que
tenga la vigencia determinada en su envase secundario y primario.

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Ahí, obviamente, un concepto de de calidad está vinculado de calidad a un producto farmacéutico,
medicamento, está asociado conforme a características de identidad, potencia, pureza, o bien otros
aspectos que van definiendo la farmacopea, que son básicamente libros o compendios donde uno
encuentra una monografía en la cual se establece cómo vamos a analizar desde el punto de vista
química o microbiológico, una forma farmacéutica para saber cuál es su dureza, su uniformidad en
el contenido, su valoración, su disolución en un medio de disolución X, la determinación de
sustancias relacionadas. Eso generalmente se va definiendo a nivel internacional en lo que
conocemos como farmacopea o si no tiene que haber un desarrollo más in-house o de la misma
compañía farmacéutica de genérico de todos estos criterios mediante los cuales vamos a certificar
lote a lote que el producto farmacéutico tiene los mismos atributos de calidad. Otra clasificación
entonces importante es que vamos a tener un producto de referencia que es definido por la
autoridad sanitaria y un producto de fuentes múltiples que puede o no ser un equivalente
farmacéutico. Si no es un equivalente, perdón, terapéutico, va a ser un producto similar, una copia,
o lo que definimos también, lo que encontramos en algunas nomenclaturas como un medicamento
subestándar, que no ha cumplido todos los estudios de calidad, que sea fisicoquímica, pero
también biofarmacéutica que es lo que corresponde más a la evaluación del estudio clínico de
bioequivalencia o el estudio biofarmacéutico de bioexención.

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Y se establece que si se desea que sean finalmente intercambiables se debe demostrar la
equivalencia terapéutica. Si hacemos intercambiabilidad entre un producto de referencia y un
producto similar vamos a tener una duda si realmente puede mantenerse los estándares de eficacia
terapéutica y de seguridad del producto farmacéutico porque no hay un estudio científico
consistente que demuestre ese atributo. ¿Cómo logramos entonces esto último? ¿Cómo logramos
que sean equivalentes terapéuticos? Para eso tenemos que recorrer la norma técnica 131 o las
guías técnicas de biodisponibilidad o de bioexención que existen en nuestro país y básicamente ir
al concepto de la equivalencia terapéutica. Primero tienen que ser equivalentes farmacéuticos y
después establece que en la medida que administremos la misma dosis molar, sus efectos con
respecto a la eficacia y la seguridad son esencialmente los mismos. Y aquí viene el concepto clave,
determinados a través de estudios apropiados. Cuando uno recorre las guías técnicas nacionales e
internacionales, esos estudios apropiados se dividen en cuatro tipos. Tenemos estudios que
corresponden al alcohol estándar, estudios farmacocinéticos de dosis única que generalmente se
realizan en grupos de voluntarios sanos. Luego tenemos a ciertos productos que pueden optar a la
bioexención, un estudio in vitro que otorga la agencia regulatoria como una excepción para no
realizar un estudio en un grupo de voluntarios sanos cuando tenemos todos los antecedentes para
demostrarlo a través de un estudio in vitro. Entonces esto se vincula también a un término ético.

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Y en la minoría de los casos de registros de productos farmacéuticos que existen en todos los
países, pero vamos a tener que eventualmente en casos específicos complementar la información
de un estudio farmacocinético con un estudio farmacodinámico. Este concepto se aplica muchas
veces para productos farmacéuticos de administración inhalatoria. Y en algunos casos también,
eventualmente, a pesar de que sea un producto genérico o más bien equivalente farmacéutico, una
copia de un producto referente, va a tener que desarrollarse un estudio clínico. Pero yo diría que es
la opción que se aplica en la minoría de los casos. Y una de las preguntas que muchas veces surge
es, bueno, ¿qué tan similares son los alineamientos nacional e internacionales para desarrollar
estudios de equivalencia terapéutica? Y cuando uno contrasta esta guía en su primera versión del
año 2007, pero luego tenemos una versión nueva del año 2018 para desarrollar estudios de
biodisponibilidad relativa. La verdad es que encontramos muchas más homologaciones y
similitudes con el resto de las guías más importantes que provienen de la Organización Mundial de
la Salud, de la Agencia de la Comunidad Europea, de la FDA de Estados Unidos. Lo que ha
definido como marco regulatorio nuestro país es exactamente en otros países exactamente igual en
en la mayoría de los términos, a lo mejor hay hay puntos desde la perspectiva quizás más
estadística que están más avanzados en en en la FDA y hay otros elementos que a lo mejor se han
ido definiendo al ISP para poder tener en el corto plazo una mayor disponibilidad de productos
equivalentes terapéuticos y reconocer muchas veces evaluaciones que ya han sido realizadas en
otros países en el extranjero. Tampoco es que el ISP acepta cualquier estudio de equivalencia o
producto farmacéutico que viene de cualquier país del mundo de la misma forma. Si tenemos
muchas veces un producto farmacéutico que ha sido fabricado bajo buenas prácticas de
manufactura que son certificadas por agencias de alta vigilancia sanitaria como las que están acá y
que están definidas en la norma técnica 131, el ISP tiene un antecedente muchas veces más sólido
para luego hacer una homologación más rápida de los antecedentes que sostienen ya sea tanto la
fabricación, manufactura del producto, como los estudios clínicos que fueron desarrollados y
también analizados ya previamente por estas agencias regulatorias.

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Y en otras situaciones al ISP les queda una labor de recorrer en detalle cada aspecto de todas las
investigaciones porque es primera vez que se está sometiendo esa documentación ante una
agencia regulatoria y por lo tanto ahí el ESPE es quien va a mirar con mucho detalle cada uno de
los aspectos de la documentación que se presenta. Y si vamos al concepto primario de los que
surgieron a nivel regulatorio, esto particularmente la guía de la FDA del año 2003, respecto a lo que
conocemos como bioequivalencia. La bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa
en la velocidad y extensión en la que el principio activo de un equivalente farmacéutico o alternativa
farmacéutica está disponible en el sitio de acción, luego administrar el producto en la misma dosis
molar y a través de un estudio adecuadamente diseñado. Y ahí es importante destacar que no es
que nosotros vamos a cuantificar la concentración del fármaco en el sitio de acción porque esto
desde el punto de vista clínico no es factible y desde el punto de vista logístico de la realización de
un estudio de vicalencia menos. Entonces lo que se hace es medir concentraciones en la
circulación sanguínea, en la matriz plasmática de una muestra de sangre que se va colectando a
todas las personas que participan en el estudio de violencia a través de una definición seriada.
Generalmente, en promedio, diría que a cada persona se le toman en un determinado período de
tiempo alrededor de unas 20 muestras de sangre que se requieren para cuantificar el fármaco y
evaluar justamente esta ausencia de una diferencia significativa en la velocidad de extensión que lo
medimos básicamente a través de la medición de dos parámetros fármacos cinéticos en ese
estudio de biodisponibilidad comparativa para que esto lo recuerden y lo remarquen siempre.

