Protocolo e Informe Validación de Procesos

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN
ELABORÓ: ANGELA RODRIGUEZ REVISO: ANTONIO PERDOMO
FIRMA: FIRMA:
CARGO: Analista de Validaciones CARGO: Coordinador de Validaciones

FECHA: 11-Agosto-2005 FECHA: 28-Agosto-2005
APROBO: CAROLINA TORRES SELLO ORIGINAL:
FIRMA: ORIGINAL
SELLO COPIA:
CARGO: Directora Técnica
FECHA: 4-Septiembre-2005
OBJETIVO:
El objetivo de este protocolo es definir los criterios y condiciones en que se llevará a cabo la
validación de la fabricación del producto IBUPROFENO 400 mg, comprimido lacado,
asegurando que el procedimiento establecido para su fabricación da como resultado
comprimidos que cumplen con las especificaciones de calidad establecidas.
PREREQUISITOS
1. La guía de fabricación que se va a validar se considera optimizada a nivel de

producción.
2. Las máquinas y equipos que se utilizarán en la fabricación de los lotes de validación
deberán estar calibrados.
3. El método de análisis utilizado en la realización de los controles de validación está
validado y la instrumentación analítica utilizada está calibrada y calificada.
EQUIPOS
Los siguientes equipos están disponibles en la EMPRESA XXXXX y se utilizarán para la
fabricación de IBUPROFENO 400 mg comprimido lacado:
1. Tanque de preparación de pastas
2. Granulador Fielder
3. Granuladora Comil
4. Secador Lecho Fluido Glatt
5. Granulador Stockes
6. Contenedor- Mezclador Glatt
7. Compresora Korsch PH-343
8. Desempolvador Kramer
9. Caldera Inox (20-40) con Agitador
10. Bombo Glatt Coater
11. Equipo de Pulverización.
ESQUEMA DEL PROCESO DE FABRICACION
Ejercicio adaptado de los ejemplos de validación presentados en: Salazar M., R. Validación Industrial. Su
aplicación a la industria farmacéutica y afines. Universidad de Barcelona - Glatt Labortecnic S.A. España.
1999.
EVALUACION Y PLANTEAMIENTO
A partir del estudio del Análisis de Riesgo (Anexo 1), y de los datos obtenidos de las pruebas de
optimización, se han seleccionado los siguientes puntos críticos para estudiarlos en la presente
validación:
1999.
● Principio activo: Los 3 lotes de validación se realizarán con lotes de principio activo
diferentes.
● Concentración del principio activo: se estudiará la posible concentración o dilución del
principio activo en el granulado por pérdida o ganancia de agua en el proceso de
granulación y secado.
● Límites de humedad del granulado: se estudiará que los límites de humedad del
granulado, en la fase interna y en el material a comprimir, son adecuados para la calidad
del producto.
● Punto final de granulación: Se comprobará que la cantidad de agua utilizada y el tiempo
preestablecido son adecuados.
● Temperatura final del aire de salida en el secado: Se comprobará que la temperatura
final preestablecida es adecuada al caudal de aire de 3000 m3 /h.
● Rendimiento de la granulación: Se estudiará el rendimiento obtenido teniéndose en
cuenta la humedad de la mezcla inicial y del material a comprimir.
● Homogeneidad del lote en compresión: Se estudiará la homogeneidad del granulado en
la mezcla final. Se analizará su contenido de principio activo, sus características
granulométricas y su densidad.
● Homogeneidad del lote en compresión: Se estudiará la homogeneidad del lote
analizando la variación del aspecto, el tamaño, la desintegración, el peso, el contenido
en ingrediente activo durante el proceso de compresión. Este estudio se realizará a dos
velocidades de compresión que coincidirán con la máxima y la mínima habituales de
trabajo, y a diferentes fuerzas de compresión que produzcan comprimidos comprendidos
dentro de los límites de dureza establecidos.
● Homogeneidad del lote en el lacado: Se realizará la revisión de los tres lotes de
validación y se anotarán los defectos que pueden observarse.
MODO DE OPERACIÓN
Para la validación se han escogido los lotes K011B, B6017 y B6018.
El proceso de fabricación se realizará según la guía correspondiente, con las
particularidades siguientes:
Mezcla Inicial en Granulador Fielder

Control en proceso: Tomará muestra de la mezcla inicial para la determinación de la
humedad por balanza de humedad Sartorius MODE 30 S (para cada una de las fracciones
granulada).
Granulación
*Producción: Con el objetivo de comprobar los nuevos límites de trabajo (punto final 24-28
amp) el primer lote (K011B) se realizará a un punto final de 24-26 amp. El segundo lote
(B6017) se realizará a un punto final de 26-28 amp. El tercer lote (B6018) se realizará a
criterio del técnico.
Secado en Glatt
*Producción. El punto final será aquel en que se consiga un granulado con una humedad
entre 2,4% y 3.7%. De los datos recopilados, la temperatura de 29°C parece ser la
adecuada para caudales de aire de 3000 m3 /h con una temperatura del aire de entrada de
60°C. Para comprobar estos valores se tomará muestra a 27°C y 29°C. En caso de no ser
29°C el punto final, se tomará muestra del punto final que se determine por el Técnico.
1999.
Control en proceso: Tomará muestra del granulado a 27°C, 29°C y a punto final en caso de
no coincidir con 29°C. Se analizará por balanza de humedad Sartorius MODE 30 S.
Mezcla Final
Control en proceso: Se realizará un muestreo del granulado en el contenedor según el
esquema del Anexo 2. Se rotularán las muestras con el nombre del producto, el lote y el
número de identificación.
De la masa a comprimir se tomará muestra para el control de la humedad por balanza de

humedad. Se tomará también una muestra única y representativa del granulado
(aproximadamente de 250g), con el objeto de hacer pruebas de granulometría, consistentes
en la determinación del volumen aparente y la distribución del tamaño de partícula con los
tamices de malla 74 mm, 149 mm, 177 mm, 250 mm 420 mm y 840 mm.
Control de Calidad realizará el análisis del contenido de ingrediente activo en un mínimo de
cinco muestras (No.1, No. 4, No. 5, No.8 y No.10). Se podrán realizar más controles en
función de los resultados obtenidos.
Compresión
El proceso de compresión se realizará según la guía correspondiente. Se comprobará que
los parámetros indicados en la guía de compresión son correctos para la realización del lote.
En el primer Lote (K011B) se ajustará la máquina de compresión para comprimir con una
fuerza de compresión que corresponda a unos comprimidos de dureza en el límite bajo de
control en proceso (20N - 40N), siempre que lo permita la máquina y que el resto de
parámetros de control en proceso del producto estén dentro de los límites.
En el segundo Lote (B017B) se ajustará la máquina de compresión para comprimir con una
fuerza de compresión que corresponda a unos comprimidos de dureza en el límite superior
de control en proceso (50N -70N), siempre que lo permita la compresora y que el resto de
parámetros de control en proceso del producto cumplan las especificaciones de calidad. En
éste Lote se creará un recuperable correspondiente a un 10% del lote que se incorporará en
el tercer lote de validación.
El tercer Lote (B018B) se comprimirá con una fuerza de compresión intermedia entre las dos
anteriores. En este lote se incorporará el recuperable obtenido en el segundo lote de
validación.
Producción: Con objeto de validar el proceso abarcando todas las velocidades habituales de
compresión, producción ajustará la máquina para que trabaje de la siguiente manera:
-1ª hora: 125.000 comprimidos/h
-2ª Hora: 180.000 comprimidos/h
-Resto del Lote: Velocidad dentro de este intervalo, que el Técnico de Producción crea
oportuna.
Control en proceso: Se realizará un muestreo amplio durante todo el proceso según el

siguiente esquema:
- Un muestreo al principio del lote, correspondiente a las primeras 5000 unidades.
- Muestreo durante el proceso de compresión, cada 100.000 unidades.
- Un muestreo al final del lote correspondiente a las últimas 5.000 unidades.
1999.
En la rotulación de las muestras se indicará el nombre del producto, el lote, la velocidad de
compresión y a qué parte del proceso corresponde (Inicio, 100.000, 200.000,….900.000 y
final).
Todas las muestras serán analizadas por control de calidad según el procedimiento de
control correspondiente.
Control de Calidad: De todas las muestras recogidas durante el proceso de compresión se

realizará el análisis del contenido de principio activo de al menos 5 muestras (inicio,
100.000, 500.000, 900.000 y final), pudiéndose realizar más análisis en función de los
resultados obtenidos.
Lacado
*Producción: Realizará el lacado según la guía correspondiente. Al aplicar el barniz del
segundo lote (B6017) deberá tener en cuenta que el peso de los núcleos es un 10% inferior
al teórico por haber sido la diferencia separada para el recuperable. En cambio en el tercer
lote de validación (B6018), en la preparación del barniz deberá tener presente que hay un
10% mas de lote (recuperable). Asimismo, realizará la inspección visual de los tres lotes
completos y clasificará los defectos encontrados.
Control en proceso: Realizará los controles habituales y prestará especial atención al

aspecto y uniformidad de color de los comprimidos lacados. Tomará la muestra habitual para
control de calidad que servirá para la liberación del lote.
Control de Calidad: Realizará los controles habituales para la liberación del lote.
CRITERIOS DE ACEPTACION
Pruebas control en proceso: Los indicados en la ficha de control en proceso.
Pruebas de Control de Calidad: Los indicados en el Método de Análisis XXXXX
Contenido de principio activo del Granulado: Se aplicarán los mismos límites que a los
comprimidos:
- Valores individuales:+/- 15%
- Valores medios: +/- 5%
- Desviación estándar: < 6%
Los valores obtenidos sobre la granulometría del granulado se mantendrán como