0:42:42
¿Cómo se hace esa comparación? A través de primero la medición de la determinación de la
concentración máxima y el área bajo la curva, que son dos métricas muy importantes dentro de las
fármacos cinéticas. En fármacos cinéticas vamos a encontrar muchas veces un patrón gráfico en el
cual vamos a observar una evolución temporal en función, las concentraciones del fármaco en
función del tiempo. Y, bueno, ¿por qué coloco a propósito esta diapositiva y comparo una
administración que corresponde a un bolo intradenoso de una solución acuosa de un fármaco
versus una administración oral en la cual vemos un proceso de absorción acá donde van
aumentando las concentraciones, alcanza una concentración máxima y luego de alcanzar esa
concentración máxima el fármaco se va eliminando a diferentes velocidades. Son propiedades de
las comparaciones y análisis farmacocinéticos. Pero coloco esta figura inicialmente porque muchas
veces a lo mejor, quizás por ignorancia en el tema se le solicita que se realice un estudio de
bioequivalencia, una comparación contra un producto de referencia a un producto o fármaco que se
va a administrar directamente a la circulación sanguínea. Justamente lo que nosotros queremos
determinar es una cómo los exhibientes pueden afectar en esencia el proceso de absorción e
ingreso del fármaco, esa translocación que ocurre desde el sitio de administración hacia la
circulación sanguínea para que genere ese efecto sistémico.

0:44:35
Entonces, ¿qué es lo que hacemos con esos fármacos que se formulan en esas presentaciones de
administración intravenosa? De igual forma, se les exige que presenten estudios de eh validaciones
de proceso de manufactura, de control de calidad, seriado, a a diferentes lotes, de generación de
obviamente evidencia de buenas prácticas de manufactura, pero y en Chile, ¿Qué es lo que va a
ocurrir? Le vamos a terminar denominando como bio equivalencia. Ahí ahí es cuando uno analiza
que a lo mejor el concepto puede también presentar algunas debilidades en cuanto a la confusión
que puede generar. Si el fármaco es una solución a cuesa que se administra como un bolo o se va
a preparar una infusión a través de esa solución, bueno, lo que ocurre ahí es una demostración de
que el producto tiene atributos de calidad, pero no hay una comparación de una... así como ocurre
para fármacos que se presentan como comprimidos, como cápsulas de liberación inmediata,
liberación sostenida. Hay un proceso obviamente de liberación, de disolución, luego de absorción
del principio activo y siempre vamos a tener entre los dos productos farmacéuticos A y B que tienen
diferentes fuentes, diferencias en los procesos de manufactura, las fórmulas cual y cuantitativas van
a ser distintas. Y lo que vamos a evaluar a través de un estudio de bioequivalencia entonces es que
no existe una diferencia estadísticamente significativa entre parámetros de C-max y área bajo la
curva.

0:46:14
Y cuando estamos planificando el estudio de bioequivalencia, bueno, como tenemos a nivel
regulatorio la posibilidad de adoptar a una comparación in vitro? Bueno, vamos a no hacerse esa
pregunta porque finalmente entre hacer un estudio que puede tener una inversión quizás de 5.000,
10.000 dólares que es lo que puede costar un estudio in vitro versus realizar un estudio que puede
costar entre 100.000 o hasta 200.000 dólares, obviamente que vamos a tomar ese camino de poder
optar de acuerdo a su clasificación biofarmacéutica. Esto es un atributo del fármaco, no del
producto, del principio activo. Y vamos a determinar en función de su permeabilidad gastrointestinal
y de su solubilidad acuosa si es un fármaco de clase 1, 2, 3 o 4. Obviamente como son dos
variables de la combinación van a surgir cuatro categorías. En Chile, primero los fármacos que son
de clase 1 o 3 que presentan alta solubilidad, el principio activo casi cuando entonces entra en
contacto con una solución a cosas que tiene en todo el rango de pH fisiológicamente relevante, se
comporta como una solución.

0:47:41
Y los fármacos entonces que tienen baja solubilidad acuosa no pueden optar a la bioexención y van
a tener que realizarse un estudio de bioequivalencia. Los fármacos de clase 1 son de alta
solubilidad y alta permeabilidad, que son básicamente los fármacos o productos más nobles para
poder hacer esta investigación. Pero eso no es todo. Tiene que luego evaluarse una,
principalmente se realiza una comparación de perfiles y cinéticas de velocidad de disolución en
condiciones muy controladas y que están normadas y se tienen que cumplir cierta, hasta ciertas
diferencias para poder optar a la bioexención. Entonces, esa sumatoria de investigaciones in vitro
luego se presentan a la agencia regulatoria en virtud de los antecedentes. A veces el ISP va in situ
a monitorizar la realización de estos estudios que se realizan, eso sí, diría que en casi un 100% a
nivel nacional. Entonces el ISP tiene la posibilidad de participar en esa regulación de forma muy
activa. Pero como les comentaba, la mayoría de los casos no no es que se realicen estudios in vitro
sino que realizan estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad relativa que son estudios que se
realizan en tres etapas una etapa clínica de dosificación y colección de muestras previo a
aprobación de un protocolo de obtención de consentimientos informados de los voluntarios que van
a participar y de una serie de de de normativas asociadas al cumplimiento de las buenas prácticas
clínicas.