referencia y no existen a priori unos límites de aceptación.
RESPONSABILIDADES
-Producción: Complementará la guía de producción anotando los valores de trabajo, resultados

y desviaciones.
-Control en proceso: Realizará el muestreo del proceso, etiquetará correctamente las muestras
y realizará las pruebas correspondientes indicadas en la ficha de control en proceso.
-Control de Calidad: Realizará los análisis correspondientes para la liberación del lote y las
pruebas extras requeridas para esta validación.
-Grupo de Validación: Recopilará la documentación, analizará los resultados y realizará el
informe de validación.
1999.
ANEXO 1
ANALISIS DE RIESGO
Proceso de fabricación de Ibuprofeno 400 mg, comprimidos lacados
Fase Riesgo Probabilidad Severidad Facilidad de Acciones

detección
Principio activo Variación en Media Media Baja Revisión de los límites de
granulometría granulometría
Dispensación Error de Baja Alta Baja *Calibración/Calificación de
pesada Balanzas
*Comprobación del
Software.
*Revisión del PNT de
Contaminación Baja Alta Baja limpieza
cruzada *Validación del PNT de
limpieza
Aglutinación Exceso de Baja Media Alta *Revisión de los tiempos de
aglutinación mezcla y amasado.
Secado Secado Media Media Alta *Revisión de la temperatura
excesivo o de salida de aire.
insuficiente
Granulación Rompimiento Baja Alta Alta *Revisión de la malla.
de la malla *Pasar los comprimidos por
metal-check.
Mezclado Mezcla no Baja Alta Baja *Revisión del tiempo y
homogénea velocidad de mezcla.
Compresión Variación de Baja Alta Baja *Comprobar la estabilidad
contenido por mecánica del granulado
segregación. (facilidad de segregación)
*Estudio de la distribución
Variación de Media Alta Alta granulométrica de las
peso partículas.
Lacado Aspecto no Media Media Alta Revisar los parámetros de
uniforme lacado.
ANEXO 2
ESQUEMA DE MUESTREO DEL GRANULADO
1999.
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT COMPRESORA KORSCH
BOMBO GLATT COATER
1999.
INFORME DE VALIDACION
ELABORO: ANGELA RODRIGUEZ REVISO: ANTONIO PERDOMO
FIRMA: FIRMA:
CARGO: Analista de Validaciones CARGO: Coordinador de Validaciones

FECHA: 11-Agosto-2005 FECHA: 28-Agosto-2005
APROBO: CAROLINA TORRES SELLO ORIGINAL:
FIRMA: ORIGINAL
SELLO COPIA:
CARGO: Directora Técnica
FECHA: 4-Septiembre-2005
CONTENIDO:
Introducción
1. Personal
2. Equipos
3. Desviaciones del protocolo
4. Documentación
5. Resultados
Granulación
5.1.1 Resultados sobre contenido de ingrediente activo
1999.
5.1.2 Resultados de los análisis granulométricos
5.1.3 Discusión
5.2 Compresión
5.2.1 Resultados
5.2.2 Discusión
5.3. Lacado
6. Análisis retrospectivo
6.1. Resultados
6.2. Discusión
7. Conclusiones
Recomendaciones
INTRODUCCION
El producto Ibuprofeno 400mg (comprimido lacado), se fabrica en la planta de producción de

XXXXXXXX, según el procedimiento PR005-07.
En el mes de mayo de 2005 se ha realizado la fabricación de los lotes K011B, B6017 y B6018,
con los que se ha realizado la validación del proceso de acuerdo con el protocolo AC001-19.
1. PERSONAL
La fabricación del producto Ibuprofeno 400 mg (comprimido lacado), corresponde a la línea de

comprimidos lacados. En la fabricación de los lotes de validación, ha intervenido el personal
propio de la línea, tanto del turno de la mañana como del turno de la tarde.
Previamente al comienzo de las actividades de validación, se realizó una sesión de capacitación
a la que asistió el personal de la línea de comprimidos lacados del turno de la tarde, personal de
control en proceso y técnicos de producción. En esta sesión de formación, se trató el tema de
validación, haciendo énfasis en la validación del proceso de fabricación de Ibuprofeno 400 mg
(comprimido lacado).
2. EQUIPOS
La fabricación de los lotes K011B, B6017 y B6018 de Ibuprofeno 400 mg (comprimido lacado),
se ha realizado con la siguiente maquinaria:
1. Caldera preparación de pastas No. 22.019.3
2. Granulador Fielder No. 22.011.2
3. Granuladora Comil No. 22.011.3
4. Secador Lecho Fluido Glatt No. 22.015.1
5. Granuladora Stockes No. 22.011.7
6. Contenedor- Mezclador Glatt No. 22.018.4
7. Compresora Korsch PH-343 No. 22.012.1
8. Desempolvador Kramer No. 22.021.2
1999.
9. Caldera Inox (20-40) con Agitador No. 22.019.4
10. Bombo Glatt Coater No. 22.019.2
11. Equipo de Pulverización. No. 22.010.1
3. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO
No se ha podido comprimir el lote K011B a durezas dentro del rango de 20-40 N. Este hecho
viene explicado en el apartado 5.2.2.
El lote K011B se ha fabricado con dos lotes de principio activo diferentes 39,475 Kg del lote
401696 y 35,625 Kg del lote 401496. Éste último lote de principio activo es el que se ha utilizado
en la fabricación del lote B6017 de producto terminado.
4. DOCUMENTACION
La Guía de Fabricación se ha seguido fielmente, excepto en los puntos que se pretendían

optimizar durante la validación. Las explicaciones de las pruebas realizadas se presentan en los
apartados dedicados a los procesos de granulación y de compresión. Las conclusiones de las
mismas se deberán introducir en la Guía de Fabricación, y son las siguientes:
● Punto 3.1. de la Guía de Granulación. Se prepara la pasta de almidón con 30 L de agua.

● Punto 3.4. de la Guía de Granulación. El punto final de granulación se establece en
24-28 amp, y la duración del proceso es de aproximadamente 3 min.
● Punto 3.5. de la Guía de Granulación Se ha de amasar “mínimo 30 seg”.
● Punto 5.1. de la Guía de Granulación. El caudal del aire de entrada durante el secado
será de 4500 m3/h el resto del tiempo. La temperatura final de aire de salida será de
29°C y el proceso tiene una duración aproximada de 45 min.
● Punto 6.1. de la Guía de Granulación. Se realizará la granulación seca en el granulador
Stockes por un tamiz de luz de malla 1,0mm.
● Punto 9.1. de la Guía de Compresión. Se considera el rango validado de velocidad de
compresión 125000-180000 comprimidos/h.
● Punto 9.2.2. de la Guía de Compresión y Ficha de Control en Proceso. Se considera el
rango validado de dureza de comprimidos 40-70 N.
5. RESULTADOS
5.1. Mezcla, granulación y secado

El proceso de fabricación se realiza en dos cargas, cada una de las cuales comienza con la
granulación en el mezclador granulador Fielder. A continuación se seca en el secador
Secador Glatt, se pasa por granulador Stockes, y se añaden algunas de las demás materias
primas y el posible recuperable. A partir de este momento se unen las dos cargas en un
mismo contenedor, se adiciona el estearato de magnesio y el ácido esteárico y se realiza la
mezcla final.
Se han tomado muestras de la mezcla inicial de los componentes para determinar su
contenido en agua, con el objeto de determinar si ocurre concentración o dilución del
principio activo.
Se han tomado muestras de 10 puntos diferentes del material a comprimir, con el objetivo de
estudiar la homogeneidad del granulado respecto su contenido de principio activo.
1999.
Se ha tomado una muestra del material a comprimir, con el objetivo de estudiar dos de sus
características granulométricas: densidad del granulado y distribución del tamaño de
partícula.
Resultados del contenido de principio activo.

Se ha analizado el contenido de principio activo de cinco de las diez muestras de los lotes
K011B, B6017 y B6018. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Contenido de principio activo – Muestras de granulado

K011B B6017 B6018
Granulado 1 100.3 100.3 100.2
Granulado 2 - - -
Granulado 3 - - -
Granulado 4 100.8 101.1 100.6
Granulado 5 101.1 100.1 100.3
Granulado 6 - - -
Granulado 7 - - -
Granulado 8 100.5 99.9 101.2
Granulado 9 - - -
Granulado 10 100.2 100.6 99.7
Gráfico 1. Contenido de principio activo - Granulado
1999.
5.1.2 Resultados de los análisis granulométricos
Se ha analizado la distribución de tamaño de partícula y la densidad del granulado obtenido
en los lotes de validación.
Tabla 2. Resultados granulométricos y de densidad.
Tamiz (mm) K011B B6017 B6018

>0840 3 2 3
<0.840 y >0.420 22 22 21
<0.420 y >0.250 11 12 11
<0.250 y >0.177 11 12 12
<0.177 y >0.149 11 11 10
<0.149 y >0.074 21 20 20
<0.074 21 21 23
Densidad (g/cm3) 0.649 0.632 0.602
5.1.3 Discusión
1999.
Los resultados obtenidos en la prueba de contenido de principio activo de las muestras
tomadas en los tres lotes de validación se encuentran dentro de los límites de aceptación
(95-105% para el valor medio y 85-115% para valores individuales). Además la media de
los mismos se encuentra muy centrada: 100,58%; 100.40% y 99.7%, lo que indica que no se
produce ninguna desviación del contenido de principio activo durante el proceso de
granulación.
Adicionalmente, se ha observado muy poca variabilidad en los resultados obtenidos de las
muestras de un mismo lote (desviación estándar relativa 0.37%, 0.47% y 0.55%
respectivamente). Estos datos indican que el granulado es muy homogéneo respecto al
contenido de principio activo. El límite máximo permitido de desviación estándar relativa es
de 6%.
Se ha encontrado la densidad del granulado y la distribución granulométrica muy parecida
en los tres lotes. Estos datos indican que el proceso es reproducible en relación a las
características físicas del granulado estudiadas.
Se ha estudiado también si se produce concentración o dilución del principio activo en el
proceso de granulación. En la siguiente tabla se expresan los resultados de contenido en
agua obtenidos de la mezcla inicial, granulado y material a comprimir.
Tabla 3. Contenido de agua del material en las diferentes etapas del proceso. Valores en %.
Lote Mezcla inicial Granulado Concentración Material a