0:49:21
En esa etapa se van a colectar muchas muestras a veces hay estudios los cuales colectamos dos
mil muestras en en el proceso de colección de de y y para hacer el análisis farmacocinético. Porque
son estudios donde participan muchos voluntarios porque además tienen propiedades
farmacocinéticas muy complejas y hay que tomar muchas muestras durante el estudio. Y las REOs
planifican entonces todas estas acciones muy de la mano con lo que es uno de los corazones del
estudio de equivalencia, la cuantificación a través de estos equipamientos de cromatografía líquida
acoplado a espectrómetros de masa. Se cuantifican las concentraciones en todas las muestras que
se obtienen y vamos a obtener por cada cada voluntario que participa en el estudio de equivalencia
un perfil farmacocinético, una curva como esta que apreciamos y bueno, luego vamos a ordenar
nuestra información y vamos a realizar las comparaciones estadísticas. Entonces, el concepto que
hay detrás de un producto de múltiples fuentes que va a ser seguro y tan seguro y eficaz como un
producto de referencia, se tiene que cumplir este estándar. Que sea un medicamento de calidad,
que sea fabricado bajo buenas prácticas de manufactura, que su proceso de fabricación esté
controlado, que se realice un estudio de biodisponibilidad relativa muchas veces, para entonces, a
través de este fundamento, extrapolar los resultados de un estudio clínico de un producto de
referencia hacia los atributos de un producto de fuentes múltiples, que es un equivalente
farmacéutico.

0:51:01
Entonces, como parte esencial del desarrollo de los estudios de bicovalencia, es necesario
planificarnos en cuanto a cuál es la empregadura de realizar ese estudio de bioequivalencia. Es un
estudio que lo vamos a realizar en una población quizás de voluntarios sanos con un número
mínimo de 12 voluntarios o vamos a tener que a lo mejor realizar un estudio de bioequivalencia, de
bioequivalencia farmacocinético pero en pacientes que utilizan el medicamento. Y son dos
escenarios totalmente distintos, con planificaciones totalmente distintas, con duraciones del estudio
totalmente distintas, pero eso lo tenemos que definir al inicio del proyecto, lo tenemos que
planificar. Y lo que yo diría ha sido muy ventajoso para poder tomar mejores decisiones es que
algunas agencias regulatorias de alta vigilancia sanitaria han ido definiendo guías específicas para
los productos. O sea, esto dependiendo de la forma farmacéutica y principio activo, estas agencias
como la FDA de Estados Unidos o la EMA establecen si es un estudio que se puede, es un fármaco
que puede optar a la bioexención incluso, se definen algunas guías técnicas, si es un producto que
va a tener que realizar un estudio de equivalencia bajo una condición de ayuno, una condición de
estado alimentado, si es un producto que va a tener que realizar una investigación en un grupo de
pacientes. Y si puede o no luego optar a la bioexención y las otras presentaciones que existen.
Entonces uno va observando definiciones como esta a nivel, por ejemplo, de las recomendaciones
específicas de la FDA, donde se establece que es una finalmente una presentación de
administración entravenosa también podría demostrar eh optar a la equivalencia terapéutica
eximiendose teniendo un de un estudio clínico si es que se cumplen estos esta serie de criterios
vale decir que no tenga también exipientes eh tan distintos a la formulación que sea, la formulación
de referencia que sea un equivalente farmacéutico en cuanto a su fórmula cual y cuantitativa del
principio activo. Entonces las normativas nos dan siempre también esa alternativa de establecer los
criterios para poder optar de realizar un estudio clínico, ya sea de bioequivalencia o de fase 3.

0:53:41
Por ejemplo, tenemos también otro caso que es la lenalidomía, en donde la FDA de Estados
Unidos establece la realización de dos estudios en estado de ayuno, en estado alimentado. Este yo
diría que es el diseño estándar, o el estándar que es una dosis única a través de un estudio
cruzado, crossover, de dos periodos y dos secuencias. Son estudios generalmente que se realizan
de dosis únicas en grupos de voluntarios sanos. Pueden ser hombres, hombres y mujeres, solo
mujeres. Y no hay una definición única de acuerdo a la equivalencia, a la clasificación terapéutica
en cuanto a que puede existir un único marco regulatorio de demostrar la equivalencia terapéutica
para todos los fármacos que son utilizados en tratamiento oncológico o todos los fármacos que se
utilizan en epilepsia. En tratamiento de epilepsia podríamos encontrar fármacos que pueden optar a
la bioexención de acuerdo a las características biofarmacéuticas que tienen y hay otros que
simplemente van a tener que siempre realizar un estudio de bioequivalencia para optar a la
equivalencia terapéutica. Y acá en esta serie de casos ocurre lo mismo de fármacos
antineoplásticos. Por ejemplo, para Capecita vina dado que es un fármaco de clase 1, de acuerdo
al sistema de clasificación biofarmacéutica, si se demuestra luego que tienen los mismos perfiles de
disolución comparativa, la misma FDA de Estados Unidos, que es de las agencias reguladoras más
exigentes, acepta la bioexención. Si no puede optar a la bioexención porque en un determinado pH
en donde se hace el estudio in vitro de comparación de las cinéticas de disolución, el producto no
demuestra más bien diferencias que similitudes, se va a tener que realizar un estudio en vivo que
se realiza en pacientes que están ya en tratamiento con capecitabina y esto es un proyecto
sumamente complejo y difícil de desarrollar. Por otra parte, por ejemplo, la Agencia Europea de
Medicamentos también de forma yo creo que más reciente ha ido desarrollando un conjunto de
guías específicas para desarrollar estudios de bioequivalencia como sugerencia. Y lo que define
para Dastatinib es que se va a utilizar la dosis más alta en una dosis única en un grupo de
voluntarios sanos que van a recibir el producto en un estado de ayuno. Y en el sentido de que en
los inicios se establecía o sugería realizar estudios en voluntarios sanos. Hoy en día hay
restricciones para hacer estudios en voluntarios sanos y se realizan estudios en pacientes también
que están recibiendo una dosis diaria de imatinib de 400 miligramos. Y vamos a detalles que son a
veces en el tecnicismo cada vez más específicos, desde el punto de vista, por ejemplo,
farmacocinéticos. Se establece que esos pacientes, para poder ser incluidos en el estudio clínico
de biodisponibilidad relativa a esto, a pesar de que es un estudio que se realiza en pacientes, no es
que vamos a evaluar un endpoint clínico de respuesta, sino que vamos a hacer una comparación
farmacocinética en un grupo de pacientes que van a recibir dosis diarias.