principio activo comprimir
K011B 1° Carga 3.0 2.4 +0.6
3.0
K011B 2° Carga 3.0 2.4 +0.6
B6017 1° Carga 2.9 3.6 -0.7
2.9
B6017 2° Carga 3.0 2.8 +0.2
B6018 1° Carga 3.0 2.5 +0.5
2.9
B6018 2° Carga 3.0 2.7 +0.3
Límites 2,4-3,7 2,7-4.0
Los resultados obtenidos de la humedad del material en sus diferentes etapas demuestran que
no se produce un proceso de concentración o dilución del granulado por pérdida o ganancia de
agua. Estos resultados vienen a confirmar los obtenidos sobre el contenido de principio activo
del granulado.
Con esta validación, se ha aprovechado para optimizar el proceso de secado del granulado,
para lo que se trabajó con las siguientes condiciones:
- Temperatura del aire de entrada: 60 °C
- Apertura aire de entrada: 100%
- Caudal aire de entrada: 4500 m3/h los 5 primeros minutos. Resto 300
m3/h
- Tiempo de sacudida:15 seg
- Pausa de sacudida: 5 min.
En estas condiciones, se ha parado el proceso a 27°C y 29°C de temperatura del aire de salida
obteniéndose los siguientes resultados:
Tabla 4. Contenido de agua del granulado a diferentes temperaturas del aire de salida.
1999.
LOTE T° 27°C (%) T° 29°C (%) Tiempo
secado (min)
K011B 1° Carga 4.6 2.4 45
K011B 2° Carga 5.1 2.4 46
B6017 1° Carga 3.9 3.6 44
B6017 2° Carga 5.2 2.8 44
B6018 1° Carga 6.2 2.5 44
B6018 2° Carga 6.8 2.7 44
Los resultados obtenidos hacen aconsejable corregir la Guía de Granulación, indicando como
valor de temperatura final del secado la temperatura del aire de salida de 29°C y el tiempo
aproximado del proceso de 45 min.
También se han realizado pequeños cambios en el proceso de granulación en el mezclador
granulador Fielder. Los resultados obtenidos se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 5. Valores de la granulación en mezclador granulador Fielder
LOTE Cantidad de Cantidad de Tiempo

agua agua aglutinación
aglutinante aglutinante (min)
(litros) (litros)
K011B 1° Carga 30 26 2´40”
K011B 2° Carga 30 26 3´30”
B6017 1° Carga 30 26 3´00”
B6017 2° Carga 30 27 2´30”
B6018 1° Carga 30 24 2´40”
B6018 2° Carga 30 24 2´50”
Los resultados obtenidos hacen aconsejable corregir la Guía de Aglutinación, utilizando 30

litros de agua para la preparación de la pasta de almidón. El rango de validación validado
como punto final es el de 24-28 amp y el tiempo aproximado del proceso es de 3 minutos.
Compresión
El proceso de compresión se ha llevado a cabo según la Guía de Compresión del
Ibuprofeno 400mg. Se ha realizado un amplio muestreo según lo indicado en el Protocolo de
Validación.
Resultados
A nivel de control en proceso se han realizado pruebas determinando pesos individuales,
pesos medios, uniformidad de peso, dureza, desintegración, aspecto, altura y diámetro de
las tabletas (Anexo 3, Hojas de control en proceso).
Se ha trabajado en el rango de velocidades propuesto en el Protocolo de Validación:125000

– 180000 comprimidos/h (Tablas 6, 7 y 8).
Se ha intentado trabajar en todo el rango de durezas de comprimidos admitido por control
en proceso.
Control de Calidad ha realizado un control de dosificación exhaustivo (Tablas 6, 7 y 8).
1999.
Tabla 6. Contenido de principio activo – Peso de tabletas. Lote K011B
Contenido de principio activo Peso Velocidad

Muestra
1° comp 2° comp 3° comp Media Media RDS compresión
5000 100.17 100.43 100.45 100.35 199.8 0.3 125000
100000 100.82 100.33 100.04 100.40 199.8 0.5 125000
200000 100.07 99.20 101.01 100.09 200.3 0.7 160000
300000 100.95 99.51 101.62 100.69 200.5 1.0 160000
400000 99.05 99.06 101.01 99.71 200.0 0.6 160000
500000 100.57 99.91 100.94 100.47 199.5 0.7 160000
600000 100.70 101.14 101.07 100.97 200.9 0.7 160000
700000 100.69 99.96 101.34 100.66 201.2 0.6 160000
800000 100.81 100.84 100.25 100.63 200.7 0.7 160000
900000 100.92 100.32 101.28 100.84 201.1 0.6 160000
Final 99.15 100.87 99.89 99.97 201.6 0.6 160000
Media 100.44 200.49
RDS 0.68 0.34
Cp Index 7.31
CpK Index 7.10
Gráfico 2. Contenido de principio activo. Lote K011B.
1999.
Tabla 7. Contenido de principio activo – peso de tabletas. Lote B6017
Contenido de principio activo Peso Velocidad