0:57:23
Vamos a tener que medir ahí en el estado estacionario el área bajo la curva, pero uno de los
requisitos entonces es que ese paciente no esté utilizando un fármaco que inhibe o induce la
biotransformación mediada por esta isoforma que es la principal que participa en la eliminación de
imatinif. Bien. Y esto es un estudio también que tiene que realizarse luego de la administración de
un desayuno liviano, no tan similar a lo que ocurre en la mayoría de los casos que son muchas
veces estudios en estado de ayuno. Donde se realizan estas investigaciones se a nivel nacional, a
nivel internacional, en contract research organization de múltiples países de Latinoamérica o de
otros países. Se hacen muchas de estas investigaciones también en India, que tiene un desarrollo
muy fuerte en la realización de estudios clínicos y fabricación de productos genéricos. Pero también
hay centros privados a nivel nacional que realizan estas investigaciones tanto en vivo como in vitro
cuando el ISP también otorga la certificación a las mismas compañías farmacéuticas realizan los
estudios de bioexención.

0:58:52
Entonces para entrar ahora en cuanto a la organización y planificación del estudio de
bioequivalencia, uno cuando está diseñando el protocolo del estudio que luego del del sí, el
protocolo del del estudio clínico que se va a presentar a la agencia regulatoria, que se va a
presentar a un comité de ética, tenemos que considerar acá hay un un resumen y y una
enumeración de los elementos más importantes, pero hay una serie de de otras consideraciones
que son complementarias. Pero todas estas preguntas son necesarias de realizarse en el momento
que se está planificando el estudio.

0:59:14
¿Vamos a realizarlo en un grupo de voluntarios sanos o en un grupo de pacientes? ¿En una dosis
única o un estudio que requiere una dosis múltiple? La estandarización en cuanto a la
administración en un estado de ayuno, en un estado alimentado o ambos. ¿Cuál va a ser el
producto de referencia? ¿Lo adquirimos a nivel nacional o tenemos que buscarlo en Estados
Unidos o en Europa porque a nivel nacional no existe? ¿Cuál va a ser la dosis que se va a
administrar? ¿Cada cuánto tiempo vamos a colectar una muestra sanguínea y cuántas van a
realizar, cuántas se van a obtener por voluntario? Si es un fármaco que tiene una eliminación muy
lenta, se tienen que hacer colecciones de muestras incluso hasta tres días después. No es que el
voluntario va a permanecer en el centro de investigación todo ese tiempo.

1:00:05
Se trabaja con, obviamente, un periodo donde hay una colección muy frecuente de muestras y los
voluntarios residen en el centro de investigación durante al menos un día y luego se van colectando
muestras en el tiempo de manera ambulatoria. Si es un medicamento de liberación modificada,
seguro vamos a tener que planificar un estudio en ayuno y en estado alimentado. ¿Qué ocurre si
hay pérdidas o retiros del voluntario? Bueno, vamos a tener que considerar un adicional para
cumplir con el poder estadístico. ¿Cuáles van a ser las métricas farmacocinéticas que vamos a
comparar? ¿Solo C-max y área bajo la curva? van a haber otros parámetros que vamos a tener que
considerar ya que es un estudio que se realiza en dosis múltiples. ¿Vamos a cuantificar solo el
fármaco o vamos a cuantificar metabolitos? Y ahí cada vez se vuelve más complejo el estudio del
desarrollo de la metodología analítica. ¿Cuáles van a ser los análisis farmacocinéticos y
estadísticos finalmente?

1:01:09
Hay varios diseños, pueden ser estudios cruzados de dos periodos, dos secuencias, como lo que
se refleja en esta tabla. Pueden ser estudios paralelos, en los cuales los voluntarios ya no son su
propio control como los estudios cruzados, sino que son dos cortes de pacientes con voluntarios
sanos que van a recibir solo una dosis del producto de referencia y otro grupo va a recibir solo el
producto test. Hay otro estudio en los cuales se administra de forma replicada, ya se administran
dos dosis en diferentes periodos, son estudios de dos secuencias pero de cuatro periodos porque
hay que administrar de forma replicada, ya que es necesario estudiar la variabilidad intrasujeto de
los voluntarios. Pero el goal standard, lo que vamos a observar generalmente, es que son estudios
cruzados de dos periodos y dos secuencias. Esto implica que si tenemos, por ejemplo, un grupo de
24 voluntarios, los vamos a dividir en dos grupos y un grupo va a recibir en el primer periodo la
administración del producto genérico. Y la otra población o grupo más bien, va a recibir primero el
producto test y luego el producto de referencia. Y vamos entonces por cada voluntario y por cada
administración, vamos a tener perfiles farmacocinéticas que se terminan comparando desde el
punto de vista estadístico Cmax y R bajo la curva y hay otras métricas que se se describen más
bien con un propósito de un análisis descriptivo y comparar por ejemplo si lo que obtuvimos en
nuestro estudio de equivalencia en términos de tiempo de vida media es equivalente o es muy
distinto a lo que se describe en la literatura.

1:03:17
Pero en esencia, la evaluación de la concentración máxima no tiene ninguna ciencia en sí mismo,
sino que dentro de un perfil farmacocinético, donde se han colectado muestras de diferentes
tiempos, la concentración más alta va a corresponder a la concentración máxima. Luego, para
calcular el área bajo la curva, y ahí necesariamente tenemos que aplicar algunas fórmulas y
aproximaciones matemáticas para determinar muchas veces a través del método de los trapezoides
con consideraciones de evaluaciones de escala lineal o logarítmica, el área bajo la curva
cuantificada a ese tiempo infinito y ahí es muy importante caracterizar otras métricas o parámetros
farmacocinéticos como son la constante de velocidad de eliminación, pero que no van a ser
utilizadas en la comparación de bioequivalencia. Para la evaluación de la bioequivalencia y
determinar si existen diferencias estadísticamente significativa en la velocidad y extensión y
magnitud del fármaco que alcanza la circulación sanguínea, vamos a comparar siempre con
concentración máxima y era bajo la curva. Entonces hay una comparación de por medio, por cada
voluntario cuando tenemos un estudio cruzado para verlo desde la perspectiva más simple. Cuando
tenemos un estudio cruzado vamos a tener por cada voluntario que recibió una formulación test y
en otro periodo una formulación de referencia, una relación que vamos a establecer. En algunos
voluntarios vamos a tener un área bajo la curva más alta para el producto de referencia respecto al
test, en otros voluntarios una relación inversa, más alta para el test y más baja para el referente. Y
en otros casos a lo mejor vamos a tener relaciones y diferencias más extremas, en donde
tengamos una diferencia hasta a lo mejor un 30 por ciento. Pero lo que tenemos acá en esencia es
un estudio de bioequivalencia promedio.

1:05:30
Vamos a considerar los resultados de todos los voluntarios que concluyeron la investigación y
vamos a calcular una media geométrica de esas relaciones y ese punto medio podría estar cercano
a un 100%, podría estar más cercano quizás a un 110% y en otros casos la media geométrica va a
estar totalmente fuera de este criterio de 80 a 125% que es lo que define la agencia regulatoria
respecto a, no la media geométrica sino que el intervalo de confianza que vamos a calcular para
esa muestra que finalizó el estudio de equivalencia, esa muestra de persona en donde tuvimos una
distribución que puede o no ser normal de esas relaciones entre el producto test y el producto
referente para la métrica C-max y la métrica de área bajo la Q. Y lo que tiene que ocurrir es que
nuestro intervalo de confianza al 90% se encuentre dentro del criterio de aceptación de 80 a 125%,
que es lo que a veces se interpreta como que el promedio podría presentar diferencia hasta un
20%. Y eso nunca se va a aceptar luego una bioequivalencia, porque a lo mejor tenemos una
media geométrica que tiene una diferencia, una relación de un 115% pero lo más seguro es que el
intervalo de confianza va a estar, el límite superior de ese intervalo confianza va a estar fuera de
rango.

1:07:04
Y ahí nos vamos a fallar en demostrar la bioequivalencia y ya si nuestra intervalo de confianza,
límite inferior y superior está totalmente fuera de estos límites y bandas de criterios de aceptación.
Ya estamos demostrando una bioinequivalencia y necesariamente en estos escenarios hay que
hacer una reformulación del producto farmacéutico. Y para ir finalizando la presentación y
mostrándoles algunos avances y aspectos más novedosos respecto a lo clásico, también en
Estados Unidos, por ejemplo, donde muchas veces se cuestiona en la práctica clínica de que un
producto farmacéutico que fue evaluado en una población de voluntarios sanos y donde se evaluó
la bioequivalencia en ese grupo de voluntarios, luego no va a tener el mismo desempeño y
performance biofarmacéutico en un grupo de pacientes que utilice la dosis de ese genérico y la
misma dosis del producto de referencia. Y entonces han ido proponiendo, sobre todo en Estados
Unidos, estudios clínicos en los cuales ya en un estudio casi como de evidencia real en pacientes
se hace el estudio farmacocinético y muchas veces en todos los estudios que se han ido
publicando no se encuentran finalmente diferencias significativas y lo que se demostró en un grupo
de voluntarios sanos en cuanto a que tenían, no había una ausencia de diferencia significativa, lo
mismo se demuestra entonces en los estudios realizados en grupos de pacientes, como este
estudio que fue publicado para el producto farmacéutico la motrigina. Y al inicio de la clase les
comentaba que existe en la actualidad un desarrollo de una materia muy novel dentro del campo de
la farmacología que es lo que denominamos actualmente como farmacometría. La farmacometría
es la de enfoque matemático y estadístico y técnicas de simulación computacional para hacer una
cuantificación de las respuestas farmacológicas. Hoy en día se hacen también estudios de
bioequivalencia virtual a través de estas técnicas, particularmente aplicando un modelamiento
PDPK, que es lo que conocemos como un acrónimo de la definición en inglés pero en español
podríamos denominarlo como un modelado un modelado farmacocinético de base fisiológica dado
que todo este arreglo fisiológico que hoy día conocemos y como en cuanto incluso a la expresión
de ciertas proteínas en ciertos órganos, se describe en ciertas software y herramientas informáticas
que luego nos permiten crear, de acuerdo a las características anatómicas y fisiológicas que
nosotros definamos, una población virtual que va a recibir una molécula que también ha sido ya
extensamente caracterizada desde su liposolubilidad, su peso y tamaño molecular, si tiene o no un
aloje, ¿no?

1:10:32
Toda esa información se incorpora en estos softwares, además de ciertas ya propiedades
biofarmacéuticas o farmacocinéticas específicas. Tenemos que describir con cuál es, por ejemplo,
la velocidad máxima y esa información que a veces está muy disponible y a veces es información
muy todavía secreta no nos permite desarrollar un modelo pero si la información está totalmente
disponible y a veces son modelos que están publicados abiertamente cosa de que uno los toma los
abre en un software que también a la vez puede ser gratuito o a veces puede tener una licencia que
son de alto costo. Pero estamos en esa, ese es el presente y así ya probablemente vamos a
avanzar también en la próxima década en la incorporación cada vez más de técnicas de modelado
y simulación para la toma de decisiones de las estrategias de los ensayos clínicos o para evaluar
previamente la certidumbre de un producto antes de desarrollar el estudio de bioequivalencia o el
estudio clínico en una población pediátrica. Y hay diferentes herramientas que ustedes van a
encontrar disponibles. Si tienen todavía alguna actividad académica pueden solicitar una licencia,
por ejemplo, a esta compañía que se llama Licksoft, que es una de las compañías que iba
desarrollando software de modelado y simulación.

1:12:07
Con esta herramienta, por ejemplo, Piqué en Alix, uno hace todo el análisis farmacométrico, un
estudio de bioequivalencia en cuanto al análisis farmacocinético y estadístico. Con Monolix
nosotros podemos desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales ser utilizados, por ejemplo,
en técnicas de dosificación bayesiana o dosificación de precisión basado en modelos. Entonces,
eso también es una invitación a que cada vez puedan aprovechar más las oportunidades de
formación en farmacometría. Para ir finalizando, entonces, hay que tener presente de que lo que
vamos a medir en esencia en un estudio de equivalencia corresponde a la calidad biofarmacéutica,
o sea, podemos discriminar o no si ciertos factores que están presentes como diferencias desde el
punto de vista tecnológico de una formulación tienen o no un impacto sobre los procesos de
liberación, disolución y luego procesos de absorción de los diferentes principios activos hacia la
circulación sanguínea.