Muestra
1° comp 2° comp 3° comp Media Media RSD Compresión
5000 100.90 101.80 100.85 101.18 202.3 0.4 125000
100000 101.00 100.37 100.89 100.75 200.6 0.6 125000
200000 98.62 100.32 99.77 99.57 198.8 0.8 180000
300000 100.26 100.40 99.93 100.20 199.9 0.5 160000
400000 99.45 102.39 98.79 100.21 200.0 0.7 160000
500000 98.49 99.40 98.29 98.73 198.9 0.5 160000
600000 99.41 101.06 99.42 99.96 200.8 0.5 140000
700000 100.51 100.35 100.73 100.53 200.2 0.8 160000
800000 100.95 100.36 100.84 100.72 198.8 0.7 160000
Final 100.23 100.77 98.84 99.95 199.8 0.6 160000
Media 100.18 200.0
RSD 0.97 0.55
Cp Index 5.14
CpK Index 5.08
Gráfico 3. Contenido de principio activo. Lote B6017.
1999.
Tabla 8. Contenido de principio activo – Peso de tabletas. Lote B6018
Contenido de principio activo Peso

Velocidad
Muestra 1° 2° Comp 3° Comp Media Media RSD
Compresión
Comp
5000 101.59 99.93 100.95 100.82 202.1 0.3 125000
100000 102.51 100.99 101.69 101.73 201.2 0.6 180000
200000 100.51 100.39 100.09 100.33 198.8 0.7 180000
300000 100.91 100.79 101.49 101.06 199.5 0.7 180000
400000 100.75 100.16 99.70 100.20 199.7 0.7 180000
500000 99.18 99.38 100.35 99.64 199.2 0.7 180000
600000 99.57 101.88 99.70 100.38 199.7 0.7 180000
700000 100.31 100.76 99.78 100.28 199.8 0.8 180000
800000 99.89 100.17 99.09 99.72 199.6 0.8 180000
900000 100.32 100.22 100.73 100.42 199.6 0.6 180000
1000000 100.15 99.48 99.84 99.82 198.7 0.7 180000
Final 99.97 98.93 99.99 99.63 198.3 0.6 180000
Media 100.34 199.68
RSD 0.81 0.53
Cp Index 6.19
CpK Index 6.05
Gráfico 4. Contenido de principio activo. Lote B6018.
1999.

Discusión
El rango de durezas admisible por control en proceso se encuentra entre 20N y 70 N.

Tradicionalmente se trabaja a durezas altas dentro del rango admitido por control en proceso.
Para la validación se intentó estudiar todo el rango, obteniéndose los siguientes resultados:
LOTE RANGO PROPUESTO RANGO REAL

K011B 20-40 44-52
B6017 50-70 61-67
B6018 LIBRE 56-65
En el lote K011B no se ha podido comprimir a la dureza propuesta en el protocolo: 20-40N, a

pesar de reducir la fuerza de prensado al 24% de la escala normal de trabajo.
De los resultados obtenidos se acepta como rango validado de trabajo 40-70 N.
En el lote K011B se ha trabajado a 125000-160000 comprimidos/h y en los lotes B6017 y B6018

a 125000-180000 comprimidos/h de velocidad de compresión (Tablas 6, 7 y 8). La variabilidad
del peso de los comprimidos no ha superado en ningún momento el 1% de RSD (Desviación
estándar relativa). El resto de pruebas de control en proceso, ensayo de desintegración,
friabilidad, dureza, altura y diámetro de los comprimidos y su aspecto se encuentran también
claramente dentro de especificaciones (Anexo 3), por lo que se considera el rango de velocidad
validado 125000-180000 comp./h.
Con relación a la prueba de uniformidad de contenido de principio activo, se han tomado