1:13:16
Pero el desafío en el futuro, sobre todo cuando a lo mejor vamos a avanzar sobre tratamientos o
esquemas de estrecho margen terapéutico o que van a ser utilizados en pacientes en que su
estado de salud es muy crítico y dependiente de la calidad del medicamento para poder validar
muchas veces los resultados de un estudio de vio equivalente que se realizó en un grupo de
voluntarios sanos, vamos a quizás tener que incorporar el desafío de evaluar la calidad terapéutica
que si tienen o no la misma eficacia y seguridad en una población específica de pacientes, si
todavía sigue resonando esa a veces desconfianza en cuanto a los atributos de un producto
bioequivalente, que muchas veces lo escuchamos en la práctica clínica, que por el hecho de que el
estudio es solo un estudio de bioequivalencia y no es un estudio clínico de fase 3, entonces no se
puede asegurar que van a tener las mismas eficaces y seguridad. Y esto lo planteo en el sentido de
que como cualquier investigación podemos tener algunos sesgos y a lo mejor a través de un
estudio de bioequivalencia no alcanzamos a entender todos los elementos que van a favorecer o
van a estar más en contra de una adherencia al tratamiento.

1:14:38
Y voy por ejemplo a un elemento muy simple de que a lo mejor es una solución oral, es una
suspensión, y que ese estudio nunca se evalúa en poblaciones pediátricas. Desde el punto de vista
del desarrollo del estudio clínico no es factible y se termina realizando la evaluación en un grupo de
voluntarios sanos.

1:15:27
Pero pero una evaluación es una evaluación más bien farmacocinética de biodisponibilidad relativa.
Entonces, la pregunta de luego será, ¿cuál será la adherencia o la palatabilidad que va a tener ese
producto cuando el niño lo pruebe? No está implícito en nuestro sistema de evaluación de la
equivalencia terapéutica actual y que va a surgir esa pregunta práctica clínica misma, desde la
acción que nos movamos en nuestro desarrollo profesional sanitario. Entonces es importante
también poner mucha atención y foco en las dudas que pueden tener los pacientes, sobre todo
cuando ellos van percibiendo que a lo mejor hay un cambio en la o voy a otro ejemplo, por ejemplo,
para la evaluación de un estudio de equivalencia terapéutica de metformina.

1:16:03
Vamos a hacer una comparación de una dosis única en un grupo de voluntarios sanos. Y en ese
estudio, a lo mejor no vamos a alcanzar a percibir cuál es la seguridad o desarrollo de eventos
adversos gastrolesivos cuando un paciente toma dos dosis al día durante todos los días y durante
varios meses. A lo mejor con un producto comienza a desarrollar más una intolerancia que con otro.
Y ahí vamos a tener que a lo mejor poner un foco de elevar una solicitud de análisis del ISP por
falla de calidad, porque a lo mejor no es un paciente el que está llegando a nivel de la oficina de
farmacia con esa duda de inquietud, sino que son múltiples pacientes. Entonces, esto requiere una
coacción de todas las áreas sanitarias, de los productores de medicamentos, de quienes regulan,
de quienes realizan la investigación, de quienes finalmente están en contacto directo con los
pacientes, con los profesionales de la salud, ya sea un médico o especialista en cierta materia,
hasta cualquier farmacéutico que trabaja en oficinas de farmacia puede a lo mejor entender algo
que no se alcanza a percibir desde las otras perspectivas. Entonces sacó acciones muy
importantes. Para finalizar entonces recordemos que esto no es algo que surge espontáneamente,
obviamente surgen de problemas y fallas de la calidad que se comenzaron a percibir hace quizás
100 años atrás, 80 años atrás y nos hicimos la pregunta, bueno, ¿qué es lo que puede estar
afectando en que dos productos que tienen el mismo principio activo, en la misma dosis, solo dos
comprimidos, no tienen finalmente la misma respuesta en los pacientes? Y evidentemente hay
diferencias desde el punto de vista tecnológico que hoy en día entendemos en detalle. A lo mejor
es una forma cristalina distinta.

1:18:03
O a lo mejor tiene un excipiente que hace que el producto se libere mucho más rápido en el tracto
gastrointestinal. Y entonces tenemos que cuantificar esas diferencias a través de estudios e
investigaciones estrictamente normadas. Y luego vamos a elementos más del presente donde se
están aplicando, como les comentaba, técnicas de modelado y simulación para la aproximación y
desarrollo de productos genéricos también. Y yo diría que por otro canal que requiere la atención
de otra clase, es importante también poner la atención sobre los requerimientos regulatorios,
científicos y los alcances de todas las investigaciones que se tienen que establecer para demostrar
la biosimilitud de los productos de origen biotecnológico.

1:18:51
Bueno, para finalizar, también me gusta mucho este trabajo que es del profesor Pietro Facciolino de
la Universidad de la República, donde tienen un desarrollo muy importante en materia de
bioequivalencia y equivalencia terapéutica. Y es importante, entonces, remarcar que eh esto esta
política de intercambiabilidad tiene que ver con eh un razonamiento en aumentar el acceso a la
población de productos farmacéuticos de más productos farmacéuticos pero no de cualquier
producto farmacéutico sino que uno que ha ido alcanzando el estándar de calidad vigente en todos
los países obviamente siempre hay desafío y hay cosas que nos gustaría que se realizaran de
forma más óptima y en el futuro lo vamos a ver. Por ejemplo, mejor todos quieren que se realicen
solo estudios clínicos de fase 3 para demostrar la equivalencia terapéutica entre los productos. Eso
no sostiene una política de intercambio y desarrollo de genérico y por lo tanto desde la década de
los 80 hasta la actualidad hemos aplicado ese estándar y ese modelo de estudio y comparación
que el GOL estándar es un estudio de biodisponibilidad relativa.

1:20:11
Esto implica entonces que los productos por los cuales se va a realizar una intercambiabilidad entre
un producto farmacéutico no puede ser cualquiera, tiene que ser un producto que haya alcanzado
un estándar de calidad ahora no físico químico sino que también bio farmacéutico en términos de
las comparaciones farmacocinéticas o de disolución. Entonces, para remarcar algunos aspectos
respecto a otros países, Chile ha presentado un importante desarrollo en materia de ir certificando
la calidad y bioequivalencia de los medicamentos en los últimos 20 años. Yo diría que ha habido un
trabajo muy activo y lo va a seguir ocurriendo porque todavía no se abarca todo el arsenal
terapéutico hay ciertas formas farmacéuticas para las cuales todavía no hay una exigencia y
recordemos entonces que si cumple con las buenas prácticas de manufactura que es una
certificación que entrega las agencias regulatorias que su proceso de y que se realizan estudios
que demuestran la equivalencia en términos de eficacia y seguridad.
1:21:18
El gold standard es realizar un estudio de biequivalencia. Ahí solamente vamos a tener un producto
que es un equivalente terapéutico. Si no, si no cumple con una GMP, es lo esencial y es lo mínimo
y lo que se viene exigiendo en Chile desde la década de los 90, ya tenemos ahí un piso, pero
todavía quedan desafíos en validar procesos de manufactura, en terminar de hacer todos los
estudios de bioequivalencia que se exigen. Si no va a ser un producto farmacéutico similar a una
COPE. Recordemos que los productos de origen biológico respecto a los productos de síntesis
química van a ser sometidos a un mayor número de estudios para demostrar su equivalencia y ser
luego determinados como biosimilares. Y para finalizar, la correcta utilización de un medicamento
comienza con un sistema sanitario fuerte, que tenga guías y normativas claras, que a la vez vaya
incorporando todos los avances científicos de las ciencias farmacéutica.

1:22:30
Y que bueno, acá esto no es algo que ocurre en todos los países de Latinoamérica, pero yo diría
que es una política pública que se homologó algo que existía ya previamente en Brasil, que era
tomar un que se había hecho para tomar un un isólogo para poder reconocer ya dentro del arsenal
terapéutico cuáles medicamentos habían alcanzado ya el el estándar que había fijado el Instituto de
Salud Pública para demostrar una calidad integral del producto farmacéutico y así asegurar su
eficacia y su seguridad. Porque pues estamos viviendo todavía una transición entre hace quince,
veinte años atrás, donde casi era como una estrategia de marketing, hacer un estudio de
equivalencia para diferenciarlo de lo que ocurría en la mayoría.

1:23:20
Hoy tenemos un mercado farmacéutico en los cuales, progresivamente, los productos han ido
alcanzando este estándar y en Chile, bueno, decidimos indicar que estos productos tenían este
isólogo como bioequivalente. de la gente que está en el ambiente. ¿OK? Bueno, muchas gracias
por su atención, veo que ahí no sé si hay algunas preguntas o comentarios, pero eh estoy acá para
para escucharlos y atenderlos y solucionar sus preguntas.

1:24:10
Habían unas preguntas en el chat, Jaime, no sé si... Sí, había un comentario de es una pregunta de
Gabriela. Sí. estudios de Bico Valencia y que evalúan la diferencia Gabriela, a ver si entiendo bien
la pregunta. Tú te refieres a que podríamos tener por ejemplo un producto farmacéutico que tiene
una dosis de 20 miligramos que es la que demostró ser bioequivalente pero en la práctica clínica se
necesita dosificar ese producto con 10 miligramos y además el producto viene con ranurado y que
facilita y fraccionamiento, cierto, y poder administrar esa dosificación. Entonces, la pregunta es si
nosotros podemos asegurar que 10 miligramos de... van a estar efectivamente 10 miligramos
presentes en cada una de las proporciones que nosotros entreguemos. ¿Sí? ¿Es así? Sí. Esa es la
pregunta. Sí.

1:25:59
No es algo que actualmente esté exigiendo el Instituto de Salud Pública como parte de los
antecedentes. Lo que sí te puedo comentar es que obviamente se entiende que es un fenómeno
que puede existir en el hecho de que si no tenemos un estudio que demuestre ese estándar,
finalmente vamos a generar un impacto en cuanto a la eficacia y la seguridad del producto.
Entonces esto tiene que ver yo creo que más allá del estándar que tiene actualmente el Instituto de
Salud Pública de lo que puede o no hacer una compañía farmacéutica para ir más allá de ese
estándar. Porque esto, la equivalencia terapéutica es algo relativo en cuanto a que se van fijando
estándares de calidad cada vez más altos y cada vez se van exigiendo más estudios. Entonces,
cuando las compañías farmacéuticas entienden que puede ocurrir este fenómeno o porque hay
falta de adherencia, porque hay comentarios de falla de calidad en el uso mismo del producto.
Aquellas compañías que son obviamente responsables con el acto sanitario de fabricar un producto
de calidad van a generar esa evidencia no porque lo está o no exigiendo, en la actualidad no lo
exige, pero sí se desarrollan y se incluyen esos estudios como parte de los antecedentes porque
las compañías farmacéuticas van cada vez de forma interna y más acelerada que las agencias
regulatorias subiendo ese estándar.

1:27:53
Entonces, para algunos productos sí podríamos encontrar esa evidencia, pero más diría por una
iniciativa de las compañías farmacéuticas de elevar el estándar que por una exigencia actual dentro
del marco regulatorio de la equivalencia terapéutica. Muchas veces si si el ISP no lo exige como
parte de la regulación la compañía farmacéutica no va a invertir en esa investigación.

1:28:41
Jaime, como bien mencionaste, en India hay no decenas sino que centenas de empresas que
hacen estudios de bioequivalencia. Hay toda una región que incluso está supervisada por la FDA y
le llaman como la FDA de India. Es una región. Y también con la EMA o EMEA como se llamaba
antes. Yo hace tiempo que no reviso el tema pero, ¿has visto algún cuestionamiento respecto de
que los estudios hechos en población hindú tuvieron comportamiento fisiológico distinto con
europeos o latinoamericanos de otras etnias? No de la calidad de los estudios, los estudios de
Rügen Prog lo han hecho bien, sino que si existe algún tipo de alteraciones o desviaciones distintos
solo por la constitución, no voy a decir étnica, pero existen diferencias en tamaño, en cultura, en
alimentación, evidentemente que son distintas entre la India y Europa y Norteamérica.