muestras durante toda la compresión, cada 100000 comprimidos. Todos los valores obtenidos
se encuentran dentro de límites (95%-105%).
A lo largo del lote, no se observa una tendencia de aumento o disminución del contenido de
principio activo en los comprimidos, lo que indica que no se dan procesos de segregación del
granulado.
El valor medio de los resultados obtenido está bien centrado: 100,44% 100,18% y 100,34%. La
variabilidad de los resultados, medida como desviación estándar relativa, registra valores entre
0.68 del lote K011B y 0.97 del lote B6017(máximo 6%), lo que indica que es un granulado
estable mecánicamente.
A partir de los datos obtenidos se puede comparar la variabilidad propia del proceso en las
condiciones de trabajo con los límites de aceptación establecidos. Para ello se utiliza el Cp
Index y el Cpk Index. El Cp Index debe ser superior a 1, considerándose bueno a partir de 2.
Los resultados obtenidos son de 5,14 para el lote B6017, 7,31 para el lote B6017 y 7.10 para el
lote K011B, por lo que se puede decir que a nivel de lote, el comportamiento de la variabilidad
que tiene el proceso respecto a los límites de aceptación, es muy bueno.
En el lote B6018 se ha añadido un 10% de recuperable del lote B6017, según se indicaba en el
Protocolo de Validación No. AC001-19. El comportamiento del lote ha sido igual al de los dos
lotes anteriores de la validación, tanto en homogeneidad del lote respecto los valores de
contenido de principio activo, como en los valores de control en proceso (Anexo 3).
1999.
Lacado
Después del proceso de lacado se ha realizado la revisión total de los tres lotes de
validación. Los resultados indican que los defectos encontrados se encuentran ampliamente
dentro de los límites de control de calidad establecidos. De este análisis se deduce que el
proceso de lacado es satisfactorio a nivel de aspecto de los comprimidos lacados. El resto
de pruebas de control en proceso también se cumplen satisfactoriamente (Anexo 3).
En relación al ensayo de disolución, se observa un comportamiento muy bueno,
obteniéndose resultados de 100%, 102% y 102%, en 60 min, siendo el límite: 75% (Anexo
4)
Los valores de contenido de principio activo son igualmente buenos, 101,2% en el lote
K011B, 100,5 en el lote B6016 y 100,0% en el lote B6018 (Anexo 4).
6. ANALISIS RETROSPECTIVO
Con el objetivo de hacer un análisis valorativo del Método de Fabricación del producto
Ibuprofeno 400 mg (comprimidos lacados), se han recogido los resultados de todos los lotes
fabricados con la Guía de Fabricación antes de la validación.
Resultados
Se han seleccionado los datos históricos más relevantes de los lotes fabricados, tablas 9 y
10. Se ha representado gráficamente la tendencia de los lotes respecto al contenido de
principio activo y de los rendimientos de fabricación.
Tabla 9. Resultados históricos sobre contenido de principio activo, peso promedio y

ensayo de disolución.
LOTE Fecha de Contenido Peso (mg) Ensayo de disolución %

Fabricación de Media RSD Media Mínimo Máximo
principio
activo
K007B 10/11/2004 98,4 210 0,8 100 100 102
K008B 17/12/2004 99,1 209 1,1 100 100 102
B6014 13/02/2005 99,6 208 1,1 102 101 103
K009B 9/03/2005 99,7 208 0,9 100 97 101
B6015 23/03/2005 101,2 211 1,0 99 95 102
B6016 23/03/2005 100,8 209 0,8 101 100 103
K010B 11/04/2005 100,9 207 0,6 100 100 101
Media 99,96 208,86
RSD 1,04 1,35
Cp Index 1,60
Cpk Index 1,59
Gráfico 5. Contenido de principio activo de los lotes fabricados previos a la

validación.
1999.
Tabla 10. Resultados históricos de los rendimientos de fabricación
Lote Fecha Granulación Compresión Lacado Total

K007B 10/11/2004 99,3 98,9 99,9 98,1
K008B 17/12/2004 98,8 97,1 100,0 96,0
B6014 13/02/2005 98,4 97,5 100,2 96,1
K009B 9/03/2005 98,8 98,5 100,1 97,4
B6015 23/03/2005 98,5 98,0 100,6 97,1
B6016 23/03/2005 99,6 98,9 99,4 97,9
K010B 11/04/2005 98,8 98,5 100,0 97,3
Gráfico 6. Rendimientos de granulación, compresión, recubrimiento y total de los lotes

fabricados previos a la validación.
Discusión
Los lotes fabricados hasta la fecha de esta validación se encuentran dentro de los niveles de
calidad exigidos por la empresa. En el estudio de los valores históricos, se observa que
siempre se ha trabajado a durezas altas, entre 50N-70N. Estos valores han sido
corroborados en la presente validación.
1999.
El ensayo de disolución es un parámetro que no resulta ser crítico en este proceso,
obteniéndose siempre valores alrededor del 100% (Límite: mínimo 75% en 60 min.)
Los resultados de contenido de principio activo tienen un valor medio centrado de 99, 96%,
con una RSD de 1, 04%. Estos valores llevan a obtener un Cp Index de 1.60 y un CpK Index
de 1.59 que se consideran bastante buenos.
Los rendimientos del proceso de fabricación en las diferentes etapas son los normales de un
proceso de fabricación de un comprimido lacado (97,5%).
7. CONCLUSIONES
De acuerdo con los datos obtenidos en la Validación de Ibuprofeno 400 mg (comprimidos
lacados), se puede afirmar que el proceso de fabricación establecido en la Guía de
Fabricación está validado, es decir, es reproducible y conduce a la obtención de lotes que
cumplen con las especificaciones de calidad establecidas por la empresa.
RECOMENDACIONES
Las recomendaciones realizadas en el informe de Validación, quedan recogidas en el
presente apartado. La adopción de las mismas no hace necesaria una nueva validación.
1. Corrección de la Guía de Granulación y Compresión según lo indicado en el apartado 4