1:29:40
Si, si. Es una duda totalmente atendible, sobre todo cuando vivimos el proceso en que los estudios
no son realizados mayoritariamente en la población que va a recibir los productos y eso Chile no
está ajeno a esa realidad. efectivamente hay muchos productos que han realizado sus
evaluaciones en India. Y por lo tanto existe ese cuestionamiento de cuánto podemos extrapolar el
resultado de una población de India que sabemos que culturalmente en cuanto a sus hábitos va a
tener en cuanto a su alimentación sobre todo podría tener un comportamiento fisiológico distinto a
una población europea o latinoamericana que tienen otro hábito de cultura y el medicamento
eventualmente podría tener de su desempeño distinto. Desafortunadamente, en general, no es que
se recurra a una estrategia de hacer un estudio justamente para evaluar la bioequivalencia en
diferentes poblaciones. Porque todo pasa, eso yo diría que es algo que está aceptado
mundialmente, salvo algunas excepciones como México, que hay a la vez un trasfondo que fue
resguardar el desarrollo científico de la generación de más centro, pero lo que ocurre mundialmente
es que estudios realizados en cualquier población terminan siendo aceptados en múltiples agencias
regulatorias o a nivel global.

1:31:19
Y ahí yo diría que el tema más pasa por una normalización, certificación y aceptación de las
acreditaciones que tienen estas CRO. Más que por el cuestionamiento de que pudiese estar
realizándose un estudio en una etnia, raza muy distinta a la cual termina recibiendo el producto
farmacéutico. Y eso nos deja como un sesgo. O sea, de igual forma puede, a lo mejor podríamos
estar realizando una medición en la que en otro contexto gastrointestinal con otras culturas
nutricionales, el desempeño del producto test versus el referente podría ser distinto. Pero mientras
no realicemos esa comparación o mientras no realicemos un estudio de calidad terapéutica en una
población, va a ser difícil responder esa pregunta y vamos a pasar a casos más casi como
anecdóticos, ejemplos que tuvimos la posibilidad de realizar estudios para un medio producto de los
100 que evaluamos. Perfecto. Se nos quedó congelado aquí.

1:32:36
Bueno, no sé si Jaime se va a volver a conectar o va a poder conectarse. Si alguien tiene alguna
pregunta, que la escriba en el chat mientras, a ver si Jaime se logra reconectar. Hay una
observación ahí en el chat. Ah ya, ese tema de la tolerabilidad que plantean ahí es otro gran tema,
digamos, porque eso uno lo ve frecuentemente, muy frecuentemente. Bueno, igual ya son las 20
horas con 13 minutos, vamos a terminar oficialmente la sesión de hoy. Nos vemos mañana,
recuerden que comenzamos a las 9 de la mañana. Gracias, Carlos. Gracias por su atención.
Disculpa, Carol, aquí volví, soy Jaime. Me conecté el celular porque justo algo pasó acá en la casa
que perdí el wifi. Pero justo me quedé en... no sé si había alguna última pregunta. Ahí volví.

1:34:02
pero había un comentario que es con respecto a que uno observa frecuentemente los pacientes
cambian de laboratorio usando el mismo medicamento incluso se supone que son genéricos
bioequivalentes pero tienen una clara preferencia uno respecto del otro y en lo personal a mí me ha
tocado vivirlo con un medicamento o sea, o el innovador o alguno que otro genérico, digamos, de
ese producto, porque hay esos que francamente no me caen bien. Sí, sí, sí. No, es indudable que
eso es algo que lo escuchamos en diferentes momentos y por eso también es importante avanzar
con el fortalecimiento de la farmacovigilancia de manera tal de que ante estos escenarios en los
cuales tenemos múltiples observaciones, impresiones, que puede estar en lo correcto como puede
ser algo subsubjetivo del paciente o del médico, pero si ya vemos que hay una casuística
importante, podamos contactar a la oficina de fármaco vigilancia laboratorio y decir que bueno algo
está ocurriendo o ya si nos queremos poner muy pesado elevar la información de falla de calidad al
ILCP y entregar los antecedentes que nosotros estamos evidenciando.

1:35:53
A lo mejor fue un lote y fue un segundo lote y ya es necesario elevar el problema al Instituto de
Salud Pública. Pero esa, para que lleve a ocurrir eso, tenemos que tener un profesional sanitario
empoderado en diferentes temáticas de farmacología clínica, de equivalencia terapéutica, de
bioequivalencia, para poder cerrar esas dudas que muchas veces persisten y persisten en el tiempo
pero no hay no hay mucho es importante que el profesional sanitario que va a participar
activamente en los procesos de intercambiabilidad de atención de un paciente sepa de estas
problemas y cuánto podría afectar la falta de calidad un producto farmacéutico en la respuesta
terapéutica. Bueno me voy a colgar de tu última frase, este diplomado como tú sabes son todos
químicos farmacéuticos y tiene por intención que salgan potenciados y enriquecidos en los
conocimientos necesarios, si bien no conduce directamente a un título de especialista en farmacia
clínica, pero por lo menos los conocimientos teóricos de esas materias se entregan completo yo me
parece. Así que ahora sí los despido, aunque hayan más comentarios porque en realidad nos
hemos pasado en el tiempo y tienen derecho a descansar y sus familias también.

1:37:22
Jaime, como siempre un agrado, hasta siempre, ojalá que puedas por ahí colaborarnos en alguna
otra cosa. Sé que no vas a poder participar en otro de los cursos, pero bueno, en lo que puedas,
avísame y siempre vas a estar considerado acá. Un abrazo. Bueno, muchas gracias y un saludo a
todos los que se conectaron y por hacer el esfuerzo hasta ahora. Así que, felicitaciones. Chau, que
estén muy bien. Chau, muchas gracias. Muchas gracias. Buenas noches. Buenas noches. Buenas
noches. Chau, buenas noches. Chau, buenas noches.