de la documentación.
2. Revisión del proceso de fabricación en el año 2009, con el objetivo de valorar la
necesidad de una posible revalidación. La necesidad de una revalidación se considerará
también cada vez que se introduzca un cambio en la guía de fabricación.
1999.
1. LAS VALIDACIONES DEBEN REALIZARSE POR UN COMITÉ A PARTE DEL
DEPARTAMENTO DE ASEGURAMIENTO DE CALIDAD, EL CUAL DEBE SER
INTERDISCIPLINARIO Y ASEGURAMIENTO DE CALIDAD DEBE SER PARTE DEL
COMITÉ.
2. SE DEBE VALIDAR EL PROCEDIMIENTO DE LA FABRICACIÓN
3. ME PARECE QUE DE ACUERDO A LOS PUNTOS A SER VALIDADOS ESTE
DOCUMENTO SE TRATA DE UNA REVALIDACIÓN AL PRESENTAR TANTOS
CAMBIOS IMPORTANTES EN EL PROCEDIMIENTO
4. LA COMPRESIÓN DE LOS COMPRIMIDOS NO SE TRABAJABA DE FORMA
UNIFORME VARIANDO ESTE VALOR EN LOS TRES LOTES DE PRUEBA
5. ME PARECE QUE DE ACUERDO A LOS RESULTADOS SE DEBE HACER OTRA
VALIDACIÓN
1999.

Protocolo e Informe Validación de Procesos

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PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

ELABORÓ: ANGELA RODRIGUEZ REVISO: ANTONIO PERDOMO

CARGO: Analista de Validaciones CARGO: Coordinador de Validaciones

1. La guía de fabricación que se va a validar se considera optimizada a nivel de

ESQUEMA DEL PROCESO DE FABRICACION

Mezcla Inicial en Granulador Fielder

De la masa a comprimir se tomará muestra para el control de la humedad por balanza de

Control en proceso: Se realizará un muestreo amplio durante todo el proceso según el

Control de Calidad: De todas las muestras recogidas durante el proceso de compresión se

Control en proceso: Realizará los controles habituales y prestará especial atención al

Los valores obtenidos sobre la granulometría del granulado se mantendrán como

-Producción: Complementará la guía de producción anotando los valores de trabajo, resultados

Fase Riesgo Probabilidad Severidad Facilidad de Acciones

BOMBO GLATT COATER

ELABORO: ANGELA RODRIGUEZ REVISO: ANTONIO PERDOMO

CARGO: Analista de Validaciones CARGO: Coordinador de Validaciones

El producto Ibuprofeno 400mg (comprimido lacado), se fabrica en la planta de producción de

La fabricación del producto Ibuprofeno 400 mg (comprimido lacado), corresponde a la línea de

3. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO

La Guía de Fabricación se ha seguido fielmente, excepto en los puntos que se pretendían

● Punto 3.1. de la Guía de Granulación. Se prepara la pasta de almidón con 30 L de agua.

5.1. Mezcla, granulación y secado

​Resultados del contenido de principio activo.

Tabla 1. Contenido de principio activo – Muestras de granulado

Gráfico 1. Contenido de principio activo - Granulado

Tabla 2. Resultados granulométricos y de densidad.

Tamiz (mm) K011B B6017 B6018

Lote Mezcla inicial Granulado Concentración Material a

Tabla 5. Valores de la granulación en mezclador granulador Fielder

LOTE Cantidad de Cantidad de Tiempo

Los resultados obtenidos hacen aconsejable corregir la Guía de Aglutinación, utilizando 30

Se ha trabajado en el rango de velocidades propuesto en el Protocolo de Validación:125000

Contenido de principio activo Peso Velocidad

Gráfico 2. Contenido de principio activo. Lote K011B.

Contenido de principio activo Peso Velocidad

Gráfico 3. Contenido de principio activo. Lote B6017.

Contenido de principio activo Peso

Gráfico 4. Contenido de principio activo. Lote B6018.

El rango de durezas admisible por control en proceso se encuentra entre 20N y 70 N.

LOTE RANGO PROPUESTO RANGO REAL

En el lote K011B no se ha podido comprimir a la dureza propuesta en el protocolo: 20-40N, a

De los resultados obtenidos se acepta como rango validado de trabajo 40-70 N.

En el lote K011B se ha trabajado a 125000-160000 comprimidos/h y en los lotes B6017 y B6018

Con relación a la prueba de uniformidad de contenido de principio activo, se han tomado

Tabla 9. Resultados históricos sobre contenido de principio activo, peso promedio y

LOTE Fecha de Contenido Peso (mg) Ensayo de disolución %

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